JPWO2021198692A5 - - Google Patents
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Description
[0137]MESおよびPTZの60分前に投与された100mg/kgのカンナビジオールは、モデルにおいて有意な効果を生成しなかった(p>0.05)。
非限定的に本発明は以下の態様を含む。
[態様1]
下記の構造
を有する5’-メチル-4-フェネチル-2’-(プロパ-1-エン-2-イル)-1’,2’,3’,4’-テトラヒドロ-[1,1’-ビフェニル]-2,6-ジオール(図2f)、
下記の構造
を有する4-(4-ヒドロキシフェネチル)-5’-メチル-2’-(プロパ-1-エン-2-イル)-1’,2’,3’,4’-テトラヒドロ-[1,1’-ビフェニル]-2,6-ジオール(図3f)からなる群から選択されるいずれか1つである、化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは水和物。
[態様2]
下記の構造
を有する5’-メチル-4-フェネチル-2’-(プロパ-1-エン-2-イル)-1’,2’,3’,4’-テトラヒドロ-[1,1’-ビフェニル]-2,6-ジオール(CBD-PET)(図2f)である、態様1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは水和物。
[態様3]
4-(4-ヒドロキシフェネチル)-5’-メチル-2’-(プロパ-1-エン-2-イル)-1’,2’,3’,4’-テトラヒドロ-[1,1’-ビフェニル]-2,6-ジオール(CBD-PET-OH)(図3f)
である、態様1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは水和物。
[態様4]
(1’R,2’R)-5’-メチル-4-フェネチル-2’-(プロパ-1-エン-2-イル)-1’,2’,3’,4’-テトラヒドロ-[1,1’-ビフェニル]-2,6-ジオール((-)トランス-CBD-PET)(図2b)
である、態様1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは水和物。
[態様5]
(1’S,2’S)-5’-メチル-4-フェネチル-2’-(プロパ-1-エン-2-イル)-1’,2’,3’,4’-テトラヒドロ-[1,1’-ビフェニル]-2,6-ジオール)((+)-シス-CBD-PET)(図2c)
である、態様1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは水和物。
[態様6]
(1’R,2’S)-5’-メチル-4-フェネチル-2’-(プロパ-1-エン-2-イル)-1’,2’,3’,4’-テトラヒドロ-[1,1’-ビフェニル]-2,6-ジオール((-)シス-CBD-PET)(図2d)
である、態様1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは水和物。
[態様7]
(1’S,2’R)-5’-メチル-4-フェネチル-2’-(プロパ-1-エン-2-イル)-1’,2’,3’,4’-テトラヒドロ-[1,1’-ビフェニル]-2,6-ジオール)((+)-シス-CBD-PET)(図2e)
である、態様1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは水和物。
[態様8]
(1’R,2’R)-4-(4-ヒドロキシフェネチル)-5’-メチル-2’-(プロパ-1-エン-2-イル)-1’,2’,3’,4’-テトラヒドロ-[1,1’-ビフェニル]-2,6-ジオール((-)トランス-CBD-PET-OH)(図3b)
である、態様1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは水和物。
[態様9]
(1’S,2’S)-4-(4-ヒドロキシフェネチル)-5’-メチル-2’-(プロパ-1-エン-2-イル)-1’,2’,3’,4’-テトラヒドロ-[1,1’-ビフェニル]-2,6-ジオール((+)シスCBD-PET-OH)(図3c)
である、態様1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは水和物。
[態様10]
(1’R,2’S)-4-(4-ヒドロキシフェネチル)-5’-メチル-2’-(プロパ-1-エン-2-イル)-1’,2’,3’,4’-テトラヒドロ-[1,1’-ビフェニル]-2,6-ジオール((-)シス-CBD-PET-OH)(図3d)
である、態様1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは水和物。
[態様11]
(1’S,2’R)-4-(4-ヒドロキシフェネチル)-5’-メチル-2’-(プロパ-1-エン-2-イル)-1’,2’,3’,4’-テトラヒドロ-[1,1’-ビフェニル]-2,6-ジオール((+)シスCBD-PET-OH)(図3e)
