MX2009000641A - Conjugados que comprenden un farmaco sicotropico o un agonista de gaba y un acido organico y su uso en el tratamiento del dolor y otros desordenes del cns. - Google Patents

Conjugados que comprenden un farmaco sicotropico o un agonista de gaba y un acido organico y su uso en el tratamiento del dolor y otros desordenes del cns.

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Abstract

Se divulga un uso novedoso de conjugados de fármacos sicotrópicos (por ejemplo, antidepresivos o antiepilépticos) y ácidos orgánicos tal como GABA en el tratamiento del dolor. También se divulga un conjugado de GABA novedoso y sus usos.

Description

CONJUGADOS QUE COMPRENDEN UN FÁRMACO SICOTROPICO O UN AGONISTA DE GABA Y UN ÁCIDO ORGÁNICO Y SU USO EN EL TRATAMIENTO DEL DOLOR Y OTROS DESÓRDENES DEL CNS CAMPO Y ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona al campo de farmacología y, más particularmente, al tratamiento del dolor . El tratamiento del dolor inadecuado es ampliamente prevalente y perjudicial para pacientes. Numerosos estudios han demostrado pobre control del dolor post-operativo y de trauma, dolor de cáncer y dolor de no cáncer crónico. Así, hay una necesidad continua por medicaciones capaces de proporcionar alta eficacia de alivio del dolor mientras que reduzcan la posibilidad de efectos indeseables. El dolor puede ser clasificado en dos categorías principales, aguda y crónica, que difieren en su etiología, patofisiología , diagnosis y tratamiento. El dolor agudo es nociceptivo en naturaleza (es decir que resulta directamente de la lesión de tejido local). Es una respuesta fisiológica predecible, normal a un estímulo químico, térmico o mecánico adverso asociado con cirugía, trauma o enfermedad aguda. Es normalmente auto-limitado tal que cuando la condición que produce el dolor se resuelve, el dolor desaparece. El dolor crónico puede ser definido como el dolor que persiste mucho más que el tiempo esperado de sanación del tejido. La lesión o un proceso de enfermedad pueden activar el dolor crónico, pero otros, factores además del evento de activación pueden perpetuar el dolor. El dolor crónico puede ser ya sea neuropático (es decir iniciado o causado por una lesión primaria o disfunción en el sistema nervioso) o nociceptivo. El dolor nociceptivo típicamente es tratado con medicaciones anti-inflamatorias o analgésicas mientras que el dolor neuropático es usualmente tratado con medicaciones que influencian los neurotransmisores . Estos incluyen, por ejemplo, fármacos antidepresivos y antiepilépticos. Los pacientes con dolor neuropático refractario típicamente son tratados con opioides. Un neurotransmisor que se sabe que está involucrado en el dolor implícito del sistema complejo es el neurotransmisor inhibidor, ácido gamma-amino butírico (GABA) . El GABA no es transportado eficientemente en el cerebro desde la corriente sanguínea debido a las pobres propiedades de transporte que impiden el pasaje a través de la barrera hematoencefálica . Consecuentemente, las células del cerebro sintetizan virtualmente todo el GABA encontrado en el cerebro (mediante la descarboxilación de ácido glutámico con fosfato de piridoxal) . El GABA regula la excitabilidad neuronal a través del enlace a proteínas de membrana específicas (es decir, receptores de GABA) , que da por resultado la abertura de un canal de iones. La entrada del ión de cloruro a través del canal de iones conduce a la hiperpolarización de la célula recipiente, que consecuentemente impide la transmisión de impulsos nerviosos a otras células. Aunque mucho más comúnmente utilizado para el tratamiento de ansiedad, espasmos musculares y epilepsia, los agonistas de GABA se han mostrado que alivian los síntomas del dolor a través de un número de mecanismos. Por ejemplo, el dolor puede ser reducido mediante la potencialización de transmisión de GABA. Este puede involucrar la dirección de transportadores de GABA así como enzimas y receptores asociados con GABA, tal como los receptores de GABA-B [Frediani F. Neurol Sci . 2004, Suppl 3.S161-6]. Además, los agonistas de GABA pueden aliviar el dolor al reducir la transmisión excitativa mediada por glutamato y/o al bloquear los canales de iones activados por voltaje. Este último mecanismo de acción es ejemplificado por la generación más nueva de antiepilépticos tales como lamotrigina y gabapentina en el tratamiento clínico de los síntomas del dolor neuropático [Blackburn-Munro G. y colaboradores, Curr Pharm Des. 2005; 11 (23) : 2961-76] . El uso de agonistas de GABA es limitado puesto que ellos típicamente incluyen grupos funcionales hidrofílicos (por ejemplo, un grupo de ácido carboxílico libre y un grupo amino libre) y por lo tanto no fácilmente cruzan la barrera hematoencefálica (BBB) . Como tales, los métodos invasivos de suministro son requeridos para los agonistas de GABA para tener un efecto terapéutico. Sin embargo, se encontró que la conjugación química de tales compuestos con aminoácidos grasos o péptidos podría facilitar en algún grado su pasaje a través de la BBB [Toth I. J. Drug Target. 1994, 2, 217-39]. A pesar del progreso considerable en desarrollar nuevos compuestos, el uso de los agonistas de GABA que actúan sistémicamente (por ejemplo, gabapentina, pregabalina y varias benzodiazepinas ) es limitado por los efectos secundarios adversos tal como sedación y nausea. Los neurotransmisores norepinefriña y serotonina son funcionalmente inhibidores de la transmisión del dolor. Así, como es mencionado anteriormente en la presente, los reguladores hacia arriba de monoamina tales como antidepresivos y antiepilépticos también son utilizados en el tratamiento del dolor clínico. Se piensa que los antidepresivos tricíclicos afectan la transmisión del dolor en la médula espinal al inhibir la recaptación de norepinefriña y serotonina, ambas de las cuales influyen en descender las rutas de dolor. Además, la afinidad del receptor de histamina Hl (asociada con la sedación) puede ser correlacionada con el efecto analgésico de los antidepresivos. Los antidepresivos tricíclicos pueden ser clasificados en categoría como aminas secundarias o terciarias. Las aminas secundarias tales como nortriptilina (Pamelor) y desipramina (Norpramin) muestran inhibición relativamente selectiva de la recaptación de norepinefriña . Las aminas terciarias tales como amitriptilina e imipramina (Tofranil) exhiben una inhibición más balanceada de norepinefriña y serotonina, sin embargo, también tienen mayores efectos secundarios anticolinérgicos . Los antidepresivos novedosos venlafaxina (Effexor) y duloxetina (Cymbalta) comprenden una inhibición balanceada de recaptación de serotonina y norepinefriña sin el bloqueo de otros neurorreceptores que son responsables para los efectos secundarios tricíclicos típicos. El mecanismo de acción de bupropion (Wellbutrin) es incierto pero involucra el bloqueo de captación de dopamina. La eficacia de los fármacos antidepresivos varía dramáticamente para los síndromes del dolor neuropático y no neuropático. Además, los agentes específicos dentro de cada clase de medicación pueden variar en efectividad. Por ejemplo, los antidepresivos con receptor mezclado o actividad noradrenérgica parecen tener el más grande efecto terapéutico en pacientes con dolor neuropático. Los fármacos predominantemente serotoninérgicos , tales como inhibidores de recaptación de serotonina selectivos (SSRIs), son inefectivos en tratar el dolor crónico [McQuay HJ y colaboradores, Pain 1996;68:217-27]. La amitriptilina y su metabolito de nortriptilina tienen la mejor eficacia documentada en el tratamiento de síndromes del dolor neuropático y no neuropático [Bryson HM, Wilde MI. Drugs Aging 1996;8:459-76]. Los antidepresivos novedosos bupropion, venlafaxina y duloxetina [Wernicke J y colaboradores, J Pain 2004;5 (3 suppl 1):S48] han sido probados efectivos en pacientes con dolor neuropático. La eficacia de los antidepresivos tricíclicos en el tratamiento del dolor neuropático parece ser independiente de su efecto antidepresivo y los pacientes con dolor sin depresión responden a estos agentes [Max MB y colaboradores , Neurology 1987;37:589-96]. Aunque la reducción del dolor ocurre en dosificaciones más bajas que aquellas requeridas típicamente para tratar la depresión, las dosis terapéuticas están aun asociadas con un número de efectos secundarios que incluyen adormecimiento, boca reseca, visión borrosa, estreñimiento, aumento de peso, presión arterial baja después de levantarse, problemas urinarios, dolor de cabeza, impotencia, pérdida del libido, temblor, vértigos, agitación e insomnio. La Solicitud de Patente Norteamericana No. 20040242570 y las Solicitudes de Patentes de PCT Internacionales WO 03/026563 y WO 2005/092392, las cuales son incorporadas por referencia como si se expusieran completamente, enseñan conjugados de fármacos sicotrópicos y GABA, para tratar desórdenes sicotrópicos, desórdenes proliferativos y para aumentar la quimiosensibilización . BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Los presentes inventores han contemplado que los conjugados de fármacos sicotrópicos tales como fármacos antidepresivos y anti-epilépticos y ácidos orgánicos tales como agonistas de GABA ejercerían una actividad terapéutica mejorada como es comparada con el fármaco sicotrópico solo y por consiguiente podría ser utilizado en el tratamiento del dolor. Mientras que se reduce la presente invención a la práctica, en realidad se encontró que los fármacos antidepresivos y antiepilépticos conjugados con GABA mostraron efectos sinergísticos como son comparados a sus compuestos de origen tanto hacia la percepción central del dolor y la segunda, fase periférica del dolor. Además, estos conjugados mostraron un comienzo acelerado de sus efectos protectores y una duración más larga de sus efectos protectores como es comparado a sus compuestos de origen. Así, de acuerdo con un aspecto de la presente invención se proporciona un método para tratar el dolor, el método que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un conjugado químico que comprende una primera porción química covalentemente enlazada a una segunda porción química, en donde la primera porción química se selecciona del grupo que consiste de un fármaco sicotrópico y un agonista de GABA y además en donde la segunda porción química es un ácido orgánico, el ácido orgánico es seleccionado para aumentar el efecto terapéutico inducido por el fármaco sicotrópico cuando el fármaco sicotrópico es administrado per se, para de esta manera tratar el dolor. De acuerdo con una modalidad, la primera porción química es un fármaco antidepresivo o un antiepiléptico y la segunda porción química es GABA o R-C(=0)-, donde R es un alquilo que tiene 3-5 átomos de carbono . De acuerdo con otro aspecto de la presente invención se proporciona un uso de un conjugado químico que comprende una primera porción química covalentemente enlazada a una segunda porción química, en donde la primera porción química se selecciona del grupo que consiste de un fármaco sicotrópico y un agonista de GABA y además en donde la segunda porción química es un ácido orgánico, el ácido orgánico es seleccionado para aumentar el efecto terapéutico inducido por el fármaco sicotrópico cuando el fármaco sicotrópico es administrado per se, para la manufactura de un medicamento para tratar el dolor. De acuerdo con una modalidad, la primera porción química es un fármaco antidepresivo o un antiepiléptico y la segunda porción química es GABA o R-C(=0)-, mientras que R es un alquilo que tiene 3-5 átomos de carbono. De acuerdo con todavía otro aspecto de la presente invención se proporciona un artículo de manufactura que comprende una composición farmacéutica que es empacada en un material de empaquetamiento e identificada en impresión, dentro o sobre el material de empaquetamiento para uso en el tratamiento del dolor, la composición farmacéutica que incluye un portador farmacéuticamente aceptable y un conjugado químico que comprende una primera porción química covalentemente enlazada a una segunda porción química, en donde la primera porción química se selecciona del grupo que consiste de un fármaco sicotrópico y un agonista de GABA y además en donde la segunda porción química es un ácido orgánico, el ácido orgánico es seleccionado para aumentar el efecto terapéutico inducido por el fármaco sicotrópico cuando el fármaco sicotrópico es administrado per se. De acuerdo con una modalidad, la primera porción química es un fármaco antidepresivo o un antiepiléptico y la segunda porción química es GABA o R-C(=0)-, mientras que R es un alquilo que tiene 3-5' átomos de carbono. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención se proporciona un método para tratar un desorden adictivo, el método que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un conjugado químico que comprende una primera porción química covalentemente enlazada a una segunda porción química, en donde la primera porción química se selecciona del grupo que consiste de un fármaco sicotrópico y un agonista de GABA y además en donde la segunda porción química es un ácido orgánico, el ácido orgánico es seleccionado para aumentar el efecto terapéutico inducido por el fármaco sicotrópico cuando el fármaco sicotrópico es administrado per se, para de esta manera tratar el dolor. De acuerdo con una modalidad, la primera porción química es un fármaco antidepresivo o un antiepiléptico y la segunda porción química es GABA o R-C(=0)-, mientras que R es un alquilo que tiene 3-5 átomos de carbono. De acuerdo con aun un aspecto adicional de la presente invención se proporciona un uso de un conjugado químico que comprende una primera porción química covalentemente enlazada a una segunda porción química, en donde la primera porción química se selecciona del grupo que consiste de un fármaco sicotrópico y un agonista de GABA y además en donde la segunda porción química es un ácido orgánico, el ácido orgánico es seleccionado para aumentar el efecto terapéutico inducido por el fármaco sicotrópico cuando el fármaco sicotrópico es administrado per se, para la manufactura de un medicamento para tratar un desorden adictivo. De acuerdo con una modalidad, la primera porción química es un fármaco antidepresivo o un antiepiléptico y la segunda porción química es GABA o R-C(=0)-, mientras que R es un alquilo que tiene 3-5 átomos de carbono. De acuerdo con todavía un aspecto adicional de la presente invención se proporciona un artículo de manufactura que comprende una composición farmacéutica que es empacada en un material de empaquetamiento e identificada en impresión, dentro o sobre el material de empaquetamiento para uso en el tratamiento de un desorden adictivo, la composición farmacéutica que incluye un portador farmacéuticamente aceptable y un conjugado químico que comprende una primera porción química covalentemente enlazada a una segunda porción química, en donde la primera porción química se selecciona del grupo que consiste de un fármaco sicotrópico y un agonista de GABA y además en donde la segunda porción química es un ácido orgánico, el ácido orgánico es seleccionado para aumentar el efecto terapéutico inducido por el fármaco sicotrópico cuando el fármaco sicotrópico es administrado per se. De acuerdo con una modalidad, la primera porción química es un fármaco antidepresivo o un antiepiléptico y la segunda porción química es GABA o R-C(=0)-, mientras que R es un alquilo que tiene 3-5 átomos de carbono. De acuerdo con características adicionales en modalidades de la invención descritas enseguida, la segunda porción es además seleccionada para reducir los efectos secundarios adversos inducidos por el fármaco sicotrópico cuando es administrado per se. De acuerdo con aun características adicionales en las modalidades preferidas descritas la segunda porción química es un agonista de GABA. De acuerdo con aun características adicionales en las modalidades descritas la segunda porción química está covalentemente enlazada a la primera porción química por la vía de un enlace seleccionado del grupo que consiste de un enlace de éster carboxílico, un enlace de éster alquiloxi carboxílico, un enlace de amida, un enlace de imina y un enlace de tioéster. De acuerdo con aun características adicionales en las modalidades descritas el fármaco sicotrópico es un fármaco antidepresivo o un anti-epiléptico . De acuerdo con aun características adicionales en las modalidades descritas el antidepresivo se selecciona del grupo que consiste de un antidepresivo tricíclico, un inhibidor de recaptación de serotonina selectivo, un inhibidor de recaptación de serotonina y noradrenalina, un inhibidor de monoamina oxidasa reversible y un inhibidor de monoamina oxidasa. De acuerdo con aun características adicionales en las modalidades descritas el antidepresivo tricíclico es un antidepresivo tricíclico de amina secundaria o un antidepresivo triciclico de amina terciaria. De acuerdo con aun características adicionales en las modalidades descritas el antidepresivo triciclico de amina secundaria se selecciona del grupo que consiste de nortriptilina y desipramina. De acuerdo con aun características adicionales en las modalidades descritas el antidepresivo triciclico de amina terciaria se selecciona del grupo que consiste de amitriptilina e imipramina. De acuerdo con aun características adicionales en las modalidades descritas el inhibidor de recaptación de serotonina selectivo se selecciona del grupo que consiste de fluoxetina, citalopram, paroxetina, fluvoxamina, escitalopram (lexapro) y sertralina. De acuerdo con aun características adicionales en las modalidades descritas el inhibidor de recaptación de serotonina y noradrenalina es venlafaxina . De acuerdo con aun características adicionales en las modalidades descritas el inhibidor de monoamina oxidasa reversible es moclobemida. De acuerdo con aun características adicionales en las modalidades descritas el inhibidor de monoamina oxidasa se selecciona del grupo que consiste de fenelzina y tranilcipromina . De acuerdo con aun características adicionales en las modalidades descritas el fármaco antiepiléptico se selecciona del grupo que consiste de carbamazepina, valproato, etosuximida y fenitoina. De acuerdo con aun características adicionales en las modalidades descritas el fármaco antidepresivo se selecciona del grupo que consiste de venlafaxina, duloxetina y bupropion. De acuerdo con aun características adicionales en las modalidades descritas el fármaco sicotrópico se selecciona del grupo que consiste de nortriptilina, fluoxetina y ácido valproico. De acuerdo con aun características adicionales en las modalidades descritas la primera porción química es un agonista de GABA. De acuerdo con aun características adicionales en las modalidades descritas la segunda porción química es un agonista de GABA. De acuerdo con aun características adicionales en las modalidades descritas el agonista de GABA se selecciona del grupo que consiste de (±) baclofen, ácido ?