JP2004002474A - 純粋なフルオキセチンのｓ（＋）異性体を用いる組成物 - Google Patents

純粋なフルオキセチンのｓ（＋）異性体を用いる組成物 Download PDF

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Abstract

【課題】不必要で有害な毒性作用または心理的作用が実質的に生じない、効力の強い抗うつ薬を提供する。
【解決手段】フルオキセチンの光学的に純粋なＳ（＋）異性体を有効成分とする抗うつ薬および抗うつ薬組成物。
【選択図】なし

Description

　本発明は、純粋なフルオキセチンのＳ（＋）異性体を用いる抗うつ薬および抗うつ薬組成物に関するものである。
　本発明は、セロトニン取込みの阻害剤として強力な抗うつ作用を有するが、この薬剤の投与に伴って起こる一般的な有害要因、不必要な作用、および有害な毒性作用または心理的作用を回避する新規な組成物に関する。また、このような組成物を用いて、この薬剤に伴う一般的な有害要因、不必要な作用および副作用を防止しつつ、うつ病を治療する方法も開示する。
本発明は、さらに、体重低下剤としての活性を有する光学的に純粋なＳ（＋）フルオキセチン (fluoxetine) を含有するが、フルオキセチンのラセミ混合物に伴う一般的な有害要因、不必要な作用、および有害な毒性作用または心理的作用を回避する新規な組成物に関する。さらに、これらの組成物は片頭痛、疼痛、および強迫神経症障害の治療に強い活性を有するが、フルオキセチンのラセミ混合物に伴う一般的な有害要因、不必要な作用、および有害な毒性作用または心理的作用を回避する。また、純粋なＳ（＋）フルオキセチンを投与することによりヒトの片頭痛、疼痛、強迫神経症障害、および肥満や体重増加を治療するためのこれら新規な組成物の使用方法も開示する。これらの方法はフルオキセチンのラセミ混合物の投与に伴う一般的な有害要因、不必要な作用、および有害な毒性作用または心理的作用を防止する。
本発明の組成物および方法で用いる活性化合物は、モロイ(Molloy)らによる米国特許第4,018,895 号および同第4,194,009 号に記載される化合物、フルオキセチンの光学異性体である。化学的には、この異性体は（＋）Ｎ−メチル−３−フェニル−３−〔（α，α，α−トリフルオロ−ｐ−トリル）−オキシ〕−プロピルアミンであり、以後ここではＳ（＋）フルオキセチンと呼ぶことにする。
　多くの有機化合物は光学的に活性な形態で存在し、つまりそれらは偏光面を回転させる能力がある。光学活性化合物を記載するには、そのキラル中心のまわりの分子の絶対配置を表すために大文字のＤやＬまたはＲやＳが用いられる。化合物による偏光面の回転方向を表すには記号（＋）や（−）またはｄやｌが用いられ、その際（−）またはｌはその化合物が左旋性であることを意味する。（＋）やｄの付いた化合物は右旋性である。所定の化学構造において、これらの化合物は立体異性体と呼ばれ、互いの鏡像であること以外は全く同一である。特定の立体異性体は対掌体と呼ばれることもあり、このような異性体の混合物はしばしば対掌体混合物あるいはラセミ混合物と呼ばれている。
　医薬の分野では立体化学純度が重要となり、処方される薬剤２０種のうち１２種はキラリティーを示すものである。適切な例はプロプラノロール(propranolol) のＬ体であり、これはＤ体よりも１００倍以上の効力があることが知られている。
　さらに、ある種の異性体は単に不活性というよりは実際に有害であるために、光学純度が重要となる。例えば、サリドマイドのＤ体は、妊娠中のつわり防止のために処方されるとき、安全で有効な鎮静剤である。ところが、そのＬ−サリドマイドは非常に強い催奇形物質であることが見いだされた。
　本発明の対象であるフルオキセチン〔プロザック(Prozac Ｒ)
〕はラセミ混合物としてのみ入手可能である。すなわち、それは対掌体と呼ばれる光学異性体の混合物である。
　抗うつ薬としてのその用途のほかに、フルオキセチンのラセミ混合物は次のような広範な実際的または潜在的活性スペクトルを有する：
　−　糖尿病の治療（EPA 88303930.7）
　−　体重減少の促進、つまり食欲減退
　　　（米国特許第4,895,845 号）
　−　アルコール乱用の治療（米国特許第4,777,173 号）
　−　鎮痛−痛みのコントロール
　　　（米国特許第4,698,342 号、同第4,594,358 号）
　−　アテローム硬化症の治療（米国特許第4,444,778 号）
　−　記憶の改善（米国特許第4,647,591 号）
　−　不安の治療（米国特許第4,590,213 号）
　−　高血圧症の治療（米国特許第4,329,356 号）
　−　ハンチントン舞踏病および精神分裂病の治療
　　　（Scrip's New Product Review No.7,“Fluoxetine”,
　　　　PJB Publications Ltd. 1986）
　前記のモロイ(Molloy)らの特許、さらに上記のヨーロッパ特許出願や米国特許は、フルオキセチンのような化合物が光学的に活性な形態をもつことを認めているが、光学活性体の例をまったく示していない。さらに、フルオキセチンの対掌体を用いる従来の研究は、フルオキセチン対掌体の効力が等しく、純粋なＳ対掌体を使用する利益は何もないと結論づけている。Robertson et al., J. Med. Chem., 31: 1412-1417 (1988) を参照されたい。しかしながら、今回、フルオキセチンの純粋なＳ対掌体を使用することには実際に予測し得ない利点の存在することが判明した。
数人の研究者がフルオキセチンの対掌体に関する十分でない量の薬理データを提示している。Fuller et al., Pharm. Biochem. Behav., Vol. 24, pg. 281-284 (1986); Robertson et al., J. Med. Chem., Vol. 31, pg. 1412-1417 (1988); Wong et al., Drug Devel. Res. Vol. 6, pg. 397-403 (1985); Wong et al., Pharm. Biochem. Behav., Vol. 31, pg. 475-479 (1988)を参照されたい。これらの文献は完全な用量−反応または薬物速度論的分析を提示できなかったために十分なものとは言えず、ある種の物質に対する定性的な印象を提示したにすぎない。
