ES2197144T3 - Uso del isomero s(+) puro de fluoxetina para la preparacion de un medicamento contra la migraña. - Google Patents
Uso del isomero s(+) puro de fluoxetina para la preparacion de un medicamento contra la migraña.Info
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Abstract
SE PRESENTAN METODOS Y COMPOSICIONES EN LOS QUE SE UTILIZA EL ISOMERO (S(+) PURO DE FLUOXETINA QUE ES UN AGENTE POTENTE ANTIDEPRESOR Y UN SUPRESOR DEL APETITO Y QUE NO TIENE SUSTANCIALMENTE EFECTOS TOXICOS NI PSICOLOGICOS ADVERSOS, NO DESEADOS. ADEMAS, SE PRESENTAN LOS METODOS Y COMPOSICIONES EN LOS QUE SE UTILIZA EL ISOMERO S(+) PURO DE FLUOXETINA QUE ES UTIL PARA EL TRATAMIENTO DE JAQUECAS, DOLORES, EN PARTICULAR DOLORES CRONICOS, Y TRASTORNOS OBSESIVO-COMPULSIVOS. SE PRESENTAN TAMBIEN LOS METODOS Y COMPOSICIONES PARA EL TRATAMIENTO DE UN ESTADO ALIVIADO O MEJORADA MEDIANTE LA INHIBICION DE LA TOMA DE SEROTONINA POR PARTE DE LAS NEURONAS SEROTONERGICAS Y PLAQUETAS DE UN SER HUMANO MEDIANTE LA UTILIZACION DE FLUOXETINA S(+) OPTICAMENTE PURA.
Description
Uso del isómetro S(+) puro de fluoxetina para la
preparación de un medicamento contra la migraña.
Esta invención se refiere a una nueva composición
material que posee potente actividad antidepresiva como inhibidora
de la absorción de serotonina mientras evita los factores
perjudiciales habituales, los efectos indeseados y los efectos
tóxicos o psicológicos adversos asociados con tales agentes. También
se describen métodos de uso de dicha composición para tratar la
depresión mientras se evitan los factores perjudiciales habituales,
los efectos indeseados y los efectos secundarios asociados con tales
agentes.
La invención se refiere además a una composición
material que contiene S(+)fluoxetina ópticamente pura que tiene
actividad como agente de pérdida de peso mientras evita los factores
perjudiciales habituales, los efectos indeseados y los efectos
tóxicos o psicológicos adversos asociados con la mezcla racémica de
fluoxetina. Además, estas composiciones poseen potente actividad en
el tratamiento de dolores de cabeza de jaqueca, mientras evitan los
factores perjudiciales habituales, los efectos indeseados y los
efectos tóxicos o psicológicos adversos asociados con la mezcla
racémica de fluoxetina. También se describen métodos de uso de estas
composiciones materiales para la preparación de medicamentos para el
tratamiento de dolores de cabeza de jaqueca en un ser humano,
administrando S(+)fluoxetina pura. Estos métodos evitan también los
factores perjudiciales habituales, los efectos indeseados y los
efectos tóxicos o psicológicos adversos asociados con la
administración de la mezcla racémica de fluoxetina.
El compuesto activo de esta composición y el
método es un isómero óptico del compuesto fluoxetina que se describe
en las Patentes de los EE.UU. Nº 4.018.895 y 4.194.009 de Molloy et
al. Químicamente, este isómero es
(+)N-metil-3-fenil-3-[(\alpha,\alpha,\alpha-trifluoro-p-
tolil)oxi]propilamina, denominado aquí en adelante
S(+)fluoxetina.
Existen muchos compuestos orgánicos en formas
ópticamente activas, es decir, tienen la capacidad para rotar el
plano de luz polarizada plana. Al describir un compuesto ópticamente
activo, los prefijos D y L o R y S se usan para indicar la
configuración absoluta de la molécula alrededor de su(s)
centro(s) quiral(es). Los prefijos (+) y (-) o
d y l se emplean para designar el signo de rotación
de luz polarizada plana por el compuesto, significando (-) o
l que el compuesto es levógiro. Un compuesto prefijado con
(+) o d es dextrógiro. Para una estructura química dada,
estos compuestos, denominados estereoisómeros, son idénticos
excepto que son imágenes especulares uno del otro. Puede hacerse
referencia también a un estereoisómero específico como un
enantiómero, y una mezcla de tales isómeros se denomina a menudo
una mezcla enantiómera o racémica.
La pureza estereoquímica es importante en el
campo de los productos farmacéuticos, en el que 12 de los 20
fármacos más prescritos presentan quiralidad. Un caso al respecto es
proporcionado por la forma L de propanolol, que se sabe que es 100
veces más potente que el enantiómero D.
Además, la pureza óptica es importante porque
ciertos isómeros pueden ser realmente perjudiciales más que
simplemente inertes. Por ejemplo, el D-enantiómero
de talidomida era un sedante seguro y eficaz cuando se prescribía
para el control de los vómitos matinales durante el embarazo. Sin
embargo, se descubrió que su contrapartida
L-talidomida era un potente teratógeno.
La fluoxetina (Prozac®), que es el sujeto de la
presente invención, está disponible sólo como una mezcla racémica.
Es decir, es una mezcla de isómeros ópticos, denominados
enantiómeros.
