JPH0530823B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は新規な化学化合物類と薬学組成物類、
及び化合物類を使用する処置法に関する。 従来の技術 精神医学では20年にわたり、うつ病の処置にモ
ノアミンオキシダーゼ抑制剤（MAO制御剤）と
して知られる部類の化合物類が使用された［グツ
ドマン（Goodman）及びギルマン（Gilman）、
『治療の薬理学的基礎』（The Pharmacological
Basis of Therapeutics）第６版、マクミラン出
版社、ニユーヨーク、1980年、427−430頁を参
照］。アメリカ合衆国で現在使用されている
MAO抑制剤はトラニルシプロミン
（PARNATE、SKF）、フエネルジン
（NARDIL，パークデイビス）及びイソカルボキ
サジド（MARPLAN、ロツシユ）である。その
ほか、別のMAO抑制剤のパルギリン
（EUTRON、アボツト）が高血圧の処理のため
入手できる［『医師卓上参考書』（Physician′s
Desk Reference）第34版、メデイカル・エコノ
ミツクス社、ニユージヤージー州オラデル、1980
年、1327−1328頁（フエネルジン）、1466−1468
頁（イソカルボキサジド）、1628−1630頁（トラ
ニルシプロミン）及び521−522頁（パルギリン）
を参照のこと］。MAO抑制剤は、うつ病の処置
に使われるほか、恐怖不安状態のような他の精神
障害の処置に使用できる。 脳又は交感神経系で生命活動に必要な一つ又は
それ以上のモノアミンの濃度を高めることにより
MAO抑制剤がうつ病のような精神障害を軽減す
るように働くものと考えられる。モノアミンオキ
シダーゼ酵素（MAO）は酸化的脱アミノ化を通
してモノアミン類の生物劣化を触媒するため、モ
ノアミン類の代謝的調整に重要な役割を果たして
いる。MAOを抑制することにより、モノアミン
類の分解が防げられ、その結果モノアミン類の生
理機能の利用性が高まる。MAOの既知の基質で
ある生理学的に活性なモノアミン類としては、(a)
カテコールアミン類（例えばドパミン、エビネフ
リン及びノルエピネフリン）及びインドールアミ
ン類（例えばトリプタミンと５−ヒドロキシトリ
プタミン）のような、いわゆる「神経伝達物質」
モノアミン、(b)いわゆる「微量」アミン類（例え
ば０−チラミン、フエネルアミン、テレ−Ｎ−メ
チルヒスタミン）及び(c)チラミンがある。 発明が解決しようとする問題点 MAO抑制剤の投与がある食品又は薬品の生理
学的作用を相乗化して、危険な、また時には致死
的な効果をもたらすことから、このような薬剤の
有効性には限界がある。例えば、MAO抑制剤を
受けている人は、チラミンの高含有量を含む食品
（チーズなど）の摂取を避けなければならない。
なぜなら、MAP抑制剤は腸でのチラミンの代謝
的分解を阻止して、高い循環水準のチラミンをつ
くりだし、その結果、末梢部にカテコールアミン
類が放出されて最終的にひどい高血圧をもたらす
ためである。チーズの摂取から生ずるチラミンの
昇圧効果の、MAO抑制剤による相乗作用と、そ
こから生ずる高血圧エピソードは、一般に「チー
ズ反応」や「チーズ効果」として知られている。
そのうえ従来のMAO療法を受けている人には、
それ自体MAOの基質であるような直接に作用す
る交感神経興奮薬（例えばドパミン、エピヌフリ
ン、ノルエピネフリン又はＬ−DOPA）又はそ
の前駆物質、あるいは間接的に作用する交感神経
興奮薬（例えばアンフエタミン類又は、血管収縮
剤を含有するカゼ、枯草熱又は体重減少用の製
剤）を投与できない。間接作用する交感神経興奮
薬の昇圧効果の相乗化は、特に強い。これは、神
経末端でカテコールアミンを放出することによつ
て、これらの薬剤が主に末梢的に作用するもので
あり、MAO経由のカテコールアミン類の代謝的
分解が阻止されると、放出カテコールアミン類の
濃度が危険なまでに高まるためである。更に、
MAO抑制剤を他のMAO抑制剤と又は血圧降下
剤、ジベンザゼピン抗うつ剤、メペリジン、中枢
神経系抑制薬、及び抗コリン作用薬と組合わせて
使用すべきでない。 生化学及び薬理学的研究から、MAO酵素はＡ
型MAO（MAO−Ａ）とＢ型MAO（MAO−Ｂ）
の二つの型で存在するのがわかつている。この二
つの型は体内器官における分布状態、基質の特異
性及び抑制剤に対する感受性が異なる。概して
MAO−Ａはいわゆる「神経伝達物質」モノアミ
ン（エピネフリン、ノルエピネフリン及び５−ヒ
ドロキシトリプタミン）を選択的に酸化させる
が、MAO−Ｂは「微量」モノアミン（ｏ−チラ
ミン、フエネチルアミン及びテレ−Ｎ−メチルヒ
スタミン）を選択的に酸化させる。MAO−Ａ、
MAO−Ｂともチラミン、トリプタミン、ドパミ
ンを酸化させる。しかし、人間ではドパミンが
MAO−Ｂにとつて好ましい基質であることがわ
かつた。上の二つの型は抑制に対する感受性でも
違つている。したがつて、これらは抑制剤の化学
構造及び／又は抑制剤と酵素の相対的濃度に応じ
て選択的に抑制される。うつ病の治療向けにアス
リカ合衆国で現在販売されているMAO抑制剤
（トラニルシプロミン、フエネルジン、イソカル
ボキサジド）は、MAOに対する作用が選択的で
ない。しかし、種々の化学化合物類がMAOの選
択的抑制剤であるのが、この技術に知られてい
る。最も重要なものは、クロルギリン、パルギリ
ン及びＬ−デプレニルであり、いずれも臨床的に
有効な抗うつ剤であると報告されている。MAO
−Ａはクロルギリンにより優先的に抑制される一