　フルオキセチンの主な用途はうつ病の治療にあり、これは躁病とともに情動障害の見出しに分類される。躁病とうつ病は主な症状として気分の変化に特徴がある。これら２つの極端な気分のどちらも混乱した思考や妄想を伴う精神病に付随して起こることがある。精神病は二次的症状として気分の変化を伴い、これがうつ病と重複する点で、診断の際に多くの混乱を引き起こす。うつ病では精神異常を伴わない重症の気分の変化が頻繁に起こり、しばしば不安を伴う。うつ病は強度の悲しみの感情、悲観的な心配、興奮、自己軽視、身体の変化（不眠、食欲不振、および欲求、感激、性欲の低下を含む）、それに精神的衰弱に特徴がある。うつ病の一般的治療は三環系抗うつ薬を投与することである。
　フルオキセチンは三環系抗うつ薬として知られる種類の薬剤ではない。その抗うつ作用は脳中のセロトニンニューロンおよび血小板でのセロトニン取込みの高度に特異的な阻害によるものと思われる。また、それは四環系または他の利用可能な抗うつ薬とも化学的に無関係である。
　さらに、フルオキセチンは、シード(Seed)の米国特許第4,895,845 号に記載されるように、体重を減らすためにも用いることができる。体重超過および／または肥満の原因は複雑である。しかし、太り過ぎの人の食事に共通した特徴はその人の体の消費量を上回るカロリーの摂取にある。太り過ぎおよび／または肥満の人を治療する１つの方法は、運動療法と共に、その人のカロリー摂取を制限することである。この方法はその有効性に限りがある。なぜなら、多くの太り過ぎや肥満の人達が体重減少の目的達成を妨げるような食事と活動のパターンを展開しているからである。太り過ぎや肥満の患者を治療するためのもう１つの方法は、体重を減らすプログラムと共に、食欲減退薬を投与することである。この方法の欠点は、多くの食欲減退薬がその有用性を制限する副作用（例えば、重度の食欲減退をもたらす長い作用持続期間）を生じることである。
　フルオキセチンは、付随的な視覚及び胃腸障害を伴う、または伴わない頭痛の周期的な発作によって特徴づけられる激烈な発作性の疾患である片頭痛の治療にも使用し得る、と示唆されている。
片頭痛の原因は不明であるが、この原因として遺伝的に伝えられた脳循環系の機能障害を提唱する証拠がある。前駆症状は脳内血管収縮によるものらしく、また頭痛は頭皮動脈の拡延によるものらしい。片頭痛はいかなる年齢でも起こるが、普通は１０〜３０才の間に始り、男性より女性の方に多く起こる。片頭痛に先立って、短期間のうつ状態、怒りっぽさ、落ち着きのなさ、または無
食欲、そしてある患者においては視野暗点のちらつき、視野欠損、知覚異状、または（まれに）片側不全麻痺が起こる。これらの症状は頭痛が現れる少し前に消えるか、または頭痛と合併する。痛みは身体の片側だけに起こるか、または全身性である。通常、片側の頭痛がいつも同じ側で起こるとは限らないことを除いて、症状は各患者において一定のパターンを取る。患者は毎日発作を起こす者もあるし、数か月に一度の者もある。
　更に、フルオキセチンは痛み、特に慢性痛の治療にも使用し得ると示唆されている。痛みは複雑で主観的な現象であり、現実の、または潜在的な組織損傷を示す感覚と、これが引起こす感情的な応答からなる。痛みは急性痛か、または慢性痛に分類される。急性痛は、損傷の可能性または程度を示す不可欠な生物学的信号である。これは普通一時的なもので、交感神経系の極度に活発な活動を伴なう。例えば、頻脈、呼吸数及び血圧の上昇、発汗、及び瞳孔拡大である。同時発生的情態は不安である。治療は、可能であれば根底にある原因の除去と鎮痛剤の使用を含む。慢性痛は、６ケ月以上持続する痛みと定義されている。これだけ持続する痛みには、適用される生物学的役目はない。不活発な徴候が徐々に
進行する。例えば、疲労、睡眠障害、食欲減退、食物の味覚喪失、体重減、リビドーの低下、及び便秘である。意気消沈した情態が優勢を占める。多くの患者において、器質性疾患は痛みの程度を説明するのに不十分であったり、または全く存在しなかったりする。これらの患者及び器質性疾患をもつ患者においては、心理的因子が悪化への第一の寄与者となる。治療はしばしば困難で、予後は簡単に云々できない。
　更に、フルオキセチンは強迫神経症障害の治療に効果的であると主張されている。これは、患者が病的だと認識していて、それに対して強い内的抵抗を感じている、周期的に現れる考えや幻想（強迫観念）と繰り返し起こる衝動または行動（強制）の存在によって特徴づけられる神経障害である。不安が中心的特色であるが、恐怖症（そこでは患者は自分がそれの受動的被害者だと感じている外部の危険に直面して不安を覚えている）とは対照的に、ここでの不安は患者が自分の希望に反して自分が積極的に実行するかもしれないことを恐れている、内面からの考えや衝動に応答して生じる。強迫神経症の患者は、神経症を患う患者の５％未満と全人口の約０．０５％を占めるこの神経症は、男性女性を等しく襲い、社会経済的に上層出身でより高い知性をもつ人々に多く見出だされる傾向がある。
　フルオキセチンは他の抗うつ薬よりも有利であることが示されている。ムスカリン受容体、ヒスタミン作動性受容体、及びα1アドレナリン受容体の拮抗作用は、古典的な三環系抗うつ薬の種々の抗コリン作動性作用及び心臓血管への影響と結びついていると仮定されている。フルオキセチンは、これら及びその他の脳組織からの膜受容体に上記の三環系抗うつ薬よりもずっと弱く結合する。従って、フルオキセチンはぼやけた視覚、渇いた口、便秘及び尿閉などの抗コリン作動性の副作用を与えることが少ない。また、血圧の低下、頻脈及び不整脈もより少い。
　フルオキセチンは有利な点をもっているが、不利な点もある。これらの不利な点には、不必要な作用、及び有害な毒性作用または心理的作用である副作用が含まれる。フルオキセチンのラセミ体に付随して最も頻繁に報告される副作用は、頭痛、神経過敏、不安及び不眠である。これらはフルオキセチンで治療された患者の１０〜１５％によって報告されている。これらの症状が、この薬剤で治療された患者の５％を薬剤中止に導いた。また、ある患者においてはフルオキセチンの使用は重度の不安と結び付き、強烈な激しい自殺思考及び自らの身体を傷付けることに帰着することが知られている。Teicher らAm.J.Psychiatry, 147(2):207-210 (1990)。別の患者では、フルオキセチンで治療した後に躁病的挙動が続く。フルオキセチンに付随するその他の副作用には、吐き気、神経過敏、震え、疲労、口の渇き、消化不良、便秘、過剰発汗、上部呼吸器感染、インフルエンザに似た症候群、下痢及び嗜眠が含まれる。