La mezcla racémica de fluoxetina, además de su
uso como antidepresivo, tiene un amplio espectro de actividades
reales y potenciales que incluyen:
- -
- Tratamiento de diabetes (documento EPA 88303930.7)
- -
- Ayuda en la pérdida de peso, es decir, supresión del apetito (Patente de los EE.UU. Nº 4.895.845)
- -
- Tratamiento del abuso de alcohol (Patente de los EE.UU. Nº 4.777.173)
- -
- Analgesia- control del dolor (Patentes de los EE.UU. Nº 4.698.342 y 4.594.358)
- -
- Tratamiento de la aterosclerosis (Patente de los EE.UU. Nº 4.444.778)
- -
- Mejora de la memoria (Patente de los EE.UU. Nº 4.647.591)
- -
- Tratamiento de la ansiedad (Patente de los EE.UU. Nº 4.590.213)
- -
- Tratamiento de la hipertensión (Patente de los EE.UU. Nº 4.329.356)
- -
- Tratamiento de corea de Huntington y esquizofrenia (Revista de nuevos productos de Scrip Nº 7, ``Fluoxetine'', PJB Publications Ltd. 1986)
Mientras que las anteriores patentes de Molloy et
al., además de la Solocitud de Patente Europea y las Patentes de
los EE.UU. comentadas antes, reconocen que compuestos tales como
fluoxetina tienen formas ópticamente activas, no se da ningún
ejemplo de una forma ópticamente activa. Además, los estudios de la
técnica anterior con los enantiómeros de fluoxetina han concluido
generalmente que los enantiómeros de fluoxetina son equipotentes y
que no hay ventaja en el uso del enantiómero S puro. Véase
Robertson et al., J. Med. Chem., 31:
1412-1417 (1988). Sin embargo, se ha descubierto
ahora que hay realmente ventajas imprevistas en el uso del
enantiómero S puro de fluoxetina.
Diversos investigadores han presentado una
cantidad limitada de datos farmacológicos sobre los enantiómeros de
fluoxetina. Véase Fuller et al., Pharm. Biochem. Behav.,
Vol. 24, págs. 281-284 (1986); Robertson et al.,
J. Med. Chem., Vol. 31, págs. 1412-1417
(1988); Wong et al. Drug. Devel. Res., Vol. 6, págs.
397-403 (1985); Wong et al., Pharm. Biochem.
Behav., Vol. 31, págs. 475-479 (1988). Estas
referencias son limitadas por su fallo para proporcionar análisis
completos de dosis-respuesta o farmacocinéticos,
produciendo sólo impresiones cualitativas sobre ciertas
materias.
El uso principal de la fluoxetina es en el
tratamiento de la depresión, la que, junto con la manía, entra bajo
la denominación de trastornos afectivos. La manía y la depresión se
caracterizan por cambios de humor como síntoma principal.
Cualquiera de estos dos extremos de humor pueden estar acompañados
por psicosis con ideas trastornadas y percepciones desilusionantes.
La psicosis puede tener, como síntoma secundario, un cambio de
humor, y es este solape con la depresión lo que ocasiona mucha
confusión en la diagnosis. Tienen lugar frecuentemente en la
depresión cambios de humor graves sin psicosis y están acompañados
a menudo por ansiedad. La depresión se caracteriza por sensaciones
de tristeza intensa o inquietud pesimista, agitación,
autodesaprobación, cambios físicos (incluyendo insomnio, anorexia y
pérdida de energía, entusiasmo y líbido), y retardo mental. Entre
los tratamientos más comunes para la depresión está la
administración de un agente antidepresivo tricíclico.
La fluoxetina no está en la clase de fármacos
conocidos como antidepresivos tricíclicos. Se supone que su acción
antidepresiva se basa en su inhibición altamente específica de la
absorción de serotonina en neuronas serotonérgicas y plaquetas del
cerebro. Tampoco está relacionado químicamente con otros agentes
antidepresivos tetracíclicos u otros disponibles.
La fluoxetina puede usarse también para ayudar a
la pérdida de peso como se describe en la Patente de los EE.UU. Nº
4.895.845 de Seed. Las causas de un peso corporal en exceso y/o la
obesidad son complejos; sin embargo, un denominador común en la
dieta de una persona con sobrepeso es una admisión calórica que
excede del consumo del cuerpo de la persona. Un método para tratar a
una persona que tenga sobrepeso y/o sea obesa es restringir la
admisión calórica de la persona, en combinación con un régimen de
ejercicio. Este método puede estar limitado en su eficacia porque
muchas personas con sobrepeso u obesas han desarrollado modelos de
alimentación y actividad que son contraproducentes para conseguir
la reducción de peso. Otro método para tratar pacientes con
sobrepeso u obesos es administrar fármacos supresores del apetito
conjuntamente con un programa de reducción de peso. El inconveniente
de este método es que muchos fármacos supresores del apetito
producen efectos indeseados o adversos que limitan su utilidad, tal
como una larga duración de acción que produce una supresión del
apetito grave.
Se ha sugerido también que la fluoxetina podría
usarse para tratar dolores de cabeza de jaqueca, que son un
trastorno paroxísmico caracterizado por ataques recurrentes de
dichos dolores de cabeza, con o sin perturbaciones visuales y
gastrointestinales asociadas. La causa es desconocida, pero la
evidencia sugiere una perturbación funcional transmitida
genéticamente de circulación craneal. Los síntomas prodrómicos
pueden ser debidos a vasoconstricción intracerebral, y la
dilatación con dolor de cabeza de arterias del cuero cabelludo. La
jaqueca puede tener lugar a cualquier edad, pero habitualmente se
sitúa entre las edades de 10 y 30, más a menudo en mujeres que en
hombres. Los dolores de cabeza de jaqueca pueden ser precedidos
por un período corto de depresión, irritabilidad, inquietud o
anorexia, y en algunos pacientes por escotomas centelleantes,
defectos del campo visual, parestesias o (raramente) hemiparesia.
Estos síntomas pueden desaparecer en breve antes de que aparezca el
dolor de cabeza o pueden combinarse con él. El dolor es unilateral
o generalizado. Los síntomas siguen usualmente un modelo en cada
paciente, excepto que los dolores de cabeza unilaterales pueden no
ser siempre en el mismo lado. El paciente puede tener ataques
diariamente o sólo una vez en varios meses.