である、態様1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは水和物。
[態様12]
構造
を有するトランス-CBD-PETのo-異性体である、態様1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは水和物。
[態様13]
構造
を有するトランス-CBD-PET-OHのo-異性体である、態様1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは水和物。
[態様14]
実質的に純粋な異性体として存在する、態様1から13のいずれか一項に記載の化合物。
[態様15]
異性体のラセミ混合物として存在する、態様1から13のいずれか一項に記載の化合物。
[態様16]
実質的に純粋なp異性体である、態様1から13のいずれか一項に記載の化合物。
[態様17]
実質的に純粋なo異性体である、態様1から13のいずれか一項に記載の化合物。
[態様18]
前記異性体が、純度95%超である、態様16または17に記載の化合物。
[態様19]
pおよびo異性体の両方の混合物である、態様1から13のいずれか一項に記載の化合物。
[態様20]
前記混合物を形成する2つの異性体が、一緒に純度95%超で存在する、態様19に記載の化合物。
[態様21]
薬剤におけるまたは医薬としての使用のための、態様1から20のいずれか一項に記載の化合物。
[態様22]
(患者において)発作またはてんかんである状態を処置するための医薬組成物であって、態様1から20のいずれか一項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
[態様23]
(患者において)発作またはてんかん(である状態)を処置するための方法であって、(前記患者に)(治療有効量の)態様1から20のいずれか一項に記載の化合物を投与するステップを含む、方法。
[態様24]
患者において発作またはてんかんである状態の処置における使用のための、態様1から20のいずれか一項に記載の化合物。
[態様25]
患者において発作またはてんかんである状態を処置するための薬剤または医薬を製造する目的の、態様1から20のいずれか一項に記載の化合物の使用。
[態様26]
処置される前記状態が、全般てんかんである、態様22に記載の医薬組成物、態様23に記載の方法、態様24に記載の使用のための化合物または態様25に記載の使用。
[態様27]
処置される前記状態が、ミオクローヌス発作である、態様22に記載の医薬組成物、態様23に記載の方法、態様24に記載の使用のための化合物または態様25に記載の使用。
[態様28]
処置される前記状態が、若年性ミオクローヌスてんかん、レノックス・ガストー症候群および/または進行性ミオクローヌスてんかんである、態様22に記載の医薬組成物、態様23に記載の方法、態様24に記載の使用のための化合物または態様25に記載の使用。
[態様29]
処置される前記状態が、間代発作、強直発作および/または強直間代発作である、態様22に記載の医薬組成物、態様23に記載の方法、態様24に記載の使用のための化合物または態様25に記載の使用。
[態様30]
前記化合物が、以下のルート:非経口、経口、経鼻胃を含む経鼻、眼内、経粘膜または経皮の1つを経由して有効用量で送達用に梱包または送達される、態様22から29のいずれか一項に記載の医薬組成物、態様23から29のいずれか一項に記載の方法、態様24から29のいずれか一項に記載の使用のための化合物または態様25から29のいずれか一項に記載の使用。
[態様31]
前記患者がヒト患者である、態様22から30のいずれか一項に記載の医薬組成物、態様23から30のいずれか一項に記載の方法、態様24から30のいずれか一項に記載の使用のための化合物または態様25から30のいずれか一項に記載の使用。
[態様32]
前記化合物が、前記患者に、少なくとも8mg/Kgの用量で投与される、態様22から31のいずれか一項に記載の医薬組成物、態様23から31のいずれか一項に記載の方法、態様24から31のいずれか一項に記載の使用のための化合物または態様25から31のいずれか一項に記載の使用。
[態様33]
ペロッテチネン様化合物を製造する方法であって、メンタジエノールを、ジヒドロピノシルビンまたはジヒドロレスベラトロールと、好適にはルイス酸の存在下で反応させるステップを含む、方法。
[態様34]
前記ルイス酸が、亜鉛ベースの酸である、態様33に記載の方法。
[態様35]
前記亜鉛ベースの酸が、亜鉛トリフラートである、態様34に記載の方法。
[態様36]
前記亜鉛トリフラートの初期量が、メンタジエノールの0.01~0.05モル当量である、態様35に記載の方法。
[態様37]
メンタジエノールのジヒドロピノシルビンまたはジヒドロレスベラトロールとの反応が、80~120℃の範囲の温度以下で起こる、態様33から36のいずれか一項に記載の方法。
[態様38]