　フルオキセチンラセミ体の別の不利な点は、長い半減期とそれに付随する遅延された作用開始である。フルオキセチンラセミ体の半減期は約２〜３日である。定常状態の血漿濃度は、数週間の継続投与の後に始めて得られる。
　フルオキセチンラセミ体の更に不利な点は、応答率が低いということである。全体としては、フルオキセチンで治療された患者の４４％が抗うつ作用を示した。他の抗うつ療法にこれまで応答しなかった患者におけるフルオキセチンへの応答は４３％であった。更に、抗うつ薬による治療を受けたことがない患者、または以前の治療に良好な応答を示した患者におけるフルオキセチンへの応答は５６％であった。(Scrip's New Product Review,“No.7 Fluoxetine",pp.13-14, 1986）。
　フルオキセチンラセミ体の別の不利な点は、抗うつ薬としての作用に加えて、それが重度の食欲不振、嗜眠、無痛覚症、及び低血圧症等を引起こすことである。これら他の作用は、うつ状態にある患者を治療する場合、または肥満や体重増加に対する治療をする場合ですら、つまり、短期間のほんの適度な食欲抑制が望まれる場合において、不必要な作用であろう。
　従って、フルオキセチンの利点を有する化合物であって、上述の不利な点をもたないものが望ましい。
　フルオキセチンのＳ（＋）異性体には、神経過敏、不安、不眠、及び有害な心理的作用を引き起こすことを含むある種の副作用がないこと；そして作用の開始が速く、応答率が増大していること、が発見された。また、フルオキセチンのＳ（＋）異性体を使用することによって、うつ状態にある患者を治療する場合には不必要であろうラセミ化合物の他の作用を回避できることが発見された。
　従って、フルオキセチンのＳ（＋）異性体はこれら有害な作用が回避され得るようなうつ状態の治療方法及びそれに使われる組成物として有用である。
　また、フルオキセチンのＳ（＋）異性体の使用により、フルオキセチンのラセミ混合物の投与に付随した不必要な作用、例えば重度の食欲抑制及び有害な毒性作用または心理的作用を回避しながら、適度な食欲抑制による体重減少を達成することが可能であることが発見された。また、光学的に純粋なＳ（＋）フルオキセチンを使用する本発明の方法と組成物は、増加した応答率を与える。
　更に、フルオキセチンのＳ（＋）異性体は片頭痛の治療、痛み、特に慢性痛の治療、および強迫神経症障害の治療に役立つことが発見された。フルオキセチンのＳ（＋）異性体の投与によって回避されるまたは減少する不必要な作用及び有害な毒性作用または心理的作用は、以下のものを含むがこれらだけに限定されるものではない：頭痛、神経過敏、不安、吐き気、下痢、無食欲、不眠、重度の食欲不振、内的落ち着きのなさ［アカシジア(akathisia)］、自殺思考、及び自分の体を傷付けること。
　食欲抑制作用をもちながら、同時にフルオキセチンのラセミ混合物に付随する上述の不必要な作用及び有害な毒性作用または心理的作用を回避する、光学的に純粋なＳ（＋）フルオキセチンを含有する物質の新しい組成も本発明には開示されている。
　本発明には更に、片頭痛の治療、痛み、特に慢性痛の治療、および強迫神経症障害の治療に役立つ光学的に純粋なＳ（＋）フルオキセチンを含有する新規な組成物も開示されている。これらの新規な組成物も、フルオキセチンのラセミ混合物に付随する上述の不必要な、有害な毒性作用または心理的作用を回避する。
　本発明は、抗うつ作用を引き出すと同時に、フルオキセチンのラセミ混合物に付随する有害な毒性作用または心理的作用、遅延された作用開始、及び低い応答率という不利な点を回避する方法を包含する。この方法は、抗うつ療法を必要とする患者に、ヒトのうつ状態を軽減するのに十分な量だが、有害な毒性作用または心理的作用、遅延された作用開始、及び低い応答率を引き起こすには不十分な量の、実質的にＲ（−）立体異性体を含まないＳ（＋）フルオキセチンまたはその薬学的に許容される塩を投与することからなる。
　本発明はまた、ヒトにおける肥満または体重増加を治療し、同時にフルオキセチンのラセミ混合物に付随する不必要な作用、有害な毒性作用または心理的作用、遅延された作用開始、及び低い応答率という不利な点を回避する方法を包含する。この方法は、肥満または体重増加に対する治療を必要とするヒトに、実質的にＲ（−）立体異性体を含まないある量のＳ（＋）フルオキセチンまたはその薬学的に許容される塩を投与することからなり、そのある量とは該ヒトの肥満または体重増加を軽減するのに十分な量だが、フルオキセチンラセミ体の投与に付随する該不必要な、有害な毒性作用または心理的作用を引き起こすには不十分な量である。
更に、本発明は片頭痛、痛み、または強迫神経症障害を治療し、同時にフルオキセチンのラセミ混合物に付随する不必要な作用、有害な毒性作用または心理的作用、または低い応答率という不利な点を回避する方法を包含する。この方法は、片頭痛、痛みまたは強迫神経障害の治療を必要とする患者に、実質的にＲ（−）立体異性体を含まないある量のＳ（＋）フルオキセチンまたはその薬学的に許容される塩を投与することからなり、ある量とは該患者の片頭痛、痛みまたは強迫神経障害を治療するのに十分な量だが、フルオキセチンラセミ体の投与に付随する該不必要な、有害な毒性作用または心理的作用、または低い応答率を引き起こすには不十分な量である。
　本発明は更に、抗うつ作用を引き出すと同時に不必要な作用を回避する方法を包含する。この方法は、抗うつ療法を必要とする患者にヒトのうつ状態を軽減するのに十分な量だが、該不必要な作用を引き起こすには不十分な量の、実質的にＲ（−）立体異性体を含まないＳ（＋）フルオキセチンまたはその薬学的に許容される塩を投与することからなる。
　本発明はまた抗うつ療法を必要とする患者を治療するための抗うつ薬組成物を包含する。この組成物は、うつ状態を軽減するのに十分な量だが、有害な毒性作用または心理的作用、遅延した作用開始、及び低応答率を引き起こすには不十分な量の、実質的にＲ（−）立体異性体を含まないＳ（＋）フルオキセチンまたはその薬学的に許容される塩からなる。
　また、本発明には抗うつ療法を必要とする患者の治療に適する抗うつ薬組成物が包含される。この組成物は、うつ状態を軽減するのに十分な量だが、不必要な作用を引き起こすには不十分な量の、実質的にＲ（−）立体異性体を含まないＳ（＋）フルオキセチンまたはその薬学的に許容される塩を含有する。