-aminobutírico (GABA) , ácido ?-hidroxibutírico, ácido aminooxiacético, ácido ß- ( -clorofenil ) -?-aminobutírico, ácido isonipecótico, ácido piperidin-4-sulfónico, ácido 3-aminopropilfosfonoso, ácido 3-aminopropilfosfínico, ácido 3- (aminopropil)metilfosfínico, ácido 1- ( aminometil ) ciclohexanoacético (gabapentina) , ácido y-vinil-y-aminobutírico (ácido 4-aminohex-5-enoico, GABA de y-vinilo, vigabatrina) y ácido 3- ( 2-imidazolil ) -4 -aminobutanoico . De acuerdo con aun características adicionales en las modalidades descritas el ácido orgánico tiene una fórmula general : -R-C (=0) -en donde, R se selecciona del grupo que consiste de un hidrocarburo sustituido o no sustituido que tiene 1-20 átomos de carbono, un hidrocarburo sustituido o no sustituido que tiene 1-20 átomos de carbono y por lo menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre y Ri, mientras que, Ri es una porción de una fórmula general: -Z-C (=0) 0-CHR2-R3 en donde, Z se selecciona del grupo que consiste de un enlace sencillo, un hidrocarburo sustituido o no sustituido que tiene 1-20 átomos de carbono y un hidrocarburo sustituido o no sustituido que tiene 1-20 átomos de carbono y por lo menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre; R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y un alquilo que tiene 1-10 átomos de carbono; y R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, un hidrocarburo sustituido o no sustituido que tiene 1-20 átomos de carbono y un alquilo sustituido o no sustituido que tiene 1-20 átomos de carbono y por lo menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de oxigeno, nitrógeno y azufre. De acuerdo con aun características adicionales en las modalidades descritas R es un alquilo sustituido o no sustituido que tiene 3-5 átomos de carbono. Los conjugados ejemplares de acuerdo con las presentes modalidades incluyen, sin limitación, GABAoximetilGABA (también referido en la presente como AN-214), GABA-oximetilvalproato (también referido en la presente como AN-216) , fluoxetina-GABA (también referido en la presente como AN-227) y nortriptilina-GABA (también referido en la presente como AN-228). De acuerdo con aun características adicionales en las modalidades descritas el dolor es un dolor crónico. De acuerdo con aun características adicionales en las modalidades descritas el dolor crónico es un dolor neuropático o un dolor nociceptivo. De acuerdo con aun características adicionales en las modalidades descritas el dolor es un dolor agudo. De acuerdo con aun características adicionales en las modalidades descritas el desorden adictivo es alcoholismo y/o fumar. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención se proporciona un conjugado químico que comprende una primera porción química covalentemente enlazada a una segunda porción química, en donde cada una de las porciones químicas es independientemente un agonista de GABA. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende, como un ingrediente activo, el conjugado químico que comprende una primera porción química covalentemente enlazada a una segunda porción química, en donde cada una de las porciones químicas es independientemente un agonista de GABA y un portador farmacéuticamente aceptable. De acuerdo con todavía un aspecto adicional de la presente invención se proporciona un método para tratar una enfermedad o desorden del CNS, el método que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva del conjugado químico que comprende una primera porción química covalentemente enlazada a una segunda porción química, en donde cada una de las porciones químicas es independientemente un agonista de GABA. De acuerdo con aun un aspecto adicional de la presente invención se proporciona un uso del conjugado que comprende una primera porción química covalentemente enlazada a una segunda porción química, en donde cada una de las porciones químicas es independientemente un agonista de GABA, para la preparación de un medicamento. De acuerdo con características adicionales en modalidades de la invención descritas enseguida, los agonistas de GABA están covalentemente enlazados entre los mismos por la vía de un enlace seleccionado del grupo que consiste de un enlace de éster carboxílico, un enlace de éster alcoxi carboxílico, un enlace de amida, un enlace de imina y un enlace de tioéster. De acuerdo con aun características adicionales en las modalidades ' descritas el enlace es un enlace de éster alcoxi carboxílico. De acuerdo con aun características adicionales en las modalidades descritas cada uno de los agonistas de GABA es independientemente seleccionado del grupo que consiste de (±) baclofen, ácido ?-aminobutírico (GABA) , ácido ?-hidroxibutírico, ácido aminooxiacético, ácido ß-(4-clorofenil ) -?-aminobutírico, ácido isonipecótico, ácido piperidin-4-sulfónico, ácido 3-aminopropilfosfonoso, ácido 3-aminopropilfosfínico, ácido 3- (aminopropil) metilfosfínico, ácido 1- ( aminometil ) ciclohexanoacético ( gabapentina ) , ácido y-vinil-y-aminobutírico (ácido 4 -aminohex-5-enoico, GABA de y-vinilo, vigabatrina) , vigabatrina) y ácido 3- (2- imidazolil) - -aminobutanoico .
De acuerdo con aun características adicionales en las modalidades descritas cada uno de los agonistas de GABA es un ácido ?-aminobutírico (GABA) . De acuerdo con aun características adicionales en las modalidades descritas la composición farmacéutica que comprende, como un ingrediente activo, el conjugado químico que comprende una primera porción química covalentemente enlazada a una segunda porción química, en donde cada una de las porciones químicas es independientemente un agonista de GABA y un portador farmacéuticamente aceptable, es empacada en un material de empaquetamiento e identificada en impresión, sobre o dentro del material .de empaquetamiento, para uso en el tratamiento de una enfermedad o desorden del CNS. De acuerdo con aun características adicionales en las modalidades descritas el medicamento es para tratar una enfermedad o desorden del CNS. De acuerdo con aun características adicionales en las modalidades descritas la enfermedad o desorden del CNS se selecciona del grupo que consiste de un desorden de dolor, un desorden de movimiento, un desorden disociativo, un desorden de humor, un desorden afectivo, una enfermedad o desorden neurodegenerativo y un desorden convulsivo. De acuerdo con aun características adicionales en las modalidades descritas la enfermedad o desorden del CNS se selecciona del grupo que consiste de enfermedad de Parkinson, Esclerosis Múltiple, enfermedad de Huntington, temblores de acción y disquinesia tardía, pánico, ansiedad, depresión, alcoholismo, insomnio y comportamiento maniaco, enfermedad de Alzheimer y epilepsia. La presente invención de esta manera proporciona un método novedoso para tratar el dolor, y particularmente dolor neuropático, el cual se caracteriza por eficacia superior y efectos secundarios reducidos como es comparado con las medicaciones actualmente conocidas. La presente invención además proporciona conjugados novedosos que se pueden utilizar en el tratamiento del dolor, así como otras enfermedades y desórdenes del CNS. A menos de que sea definido de otra manera, todos los términos técnicos y científicos utilizados en la presente tienen los mismos significados como es comúnmente entendido por uno de habilidad ordinaria en la técnica a la cual esta invención pertenece. Aunque los métodos y materiales similares o equivalentes a aquellos descritos en la presente se pueden utilizar en la práctica o prueba de la presente invención, los métodos y materiales adecuados son descritos enseguida. Todas las publicaciones, solicitudes de patente, patentes y otras referencias mencionadas en la presente son incorporadas por referencia en su totalidad. En caso de conflicto, la especificación de patente, incluyendo las definiciones, lo controlarán. Además, los materiales, métodos y ejemplos son ilustrativos solamente y no se proponen que sean limitativos. Como se utiliza en la presente, la forma singular "un", "uno" y "el" incluye referencias plurales a menos de que el contexto claramente lo dicte de otra manera. Por ejemplo, el término "un compuesto" o "por lo menos un compuesto" puede incluir una pluralidad de compuestos, incluyendo mezclas de los mismos. Por toda esta descripción, varios aspectos de esta invención se pueden presentar en un formato de intervalo. Se debe entender que la descripción en el formato de intervalo es meramente por conveniencia y brevedad y no debe ser considerado como una limitación inflexible en el alcance de la invención. Por consiguiente, la descripción de un intervalo debe ser considerado que tiene específicamente divulgado todos los posibles subintervalos así como valores numéricos individuales dentro de ese intervalo. Por ejemplo, la descripción de un intervalo tal como de 1 a 6 debe ser considerado que tiene subintervalos específicamente divulgados tal como de 1 a 3, de 1 a 4 , de 1 a 5, de 2 a , de 2 a 6, de 3 a 6 etc., así como números individuales dentro del intervalo, por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5 y 6. Esto aplica sin considerar el ancho del intervalo. Cada vez que un intervalo numérico es indicado en la presente, se propone para incluir cualquier número citado (fraccionario o entero) dentro del intervalo indicado. Las frases "que varia/varia entre" un primer número indicado y un segundo número indicado y "que varia/varia de" un primer número indicado "a" un segundo número indicado son utilizados en la presente intercambiablemente y se proponen para incluir los primeros y segundos números indicados y todos los números fraccionarios y enteros entre los mismos. Como se utiliza en la presente, el término "aproximadamente" se refiere a ± 10%. El término "que comprende" significa que otras etapas e ingredientes que no afectan el resultado final se pueden adicionar. Este término abarca los términos "que consiste de" y "que consiste esencialmente de". La frase "que consiste esencialmente de" significa que la composición o método puede incluir ingredientes y/o etapas adicionales, pero solamente si los ingredientes y/o etapas adicionales no alteran materialmente las características básicas y novedosas de la composición o método reclamado. El término "método" se refiere a maneras, medios, técnicas y procedimientos para lograr una tarea dada que incluye, pero no está limitado a, aquellas maneras, medios, técnicas y procedimientos ya sea conocido, o fácilmente desarrollados de las maneras, medios, técnicas y procedimientos conocidos por los profesionales de las técnicas químicas, farmacológicas, biológicas, bioquímicas y médicas . El término "ingrediente activo" se refiere a un agente farmacéutico que incluye cualquier sustancia química natural o sintética que subsecuente a su aplicación tiene, muy al menos, por lo menos un efecto farmacéutico o terapéutico deseado. BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La invención es descrita en la presente, a manera de ejemplo solamente, con referencia a los dibujos acompañantes. Con referencia específica ahora a los dibujos en detalle, se acentúa que los detalles particulares mostrados son a manera de ejemplo y para propósitos de discusión ilustrativa de las modalidades preferidas de la presente invención solamente, y se presentan con el fin de proporcionar lo que se cree que es la descripción mucho más útil y fácilmente entendida de los principios y .aspectos conceptuales de la invención. En este sentido, no se hace intento de mostrar detalles estructurales de la invención en más detalle que lo que es necesario para un entendimiento fundamental de la invención, la descripción tomada con los dibujos que hace evidente para aquellos expertos en la técnica de cómo las diversas formas de la invención se pueden incorporar en la práctica.
En los dibujos: La FIG. 1 presenta gráficas de dosis respuesta comparativas que ilustran la latencia de la reacción nociceptiva al calor de los ratones tratados p.o. con nortriptilina y dosis equimolar del conjugado de nortriptilina-GABA (AN-228). Ratones Balb-c machos (6/grupo) se trataron p.o. con las dosis indicadas de nortriptilina, dosis equimolar respectivas de conjugado de nortriptilina-GABA o vehículo. Dos horas después los animales se colocaron sobre la superficie de la placa caliente (52± 0.2°C). La respuesta al calor, manifestada por sacudimiento o lamedura de las patas o al saltar, se registró como el índice de latencia de respuesta. Las FIGs. 2A-B presentan gráficas que ilustran el curso de tiempo de latencia de la reacción nociceptiva al calor de los ratones tratados con nortriptilina y las dosis equimolar respectivas del conjugado de nortriptilina-GABA (AN-228). En la figura 2A, ratones Balb-c machos se trataron p.o. con 0.25 mg/kg de nortriptilina, dosis equimolar de su conjugado de GABA (0.32 mg/kg) o vehículo. En la figura 2B, ratones Balb-c machos se trataron p.o. con 0.5 mg/kg de nortriptilina, dosis equimolar de su conjugado de GABA (0.64 mg/kg) o vehículo. Seis ratones se utilizaron en todos los grupos experimentales. La respuesta de latencia de los animales al calor (seg) , utilizando una placa caliente a 52± 0.2°C, se midió antes y después del tratamiento como es indicado. Las FIGs . 