CN116685569A - 作为药物活性化合物的大麻素衍生物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一组新的化合物、其制备方法以及这些化合物作为研究工具和作为药物的用途。新的化合物是大麻二酚(CBD)的类似物。CBD是一种非精神活性大麻素，其已经被用于治疗多种疾病和紊乱。虽然这样的治疗保持前景，但在本领域中仍存在对更有效的治疗的需求，并且这已经通过新的大麻二酚化合物实现。
Description
相关申请
本申请与以下相关并要求以下的权益：2020年12月15日(15.12.2020)提交的GB2019786.9；2021年3月26日(26.03.2021)提交的GB 2104278.3；以及2021年7月21日(21.07.2021)提交的GB 2110512.7。这些文件中的每一个的内容据此通过引用以其整体并入。
发明领域
本发明涉及一组新的化合物、其制备方法以及这些化合物作为研究工具和作为药物的用途。
新的化合物是大麻二酚(CBD)的类似物。CBD是一种非精神活性大麻素，已经被用于治疗多种疾病和紊乱。虽然这样的治疗保持前景，但在本领域中仍存在对更有效的治疗的需求，并且这已经通过新的大麻二酚化合物实现。
发明背景
大麻素是在结构上或药理学上与大麻属植物(cannabis plant)的成分或者与大麻素受体CB1或CB2的内源性激动剂(内源性大麻素(endocannabinoid))相关的天然化合物和合成化合物。在自然界中产生这些化合物的唯一方式是通过大麻属植物。大麻属(Cannabis)是大麻科(Cannabaceae)中的开花植物的属，包括物种大麻(Cannabissativa)、印度大麻(Cannabis indica)和莠草大麻(Cannabis ruderalis)(有时被认为是大麻的一部分)。
大麻属植物包含化合物的高度复杂的混合物。已经鉴定出至少568种独特的分子。在这些化合物中有大麻素、萜类化合物、糖、脂肪酸、类黄酮、其他烃、含氮化合物和氨基酸。
大麻素通过多种受体发挥它们的生理学作用，所述受体包括但不限于肾上腺素能受体、大麻素受体(CB1和CB2)、GPR55、GPR3或GPR5。大麻属植物中存在的主要大麻素是大麻素酸(cannabinoid acid)Δ9-四氢大麻酚酸(Δ9-tetrahydrocannabinolic acid)(Δ9-THCA)和大麻二酚酸(CBDA)，以及少量的它们相应的中性的(脱羧基的)大麻素。此外，大麻属可以含有较低水平的其他次要大麻素。
目前市场上存在四种基于大麻素的批准的药物产品。这些药物产品是：屈大麻酚(dronabinol)它是合成的四氢大麻酚(THC)，被批准用于治疗AIDS中的食欲不振以及治疗由癌症化疗引起的严重恶心和呕吐；大麻隆(nabilone)/>它是合成的大麻素和THC的类似物，被批准用于治疗对常规止吐药无响应的由细胞毒性化疗所引起的恶心和呕吐；nabiximol/>两种大麻属植物提取物的混合物，其被批准用于治疗神经性疼痛、痉挛、膀胱过度活动症和多发性硬化的其他症状；以及高度纯化的植物CBD/>其在美国被批准用于治疗超过2岁的儿童和成人的Dravet综合征和Lennox-Gastaut综合征。
如上文可以看出的，大麻素是可以从大麻属植物天然地获得的或经由化学合成半合成或合成地产生的一类化合物。
已经鉴定出多于100种不同的大麻素。这些大麻素可以被分为如下不同的组：植物大麻素(phytocannabinoid)；内源性大麻素和合成大麻素(其可以是新的大麻素或者植物大麻素或内源性大麻素的合成地产生的形式)。《Handbook of Cannabis》，Roger Pertwee，第1章，第3页至第15页详述了迄今为止已知的大麻素。
大麻二酚(CBD)是大麻属物种诸如工业大麻植物(hemp plant)(大麻)的主要大麻素成分。与其他大麻素诸如THC不同，大麻二酚不与CB1受体或CB2受体结合，或者其与受体的结合在诱发药理学作用方面是可忽略的。因此，大麻二酚不引起由CBl受体或CB2受体介导的中枢神经系统作用或外周神经系统作用。CBD具有小的精神药物(拟大麻(cannabimimetic))活性或不具有该活性，并且其分子结构和性质与其他大麻素的分子结构和性质显著不同。
大麻二酚施用已经是研究的主题，该研究试图为可能响应于这样的治疗的多种疾病和紊乱提供可选择的治疗。
虽然诸如Gong等人(2019)的文献已经描述了产生CBD的C4’-取代的衍生物的可能的合成路线，给出了可以潜在地产生和潜在地测试的范围广泛的化合物，但没有提供任何数据来表明这样的化合物的功效，更不用说任何特定的化合物在疾病治疗中与其他化合物相比将具有特定的益处。
根据这些考虑已经设计了本发明。
发明简述
以其最一般地，本发明涉及合成的大麻素化合物，该合成的大麻素化合物具有生物学活性，并且因此可用于治疗疾病。这样的新的化合物可以通过多种途径施用，所述多种途径包括但不限于口服、经皮、含服、鼻、肺、直肠或眼部。这样的化合物可以用于治疗或预防医学病症(condition)诸如癫痫。
在本发明的第一方面中，提供了式(I)的化合物，或其盐：
其中X选自：
在本发明的第二方面中，提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含第一方面的化合物和一种或更多种另外的成分，所述一种或更多种另外的成分选自载体、稀释剂(例如油)、赋形剂、佐剂、填充剂、缓冲剂、粘合剂、崩解剂、防腐剂、抗氧化剂、润滑剂、稳定剂、增溶剂、表面活性剂、掩蔽剂、着色剂、调味剂和甜味剂。
优选地，第二方面的药物组合物呈选自液体、溶液、悬浮液、乳液、糖浆、冲剂(electuary)、漱口水、滴剂、片剂、颗粒剂、粉末、锭剂、含片(pastille)、胶囊、扁囊剂、小丸、安瓿、丸剂(bolus)、栓剂、阴道栓剂、酊剂、凝胶、糊剂、软膏、乳膏、洗剂、油、泡沫、喷雾剂和气雾剂的形式。
在本发明的第三方面中，提供了用于治疗方法的第一方面的化合物或第二方面的药物组合物。
优选地，第三方面的治疗方法是癫痫、全身性癫痫发作或强直阵挛性癫痫发作的治疗方法。
在本发明的第四方面中，提供了用作药物(medicament)的第一方面的化合物或第二方面的药物组合物。
优选地，第四方面的药物是用于治疗癫痫、全身性癫痫发作或强直阵挛性癫痫发作的药物。
在本发明的第五方面中，提供了一种治疗方法，包括向需要治疗的受试者施用治疗有效量的第一方面的化合物或第二方面的药物组合物。
在本发明的第六方面中，提供了一种制备式(I)的化合物的方法，该方法包括：
(1a)使式(II)的化合物与式(III)的化合物反应：
其中：
R1和R2是OH；或者R1和R2一起形成-OC(Me)2C(Me)2O-；并且
X1定义如下。
在本发明的第七方面中，提供了一种制备式(I)的化合物的方法，该方法包括：
(2a)使式(II)的化合物与双(频哪醇基)二硼反应；和
(2b)使步骤(2a)的产物与式(IV)的化合物反应，
其中：
X2定义如下。
在本发明的第八方面中，提供了一种用于制备式(I)的化合物的中间体，其中该中间体是式(II)的化合物：
下面更详细地描述本发明的这些和其他方面以及实施方案。
附图简述
参照附图，在下文中进一步描述本发明的实施方案，在附图中：
图1示出了化合物1在小鼠的mini-MEST测试中的效果。
图2示出了化合物2和化合物3在小鼠的mini-MEST测试中的效果。
图3示出了化合物4和化合物5在小鼠的mini-MEST测试中的效果。
图4示出了化合物12在小鼠的mini-MEST测试中的效果。
图5示出了化合物42在小鼠的mini-MEST测试中的效果。
图6示出了化合物43在小鼠的mini-MEST测试中的效果。
图7示出了化合物1在小鼠的MEST测试中的效果。
图8示出了化合物6在小鼠的mini-MEST测试中的效果。
图9示出了化合物13在小鼠的mini-MEST测试中的效果。
图10示出了化合物22和化合物38在小鼠的mini-MEST测试中的效果。
图11示出了化合物26、化合物28和化合物33在小鼠的mini-MEST测试中的效果。
图12示出了化合物46在小鼠的mini-MEST测试中的效果。
图13示出了化合物36在小鼠的mini-MEST测试中的效果。
发明详述
本发明涉及具有生物学活性并且因此可用于治疗疾病的合成的大麻素化合物。
合成的大麻素
本发明提供了式(I)的化合物，
其中X选自：