　更に、本発明にはヒトの肥満または体重増加の治療に有用な組成物が包含される。この組成物は、実質的にＲ（−）立体異性体を含まないある量のＳ（＋）フルオキセチンまたはその薬学的に許容される塩を含有し、ある量とは体重減少を達成または体重増加を防止するのに十分な量で、同時にフルオキセチンのラセミ混合物に付随する不必要な作用、有害な毒性作用または心理的作用、または低応答率を回避する量である。
　更に本発明は、片頭痛、痛み、または強迫神経障害の治療に適する組成物を包含する。この組成物は、実質的にＲ（−）立体異性体を含まないある量のＳ（＋）フルオキセチンまたはその薬学的に許容される塩を含有し、ある量とは上述の病気を軽減するのに十分な量だが、フルオキセチンのラセミ混合物の不必要な作用、有害な毒性作用または心理的作用、または低応答率を引き起こすには不十分な量である。
　更に、純粋なＳ（＋）フルオキセチンはまた、片頭痛の治療、痛み、特に慢性痛の治療、及び強迫神経症障害の治療により効果的である。何故なら、先に論じたように、フルオキセチンのラセミ混合物は作用開始が遅く、また応答率が低いが、フルオキセチンのＳ（＋）異性体は不必要な作用、または有害な毒性作用または心理的作用を引き起こさず、かつ高い応答性を有するからである。従って、フルオキセチンのＳ（＋）異性体を使用することがより望ましい。特に片頭痛については、フルオキセチンのＳ（＋）異性体による有害な毒性作用または心理的作用の減少が、先に記述した有害副作用または合併症なしに、急性の症状を治療したり、予防したりすることを可能としている。
　更に本発明は、ヒトのセロトニンニューロン及び血小板におけるセロトニン取込みを阻害することによって軽減または改善される症状を治療し、同時にフルオキセチンのラセミ混合体に付随する不必要で有害な毒性作用または心理的作用を回避する方法を包含する。この方法は、そのような療法を必要とするヒトに実質的にＲ（−）立体異性体を含まないある量のＳ（＋）フルオキセチンまたはその薬学的に許容される塩を投与することからなり、ある量とは該症状を軽減するのに十分な量だが該有害作用を引き起こすには不十分な量である。セロトニンニューロン及び血小板におけるセロトニン取込みを阻害することによって軽減または改善されるであろう症状には以下のものが含まれるが、それらだけに限定されるものではない：アルコールの濫用、不安、記憶障害、ハンチントン（Huntington）舞踏病及び精神分裂症。
　本発明には更に、ヒトのセロトニンニューロン及び血小板におけるセロトニン取込みを阻害することによって軽減または改善される症状を治療するための組成物を包含する。この組成物は、実質的にＲ（−）立体異性体を含まないある量のＳ（＋）フルオキセチンまたはその薬学的に許容される塩からなり、ある量とは該症状を軽減するのに十分な量だが、フルオキセチンラセミ体の投与に付随する不必要で有害な毒性作用または心理的作用を引き起こすには不十分な量である。
　フルオキセチンのラセミ混合物（つまりＲ及びＳ立体異性体の混合物）は抗うつ作用を有する。しかし、このラセミ混合物は、有害な毒性作用または心理的作用を引き起し、作用開始は遅く、かつ応答性は低い。フルオキセチンのＳ（＋）異性体はこのような有害な毒性作用または心理的作用を引き起こさず、作用開始は速く、また応答率も高い。従って、フルオキセチンのＳ（＋）異性体を使用する方がはるかに望ましい。
　更に、患者によっていくらかの変動性があるが、効果的な量のフルオキセチンＳ（＋）異性体のみを投与することによって、より「対象を絞った」療法が達成されることが一般に観察されている。より「対象を絞った」療法とは、フルオキセチンのＳ（＋）異性体を使用することによって、不必要な作用は受けることなく、この化合物の広範囲な活性が利用できるという意味である。すべての患者にとって、このように複雑で多岐にわたる活動範囲を有する化合物を投与されることが望ましい訳ではないので、このことは重要である。「不必要な作用」という用語は、以下のものを含むがそれらだけに限定されるものではない：（１）重度の食欲不振；（２）嗜眠または無痛覚症；及び（３）低血圧。従って、患者にフルオキセチンのＳ（＋）異性体を投与することによって、上に同定したフルオキセチンのラセミ混合物に付随する不必要な作用がない状態で、有意義な抗うつ活性が得られる。
　「有害な毒性作用または心理的作用」という用語は、以下のものを含むがそれらだけに限定されるものではない：頭痛、神経過敏、不安、不眠、吐き気、下痢、嗜眠、口の渇き、震え、無食欲、消化不良、過剰発汗、上部呼吸器感染、インフルエンザに似た症候群、強烈で激しい自殺思考及び躁病的挙動。
ここで使用している「副作用」という用語は、望ましくない作用、または組成物の意図された有益な作用に反する作用を意味する。「副作用」という用語は、有害な毒性作用または有害な心理的作用を包含する。
　ここで使用している「実質的にＲ（−）立体異性体を含まない」という用語は、本発明の組成物がフルオキセチンＲ（−）立体異性体に対してより大きい比率のフルオキセチンＳ（＋）異性体を含有することを意味する。好ましい態様においては、「実質的にＲ（−）立体異性体を含まない」という用語は、組成物が、存在するフルオキセチンの全量に対して少なくとも９０重量％のＳ（＋）フルオキセチンと１０重量％以下のＲ（−）フルオキセチンを含有することを意味する。最も好ましい態様においては、「実質的にＲ（−）立体異性体を含まない」という用語は、組成物が少なくとも９９重量％のＳ（＋）フルオキセチンと１重量％以下のＲ（−）フルオキセチンを含有することを意味する。別の好ましい態様においては、ここに使用されている「実質的にＲ（−）立体異性体を含まない」という用語は、組成物が１００重量％のＳ（＋）フルオキセチンを含有することを意味する。ここでも百分率は存在するフルオキセチンの全量に基づいている。「実質的に光学上純粋なＳ（＋）フルオキセチン」及び「光学的に純粋なフルオキセチンのＳ（＋）異性体」という用語は、上述の量に包含される。
　「抗うつ作用を引き出す」という用語は、うつ状態に付随する症状からの救助を意味する。この症状は、強烈な悲しい感情または悲観的な心配、自己非難、身体的変化（不眠、無食欲、心理的動因、熱中及びリビドーの喪失、を含む）及び心的活動の衰弱を含むが、これらだけに限定されない。