3A-E presentan gráficas que ilustran el efecto de la administración crónica de nortriptilina (0.2 mg/kg) y una dosis equimolar de su conjugado de GABA (AN-228) sobre la latencia de la reacción nociceptiva al calor. La latencia de la reacción nociceptiva se midió antes del tratamiento (Figura 3A) ; dos horas después del tratamiento (Figura 3B) ; tres horas después del tratamiento (Figura 3C) ; cuatro horas después del tratamiento (Figura 3D) ; y cinco horas después del tratamiento (Figura 3E) . La FIG. 4 presenta una gráfica que ilustra el efecto sobre la latencia de la reacción nociceptiva al calor de fluoxetina, GABA equimolar y conjugado de fluoxetina-GABA equimolar (AN-227). Ratones Balb-c machos se colocaron sobre la superficie de la placa caliente y el tiempo entre la colocación del animal y su respuesta se registró como el índice de latencia de respuesta. La reacción se registró a: -60, 0, 60, 120, 180, 240, 300 min después de la administración p.o. del vehículo (n=18); fluoxetina 10 mg/kg (n=ll) ; conjugado de fluoxetina-GABA equimolar (n=ll) ; y GABA equimolar (n=8) . Las FIGs. 5A-E presentan gráficas que ilustran el efecto de la administración crónica (p.o.) de fluoxetina (10 mg/kg) y una dosis equimolar de su conjugado de GABA (AN- 227) sobre la latericia de la reacción nociceptiva al calor. Ratones Balb-c machos (n=ll por grupos de tratamiento y n=10 de control) se trataron cinco veces una semana durante 2 semanas. La latencia de la reacción nociceptiva se midió antes del tratamiento (Figura 5A) ; dos horas después del tratamiento (Figura 5B) ; tres horas después del tratamiento (Figura 5C) ; cuatro horas después del tratamiento (Figura 5D) ; y cinco horas después del tratamiento (Figura 5E) . La FIG. 6 presenta una gráfica que ilustra el efecto de GABA-oximetilvalproato (AN-216) 0.24 mg/kg y una dosis equimolar de GABA (2.39 mg/kg) sobre el curso de tiempo de sensación de calor. La respuesta de latencia al calor se registró: -60, 0, 60, 120, 180, 240 y 300 min, después del tratamiento . Las FIGs. 7A-E presentan gráficas que ilustran el efecto de cinco .días de tratamiento de GABA-oximetilGABA (AN-214) 0.2 mg/kg (n=ll) y una dosis equimolar de GABA-oximetilvalproato (AN-216) (n=8) sobre la latencia de la reacción nociceptiva al calor. La latencia de la reacción nociceptiva se midió antes del tratamiento (Figura 7A) ; dos horas después del tratamiento (Figura 7B) ; tres horas después del tratamiento (Figura 7C) ; cuatro horas después del tratamiento (Figura 7D) ; y cinco horas después del tratamiento (Figura 7E) durante los dias 1, 3 y 5. Las FIGs. 8A-E presentan gráficas que ilustran el efecto de cinco días de tratamiento de GABA sobre la latencia de la reacción nociceptiva al calor. Ratones Balb-c machos (n=8/grupo) se trataron con las dosis indicadas de GABA diariamente durante cinco días. La latencia de la reacción nociceptiva se midió antes del tratamiento (Figura 8A) ; dos horas después del tratamiento (Figura 8B) ; tres horas después del tratamiento (Figura 8C) ; cuatro horas después del tratamiento (Figura 8D) ; y cinco horas después del tratamiento (Figura 8E) . Las FIGs. 9A-B presentan gráficas que ilustran el efecto de aliviar el dolor de la fluoxetina y el conjugado de fluoxetina-GABA (AN-227) sobre tanto la fase neurogénica temprana como la fase periférica inflamatoria tardía del dolor como es medida por una prueba de formalina. Ratones Balb/c (5 / grupo) se trataron con: vehículo (DDW) , 10 mg/kg de fluoxetina, 30 mg/kg de fluoxetina y sus dosis equimolar respectivas de conjugado de fluoxetina-GABA . Tres horas después la formalina al 1% (20 mi) se inyectó a la intraplanta de la pata trasera derecha. Inmediatamente después de la inyección, el ratón se colocó en una cámara Plexiglás para observación. La cantidad de tiempo que el animal paso lamiendo la pata inyectada se registró como una indicación cuantitativa de nocicepción. (A) La fase neurogénica temprana (respuesta nociceptiva) se midió entre 0-5 min y (B) la fase tardía de 20-30 min después de la inyección de formalina ( nociceptores y respuestas nociceptivas inflamatorias). Las FIGs . 10A-B presentan gráficas que ilustran el efecto de aliviar el dolor de la nortriptilina y el conjugado de nortriptilina-GABA (AN-228) sobre tanto la fase neurogénica temprana - como la fase periférica inflamatoria tardía como es medida por una prueba de formalina. Ratones Balb/c (5 / grupo) se probaron con: vehículo (DDW), 0.5 mg/kg de nortriptilina, 5 mg/kg de nortriptilina y sus dosis equimolar respectivas de conjugado de nortriptilina-GABA . Tres horas después la formalina al 1% (20 µ?) se inyectó a la intraplanta de la pata trasera derecha. Inmediatamente después de la inyección, el ratón se colocó en una cámara Plexiglás para observación. La cantidad de veces que el animal se pasó lamiendo la pata inyectada se registró como una indicación cuantitativa de nocicepción. (A) La fase neurogénica temprana (respuesta nociceptiva) se midió entre 0 -5 min y (B) la fase tardía de 10 min después de la inyección de formalina (nociceptores y respuestas nociceptivas inflamatorias) . Los resultados son un promedio de dos experimentos . La FIG. 11 presenta una gráfica que ilustra el efecto anti-inflamatorio de la fluoxetina y el conjugado de fluoxetina-GABA (AN-227) como es medido por una prueba de edema inducida con carrageenan. Ratas Wistar (250-350 g) se trataron p.o. con fluoxetina 40 mg/kg (n=8), equimolar del conjugado de fluoxetina-GABA (n=6) y vehículo (n=8) . Después de 3h se inyectaron en la superficie de la planta de la pata trasera izquierda con 100 µ? de solución al 1% de ?-carrageenan. El edema desarrollado en el área inyectada se midió 2 y 4 h después con calibrador. La FIG. 12 es una gráfica que ilustra el efecto del tratamiento con Nortriptilina-GABA (AN-228) sobre la latencia de la reacción nociceptiva del calor como es comparada a Nortriptilina sola y Gabapentina (ácido 1- ( aminometil ) -ciclohexanoacético) 2-48 horas después de la inyección. Las FIGs. 13A-B son gráficas de barras que ilustran el efecto del tratamiento con Nortriptilina-GABA (AN-228) sobre la altura de la pata como es comparado a Nortriptilina sola y control (Figura 13A) y como es comparado a Nortriptilina sola, control y Gabapentina (Figura 13B) en puntos de tiempo particulares después de la inyección. Las FIGs. 14A-B son gráficas de barras que ilustran el efecto del tratamiento con Nortriptilina-GABA (AN-228) como es comparado a Nortriptilina sola, control, Gabapentina y una mezcla de Nortriptilina y GABA sobre la secreción de INF-? (Figura 14A) y secreción de TNF-a (Figura 14B) . DESCRIPCIÓN DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS La presente invención es de un uso novedoso de conjugados de fármacos sicotrópicos , particularmente fármacos antidepresivos y anti-epilépticos , y ácidos orgánicos tal como GABA, para el tratamiento del dolor. La presente invención es además de conjugados novedosos de agonistas de GABA y su uso en el tratamiento de enfermedades y desórdenes del CNS (por ejemplo, dolor) . Los principios y operación de los conjugados químicos de acuerdo con la presente invención pueden ser mejor entendidos con referencia a los dibujos y descripciones acompañantes . Antes de la explicación de por lo menos una modalidad de la invención en detalle, se va a entender que la invención no es limitada en su aplicación a los detalles expuestos en la siguiente descripción o ejemplificados por los Ejemplos. La invención es capaz de otras modalidades o de ser practicada o llevada a cabo de varias maneras. También, se va a entender que la fraseología y terminología empleadas en la presente es para el propósito de descripción y no debe ser considera como limitativa. Los fármacos sicotrópicos son frecuentemente afectados por efectos secundarios adversos de corto y largo plazo. La conjugación de los mismos con agonistas de GABA da por resultado su actividad terapéutica aumentada y una reducción sustancial de efectos secundarios adversos inducidos. Así, la Solicitud de Patente Norteamericana No. 20040242570 y Solicitudes de Patente del PCT Internacionales WO 03/026563 y O 2005/092392, por los presentes inventores, enseñan fármacos sicotrópicos conjugados con GABA para tratar desórdenes sicotrópicos, desórdenes proliferativos y para aumentar la quimiosensibilización . Al momento de concebir la presente invención, se planteó como hipótesis que los conjugados de ácidos orgánicos tal como GABA y antidepresivos y anti-epilépticos pueden no solamente aumentar las propiedades terapéuticas antidepresivas y antiepilépticas respectivas de estos fármacos, sino pueden también mejorar otras características de los mismo, tal como sus capacidades de aliviar el dolor. Así, como es demostrado en los Ejemplos 2 y 3, los fármacos antidepresivos y antiepilépticos conjugados con GABA inesperadamente mostraron efectos sinergísticos como es comparado con sus compuestos de origen tanto hacia la percepción central del dolor como la segunda, fase periférica del dolor. No solamente los fármacos conjugados de GABA mostraron efectos de alivio del dolor aumentados, sino también mostraron un comienzo acelerado de sus efectos protectores y una duración más larga de sus efectos protectores como es comparado con sus contrapartes no conjugadas con GABA. Sin ser limitado por alguna teoría particular, se cree que las actividades paliativas aumentadas de los conjugados son debido a la acción simultánea del fármaco sicotrópico y el ácido orgánico al mismo sitio en el cerebro dando por resultado un alivio del dolor sinergistico . Además, la conjugación se cree que mejora la permeabilidad al cerebro de ambas porciones químicas. Así, de acuerdo con un aspecto de la presente invención, se proporciona un método para tratar el dolor, que es efectuado al administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un conjugado químico. El conjugado químico incluye- una primera porción química que está covalentemente enlazada a una segunda porción química. La primera porción química puede ser un fármaco sicotrópico o un agonista de GABA, mientras que la segunda porción química es un ácido orgánico, seleccionado para aumentar la eficacia terapéutica del fármaco sicotrópico y/o para reducir los efectos secundarios inducidos por el fármaco sicotrópico cuando es administrado per se. Por "administrado per se" se propone que un fármaco sicotrópico no conjugado, correspondiente al mismo fármaco sicotrópico que constituye la primera porción en el conjugado, es utilizado. Así, los conjugados descritos en la presente son tales que la eficacia terapéutica de los mismos es aumentada como es comparado con la eficacia terapéutica de un fármaco sicotrópico no conjugado correspondiente y/o los efectos secundarios inducidos para de esta manera ser reducidos como es comparado con un fármaco sicotrópico no conjugado correspondiente. Como se utiliza en la presente, el término "dolor" abarca el dolor tanto agudo como crónico. Como se utiliza en la presente, el término "dolor agudo" significa dolor inmediato, generalmente de alto umbral, originado por la lesión tal como un corte, aplastamiento, quemadura, o mediante estimulación química tal como aquella experimentada en exposición a capsaicina, el ingrediente activo en chiles. El término "dolor crónico", como se utiliza en la presente, significa dolor diferente al dolor agudo e incluye, sin limitación, dolor neuropático, dolor visceral, dolor de fibromialgia, dolor inflamatorio, dolor de cabeza, dolor muscular y dolor referido. Se entiende que el dolor crónico frecuentemente es de duración relativamente larga, por ejemplo, meses o años y puede ser continuo o intermitente. En una modalidad, los conjugados de la presente invención se utilizan para tratar "dolor neuropático, " el cual, como se utiliza en la presente, significa dolor resultante de la lesión a un nervio. El dolor neuropático puede ser distinguido del dolor nociceptivo, que es dolor causado por la lesión de tejido agudo que involucra pequeños nervios cutáneos o pequeños nervios en el músculo o tejido conectivo. En contraste al dolor neuropático, el dolor nociceptivo usualmente es limitado en duración al período de reparar el tejido y usualmente puede ser aliviado por agentes analgésicos u opioides disponibles [Myers, Regional Anesthesia 20:173-184 (1995)]. El dolor neuropático típicamente es de larga duración o crónico y puede desarrollarse en días o meses después de una lesión de tejido agudo inicial. El dolor neuropático puede involucrar dolor espontáneo, persistente, así como alodinia, que es una respuesta dolorosa a un estímulo que normalmente no es doloroso, o hiperalgesia , una respuesta acentuada a un estímulo doloroso que usualmente es trivial, tal como un piquete con alfiler. El dolor neuropático generalmente es resistente a la terapia opioide [Myers, (1995) supra] . Como se utiliza en la presente, el término "porción química" se refiere a una porción derivada de un compuesto químico, el cual retiene su funcionalidad. Por todo en la presente, cada vez que una porción química es descrita, se va a entender como aquella parte de la porción química que se enlaza a la otra porción química en el conjugado, a menos de que sea indicado de otra manera. Así, la frase "fármaco sicotrópico" , cada vez que es utilizada con respecto a la primera porción en el conjugado, se refiere a una mayor porción de un fármaco sicotrópico que está covalentemente enlazado a otra porción química, como este término es definido en lo anterior en la presente .
Como es descrito en lo anterior en la presente, la frase "fármaco sicotrópico" abarca cualquier agente o fármaco que ejerce una actividad en el sistema nervioso central y para de esta manera se puede utilizar en el tratamiento de varias enfermedades . o desórdenes del sistema nervioso central . Por consiguiente, los fármacos sicotrópicos , de acuerdo con la presente invención, incluyen, por ejemplo, porciones derivadas de fármacos ansioliticos tales como, pero no limitados a, benzodiazepinas , fenotiazinas y butirofenonas , inhibidores de MAO, antidepresivos, fármacos anti-epilépticos , fármacos anti-convulsivos (también referidos como anti-convulsionantes ) , fármacos antiparkinsonianos e inhibidores de acetilcolina esterasa. Los fármacos sicotrópicos pueden ser triciclicos, biciclicos o monociclicos . Los fármacos sicotrópicos preferidos, de acuerdo con la presente invención, son aquellos que tienen un grupo amina, un grupo tiol o un grupo hidroxilo, como estos términos se definen enseguida en la presente, los cuales se pueden hacer reaccionar con el ácido orgánico o un derivado reactivo del mismo. Tales grupos se pueden presentar en el fármaco sicotrópico, antes de su incorporación el el conjugado, ya sea como un grupo funcional libre o como una parte de otro grupo funcional, por ejemplo, un grupo amida, un grupo de ácido carboxílico y los similares, como estos términos se definen enseguida en la presente. De acuerdo con una modalidad preferida de la presente invención, el fármaco sicotrópico del cual la primera porción química es derivada se conoce por su efecto terapéutico sobre el dolor, por ejemplo, fármacos antidepresivos o antiepilépticos. Tanto antidepresivos como antiepilépticos han sido mostrados que son eficaces en el tratamiento del dolor y más específicamente el dolor neuropático . Como se utiliza en la presente, la frase "fármaco antidepresivo" se refiere a cualquier fármaco que es conocido para aliviar las causas y/o síntomas de depresión no obstante de su mecanismo de acción. La frase "fármaco anti-epiléptico" , el cual también se refiere en la presente y en la técnica como "fármaco antiepiléptico", "anti-convulsionante" o "anti-convulsivo" , describen cualquier fármaco que es conocido para aliviar las causas y/o síntomas de convulsiones y particularmente, convulsiones causadas por epilepsia. Como es ilustrado en la sección de Ejemplos que sigue, los conjugados de varios fármacos sicotrópicos han sido probados y fueron mostrados para ejercer actividad terapéutica aumentada como es comparado con los fármacos no conjugados respectivos, no obstante de la ruta afectada para de esta manera o del receptor interactuado con el mismo. Asi, por ejemplo, es demostrado que los conjugados de dos antidepresivos conocidos, fluoxetina y nortriptilina, actúan sobre dos rutas completamente separadas (inhibidor de recaptación de serotonina selectiva e inhibidor de recaptación de norepinefriña selectiva, respectivamente) fueron mostradas para inducir alivio del dolor en estudios in vivo de ratón. Además, un fármaco antiepiléptico conocido (ácido valproico) que actúa sobre una ruta de GABA también se mostró que es efectivo en el alivio del dolor. Esto se sugiere puesto que el ácido valproico es un fármaco que es capaz de cruzar la BBB, un conjugado de valproato-GABA (por ejemplo, GABA-oximetilvalproato) puede llevar el GABA en el cerebro y el GABA a su vez podría potenciar la actividad de ácido valproico . Así, de acuerdo con este aspecto de la presente invención, el fármaco antidepresivo puede ser un antidepresivo tricíclico (por ejemplo antidepresivo tricíclico de amina secundaria o un antidepresivo tricíclico de amina terciaria) , un inhibidor de recaptación de serotonina selectiva, un inhibidor de recaptación de serotonina y noradrenalina , un inhibidor de monamina oxidasa reversible y un inhibidor de monamina oxidasa. Ejemplos no limitativos de antidepresivos incluyen nortriptilina, desipramina, amitriptilina , imipramina, fluoxetina, citalopram, paroxetina, fluvoxamina, escitalopram (lexapro), sertralina, venlafaxina, moclobemida, fenelzina, duloxetina y tranilcipromina . De acuerdo con una modalidad preferida de este aspecto de la presente invención, el antidepresivo es nortriptilina o fluoxetina. Ejemplos de fármacos anti-epilépticos incluyen, pero no están limitados a, carbamazepina , valproato (ácido valproico) , etosuximida y fenitoina. Los fármacos sicotrópicos adicionales que son conocidos para ejercer alivio del dolor son agonistas de GABA [Blackburn-Munro G. y colaboradores, Curr Pharm Des. 2005; 11 (23) : 2961-76] . Por consiguiente, la primera porción química puede ser alternativamente un agonista de GABA.
Ejemplos de agonistas de GABA son descritos enseguida en la presente. Los conjugados de dos agonistas de GABA que son enlazados entre sí nunca han sido descritos hasta ahora. Como es establecido en lo anterior en la presente, el fármaco sicotrópico, de acuerdo con la presente invención, está covalentemente acoplado a una segunda porción química, que es un ácido orgánico. La frase "ácido orgánico" se refiere a una porción, como es definida en la presente, que es derivada de un ácido orgánico que incluye un grupo carboxílico libre.