其中，虚线表示与分子的其余部分的连接点。
在优选的实施方案中，X选自：
盐
在一些实施方案中，式(I)的化合物以游离碱形式提供。
可选择地，制备、纯化和/或处理化合物的对应盐例如药学上可接受的盐，可能是方便的或合意的。药学上可接受的盐的实例在“Pharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use”，第2版，2002，Stahl and Wermuth(Eds)，Wiley-VCH，Weinheim，Germany中论述。
因此，在一些实施方案中，式(I)的化合物作为盐提供，例如以质子化的形式与合适的抗衡阴离子一起提供。
合适的抗衡阴离子包括有机阴离子和无机阴离子两者。合适的无机阴离子的实例包括那些衍生自无机酸的阴离子，包括氯离子(Cl-)、溴离子(Br-)、碘离子(I-)、硫酸根(SO4 2-)、亚硫酸根(SO3 2-)、硝酸根(NO3 -)、亚硝酸根(NO2 -)、磷酸根(PO4 3-)和亚磷酸根(PO3 3-)。合适的有机阴离子的实例包括2-乙酰氧基苯甲酸根、乙酸根、抗坏血酸根、天冬氨酸根、苯甲酸根、樟脑磺酸根、肉桂酸根、柠檬酸根、依地酸根、乙二磺酸根、乙磺酸根、甲酸根、富马酸根、葡萄糖酸根、谷氨酸根、乙醇酸根、羟基苹果酸根、羧酸根、乳酸根、月桂酸根、乳酸根、马来酸根、苹果酸根、甲磺酸根、油酸根、草酸根、棕榈酸根、苯乙酸根、苯磺酸根、丙酸根、丙酮酸根、水杨酸根、硬脂酸根、琥珀酸根、磺胺酸根(sulfanilate)、酒石酸根、甲苯磺酸根和戊酸根。合适的聚合物有机阴离子的实例包括衍生自单宁酸和羧甲基纤维素的那些阴离子。
可选择地，在一些实施方案中，式(I)的化合物作为盐提供，例如以去质子化的形式与合适的抗衡阳离子一起提供。
合适的抗衡阳离子包括有机阳离子和无机阳离子两者。合适的无机阳离子的实例包括碱金属离子诸如Na+和K+、碱土金属阳离子诸如Ca2+和Mg2+和其他阳离子诸如Al3+。合适的有机阳离子的实例包括铵离子(即，NH4 +)和被取代的铵离子(例如，NH3R+、NH2R2 +、NHR3 +、NR4 +)。被取代的铵离子的实例包括衍生自乙胺、二乙胺、二环己胺、三乙胺、丁胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪、苄胺、苯基苄胺、胆碱、葡甲胺(meglumine)和氨丁三醇以及氨基酸诸如赖氨酸和精氨酸的那些。常见的季铵离子的实例是N(CH3)4 +。
溶剂化物
在一些实施方案中，式(I)的化合物以去溶剂化形式提供，例如以脱水形式提供。
可选择地，制备、纯化和/或处理该化合物的对应的溶剂化物可能是方便的或合意的。
因此，在一些实施方案中，式(I)的化合物以溶剂化物(溶质(例如，化合物、化合物的盐)和溶剂的复合物)的形式提供。溶剂化物的实例包括水合物，例如一水合物、二水合物和三水合物。
N氧化物
在式(I)的化合物包含sp2氮原子(-N＝)，例如在杂芳基基团中包含sp2氮原子(-N＝)的情况下，制备、纯化和/或处理对应的N氧化物(-N(→O)＝)(也表示为(-N+(O-)＝))可能是方便的。
因此，在一些实施方案中，某些式(I)的化合物以N氧化物的形式提供。例如，吡啶可以被取代以得到吡啶N-氧化物。
某些异构体
某些式(I)的化合物可以以一种或更多种特定的光学形式、对映异构体形式、非对映异构体形式、差向异构体形式、立体异构体形式、互变异构体形式或构象形式存在，包括但不限于D形式和L形式；d形式和l形式；(+)形式和(-)形式；顺式形式和反式形式；轴向形式和赤道形式；船形式、椅形式、扭船式形式、信封形式和半椅子形式；及其组合，下文统称为“异构体”或“异构体形式”。
从如本文所使用的术语“异构体”中明确排除的是结构(或组成)异构体(即，不同之处在于原子之间的连接而不是仅仅在于原子在空间中的位置的异构体)。例如，提及甲氧基基团-OCH3不应被解释为提及其结构异构体羟甲基基团-CH2OH。类似地，提及2-吡啶基不应被解释为提及其结构异构体3-吡啶基。
上述排除不适用于互变异构体形式，例如酮形式、烯醇形式和烯醇盐形式，例如如在以下互变异构体对中：酮/烯醇、亚胺/烯胺、酰胺/亚氨基醇、亚硝基/肟和内酰胺/内酰亚胺(lactim)。
术语“异构体”包括具有一个或更多个同位素取代的化合物。例如，H可以呈任何同位素形式，包括1H、2H(D)和3H(T)；C可以呈任何同位素形式，包括12C、13C和14C；O可以呈任何同位素形式，包括16O和8O；等等。
除非另有说明，否则提及特定化合物时包括所有这样的异构体形式，包括(全部或部分)外消旋混合物和其其他混合物。
合成方法
用于合成式(I)的化合物的方法在工作实施例中阐述。与合成的大麻素的合成相关的另外的信息可以在Gong等人(2019)中找到。
方法1
本发明提供了制备式(I)的化合物的第一种方法，该方法包括：
(1a)使式(II)的化合物与式(III)的化合物反应：
其中：
R1和R2是OH；或者R1和R2一起形成-OC(Me)2C(Me)2O-；并且
X1选自：
/>
在优选的实施方案中，R1和R2一起形成-OC(Me)2C(Me)2O-(硼酸频哪醇酯)。
优选地，步骤(1a)包括使式(II)的化合物与式(III)的化合物和钯催化剂反应。合适的钯催化剂包括Pd(dppf)Cl2和SPhos-Pd-G2(氯(2-二环己基膦基-2’，6’-二甲氧基-1，1’-联苯)[2-(2’-氨基-1，1’-联苯)]钯(II))。
优选地，步骤(1a)还包括使式(II)的化合物与式(III)的化合物和碱反应。合适的碱包括碳酸钠(Na2CO3)、碳酸铯(Cs2CO3)。
通常，步骤(1a)在溶剂中进行。合适的溶剂包括二噁烷、四氢呋喃(THF)、二甲基甲酰胺(DMF)、水。
任选地，可以在步骤(1a)中使用某些添加剂。合适的添加剂包括氟化铯(CsF)。
步骤(1a)通常在升高的温度(高于环境温度；大约20℃)进行。用于在反应期间提供热的方法是已知的，并且包括例如使用具有外部加热夹套的反应容器或使用微波加热。
通常，步骤(1a)包括使式(II)的化合物与式(III)的化合物在从60℃至140℃，优选地80℃至140℃，更优选地80℃至120℃的温度反应。
步骤(1a)可以进行持续足够的时间，以允许形成所需量的偶联产物。典型地，进行步骤(1a)直到基本上所有的式(II)的化合物已经被消耗。
通常，步骤(1a)包括使式(II)的化合物与式(III)的化合物反应持续1小时至24小时。
方法2
本发明还提供了制备式(I)的化合物的第二种方法，该方法包括：
(2a)使式(II)的化合物与双(频哪醇基)二硼反应；和
(2b)使步骤(2a)的产物与式(IV)的化合物反应，
其中：
X2选自：
/>
/>
优选地，步骤(2a)包括使式(II)的化合物与双(频哪醇基)二硼和钯催化剂反应。合适的钯催化剂包括Pd(dppf)Cl2和SPhos-Pd-G2。
优选地，步骤(2a)还包括使式(II)的化合物与双(频哪醇基)二硼和碱反应。合适的碱包括乙酸钾。
通常，步骤(2a)在溶剂中进行。合适的溶剂包括二噁烷和水。
步骤(2a)通常包括使式(II)的化合物与双(频哪醇基)二硼在从60℃至140℃，优选地80℃至140℃，更优选地80℃至120℃的温度反应。
步骤(2a)可以进行持续足够的时间，以允许形成所需量的偶联产物。典型地，进行步骤(2a)直到基本上所有的式(II)的化合物已经被消耗。
通常，步骤(2a)包括使式(II)的化合物与双(频哪醇基)二硼反应持续1小时至24小时。
优选地，步骤(2b)包括使步骤(2a)的产物与式(IV)的化合物和钯催化剂反应。合适的钯催化剂包括Pd(dppf)Cl2和SPhos-Pd-G2。
优选地，步骤(2b)还包括使步骤(2a)的产物与式(IV)的化合物和碱反应。合适的碱包括碳酸钠(Na2CO3)、碳酸铯(Cs2CO3)。
通常，步骤(2b)在溶剂中进行。合适的溶剂包括二噁烷和水。
任选地，可以在步骤(2b)中使用某些添加剂。合适的添加剂包括氟化铯(CsF)。
步骤(2b)通常包括使步骤(2a)的产物与式(IV)的化合物在从60℃至140℃，优选地80℃至140℃，更优选地80℃至120℃的温度反应。
步骤(2b)可以进行持续足够的时间，以允许形成所需量的偶联产物。
通常，步骤(2b)包括使步骤(2a)的产物与式(IV)的化合物反应持续1小时至24小时。
中间体
本发明提供了一种可用于制备式(I)的化合物的中间体。本发明的中间体是式(II)的化合物：