メンタジエノールがジヒドロピノシルビンと反応する場合、前記ペロッテチネン様化合物が、(1’R,2’R)-5’-メチル-4-フェネチル-2’-(プロパ-1-エン-2-イル)-1’,2’,3’,4’-テトラヒドロ-[1,1’-ビフェニル]-2,6-ジオール(CBD-PET)である、態様33から36のいずれか一項に記載の方法。
[態様39]
メンタジエノールがジヒドロレスベラトロールと反応する場合、前記ペロッテチネン様化合物が、(1’R,2’R)-4-(4-ヒドロキシフェネチル)-5’-メチル-2’-(プロパ-1-エン-2-イル)-1’,2’,3’,4’-テトラヒドロ-[1,1’-ビフェニル]-2,6-ジオール(CBD-PET-OH)である、態様33から36のいずれか一項に記載の方法。
[態様40]
トランス-レスベラトロールをパラジウム炭素(Pd/C)の存在下で水素化することによって、ジヒドロレスベラトロールを生成するステップをさらに含む、態様39に記載の方法。
[態様41]
メンタジエノールが、p-メンタジエノールである、態様33から40のいずれか一項に記載の方法。
非限定的に本発明は以下の態様を含む。
[態様1]
下記の構造
下記の構造
[態様2]
下記の構造
[態様3]
4-(4-ヒドロキシフェネチル)-5’-メチル-2’-(プロパ-1-エン-2-イル)-1’,2’,3’,4’-テトラヒドロ-[1,1’-ビフェニル]-2,6-ジオール(CBD-PET-OH)(図3f)
[態様4]
(1’R,2’R)-5’-メチル-4-フェネチル-2’-(プロパ-1-エン-2-イル)-1’,2’,3’,4’-テトラヒドロ-[1,1’-ビフェニル]-2,6-ジオール((-)トランス-CBD-PET)(図2b)
[態様5]
(1’S,2’S)-5’-メチル-4-フェネチル-2’-(プロパ-1-エン-2-イル)-1’,2’,3’,4’-テトラヒドロ-[1,1’-ビフェニル]-2,6-ジオール)((+)-シス-CBD-PET)(図2c)
[態様6]
(1’R,2’S)-5’-メチル-4-フェネチル-2’-(プロパ-1-エン-2-イル)-1’,2’,3’,4’-テトラヒドロ-[1,1’-ビフェニル]-2,6-ジオール((-)シス-CBD-PET)(図2d)
[態様7]
(1’S,2’R)-5’-メチル-4-フェネチル-2’-(プロパ-1-エン-2-イル)-1’,2’,3’,4’-テトラヒドロ-[1,1’-ビフェニル]-2,6-ジオール)((+)-シス-CBD-PET)(図2e)
[態様8]
(1’R,2’R)-4-(4-ヒドロキシフェネチル)-5’-メチル-2’-(プロパ-1-エン-2-イル)-1’,2’,3’,4’-テトラヒドロ-[1,1’-ビフェニル]-2,6-ジオール((-)トランス-CBD-PET-OH)(図3b)
[態様9]
(1’S,2’S)-4-(4-ヒドロキシフェネチル)-5’-メチル-2’-(プロパ-1-エン-2-イル)-1’,2’,3’,4’-テトラヒドロ-[1,1’-ビフェニル]-2,6-ジオール((+)シスCBD-PET-OH)(図3c)
[態様10]
(1’R,2’S)-4-(4-ヒドロキシフェネチル)-5’-メチル-2’-(プロパ-1-エン-2-イル)-1’,2’,3’,4’-テトラヒドロ-[1,1’-ビフェニル]-2,6-ジオール((-)シス-CBD-PET-OH)(図3d)
[態様11]
(1’S,2’R)-4-(4-ヒドロキシフェネチル)-5’-メチル-2’-(プロパ-1-エン-2-イル)-1’,2’,3’,4’-テトラヒドロ-[1,1’-ビフェニル]-2,6-ジオール((+)シスCBD-PET-OH)(図3e)
[態様12]
構造
[態様13]
構造
[態様14]
実質的に純粋な異性体として存在する、態様1から13のいずれか一項に記載の化合物。
[態様15]
異性体のラセミ混合物として存在する、態様1から13のいずれか一項に記載の化合物。
[態様16]
実質的に純粋なp異性体である、態様1から13のいずれか一項に記載の化合物。
[態様17]
実質的に純粋なo異性体である、態様1から13のいずれか一項に記載の化合物。
[態様18]
前記異性体が、純度95%超である、態様16または17に記載の化合物。
[態様19]
pおよびo異性体の両方の混合物である、態様1から13のいずれか一項に記載の化合物。
[態様20]
前記混合物を形成する2つの異性体が、一緒に純度95%超で存在する、態様19に記載の化合物。
[態様21]
薬剤におけるまたは医薬としての使用のための、態様1から20のいずれか一項に記載の化合物。
[態様22]
(患者において)発作またはてんかんである状態を処置するための医薬組成物であって、態様1から20のいずれか一項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
[態様23]
(患者において)発作またはてんかん(である状態)を処置するための方法であって、(前記患者に)(治療有効量の)態様1から20のいずれか一項に記載の化合物を投与するステップを含む、方法。
[態様24]