方、MAO−ＢはパルギリンとＬ−デプレニルに
より優先的に抑制される。MAO抑制剤の「選択
性」が生ずるのは、この抑制剤が一方の型の酵素
により大きな親和性をもつためであると見るべき
であろう。このように、生体内でMAO−Ａ又は
MAO−Ｂに対する抑制剤の選択性は投与量に依
存しており、用量が増えると選択性は失われる。
クロルギリン、パルギリン及びＬ−デプレニルは
低投与量で選択的な抑制剤であるが、高投与量で
は選択的抑制剤ではない。MAO−ＡとMAO−
Ｂ及びそれらの選択的抑制に関する文献は、多数
ある［例えば前掲グツドマン及びギルマン、204
−205頁；ネフ（Neff）ら、Life Sciences 14巻
2061頁（1974年）；マーフイ（Murphy）、
Biochemical Pharmacology 27巻1889頁
（1978）；『薬剤としての酵素抑制剤』（Enzyme
Inhibitors as Drugsエム・サンドラー編、マク
ミラン出版社、ロンドン、1980年）ノール
（Knoll）第10章151−171頁及びサンドラー
（Sandler）第11章 173−181頁；リツパー
（Lipper）ら、Psychopharmacology 62巻123頁
（1979年）；マン（Mann）ら、Life Sciences 26
巻877頁（1980）；及び『モノアミンオキシダー
ゼ、その構造、機能および変更機能』
（Monoamines Oxidase：Structure、Function
and Altered Functionsテイー・シンガーら編、
アカデミツクプレス社、ニユーヨーク、1979年）
中の種々の記事を参照のこと］。 MAOの選択的抑制剤のうち、興味ぶかいのは
Ｌ−デプレニルである。MAO−Ｂの優先的抑制
が起る低投与量でも、これが「チーズ効果」を示
さないからである［ノール、TINS 111−113頁、
1979年、５月を参照のこと］。この観察は予想外
ではない。というのは、腸粘膜が優先的にMAO
−Ａを含有しており、MAO−Ａが抑制されない
ことから、摂取チラミンの酸化と除去が可能とな
るためである。Ｌ−デプレニルは、昇圧性カテコ
ールアミンの相乗化による高血圧のような末梢の
副作用を起さずに、パーキンソン病用のＬ−
DOPAを相乗化できるが、この能力もMAO−Ｂ
に対する選択性によつて説明できるかも知れない
［リース（Lees）ら、Lancet 791−795頁1977年
10月15日及びバークマイヤー（Birkmeyer）、
Lancet 439−443頁、1977年２月26日を参照］。 問題点を解決する手段 本発明はその組成物面で、次式 の薬理学的に活性なフルオロアリルアミン誘導体
類、又は薬理学的に受け入れられるその酸付加塩
類を包含する。式中R₁とR₂は独立に水素、塩素
又はフツ素であり、R₃は水素又は（C₁−C₄）ア
ルキルを表わし、またＸは酸素又は硫黄を表わ
す。 式化合物類は薬理学的に活性があり、生体内
外でMAOを抑制できる。これらは精神障害、特
にうつ病の処理に有用であり、うつ病はMAO抑
制剤療法に対して応答することが知られている。
うつ病の処置に対しては、化合物類はフエネルジ
ンとトラニルシプロミンのような臨床的に活性な
MAO抑制剤と同様に使用できる。 式化合物が、生体外でＢ型MAOを優先的に
抑制でき、しかも生体内では、適当な低投与量の
このような化合物類がMAO−Ａを実質的に抑制
せずにMAO−Ｂを抑制するのは驚きであつた。
このような化合物類がMAO−Ｂに対して選択的
な効果を表わすような投与量水準で、化合物類は
著しい「チーズ効果」を生じない。従つてMAO
−Ｂの既知の選択的抑制剤のＬ−デプレニルのよ
うに、このような化合物類は、適当な投与量でう
つ病の処置に、又はパーキソン病の処置でＬ−
DOPAの相乗化のために使用できるが、「チーズ
効果」のような副作用を生ずる危険性は著しく減
少する。MAO−Ｂの選択的抑制を示す式の好
ましい化合物類は２−フエノキシメチル−３−フ
ルオロアリルアミン、２−チオフエノキシメチル
−３−フルオロアリルアミン及び特に２−（2′，
4′−ジクロロフエノキシ）メチル−３−フルオロ
アリルアミンである。従つて、これらの化合物類
は式の最も好ましい態様である。 本明細書で使用される用語「アルキル」は直鎖
及び分枝鎖アルキル基を包含する。直鎖アルキル
基が好ましい。（C₁−C₄）アルキル基の例示的な
例はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ル、ｎ−ブチル、イソブチル及び第三ブチルであ
る。メチルとエチルが最も好ましいアルキル基で
ある。 R₁とR₂の一方又は双方が水素以外の時には、
関連する置換基はフエニル環の入手できる位置
（すなわちオルト、パラ又はメタ位置）の任意の
位置に結合できる。フエニル環が２個の置換基で
置換される時は、基は互いに異なるものでもよい
が、同じであるのが好ましい。２，４ジ置換が好
ましい。 式化合物類が二重結合を含むため、幾何学的
異性体が可能であることは、当業者に明らかであ
ろう。従つて、式で、シス位置又はトランス位
置に方位できることを理解すべきである。本明細
書で式化合物類を命名するに当り、二重結合の
立体化学を示すのに、慣用どおりに接頭語の(E)と
(Z)を使用している。立体化学の指示がない場合
は、実質的に純粋な異性体類又はそれらの混合物
を意味している。本発明の好ましい式化合物類
は、R₃が水素を表わす場合のものである。より
好ましい式化合物類は、R₃が水素で、R₁とR₂
が独立に水素又は塩素を表わす場合のものであ