药物组合物
虽然式(I)的化合物可以单独施用，但优选的是施用包含式(I)的化合物以及一种或更多种其他药学上可接受的成分的药物组合物(例如，制剂、制品或药物)。
因此，本发明提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含式(I)的化合物或其盐以及一种或更多种药学上可接受的成分。
合适的药学上可接受的成分(例如，载体、稀释剂、赋形剂等)可以在标准药学文本中找到，所述标准药学文本例如Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第20版，2000，pub.Lippincott，Williams&Wilkins；和Handbook of PharmaceuticalExcipients，第2版，1994。
合适的药学上可接受的成分的实例包括药学上可接受的载体、稀释剂(例如油)、赋形剂、佐剂、填充剂、缓冲剂、粘合剂、崩解剂、防腐剂、抗氧化剂、润滑剂、稳定剂、增溶剂、表面活性剂(例如润湿剂)、掩蔽剂、着色剂、调味剂和甜味剂。
在优选的实施方案中，药物组合物包含以下中的一种或更多种：选自载体、油、崩解剂、润滑剂、稳定剂、调味剂、抗氧化剂、稀释剂的赋形剂以及另一种药学上有效的化合物。
药物组合物可以呈任何合适的形式。合适的形式的实例包括液体、溶液(例如，水性、非水性)、悬浮液(例如，水性、非水性)、乳液(例如，水包油、油包水)、糖浆、冲剂、漱口水、滴剂、片剂(包括例如包衣的片剂)、颗粒剂、粉末、锭剂、含片、胶囊(包括例如硬明胶胶囊和软明胶胶囊)、扁囊剂、小丸、安瓿、丸剂、栓剂、阴道栓剂、酊剂、凝胶、糊剂、软膏、乳膏、洗剂、油、泡沫、喷雾剂和气雾剂。
在优选的实施方案中，药物组合物的形式选自片剂、胶囊、颗粒剂、用于吸入的粉末、喷洒剂、口服溶液和悬浮液。
医学治疗
发明人已经发现，式(I)的化合物具有生物学活性。工作实施例展示了，式(I)的化合物在小鼠模型中显示出抗抽搐活性。因此，式(I)的化合物及其盐，以及包含式(I)的化合物或其盐的药物组合物将可用于医学治疗。
因此，本发明提供了用于治疗方法，例如用于通过治疗(therapy)治疗(treatment)人或动物身体的方法(即疗法)的式(I)的化合物或其盐。
本发明还提供了用作药物的式(I)的化合物或其盐。
本发明还提供了一种治疗方法，包括向需要治疗的受试者施用治疗有效量的化合物(I)或其盐。
本发明还提供了化合物(I)或其盐用于制备药物的用途。
所治疗的病症
发明人已经发现，式(I)的化合物在全身性癫痫发作的小鼠模型中显示出抗抽搐活性。因此，式(I)的化合物、其盐以及包含式(I)的化合物或其盐的药物组合物将用于治疗与癫痫发作相关联的某些病症。
类似地，式(I)的化合物、其盐以及包含式(I)的化合物或其盐的药物组合物将可用作用于治疗与癫痫发作相关联的某些病症的药物(以及可用于制备用于治疗与癫痫发作相关联的某些病症的药物)。
在优选的实施方案中，与癫痫发作相关联的病症是癫痫。
在一个实施方案中，与癫痫发作相关联的病症是全身性癫痫发作，诸如与癫痫相关联的全身性癫痫发作。
在一个实施方案中，与癫痫发作相关联的病症是强直阵挛性癫痫发作，诸如与癫痫相关联的强直阵挛性癫痫发作。
受试者/患者
治疗方法通常包括向受试者或患者施用式(I)的化合物或其盐。
受试者/患者可以是脊索动物、脊椎动物、哺乳动物、胎盘哺乳动物、有袋动物(例如袋鼠、袋熊)、啮齿动物(例如豚鼠、仓鼠、大鼠、小鼠)、鼠(例如小鼠)、兔形目动物(例如兔)、鸟类(例如鸟)、犬科动物(例如狗)、猫科动物(例如猫)、马科动物(例如马)、猪科动物(例如猪)、羊科动物(例如绵羊)、牛科动物(例如牛)、灵长类动物、猿猴(例如猴或猿)、猴(例如狨猴、狒狒)、猿(例如大猩猩、黑猩猩、猩猩、长臂猿)或人类。此外，受试者/患者可以是任何其发育形式，例如婴儿或儿童。
在优选的实施方案中，受试者/患者是人类，更优选成人。
受试者/患者还可以是在实验室研究中使用的非人类哺乳动物，诸如啮齿动物。啮齿动物包括大鼠、小鼠、豚鼠和龙猫。
施用途径
所述治疗方法可以包括通过任何方便的施用途径，无论是全身/外周还是局部(即，在所需作用部位处)将式(I)的化合物或其盐施用至受试者。
施用途径可以是口服的(例如，通过摄食)；含服的；舌下的；经皮的(包括例如通过贴剂、膏药等)；经黏膜的(包括例如通过贴剂、膏药等)；鼻内的(例如，通过鼻喷雾)；眼用的(例如，通过滴眼液)；肺的(例如，通过使用例如经由气雾剂，例如通过口或鼻的吸入或吹入疗法)；直肠的(例如，通过栓剂或灌肠剂)；阴道的(例如，通过子宫托)；肠胃外的，例如，通过注射或输注，包括皮下的、真皮内的、肌内的、静脉内的、动脉内的、心内的、鞘内的、脊柱内的、囊内的、囊下的、眼眶内的、腹膜内的、气管内的、表皮下的、关节内的、蛛网膜下的和胸骨内的；通过植入储库(depot)或储器，例如，皮下地或肌内地。
剂量
所述治疗方法通常包括向受试者施用治疗有效量的式(I)的化合物或其盐。
式(I)的化合物、其盐以及包含式(I)的化合物或其盐的药物组合物的适当剂量可以因患者而异。确定最佳剂量通常将涉及平衡治疗益处水平与任何风险或有害副作用。所选择的剂量水平将取决于多种因素，包括但不限于式(I)的特定化合物的活性、施用途径、施用时间、化合物的排泄速率、治疗的持续时间、其他活性剂、化合物和/或组合使用的材料、病症的严重程度以及患者的物种、性别、年龄、体重、病症、一般健康状况和既往病史。剂量和施用途径最终将由临床医生决定，尽管通常剂量将被选择为在作用部位达到局部浓度，这实现期望的效果而不会引起实质性的有害(hamful)或有害(deleterious)的副作用。
在整个治疗进程中，可以以一次给药、连续地或间歇地(例如，以适当的间隔分剂量)进行实施。可以进行单次施用或多次施用，其中剂量水平和模式由治疗临床医生选择。
其他方面和实施方案
本文明确地公开了上文描述的实施方案的每个和每一个兼容的组合，如同每个和每一个组合都是单独和明确地叙述的一样。
鉴于本公开内容，本发明的多种另外的方面和实施方案对于本领域的技术人员来说将是明显的。
在使用的情况下，“和/或”将被视为单独的每个相关组分或特征的具体公开内容以及组分或特征的组合的具体公开内容。例如，“A和/或B”将被视为i)A、ii)B和iii)A与B中的每一项的具体公开内容，就好像每一项都是单独阐述的一样。
除非上下文另有指示，否则上文阐述的特征的描述和定义不限于本发明的任何特定的方面或实施方案，并且同等地应用于所描述的所有方面和实施方案。
F.定义
下文定义了以下术语，以帮助理解本发明。
“大麻素”是一组化合物，包括内源性大麻素、植物大麻素以及既不是内源性大麻素也不是植物大麻素的在下文中称为“合成大麻素”的大麻素。
“内源性大麻素”是作为CB1受体和CB2受体的高亲和力配体的内源性大麻素。
“植物大麻素”是源于自然界并且可以在大麻属植物中找到的大麻素。植物大麻素可以存在于包含植物药物物质的提取物中、被分离或合成地再产生。
“合成大麻素”是并非内源性地存在或在大麻属植物中没有找到的那些化合物。实例包括WIN 55212和利莫那班。
“分离的植物大麻素”是已经从大麻属植物中提取并纯化至使得所有另外的组分诸如次级且次要大麻素级分以及非大麻素级分已经被去除的程度的植物大麻素。
“合成大麻素”是已经通过化学合成产生的大麻素。该术语包括将分离的植物大麻素改性，通过例如形成其药学上可接受的盐来改性。
“大体上纯的”大麻素是以大于95％(w/w)纯度存在的大麻素。更优选地以大于96％(w/w)至97％(w/w)直至98％(w/w)至99％(w/w)及更大的纯度存在的大麻素。
癫痫被认为是由以下病症中的任一种定义的脑部疾病：(1)间隔>24h发生的至少两次无缘无故的(或反射性)癫痫发作；(2)一次无缘无故的(或反射性)癫痫发作，并在接下来的10年内发生的类似于在两次无缘无故的癫痫发作之后的一般复发风险(至少60％)的进一步癫痫发作的可能性(probability)；(3)癫痫综合征的诊断(国际抗癫痫联盟(Intemational League Against Epilepsy)(ILAE)对癫痫的实用临床定义，2014)。
术语“全身性癫痫发作”(“全身性发作癫痫发作”)是指被概念化为起源于大脑内的某个点并迅速参与双边分布网络的癫痫发作(ILAE对癫痫发作类型的业务分类，2017)。
“强直阵挛性癫痫发作”以两个阶段发生，通常涉及肌肉僵硬和意识丧失的强直阶段和通常涉及四肢节律性抽搐的阵挛阶段。