Además, se ha sugerido también que la fluoxetina
podría usarse para tratar el dolor, en particular el dolor crónico.
El dolor es un fenómeno subjetivo complejo constituido por una
sensación que indica un daño a tejidos real o potente y la respuesta
afectiva que esto genera. El dolor puede clasificarse como agudo o
crónico. El dolor agudo es una señal biológica esencial del
potencial para o la extensión de la lesión. Habitualmente, es
transitorio y está asociado con hiperactividad del sistema nervioso
simpático; por ejemplo, taquicardia, ritmo respiratorio y presión
sanguínea aumentados, diaforesis y dilatación de las pupilas. El
efecto concurrente es ansiedad. El tratamiento implica la
eliminación de la etiología subyacente si es posible y el uso de
fármacos analgésicos. El dolor crónico se define como el dolor que
persiste durante más de seis meses. El dolor de esta duración
pierde su papel biológico adaptativo. Se desarrollan gradualmente
signos vegetativos; por ejemplo, lasitud, trastorno del sueño,
apetito disminuido, pérdida del sabor de los alimentos, pérdida de
peso, líbido disminuida y estreñimiento. Predomina un afecto
deprimido. En muchos pacientes, una enfermedad orgánica puede ser
insuficiente para explicar el grado de dolor o puede estar ausente
enteramente. En estos pacientes, así como en muchos con enfermedad
orgánica, los factores psicológicos se convierten en el
contribuyente principal al empeoramiento. La terapia es a menudo
difícil y se conserva la prognosis.
Además, se ha postulado que la fluoxetina es
eficaz en el tratamiento de trastornos
obsesivo-compulsivos. Este es un trastorno neurótico
caracterizado por la presencia de ideas y fantasías recurrentes
(obsesiones) e impulsos o acciones repetitivos (compulsiones) que
el paciente reconoce como mórbidos y hacia los que siente una
fuerte resistencia interna. La ansiedad es un aspecto central, pero
en contraste con las fobias (en las que el paciente está ansioso
ante peligros externos de los que percibe ser la víctima pasiva), la
ansiedad surge como respuesta a pensamientos derivados internamente
e insta a que el paciente tema que pueda realizar activamente a
pesar de que no lo desee. Los pacientes
obsesivo-compulsivos comprenden menos del 5% de los
que tienen trastornos neuróticos, y aproximadamente el 0,05% de la
población en general. La neurosis afecta igualmente a hombres y
mujeres y tiende a encontrarse en individuos de niveles
socioeconómicos superiores y con inteligencia más alta.
Se ha mostrado que la fluoxetina tiene ciertas
ventajas sobre otros fármacos antidepresivos. Se ha hecho la
hipótesis de que el antagonismo de receptores muscarínicos,
histaminérgicos y \alpha_1 adrenérgicos está asociado con
diversos efectos anticolinérgicos y cardiovasculares de los fármacos
antidepresivos tricíclicos clásicos. La fluoxetina se une a éstos y
otros receptores de membrana del tejido cerebral mucho menos
potentemente de lo que lo hacen estos antidepresivos tricíclicos.
Así, la fluoxetina da menos efectos secundarios anticolinérgicos
tales como visión borrosa, boca seca, estreñimiento y retención
urinaria. También hay menos disminución de la presión sanguínea,
taquicardia y arritmias.
Aunque la fluoxetina tiene ciertas ventajas,
también tiene desventajas. Entre estas desventajas están efectos
secundarios que incluyen efectos indeseados y efectos tóxicos o
psicológicos adversos. Los efectos secundarios comunicados más
frecuentemente asociados con la fluoxetina racémica son dolores de
cabeza, nerviosismo, ansiedad e insomnio. De estos se da cuenta por
el 10% al 15% de los pacientes tratados con fluoxetina. Estos
síntomas conducen a una suspensión del fármaco en el 5% de los
pacientes tratados con el fármaco. También es sabido que, en
algunos pacientes, el uso de fluoxetina está asociado con una
ansiedad grave que conduce a intensos pensamientos suicidas
violentos y automutilación. Teicher et al., Am. J.
Psychiatry, 147(2): 207-210 (1990). En
otros pacientes, un comportamiento maníaco sigue al tratamiento con
fluoxetina. Otros efectos secundarios asociados con fluoxetina
incluyen náusea, nerviosismo, temblor, fatiga, sequedad de boca,
dispepsia, estreñimiento, sudoración excesiva, infección
respiratoria superior, síndrome de tipo gripal, diarrea y
somnolencia.
Otra desventaja de la fluoxetina racémica es su
larga vida media y el retraso concomitante en el comienzo de acción.
La vida media de la fluoxetina racémica es aproximadamente de 2 a 3
días. Las concentraciones de estado permanente en plasma se
consiguen sólo después de dosificación continua durante semanas.
Una desventaja adicional de la fluoxetina
racémica es que tiene una proporción de respuesta baja.
Globalmente, el 44% de los pacientes tratados con fluoxetina
presentaban efecto antidepresivo. En pacientes que no habían
respondido previamente a otra terapia antidepresiva, la respuesta a
fluoxetina fue el 43%. Además, en pacientes sin tratamiento previo
con antidepresivos, o con una historia de buena respuesta a un
tratamiento previo, la respuesta a la fluoxetina fue el 56%.
(Scrip's New Product Review, ``No. 7 Fluoxetine'', páginas
13-14, 1986).
Otra desventaja de la fluoxetina racémica es que
además de su uso como antidepresivo, tiene actividades tales como
supresión grave del apetito, somnolencia, analgesia e hipotensión.