El término "grupo carboxilico libre" incluyen un grupo "-C(=0)OH" ya sea como es, en su estado protonado o en su estado ionizado o sal. El ácido orgánico que constituye la segunda porción en los conjugados descritos de acuerdo con la presente invención, puede ser, por ejemplo, una porción que tiene una fórmula general -R-C(=0)-, donde R puede ser, por ejemplo, un hidrocarburo que tiene 1-20 átomos de carbono. El término "hidrocarburo" como es utilizado en la presente se refiere a un compuesto orgánico que incluye, como su esqueleto básico, una cadena de átomos de carbono y átomos de hidrógeno que ¦ están covalentemente enlazados entre los mismos . Asi, el hidrocarburo de acuerdo con la presente invención puede ser, por ejemplo, alquilo o cicloalquilo . Como se utiliza en la presente, el término "alquilo" se refiere a un hidrocarburo alifático saturado que incluye grupos de cadena recta o de cadena ramificada. De preferencia, el grupo alquilo tiene 1 a 20 átomos de carbono. Cada vez que un intervalo numérico, por ejemplo, "1-20", es establecido en la presente, significa que el grupo, en este caso el grupo alquilo, puede contener 1 átomo de carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, etc., hasta que e incluyendo 20 átomos de carbono. Más de preferencia, el alquilo es un alquilo de tamaño medio que tiene 1 a 10 átomos de carbono. Mucho más de preferencia, el alquilo tiene 3 a 5 átomos de carbono. Como se utiliza en la presente, el término "cicloalquilo" incluye un grupo de anillo todo de carbono monociclico o fusionado (es decir, anillos que comparten un par adyacente de átomos de carbono) en donde uno de más de los anillos no tienen un sistema pi-electrón completamente conjugado. Ejemplos, sin limitación, de grupos cicloalquilo incluyen ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclopenteno, ciclohexano, ciclohexadieno, cicloheptano, cicloheptatrieno y adamantano. El hidrocarburo, de acuerdo con la presente invención, puede ser lineal o ramificado. El hidrocarburo puede ser además saturado o no saturado. Cuando es no saturado, el hidrocarburo puede incluir un enlace doble o un enlace triple en su cadena de carbono. Un hidrocarburo no saturado puede además incluir un arilo. Como se utiliza en la presente, un grupo "arilo" se refiere a unos grupos policiclicos de anillo todo de carbono monociclicos o fusionados (es decir, anillos que comparten pares adyacentes de átomos de carbono) que tiene un sistema pi-electrón completamente conjugado. Ejemplos, sin limitación, de grupos arilo incluyen fenilo, naftalenilo y antracenilo . El hidrocarburo puede ser además sustituido o no sustituido. Cuando es sustituido, el sustituyente puede ser, por ejemplo, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroaliciclico, hidroxi, alcoxi, ariloxi, ciano, halo, oxo, amido y amino. Un grupo "heteroarilo" se refiere a un grupo de anillo monociclico o fusionado (es decir, anillos que comparten un par adyacente de átomos) que tiene el (los) anillo (s) uno o más átomos, tal como, por ejemplo, nitrógeno, oxigeno y azufre y, además, que tiene un sistema pi-electrón completamente conjugado. Ejemplos, sin limitación, de grupos heteroarilo, incluyen pirrol, furano, tiofeno, imidazol, oxazol, tiazol, pirazol, piridina, pirimidina, quinolina, isoquinolina y purina. El grupo heteroarilo puede ser sustituido o no sustituido. Cuando es sustituido, el grupo sustituyente puede ser, por ejemplo, alquilo, cicloalquilo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, ciano, halo, oxo, amido y amino. Un grupo "heteroaliciclico" se refiere a un grupos de anillo monociclico o fusionado que tiene en el (los) anillo (s) uno o más átomos tales como nitrógeno, oxigeno y azufre. Los anillos también pueden tener uno o más enlaces dobles. Sin embargo, los anillos no tienen un sistema pi- electrón completamente conjugado. El heteroaliciclico puede ser sustituido o no sustituido. Cuando es sustituido, el grupo sustituido puede ser, por ejemplo, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, halo, trihalometilo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, ciano, oxo, amido y amino. Un grupo "hidroxi" se refiere a un grupo -OH. Un grupo "alcoxi" se refiere a un grupo tanto -0-alquilo como un -O-cicloalquilo, como es definido en la presente. Un grupo "ariloxi" se refiere a un grupo tanto -0-arilo como un -O-heteroarilo , como es definido en la presente . Un grupo "oxo" se refiere a un grupo -C(=0)-R', donde R' puede ser, por ejemplo, alquilo, cicloalquilo o arilo . Un grupo "halo" se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo . Un grupo "trihalometilo" se refiere a un grupo -CX3- en donde X es un grupo halo como es definido en la presente . Un grupo "amnio" o "amina" se refiere a un grupo -NH2. Un grupo "amido" o "amida" se refiere a un grupo -C (=0) -NRaRb, donde Ra y Rb puede ser, por ejemplo, hidrógeno, alquilo, cicloalquilo y arilo. El hidrocarburo, de acuerdo con la presente invención, puede además incluir uno o más heteroátomos intercalados dentro de su cadena. Los heteroátomos pueden ser, por ejemplo, oxigeno, nitrógeno y/o azufre.
El ácido orgánico puede además tener una fórmula general -Z-C (=0) 0-CHR2-R3, donde Z puede ser, por ejemplo, un solo enlace, o un hidrocarburo sustituido o no sustituido como es descrito lo anterior en la presente; R2 puede ser, por ejemplo, hidrógeno o un alquilo que tiene 1-10 átomos de carbono; y R3 puede ser, por ejemplo, hidrógeno o un hidrocarburo como es definido en lo anterior en la presente. Asi, los ejemplos representativos de ácidos orgánicos de los cuales una porción de ácido orgánico de acuerdo con la presente invención puede ser derivado incluyendo ácido oxálico, ácido malónico, ácido succinico, ácido glutárico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido itálico, ácido isoftálico, ácido tetraftálico, ácido butírico, ácido 4-fenilbutírico, ácido -aminobutírico (GABA) , ácido valérico, ácido propiónico, ácido retinoico, ácido acetil salicílico e ibuprofen. De acuerdo con otra modalidad de la presente invención, la segunda porción química de los conjugados químicos es un agonista de GABA. Puesto que, como es mencionado anteriormente en la presente, los agonistas de GABA solo han sido mostrados para aliviar el dolor, los conjugados que contienen tal porción pueden liberar el agonista de GABA en el cerebro y así ejercer un efecto de aliviar el dolor, de preferencia sinergíst ico, doble que resulta de tanto el fármaco agonista de GABA como el sicotrópico . Como se utiliza en la presente, la frase "agonista de GABA" describe compuestos que son capaces de activar el sistema GABA en el cerebro, ya sea directamente o indirectamente, que incluyen compuestos que enlazan directamente el receptor GABA o a cualquier otro receptor que afecta el sistema GABA, y son por lo tanto farmacológicamente relacionados con GABA. El término "agonista de GABA" por consiguiente se entiende incluir GABA por si mismo. Asi, los agonistas de GABA, de acuerdo con la presente invención, incluyen, además de GABA (ácido ?-aminobutirico ) por si mismo, otro agonista de GABA que puede estar covalentemente acoplado a un fármaco sicotrópico. Ejemplos de tales agonistas de GABA incluyen (±) baclofen, ácido isonipecótico, ácido ?-hidroxibutirico, ácido aminooxiacético, ácido ß- ( 4 -clorofenil ) -?-aminobutirico, ácido piperidin-4-sulfónico, ácido 3-aminopropilfosfonoso, ácido 3-aminopropilfosfinico, ácido 3- ( aminopropil ) -metilfosfinico, ácido 1- (aminometil) -ciclohexanoacético (gabapentin) , ácido 4-amino-5-hexenoico (GABA de y-vinilo, vigabatrina) y ácido 3- ( 2-imidazolil ) -4 -aminobutanoico . El ácido orgánico, de acuerdo con la presente invención, es seleccionado para aumentar el efecto terapéutico inducido por el fármaco sicotrópico. Además, el ácido orgánico se puede selecciona para reducir los efectos secundarios que podrían ser inducidos por el fármaco sicotrópico si es administrado solo. La frase "para aumentar el efecto terapéutico" como se utiliza en la presente se refiere al mejoramiento de una actividad que alivia el dolor de los conjugados de la presente invención, que es más alta que aquella del agente sicotrópico y/o el ácido orgánico que forma el conjugado, cuando es administrado per se. Como es demostrado en la sección de Ejemplos que sigue, tal actividad terapéutica aumentada es típicamente caracterizada mediante concentraciones efectivas reducidas del fármaco que son requeridas para lograr una cierta actividad terapéutica, como es comparado con as concentraciones efectivas del agente sicotrópico no conjugado y/o el ácido orgánico. La frase "efectos secundarios" como se utiliza en la presente se refiere a síntomas adversos que pueden desarrollar como un resultado de administración a un sujeto un cierto fármaco y particularmente un fármaco sicotrópico. De acuerdo con una modalidad preferida de la presente invención, la segunda porción química en los conjugados químicos de la presente invención está covalentemente enlazada a la primera porción química por la vía de un enlace tal como, por ejemplo, un enlace de éster carboxílico, un enlace de éster oxialquil carboxílico, un enlace de amida o un enlace de tioéster.
Como se utiliza en la presente, la frase "enlace de éster carboxilico" incluye un enlace "-0-C(=0)-". Como se utiliza en la presente, la frase "enlace de éster oxialquil carboxilico" incluye un enlace "OR-O-C (=0) -" , donde R es un alquilo, como es definido anteriormente en la presente. De preferencia R es metilo. La frase "enlace de amida" incluye un enlace "-NH- C(=0) -". La frase "enlace de tioéster" incluye un enlace "- S-C (=0) -" . Tales enlaces se conocen que son hidrolizables mediante enzimas derivadas del cerebro, tales como esterasas y amidasas, y por lo tanto es asumido que los conjugados químicos de las invenciones presentes actúan como profármacos que son metabolizados en el cerebro y para de esta manera simultáneamente liberar el fármaco sicotrópico y el ácido orgánico, así, la provisión para co-farmacocinéticas ventajosas para el fármaco sicotrópico y el ácido orgánico. Alternativamente, la segunda porción química en los conjugados químicos de la presente invención está covalentemente enlazada a la primera porción química por la vía de un enlace de imina. Como se utiliza en la presente, el término "enlace de imina" describe un enlace -C=NH-. Un enlace de imina también se conoce en la técnica como una "base Schiff".
En la presente, el término "tratar" incluye anular, sustancialmente inhibir, retardar o invertir la progresión de un dolor o prevenir sustancialmente el comienzo de un dolor. El término "administrar" como se utiliza en la presente se refiere a un método para traer un conjugado químico de la presente invención en un área o un sitio en el cerebro que tiene un efecto sobre el dolor. El conjugado químico de la presente invención puede ser administrado intraperitonealmente . Más de preferencia, es administrado oralmente. El término "sujeto" se refiere a animales, típicamente mamíferos que tienen una barrera hematoencefálica , que incluye seres humanos. El término "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a aquella cantidad del conjugado químico que es administrada la cual aliviará algún grado de la sanción del dolor . Así, por ejemplo una cantidad terapéuticamente efectiva de nortriptilina-GABA varía entre 0.05 mg/kg del cuerpo y 20 mg/kg del cuerpo, más de preferencia entre 0.1 mg/kg del cuerpo y 4 mg/kg del cuerpo y mucho más de preferencia entre 0.2 mg/kg del cuerpo y 1.0 mg/kg del cuerpo. Una cantidad terapéuticamente efectiva de fluoxetina-GABA varía entre 1 mg/kg del cuerpo y 40 mg/kg del cuerpo, más de preferencia entre 5 mg/kg del cuerpo y 40 mg/kg del cuerpo y mucho más de preferencia entre 10 mg/kg del cuerpo y 30 mg/kg del cuerpo. De preferencia, la cantidad terapéuticamente efectiva de los conjugados de la presente invención es menor que aquella utilizada por el compuesto de origen para ejercer un efecto similar. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, los conjugados de la presente invención se utilizan para tratar un desorden adictivo. Como se utiliza en la presente, la frase "desorden adictivo" se refiere a un desorden caracterizado mediante una recolección de síntomas (es decir, un síndrome) que es causado por una respuesta patológica a la ingestión de sustancias que alteran el humor. Los síntomas incluyen euforia, deseo, pérdida del control, retiro e inhabilidad para abstenerse. Ejemplos de desórdenes adictivos incluyen pero no están limitados a un desorden de alimentación, una adicción a narcóticos, alcoholismo y fumar. Los antidepresivos (por ejemplo nortriptilina ) se mostraron que son efectivos en la combinación con nicotina transdérmica en incrementar la proporción de suspensión de fumar con poco efecto sobre los síntomas de retiro [Prochazka y colaboradores, Arch Intern Med . 2004 ; 164:2229-2233]. Por lo tanto, los conjugados de GABA de la presente invención también pueden aumentar esta característica terapéutica inherente de un antidepresivo. De igual manera, tanto los antidepresivos como los anticonvulsionantes han sido mostrados que son efectivos en el tratamiento de dependencia del alcohol [Williams S. American Family Physician, 1 de Noviembre del 2005, Volumen 72, Número 9] . Asi, los conjugados de GABA de la presente invención también pueden aumentar este aspecto inherente de antidepresivos y anti-convulsionantes . Además, los conjugados de la presente invención se pueden utilizar para tratar otras enfermedades o desórdenes que son efectivamente tratadas por antidepresivos o anticonvulsionantes. Por ejemplo, en un modelo de ratón de síndrome de salud inesperado repentino, los antidepresivos se mostraron para disminuir la incidencia de paro respiratorio [Tupal, S. Epilepsia, 47(l):21-26, 2006, Blackwell Publishing, Inc.C 2006 International League Against Epilepsy] . Así, el antidepresivo-conj ugados de GABA como es descrito en la presente se puede utilizar para prevenir este efecto secundario de epilepsia. De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona un conjugado químico que comprende una primera porción química covalentemente enlazada a una segunda porción química, en donde cada una de las porciones químicas es un agonista de GABA independiente. De acuerdo con una modalidad de este aspecto de la presente invención, el conjugado químico comprende dos ácidos ?-aminobutíricos independientes (GABA) enlazados por un enlace de éster alcoxi carboxílico . Estos conjugados químicos se pueden sintetizar siguiendo en procedimiento general descrito en las Solicitudes de Patente Norteamericanas Nos. 20040242570 y WO 2005/092392. La síntesis de un conjugado ejemplar de acuerdo con este aspecto de la presente invención es descrita en el Ejemplo 1 de la sección de Ejemplos enseguida en la presente. Los conjugados de acuerdo con este aspecto de la presente invención pueden ser beneficialmente utilizados para tratar varias enfermedades y desórdenes asociados con CNS y son particularmente benéficos para tratar enfermedades y desórdenes asociados con CNS que involucran bajos niveles de GABA en el cerebro. Estos incluyen, por ejemplo, un desorden de dolor, un desorden de movimiento tal como Parkinson, Esclerosis Múltiple, temblores de acción y disquinesia tardía, un desorden disociativo, un desorden de humor tal como pánico, ansiedad, depresión, un desorden adictivo, comportamiento maniaco, un desorden afectivo, una enfermedad o desorden neurodegenerativo tal como Alzheimer y un desorden convulsivo tal como epilepsia. Por consiguiente, de acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona un método para tratar una enfermedad o desorden con CNS, el cual es efectuado al administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un conjugado químico como es descrito en este contexto de la presente invención. Por consiguiente, estos conjugados químicos se pueden utilizar para preparar un medicamento, para de esta manera tal medicamento es de preferencia para tratar una enfermedad o desorden con CNS. Ejemplos representativos de enfermedad y desórdenes con CNS que pueden ser beneficialmente tratados con los conjugados descritos en la presente incluyen, pero no están limitados a, un desorden de dolor, un desorden de movimiento, un desorden disociativo, un desorden de humor, un desorden afectivo, una enfermedad o desorden neurodegenerativo y un desorden convulsivo. Ejemplos más específicos de tales condiciones incluyen, pero no están limitados a, Parkinson, Esclerosis Múltiple, enfermedad de Huntington, temblores de acción y disquinesia tardía, pánico, ansiedad, depresión, alcoholismo, insomnio y comportamiento maniaco, Alzheimer y epilepsia. En cualquiera de los métodos descritos en la presente, el conjugado químico se puede administrar ya sea como es, o, de preferencia como una parte de una composición farmacéutica que además comprende un portador farmacéuticamente aceptable. Como se utiliza en la presente una "composición farmacéutica" se refiere a una preparación de uno o más de los conjugados químicos descritos en la presente, con otros componentes químicos tales como portadores y excipientes farmacéuticamente adecuados. El propósito de una composición farmacéutica es facilitar la administración de un compuesto a un sujeto. Después en la presente, el término "portador farmacéuticamente aceptable" se refiere a un portador o un diluyente que no causa irritación significante a un sujeto y no anula la actividad biológica y propiedades del compuesto administrado. Ejemplos, sin limitaciones, de portadores son propilenglicol , solución salina, emulsiones y mezclas de solventes orgánicos con agua. En la presente el término "excipiente" se refiere a una sustancia inerte adicionada a una composición farmacéutica para facilitar además la administración de un compuesto. Ejemplos, sin limitación, de excipientes incluyen carbonato de calcio, fosfato de calcio, varios azúcares y tipos de almidón, derivados de celulosa, gelatina, aceites vegetales y polietilenglicoles . De acuerdo con una modalidad preferida de la presente invención, el portador farmacéutico es una solución acuosa de ácido láctico. Técnicas para la formulación y administración de fármacos se pueden encontrar en "Remington' s Pharmaceutical Sciences", Mack Publishing Co., Easton, PA, última edición, la cual es incorporada en la presente por referencia.