术语“药学上可接受的”涉及化合物、成分、材料、组合物、剂型等，这些化合物、成分、材料、组合物、剂型等在合理的医学判断范围内，适合于与所讨论的受试者(例如人)的组织接触使用，而没有过度的毒性、刺激性、过敏反应或其他问题或并发症，与合理的益处/风险比相称。每种成分(例如，载体、稀释剂、赋形剂等)在与组合物的其他成分相容的意义上也必须是“可接受的”。
术语“治疗有效量”涉及化合物或者包含化合物的材料、组合物或剂型的这样的量，当根据所期望的治疗方案施用时，该量有效地产生与合理的益处/风险比相称的某些期望的治疗效果。
工作实施例
本发明的某些方面和实施方案将不通过实例的方式并参考上文描述的附图来示出。
实施例1：CBD衍生物的合成生产方法
该实施例描述了用于产生典型CBD的新的类似物(1-48)的合成方法，这些类似物展示药理活性。下面的方案1a和方案1b描述了制备中间体(1aa、1ab和1ba)的初始路线，并且方案2a-方案2r描述了CBD衍生物1-48的后续生产，这些CBD衍生物1-48是经由由方案1a或方案1b中的一个或由特定的起始材料(方案2p、方案2q、方案2r)产生的许多中间体形成的。
方案1a：制备中间体1aa和1ab的合成路线
根据Gong等人(2019)的方法来制备方案1a的中间体。
方案1b：制备中间体1ba的合成路线
在氮气下，用冰/盐水浴将5-溴苯-1，3-二醇(20.88g，110mmol)和对甲苯磺酸一水合物(10.51g，55.2mmol)在2-甲基四氢呋喃(132mL)和二氯甲烷(465mL)的混合物中的溶液冷却至0℃。加入(4R)-4-异丙烯基-1-甲基-环己-2-烯-1-醇(13mL、77.5mmol)，并且将所得的溶液搅拌持续5min。移除冷却浴，并且将无色溶液搅拌持续2小时，升温至20℃。用二氯甲烷(200mL)稀释混合物，并且通过小心加入饱和碳酸氢钠水溶液(300ml)碱化至pH 8。分离有机层，并用水(50mL)和饱和盐水(50mL)洗涤，干燥(硫酸镁)并在真空中浓缩，以得到无色胶状物。该无色胶状物通过硅胶柱色谱法(800g，Interchim柱)纯化，用在环己烷中0-50％乙醚洗脱，以得到作为无色胶状物的标题化合物(2.53g)。它通过硅胶柱色谱法(40g，15微米Interchim柱)再纯化，用在环己烷中的5-20％乙醚洗脱，以得到标题化合物(0.92g)以及一些不纯材料。
初始柱还产生所回收的作为无色胶状物的5-溴苯-1，3-二醇(8.17g)，其在静置时固化。将它溶解在2-甲基四氢呋喃(55mL)和二氯甲烷(185mL)的混合物中，用(4R)-4-异丙烯基-1-甲基-环己-2-烯-1-醇(4.9mL，30.3mmol)处理，在氮气下用冰/盐水浴冷却至0℃。加入对甲苯磺酸一水合物(4.11g，21.6mnol)，并将所得的溶液搅拌持续5分钟。移除冷却浴，并将无色溶液搅拌持续2小时，升温至20℃。用二氯甲烷(100mL)稀释混合物，并且通过小心加入饱和碳酸氢钠水溶液(300mL)碱化至pH 8。分离有机层，并用水(50mL)和饱和盐水(50mL)洗涤，干燥(硫酸镁)并在真空中浓缩，以得到无色胶状物。残余物通过硅胶柱色谱法(40g Interchim柱)纯化，用在环己烷中的0-50％乙醚洗脱，以得到作为无色胶状物的标题化合物。将它与来自第一反应的不纯材料合并，并通过硅胶柱色谱法(40g Interchim柱)纯化，用在环己烷中5-20％乙醚洗脱，以得到作为无色胶状物的标题化合物(2.10g，91％LCMS纯度)。
所获得的5-溴-2-[(1R，6R)-6-异丙烯基-3-甲基-环己-2-烯-1-基]苯-1，3-二醇(1ba)的总产率为3.02g(8.5％)。
化合物1ba的分析数据如下：1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.37(s，2H)，6.38(s，2H)，5.08(s，1H)，4.49(d，J＝2.8Hz，1H)，4.44(dd，J＝1.6，2.8Hz，1H)，3.86-3.83(m，1H)，3.06-2.98(m，1H)，2.12-2.07(m，1H)，1.96-1.92(m，1H)，1.63-1.59(m，8H)。
由芳基溴化物(1ba)和三氟甲磺酸酯(1aa和1ab)形成二芳基化合物可以使用多组条件中的一组来实现，如由以下方案2a-方案2o所示出的。方案2p-方案2r说明了从其他特定的起始材料的类似物的合成路线。
方案2a
将在1，4-二噁烷(3mL)和水(1mL)中的1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(19mg，0.025mmol)、[3，5-二羟基-4-[(1R，6R)-6-异丙烯基-3-甲基-环己-2-烯-1-基]苯基]三氟甲磺酸酯(200mg，0.510mmol)、1-乙基-1H-吡唑-4-硼酸频哪醇酯(147mg，0.663mmol)和碳酸钠(216mg，2.04mmol)在密封的管中在100℃加热持续24小时。将反应混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤，并用乙酸乙酯(20mL)洗涤。滤液用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)洗涤，干燥(相分离纸)并在真空中浓缩。残余物通过反相制备型HPLC纯化，以得到作为灰白色固体的化合物34(20.5mg，12％)。
使用合适的硼酸频哪醇酯，相同的方法被用于产生化合物1和5-17。
方案2b
将在1，4-二噁烷(2mL)和水(0.70mL)中的[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(11mg，0.015mmol)、5-溴-2-[(1R，6R)-6-异丙烯基-3-甲基-环己-2-烯-1-基]苯-1，3-二醇(100mg，0.309mmol)、1-(氧杂环丁烷-3-基甲基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡唑(106mg，0.402mmol)和碳酸钠(131mg，1.24mmol)在密封的管中在100℃加热持续24小时。将反应混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤，并且用乙酸乙酯(30mL)洗涤。滤液用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)洗涤，分离各层，并且水层用乙酸乙酯(20mL)萃取。干燥合并的有机层(相分离纸)并在真空中浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化，以得到作为灰白色固体的化合物35(55.9mg，48％)。
使用合适的硼酸频哪醇酯，相同的方法被用于产生化合物2、3、18-23、35和48。
方案2c
将在四氢呋喃(1.70mL)和水(170uL)中的(1’R，2’R)-4-溴-5’-甲基-2’-(丙-1-烯-2-基)-1’，2’，3’，4’-四氢-[1，1’-联苯]-2，6-二醇(119mg，0.368mmol)、1-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-酮(130mg，0.553mmol)、碳酸铯(360mg，1.10mmol)和SPhos(6.0mg，0.0146mmol)用氮气脱气，用SPhos Pd G2(6.0mg，8.33μmol)处理，并且在80℃加热过夜。将反应混合物在乙醚(5mL)和水(5mL)之间分配。分离各层，并且水层用乙醚(3×3mL)进一步萃取。干燥(疏水性玻璃料)合并的有机相并在真空中浓缩。残余物通过柱色谱法纯化，用在二氯甲烷中的0-100％乙酸乙酯洗脱，以得到作为浅棕色固体的化合物37(47mg，35％)。
使用合适的硼酸频哪醇酯，相同的方法被用于产生化合物41。
方案2d