Estas otras actividades pueden ser efectos indeseados cuando se
trata a un paciente que padezca depresión o incluso cuando se trata
obesidad o ganancia de peso, es decir, cuando sólo se desea una
supresión moderada del apetito de corta duración.
Es por tanto deseable encontrar un compuesto con
las ventajas de la fluoxetina que no tenga las desventajas
descritas antes.
Se ha descubierto ahora que el isómero S(+) de la
fluoxetina no tiene ciertos efectos secundarios, incluyendo
ocasionar nerviosismo, ansiedad, insomnio y efectos psicológicos
adversos; tiene un comienzo de acción rápido y una proporción de
respuesta aumentada. También se ha descubierto que con el uso del
isómero S(+) de fluoxetina es posible evitar otras actividades del
compuesto racémico que serían efectos indeseados cuando se trata a
un paciente que padece depresión. Así, el isómero S(+) de fluoxetina
es útil para métodos de tratamiento de la depresión y en las
composiciones usadas de él en las que se eviten estos efectos
perjudiciales.
Además, se ha descubierto que el isómero S(+) de
fluoxetina es útil en el tratamiento de dolores de cabeza de
jaqueca. Los efectos indeseados y los efectos tóxicos o
psicológicos adversos que se evitan o disminuyen administrando el
isómero S(+) de fluoxetina incluyen, aunque sin limitarse a ellos,
dolores de cabeza, nerviosismo, ansiedad, náusea, diarrea,
anorexia, insomnio, supresión grave del apetito, inquietud interior
(acatisia), pensamientos suicidas y automutilación.
Se incluyen además en la presente invención
composiciones materiales que contienen fluoxetina S(+) ópticamente
pura que son útiles en el tratamiento de dolores de cabeza de
jaqueca. Estas composiciones evitan también los efectos tóxicos o
psicológicos adversos indeseados descritos antes, asociados con la
mezcla racémica de fluoxetina.
La presente invención abarca el uso de
S(+)fluoxetina o una sal de la misma aceptable farmacéuticamente,
sustancialmente exenta de su estereoisómero R(-), para la
fabricación de un medicamento de uso en el tratamiento de dolores de
cabeza de jaqueca, comprendiendo dicho tratamiento la
administración de S(+)fluoxetina o una sal de la misma aceptable
farmacéuticamente en una cantidad suficiente para tener un efecto
terapéutico pero insuficiente para causar los efectos tóxicos o
psicológicos adversos indeseados de la fluoxetina racémica.
La S(+)fluoxetina pura es también más eficaz para
el tratamiento de dolores de cabeza de jaqueca, porque, como se ha
comentado previamente, la mezcla racémica de fluoxetina tiene un
comienzo de acción retrasado y tiene una proporción de respuesta
baja, mientras que el isómero S(+) de fluoxetina no ocasiona
efectos indeseados o efectos tóxicos o psicológicos adversos y
tiene una alta proporción de respuesta. Así, es más deseable usar el
isómero S(+) de fluoxetina. Con respecto a los dolores de cabeza de
jaqueca en particular, las reducciones de los efectos tóxicos o
psicológicos adversos por el isómero S(+) de fluoxetina permite el
tratamiento de los síntomas en base aguda y también
profilácticamente, sin los efectos o complicaciones adversos
descritos antes.
La mezcla racémica de fluoxetina (es decir, una
mezcla de estereoisómeros R y S) tiene efecto antidepresivo; sin
embargo, esta mezcla racémica causa efectos tóxicos o psicológicos
adversos, tiene un comienzo de acción retrasado y tiene una
proporción de respuesta baja. El isómero S(+) de fluoxetina no
ocasiona estos efectos tóxicos o psicológicos adversos, tiene un
comienzo de acción rápido y tiene una elevada proporción de
respuesta. Así, es mucho más deseable usar el isómero S(+) de
fluoxetina.
Además, aunque hay alguna variabilidad de un
paciente a otro, se observa generalmente que, administrando una
cantidad eficaz de sólo el isómero S(+) de fluoxetina, es posible
conseguir una terapia más ``dirigida al objetivo''. Una terapia más
``dirigida al objetivo'' significa que, usando el isómero S(+) de
fluoxetina, puede aprovecharse la amplia actividad del compuesto
sin tener también efectos indeseados. Esto es importante porque no
es deseable para todos los pacientes ser administrados con un
compuesto con tal espectro de actividad complejo y de múltiples
facetas. La expresión ``efectos indeseados'' incluye, aunque no se
limita a ello, (1) supresión grave del apetito; (2) somnolencia o
analgesia; y (3) hipotensión. Así, administrando a un paciente el
isómero S(+) de fluoxetina, se obtiene una actividad antidepresiva
significativa sin los efectos indeseados identificados antes que
están asociados con la mezcla racémica de fluoxetina.
La expresión ``efectos tóxicos o psicológicos
adversos'' incluye, aunque sin limitarse a ellos, dolores de
cabeza, nerviosismo, ansiedad, insomnio, náusea, diarrea,
somnolencia, sequedad de boca, temblor, anorexia, dispepsia,
sudoración excesiva, infección respiratoria superior, síndrome de
tipo gripal, pensamientos suicidas violentos intensos y
comportamiento maníaco.
La expresión ``efecto secundario'' según se usa
aquí significa efectos que son indeseables o que actúan contra el
efecto beneficioso pretendido de las composiciones. La expresión
``efecto secundario'' engloba efectos tóxicos adversos y
psicológicos adversos.