患者において発作またはてんかんである状態の処置における使用のための、態様1から20のいずれか一項に記載の化合物。
[態様25]
患者において発作またはてんかんである状態を処置するための薬剤または医薬を製造する目的の、態様1から20のいずれか一項に記載の化合物の使用。
[態様26]
処置される前記状態が、全般てんかんである、態様22に記載の医薬組成物、態様23に記載の方法、態様24に記載の使用のための化合物または態様25に記載の使用。
[態様27]
処置される前記状態が、ミオクローヌス発作である、態様22に記載の医薬組成物、態様23に記載の方法、態様24に記載の使用のための化合物または態様25に記載の使用。
[態様28]
処置される前記状態が、若年性ミオクローヌスてんかん、レノックス・ガストー症候群および/または進行性ミオクローヌスてんかんである、態様22に記載の医薬組成物、態様23に記載の方法、態様24に記載の使用のための化合物または態様25に記載の使用。
[態様29]
処置される前記状態が、間代発作、強直発作および/または強直間代発作である、態様22に記載の医薬組成物、態様23に記載の方法、態様24に記載の使用のための化合物または態様25に記載の使用。
[態様30]
前記化合物が、以下のルート:非経口、経口、経鼻胃を含む経鼻、眼内、経粘膜または経皮の1つを経由して有効用量で送達用に梱包または送達される、態様22から29のいずれか一項に記載の医薬組成物、態様23から29のいずれか一項に記載の方法、態様24から29のいずれか一項に記載の使用のための化合物または態様25から29のいずれか一項に記載の使用。
[態様31]
前記患者がヒト患者である、態様22から30のいずれか一項に記載の医薬組成物、態様23から30のいずれか一項に記載の方法、態様24から30のいずれか一項に記載の使用のための化合物または態様25から30のいずれか一項に記載の使用。
[態様32]
前記化合物が、前記患者に、少なくとも8mg/Kgの用量で投与される、態様22から31のいずれか一項に記載の医薬組成物、態様23から31のいずれか一項に記載の方法、態様24から31のいずれか一項に記載の使用のための化合物または態様25から31のいずれか一項に記載の使用。
[態様33]
ペロッテチネン様化合物を製造する方法であって、メンタジエノールを、ジヒドロピノシルビンまたはジヒドロレスベラトロールと、好適にはルイス酸の存在下で反応させるステップを含む、方法。
[態様34]
前記ルイス酸が、亜鉛ベースの酸である、態様33に記載の方法。
[態様35]
前記亜鉛ベースの酸が、亜鉛トリフラートである、態様34に記載の方法。
[態様36]
前記亜鉛トリフラートの初期量が、メンタジエノールの0.01~0.05モル当量である、態様35に記載の方法。
[態様37]
メンタジエノールのジヒドロピノシルビンまたはジヒドロレスベラトロールとの反応が、80~120℃の範囲の温度以下で起こる、態様33から36のいずれか一項に記載の方法。
[態様38]
メンタジエノールがジヒドロピノシルビンと反応する場合、前記ペロッテチネン様化合物が、(1’R,2’R)-5’-メチル-4-フェネチル-2’-(プロパ-1-エン-2-イル)-1’,2’,3’,4’-テトラヒドロ-[1,1’-ビフェニル]-2,6-ジオール(CBD-PET)である、態様33から36のいずれか一項に記載の方法。
[態様39]
メンタジエノールがジヒドロレスベラトロールと反応する場合、前記ペロッテチネン様化合物が、(1’R,2’R)-4-(4-ヒドロキシフェネチル)-5’-メチル-2’-(プロパ-1-エン-2-イル)-1’,2’,3’,4’-テトラヒドロ-[1,1’-ビフェニル]-2,6-ジオール(CBD-PET-OH)である、態様33から36のいずれか一項に記載の方法。
[態様40]
トランス-レスベラトロールをパラジウム炭素(Pd/C)の存在下で水素化することによって、ジヒドロレスベラトロールを生成するステップをさらに含む、態様39に記載の方法。
[態様41]
メンタジエノールが、p-メンタジエノールである、態様33から40のいずれか一項に記載の方法。
Claims (33)
- 下記の構造
からなる群から選択されるいずれか1つである、化合物。 - 4-(4-ヒドロキシフェネチル)-5’-メチル-2’-(プロパ-1-エン-2-イル)-1’,2’,3’,4’-テトラヒドロ-[1,1’-ビフェニル]-2,6-ジオール(CBD-PET-OH)(図3f)
- (1’R,2’R)-4-(4-ヒドロキシフェネチル)-5’-メチル-2’-(プロパ-1-エン-2-イル)-1’,2’,3’,4’-テトラヒドロ-[1,1’-ビフェニル]-2,6-ジオール((-)トランス-CBD-PET-OH)(図3b)
- (1’S,2’S)-4-(4-ヒドロキシフェネチル)-5’-メチル-2’-(プロパ-1-エン-2-イル)-1’,2’,3’,4’-テトラヒドロ-[1,1’-ビフェニル]-2,6-ジオール((+)シスCBD-PET-OH)(図3c)