将(1’R，2’R)-4-溴-5’-甲基-2’-(丙-1-烯-2-基)-1’，2’，3’，4’-四氢-[1，1’-联苯]-2，6-二醇(150mg，0.464mmol)、1-(氧杂环丁烷-3-基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡唑(151mg，0.603mmol)、碳酸铯(464mg，1.39mmol)和SPhos Pd G2(6.7mg，9.28μmol)在N，N-二甲基甲酰胺(4.0mL)和水(1.0mL)中的溶液用氮气脱气并用SPhos(7.6mg，0.0186mmol)处理。将反应混合物在微波反应器中在140℃加热持续90分钟，然后用水(10mL)稀释并用乙酸乙酯(3x 25mL)萃取。合并有机相并在真空中浓缩。残余物通过用在环己烷中的0-100％乙酸乙酯洗脱的柱色谱法，随后是反相制备型HPLC纯化，以得到作为灰白色固体的化合物38(88.5mg，51％)。
方案2e
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将(1’R，2’R)-4-溴-5’-甲基-2'-(丙-1-烯-2-基)-1’，2’，3’，4’-四氢-[1，1’-联苯]-2，6-二醇(150mg，0.464mmol)、1-(二氟甲基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡唑(147mg，0.603mmol)和碳酸钠(148mg，1.39mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(4.0mL)和水(1.0mL)中的溶液用氮气脱气并用与二氯甲烷(19mg，0.023mmol)络合的[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)处理。将反应混合物在微波反应器中在140℃加热持续90分钟，然后用水(10mL)稀释并用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。合并有机相并在真空中浓缩。残余物通过用在环己烷中0-100％乙酸乙酯洗脱的柱色谱法，随后是反相制备型HPLC纯化，以得到作为灰白色固的体化合物39(36.9mg，24％)。
方案2f
将(1’R，2’R)-4-溴-5’-甲基-2'-(丙-1-烯-2-基)-1’，2’，3’，4’-四氢-[1，1’-联苯]-2，6-二醇(80mg，0.248mmol)、[3-[(二甲基氨基)甲基]苯基]硼酸(44mg，0.248mmol)和氟化铯(113mg，0.743mmol)在1，4-二噁烷(2.00mL)和水(1.00mL)中的溶液用氮气脱气并用[1，1’-双(二苯基膦基)-二茂铁]二氯化钯(II)(9.2mg，0.012mmol)处理。将反应混合物在90℃加热持续60分钟，然后用乙酸乙酯(25mL)稀释，用水(25mL)洗涤，干燥(相分离滤纸)并在真空中浓缩。残余物通过用在环己烷中的0-50％乙酸乙酯/乙醇/NH3 75∶25∶1洗脱的柱色谱法纯化，以得到作为米色固体的化合物40(32.6mg，32％)。
使用合适的硼酸频哪醇酯，相同的方法被用于产生化合物43。
方案2g
将(1’R，2’R)-4-溴-5’-甲基-2'-(丙-1-烯-2-基)-1’，2’，3’，4’-四氢-[1，1’-联苯]-2，6-二醇(100mg，0.254mmol)溶解在干燥的1，4-二噁烷(3mL)中，并用氮气脱气。加入2-甲基-5-(三丁基锡烷基)噁唑(104mg，0.279mmol)和四(三苯基膦)-钯(0)(29mg，0.025mmol)，并将反应混合物在100℃加热过夜。用乙酸乙酯(20mL)稀释反应混合物，通过硅藻土过滤，用水(10mL)和1M氟化钾水溶液(3×20mL)洗涤。分离有机层，干燥(硫酸镁)并在真空中浓缩。残余物通过用在环己烷中的0-100％乙醚洗脱的硅胶柱色谱法，随后是反相制备型HPLC纯化，以得到作为灰白色固体的化合物24(19.4mg，23％)。
方案2h
将在二噁烷(4.0mL)中的(1’R，2’R)-4-溴-5’-甲基-2’-(丙-1-烯-2-基)-1’，2’，3’，4’-四氢-[1，1’-联苯]-2，6-二醇(100mg，0.309mmol)、双(频哪醇基)二硼(94mg，0.371mmol)和乙酸钾(61mg，0.619mmol)用氮气脱气，用[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(11mg，0.015mmol)处理并在100℃加热过夜。将反应混合物冷却至室温，并用2-溴-5-甲基-1，3，4-噁二唑(53mg，0.325mmol)、碳酸铯(202mg，0.619mmol)和[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(11mg，0.015mmol)处理。将反应混合物在100℃加热持续5小时。加入另外的2-溴-5-甲基-1，3，4-噁二唑(53mg，0.325mmαl)和[1，1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(11mg，0.015mmol)，并将反应混合物在100℃加热过夜。混合物用乙酸乙酯(3mL)稀释，并且用水(4mL)和盐水(2mL)洗涤。合并水相，用乙酸乙酯(2×3mL)萃取，并将合并的有机相用水(4mL)和盐水(2mL)洗涤，干燥(疏水性玻璃料)并在真空中浓缩。残余物通过反相制备型HPLC，随后是用在二氯甲烷中的0-10％甲醇洗脱的硅胶柱色谱法纯化，以得到作为灰白色固体的化合物29(30.3mg，30％)。
使用合适的硼酸频哪醇酯，相同的方法被用于产生化合物4。
方案2i
将1，4-二噁烷(5mL)中的(1’R，2’R)-2，6-二羟基-5’-甲基-2'-(丙-1-烯-2-基)-1’，2’，3’，4’-四氢-[1，1’-联苯]-4-基三氟甲磺酸酯(200mg，0.510mmol)、双(频哪醇基)二硼(194mg，0.765mmol)、乙酸钾(200mg，2.04mmol)和[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(19mg，0.025mmol)在密封的管中在100℃加热持续24小时。将反应混合物冷却至室温，并加入水(2mL)、氟化铯(310mg，2.04mmol)、5-溴-1-甲基-1H-咪唑(107mg，0.663mmol)和[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]-二氯化钯(II)(19mg，0.025mmol)。将混合物在密封的管中在100℃加热持续24小时。将反应混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤，并用乙酸乙酯(30mL)洗涤。滤液用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)洗涤。分离各层，并用乙酸乙酯(2×20mL)萃取水层。干燥(相分离纸)合并的有机层并在真空中浓缩。残余物通过反相制备型HPLC纯化，以得到作为灰白色固体的化合物32(0.5当量甲酸盐)(4.76mg，3％)。
使用合适的硼酸频哪醇酯，相同的方法被用于产生化合物25。
方案2j
将在1，4-二噁烷(3mL)中的5-溴-2-[(1R，6R)-6-异丙烯基-3-甲基-环己-2-烯-1-基]苯-1，3-二醇(100mg，0.309mmol)、双(频哪醇基)二硼(118mg，0.464mmol)、乙酸钾(121mg，1.24mmol)和[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(11mg，0.0155mmol)在密封的管中在100℃加热持续24小时。将反应混合物冷却至室温，并加入水(1mL)、氟化铯(188mg，1.24mmol)、3-溴-1-甲基-1H-1，2，4-三唑(65mg，0.402mmol)和[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(11mg，0.015mmol)。将反应混合物在密封的管中在100℃加热持续24小时。将混合物冷却至室温，加入3-溴-1-甲基-1H-1，2，4-三唑(65mg，0.402mmol)、碳酸钠(131mg，1.24mmol)和[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]-二氯化钯(II)(11mg，0.015mmol)，并在密封的管中在100℃加热持续4小时。将反应混合物冷却至室温，并通过硅藻土过滤，并用乙酸乙酯(30mL)洗涤。滤液用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)洗涤。分离各层，并且用乙酸乙酯(2×20mL)萃取水层。干燥(相分离纸)合并的有机物并在真空中浓缩。残余物通过反相制备型HPLC纯化，以得到作为灰白色固体的化合物33(6.96mg，7％)。