La expresión ``sustancialmente exento del
estereoisómero R(-)'' según se usa aquí significa que la
composición contiene una mayor proporción del isómero S(+) de
fluoxetina en relación con el isómero R(-) de fluoxetina. En una
realización preferida, la expresión ``sustancialmente exento de su
isómero R(-)'' según se usa aquí significa que la composición
contiene al menos 90% en peso de S(+)fluoxetina y 10% en peso o
menos de R(-)fluoxetina, basándose estos porcentajes en la cantidad
total de fluoxetina presente. En la realización más preferida, la
expresión ``sustancialmente exento del estereoisómero R(-)''
significa que la composición contiene al menos 99% en peso de
S(+)fluoxetina y 1% o menos de R(-)fluoxetina. En otra realización
preferida, la expresión ``sustancialmente exento de su isómero
R(-)'' según se usa aquí significa que la composición contiene 100%
en peso de S(+)fluoxetina. Nuevamente, los porcentajes anteriores
se basan en la cantidad total de fluoxetina presente. Las
expresiones ``S(+)fluoxetina sustancialmente ópticamente pura'' e
``isómero S(+) de fluoxetina ópticamente puro'' están abarcados por
las cantidades descritas antes.
La expresión un ``método de tratamiento de
dolores de cabeza de jaqueca'' según se usa aquí significa alivio
de los síntomas y/o efectos asociados con estos trastornos que se
han descrito antes.
La síntesis del isómero S(+) de fluoxetina puede
realizarse por dos métodos que son como sigue:
Este método se describe en Gao et al. J. Org.
Chem. Vol. 53, Nº 17, págs. 4081-4084 (1988).
Implica el uso de
1-fenil-1,3-propanodioles,
que son compuestos intermedios clave. Los
1-fenil-1,3-propanodioles
se preparan a partir de cinamilepoxi alcoholes por reducción de
Red-Al®. Los cinalmilepoxi alcoholes quirales se
fabrican por epoxidación asimétrica de alcoholes cinamílicos como
se describe en Gao et al.
Se prepara hidrocloruro de
(S)-(+)-fluoxetina a partir de alcohol
(2R,3R)-epoxicinamílico obtenido por la epoxidación
asimétrica descrita en Gao et al. utilizando
(-)-DIPT.
\newpage
El esquema de reacción es como sigue:
Se prepara hidrocloruro de
(R)-(-)-fluoxetina a partir de alcohol (2S,
3S)-epoxicinamílico obtenido por la epoxidación
asimétrica descrita en Gao et al. utilizando
(+)-DIPT.
Este método se basa en la reducción asimétrica de
cetona con un reactivo de borano quiral como se describe en la
Patente de los EE.UU. Nº 4.868.344 de H.C. Brown.
\newpage
El esquema de reacción es como sigue:
La magnitud de una dosis profiláctica o
terapéutica de S(+)fluoxetina variará, por supuesto, con la
naturaleza y la gravedad de la condición a tratar y su vía de
administración. Variará también según la edad, el peso y la
respuesta del paciente individual. En general, el intervalo de
dosis diaria para su uso como antidepresivo está en el intervalo de
alrededor de 1 mg a aproximadamente 100 mg por día, preferiblemente
de alrededor de 20 mg a aproximadamente 80 mg por día, y más
preferiblemente de alrededor de 40 mg a aproximadamente 80 mg por
día, en dosis simples o divididas. Por otra parte, puede ser
necesario usar dosificaciones fuera de estos límites en algunos
casos. Los términos abarcados por las cantidades descritas antes
incluyen:
``siendo dicha cantidad suficiente para aliviar
dolores de cabeza de jaqueca, pero insuficiente para ocasionar
efectos tóxicos o psicológicos adversos indeseados''.
Puede emplearse cualquier vía adecuada de
administración para proporcionar al paciente una dosificación
eficaz de S(+)fluoxetina. Por ejemplo, pueden emplearse oral,
rectal, parenteral, transdérmica, subcutánea, intramuscular,
inhalación y similares. Las formas de dosificación incluyen
pastillas, troqueos, dispersiones, suspensiones, soluciones,
cápsulas, parches y similares.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención comprenden S(+)fluoxetina como ingrediente activo o una
sal de la misma aceptable farmacéuticamente, y pueden contener
también un excipiente aceptable farmacéuticamente y opcionalmente
otros ingredientes terapéuticos. La expresión ``sales aceptables
farmacéuticamente'' se refiere a sales preparadas a partir de
ácidos no tóxicos aceptables farmacéuticamente, incluyendo ácidos
inorgánicos y ácidos orgánicos.
Puesto que el compuesto de la presente invención
es básico, pueden prepararse sales a partir de ácidos no tóxicos
aceptables farmacéuticamente, incluyendo ácidos inorgánicos y
orgánicos. Tales ácidos incluyen acético, bencenosulfónico,
benzoico, canforsulfónico, cítrico, etanosulfónico, fumárico,
glucónico, glutámico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico,
láctico, maleico, málico, mandélico, metanosulfónico, múcico,
nítrico, pamoico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico,
ácido tartárico, p-toluenosulfónico y similares. Son
particularmente preferidos los ácidos bromhídrico, clorhídrico,
fosfórico y sulfúrico.
Las composiciones incluyen composiciones
adecuadas para administración oral, rectal y parenteral (incluyendo
subcutánea, intramuscular e intravenosa), aunque la vía más
adecuada en cualquier caso dado dependerá de la naturaleza y
gravedad de la condición a tratar. La vía más preferida de
administración en la presente invención es oral. Las composiciones
pueden presentarse incómodamente en forma de dosificación unitaria y
prepararse por cualquiera de los métodos bien conocidos en la
técnica farmacéutica.
En caso de emplear una composición oral, un
intervalo de dosificación adecuado para su uso es, por ejemplo, de
alrededor de 1 mg a apoximadamente 100 mg de fluoxetina por día,
preferiblemente de alrededor de 20 mg a aproximadamente 80 mg por
día y más preferiblemente de alrededor de 40 mg a aproximadamente
80 mg por día.