　ここで使用している「片頭痛、痛み、または強迫神経症障害の治療方法」という表現は、上述の病気に付随する症状及び／または作用からの救助を意味する。
　ここで使用している「肥満または体重増加に対する治療」という表現は、食物消費が非重度の食欲抑制によって減少するように、ヒトの食欲を短期間の間重度にではなく抑制する方法を意味する。
　ここで使用している「セロトニンニューロン及び血小板におけるセロトニン取込みを阻害することによって軽減または改善される症状を治療する方法」という表現は、これらの障害に付随する病状及び／または作用からの救助を意味する。
　フルオキセチンのＳ（＋）異性体の合成は、以下に述べる２つの方法によって行なうことができる：
方法１
　この方法は、Gao ら、J. Org. Chem. Vol.53, No.17, pp.4081-4084(1988）に開示されている。この方法は、主要中間体である１−フェニル−１，３−プロパンジオールの使用を含む。１−フェニル−１，３−プロパンジオールは、シンナミルエポキシアルコールからＲｅｄ−ＡｌＲ還元によって調製する。キラルなシンナミルエポキシアルコールは、Gao らの開示に従い、シンナミルアルコールの不斉エポキシ化によって調製する。
　（Ｓ）−（＋）−フルオキセチン塩酸塩は、Gao らに開示されている不斉エポキシ化により（−）−ＤＩＰＴを用いて得た（２Ｒ，３Ｒ）−エポキシシンナミルアルコールから調製する。
　反応式は以下の通りである：
Figure 2004002474
（Ｒ）−（−）−フルオキセチン塩酸塩は、Gao らに開示されている不斉エポキシ化により（＋）−ＤＩＰＴを用いて得た（２Ｓ，３Ｓ）−エポキシシンナミルアルコールから調製する。
方法２
　この方法は、H.C.Brown の米国特許第 4,868,344号に開示されている、キラルボラン試薬を用いたケトンの不斉還元に基づいている。
　反応式は以下の通りである：
Figure 2004002474
　Ｓ（＋）フルオキセチンの予防的または治療的投与量は、治療しようとしている症状の性質と重篤度、及び投与経路により当然変わるであろう。それはまた各患者の年齢、体重、及び応答性によっても変わるであろう。一般に、抗うつ病剤としての使用のためには、１日の投与量は１回のみの投与または数回に分けた投与で、約１ｍｇから約１００ｍｇ／日、好ましくは約２０ｍｇから約８０ｍｇ／日、そして最も好ましくは約４０ｍｇから約８０ｍｇ／日の範囲内にある。他方、ある場合にはこれらの限界外の投与量を用いる必要があるかもしれない。上述の量に包含される表現には以下のものが含まれる：「該ヒトのうつ状態を軽減するのに十分な量だが、有害な毒性作用または心理的作用、遅延した作用開始、及び低い応答率を引き起こすには不十分な量」、「ある量とは片頭痛、痛みまたは強迫神経障害を治療するのに十分な量だが、不必要で有害な毒性作用または心理的作用を引き起こすには不十分な量」、「ある量とは該ヒトの肥満または体重増加を軽減するのに十分な量だが、該不必要で有害な毒性作用または心理的作用を引き起こすには不十分な量」、「ある量とは体重減少を達成するのに十分な量だが、該不必要で有害な毒性作用または心理的作用を引き起こすには不十分な量」、「ある量とは該症状を軽減するのに十分な量だが、該不必要で有害な毒性作用または心理的作用を引き起こすには不十分な量」ここで該症状とはアルコールの濫用、不安、記憶障害、ハンチントン（Hungington）舞踏病、または精神分裂症をいう。
　Ｓ（＋）フルオキセチンの効果的な投与量を患者に与えるにあたっては、任意の適切な投与経路を使うことができる。例えば、経口、直腸、腸管外、経皮、皮下、筋肉内、吸入、等の経路を採用することができる。投与形態には、錠剤、トローチ、分散体、懸濁液、溶液、カプセル、パッチ等が含まれる。
　本発明の医薬組成物は、有効成分としてのＳ（＋）フルオキセチンまたはその薬学的に許容される塩からなり、さらに調剤上許容し得る担体及び随意に選択したその他の治療成分を含有してもよい。「薬学的に許容される塩」という用語は、無機酸及び有機酸を含む薬学的に許容される非毒性の酸から調製した塩をいう。
　本発明の化合物は塩基性なので、塩は無機酸及び有機酸を含む薬学的に許容される非毒性の酸から調製することができる。このような酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモイン酸（pamoic acid)、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、等が含まれる。
特に好ましいのは、臭化水素酸、塩酸、リン酸、及び硫酸である。
　与えられたいかなる症例においても最も適切な投与経路は治療を受ける症状の性質と重篤度によって変るが、本発明の組成物は、経口、直腸、及び非経口（皮下、筋肉内、及び静脈内を含む）投与に適した組成物を含む。本発明における最も好ましい投与経路は経口である。組成物は単位剤形として都合よく提供することができ、また製剤の技術分野で周知の任意の方法に従って調製できる。
　経口組成物を用いる場合は、使用に適した用量範囲は、例えば１日あたりフルオキセチン約１ｍｇから約１００ｍｇ、好ましくは約２０ｍｇから約８０ｍｇ、最も好ましくは４０ｍｇから８０ｍｇである。
　実際の使用法では、Ｓ（＋）フルオキセチンを有効成分として従来の調剤混合技術によってよく混ぜた混合物として調剤上の担体と組み合わせることができる。担体は、投与のために所望された剤形に、例えば経口か非経口投与（静脈内を含む）かにより、広範囲で多様な剤形をとり得る。経口投与形態の組成物を調製する時は、通常の調剤媒体の任意の物、例えば懸濁液、エリキシル
剤、及び溶液などの経口液体製剤の場合は、水、グリコール、油、アルコール、香料、防腐剤、着色剤等；また粉剤、カプセル、錠剤などの経口固形製剤の場合は、澱粉、砂糖、微結晶質セルロース、希釈剤、粒化剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等を使うことができ、液体製剤に比べると固形経口製剤のほうが好ましい。最も好ましい固形経口製剤はカプセルである。投与の容易さにより、錠剤とカプセルは最も有利な経口単位剤形を代表し、この場合調剤上の固形担体が明らかに使用される。所望であれば、標準的水性または非水性技術によって、錠剤を被覆してもよい。