る。Ｘが酸素を表わすのも好ましい。式化合物
類の例示的な例は次のものである。 ２−（2′−クロロフエノキシ）メチル−３−フ
ルオロアリルアミン、 ２−（4′−クロロフエノキシ）メチル−３−フ
ルオロアリルアミン、 ２−（4′−フルオロフエノキシ）メチル−３−
フルオロアリルアミン、 ２−チオフエノキシメチル−３−フルオロアリ
ルアミン、 ２−（2′，4′−ジクロロフエノキシ）メチル−
３−フルオロアリルアミン、 ２−（2′，4′−ジクロロチオフエノキシ）メチ
ル−３−フルオロアリルアミン、 ２−（5′−クロロ−3′−フルオロフエノキシ）
メチル−３−フルオロアリルアミン、 ２−（2′−クロロチオフエノキシ）メチル−３
−フルオロアリルアミン、 ２−（4′−フルオロチオフエノキシ）メチル−
３−フルオロアリルアミン、 ２−フエノキシメチル−３−フルオロアリルア
ミン、及び２−（2′−クロロ−4′−フルオロチオ
フエノキシ）メチル−３−フルオロアリルアミ
ン。 使用法の面で、本発明はうつ病の処置法を提供
している。この方法は、式化合物又は薬理学的
に受け入れられるその酸付加塩の有効量をうつ病
患者に投与することからなる。 薬理学的使用の場合、式化合物類は無毒性の
有機又は無機酸の酸付加塩の形で投与できる。適
当な塩類は、例えば次の酸からつくられるもので
ある。塩酸、臭化水素酸、スルホン酸、硫酸、燐
酸、硝酸、マレイン酸、フマール酸、、安息香酸、
アスコルビン酸、パモイツクアシツド、こはく
酸、メタンスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒
石酸、くえん酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、
桂皮酸、パルミチン酸、イタコン酸、及びベンゼ
ンスルホン酸。 うつ病の処理に使用する時は、式化合物の有
効投与量は、使用される特定化合物、うつ病の程
度と性質、及び処置を受ける個々の患者によつて
変わる。概して、１日当り約５mgなし約100mgの
適量水準で化合物を全身的に投与することによつ
て有効な結果が得られる。療法は低い投与量から
開始すべきであり、それ以後の用量は、望んでい
る効果が得られるまで増加される。 上に説明された適量水準で、式化合物類は一
般に両型のMAOを抑制するであろう。しかし、
低めの適量水準では、MAO−Ｂを優先的に抑制
し、しかも「チーズ効果」を生ずる危険性は減少
している。従つて、例えば２−（2′，4′−ジクロ
ロフエノキシ）メチル−３−フルオロアリルアミ
ン、２−フエノキシメチル−３−フルオロアリル
アミン又は２−チオフエノキシ−３−フルオロア
リルアミンは、１日当り約0.1mgないし約５mgの
全身的適量水準でMAO−Ｂを選択的に抑制する
だろう。この適量範囲で、「チーズ効果」からの
不利な反応は、実質的に減少又は排除される。 本発明の活性化合物類は、望んでいる効果を達
成するために種々の方法で投与できる。化合物類
を単独で、又は薬学的に受け入れられる担体又は
増量剤と組合わせて投与できるが、その割合と性
質は選択される化合物の溶解度と化学性状、選ば
れる投与経路、及び標準的な薬学実施法によつて
決まる。化合物類は固体適量形式、例えばカプセ
ル、錠剤、散剤又は液体型、例えば溶液又は懸濁
液で経口投与できる。また化合物類を無菌溶液又
は懸濁液の形で非経口的に注射できる。固体経口
形式は慣用の助剤、例えば乳糖、庶糖、ステアリ
ン酸マグネシウム、樹脂等の材料を含有できる。
液体経口形式は種々の香味料、着色剤、防腐剤、
安定剤、溶解剤又は懸濁剤を含有できる。非経口
製剤は無菌の水性又は非水性溶液又は懸濁液で、
種々の防腐剤、安定剤、緩衝剤、溶解剤又は懸濁
剤を含有できる。所望により、食塩又はブドウ糖
のような添加物を加えて溶液を等張にすることが
できる。 活性化合物の投与量は場合によつて変わり、任
意の有効量でありうる。これらの化合物類の単位
投与量は例えば約５mgないし約100mgの化合物を
含有し、必要に応じて例えば１日１回以上を投与
できる。 用語「単位適量形式」は本明細書で、増量剤又
は担体と混合した、又は組合わせた、ある量の活
性成分を含有する１回又は複数回の投与量を意味
する。この量は、所定の１単位又はそれ以上が通
常、１回の治療的投与に必要な量である。液体や
刻み目を入れた錠剤のような複数投与量形式の場
合には、所定の単位は液体の５ml（茶サジ１杯）
の量か、刻み目を入れた錠剤の半分ないし四分の
一のような、複数投与量形式の一部分となる。 本発明の組成物面で、本発明の活性化合物類の
通常の利用形式に則つた薬学処方剤が提供されて
いる。このような処方剤は薬学技術で周知の方法
でつくられ、通常、少なくとも一つの本発明化合
物に、製薬上受け入れられる担体又は増量剤を混
合又は組合せたものからなる。担体又は増量剤は
固体、半固体又は液体材料であり、活性成分に対
してビヒクル、助剤又は媒体としての役目をも
つ。適当な増量剤又は担体はこの技術に周知であ
る。薬学処方剤は小腸経由の、又は非経口的な用
途に適合でき、錠剤、カプセル、座薬、溶液、懸
濁液等の形式で患者に投与できる。 下に包含されている特定的な実施例で、適当な
薬学処方剤の例示的な例が記述されている。 R₃が水素を表わす場合の式化合物類は、次
式の対応する１−フルオロ−２−ブロモメチル
−３−アミノプロペンのアミノ保護された誘導体
と、次式の対応するフエノール又はチオフエノ
ールとのこの技術で知られた反応と、その後のア
ミノ保護基の除去によつて得ることができる。 式及びで、R₁とR₂は式のところで定義