En su uso práctico, la S(+)fluoxetina puede
combinarse como ingrediente activo en mezcla íntima con un
excipiente farmacéutico según técnicas de composición farmacéutica
convencionales. El excipiente puede tener una amplia variedad de
formas dependiendo de la forma de preparación deseada para
administración, por ejemplo, oral o parenteral (incluyendo
intravenosa). Al preparar las composiciones para forma de
dosificación oral, puede emplearse cualquiera de los medios
farmacéuticos habituales, tales como, por ejemplo, agua, glicoles,
aceites, alcoholes, agentes saporíferos, agentes de conservación,
agentes colorantes y similares en el caso de preparaciones líquidas
orales tales como, por ejemplo, suspensiones, elixires y
soluciones; o excipientes tales como almidones, azúcares, celulosa
microcristalina, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes,
aglomerantes, agentes de desintegración y similares en el caso de
preparaciones sólidas orales tales como, por ejemplo, polvos,
cápsulas y pastillas, prefiriéndose las preparaciones orales
sólidas sobre las preparaciones líquidas. La preparación oral
sólida más preferida es cápsulas. Por su facilidad de
administración, las pastillas y las cápsulas representan la forma
unitaria de dosificación oral más ventajosa, en cuyo caso se
emplean obviamente excipientes farmacéuticos sólidos. Si se desea,
las pastillas pueden revestirse mediante técnicas estándares
acuosas o no acuosas.
Además de las formas de dosificación comunes
indicadas antes, el compuesto de la presente invención puede
administrarse también por medios de liberación controlada y/o
dispositivos de entrega tales como los descritos en las Patentes de
los EE.UU. Nº 3.845.770, 3.916.899, 3.536.809, 3.598.123, 3.630.200
y 4.008.719, cuyas descripciones se incorporan por ello aquí como
referencia. El uso de una mezcla racémica de fluoxetina en una
formulación de liberación sostenida se describe y/o reivindica en
las Patentes de los EE.UU. Nº 4.797.286 y 4.847.092.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención adecuadas para administración oral pueden presentarse
como unidades discretas tales como cápsulas, sellos o pastillas de
las que cada una contiene una cantidad predeterminada del
ingrediente activo, como un polvo o gránulos o como una solución o
una suspensión en un líquido acuoso, un líquido no acuoso, una
emulsión de aceite en agua o una emulsión líquida de agua en
aceite. Tales composiciones pueden prepararse por cualquiera de los
métodos farmacéuticos, pero todos los métodos incluyen la etapa de
poner en asociación el ingrediente activo con el excipiente que
constituye uno o más ingredientes necesarios. En general, las
composiciones se preparan mezclando uniforme e íntimamente el
ingrediente activo con excipientes líquidos o excipientes sólidos
finamente divididos o ambos y después, si es necesario, conformando
el producto en la presentación deseada. Por ejemplo, puede
prepararse una pastilla por compresión o moldeo, opcionalmente con
uno o más ingredientes accesorios. Las pastillas comprimidas pueden
prepararse comprimiendo en una máquina adecuada el ingrediente
activo en forma fluida tal como polvo o gránulos, opcionalmente
mezclado con un aglomerante, lubricante, diluyente inerte y/o
agente tensioactivo o dispersante. Pueden fabricarse pastillas
moldeadas moldeando en una máquina adecuada una mezcla del compuesto
en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte. Deseablemente,
cada pastilla contiene de alrededor de 5 mg a aproximadamente 100
mg del ingrediente activo y cada sello o cápsula contiene de
alrededor de 5 a aproximadamente 100 mg del ingrediente activo. Más
preferiblemente, la pastilla, sello o cápsula contiene 20 mg de
ingrediente activo.
La invención se define adicionalmente con
referencia a los siguientes ejemplos que describen con detalle la
preparación del compuesto y las composiciones de la presente
invención. Será evidente para los expertos en la técnica que pueden
practicarse muchas modificaciones, de materiales y métodos, sin
alejarse del propósito e interés de esta invención.
Todas las temperaturas son en grados Celsius.
4.1 Ejemplo
1
Parte
1
A una solución de
(-)-(2S.3S)-alcohol epoxicinamílico (1) (1,5 g, 10,0
mmoles) (sintetizado por el método decrito en Gao et al., J.
Org. Chem., Vol. 53, Nº 17, págs. 4081-4084
(1988) en dimetoxietano (50 ml) se añadió una solución 3,4 molar de
Red-Al® en tolueno (3,1 ml, 10,5 mmoles) gota a
gota bajo nitrógeno a 0ºC. Después de agitar a temperatura ambiente
durante tres horas, la solución se diluyó con éter y se apagó con
solución de HCl al 5%. Después de agitar a temperatura ambiente
durante 30 min, el precipitado blanco resultante formado se filtró e
hirvió con acetato de etilo y se filtró de nuevo. Las soluciones
orgánicas combinadas se secaron con sulfato magnésico. La
concentración dio
(R)-3-fenil-1,3-dihidroxipropano
(2) como un aceite ligeramente amarillo que se usó sin purificación
adicional (1,5 g, 98%): ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta
7,2-7,3(m, 5H),
4,88-4,98(m, 1H),
3,78-3,86(t, J=7,5 Hz, 2),
3,3-3,4(s ancho, 1H),
2,85-2,95(s ancho, 1H),
1,84-2,08(m, 2H); la relación de
1,3-diol a 1,2-diol fue 20:1 por
análisis de ^{1}H NMR del diacetato derivado.