使用合适的硼酸频哪醇酯，相同的方法被用于产生化合物42。
方案2k
将(1’R，2’R)-2，6-二羟基-5’-甲基-2’-(丙-1-烯-2-基)-1’，2’，3’，4’-四氢-[1，1’-联苯]-4-基三氟甲磺酸酯(975mg，2.16mmol)溶解在甲苯(10mL)和干燥的1，4-二噁烷(6.0mL)中，并用氮气脱气。加入双(频哪醇基)二硼(604mg，2.38mmol)、乙酸钾(636mg，6.49mmol)和XPhos Pd G3(37mg，0.043mmol)，并将混合物在95℃搅拌过夜。将反应倒入水(10mL)中，并用乙醚(3×10mL)萃取。干燥(疏水性玻璃料)合并的有机相并在真空中浓缩。残余物通过用在环己烷中的0-20％乙醚洗脱的硅胶柱色谱法纯化，以得到作为无色胶状物的标题化合物(172mg，13％，NMR显示被40％频哪醇污染)。
将(1’R，2’R)-5’-甲基-2’-(丙-1-烯-2-基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1’，2’，3’，4’-四氢-[1，1’-联苯]-2，6-二醇(172mg，60％纯度，0.279mmol)、4-溴-1-甲基-1H-咪唑(0.028mL，0.25mmol)和碳酸钠(118mg，1.11mmol)在1，4-二噁烷(2.0mL)和水(0.50mL)中的溶液用氮气脱气并用[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(10mg，0.014mmol)处理。将反应混合物在100℃加热过夜，然后用另外的4-溴-1-甲基-1H-咪唑(0.056mL，0.558mmol)、碳酸铯(91mg，0.279mmol)和[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(10mg，0.0139mmol)处理。将反应混合物在100℃加热持续另外的6小时，然后在乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)之间分配。用乙酸乙酯(2×20mL)萃取水相。用盐水(20mL)洗涤合并的有机相，干燥(硫酸镁)并在真空中浓缩。残余物通过反相制备型HPLC纯化，以得到作为灰白色固体的化合物28(7.1mg，7.9％)。
方案21
将三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(18mg，0.019mmol)和Me4tButylXphos(22mg，0.046mmol)在甲苯(2.50mL)和1，4-二噁烷(0.50mL)中的脱气的溶液加热至120℃并搅拌持续10分钟。在冷却至室温之后，加入(1’R，2’R)-2，6-二羟基-5’-甲基-2’-(丙-1-烯-2-基)-1’，2’，3’，4’-四氢-[1，1’-联苯]-4-基三氟甲磺酸酯(150mg，0.382mmol)、磷酸三钾(potassium phosphate tribasic)(243mg，1.15mmol)和1，2，4-三唑(26mg，0.382mmol)，并且将混合物脱气，加热至120℃并搅拌持续4小时。反应混合物用乙酸乙酯(30mL)稀释，用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，干燥(硫酸镁)并在真空中浓缩。残余物通过用在环己烷中的0-100％乙酸乙酯洗脱的硅胶柱色谱法，随后是反相制备型HPLC纯化，以得到作为灰白色固体的化合物31(1当量三氟乙酸盐)(8.75mg，7.4％)。
使用合适的硼酸频哪醇酯，相同的方法被用于产生化合物26。
方案2m
将在二噁烷(5.0mL)和水(1.0mL)中的(1’R，2’R)-5’-甲基-2’-(丙-1-烯-2-基)-4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-1’，2’，3’，4’-四氢-[1，1’-联苯]-2，6-二基双(2，2-二甲基丙酸酯)(200mg，0.357mmol)、1-甲基-4一(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑和碳酸钾(99mg，0.713mmol)用四(三苯基膦)钯(0)(21mg，0.018mmol)处理。将混合物在微波反应器中在140℃加热持续30分钟，并在真空中浓缩。将残余物溶解在二氯甲烷(20mL)中，并用水(5mL)洗涤。干燥(疏水性玻璃料)有机层并在真空中浓缩，以得到粗品(1’R，2’R)-5’-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2’-(丙-1-烯-2-基)-1’，2’，3’，4’-四氢-[1，1’-联苯]-2，6-二基双(2，2-二甲基丙酸酯)(149mg)。将它溶解在甲苯(5.0mL)中，并用甲基溴化镁(在四氢呋喃中3M，0.57mL，1.71mmol)处理。将反应混合物加热至110℃持续7小时。在冷却至室温之后，将混合物用饱和氯化铵溶液(2mL)猝灭。混合物用二氯甲烷(2×25mL)萃取。干燥(疏水性玻璃料)合并的有机相并在真空中浓缩。残余物通过反相制备型HPLC纯化，以得到作为无色固体的化合物36(21mg，18％)。
使用合适的硼酸频哪醇酯，相同的方法被用于产生化合物27。
方案2n
用3，4-二氢-2H-吡喃(0.25mL，2.78mmol)处理5-溴-2-[(1R，6R)-6-异丙烯基-3-甲基-环己-2-烯-1-基]苯-1，3-二醇(300mg，0.928mmol)和对甲苯磺酸吡啶鎓(47mg，0.186mmol)在二氯甲烷(6.0mL)中的溶液，并在室温搅拌过夜。用乙酸乙酯(50mL)稀释反应混合物，并用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)、水(20mL)和盐水(20mL)洗涤有机层，干燥(硫酸镁)并在真空中浓缩，以得到作为黄色油状物的粗品2，2'-(((1’R，2’R)-4-溴-5’-甲基-2’-(丙-1-烯-2-基)-1’，2’，3’，4’-四氢-[1，1’-联苯]-2，6-二基)双(氧基))双(四氢2H-吡喃)(391mg，86％粗品收率)。
将该材料的一部分(50mg，0.102mmol)溶解在DMSO(0.5mL)中，并用2-羟基吡啶(12mg，0.122mmol)、碳酸钾(42mg，0.305mmol)、4，7-二甲氧基-1，10-菲咯啉(4.9mg，0.0203mmol)和碘化铜(I)(1.9mg，0.010mmol)处理。将反应混合物在微波反应器中在120℃加热并搅拌持续5小时，然后用另外的2-羟基吡啶(12mg，0.122mmol)和碘化铜(I)(1.9mg，0.010mmol)处理，并在150℃加热持续另外的2小时。用乙酸乙酯(20mL)稀释反应混合物，并用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤。干燥(硫酸镁)有机层并浓缩，以得到作为棕色油状物的粗品1-((1’R，2’R)-5’-甲基-2’-(丙-1-烯-2-基)-2，6-双((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-1’，2’，3’，4’-四氢-[1，1’-联苯]-4-基)吡啶-2(1H)-酮(35mg)。在没有进一步纯化的情况下，将其溶解在甲醇(1.0mL)中，用对甲苯磺酸一水合物(2.4mg，0.013mmol)处理，并在室温搅拌过夜。用乙酸乙酯(20mL)稀释反应混合物，用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)、水(10mL)和盐水(10mL)洗涤。干燥(硫酸镁)有机层并在真空中浓缩。残余物通过反相制备型HPLC纯化，以得到作为灰白色固体的化合物30(2.0mg，5.8％)。
方案2o