Rutas adecuadas de administración pueden, por ejemplo, incluir suministro oral, rectal, transmucosal , transdérmica , intestinal o parenteral, que incluyen inyecciones intramusculares, subcutáneas e intramedulares asi como inyecciones intratecales , intraventriculares dirigidas, intravenosas, intraperitoneales , intranasales o intraoculares . Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden manufacturar por procesos bien conocidos en la técnica, por ejemplo, por medio de procesos de mezclado convencional, disolventes, granulación, elaboración de grageas, levigación, emulsificación, encapsulación, atrapamiento o liofilización . Las composiciones farmacéuticas para el uso de acuerdo con la presente invención de esta manera se pueden formular de manera convencional utilizando uno o más portadores farmacéuticamente aceptables que comprenden excipientes y auxiliares, que facilitan el procesamiento de los compuestos activos en las preparaciones que se pueden utilizar farmacéuticamente. La formulación propia es dependiente de la ruta de administración seleccionada. Para la inyección, los conjugados químicos de la invención se pueden formular en soluciones acuosa, de preferencia en soluciones reguladoras fisiológicamente compatibles tales como solución de Hank, solución de Ringer, o regulador de solución salina fisiológica con o sin solventes orgánicos tales como propilenglicol , polietilenglicol . Para la administración transmucosal , los penetrantes se utilizan en la formulación. Tales penetrantes son generalmente conocidos en la técnica. Para la administración oral, los conjugados químicos se pueden formular fácilmente al combinar los compuestos activos con portadores farmacéuticamente aceptables bien conocidos en la técnica. Tales portadores permiten que los conjugados de la invención sean formulados como tabletas, pildoras, grageas, cápsulas, líquidos, geles, jarabes, lechadas, suspensiones y los similares, para la ingestión oral mediante un paciente. Las preparaciones farmacológicas para el uso oral se pueden hacer utilizando un excipiente sólido, opcionalmente que muele la mezcla resultante, y el procesamiento de la mezcla de gránulos, después de adicionar los auxiliares adecuados si es deseado, para obtener tabletas o centros de gragea. Los excipientes adecuados con, en particular, rellenadores tales como azúcares, que incluyen lactosa, sacarosa, manitol o sorbitol; preparaciones de celulosa tales como, por ejemplo, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de papa, gelatina, goma de tragacanto, metil celulosa, hidroxipropilmetil-celulosa , carbometilcelulosa de sodio y/o polímeros fisiológicamente aceptables tales como polivinilpirrolidona (PVP). Si es deseado, se pueden adicionar agentes de desintegración, tales como polivinil pirrolidona reticulada, agar o ácido alginico o una sal del mismo tal como alginato de sodio. Los núcleos de gragea se proporcionan con recubrimientos adecuados. Para este propósito, las soluciones de azúcar concentradas se pueden utilizar las cuales pueden opcionalmente contener goma arábica, talco, polivinilpirrolidona , gel de carbopol, polietilenglicol , dióxido de titanio, soluciones de laca y solventes orgánicos adecuados o mezclas de solvente. Materias colorantes o pigmentos se pueden adicionar a las tabletas o recubrimientos de gragea para la identificación o para caracterizar diferentes combinaciones de dosis del compuesto activo. Las composiciones farmacéuticas, que se pueden utilizar oralmente, incluyen cápsulas ajustadas por empuje hechas de gelatina asi como de cápsulas sellada, suaves hechas de gelatina y un plastificante, tales como glicerol o sorbitol . Las cápsulas ajustadas por empuje pueden contener los ingredientes activos en mezcla con rellenadores tales como lactosa, aglutinantes tales como almidones, lubricantes tales como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizadores. En cápsulas suaves, los compuestos activos se pueden disolver o suspender en líquidos adecuados, tales como aceites grasos, parafina líquida o polietilenglicoles líquidos. Además, se pueden adicionar estabilizadores. Todas las formulaciones para la administración oral deben estar en dosificaciones adecuadas para la ruta seleccionad de administración . Para la administración bucal, las composiciones pueden tomar la forma de tabletas o pastillas formuladas de manera convencional. Para administración mediante inhalación, los conjugados químicos para el uso de acuerdo con la presente invención son convenientemente suministrados en la forma de una presentación de rocío en aerosol de un paquete presurizado o un nebulizador con el uso de un propelente adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano o dióxido de carbono. En el caso de un aerosol presurizado, la dosificación unitaria se puede determinar al proporcionar una válvula para suministrar una cantidad medida. Las cápsulas y cartuchos de, por ejemplo, gelatina para el uso en un inhalador o insuflador pueden ser formulados que contengan una mezcla de polvo del compuesto y una base de polvo adecuada tal como lactosa o almidón. Los conjugados químicos descritos en la presente pueden ser formulados para la administración parenteral, por ejemplo, mediante inyección de bolo o infusión continua. Las formulaciones para inyección se pueden presentar en forma de dosificación unitaria, por ejemplo, en ampolletas o en contenedores de multidosis con opcionalmente , un conservador adicionado. Las composiciones pueden ser suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilización y/o dispersión. Las composiciones farmacéuticas para la administración parenteral incluyen soluciones acuosas del compuesto activo en forma soluble en agua. Adicionalmente , las suspensiones de los compuestos activos se pueden preparar como suspensiones de inyección aceitosas apropiadas. Los solventes o vehículos lipofílicos adecuados incluyen aceites grasos tales como aceite ajonjolí, o ésteres de ácidos grasos sintéticos tales como oleato de etilo, triglicéridos o liposomas. Las suspensiones de inyección acuosas pueden contener sustancias, que incrementan la viscosidad de la suspensión, tales como carboximetil celulosa de sodio, sorbitol o dextrano. Opcionalmente, la suspensión también puede contener estabilizadores o agentes adecuados que incrementan la solubilidad de los conjugados para permitir la preparación de soluciones altamente concentradas. Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para la constitución con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua libre de pirógeno, estéril, antes del uso. Los conjugados químicos de la presente invención también se pueden formular en composiciones réctales tales como supositorios o enemas de retención, utilizando, por ejemplo, bases de supositorio convencionales tales como manteca de cacao u otros glicéridos. Las composiciones farmacéuticas descritas en la presente también pueden comprender sólido de portadores o excipientes en fase de gel adecuados. Ejemplos de tales portadores o excipientes incluyen, pero no están limitados a, carbonato de calcio, fosfato de calcio, varios azúcares, almidones, derivados de celulosa, gelatina y polímeros tales como polietilenglicoles . Las composiciones farmacéuticas adecuadas para el uso en el contexto de la presente invención incluyen composiciones en donde los ingredientes activos están contenidos en una cantidad efectiva para lograr el propósito propuesto. Más específicamente, una cantidad terapéuticamente efectiva significa una cantidad del conjugado químico efectiva para prevenir, aliviar o aminorar el dolor. La determinación de una cantidad terapéuticamente efectiva está bien dentro de la capacidad de aquellos expertos en la técnica, especialmente en vista de la descripción detallada proporcionada en la presente. Para cualquier conjugado químico utilizado en los métodos de la invención, la cantidad o dosis terapéuticamente efectiva se puede estimular inicialmente de ensayos de actividad en cultivos celulares y/o animales. Por ejemplo, la efectividad de los conjugados puede ser analizada sobre ratas que se han sometido a un procedimiento quirúrgico de ligación de nervio medular L5/L6. Específicamente, los músculos paraespinales izquierdos son disectados de los procedimientos espinoso en los niveles de L4 hasta S2 de ratas anestesiadas y su sus nervios medulares L5 y L6 son aislados. Cada nervio medular es estrechadamente ligado con por ejemplo un distal de sutura de seda de 4-0 al ganglio de raíz dorsal. Después de la ligación del nervio medular, la herida es suturada, y la piel es cerrada. Diez a 14 días después de la ligación del nervio medular, las ratas son típicamente colocadas en cámaras Plexiglás individuales sobre una malla de alambre elevada donde ellas se dejan aclimatar. Después del período de aclimatación, las ratas se prueban por alodinia táctil al aplicar una serie de filamentos von Frey calibrado al aspecto de la planta de la pata trasera izquierda ipsilateral al sitio de la lesión del nervio. El umbral de retiro al 50% medio (g) se determina [Li Y, Dorsi MJ, Meyer RA, Belzberg AJ. Pain. 2000; 85 (3) : 493-502] . Las ratas que exhiben un umbral retirado de profármaco >4 g son generalmente no consideradas alodínicas y son excluidas del estudio. Después de la determinación de los umbrales retirados de prefármaco, las ratas se pueden tratar con ya sea conjugados de la presente invención o vehículo, y los efectos sobre la alodinia táctil se determinan con el tiempo al medir los umbrales retirados de la pata trasera durante intervalos de tiempo tales como 30, 60, 90 y 120 min de la post-inyección . Los conjugados de la presente invención también se probaron sobre ratas o ratones utilizando la prueba de placa caliente o prueba de formalina como es descrita enseguida en los Ejemplos 2, 3 y 5 respectivamente. Los conjugados de la presente invención también se probaron al analizar su habilidad para prevenir la secreción de citoquinas inflamatorias como son descritas en el Ejemplo 6 enseguida en la presente. Por ejemplo, una dosis se puede formular en modelos de animal para lograr un intervalo de concentración circulante que incluye el IC50 como es determinado por ensayos de actividad (por ejemplo, la concentración del compuesto de prueba, que logra una inhibición semi-máxima de la actividad de proliferación) . Tal información se puede utilizar para determinar más acertadamente dosis útiles en humanos . La toxicidad y eficacia terapéutica de los conjugados químicos descritos en la presente se pueden determinar mediante procedimientos farmacéuticos estándar en animales experimentales, por ejemplo, al determinar el IC50 y el LD50 (dosis letal causando la muerte en 50% de los animales de prueba) para un compuesto objetivo. Los datos obtenidos de estos ensayos de actividad y estudios de animal se pueden utilizar en formular un intervalo de dosificación para uso en humanos. Los efectos secundarios de los conjugados de la presente invención en dosis que son efectivas en aliviar el dolor pueden ser analizados utilizando ensayos estándar conocidos en la técnica. Por ejemplo, para investigar los efectos relajantes del músculo no especifico posible o sedante de los conjugados de la presente invención los ratones o ratas se pueden tratar con los conjugados de la presente invención, y subsecuentemente probados sobre una rota-varilla para la motilidad. Este aparato consiste de una barra con un diámetro de 3.5 cm de ratones y 7 cm para ratas, subdivididas en cuatro compartimentos. La barra rota a una velocidad constante de 0.5-22 revoluciones por minuto y los animales se evalúan durante el tiempo tomado para caer de la barra. Los animales se pueden seleccionar 24 horas previamente al eliminar aquellos que no permanecen sobre la barra durante 60 segundos. Los resultados son típicamente expresados como la longitud de veces que los animales permanecen sobre la barra de rota-varilla. La dosificación puede variar dependiendo de la forma de dosificación empleada y la ruta de administración utilizada. La formulación exacta, ruta de administración y dosificación se puede seleccionar por el médico individual en vista de la condición del paciente. (Ver por ejemplo, Fingí, y colaboradores, 1975, en "The Pharmacological Basis of Therapeutics" , Capítulo 1, página 1). La cantidad e intervalo de dosificación se puede ajustar individualmente para proporcionar niveles de plasma de la porción activa que son suficiente para mantener los efectos de aliviar el dolor, llamada la concentración efectiva mínima (MEC) . La EC variará de cada preparación, pero se puede estimular de datos in vitro y/o in vivo, como es descrito anteriormente en la presente. Las dosificaciones necesarias para lograr la MEC dependerán de las características individuales y ruta de administración. Los ensayos o bioensayos de HPLC se pueden utilizar para determinar concentraciones de plasma. Los intervalos de dosificación también se pueden determinar utilizando el valor MEC. Las preparaciones deben ser administradas utilizando un régimen, el cual mantiene los niveles del plasma arriba de la MEC durante 10-90% del tiempo, preferible entre 30-90% y mucho más de preferencia 50-90%. Dependiendo de la severidad y sensibilidad del dolor que es tratado, la dosificación también puede ser una sola administración de una composición de liberación lenta descrita anteriormente en la presente, con curso de duración de tratamiento de varios días a varias semanas o hasta que la cura es afectada o la disminución del estado de enfermedad es lograda . La cantidad de una composición que es administrada, por su puesto, será dependiente del sujeto que es tratado, la severidad del dolor, la manera de administración, el juicio del médico que prescribe, etc. Las composiciones de la presente invención pueden, si es deseado, ser presentadas en un paquete o dispositivo dispensador, tal como un equipo aprobado FDA, que puede contener una o más formas de dosificación unitaria que contiene el ingrediente activo. El paquete puede, por ejemplo, comprender hoja de metal o plástico, tal como un paquete de ampolletas. El paquete o dispositivo dispensador puede estar acompañado por instrucciones para la administración. El paquete o dispensador también puede estar acompañado por un aviso asociado con el contenedor en una forma prescrita por una agencia gubernamental que regula la manufactura, uso o venta de los productos farmacéuticos, lo cual el aviso es reflectante de aprobación por la agencia de la forma de las composiciones o administración humana o veterinaria. Tal aviso, por ejemplo, puede ser de etiquetamiento aprobada por la Administración de Alimento y Fármaco de Estados Unidos para fármacos de prescripción o de un inserto de producto aprobado. Las composiciones que comprenden los conjugados químicos de la invención formuladas en un portador farmacéutico compatible también se pueden preparar, placadas en un contenedor apropiado, y etiquetadas para el tratamiento del dolor. Las composiciones que comprenden conjugados de dos agonistas de GABA también se pueden etiqueta para el tratamiento de otros desórdenes por ejemplo desórdenes de movimiento tales como enfermedad de Parkinson, Huntingdon, Esclerosis Múltiple, temblores de acción y disquinesia tardía, desórdenes disociativos, desórdenes de humor tales como pánico, ansiedad, depresión, alcoholismo, insomnio y comportamiento maniaco, desórdenes afectivos, enfermedad o desórdenes neurodegenerativos tales como Alzheimer y desórdenes convulsivos tales como epilepsia. Por consiguiente, de acuerdo con modalidades preferidas de la presente invención, las composiciones farmacéuticas de la presente invención son empacadas en un material de empaquetamiento y se identifican impresas, sobre o dentro del material de empaquetamiento, para aliviar el dolor . De acuerdo. con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un artículo de manufactura, que comprende una composición farmacéutica como es descrita anteriormente en la presente, que es empacada en un material de empaquetamiento e identificada impresa, sobre o dentro del material de empaquetamiento para el uso en el tratamiento del dolor, como es descrito en la presente. La composición farmacéutica incluye un portador farmacéuticamente aceptable, como es descrito en la presente y cualquiera de los conjugados químicos descritos en la presente. De acuerdo con todavía un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un artículo de manufactura, que comprende una composición farmacéutica como es descrita anteriormente en la presente, que es empacada en un material de empaquetamiento e identificada en impresión, dentro o sobre el material de empaquetamiento para el uso en el tratamiento de un desorden adictivo, como es descrito en la presente. Objetivos, ventajas, y características novedosas adicionales de la presente invención llegarán a ser aparentes para uno de habilidad ordinariamente en la técnica en la examinación de los siguientes ejemplos, que no se proponen para ser limitativos. Adicionalmente , cada una de las varias modalidades y aspectos de la presente invención como es delineado anteriormente en la presente y como es reivindicado en la sección de reivindicaciones enseguida encuentra soporte experimental en los siguientes ejemplos. EJEMPLOS La referencia ahora se hace a los siguientes ejemplos, que junto con las descripciones anteriores, ilustran la invención en un aspecto no limitativo. EJEMPLO 1 Preparación de conjugados de GABA de fármacos antidepresivos y antiepilépticos Síntesis de clorhidrato de éster 4-aminobutiriloximetílico de ácido 2-propil-pentanoico (ácido valproico) (AN-216) : A una solución de éster N-t-boc-4-amino-butiriloximetílico de ácido 2-propil-pentanoico (AN-217, preparado como es descrito en el documento WO 2005/092392, 1.7 gramos, 4.7 mmol) en acetato de etilo, una solución de HC1 4N en acetato de etilo se adicionó. La mezcla obtenida se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente, el solvente después se evaporó y el residuo además se secó en alto vacio. El residuo se disolvió en éter, y la adición de hexano condujo a la precipitación del producto deseado AN-216 (0.75 gramo, 62%) como sólido amorfo que tiene un punto de fusión de 35-37°C. 1H-NMR (CD3OD) : d = 0.9 (t, J=.7.1 Hz, 6H, dos CH3) , 1.2-1.64 (m, 8H, dos C¾C¾ e) , 1.95 (q, J= 7.5 Hz, 2H, CH2C¾CH2) , 2.4-2.5 (m, 1H, CHCO) , 2.53 (t, J= 7.2 Hz, 2H, C¾CO) , 2.99 (t, J= 7.2 Hz, 2H, CH2N), 5.77 (s, 2H, OCH20) . 