Se preparó
(S)-3-fenil-1,3-dihidroxipropano
según el procedimiento anterior partiendo de 300 mg de
(+)-alcohol epoxicinamílico para proporcionar 300 mg
de
(S)-3-fenil-1,3-dihidroxipropano
(1,3-diol:1,2-diol = 21:1).
Parte
2
A una solución de
(S)-3-fenil-1,3-dihidroxipropano
(3) (2,71 g, 17,8 mmoles) y trietilamina (2,60 g, 25,6 mmoles) en
éter (90 ml) se añadió gota a gota MsCl (1,45 ml, 18,7 mmoles) bajo
nitrógeno a –10ºC. Después de agitar entre -10ºC y 0ºC durante 3 h,
se vertió la mezcla en agua helada (30 ml) y se lavó con
H_{2}SO_{4} del 20%, NaHCO_{3} acuoso saturado y salmuera, y
se secó sobre sulfato magnésico. Los productos crudos se
purificaron por cromatografía eluyendo con acetato de etilo del 45%
en hexano para dar el compuesto del título (4) como un aceite (3,50
g, 85%): ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 7,3-7,4
(m, 5H), 4,85-4,91 (t, J=7,7 Hz, 1H),
4,42-4,52 (m, 1H), 4,22-4,32 (m,
1H), 3,0 (s, 3H), 2,3 (s, 1H), 2,1-2,2 (q, J=7,7
Hz, 2H).
Se preparó
(R)-1-metanosulfonato de
3-fenil-3-hidroxipropilo
a partir de
(R)-3-fenil-1,3-dihidroxipropano
por el procedimiento anterior con un rendimiento del 74%.
Estos dos compuestos se guardaron a 0ºC o se
usaron poco después de prepararlos.
Parte
3
Una solución de
(S)-1-metanosulfonato de
3-fenil-3-hidroxipropilo
(5) (690 mg, 3,0 mmoles) y metilamina (10 ml, 40% en agua) en THF
(10 ml) se calentó a 65ºC durante 3 h. Después de enfriar, la
solución se diluyó con éter y se lavó con bicarbonato sódico acuoso
saturado y salmuera, y se secó con carbonato potásico anhidro. La
concentración a sequedad proporcionó el compuesto del título (6)
(476 mg, 96%), ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta
7,2-7,4 (m, 5H), 4,94 (dd, J=3,8, 7,2 Hz, 1H),
3,4-3,9 (s ancho, 1H), 2,84-2,92 (m,
2H), 2,45 (s, 3H), 1,68-1,92 (m, 3H).
Siguiendo un procedimiento idéntico al anterior,
1,15 g de (R)-1-metanosulfonato de
3-fenil-3-hidroxipropilo
produjeron 837 mg de
(R)-N-metil-3-fenil-3-hidroxipropilamina.
\newpage
Parte
4
A una solución de
(R)-N-metil-3-fenil-3-hidroxipropilamina
(7) (1,23 g, 7,45 mmoles) en dimetilacetamida (7 ml) se añadió con
enfriamiento hidruro sódico (215 mg, 8,95 mmoles). La mezcla se
calentó a 90ºC durante 1,5 h, y resultó una solución naranja. Se
añadió después a esta solución
4-clorobenzotrifluoruro (3,23 g, 2,40 ml, 17,9
mmoles) y se calentó la mezcla a 100-105ºC durante
2,5 h. Después de enfriar y diluir con tolueno, se lavó la mezcla
con agua, y la capa acuosa se separó y extrajo con tolueno. Las
soluciones en tolueno combinadas se lavaron después con bicarbonato
sódico acuoso saturado y salmuera, y se secaron sobre sulfato
magnésico. La concentración proporcionó
(R)-fluoxetina como un aceite naranja (1,97 g,
86%). El aceite se disolvió en éter y se acidificó con cloruro de
hidrógeno gaseoso (pH = 3-4) para dar una solución
etérea ácida (no se formó precipitado). La solución se concentró a
temperatura ambiente para dar un sólido amarillo que se lavó con
éter para eliminar buena parte del color naranja. El sólido
ligeramente amarillo se recristalizó después en acetonitrilo a
-20ºC. El sólido se recogió y lavó con éter para proporcionar
hidrocloruro de (R)-fluoxetina (8) como un polvo
blanco (1,90 g, 75%): p.f. 140-142ºC (p.f. bibl.
140-141,5ºC; [\alpha]^{23}D -2,16ºC (c 1,62,
MeOH); ([\alpha]^{23}D bibl. -1,97ºC [c 1,00, MeOH]);
[\alpha]^{23}D +7,08ºC (c 1,30, H_{2}O);
([\alpha]^{23}D bibl. +10,32ºC [c 1,00, H_{2}O]); IR
(KBr, CDCl_{3}) 2950, 2640, 2450, 1620, 1595, 1520, 1360, 1250,
1180, 1170, 1130, 1114, 1070, 840 cm^{-1}; ^{1}H NMR
(CDCl_{3}) \delta 9,72 (s ancho, 2H),
7,40-7,43(d, J=8,7 Hz, 2H),
7,25-7,33(m, 5H), 6,88-6,92
(d, J=8,7 Hz, 2H), 5,45-5,50 (dd, J=4,6, 7,9 Hz,
1H), 3,12 (s ancho, 2H), 2,55-2,62 (s ancho, 3H),
2,42-2,52 (m, 2H); Análisis: Calculado para
C_{17}H_{19}ClF_{3}NO: C, 59,05; H, 5,54; N, 4,05; F, 16,48;
Cl, 10,25. Encontrado: C, 58,84; H, 5,55; N, 3,94; F, 16,28; Cl,
10,50.
Se preparó hidrocloruro de
(S)-fluoxetina por el procedimiento anterior a
partir de
(S)-N-metil-3-fenil-3-hidroxipropilamina:
p.f. 140-142ºC (p.f. bibl.