用三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(2.3mg，2.55μmol)处理(1’R，2’R)-2，6-二羟基-5’-甲基-2'-(丙-1-烯-2-基)-1’，2’，3’，4’-四氢-[1，1’-联苯]-4-基三氟甲磺酸酯(200mg，0.510mmol)、3-氨基吡啶(58mg，0.612mmol)、JohnPhos(7.6mg，0.025mmol)和磷酸三钾(325mg，1.53mmol)在四氢呋喃(2.50mL)中的脱气的溶液。将混合物脱气并在85℃加热持续3小时。用乙酸乙酯(30mL)稀释反应混合物，并用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，干燥(硫酸镁)并在真空中浓缩。残余物通过用在环己烷中的0-60％3∶1乙酸乙酯/乙醇洗脱的硅胶柱色谱法纯化，以得到作为棕色固体的化合物45(44mg，26％)。
使用合适的硼酸频哪醇酯，相同的方法被用于产生化合物46。
方案2p
将3，5-二羟基苯乙酸甲酯(5.25g，28.8mmol)溶解在四氢呋喃(20mL)中，并用二氯甲烷(80mL)稀释。加入对甲苯磺酸一水合物(548mg，2.88mmol)，并将混合物冷却至4℃。一次性加入(1S，4R)-4-异丙烯基-1-甲基-环己-2-烯-1-醇(5.8mL，36.0mmol)，并将混合物升温至室温并搅拌过夜。加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)，并将混合物搅拌持续10分钟，并且用水(40mL)稀释。分离各层，并且水层用二氯甲烷(3×40mL)萃取。干燥(疏水性玻璃料)合并的有机层并在真空中浓缩。残余物通过用在环己烷中0-70％乙醚洗脱的硅胶柱色谱法纯化，以得到作为黄色油状物的75％纯的2-((1’R，2’R)-2，6-二羟基-5’-甲基-2’-(丙-1-烯-2-基)-1’，2’，3’，4’-四氢-[1，1’-联苯]-4-基)乙酸甲酯(3.2g，20％)。
将2-[3，5-二羟基-4-[(1R，6R)-6-异丙烯基-3-甲基-环己-2-烯-1-基]苯基]乙酸甲酯(75％，3.13g，7.42mmol)溶解在四氢呋喃(72mL)中。加入水(12.00mL)，然后加入氢氧化锂一水合物(996mg，23.7mmol)，并将混合物在室温搅拌持续2小时。用2M HCl(10.5mL)将混合物酸化至pH 5。加入水(75mL)和EtOAc(75mL)，并且分离有机层，并用1∶1盐水∶水(60mL)洗涤。干燥(疏水性玻璃料)有机相并在真空中浓缩。水相进一步用EtOAc(60mL)萃取。干燥(疏水性玻璃料)有机相并在真空中浓缩溶剂。将残余物合并并通过用在环己烷中50-100％乙醚洗脱的硅胶柱色谱法纯化，以得到作为黄色油状物的2-((1’R，2’R)-2，6-二羟基-5’-甲基-2’-(丙-1-烯-2-基)-1’，2’，3’，4’-四氢-[1，1’-联苯]-4-基)乙酸(2.0g，91％)。
将2-((1’R，2’R)-2，6-二羟基-5’-甲基-2’-(丙-1-烯-2-基)-1’，2’，3’，4’-四氢-[1，1’-联苯]-4-基)乙酸(100mg，0.331mmol)溶解在四氢呋喃(4mL)中，并冷却至0℃。加入N，N′-二环己基碳二亚胺(75mg，0.364mmol)和1-羟基苯并三唑(49mg，0.364mmol)，并将混合物在0℃搅拌持续3.5小时。加入N-羟基乙酰亚胺(25mg，0.331mmol)，并将反应混合物升温至室温并搅拌过夜。将反应混合物冷却至0℃，并且通过过滤除去不溶性材料。在真空中浓缩滤液，以得到深棕色油状物。将其溶解在二噁烷(5mL)中，并将混合物在110℃加热持续7小时，冷却至室温并搅拌过夜。将混合物在真空中浓缩。残余物通过用在环己烷中0-100％乙醚洗脱的硅胶柱色谱法，随后是反相制备型HPLC纯化，以得到作为灰白色固体的化合物44(32mg，29％)。
方案2q
将2，2，6，6-四甲基-3，5-庚二酮(0.54mL，2.59mmol)加入到3-溴吡啶(2.5mL，25.9mmol)、3，5-二甲氧基苯酚(2g，13.0mmol)、碳酸铯(12.7g，38.9mmol)和碘化铜(I)(247mg，1.30mmol)在1-甲基-2-吡咯烷酮(80mL)中的搅拌的混合物中。将反应脱气持续5min，并在140℃加热持续24小时。将反应混合物冷却至室温，并通过硅藻土过滤。滤液用乙醚(150mL)稀释，并用盐水(5×30mL)洗涤。分离有机层，干燥(疏水性玻璃料)并在真空中浓缩。残余物通过用在环己烷中0-100％乙酸乙酯洗脱的硅胶柱色谱法纯化，以得到作为黄色油状物的3-(3，5-二甲氧基苯氧基)吡啶(2.2g，73％)。
在-10℃，将三溴化硼(30mL，29.8mmol，1.0M，在二氯甲烷中)滴加到3-(3，5-二甲氧基苯氧基)吡啶(2.3g，9.95mmol)在二氯甲烷(50mL)中的搅拌的溶液中。允许反应缓慢升温至室温并搅拌过夜。将反应冷却至0℃并用甲醇(10mL，0.247mol)猝灭。混合物用二氯甲烷(50mL)稀释，并用碳酸氢钠水溶液中和至pH 8。分离各层，并且水层用二氯甲烷(2×50mL)萃取。将合并的有机层合并，干燥(疏水性玻璃料)并在真空中浓缩。残余物通过用在二氯甲烷中0-20％甲醇洗脱的硅胶柱色谱法纯化，以得到作为浅棕色固体的5-(吡啶-3-基氧基)苯-1，3-二醇(900mg，44％)。
在0℃，将三氟化硼乙醚络合物(boron trifluoride diethyl etherate)(0.35mL，2.87mmol)添加到5-(吡啶-3-基氧基)苯-1，3-二醇(530mg，2.61mmol)在四氢呋喃(20mL)中的搅拌的混合物中。逐滴添加(1S，4R)-4-异丙烯基-1-甲基-环己-2-烯-1-醇(0.51mL，3.13mmol)。将反应混合物在0℃搅拌持续1小时，并且然后允许升温至室温。加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)，并将混合物用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。干燥(疏水性玻璃料)合并的有机层并在真空中浓缩。残余物通过用在环己烷中0-80％乙酸乙酯洗脱的硅胶柱色谱法，随后是反相制备型HPLC纯化，以得到作为灰白色固体的化合物47(7.4mg，0.8％)。
方案2r
用碳载钯(10％，98mg，0.0925mmol)处理(1’R，2’R)-5’-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2’-(丙-1-烯-2-基)-1’，2’，3’，4’-四氢-[1，1’-联苯]-2，6-二醇(300mg，0.925mmol)在甲醇(10mL)中的溶液，并将反应混合物在室温在氢气气氛下搅拌持续3天。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，用甲醇洗涤。在真空中浓缩滤液，并将残余物通过反相制备型HPLC纯化，以得到作为灰白色固体的化合物36(32mg，10％)。
化合物1-48
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化合物1至化合物48通过方案2a至方案2r的合成路线中的一种来制备，代替合适的硼酸、硼酸酯、三丁基芳基锡烷、芳基溴或氮杂环。下表1详述了每种化合物的合成路线和分析数据。
注意：化合物22和化合物23形成为由于外消旋硼酸酯的差向异构体的混合物，并通过手性SFC分离。
表1：每种化合物1-48的详细信息，包括名称、分析数据和合成路线的指示
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实施例2：在使用最小样品量的小鼠模型(mini MEST)中使用最大电休克癫痫发作 阈值(MEST)测试来评价大麻素衍生物的抗抽搐活性
在全身性癫痫发作的新的小鼠模型mini-MEST(最大电休克癫痫发作阈值)测试中测试了1至5的示例性的大麻素衍生物的功效，所述mini-MEST测试使用的n数比通常使用的更低。
最大电休克癫痫发作阈值(MEST)测试在临床前被广泛地用于评价测试化合物的促抽搐或抗抽搐性质(Loscher等人，1991)。