されたとおりである。反応は無水条件下に、強塩
基、特に水素化ナトリウム又はブチルリチウムの
存在下、非プロトン性溶媒、特にテトラヒドロフ
ラン中で実施される。通常、反応は室温で進む。 １−フルオロ−２−ブロモメチル−３−アミノ
プロペンの両方のガミノ水素原子は、フエノール
又はチオフエノールとの反応中に保護しておかな
ければならない。保護基がフタロイルであるのが
好ましく、１−フルオロ−２−ブロモメチル−３
−フタルイミドプロペンを、この技術で知られた
方法で次式の対応する１−フタルイミド−２−
メチル−３−フルオロ−２−プロペンの臭素化に
よつて直接につくるのが好都合である。 臭素化は、臭素化剤としてＮ−ブロモサクシン
イミドを使用して実施すると好都合である。 式化合物類は、トリアリールホスフイン又は
トリアルキルホスフインと、ジエチルアゾジカル
ボキシレートの存在下、非プロトン性溶媒、特に
テトラヒドロフラン又はジオキサン中で、次式
の対応する２−メチル−３−フルオロアリルアル
コールをフタルイミドで処理することによつて、
この技術で知られた方法で得られる。 式化合物類は、次式の対応するエチル２−
メチル−３−フルオロアクリレートの還元によつ
て、この技術で知られた方法で得ることができ
る。 使用の還元剤は水素化ジイソブチルアルミニウ
ムで、ヘキサン、テトラヒドロフラン、ジエチル
エーテル又はジクロロメタン又はこれらの混合物
中、０ないし−75℃の反応温度で使用するのが適
している。 式化合物類は、式の対応する第三ブチル−
２−ジフルオロメチル−２−カルベトキシアルカ
ノエートの第三ブチルエステル基を選択的に加水
分解し、続いて生ずる次式の２−ジフルオロメ
チル−２−カルベトキシアルカン酸を塩基処理に
よつて脱カルボキシル化することにより、この技
術で知られた方法で得られる。 選択的加水分解を酸、好ましくはトリフルオロ
酢酸での処理によつて実施するのが適している。
脱カルボキシル化は、式の必要なアクリレート
を提供するために、ジフルオロメチル部分の２個
のフツ素原子の１個も除去する。過剰な塩基が二
重結合と反応するのを防ぐために、重炭酸ナトリ
ウムのような弱塩基を使用するのがよい。 式化合物類は、ナトリウム第三ブトキシドを
使用して対応する第三ブチル２−カルベトキシア
ルカノエート（この技術で知られている）を慣用
的にジフルオロメチル化し、生ずるカルバニオン
をクロロジフルオロメタンと反応させることによ
つてつくることができる。 式化合物のアミノ保護された誘導体と式の
フエノール又はチオフエノールとの反応のアミノ
保護された生成物は、この技術で知られた方法で
保護基を除去することによつて、求めている式
化合物へ転化できる。保護基がフタロイルの時に
は、この生成物は有機溶媒中でヒドラジンと一緒
に加熱することによつて、又は強い鉱酸ないし塩
酸と酢酸の混合物と一緒に加熱することによつて
開裂できる。 R₃がアルキルを表わす場合の式化合物類は、
式（すなわちR₃が水素のもの）の対応する第
一級アミンから、慣用のＮ−アルキル化法によつ
てつくられる。例えば、Ｎ−エチル誘導体（R₃
がエチルのもの）を得るには、第一級アミンを低
級アルコール、例えばエタノール中でベンズアル
デヒド処理するとシフ塩基を生じ、このシフ塩基
をトリエチルオキソニウムテトラフルオロボレー
トで処理し、こうしてつくられる中間体を加水分
解する。以上の方法でつくられる化合物類は、そ
のままでも酸付加塩としても単離できる。 酸付加塩類は、好ましくは本明細書ですでに参
照されたものなどの適当な酸類との、製薬上受け
入れられる無毒性の付加塩類である。製薬上受け
入れられる酸付加塩類とは別に、ピクリン酸や修
酸との付加塩のような他の塩類も酸付加塩類の範
囲に含まれる。これらは化合物精製における、又
は他の製薬上受け入れられる酸付加塩類などの調
製における中間体として役立つか、あるいは塩基
の確認ないし特性化に有用である。 生ずる酸付加塩は、既知方法により、例えばア
ルカリ又はアルカリ土類金属水酸化物又はアルコ
キシドで、アルカリ金属又はアルカリ土類金属カ
ーボネート又は水素カーボネートで、トリアルキ
ルアミンで、又は陰イオン交換樹脂でこれを処理
することによつて、遊離化合物に転化できる。 生ずる酸付加塩は既知方法によつて別の酸付加
塩に転化することもできる、例えば、生ずる無機
塩が溶けないような適当な増量剤中で、無機酸と
の塩を酸のナトリウム、バリウム又は銀塩で処理
すると、無機塩は反応媒体から除去される。酸付
加塩は陰イオン交換製剤との処理によつて、別の
酸付加塩へも転化できる。 本発明は以下の非限定的な実施例で例示されて
いる。ここで温度はすべて摂氏の度数である。 実施例 １ (Z)−２−（2′，4′−ジクロロフエノキシ）メチ
ル−３−フルオロアリルアミン Ａ 第三ブチル２−カルベトキシプロピオネート
エタノール1000ml中のジエチルメチルマロネー
ト500ｇの溶液をエタノール1500ml中の水酸化
カリウム116ｇの透明溶液で16時間処理する。
混合物を1500mlに濃縮し、ろ過してから−20℃
に一夜保持すると、この間に無色針晶が生ず
る。これらをろ過し、乾燥すると無色生成物
335ｇを生ずる。 この生成物を水145mlに溶解し、約５℃に冷
却し、濃塩酸161mlで処理する。１時間後、水
を加え、生成物（254ｇ、収率60％、無色液体）
をエーテル抽出によつて単離する。 この生成物の一部234ｇを無水エーテル600ml
に溶解し、アセトン／ドライアイス浴中で冷却
し硫酸15mlと液体イソブチレン600mlで次々に
処理する。反応フラスコを密栓し、冷却をや