135-137ºC); [\alpha]^{23}D -7,12E (c
1,53, H_{2}O); [\alpha]^{23}D bibl. -10,85ºC [c 1,00,
H_{2}O]); Análisis: Calculado para C_{17}H_{19}ClF_{3}NO:
C, 59,05; H, 5,54; N, 4,05. Encontrado: C, 59,19; H, 5,42; N,
3,89.
4.2 Ejemplo
2
Formulación
oral
\catcode`\#=12\nobreak\centering\begin{tabular}{|l|c|c|}\hline
Fórmula \+\multicolumn{2}{c|}{Cantidad por pastilla (mg)}\\\hline
\+ \quad A \quad \+ \quad
B \quad \\ Ingrediente activo \+
\quad 10,00 \quad \+ \quad 20,00
\quad \\ (Hidrocloruro de S(+)fluoxetina) \+ \+ \\
Lactosa \+ \quad 62,75 \quad \+
\quad 52,75 \quad \\ Almidón de maíz \+
\quad 3,0 \quad \+ \quad 3,0
\quad \\ Agua (por mil pastillas) \+ \quad
30,0 ml \quad \+ \quad 30,0 ml
\quad \\ Almidón de maíz \+ \quad 18,75
\quad \+ \quad 18,75 \quad \\
Estearato magnésico \+ \quad 0,5
\quad \+ \quad 0,5
\quad \\ \+ \quad 125,00 \quad
\+ \quad 125,00 \quad
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip
* El agua se evapora durante la fabricación
Se mezcla el ingrediente activo hidrocloruro de
S(+)fluoxetina con la lactosa hastauniformidad. Se mezcla la
cantidad más pequeña de almidón de maíz con el agua y se añade la
pasta de almidón de maíz resultante, y se mezcla después hasta
formarse una masa húmeda uniforme. Se añade el almidón de maíz
restante a la masa húmeda resultante y se mezcla hasta uniformidad;
se obtienen gránulos. Se tamizan los gránulos a través de una
máquina de molienda adecuada, usando un tamiz de acero inoxidable de
6,35 mm. Se secan los gránulos molidos en un horno de secado
adecuado hasta obtener el contenido de humedad deseado. Se muelen
los gránulos secos a través de una máquina de molienda adecuada,
usando un tamiz de acero inoxidable de 6,35 mm. Se mezcla con el
estearato magnésico y se comprime la mezcla resultante en pastillas
de la forma, espesor, dureza y desintegración deseados.
4.3 Ejemplo
3
Formulación
oral
\catcode`\#=12\nobreak\centering\begin{tabular}{|l|c|c|}\hline
Fórmula \+\multicolumn{2}{c|}{Cantidad por cápsula (mg)}\\\hline
\+ \quad A \quad \+ \quad
B \quad \\ Ingrediente activo \+
\quad 10,00 \quad \+ \quad 20,00
\quad \\ Lactosa \+ \quad 65,75
\quad \+ \quad 55,75 \quad \\
Almidón de maíz \+ \quad 18,75 \quad \+
\quad 18,75 \quad \\ Estearato magnésico \+
\quad 0,5 \quad \+
\quad 0,5 \quad \\ \+
\quad 125,00 \quad \+ \quad 125,00
\quad
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip
Se mezcla el ingrediente activo, hidrocloruro de
S(+)fluoxetina, lactosa y almidón de maíz hasta uniformidad; se
mezcla después el estearato magnésico con el polvo resultante. Se
encapsula la mezcla en cápsulas de gelatina dura de dos piezas de
tamaño adecuado.
Claims (8)
1. El uso de S(+)fluoxetina o una sal de la misma
aceptable farmacéuticamente, sustancialmente exenta de su
estereoisómero R(-), para la fabricación de un medicamento de uso
en el tratamiento de dolores de cabeza de jaqueca, cuyo tratamiento
comprende la administración de S(+)fluoxetina o una sal de la misma
aceptable farmacéuticamente, en una cantidad suficiente para tener
un efecto terapéutico pero insuficiente para ocasionar los efectos
tóxicos o psicológicos adversos indeseados de la fluoxetina
racémica.
2. Un uso según la reivindicación 1ª, en el que
el medicamento está adaptado para administración oral, entrega
intravenosa, entrega transdérmica o administración parenteral.
3. Un uso según la reivindicación 1ª o la
reivindicación 2ª, en el que la cantidad de S(+)fluoxetina o una
sal de la misma aceptable farmacéuticamente se administra en una
proporción de 1 mg a 100 mg, preferiblemente de 20 mg a 80 mg y más
preferiblemente de 25 mg a 75 mg por día.
4. Un uso según alguna de las reivindicaciones
precedentes, en el que la cantidad de S(+)fluoxetina o una sal de
la misma aceptable farmacéuticamente comprende al menos
aproximadamente 90% y, preferiblemente, al menos aproximadamente 99%
de la cantidad total de fluoxetina contenida.
5. Un uso según alguna de las reivindicaciones
precedentes, en el que la S(+)fluoxetina es una mezcla con un
excipiente aceptable farmacéuticamente.
6. Un uso según alguna de las reivindicaciones
precedentes, en el que el medicamento comprende una sal
hidrocloruro de S(+)fluoxetina.
7. Un uso según alguna de las reivindicaciones
precedentes, en el que la cantidad de S(+)fluoxetina o una sal de
la misma aceptable farmacéuticamente es de 1 mg a 100 mg y,
preferiblemente, de 1 mg a 20 mg.
8. Un uso según la reivindicación 7ª, en el que
el medicamento se administra de una a cuatro veces al día y, en
opciones preferidas, una o dos veces al día.
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