13C-NMR (CD3OD) : d = 14.2. (dos CH3) , 21.5 (dos MeCH2), 23.5 (CH2CH2CH2) , 31.3 (COCH2) , 35.5 (dos CH2CH) , 39.9 (NCH2), 46.2 (CH), 80.6 (0CH20) , 172.5 (CH2CO) , 176.4 (CHC02). MS (CI/NR3) : m/z (%) = 260 (MH+, 100) . Síntesis de clorhidrato de N- (3- (4- (trifluorometil) fenoxi) -3-f nilpropil) -4-amino-N-metilbutanamida (AN-227) : 3- (N- (3- (4- (Trifluorometil ) fenoxi) -3-fenilpropil ) -N-metilcarbamoil ) propilcarbamato de ter-butilo (AN-229) se preparó como es descrito en el documento WO 2005/092392. Se adicionó AN-229 (0.5 mmol) a una solución de HC1 en EtOAc (35 mi) y la mezcla resultante se agitó durante 3 horas. El solvente después se evaporó y el producto, AN-227, se obtuvo es rendimiento cuantitativo. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) : d = 1.9 (quinteto, J= 7.25 Hz, 2H), 2.52 (t, J= 6.9 Hz, 2H), 2.87 (m, t J = 7.38 Hz, 2H, menor), 2.93 (s, 3H, NMe menor), 2.97 (t, J = 7.13 Hz, 3H, NMe, mayor), 3.03 (s, 3H, mayor), 3.59-3.67 (m, 2H) , 5.37 (dd, J= 8.6, 4.18 Hz, 1H, mayor), 5.42 (dd, J= 8.57, 4.12 Hz, 1H, menor), 6.99-7.05 (m, 2H) , 7.24-7.49 (m, 7H) ppm. 13C NMR (300 MHz, CDC13) : d = 23.7 (mayor), 23.9 (menor), 30.9 (menor), 31.5 (mayor), 33.8 (menor), 36.1 (mayor), 37.1 (mayor), 37.9 (menor), 40.42, 46.3 (mayor), 47.5 (menor), 78.5 (menor), 79.4 (mayor), 117.2, 124.1, 127.3, 127.8, 129.0 (mayor), 129.2 (menor), 129.7, 129.9 ppm. Síntesis de clorhidrato de 4-amino-N-butanamida de 10, ll-dihidro-5- (3-metilaminopropiliden) -5H-dibenzo [a,d] - [l,4]ciclohepteno (AN-228) : 3- (10, 1 l-Dihidro-5H-dibenzo [a, d] -cicloheptano-5- iliden-N-metil-l-propanamina-3- (metilcar-bamoil ) propil carbamato de ter-butilo (AN-230) se preparó como es descrito en el documento WO 2005/092392. Se adicionó AN-230 (0.5 mmol) a una solución de HC1 en EtOAc (35 mi) y la mezcla resultante se agitó durante 3 horas. El solvente después se evaporó y el producto se obtuvo en rendimiento cuantitativo en la forma de de dos rotámeros. lH NMR (300 MHz, CDC13): d - 1.67 (t, J= 6.9 Hz, 1H) , 1.8 (t, J= 7.07 Hz, 1H) , 2.1-2.35 (m, 2H) , 2.4 (q, J= 6.7 Hz, 2H) , 2.6-2.9 (m, 5H), 3.3-3.4 (m, 2H) , 5.76 (dt, J= 7.86, 7.76 Hz, 1H) , 6.7-7.3 (m, 8H) ppm. Síntesis de GABA oximetilGABA (AN-214) : Preparación de ácido 4-ter-Butoxicarbonilamino-butírico : A una solución de ácido ?-aminobutírico (1 equivalente) en t-BuOH (4 ml/gramo) y H20 (3 ml/gramo)- se adicionó NaOH (1 equivalente), BOC20 (1 equivalente) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. El solvente después se evaporó y el residuo se dividió entre hexano y agua. La capa acuosa se acidificó con KHS0<j 1N para alcanzar pH = 2 , y después se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se secó sobre MgS04 y el solvente se evaporó para dar el producto deseado como un sólido blanco (rendimiento al 85%) . XH-NMR (200 MHz) CDC13: d = 1.44 (s, 9H, t-Bu) , 1.81 (quinteto, J = 7.5 Hz, 2H, CH2C¾CH2) , 2.37 (t, J= 7.5 Hz, 2H, CH2C02) , 3.17 (m, 2H, CH2NH) , 4.71 (bs, 1H, NH) ppm. 13C-NMR (200 MHz) CDCI3 : d = 25.3 (CH2CH2CH2) , 28.4 (Me3C), 31.1 (CH2C02H), 39.7 (CH2NH) , 79.65 (CMe3) , 156.2 (NC02), 176.9 (C02H) ppm. MS (CI/NH3) : m/z (%) = 204 (MH+, 24.3), 148 (MH+-C4H8, 100), 130 ( MH+- C4H10O) . Preparación de éster clorometílico de ácido 4-ter-butoxicarbonilamino-butirico : A una mezcla de clorosulfato de clorometilo (1.1 equivalente) y ácido 4 -ter-butoxicarbonilamino-butirico (1 equivalente) se adicionó NaHC03 (3.6 equivalentes) y Bu4NHS04 (cantidad catalítica) en agua/CH2C12 (1:1). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. . La fase orgánica después de separó y la fase acuosa se extrajo con CH2C12 (tres veces) . La capa orgánica combinada se lavó con NaHC03 (x 3), salmuera (x 3), se secó con MgSO^, se filtró y se evaporó. El producto se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea, utilizando una hexano:EtOAc 5:1 como un eluyente y se aisló como un aceite amarillo (rendimiento al 64%). 1H-NMR (200 MHz) CDC13: d -1.44 (s, 9H, t-Bu), 1.86 (quinteto, J = 6.3 Hz, 2H, CH2C¾CH2) , 2.44 (t, J = 6.93 Hz, 2H, CH2C02), 3.18 (m, 2H, CH2NH) , 4.75 (bs, 1H, H) , 5.69 (s, 2H, CH2C1) ppm. 13C-NMR (300 Hz) CDC13: d = 24.9 (CH2CH2CH2) , 28.3 (Me3C) , 31.1 (CH2C02), 39.4 ( CH2NH ) , 68.6 (CH2C1), 79.2 (CMe3) , 155.9 (NC02), 171.3 (C02H) ppm. MS (ES+) : m/z (%) = 274 (MNa+, 40.6), 252 (MH+, 40.2) , 196 (MH+- C4H8, 25.9) . Preparación de éster 4-ter-butoxicarbonilamino-butiroloximetílico de ácido ter-butoxicarbonilamino-butírico : Una mezcla de ácido 4 -ter-butoxicarbonilamino-butírico (1.2 equivalentes) y el éster clorometilico descrito en lo anterior (1 equivalente) en et ilmet ilcetona seca (EMK) se agitó bajo atmósfera de nitrógeno mientras que trietilamina (1.2 equivalentes) se adicionó gota a gota y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche. El precipitado blanco formado después se filtró, se lavó con EtOAc y el filtrado se evaporó. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con NaHC03 (x 3) y salmuera (x 3), se secó con MgS04, se filtró y se evaporó. El producto crudo (aceite café) se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea, utilizando una mezcla hexano: EtOAc 8:1 como eluyente, para dar el producto deseado como un aceite amarillo (rendimiento al 38%) . 1H-NMR (200 MHz, CDC13) : d = 1.44 (s, 18H, dos t-Bu), 1.83 (quinteto, J = 7.1 Hz, 4H, dos CH2C¾CH2) , 2.41 (t, J= 7.3 Hz, 4H, dos CH2C02) , 3.16 (t, J= 6.8 Hz, 4H, dos CH2NH) , 4.67 (bs, 2H, dos NH) , 5.75 (s, 2H, OCH20) ppm. 13C-NMR (300 MHz , CDCI3) : d = 25.0 (CH2CH2CH2) , 28.4 (Me3C) , 31.1 (CH2CO2) , 39.7 ( CH2NH ) , 79.3 (OCH20) , 155.9 (NC02) , 172.9 (C02CH2) ppm. MS (ES+ ) : m/z (%) = 441 (MNa+, 17.3), 319 (MH+-B0C, 19), 196 (MH+-BOC- C4H8, 25.9) . Preparación de diclorhidrato de éster 4-amino-b tiriloximetílico de ácido 4-amino-b tírico (AN-214) : A una solución del compuesto protegido de N-ter-Boc en EtOAc, una solución de HC1 4N en EtOAc se adicionó. La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente y el solvente después se evaporó para dar el producto crudo. El producto crudo se recristalizó de una mezcla MeOH-éter, se filtró y se secó sobre ?20¾ bajo vacio para dar el producto puro como un sólido blanco (rendimiento al 90%) , mp: 155-158°C. 1H-NMR (200 MHz , CD30D) : d = 1.96 (quinteto, J = 7.37 Hz, 4H, dos CH2C¾CH2) , 2.55 (t, J = 7.15 Hz, 4H, dos CH2C02) , 2.99 (t, J= 7.6 Hz, 4H, dos CH2NH) , 5.76 (s, 2H, 0CH20) ppm. 13C-NMR (300 MHz, CD30D) : d = 23.4 (CH2CH2CH2) , 31.3 (CH2C02), 39.9 (CH2NH2), 80.8 (OCH20) , 172.7 (C02CH2) . MS (ES+ ) : m/z (%) = 219 (MH+, 100), 242 (MNa+, 90), 104 (MH+-C5Hi0O2N, 85) ppm. La Tabla 1 enseguida presenta los conjugados químicos sintetizados por los métodos descritos anteriormente en la presente. Tabla 1 EJEMPLO 2 Efectos de los conjugados de GABA-fármaco antidepresivo y GABA-fármaco anti- piléptico como son determinados por la prueba de placa caliente La percepción de dolor central se estimó por la respuesta analgésica sobre una placa caliente. La prueba de placa caliente utilizada para medir la latencia en la respuesta al calor esencialmente se llevó a cabo de acuerdo con el método descrito por Eddy y Leimbach (1953), con los Materiales y Métodos Animales: Ratones Balb-c machos (8-14 semanas de edad) se obtuvieron de Harían, Israel. Los ratones se alojaron bajo condiciones de temperatura controlada (23±3°C) y humedad (55±15%) con un ciclo de luz de 12 horas/oscuridad de 12 horas. Todos los experimentos se llevaron a cabo de acuerdo con los lineamientos éticos de la Asociación Internacional para el Estudio del Dolor, y para el Comité sobre el Cuidado y Uso de Animales de Laboratorio de Tel Aviv University . Procedimiento experimental: Nortriptilina (Sigma, Aldrich) , fluoxetina, GABA (Sigma, Israel) , el conjugado de Nortriptilina-GABA (AN-228), el conjugado de fluoxetina-GABA (AN-227) y el conjugado de valproiloximetilo-GABA (AN-216) se solubilizaron en solución salina y se administraron a los ratones mediante sonda gástrica. Después de los periodos de tiempo indicados, los animales se colocaron sobre una placa caliente, (MRC, modelo-MH-4, 230 V / 50 Hz, 750 W) la cual se mantuvo a 52 ± 1°C. El tiempo de respuesta a la sensación del calor se detectó por una o más de las siguientes reacciones: pata levantada, lamedura de la pata, salto o correr. La antinocicepción o reacción de analgesia se midió como la latencia para evocar el retiro al exponer las patas de los ratones al estimulo térmico. Los datos se recolectaron en los siguientes puntos de tiempo: -60, 0, 120, 180, 240 y 300 minutos después de la administración de los fármacos. Análisis estadístico: Los datos se expresan como la media ± SD. Los datos se analizaron por las pruebas t del Estudiante. Los valores de P<0.05 se consideraron estadísticamente significantes. Resultados Experimentales Ratones Balb-c machos (6/grupo) se trataron p.o. con las dosis indicadas de nortriptilina , dosis equimolares respectivas de conjugado de nortriptilina-GABA o vehículo. Dos horas después los animales se colocaron sobre la superficie de la placa caliente (52± 1°C) . La respuesta al calor, manifestada al sacudir o lamedura de las patas o saltar, se registró como el índice de latencia de respuesta. Como es ilustrado en la Figura 1, 0.5 mg/kg de nortriptilina fue significantemente menos efectiva dos horas después de la administración que una dosis equimolar de su conjugado de GABA. A esta dosis, nortriptilina no difirió significantemente (p > 0.05) de los ratones de control tratados con vehículo solamente. A la dosis de 4.5 mg/kg de nortriptilina y dosis equimolar de su conjugado de GABA exhibió un retardo significante en la respuesta comparada con los ratones de control tratados con vehículo (p< 0.05). Estos resultados demuestran que el conjugado de GABA-nortriptilina, impartió actividad antinociceptiva a una concentración inferior que nortript ilina , demostrando su ventaja. La saturación en respuesta por nortript ilina GABA fue vista puesto que la dosis equimolar de 0.5 mg/kg no difirió significantemente de la dosis equimolar de 4.5 mg/kg. Un curso de tiempo de la respuesta al calor por los ratones tratados con nortript ilina (0.25 mg/kg y 0.5 mg/kg) y una dosis equimolar de nortriptilina-GABA (0.32 mg/kg y 0.64 mg/kg, respectivamente) se muestra en las Figuras 2A-B. A una dosis de 0.25 mg/kg, 4 horas después del tratamiento, el efecto analgésico de nortript ilina y su conjugado de GABA incrementó significantemente la latencia de la respuesta comparada con los ratones no tratados (Figura 2A) . El conjugado exhibió significantemente mayor retardo en la respuesta comparada con los ratones no tratados en 4 y 6 horas del post tratamiento y en 4 horas su efecto antinociceptivo fue significantemente mayor que aquel de nortriptilina . Esto indica que nortriptilina-GABA, comparado con nortriptilina, es un fármaco analgésico más potente y su efecto de larga duración. Dos horas después un tratamiento de 0.5 mg/kg, el conjugado causó un significante efecto antinociceptivo (comparado con nortriptilina y los ratones tratados con vehículo) como es ilustrado en la Figura 2B. Nortriptilina no conjugada sobre la otra mano, impartió una latencia significante, (comparada con los animales tratados con vehículo) , después de 4 horas solamente. Esto indica que no solamente la porción de GABA adicional incrementa la actividad antinociceptiva, sino también acelera el comienzo del efecto protector. El efecto del tratamiento oral se repitió con los fármacos en respuesta al calor se probó en ratones (6/grupo) para nortript ilina (0.2 mg/kg) y su conjugado de GABA (AN-228) en dosis equimolar. Los fármacos se administraron diariamente durante 15 días y el efecto del tratamiento sobre la sensación del calor se midió en tres veces a la semana. Como es ilustrado en la Figura 3A, durante la primera semana, la respuesta de los animales a la sensación del calor antes del tratamiento (tiempo 0), no difirió y no se afectó por el tratamiento. A partir del día ocho, una respuesta de latencia sostenida se anotó antes del tratamiento y principalmente en el conjugado de nortriptilina-GABA y a un grado inferior en los ratones tratados con nortriptilina . A partir del tercer día del tratamiento y durante las cinco horas de prueba (Figuras 3 B-E) , típicamente, el conjugado impartió un efecto antinocicept ivo significantemente mejor comparado con los animales no tratados o aquellos tratados con nortriptilina. Un efecto antinocicept ivo significantemente mejorado comparado con los animales no tratados y aquellos tratados con nortriptilina se observó 4 y 5 h después del tratamiento con la dosis diaria del primer día de tratamiento. Los resultados indican que el conjugado de nortriptilina-GABA produjeron una respuesta analgésica sostenida y más efectiva que nortriptilina . La administración repetida cortó el comienzo del efecto antinociceptivo asi como incrementó la latencia de la respuesta. Los efectos antinociceptivos de la fluoxetina SSRI y su conjugado de GABA (AN-227) se probaron y se compararon en la prueba de la placa caliente. Un curso de tiempo de la respuesta al calor por los ratones tratados con fluoxetina (10 mg/kg) y dosis equimolar de fluoxetina-GABA se muestra en la Figura 4. En 2, 3 y 4 horas después del tratamiento, el efecto analgésico del conjugado de fluoxetina-GABA sobre ratones fue significantemente mayor que aquellos de los ratones no tratados o ratones tratados con dosis equimolar de GABA o fluoxetina. La observación indica que fluoxetina-GABA, comparada con fluoxetina, es un analgésico más potente y su efecto de larga duración. El efecto del tratamiento repetido con fluoxetina y su conjugado de GABA sobre la respuesta al calor se probó. Los resultados se indican en las Figuras 5A-E. Fluoxetina (10 mg/kg) y su conjugado en una dosis equimolar se dieron oralmente a los ratones diario durante 11 días y el efecto del tratamiento sobre la sensación al calor se probó en los días 3, 7, 9 y 11. La respuesta retardada a la sensación del calor en los ratones que reciben fluoxetina-GABA se anotó en los días 3, 9 y 11 antes del tratamiento (Figura 5A) . Un retardo se anotó solamente en el día 11 con ratones tratados con fluoxetina comparados con los animales tratados con vehículo. Típicamente durante los 11 días del tratamiento, el conjugado de GABA-fluoxetina ejerció un efecto antinociceptivo significantemente mejorado comparado con fluoxetina o animales no tratados. Los ratones tratados con fluoxetina también mostraron un efecto antinociceptivo significantemente mejor comparado con los animales no tratados. Los resultados indican que el conjugado de fluoxetina-GABA produjo una duración y respuesta analgésica más efectiva que fluoxetina. Los fármacos antiepilépticos, abarcan valproato y GABA y sus análogos, han sido mostrados que son analgésicos efectivos. Puesto que el ácido valproico cruza la BBB, un conjugado de valproato-GABA podría llevar el GABA al cerebro y el GABA a su vez podría potenciar la actividad de ácido valproico. 