め、溶液を６時間かきまぜる。溶液を再び冷却
し、イソブチレン600mlで処理してから、反応
物を一夜放置する。つぎに炭酸カリウム115ｇ
を含有する水200mlに溶液を注ぎ、混合物をエ
ーテルで抽出する。エーテル抽出液は無色液体
として第三ブチル２−カルベトキシプロピオネ
ート（218ｇ、収率67％）を生ずる。沸点70℃
（炉）／0.05mmHg. NMR（CCl₄）：δ1.24、ｔ（Ｊ＝７Hz）、3H；
1.41、ｍ、12H；3.17、ｑ（Ｊ＝７Hz）、1H；
4.13、ｑ（Ｊ＝７Hz）、2H. Ｂ 第三ブチル２−ジフルオロメチル−２−カル
ベトキシプロピオネート 乾燥テトラヒドロフラン（THF、200ml）中
のナトリウム第三ブトキシド32.91ｇのスラリ
ーをかきまぜながら、これにTHF、100ml中の
第三ブチル２−カルベトキシプロピオネート
34.62ｇ（段階Ａで調製）の溶液を早い滴加速
度で加える。混合物を45℃に加熱してから、透
明溶液をフレオン22（商標）の早い流れで約５
分処理する。温度は急激に上がり、次いで低下
し、この時点でフレオン22の添加をやめる。加
熱浴を除去し、混合物を１時間加熱し、温度を
約20℃に下げるために氷を加え、混合物を水で
数回洗う。明確な層分離を確保するため、エー
テルと少量の希塩酸水溶液を必要に応じて加え
る。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥後、溶
媒を蒸発させると、薄いオレンジ色の油が残る
（39.61ｇ、収率92％）。概してこの材料は次段
階にとつて十分な純度にある。少量を蒸溜する
と無色液体として第三ブチル２−ジフルオロメ
チル−２−カルベトキシプロピオネートを生ず
る。沸点90℃（炉）、0.05mmHg. NMR（CCl₄）：δ1.26、ｔ（Ｊ＝７Hz）、3H；
1.42、ｓ、12H；4.19、ｑ（Ｊ＝７Hz）、2H；
6.20、ｔ（Ｊ＝56Hz）、1H. C₁₁H₁₈F₂O₄の分析 測定値：Ｃ、52.47；Ｈ、Ｎ，7.07％ 計算値：Ｃ、52.37；Ｈ、7.19％ Ｃ (E)−エチル２−メチル−３−フルオロアクリ
レート トリフルオロ酢酸（TFA、400ml）中の第三
ブチル２−ジフルオロメチル−２−カルベトキ
シプロピオネート392ｇ（段階Ｂで調製）の溶
液を室温で数時間かきまぜ、次いで過剰の
TFAを減圧下の蒸発によつて除去する。残留
物を四塩化炭素で処理し、再蒸発させる。 生成物を二つに分け、各部分を次のように処
理する。 粗製の酸、水200ml、クロロホルム2000ml及
び重炭酸ナトリウム250ｇの混合物を還流し
（浴温70℃）、5.5時間激しくかきまぜる。次に
混合物を室温まで冷却する。クロロホルム層を
分離し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、ろ過し、
大気圧下に分別蒸溜する。沸点範囲70−115℃
の材料を減圧下に再蒸溜すると、本質的に純粋
な(E)−エチル２−メチル−３−フルオロアクリ
レート（45ｇ、収率22％）を無色液体として生
ずる。沸点60−70℃／80mmHg. NMR（CCl₄）：δ1.25、ｔ（Ｊ＝７Hz）、3H；
1.79、d.d（Ｊ＝４Hz、1.5Hz）、3H；4.13t（Ｊ＝
７Hz）、2H；7.48、d.m（Ｊ＝86Hz）、1H. Ｄ (E)−２−メチル−３−フルオロアリルアルコ
ール −55ないし−65℃に冷却されたTHF1000mlに
水素化ジイソブチルアルミニウム溶液1318mlを30
分間に加え、次にTHF50ml中の(E)−エチル２−
メチル−３−フルオロアクリレート58ｇ（段階Ｃ
で調製したもの）の溶液を15分間に添加する。冷
却浴を除き、温度を３時間に18℃まで上昇させ
る。氷／塩浴を使用して溶液を冷却し、温度が−
10ないし＋５℃の範囲にあるようにメタノール
107mlを加え、次に追加の30分後、−５℃ないし＋
５℃の温度で水175mlを加える。冷却を除き、混
合物を１時間かきまぜ、ろ過する。ろ液を乾燥し
（硫酸マグネシウム）、ろ過し、初めに大気圧で、
次に減圧下な分別蒸溜する。このやり方で、(E)−
２−メチル−３−フルオロアリルアルコールが無
色液体（19.0ｇ、収率48％）として得られる。沸
点63℃／37mmHg. NMR（CDCl₃）：δ1.71、d.d（Ｊ＝３Hz、1.5Hz）、
3H；2.07s、1H；3.98、d.d（Ｊ＝４Hz、0.8Hz）、
2H；6.60、d.m（Ｊ＝84Hz）． Ｅ (E)−１−フタルイミド−２−メチル−３−フ
ルオロ−２−プロペン THF500ml中の(E)−２−メチル−３−フルオ
ロアリルアルコール（段階Ｄで調製したもの）
17.11ｇ、トリフエニルホスフイン49.80ｇ、ジ
エチルアゾジカルボキシレート33.06ｇ及びフ
タルイミド27.93ｇの溶液を室温で一夜かきま
ぜる。THFを蒸発させ、油状残留物をヘキサ
ンで３回抽出すると粉末状固体を生じ、次にこ
れをエーテルで３回抽出する。一緒にした抽出
液を蒸発させ、残留物63ｇは20％ジエチルエー
テル／軽質石油の混合物を使用して、シリカゲ
ル950ｇ上のクロマトグラフイによつて精製す
る。主要フラクシヨンは無色結晶塊（28.6ｇ、
収率69％）であり、これは本質的に純粋な生成
物である。少量をヘキサンから結晶化させると
(E)−１−フタルイミド−２−メチル−３−フル
オロ−２−プロペンを無色板晶として生ずる。
融点57−58℃。 NMR（CDCl₃）：δ1.67、d.d.（Ｊ＝3.6Hz、1.8
Hz）、3H；4.17、ｄ（Ｊ＝3.8Hz）、2H；6.77、d.