- (1’R,2’S)-4-(4-ヒドロキシフェネチル)-5’-メチル-2’-(プロパ-1-エン-2-イル)-1’,2’,3’,4’-テトラヒドロ-[1,1’-ビフェニル]-2,6-ジオール((-)シス-CBD-PET-OH)(図3d)
- (1’S,2’R)-4-(4-ヒドロキシフェネチル)-5’-メチル-2’-(プロパ-1-エン-2-イル)-1’,2’,3’,4’-テトラヒドロ-[1,1’-ビフェニル]-2,6-ジオール((+)シスCBD-PET-OH)(図3e)
- 構造
- 実質的に純粋な異性体として存在する、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。
- 異性体のラセミ混合物として存在する、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。
- 実質的に純粋なp異性体である、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。
- 実質的に純粋なo異性体である、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記異性体が、純度95%超である、請求項10または11に記載の化合物。
- pおよびo異性体の両方の混合物である、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記混合物を形成する2つの異性体が、一緒に純度95%超で存在する、請求項13に記載の化合物。
- 請求項1から14のいずれか一項に記載の化合物、または、
下記の構造
- 患者において発作またはてんかんである状態を処置するための医薬組成物であって、
請求項1から14のいずれか一項に記載の化合物、または、
下記の構造
を含む、前記医薬組成物。 - 請求項1から14のいずれか一項に記載の化合物、または、
下記の構造
- 処置される前記状態が、全般てんかんである、請求項16に記載の医薬組成物。
- 処置される前記状態が、ミオクローヌス発作である、請求項16に記載の医薬組成物。
- 処置される前記状態が、若年性ミオクローヌスてんかん、レノックス・ガストー症候群および/または進行性ミオクローヌスてんかんである、請求項16に記載の医薬組成物。
- 処置される前記状態が、間代発作、強直発作および/または強直間代発作である、請求項16に記載の医薬組成物。
- 前記化合物が、以下のルート:非経口、経口、経鼻胃を含む経鼻、眼内、経粘膜または経皮の1つを経由して有効用量で送達用に梱包または送達される、請求項16および請求項18-21のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記患者がヒト患者である、請求項16および請求項18-22のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記化合物が、前記患者に、少なくとも8mg/Kgの用量で投与される、請求項16および請求項18-23のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- ペロッテチネン様化合物を製造する方法であって、メンタジエノールを、ジヒドロピノシルビンまたはジヒドロレスベラトロールと、好適にはルイス酸の存在下で反応させるステップを含む、方法。
- 前記ルイス酸が、亜鉛ベースの酸である、請求項25に記載の方法。
- 前記亜鉛ベースの酸が、亜鉛トリフラートである、請求項26に記載の方法。
- 前記亜鉛トリフラートの初期量が、メンタジエノールの0.01~0.05モル当量である、請求項27に記載の方法。
- メンタジエノールのジヒドロピノシルビンまたはジヒドロレスベラトロールとの反応が、80~120℃の範囲の温度以下で起こる、請求項25から28のいずれか一項に記載の方法。
- メンタジエノールがジヒドロピノシルビンと反応する場合、前記ペロッテチネン様化合物が、(1’R,2’R)-5’-メチル-4-フェネチル-2’-(プロパ-1-エン-2-イル)-1’,2’,3’,4’-テトラヒドロ-[1,1’-ビフェニル]-2,6-ジオール(CBD-PET)である、請求項25から29のいずれか一項に記載の方法。
- メンタジエノールがジヒドロレスベラトロールと反応する場合、前記ペロッテチネン様化合物が、(1’R,2’R)-4-(4-ヒドロキシフェネチル)-5’-メチル-2’-(プロパ-1-エン-2-イル)-1’,2’,3’,4’-テトラヒドロ-[1,1’-ビフェニル]-2,6-ジオール(CBD-PET-OH)である、請求項25から29のいずれか一項に記載の方法。
- トランス-レスベラトロールをパラジウム炭素(Pd/C)の存在下で水素化することによって、ジヒドロレスベラトロールを生成するステップをさらに含む、請求項31に記載の方法。
- メンタジエノールが、p-メンタジエノールである、請求項25から32のいずれか一項に記載の方法。
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