3, 4 y 5 horas después de la administración oral de 0.2 mg de valproiloximetilo GABA, una latencia significante en respuesta a la sensación del calor comparada con los ratones de control no tratados, se observó como es ilustrado en la Figura 6. En paralelo, el GABA se administró a >10 veces la dosis más alta (2.39 mg/kg) , no tuvo actividad . Un conjugado que comprende dos GABAs independientes (AN-214) también se analizó para sus actividades de aliviar el dolor. Ratones Balb/c machos se trataron oralmente durante 5 días consecutivos con ya sea GABAoximetilGABA (n=ll) , una dosis molar equivalente de valproiloxietilo GABA (n=ll) o vehículo (n=8) . Como es ilustrado en la Figura 7, nada de actividad antinociceptiva se detectó durante el período completo . La administración crónica de GABA tampoco tuvo un efecto acumulativo sobre analgesia ni contribuyó al efecto antinociceptivo · como es ilustrado en la Figura 8. Los ratones se trataron oralmente durante 5 días consecutivos con tres diferentes dosis de GABA. Nada de actividad antinociceptiva se detectó durante el período completo. EJEMPLO 3 Efectos de conjugados de GABA-fármaco antidepresivo y GABA- fármaco anti-epiléptico como es determinado por la prueba de formalina La inyección a la intraplanta de formalina se utilizó para estimar la segunda, fase periférica del dolor. Materiales y Métodos Animales: Ratones Balb-c en 10 y 12 semanas de edad se obtuvieron de Harían, Israel. Los ratones se alojaron bajo condiciones de temperatura controlada (23±3°C) y humedad (55115%) con un ciclo de luz de 12 horas/oscuridad de 12 horas. Todos los experimentos se llevaron a cabo de acuerdo con los lineamientos éticos de la Asociación Internacional para el Estudio del Dolor, y para el Comité sobre el Cuidado y Uso de Animales de Laboratorio de Tel Aviv University. Procedimiento experimental (A) Fluoxetina: Cinco ratones se utilizaron en cada grupo y tres horas después de la administración de ya sea fluoxetina (10 o 30 mg/kg) o dosis equimolar del conjugado de fluoxetina (AN-227), una solución de formalina al 1% se inyectó subcutáneamente en la superficie dorsal de la pata trasera derecha. (B) Nortriptilina: Ocho ratones se utilizaron en cada grupo y tres horas después de la administración oral de ya sea nortriptilina (0.5 o 5 mg/kg) o dosis equimolar del conjugado de nortriptilina (AN-228), una solución de formalina al 1% se inyectó subcutáneamente en la superficie dorsal de la pata trasera derecha. La formalina indujo comportamiento hacia atrás bifásico típico de la pata inyectada. Los animales se regresaron a una cámara de vidrio y el gasto de tiempo total por la lamedura o mordedura del animal de la pata inyectada se contó. La frecuencia de los comportamientos relacionados con el dolor se registró durante la fase temprana (0-5 min después de la inyección) y la fase tardía (25-35 min después de la inyección) . Resultados Experimentales Como es ilustrado en las Figuras 9A-B, ambas dosis de los conjugados de fluoxetina de la presente invención disminuyeron significantemente (p<0.05) la respuesta neurogénica temprana al dolor como es comparada con fluoxetina solo y la dosis más alta del conjugado de fluoxetina (equivalente a 30 mg/kg) redujo significantemente (p<0.05) la respuesta periférica inflamatoria tardía. Como es además ilustrado en las Figuras 10A.-B, ambas dosis de los conjugados de nortriptilina (equivalente de 0.5 y 5 mg/kg) de la presente invención disminuyeron significantemente (p<0.05) la respuesta neurogénica temprana y la respuesta periférica inflamatoria tardía al dolor como es comparado con Nortriptilina sola. EJEMPLO 4 Efectos del conjugado de GABA-fluoxetina como es determinado por la prueba de edema de la pata Inducida por carrageenan La inyección de la intraplanta de carrageenan se utilizó para estimar los efectos anti-inflamatorios del conjugado de GABA-fluoxetina (AN-227) . Materiales y Métodos Procedimiento experimental: Ratas Wistar (340-400 g) se marcaron con un marcador permanente en el tobillo de sus patas traseras izquierdas para definir el área de la pata que es monitoreada. Las ratas se probaron p.o. con fluoxetina 40 mg/kg (n=8) y una concentración equimolar de fluoxetina GABA (n=6) y vehículo de control (n=8) . Después de tres horas, el edema de la para se indujo al inyectar 100 µ? de una solución al 1% de ?-carrageenan (Sigma, EUA) en solución salina normal en la superficie de la planta de la para trasera izquierda de las ratas. El área del edema inducido se midió 2 y 4 horas después de utilizar el calibrador. La actividad anti-inflamatoria se expresó como el área de edema calculado por la medida de su longitud y ancho (área=LX ) . Resultados Experimentales El conjugado de fluoxetina-GABA de la presente invención redujo el edema tanto en dos horas como cuatro horas como es comparado con el control y fluoxetina solo (Figura 11) . Mientras que 40 mg/kg de fluoxetina no tuvo efecto en reducir el área inflamatoria, conjugado de fluoxetina GABA significantemente redujo el área inflamatoria. Aunque en este modelo animal la dosis altas de fluoxetina se mostraron previamente para reducir la respuesta de edema en ratas (Ornar y colaboradores, Pharmacol . Res. 49 (2004) 119-131), el ejemplo presente enseña que en comparación de flexión lateral, el conjugado de fluoxetina GABA actúa en una dosis inferior. EJEMPLO 5 Efectos del conjugado de GABA-fármaco nortriptilina comparado con Gabapentlna y nortriptilina como es determinado por la prueba de edema de la pata inducida con carrageenan y la prueba de placa caliente La inyección de la intraplanta de carrageenan y la prueba de placa caliente se utilizó para estimar los efectos anti-inflamatorios de GABA-nor riptilina como es comparado con Nortriptilina sola y con Gabapentina (ácido 1-(aminometil) ciclohexanoacético) . Materiales y Métodos Procedimiento experimental: Ratas Wistar de 12 semanas de edad, (250-300 g; Harían, Israel) se dividieron en cuatro grupos (n=8-10) y se trataron como sigue: 1. Control - vehículo 2. Nortriptilina 5 mg/kg, po . (14 mg + 2.8 mi DDW) 3. Nortriptilina-GABA (AN-228), equivalente molar a 5 mg/kg, po, ((14.4 mg * 1.28) 18.432 mg + 2.8 mi DDW). 4. Gabapentina 100 mg/kg, po, . Ratas Wistar (250-300 g) se marcaron con un marcador permanente en el tobillo de sus patas traseras izquierdas para definir el área de la pata que es monitoreada. Las ratas se trataron como es descrito anteriormente en la presente. Después de tres horas, el edema de la ata se indujo al inyectar 100 µ? de una solución al 1% de ?-carrageenan (Sigma, EUA) en solución salina normal en la superficie de la planta de la pata trasera izquierda de las ratas. El área del edema inducido se midió utilizando el calibrador en los puntos de tiempo especificados. La actividad anti-inflamatoria se midió al analizar el incremento en peso. Los animales también se probaron sobre la placa caliente en -60, 0, 120, 240 min, 24 h y 48 horas . Resultados Experimentales Como es ilustrado en la Figura 12, una respuesta significantemente retardada a la sensación del calor se notó en ratas que han recibido Nortriptilina-GABA es comparado con Nortriptilina sola y Gabapentina 4 horas después de la inyección . Como es ilustrado en la Figura 13A, el peso de la pata fue significantemente menor en ratas que tienen Nortriptilina-GABA recibida como es comparado con Nortriptilina sola y el control en 4 horas, 24 horas y 48 horas después de la inducción de edema. Como es ilustrado en la Figura 13B, el peso de la pata fue significantemente menor en ratas que han recibido Nortriptilina-GABA como es comparado con Nortriptilina sola, Gabapentina y el control en 24 horas y 48 horas después de la inducción de edema. EJEMPLO 6 Efectos del conjugado de GABA-nortriptllina comparado con Gabapentina y nortriptilina como es determinado por la secreción de citoquina inflamatoria La secreción de citoquina se utilizó para estimar los efectos anti-inflamatorios de GABA-nortriptilina ( AN-228) como es comparado con Nortriptilina sola o Gabapentina (ácido 1- (aminometil ) ciclohexanoacético) . Materiales y Métodos Medición de TNF-a y INF-? en la piel de la pata de los ratones: - Ratones Balb-c se dividieron por cuatro grupos (n=8) . Dos horas antes de la inyección de formalina se trataron oralmente con 0.5 mg/kg de nortriptilina, dosis equimolar de AN-228 nort ript ilina-GABA, una mezcla de 0.5 mg/kg de nortriptilina y dosis equimolar de GABA y 50 mg/kg de gabapentina. Después de 4 horas los ratones se sacrificaron y los tejidos del sitio de inyección se recolectaron y se analizaron para TNF-a o INF-?. Los tejidos recolectados se homogenizaron en 300 µ? de PBS enfriado con hielo que contiene NaCl 0.4 mM, Tween 20 al 0.05%, fluoruro de fenilmetilsulfonilo 0.1 mM (PMSF) y un cóctel de inhibidor de proteasa 0.1 mM (Calbiochem, Darmstadt, Alemania) . El homogenado se centrifugó 10,000 g durante 30 min a 4°C. El sobrenadante se removió y se analizó por el equipo EL I SA de TN F- OÍ de ratón (BD OptEIA, CA, EUA) y el inmunoensayo de I N F-? de ratón (R&D Systems, Minneapolis, MN , EUA) de acuerdo con la instrucción del fabricante. Los resultados se expresan como ng de TNF-a o INF-? por mg de proteína) . Resultados Experimentales La cantidad de tanto INF-? (Figura 14A) como TNF-a (Figura 14B) fue significantemente menor en los ratones tratados con AN-228Nortriptilina-GABA que en los ratones tratados con una dosis equimolar de Nortriptilina o una dosis equimolar de Nortriptilina + GABA. Es apreciado que ciertas características de la invención, que son, para claridad, descritas en el contexto de modalidades separadas, también se pueden proporcionar en combinación en una sola modalidad. A la inversa, varias características de la invención, que son, para brevedad, descritas en el contexto de una sola modalidad, también se pueden proporcionar separadamente o en cualquier subcombinación adecuada. Aunque la invención se ha descrito en conjunción con modalidades específicas de la misma, es evidente que muchas alternativas, modificaciones y variaciones serán aparentes para aquellos expertos en la técnica. Por consiguiente, se propone abarcar todas de tales alternativas, modificaciones y variaciones que caen dentro del espíritu y amplio alcance de las reivindicaciones ajuntas. Todas las publicaciones, patentes y solicitudes de patente mencionadas en esta especificación son incorporadas en la presente en su totalidad por referencia en la especificación, al mismo grado como si cada publicación, patente o solicitud de patente individual fuera específicamente e individualmente indicada que es incorporada en la presente por referencia. Además, la cita o identificación de cualquier referencia en esta solicitud no será considerada como una admisión de que tal referencia está disponible como la técnica previa a la presente invención.

Claims (21)

  1. REIVINDICACIONES 1. Uso de un conjugado químico que comprende una primera porción química covalentemente enlazada a una segunda porción química, en donde la primera porción química se selecciona del grupo que consiste de un antidepresivo, un fármaco antiepiléptico y un agonista de GABA y además en donde la segunda porción química se selecciona del grupo que consiste de GABA y R-C(=0)-, mientras que R es un alquilo que tiene 3-5. átomos de carbono, caracterizado porque es para la manufactura de un medicamento para tratar un dolor.
  2. 2. Un artículo de manufactura, caracterizado porque comprende una composición farmacéutica que es empacada en un material de empaquetamiento e identificada en impresión, dentro o sobre el material de empaquetamiento para uso en el tratamiento del dolor, la composición farmacéutica que incluye un portador farmacéuticamente aceptable y, como un ingrediente activo, un conjugado químico que comprende una primera porción química covalentemente enlazada a una segunda porción química, en donde la primera porción química se selecciona del grupo que consiste de un antidepresivo, un fármaco antiepiléptico y un agonista de GABA y además en donde la segunda porción química se selecciona del grupo que consiste de GABA y R-C(=0)-, mientras que R es un alquilo que tiene 3-5 átomos de carbono.
  3. 3. Uso de un conjugado químico que comprende una primera porción química covalentemente enlazada a una segunda porción química, en donde la primera porción química se selecciona del grupo que consiste de un fármaco sicotrópico y un agonista de GABA y además en donde la segunda porción química es un ácido orgánico, el ácido orgánico se selecciona para aumentar el efecto terapéutico inducido por el fármaco sicotrópico cuando el fármaco sicotrópico es administrado per se, caracterizado porque es para la manufactura de un medicamento para tratar un dolor.
  4. 4. Un artículo de manufactura, caracterizado porque comprende una composición farmacéutica que es empacada en un material de empaquetamiento e identificada en impresión, dentro o sobre el material de empaquetamiento para uso en el tratamiento del dolor, la composición farmacéutica que incluye un portador farmacéuticamente aceptable y, como un ingrediente activo, un conjugado químico que comprende una primera porción química covalentemente enlazada a una segunda porción química, en donde la primera porción química se selecciona del grupo que consiste de un fármaco sicotrópico y un agonista de GABA y además en donde la segunda porción química es un ácido orgánico, el ácido orgánico se selecciona para aumentar el efecto terapéutico inducido por el fármaco sicotrópico cuando el fármaco sicotrópico es administrado per se.
  5. 5. Uso de un conjugado químico que comprende una primera porción química covalentemente enlazada a una segunda porción química, en donde la primera porción química se selecciona del grupo que consiste de un antidepresivo, un fármaco antiepiléptico y un agonista de GABA y además en donde la segunda porción química se selecciona del grupo que consiste de GABA y R-C(=0)-, mientras que R es un alquilo que tiene 3-5 átomos de carbono, caracterizado porque es para la manufactura de medicamento para tratar un desorden adictivo.
  6. 6. Un artículo de manufactura, caracterizado porque comprende una composición farmacéutica que es empacada en un material de empaquetamiento e identificada en impresión, dentro o sobre el material de empaquetamiento para uso en el tratamiento de un desorden adictivo, la composición farmacéutica que incluye un portador farmacéuticamente aceptable y, como un ingrediente activo, un conjugado químico que comprende una primera porción química covalentemente enlazada a una segunda porción química, en donde la primera porción química se selecciona del grupo que consiste de un antidepresivo y un fármaco antiepiléptico y además en donde la segunda porción química se selecciona del grupo que consiste de GABA y R-C(=0)-, mientras que R es un alquilo que tiene 3-5 átomos de carbono.
  7. 7. Uso de un conjugado químico que comprende una primera porción química covalentemente enlazada a una segunda porción química, en donde la primera porción química se selecciona del grupo que consiste de un fármaco sicotrópico y un agonista de GABA y además en donde la segunda porción química es un ácido orgánico, el ácido orgánico se selecciona para aumentar el efecto terapéutico inducido por el fármaco sicotrópico cuando el fármaco sicotrópico es administrado per se, caracterizado porque es para la manufactura de un medicamento para tratar un desorden adictivo.
  8. 8. Un artículo de manufactura, caracterizado porque comprende una composición farmacéutica que es empacada en un material de empaquetamiento e identificada en impresión, dentro o sobre el material de empaquetamiento para uso en el tratamiento de un desorden adictivo, la composición farmacéutica que incluye un portador farmacéuticamente aceptable y, como un ingrediente activo, un conjugado químico que comprende una primera porción química covalentemente enlazada a una segunda porción química, en donde la primera porción química se selecciona del grupo que consiste de un fármaco sicotrópico y un agonista de GABA y además en donde la segunda porción química es un ácido orgánico, el ácido orgánico se selecciona para aumentar el efecto terapéutico inducido por el fármaco sicotrópico cuando el fármaco sicotrópico es administrado per se.
  9. 9. El uso o artículo de manufactura de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, caracterizado porque el fármaco sicotrópico se selecciona del grupo que consiste de nortriptilina , fluoxetina y ácido valproico.
  10. 10. El uso o articulo de manufactura de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 3, 4, 7 y 8, caracterizado porque la primera porción química es un agonista de GABA.
  11. 11. El uso o artículo de manufactura de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 9 y 10, caracterizado porque la segunda porción química es GABA.
  12. 12. El uso o artículo de manufactura de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, caracterizado porque el conjugado químico se selecciona del grupo que consiste de GABA oximetilGABA, GABA-oximetilvalproato, flouxetina-GABA y nortriptilina-GABA .
  13. 13. Un conjugado químico, caracterizado porque comprende una primera porción química covalentemente enlazada a una segunda porción química, en donde cada una de las porciones químicas es independientemente un agonista de GABA.