m（Ｊ＝84Hz）、1H；7.82に中心、ｍ、4H. C₁₂H₁₀FNO₂の分析 測定値：Ｃ、65.71；Ｈ，4.75；Ｎ、6.26％ 計算値：Ｃ、65.75；Ｈ、4.60；Ｎ、6.39％ Ｆ (Z)−１−フルオロ−２−ブロモメチル−３−
フタルイミドプロペン 四塩化炭素100ml中の１−フタルイミド−２
−メチル−３−フルオル−２−プロペン（段階
Ｅで調製したもの）2.09ｇとＮ−ブロモサクシ
ンイミド1.78ｇの混合物を45分還流させた。冷
却した混合物をろ過し、ろ過を水で洗い、乾
燥、蒸発させると、ほとんど無色の油が残る。
クロマトグラフイ（シリカ、軽質石油中20％エ
ーテル）に続いてEtOAc／軽質石油から主要
フラクシヨンを再結晶させると、次のものが得
られる。 (a) 無色針晶として極性のより少ない(Z)−１−
フルオロ−２−ブロモメチル−３−フタルイ
ミドプロペン（1.00ｇ、収率35％）、融点81
−83℃。 C₁₂H₉BrFNO₂の分析 測定値：Ｃ、48.30；Ｈ、3.14；Ｎ、4.60％ 計算値：Ｃ、48.34；Ｈ、3.04；Ｎ、4.70％ NMR（CDCl₃）：δ4.05、ｄ（Ｊ＝２Hz）、
2H；4.33、ｄ（Ｊ＝３Hz）、2H；6.87、ｄ（Ｊ
＝82Hz）、1H；7.62 to 7.95、ｍ、4H. (b) 無色針晶として極性のより大きい(E)−１−
フルオロ−２−ブロモメチル−３−フタルイ
ミドプロペン（0.25ｇ、収率９％）、融点86
−87℃。 C₁₂H₉BrFNO₂の分析 測定値：Ｃ、48.39；Ｈ、3.14；Ｎ、4.66％ 計算値：Ｃ、48.34；Ｈ、3.04；Ｎ、4.70％ NMR（CDCl₃）：δ3.95、ｄ（Ｊ＝４Hz）、
2H；4.53、d.d（Ｊ＝2.5Hz及び１Hz未満）、
2H；6.85、ｄ（Ｊ＝80Hz追加の微小カツプリ
ングあり）、1H；7.60−7.93、ｍ、4H. Ｇ (Z)−１−フルオロ−２−（2′，4′−ジクロロ
フエノキシ）メチル−３−フタルイミドプロペ
ン ジメチルホルムアミド10ml中の２，４−ジク
ロロフエノール0.33ｇと水素化ナトリウム分散
液（55−60％油分散液96mg）予めつくつた混合
物に、室温で固体１−フルオル−２−ブロモメ
チル−３−フタルイミドプロペン0.60ｇを加え
る。かきまぜを３時間続け、次に塩水を加え、
生成物をエーテル抽出によつて単離する。抽出
材料は、本質的に純粋な(Z)−１−フルオロ−
（2′，4′−ジクロロフエノキシ）メチル−３−
フタルイミドプロペン（0.67ｇ、収率88％）で
ある。少量をヘキサン／ジクロロメタンから最
結晶させると、分析試料が無色板晶として得ら
れる。融点115−116℃。 C₁₈H₁₂CI₂FNO₃の分析 測定値：Ｃ、56.89；Ｈ、3.25；Ｎ、3.71％ 計算値：Ｃ、56.86；3.18；Ｎ、3.68％ NMR（CDCl₃）：δ4.37、ｄ（Ｊ＝３Hz）、
2H；4.70、ｄ（Ｊ＝2.5Hz）、2H；6.80 to 7.23、
ｍ、3H；6.97、ｄ（広域、Ｊ＝83Hz）、1H；
7.75、ｍ、4H. Ｈ (Z)−２−（2′，4′−ジクロロフエノキシ）メ
チル−３−フルオロアリルアミン エタノール20ml中の(Z)−１−フルオロ−２−
（2′，4′−ジクロロフエノキシ）メチル−３−
フタルイミドプロペン0.67ｇとヒドラジン水和
物0.13ｇの溶液を３時間還流する。エタノール
を蒸発させ、残留物をエーテルで抽出し、エー
テル溶液を水酸化ナトリウム希水溶液で洗い、
次に水洗し、乾燥、蒸発させる。塩化ナトリウ
ム１ｇを加えたジ第三ブチルジカーボネート
0.44ｇ、クロロホルム20ml及び水６mlで還流下
に1.5時間、残留物を処理すると(Z)−Ｎ−第三
ブチロキシカルボニル−２−（2′，4′−ジクロ
ロフエノキシ）メチル−３−フルオロアリルア
ミンを生ずる。純粋な無色針晶0.43ｇは、軽質
石油中の15％EtOAcを溶離剤として使用する
シリカクロマトグラフイによつて得られる。ブ
チロキシカルボニル基（HCl／エーテル）の開
裂は、(Z)−２−（2′，4′−ジクロロフエノキシ）
メチル−３−フルオロアリルアミンをその塩酸
塩として生ずる。無色針晶（0.30ｇ、収率59
％）、融点135−136℃。 C₁₀H₁₁Cl₃FNOの分析 測定値：Ｃ、41.78；Ｈ、4.02；Ｎ、4.74％ 計算値：Ｃ、41.91；Ｈ、3.87；Ｎ、4.89％ NMR（CDCl₃）：δ3.35、ｄ（Ｊ＝４Hz），
2H；4.80、ｄ（Ｊ＝2.5Hz）、2H；5.97、ｍ、1/
２Ｈ；6.90、7.18、7.35、ABC系（J_AB＝10Hz；
J_BC＝２Hz；J_AC〜０Hz）オーバーラツプ7.27、
ｍ、３ 1/2H. 実施例 ２ (Z)−異性体の代わりに(E)−１−フルオロ−２−
ブロモメチル−３−フタルイミドプロペン（段階
Ｆで調製したもの）から出発して、実施例１の段
階Ｇ及びＨの手順を繰返して、(E)−２−（2′，
4′−ジクロロフエノキシ）メチル−３−フルオロ
アリルアミンを生ずる。融点104℃。 実施例 ３ ２，４−ジクロロフエノールの代わりにフエノ
ールを使用して、実施例１の段階Ｇ及びＨの手順
を繰返すと、(Z)−２−フエノキシメチル−３−フ
ルオロアリルアミンを生ずる。融点139−140℃。 実施例 ４ ２，４−ジクロロフエノールの代わりにチオフ
エノールを使用して、実施例１の段階Ｇ及びＨの
手順を繰返すと、(Z)−２−チオフエノキシメチル
−３−フルオロアリルアミンを生ずる。融点164
−165℃。 実施例 ５ ２，４−ジクロロフエノールの代わりにｐ−フ
ルオロチオフエノールを使用して実施例１の段階
Ｇ及びＨの手順を繰返すと、化合物(Z)−２−
（4′−フルオロチオフエノキシ）メチル−３−フ