　上述の普通の剤形に加え、本発明の化合物は例えば米国特許第3,845,770 号；第3,916,899 号；第3,536,809 号；第3,589,123号；第3,630,200 号及び第4,008,719 号，に開示されているような制御された放出手段及び／またはデリバリー器具によって投与することも可能である。これら特許の開示は参考として本明細書に組み入れるものとする。フルオキセチンのラセミ混合物を持続的放出製剤に使用する方法が米国特許第4,797,286 号及び同第4,847,092 号に開示及び／または特許請求されている。
　経口投与に適した本発明の医薬組成物は、それぞれあらかじめ定められた量の有効成分を含有するカプセル、カシェ剤、または錠剤等のような個々の単位として提供してもよいし、粉剤または粒剤として、または水性液体、非水性液体、水中油滴型エマルジョン、または油中水滴型エマルジョンの中の溶液または懸濁液として提供してもよい。このような組成物は製剤学の任意の方法によって調製してよいが、あらゆる方法は有効成分を、１またはそれ以上の必要成分を構成する担体と結合するという段階を包含する。一般的に、組成物は有効成分と液体担体または細かく粉砕した固体担体またはその両方を均一にかつ直接的に混合し、次に、必要であればこうして得た混合物を所望の提示形態に成形する。例えば、錠剤は希望であれば１種またはそれ以上の補助成分と一緒に圧縮または成形によって調製される。圧縮錠剤は、適切な機械で、随意選択により結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、及び／または界面活性剤または分散剤と混合した粉末または粒剤などの自由流動形の有効成分を圧縮して調製する。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を適切な機械で成形して調製する。望ましくは、各錠剤が約５ｍｇから約１００ｍｇの有効成分を含有し、各カシェ剤またはカプセルが約５ｍｇから約１００ｍｇの有効成分を含有することである。最も好ましくは、錠剤、カシェ剤またはカプセルが２０ｍｇの有効成分を含有することである。
　化合物の調製と本発明の化合物について詳細に記述している以下の実施例を参照しながら、本発明を更に明らかにする。当業者には、材料と方法への多くの変更が、本発明の目的と対象から逸脱することなくなされ得ることが明白であろう。
　すべての温度は摂氏で表してある。
　　　　Ｒ（−）およびＳ（＋）フルオキセチンの合成
　　　　Ｒｅｄ−Ａｌを用いたエポキシシンナミルアルコ−ルの　　　　還元とフルオキセチンの合成

　その１
　（Ｒ）−３−フェニル−１，３−ジヒドロキシプロパン
Figure 2004002474
　（−）−（２Ｓ，３Ｓ）−エポキシシンナミルアルコール（１）
（１．５ｇ、１０．０ミリモル）（ガオ（Ｇａｏ）ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、第５３巻、第１７号、第４０８１−４０８４頁（１９８８）に開示された方法によって合成したもの）のジメトキシエタン（５０ｍＬ）溶液に、Ｒｅｄ−ＡｌＲの３．４Ｍトルエン溶液（３．１ｍＬ、１０．５ミリモル）を、窒素雰囲気中で０°Ｃにて滴下して加えた。室温で３時間にわたってかきまぜてから、該溶液をエーテルで希釈し、５％ＨＣｌで反応停止させた。
室温で３０分間かきまぜてから、生じた白色の沈殿物を濾過し、酢酸エチルとともに煮沸し、再度濾過した。得られた有機溶液をまとめ、硫酸マグネシウム上で乾燥した。濃縮の結果、（Ｒ）−３−フェニル−１，３−ジヒドロキシプロパン（２）が淡黄色の油として得られ、このものをさらに精製することなく使用した（１．５ｇ、９８％）。
　1 Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ７．２−７．３（ｍ，５Ｈ）、４．８８−４．９８（ｍ，１Ｈ）、３．７８−３．８６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２）、３．３−３．４（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）、２．８５−２．９５（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）、１．８４−２．０８（ｍ，２Ｈ）。
　ジアセテート誘導体を1 Ｈ　ＮＭＲで分析したところ、１，３−ジオール：１，２−ジオールの比は２０：１であった。
　（Ｓ）−３−フェニル−１，３−ジヒドロキシプロパンを、出発物質として３００ｍｇの（＋）−エポキシシンナミルアルコールを用いて上記の手順にしたがって生成したところ、３００ｍｇの（Ｓ）−３−フェニル−１，３−ジヒドロキシプロパン（１，３−ジオール：１，２−ジオール＝２１：１）が得られた。

　その２
　（Ｓ）−３−フェニル−３−ヒドロキシプロピル−１−メタンスルホネート
Figure 2004002474
　（Ｓ）−３−フェニル−１，３−ジヒドロキシプロパン（３）（２．７１ｇ、１７．８ミリモル）ならびにトリエチルアミン
（２．６０ｇ、２５．６ミリモル）のエーテル（９０ｍＬ）溶液に、ＭｓＣｌ（１．４５ｍＬ、１８．７ミリモル）を、窒素雰囲気中で−１０°Ｃにて滴下して加えた。−１０°Ｃから０°Ｃで３時間かきまぜてから、混合物を氷水（３０ｍＬ）に注ぎ、２０％Ｈ2 ＳＯ4 、ＮａＨＣＯ3 飽和水溶液、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。得られた粗生成物を、クロマトグラフィーで、酢酸エチルのヘキサンへの４５％溶液を溶離液として精製したところ、標記の化合物（４）が油として得られた（３．５０ｇ、８５％）。
　1 Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ７．３−７．４（ｍ，５Ｈ）、４．８５−４．９１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．４２−４．５２（ｍ，１Ｈ）、４．２２−４．３２（ｍ，１Ｈ）、３．０（ｓ，３Ｈ）、２．３（ｓ，１Ｈ）、２．１−２．２（ｑ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）。
　（Ｒ）−３−フェニル−３−ヒドロキシプロピル−１−メタンスルホネートが、（Ｒ）−３−フェニル−１，３−ジヒドロキシ
プロパンから、上記の手順によって７４％の収率で得られた。