  14. 14. El conjugado químico de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque los agonistas de GABA están covalentemente enlazados entre los mismos por la vía de un enlace de éster alquiloxi carboxílico.
  15. 15. El conjugado químico de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque cada uno de los agonistas de GABA es ácido ?-aminobutírico (GABA) .
  16. 16. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende, como un ingrediente activo, el conjugado químico de la reivindicación 13 y un portador farmacéuticamente aceptable.
  17. 17. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada porque es empacada en un material de empaquetamiento e identificada en impresión, sobre o dentro del material de empaquetamiento, para uso en el tratamiento de una enfermedad o desorden del CNS.
  18. 18. Uso del conjugado de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque es para la preparación de un medicamento.
  19. 19. El uso de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque el medicamento es para tratar una enfermedad o desorden del CNS.
  20. 20. La composición farmacéutica o uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 17 y 19, caracterizada porque la enfermedad o desorden del CNS se selecciona del grupo que consiste de un desorden de dolor, un desorden de movimiento, un desorden disociativo, un desorden de humor, un desorden afectivo, una enfermedad o desorden neurodegenerativo, un desorden adictivo y un desorden convulsivo .
  21. 21. Uso de un conjugado químico de nortriptilina-GABA, caracterizado porque es para la manufactura de un medicamento para tratar un dolor.
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Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7544681B2 (en) 2001-09-27 2009-06-09 Ramot At Tel Aviv University Ltd. Conjugated psychotropic drugs and uses thereof
CA2610838A1 (en) * 2005-06-07 2006-12-14 Ramot At Tel Aviv University Ltd. Novel salts of conjugated psychotropic drugs and processes of preparing same
JP5192485B2 (ja) 2006-07-17 2013-05-08 ラモット・アット・テル・アビブ・ユニバーシテイ・リミテッド 向精神性薬物またはｇａｂａアゴニストと有機酸とを含むコンジュゲート、ならびに疼痛および他のｃｎｓ障害を治療するためのそれらの使用
US20090074677A1 (en) * 2007-01-08 2009-03-19 Duke University Neuroactive steroid compositions and methods of use therefor
WO2009101616A1 (en) * 2008-02-11 2009-08-20 Ramot At Tel Aviv University Ltd. Novel conjugates for treating neurodegenerative diseases and disorders
WO2010027266A1 (en) * 2008-09-05 2010-03-11 Van De Langenberg, Hendrikus Theodorus Ardina Hubertus Means and methods for counteracting neurological disorders
BRPI0919811B1 (pt) * 2008-10-08 2022-04-19 Xgene Pharmaceutical Inc Conjugados de gaba e métodos de uso dos mesmos
WO2010110916A2 (en) * 2009-03-26 2010-09-30 Seventh Sense Biosystems, Inc. Determination of tracers within subjects
US8141697B2 (en) * 2009-04-03 2012-03-27 Ackley Machine Corporation Method and apparatus for transporting caplets
EP2480536B1 (en) * 2009-09-23 2014-08-13 The Regents of the University of Colorado, A Body Corporate Toll-like receptor modulators and uses thereof
AU2010329440A1 (en) 2009-12-09 2012-08-09 Bar-Ilan University Methods of improving cognitive functions
US8916610B2 (en) 2010-09-22 2014-12-23 Ramot At Tel-Aviv University Ltd. Acid addition salt of a nortriptyline-GABA conjugate and a process of preparing same
KR20130002292A (ko) * 2011-06-28 2013-01-07 주식회사 비보존 다중 타겟팅의 상승 효과를 유발하는 유효물질의 조합 및 그 용도
WO2014022807A2 (en) * 2012-08-03 2014-02-06 Alumend, Llc Compositions and methods of using the compositions for plaque softening
CA3207643A1 (en) * 2015-09-23 2017-03-30 XWPharma Ltd. Prodrugs of gamma-hydroxybutyric acid, compositions and uses thereof
WO2018176343A1 (en) 2017-03-30 2018-10-04 Xw Laboratories Inc. Bicyclic heteroaryl derivatives and preparation and uses thereof
US20200138964A1 (en) * 2017-04-25 2020-05-07 Seikagaku Corporation Tertiary amine compound or imine compound-polymer conjugate and production method therefor
GB2571696B (en) 2017-10-09 2020-05-27 Compass Pathways Ltd Large scale method for the preparation of Psilocybin and formulations of Psilocybin so produced
EP4227293A3 (en) * 2018-05-14 2023-10-04 Xgene Pharmaceutical Inc Crystalline forms of 1-(acyloxy)-alkyl carbamate drug conjugates of naproxen and pregabalin
ES2947089T3 (es) 2018-09-30 2023-08-01 Xwpharma Ltd Compuestos como antagonistas del receptor histamínico 3 neuronal y usos de los mismos
TW202103699A (zh) 2019-04-17 2021-02-01 英商康派斯百事威公司 賽洛西賓（ｐｓｉｌｏｃｙｂｉｎ）於憂鬱及其他各種失調症之治療
KR20220133189A (ko) 2019-12-20 2022-10-04 엑스더블유파마 리미티드 4-발레릴옥시부티르산의 합성 방법
US11357734B2 (en) 2020-06-18 2022-06-14 XWPharma Ltd. Pharmaceutical granulations of water-soluble active pharmaceutical ingredients
CN117618393A (zh) 2020-06-18 2024-03-01 凯瑞康宁生物工程（武汉）有限公司 水溶性活性药物成分的控制释放制粒
CN116261451A (zh) 2020-07-24 2023-06-13 凯瑞康宁生物工程有限公司 γ-羟基丁酸衍生物的药物组合物和药物动力学
KR20230058151A (ko) 2020-10-05 2023-05-02 엑스더블유파마 리미티드 감마-하이드록시부티르산 유도체의 변형된 방출 조성물
WO2022198033A1 (en) 2021-03-19 2022-09-22 XWPharma Ltd. Pharmacokinetics of combined release formulations of a gamma-hydroxybutyric acid derivative
CN114452256A (zh) * 2021-12-31 2022-05-10 浙江大学 脊髓损伤靶向药物、聚合物-疏水化合物胶束及其制备方法
CN115057865B (zh) * 2022-05-10 2023-03-31 国药集团工业有限公司 一种磷酸可待因半水合物的制备方法

Family Cites Families (74)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2944053A (en) 1960-07-05 Uiiilcu
US3058979A (en) 1957-05-13 1962-10-16 Smith Kline French Lab New perfluoroalkylphenothiazine derivatives
US2914528A (en) * 1958-04-16 1959-11-24 Smith Kline French Lab Substituted phenothiazinyl trifluoro-methyl sulfones
NL105973C (es) * 1957-09-11 1900-01-01
US2969358A (en) 1958-12-08 1961-01-24 Searle & Co 2-chloro-10-phenothiazinecarbonylpiperazines
GB1460713A (en) 1973-06-08 1977-01-06 Kefalas As 7-fluoro substituted phenothiazines method for preparation thereof and compositions bladed rotor for a gas turbine engine
US3947579A (en) 1974-06-03 1976-03-30 Nelson Research & Development Company Method and composition for potentiating neuroleptic drugs
US3978216A (en) 1974-06-03 1976-08-31 Nelson Research & Development Company Method for treating schizophrenia and method and composition for potentiating neuroleptic drugs
US3956493A (en) 1974-10-21 1976-05-11 E. R. Squibb & Sons, Inc. Long acting tranquilizing agent
GB1540842A (en) 1976-08-25 1979-02-14 Kefalas As Phenothiazines
US5525727A (en) 1982-05-18 1996-06-11 University Of Florida Brain-specific drug delivery
JPS6072868A (ja) 1982-10-04 1985-04-24 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 縮合複素環誘導体およびその製造法
US4629691A (en) 1983-08-01 1986-12-16 Syntex (U.S.A.) Inc. Tricyclic antidepressant conjugates with antigens and enzymes
GB8413605D0 (en) 1984-05-29 1984-07-04 Gersan Ets Examining unfinished gemstone
US5051448A (en) * 1984-07-24 1991-09-24 The Mclean Hospital Corporation GABA esters and GABA analog esters
US4818936A (en) 1985-02-15 1989-04-04 The Broken Hill Proprietary Company Limited Method and apparatus for identifying and classifying steels
WO1986004991A1 (en) 1985-02-15 1986-08-28 The Broken Hill Proprietary Company Limited Classification of steel
GB8608335D0 (en) 1986-04-04 1986-05-08 Pfizer Ltd Pharmaceutically acceptable salts
ES8707175A1 (es) 1986-06-13 1987-07-16 Inke Sa Procedimiento para la obtencion de la n-metil-3-(p-trifluorometilfenoxi)-3-fenilpropilamina
US5994392A (en) * 1988-02-26 1999-11-30 Neuromedica, Inc. Antipsychotic prodrugs comprising an antipsychotic agent coupled to an unsaturated fatty acid
US5104858A (en) 1988-09-29 1992-04-14 Yale University Sensitizing multidrug resistant cells to antitumor agents
JPH02128564A (ja) 1988-11-08 1990-05-16 Nec Corp 電話付きパーソナルコンピュータ
JP2801648B2 (ja) 1989-06-14 1998-09-21 日本化薬株式会社 ６―フルオロ―４―クロマノン―２―カルボン酸アミド又はエステルの製造法
US5145684A (en) 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
AU3244793A (en) 1991-12-09 1993-07-19 Gem International Network, Inc. Computer imaging system for gemstones
US5780590A (en) 1993-10-15 1998-07-14 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Antithrombotic azacycloalkylalkanoyl peptides and pseudopeptides
JPH09505601A (ja) 1993-11-24 1997-06-03 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド インドリル基含有化合物類および成長ホルモン放出を促進するためのそれらの使用
US5534522A (en) 1995-06-07 1996-07-09 Warner-Lambert Company (R)-(Z)-1-azabicyclo [2.2.1] heptan-3-one,O-[3-(3-methoxyphenyl)-2-propynyl] oxime maleate as a pharmaceutical agent
AU6636996A (en) 1995-07-13 1997-02-10 Anormed Inc. 2-{2-(dimethylamino)ethyl}-8,8-dipropyl-2-azaspiro{4.5}decan edimaleate
CA2162532C (en) * 1995-11-09 2001-01-30 Dana J. Vanier Gemstone registration system
US5795909A (en) * 1996-05-22 1998-08-18 Neuromedica, Inc. DHA-pharmaceutical agent conjugates of taxanes
DE19622489A1 (de) * 1996-06-05 1997-12-11 Hoechst Ag Salze des 3-(2-(4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-4- methyl-2,5-dioxo-imidazolidin-1-yl)-acetylamino)-3- phenyl-propionsäure-ethylesters
US5966673A (en) * 1997-01-10 1999-10-12 Diamond Technologies, Inc. System and method for computerized evaluation of gemstones
US6130221A (en) 1997-03-05 2000-10-10 Nymox Corporation Pharmaceutical agents that impede the initiation and progression of primary and secondary DMS disruptions
US6197764B1 (en) 1997-11-26 2001-03-06 Protarga, Inc. Clozapine compositions and uses thereof
US6020954A (en) 1997-12-18 2000-02-01 Imagestatistics, Inc. Method and associated apparatus for the standardized grading of gemstones
US5983238A (en) * 1997-12-26 1999-11-09 Diamond Id Gemstons identification tracking and recovery system
JP4002006B2 (ja) 1998-06-29 2007-10-31 日本電信電話株式会社 色校正装置、色校正方法、および色校正プログラムを記録した記録媒体
US6304853B1 (en) * 1998-09-21 2001-10-16 Peter J. Malnekoff Automated gemstone evaluation system
US20010024532A1 (en) * 1998-09-21 2001-09-27 Malnekoff Peter J. Automated gemstone evaluation system
IL134664A0 (en) 1999-10-29 2001-04-30 Diamond And Jewelry 4 U Ltd System for trade in precious gemstones
US6381510B1 (en) 1999-11-19 2002-04-30 Eruggallery.Com Methods and apparatus for facilitating electronic commerce in area rugs
CN100525761C (zh) * 1999-12-01 2009-08-12 Ucb公司 用于治疗cns疾病的吡咯烷乙酰胺衍生物或者其组合物
US20010036943A1 (en) * 2000-04-07 2001-11-01 Coe Jotham W. Pharmaceutical composition for treatment of acute, chronic pain and/or neuropathic pain and migraines
GB2379536A (en) 2000-05-23 2003-03-12 David W Hendry Jr System and method for appraising and describing jewelry and other valuable items
US20020021439A1 (en) * 2000-08-07 2002-02-21 Derek Priestley Colour matching system
US7251619B2 (en) 2000-09-01 2007-07-31 Garry Ian Holloway Computer implemented method, computer program product, and system for gem evaluation
JP2005097120A (ja) 2000-10-06 2005-04-14 Mochida Pharmaceut Co Ltd ４−ヒドロキシピペリジン誘導体の非潮解性塩
US6992076B2 (en) 2000-10-06 2006-01-31 Xenoport, Inc. Bile-acid derived compounds for providing sustained systemic concentrations of drugs after oral administration
US6569853B1 (en) * 2000-11-06 2003-05-27 Combinatorx, Incorporated Combinations of chlorpromazine and pentamidine for the treatment of neoplastic disorders
IL139975A0 (en) 2000-11-29 2002-02-10 Univ Ramot Anti proliferative drugs
US20030065586A1 (en) 2001-07-31 2003-04-03 Shaftel Keith L. Electronic commerce product pricing and selection system and method
US7375083B2 (en) 2003-09-30 2008-05-20 Shire Llc Pharmaceutical compositions for prevention of overdose or abuse
US20030115079A1 (en) 2001-08-30 2003-06-19 Rapaport Martin M. Method of and system for ranking optimal values
EP2275143B1 (en) * 2001-09-27 2012-12-19 Ramot at Tel Aviv University Ltd. Conjugates of perphenazine or fluphenazine with carboxylic acids
US7544681B2 (en) * 2001-09-27 2009-06-09 Ramot At Tel Aviv University Ltd. Conjugated psychotropic drugs and uses thereof
US7005138B2 (en) * 2001-12-21 2006-02-28 Duramed Pharmaceuticals, Inc. Method of systematically delivering SSRIs
AU2003210486B2 (en) 2002-01-16 2007-06-28 Endo Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical composition and method for treating disorders of the central nervous system
US8046274B2 (en) * 2002-01-25 2011-10-25 Menahem Sevdermish Method for digital color grading of gems and communication thereof
AU2002367494A1 (en) * 2002-01-25 2003-09-02 Menahem Sevdermish A method for digital color grading of gems and communication thereof
US20040092504A1 (en) * 2002-11-12 2004-05-13 Anuthep Benja-Athon Definitive medications for treating fibromyalgia
TW200616604A (en) 2004-08-26 2006-06-01 Nicholas Piramal India Ltd Nitric oxide releasing prodrugs containing bio-cleavable linker
CA2577490A1 (en) 2004-08-26 2006-03-16 Nicholas Piramal India Limited Prodrugs containing alkyldisulfide linker groups
US7074775B2 (en) * 2004-09-14 2006-07-11 Miller Landon C G Aminobutyramide conjugate and a pharmaceutical composition for treatment of neuronal disorders
US7151084B2 (en) * 2004-12-27 2006-12-19 Miller Landon C G Compound and method of treating neurogenic conditions using non-steroidal anti-inflammatory drug complexes
TW200627210A (en) 2004-11-24 2006-08-01 Interdigital Tech Corp Intelligent information dissemination using a dynamic profile
CA2610838A1 (en) * 2005-06-07 2006-12-14 Ramot At Tel Aviv University Ltd. Novel salts of conjugated psychotropic drugs and processes of preparing same
US8637321B2 (en) 2005-10-24 2014-01-28 Duke University Lipidomics approaches for central nervous system disorders
TWI378091B (en) * 2006-03-09 2012-12-01 Eisai R&D Man Co Ltd Multi-cyclic cinnamide derivatives
ES2573733T3 (es) 2006-05-22 2016-06-09 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Tratamiento farmacológico del deterioro cognitivo
JP5192485B2 (ja) 2006-07-17 2013-05-08 ラモット・アット・テル・アビブ・ユニバーシテイ・リミテッド 向精神性薬物またはｇａｂａアゴニストと有機酸とを含むコンジュゲート、ならびに疼痛および他のｃｎｓ障害を治療するためのそれらの使用
US7872046B2 (en) * 2008-01-25 2011-01-18 Xenoport, Inc. Crystalline form of a (3S)-aminomethyl-5-methyl-hexanoic acid prodrug and methods of use
WO2009101616A1 (en) 2008-02-11 2009-08-20 Ramot At Tel Aviv University Ltd. Novel conjugates for treating neurodegenerative diseases and disorders
AU2011219529A1 (en) 2010-02-24 2012-08-30 Bar-Ilan University Crystalline forms of the tri-mesylate salt of perphenazine-GABA and process of producing the same

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