ルオロアリルアミンを生ずる。融点169℃。 実施例 ６ ２，４−ジクロロフエノールの代わりにチオフ
エノールを使用して、実施例２の段階Ｇ及びＨの
手順を繰返すと、化合物(E)−２−チオフエノキシ
メチル−３−フルオロアリルアミンを生ずる。融
点128℃ 実施例 ７ Ｎ−メチル(Z)−２−（2′，4′−ジクロロフエノ
キシ）メチル−３−フルオロアリルアミン 実施例１の段階Ｈのとおりにつくられる(Z)−Ｎ
−第三ブチロキシカルボニル−２−（2′，4′−ジ
クロロフエノキシ）−メチル−３−フルオロアリ
ルアミン550mgをジメチルホルムアミド10mlに溶
解した混合物を、水素化ナトリウム37mgで30分処
理する。ジメチルホルムアミド５ml中の沃化メチ
ル223mgの溶液を徐々に加え、反応混合物を一夜
かきまぜる。エーテル抽出に続くシリカ・クロマ
トグラフイで、保護されたＮ−メチル誘導体を無
色の油180mgとして生ずる。その油をHCl／エー
テルに溶解すると、Ｎ−メチル(Z)−２−（2′，
4′−ジクロロフエノキシ）メチル−３−フルオロ
アリルアミンが無色針晶として得られる。融点
154℃。 実施例 ８ MAOの抑制−生体外試験 (A) 式化合物のMAOを抑制する能力は、基質
として¹⁴Cp−チラミンを使用して、ラツトの脳
からの部分的に精製されたミトコンドリアにお
いてエイ・クリスマス（A.Christmas）ら、
Br.J.Pharmacol.45巻490頁（1972年）の方法
により、生体外で測定できる。化合物のMAO
抑制作用は「IC₅₀値」で表わされる。これは、
酵素の50％抑制を生ずるのに必要なモル濃度で
ある。式のある化合物類に対するIC₅₀値は上
記方法を用いて測定されその結果を第１表に記
載してある。比較のため、クロルギリン、Ｌ−
デプレニル及びパルギリンに対するIC₅₀値も記
載してある。第１表に示すデータはMAO−Ａ
又はMAO−Ｂ抑制剤に対する化合物類の選択
性を示さない。というのは、¹⁴Cp−チラミンが
いずれの型の酵素にとつても基質であるからで
ある。 第１表 MAO抑制作用（生体外）化合物(a) IC₅₀（モル） (Z)−２−（2′，4′−ジクロロフエノキシ）メチ
ル−３−フルオロアリルアミン 1.5×10^-7 (Z)−２−フエノキシメチル−３−フルオロアリ
ルアミン １×10^-6 (Z)−２−チオフエノキシメチル−３−フルオロ
アリルアミン １×10^-6 クロルギリン １×10^-8 Ｌ−デプレニル １×10^-7 パルギリン ２×10^-6 (a) 塩酸塩として試験した。 第１表のデータは、試験される化合物が
MAOの有効な抑制剤であることを示してい
る。 (B) MAO抑制が時間依存的な速度論に従うかど
うかを見るため、下記の手順により式化合物
を試験できる。 ラツトの脳からミトコンドリアをつくるが、
これには燐酸緩衝液（0.1M、PH7.2）中の均質
化に続いて示差遠心分離を行なう。ミトコンド
リアを同じ緩衝液に懸濁し、試験化合物を所望
の濃度で加えこの系を培養する。異なる時間間
隔で少量を採取し、基質として¹⁴C ｐ−チラミ
ン（基質混合物）を使用してMAO活性を測定
する（前掲エイ・クリスマスらを参照）。上記
手順に従つて(Z)−２−（2′，4′−ジクロロフエ
ノキシ）メチル−３−フルオロアリルアミンを
試験すると、MAO抑制作用は培養時間の関数
として増加した。初期の活性減少速度は抑制剤
の濃度増加と共に増加した。燐酸緩衝液に対す
る透析（24時間）が酵素活性を回復しなかつた
ことから、MAO抑制は不可逆的であることが
わかつた。 (C) MAO−ＡとMAO−Ｂの抑制に関する式
化合物の選択性は(B)部の手順を繰返し、基質と
して¹⁴C ５−ヒドロキシトリプタミン（MAO
−Ａに好ましい基質）と¹⁴Cフエネチルアミン
（MAO−Ｂに好ましい基質）を使用してMAO
活性を測定することにより決定できる。選択性
はMAO−Ｂに対する抑制作用対MAO−Ａに
対する抑制作用の比として表わされる。(Z)−２
−（2′，4′−ジクロロフエノキシ）メチル−３
−フルオロアリルアミンの場合、この比は200、
すなわち化合物はMAO−Ａに対してよりも
MAO−Ｂに対して200倍選択的である。試験
された他の化合物類は、下の第２表に示すよう
に、同じないしそれ以上の選択性をもつてい
る。 第２表化合物 Ａ／Ｂ比 Ｎ−メチル(Z)−２−（2′，4′−ジクロロフエノ
キシ）メチル−３−フルオロアリルアミン 100 (Z)−２−（4′−フルオロチオフエノキシ）メチ
ル−３−フルオロアリルアミン 100 (E)−２−チオフエノキシメチル−３−フルオロ
アリルアミン 100(Z)−２−チオフエノキシメチル−３−フルオロ
アリルアミン 1000 実施例 ９ MAO抑制−生体外試験 式化合物のMAOを抑制する能力は、次の手
順によつて生体外で測定できる。 300−350ｇのスプラーグ・ドーリー種の雄ラツ
ト（フランス、シヤルルリバー）に試験化合物を
経口投与し、処理後18時間で動物を層殺する。
脳、心臓、肝臓及び／又は十二指腸を除き、実施
例５のＡ部に述べた粗製ホモジネート又はミトコ
ンドリア・フラクシヨンをつくる。基質として
¹⁴C ｐ−チラミンを使用して、ホモジネートの
MAO活性を測定する。第３表は上記の手順によ
り、(Z)−２−（2′，4′−ジクロロフエノキシ）メ
チル−３−フルオロアリルアミンを試験した結果
を述べている。選択性は、抑制率を測定するため
に基質として¹⁴C ｐ−ヒドロキシトリプタミン
（MAO−Ａ用）又は¹⁴Cフエネチルアミン
（MAO−Ｂ用）を使用して上記試験を繰返すこ
とによつて測定できる。 【表】 使用。
第３表から、試験化合物が試験投与量水準で検
査された４組織で、優先的なMAO−Ｂ抑制を生
ずることがわかる。１mg／Kg（経口）という低い