　得られた２種の化合物は、０°Ｃで貯蔵、あるいは製造後ただちに使用した。
　その３
　（Ｓ）−Ｎ−メチル−３−フェニル−３−ヒドロキシプロピルアミン
Figure 2004002474
　（Ｓ）−３−フェニル−３−ヒドロキシプロピル−１−メタンスルホネート（５）（６９０ｍｇ、３．０ミリモル）ならびにメチルアミン（１０ｍＬ、４０％水溶液）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を、６５°Ｃで３時間にわたって加熱した。冷却後、この溶液をエーテルで希釈し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、食塩水で洗浄し、無水炭酸カリウムを用いて乾燥した。乾燥するまで濃縮したところ、標記の化合物（６）が得られた（４７６ｍｇ、９６％）。
　1 Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ７．２−７．４（ｍ，５Ｈ）、４．９４（ｄｄ，Ｊ＝３．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．４−３．９（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）、２．８４−２．９２（ｍ，２Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）、１．６８−１．９２（ｍ，３Ｈ）。
　上記と同様の手順によって、１．１５ｇの（Ｒ）−３−フェニル−３−ヒドロキシプロピル−１−メタンスルホネートから、８３７ｍｇの（Ｒ）−Ｎ−メチル−３−フェニル−３−ヒドロキシプロピルアミンが得られた。

　その４
　（Ｒ）−フルオキセチンヒドロクロリド
Figure 2004002474
　（Ｒ）−Ｎ−メチル−３−フェニル−３−ヒドロキシプロピルアミン（７）（１．２３ｇ、７．４５ミリモル）のジメチルアセトアミド（７ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウムを冷却しながら加えた。得られた混合物を９０°Ｃで１．５時間にわたって加熱したところ、橙色の溶液が生じた。次に、この溶液に、４−クロロベンゾトリフルオリド（３．２３ｇ、２．４０ｍＬ、１７．９ミリモル）を加え、得られた混合物を１００−１０５°Ｃで２．５時間にわたって加熱した。冷却し、トルエンで希釈してから、混合物を水洗し、水層を分離し、トルエンで抽出した。トルエン溶液をまとめ、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。濃縮の結果、（Ｒ）−フルオキセチンが橙色の油として得られた（１．９７ｇ、８６％）。この油をエーテルに溶解し、塩化水素ガスで酸性（ｐＨ＝３−４）としたところ、酸性のエーテル溶液が生じた（沈殿生成せず）。この溶液を室温で濃縮したところ、黄色の固形物が得られ、この固形物をエーテルで洗浄して橙色の大半をとり除いた。得られた淡黄色の固形物を、アセトニトリルから−２０°Ｃにて再結晶させた。
固形物を集め、エーテルで洗浄したところ、（Ｒ）−フルオキセチン塩酸塩（８）が白色粉末として得られた（１．９０ｇ、７５％）。
　融点、１４０−１４２°Ｃ（文献上の融点、１４０−１４１．５°Ｃ）。
　〔α〕23Ｄ−２．１６°〔ｃ１．６２，ＭｅＯＨ〕（文献上の〔α〕23Ｄ−１．９７°〔ｃ１．００，ＭｅＯＨ〕）。
　〔α〕23Ｄ＋７．０８°〔ｃ１．３０，Ｈ2 Ｏ〕（文献上の〔α〕23Ｄ＋１０．３２°〔ｃ１．００，Ｈ2 Ｏ〕）。
　ＩＲ（ＫＢｒ、ＣＤＣl3 ２９５０，２６４０，２４５０，１６２０，１５９５，１５２０，１３６０，１２５０，１１８０，１１７０，１１３０，１１１４，１０７０，８４０ｃｍ-1。
　1 Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣl3 ）δ９．７２（ｂｒ，ｓ，２Ｈ）、７．４０−７．４３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．２５−７．３３（ｍ，５Ｈ）、６．８８−６．９２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、５．４５−５．５０（ｄｄ，Ｊ＝４．６，７．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．１２（ｂｒ，ｓ，２Ｈ）、２．５５−２．６２（ｂｒ，ｓ，３Ｈ）、２．４２−２．５２（ｍ，２Ｈ）。
　Ｃ17Ｈ19ＣｌＦ3 ＮＯの元素分析，理論値：Ｃ，５９．０５；Ｈ，５．５４；Ｎ，４．０５；Ｆ，１６．４８；Ｃｌ，１０．２５。実測値：Ｃ，５８．８４；Ｈ，５．５５；Ｎ，３．９４；Ｆ，１６．２８；Ｃｌ，１０．５０。
　上述の手順を用いることにより、（Ｓ）−Ｎ−メチル−３−フェニル−３−ヒドロキシプロピルアミンから、（Ｓ）−フルオキセチン塩酸塩を製造した。
　融点、１４０−１４２°Ｃ（文献上の融点、１３５−１３７°Ｃ）。
　〔α〕23Ｄ−７．１２°〔ｃ１．５３，Ｈ2 Ｏ〕（文献上の〔α〕23Ｄ−１０．８５°〔ｃ１．００，Ｈ2 Ｏ〕）。
　Ｃ17Ｈ19ＣｌＦ3 ＮＯの元素分析，理論値：Ｃ，５９．０５；Ｈ，５．５４；Ｎ，４．０５。実測値：Ｃ，５９．１９；Ｈ、５．４２；Ｎ，３．８９。
経口処方物
錠剤：

処方　　　　　　　　　　　　　１錠あたりの量（ｍｇ）
　　　　　　　　　　　　　　　　　Ａ　　　　　　Ｂ
活性成分（Ｓ（＋）フルオ
キセチン塩酸塩）　　　　　　　１０．００　　２０．００
ラクトース　　　　　　　　　　６２．７５　　５２．７５
コーンスターチ　　　　　　　　　３．０　　　　３．０
水（１０００錠あたりの量）　　３０．０ｍｌ　３０．０ｍｌ
コーンスターチ　　　　　　　　１８．７５　　１８．７５
ステアリン酸マグネシウム　　　　０．５　　　　０．５
　　　　　　　　　　　　　　１２５．００　１２５．００
＊水は製造中に蒸発する。
　活性成分であるＳ（＋）フルオキセチン塩酸塩とラクトースを、均一になるまでブレンドする。少量の方のコーンスターチを水とブレンドし、得られたコーンスターチのペーストを加え、均一な湿った塊が形成するまで混練を行う。この湿った塊に、残りのコーンスターチを加え、均一な顆粒が生じるまで混練する。この顆粒を、１／４インチのステンレス鋼のスクリーンを使用して、適当な粉砕機を通すことにより篩分けする。粉砕した顆粒を、所望の水分含量となるまで適当な乾燥炉で乾燥する。乾燥した顆粒を、１／４インチのステンレス鋼のスクリーンを使用して、適当な粉砕機を通すことにより粉砕する。ステアリン酸マグネシウムをブレンドし、得られた混合物を圧縮して、所望の形状、厚さ、硬さ、崩壊性の錠剤とする。
経口処方物
カプセル：
処方　　　　　　　　　　　１カプセルあたりの量（ｍｇ）
　　　　　　　　　　　　　　　　Ａ　　　　　　Ｂ
活性成分　　　　　　　　　　１０．００　　２０．００
ラクトース　　　　　　　　　６５．７５　　５５．７５
コーンスターチ　　　　　　　１８．７５　　１８．７５
ステアリン酸マグネシウム　　　０．５０　　　０．５０
　　　　　　　　　　　　　１２５．００　１２５．００

　活性成分であるＳ（＋）フルオキセチン塩酸塩、ラクトース、およびコーンスターチを、均一になるまでブレンドする。得られた粉末にステアリン酸マグネシウムをブレンドする。得られた混合物を、適当な寸法の２ピースの硬質ゼラチンカプセルに充填する。
　本発明のＳ（＋）フルオキセチンを有効成分とする医薬組成物は抗うつ薬として有用である。

Claims (36)

  1. 　ある量のＳ（＋）フルオキセチンまたはその薬学的に許容される塩を含み、該量がヒトのうつ病を軽減するのに十分な量であるが、フルオキセチンのラセミ体投与に伴う有害な毒性作用または心理的作用、遅い作用開始または低い応答率を引き起こすには不十分な量である、有害な毒性作用または心理的作用、遅い作用開始または低い応答率が低下した抗うつ薬。
  2. 　Ｓ（＋）フルオキセチンを静脈内注入により、経皮的デリバリーによりあるいは錠剤またはカプセル剤として経口投与する、請求項１に記載の抗うつ薬。
  3. 　投与量が、１日当たり１ｍｇ〜１００ｍｇである、請求項１に記載の抗うつ薬。
  4. 　投与量が、１日当たり２０ｍｇ〜８０ｍｇである、請求項３に記載の抗うつ薬。
  5. 　Ｓ（＋）フルオキセチンまたはその薬学的に許容される塩の前記量がフルオキセチンの全量の約９９重量％より多い、請求項１に記載の抗うつ薬。
  6. 　実質的にＲ（−）フルオキセチンを含まないＳ（＋）フルオキセチンまたはその薬学的に許容される塩が製剤上許容される担体と共に投与される、請求項１に記載の抗うつ薬。
  7. 　Ｓ（＋）フルオキセチンが塩酸塩として投与される、請求項２に記載の抗うつ薬。
  8. 　ある量のＳ（＋）フルオキセチンまたはその薬学的に許容される塩を含み、該量がヒトのうつ病を軽減するのに十分な量であるが、フルオキセチンのラセミ体投与に伴う有害な毒性作用または心理的作用、遅い作用開始または低い応答率を引き起こすには不十分な量である、抗うつ治療を必要とする患者の治療に適する抗うつ薬組成物。
  9. 　該量が１ｍｇ〜２０ｍｇである、請求項８に記載の組成物。
  10. 　前記の組成物が１日に１〜４回投与される、請求項９に記載の組成物。
  11. 　前記の組成物が１日に２回投与される、請求項９に記載の組成物。
  12. 　前記の組成物が１日に１回投与される、請求項９に記載の組成物。
  13. 　Ｓ（＋）フルオキセチンの塩酸塩を含有する請求項９に記載の組成物。
  14. 　経口デリバリーに適する、請求項１３に記載の組成物。
  15. 　静脈内デリバリーに適する、請求項１３に記載の組成物。
  16. 　経皮的デリバリーに適する、請求項１３に記載の組成物。
  17. 　実質的にＲ（−）フルオキセチンを含まないＳ（＋）フルオキセチンまたはその薬学的に許容される塩が製剤上許容される担体と共に投与される、請求項８に記載の組成物。
  18. 　ある量のＳ（＋）フルオキセチンまたはその薬学的に許容される塩を含み、該量がヒトのうつ病を軽減するのに十分な量であるが、フルオキセチンのラセミ体投与に伴う有害な毒性作用または心理的作用、遅い作用開始または低い応答率を引き起こすには不十分な量である、不必要な作用が減少した抗うつ薬組成物。
  19. 　Ｓ（＋）フルオキセチンを静脈内注入により、経皮的デリバリーによりあるいは錠剤またはカプセル剤として経口投与する、請求項１８に記載の組成物。
  20. 　不必要な作用が重症の食欲不振、嗜眠状態、痛覚消失または低血圧である、請求項１８に記載の組成物。
  21. 　　投与量が、１日当たり１ｍｇ〜１００ｍｇである、請求項１９に記載の組成物。
  22. 　投与量が、１日当たり２０ｍｇ〜８０ｍｇである、請求項２１に記載の組成物。
  23. 　Ｓ（＋）フルオキセチンまたはその薬学的に許容される塩の前記量がフルオキセチンの全量の約９９重量％より多い、請求項１８に記載の組成物。
  24. 　実質的にＲ（−）フルオキセチンを含まないＳ（＋）フルオキセチンまたはその薬学的に許容される塩が製剤上許容される担体と共に投与される、請求項１８に記載の組成物。
  25. 　Ｓ（＋）フルオキセチンが塩酸塩として投与される、請求項２１に記載の組成物。
  26. 　ある量のＳ（＋）フルオキセチンまたはその薬学的に許容される塩を含み、該量がヒトのうつ病を軽減するのに十分な量であるが、フルオキセチンのラセミ体投与に伴う有害な毒性作用または心理的作用、遅い作用開始または低い応答率を引き起こすには不十分な量である、抗うつ治療を必要とする患者の治療に適する抗うつ薬組成物。
  27. 　　不必要な作用が重症の食欲不振、嗜眠状態、痛覚消失または低血圧である、請求項２６に記載の組成物。
  28. 　該量が１ｍｇ〜２０ｍｇである、請求項２６に記載の組成物。
  29. 　前記の組成物が１日に１〜４回投与される、請求項２８に記載の組成物。
  30. 　前記の組成物が１日に２回投与される、請求項２９に記載の組成物。
  31. 　前記の組成物が１日に１回投与される、請求項３０に記載の組成物。
  32. 　Ｓ（＋）フルオキセチンの塩酸塩を含有する請求項２８に記載の組成物。
  33. 　経口デリバリーに適する、請求項３２に記載の組成物。
  34. 　静脈内デリバリーに適する、請求項３２に記載の組成物。
  35. 　経皮的デリバリーに適する、請求項３２に記載の組成物。
  36. 　実質的にＲ（−）フルオキセチンを含まないＳ（＋）フルオキセチンまたはその薬学的に許容される塩が製剤上許容される担体と共に投与される、請求項２６に記載の組成物。
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