投与量が80％を越える脳MAO−Ｂ抑制を生じ、
MAO−Ａ活性を50％以上抑制するには５mg／Kg
より大きい投与量が必要である。 実施例 10 MAO抑制−生体内試験 式化合物のMAOを抑制する能力は、実施例
９で報告された生体外研究から得られる脳及び心
臓試料を使用して、生体内で測定できる。モノア
ミン類とその脱アミノ化代謝物は、ジエイ・ワグ
ナー（J.Wagner）ら、J.Neurochem.38巻1241−
1254頁の方法で、電気化学的に検出させるHPLC
によつて測定した。 (Z)−２−（2′，4′−ジクロロフエノキシ）メチ
ル−３−フルオロアリルアミンを試験すると、第
４、５表の結果が得られる。これらの表で次の略
字が使用されている。 DA＝ドパミン HVA＝ホモバニリン酸 NE＝ノルエピネフリン DAPAC＝ジヒドロキシフエニル酢酸 ５−HT＝５−ヒドロキシトリプタミン ５−HIAA＝５−ヒドロキシインドール−３−
酢酸 【表】 個々の値が関連対照値と異なつていることを示
すｐ値はカツコ内に示してある。 【表】 個々の値が関連対照値と異なることを示すｐ値
はカツコ内に示してある。 第４表から見て取れるように、５mg／Kg投与量
後の脳内において、ジヒドロキシフエニル酢酸の
著しい減少とドパミンの増加が明白である。ノル
エピネフリン（NE）濃度は、10及び25mg／Kgの
投与量で著しく増加した。５−HTの顕著な増加
が25mg／Kgの投与量で得られた。しかし、第５表
からわかるように、モノアミン類とその代謝物の
一致した変化は心臓では得られなかつた。これら
のデータは、試験化合物の低めの投与量では
MAO−Ｂに対する作用の選択性と一致してお
り、高めの投与量ではある小程度のMAO−Ａ抑
制が起きている。 実施例 11 式化合物の「チーズ効果」を起こす潜在的可
能性を評価するのに次の試験手順を使用できる。 体重240−347ｇのスプラーグ・、ドーリー種
（フランス チヤールス リバー）の雄ラツトに、
試験化合物5.10又は25mg／Kgの１回量を経口投与
する。18時間後、動物をペントバルビトン（60
mg／Kg、腹腔内）で麻酔し、ある場合には穿刺
し、すべての場合に心拍数と血圧を標準手法によ
つて記録する。静脈内チラミンに対する試験化合
物の影響は、穿刺したラツトで、カニユーレ挿入
した大髄静脈へ７分ごとに1.25ないし80μｇ／Kg
のチラミンを増加量で投与して推定した。十二指
腸内チラミンに対する影響は麻酔をかけたラツト
で、十二指腸に置いたカニユーレを通して15分間
隔で0.32ないし50mg／Kgを投与して検査した。(Z)
−２−（2′，4′−ジクロロフエノキシ）メチル−
３−フルオロアリルアミンについて得られた結果
を第５表に示す。 第６表からわかるように、静脈内に注射された
チラミンに対する心臓血管系の応答は、検査の18
時間前に経口投与された10mg／Kgでわずかに影響
されるにすぎなかつた。２実験で、25mg／Kgでの
処置後、２−３倍のチラミン相乗化が得られた。 第６表 ｐ−チラミンに対する心拍数応答の相乗
化 投与量 ｐ−チラミン ｐ−チラミンに対する(mg/Kg) 投与経路 心拍数応答の相乗化 (Z)−２−（2′，4′−ジクロロフエノキシ）メチル
−３−フルオロアリルアミン ５ i.d. 1.5倍 10 i.v. なし 10 i.d. 2.4倍 25 i.v. 2.8倍 25 i.d. 2.0倍 Ｌ−デプレニル 0.1 i.v. 1.3倍 1.0 i.v. 2.2倍 0.1 i.d. 影響なし 1.0 i.d. 2.1 クロロギリン 0.1 i.v. 5.2倍 0.1 i.d. 5.6倍 i.v.：チラミンの静脈内投与。 i.d.：チラミンの十二指腸内投与。 薬学組成物に関する以下の実施例で、用語「活
性化合物」は化合物(Z)−２−（2′，4′−ジクロロ
フエノキシ）メチル−３−フルオロアリルアミン
を指すのに使用される。この化合物は、これらの
組成物中で、本発明のその他任意の化合物で置き
代えることができる。当業者に周知のように、薬
物の活性程度に応じて薬物量の調整が必要である
か、又は望ましい。 実施例 12 堅いゼラチンカプセルの例示的な組成物は次の
とおりである。 (a) 活性化合物 ５mg (b) 滑石 ５mg (c) 乳糖 90mg (a)と(b)の乾燥粉末を微細なメツシユのふるいに
かけ、よく混合することによつて、処方剤をつく
る。次に粉末をカプセル当り100mgの正味充填量
で堅いゼラチンカプセルに詰める。 実施例 13 錠剤用の例示的な組成物は次のとおりである。 (a) 活性化合物 ５mg (b) 殿粉 45mg (c) 乳糖 48mg (d) ステアリン酸マグネシウム ２mg 化合物(a)と澱粉の一部を乳糖と混合し澱粉糊で
粒状化して得られる粒剤を、乾燥し、ふるいにか
け、ステアリン酸マグネシウムと混合する。混合
物を１錠当り重さ100mgの錠剤に圧縮する。 実施例 14 注射用懸濁液の例示的な組成物は、筋肉内注射
用の次の１mlアンプルである。 重量％ (a) 活性化合物 0.5 (b) ポリビニルピロリドン 0.5 (c) レシチン 0.25 (d) 注射用水 全体で100.00 (a)−(d)の材料を混合し、均質化し、１mlアンプル
に詰め、これを密封し、121℃で20分オートクレ
ーブ処理する。各アンプルは活性化合物ml当り５
mgを含有する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 次式 ［式中R₁とR₂は独立に水素、塩素又はフツ素を
   表わし、R₃は水素又は（C₁−C₄）アルキルを表
   わし、またＸは酸素又は硫黄を表わす。］のフル
   オロアリルアミン誘導体、又は薬理学的に受け入
   れられるその酸付加塩。