在MEST测试中，药物改变诱发后肢强直性伸肌抽搐(hind limb tonic extensorconvulsion)所需的癫痫发作阈值电流的能力根据电击调整(shock titration)的“上下(up and down)”方法(Kimball等人，1957)来测量。癫痫发作阈值的增加指示抗抽搐作用。包括钠通道阻滞剂(例如，拉莫三嗪(lamotrigine))的抗癫痫药物在小鼠的该测试中全部呈现出抗抽搐性质，所述抗癫痫药物具有针对全身性强直-阵挛性癫痫发作的临床上被证明的功效。
相反，癫痫发作阈值的降低指示促抽搐作用，如使用已知的抽搐剂(convulsantagent)诸如印防己毒素(picrotoxin)所观察到的。
测试化合物改变诱发强直性后肢伸肌抽搐的存在所需的、以电流(mA)表示的刺激强度的能力在MEST中被评估。在治疗组中50％的动物中，从产生强直性后肢伸展的电流观察到的强直性后肢伸肌抽搐的存在(+)或不存在(0)的结果(CC50)决定了治疗组的癫痫发作阈值，并且然后将效果与媒介物对照组的CC50进行比较。
方法
研究细节：
使首次用于实验的小鼠适应它们的居住笼中的操作室持续多达7天，其中食物和水可自由摄取。
在研究开始时对所有动物称重，并且基于各组间体重的平均分布随机分配到治疗组。所有动物经由腹膜内(i.p)注射以10mL/kg给药媒介物，5mg/kg-50mg/kg的测试化合物或2.5mg/kg的地西泮。
从单次电休克中，对动物单独地评估了媒介物给药后30min、测试化合物(取决于化合物)给药后15-30min和地西泮给药后30min的强直性后肢伸肌抽搐的产生。
以所预期的或所估计的CC50电流对治疗组中的第一只动物给予电击。对于随后的动物，电流根据来自前一只动物的抽搐结果以log标度的间隔降低或升高。
从每个处理组产生的数据用于计算处理组的CC50±SEM值。
测试化合物：
媒介物(5％乙醇、10％solutol，在85％盐水中)如下制备：将1mL的乙醇、2mL的solutol在17mL的盐水(1∶2∶17)中加热至60℃。
阳性对照：地西泮以2.5mg/kg使用。
所使用的测试化合物为1、2、3、4和5。在1∶2∶17的乙醇∶solutol∶盐水制剂中以5mg/kg-50mg/kg(i.p.)施用测试化合物。
样品收集：
根据1986年动物(科学程序)法案的附表1的动物人道处死，每只动物在产生抽搐之后立即通过以下被人道地处死：通过撞击颅骨而破坏脑，然后确认由于斩首的循环的永久停止。斩首之后进行末梢血(terminal blood)和脑的收集。
将血液收集在锂-肝素管中，并在4℃以1500x g离心持续10分钟。取出所得的血浆(>100μL)并分成2等分试样的0.5mL Eppendorf管，该Eppendorf管包含10μL的抗坏血酸(100mg/mL)用于稳定化。将脑取出，在盐水中洗涤并且分成两半。将每一半放入单独的2mL螺旋盖冷冻管中，称重并且在干冰(cardice)上冷冻。
统计学分析
每个治疗组的数据被记录为在所使用的每个电流水平的+和0的数字，并且然后该信息被用于计算CC50值(50％的动物表现出癫痫发作行为所需的电流)±标准误差。
测试化合物效果还被计算为自媒介物对照组的CC50的百分比变化。
根据Litchfield和Wilcoxon(1949)来评估经药物治疗的动物和对照之间的显著差异。
结果
图1至图3和表2至表4描述了在该实验中产生的数据。
在媒介物组中，计算CC50值为22.5mA-25.0mA。
在测试之前30分钟i.p.施用的地西泮(2.5mg/kg)治疗组中，CC50值为75.0mA-89.0mA。这些结果与其相应的媒介物对照相比具有统计学显著性(p＜0.001)。
在测试之前15分钟和30分钟之间i.p.施用的测试化合物治疗组中，所有五种化合物在至少一种剂量与媒介物相比产生统计学显著的CC50值。
这样的数据表明，这些化合物将具有治疗益处。
表2：化合物1在mini-MEST测试中的效果的评价
表3：化合物2和化合物3在mini-MEST测试中的效果的评价
#由于未达到CC50，未确定统计学显著性。
n.s.-未观察到与媒介物的统计学显著差异
表4：化合物4和化合物5在mini-MEST测试中的效果的评价
结论
这些数据展示了化合物的治疗效果。
这些数据是有意义的，因为它们提供了迄今未知的证据，即这些新的大麻素衍生物可以具有治疗价值。
所测试的化合物是详述为化合物1、化合物2、化合物3、化合物4和化合物5的那些化合物。这样的化合物是通式I的大麻素类似物的实例。
明显地，由于所有化合物在mini-MEST测试中都显示出功效，因此这样的治疗功效可以归因于本发明的通式I的大麻素类似物。
实施例3：在使用最小样品量的小鼠(mini-MEST)中使用最大电休克癫痫发作阈值
(MEST)测试来评价大麻素衍生物的抗抽搐活性
在全身性癫痫发作的新的小鼠模型mini-MEST(最大电休克癫痫发作阈值)测试中测试了12、42和43的示例性大麻素衍生物的功效，所述mini-MEST测试使用的n数比通常使用的更低。
方法
研究细节、样品收集和统计学分析
遵循根据实施例2的方案。
测试化合物：
媒介物(5％乙醇、10％solutol，在85％盐水中)制备如下：将1mL的乙醇、2ml的solutol在17mL的盐水(1∶2∶17)中加热至60℃。
阳性对照：地西泮以2.5mg/kg使用。
所使用的测试化合物是12、42和43。在1∶2∶17的乙醇∶solutol∶盐水制剂中以5mg/kg-50mg/kg(i.p.)施用测试化合物。
结果
图4至图6和表5至表7描述了在该实验中产生的数据。
在媒介物组中，计算CC50值为26.5mA-29.7mA。
在测试之前30分钟i.p.施用的地西泮(2.5mg/kg)治疗组中，CC50值为97.8mA-128.0mA。这些结果与其相应的媒介物对照相比具有统计学显著性(p＜0.001)。
在测试之前15分钟和30分钟之间i.p.施用的测试化合物治疗组中，所有三种化合物在至少一种剂量与媒介物相比均产生统计学显著的CC50值。由于未达到CC50，所以不能确定50mg/kg的化合物12的统计学显著性，但是在该剂量没有动物具有任何抽搐，表明明显的抗抽搐活性。
这样的数据表明这些化合物将具有治疗益处。
表5：化合物12在mini-MEST测试中的效果的评价
#由于未达到CC5o，未确定统计学显著性。
n.s.-未观察到与媒介物的统计学显著差异
表6：化合物42在mini-MEST测试中的效果的评价
表7：化合物43在mini-MEST测试中的效果的评价
结论
这些数据展示了化合物在至少一种测试浓度的治疗效果。
这些数据具有显著性，因为它们提供了迄今未知的证据，即这些新的大麻素衍生物可以具有治疗价值。
所测试的化合物是详述为化合物12、化合物42和化合物43的那些化合物。这样的化合物是通式I的大麻素类似物的实例。
明显地，由于所有化合物在mini-MEST测试中都显示出功效，因此这样的治疗功效可以归因于本发明的通式I的大麻素类似物。
实施例4：在小鼠中使用最大电休克癫痫发作阈值(MEST)测试来评价大麻素衍生 物的抗抽搐活性
在全身性癫痫发作的小鼠模型即最大电休克癫痫发作阈值(MEST)测试中测试了1的大麻素衍生物的功效。
方法
研究细节、样品收集和统计学分析
遵循根据实施例2的方案，其中电流以5mA的间隔而不是以log标度间隔降低或升高。
测试化合物：
媒介物(5％乙醇、10％solutol、85％盐水)制备如下：将1mL的乙醇、2ml的solutol在17mL的盐水(1∶2∶17)中加热至60℃。
阳性对照：地西泮以2.5mg/kg使用。
在1∶2∶17的乙醇∶solutol∶0.9％盐水制剂中以1mg/kg、5mg/kg和50mg/kg(i.p.)施用测试化合物1。
结果
图7和表8描述了在该实验中产生的数据。
在媒介物组中，计算CC50值为26.0mA。
在测试之前30分钟i.p.施用的地西泮(2.5mg/kg)治疗组中，CC50值为84.2mA。该结果与媒介物对照相比具有统计学显著性(p＜0.001)。
在测试之前15分钟-30分钟i.p.施用的测试化合物治疗组中，化合物1在化合物的所有三种剂量与媒介物相比产生统计学显著的CC50值。
这样的数据表明该化合物将具有治疗益处。
表8：化合物1在MEST测试中的效果的评价
结论
这些数据展示了化合物1的治疗效果，再次证实了实施例2中所示的抗抽搐活性(表2)。
明显地，化合物在MEST中产生了剂量相关的增加。当与媒介物相比时，在1mg/kg-50mg/kg的所有剂量均观察到显著效果。
实施例5：在使用最小样品量的小鼠(mini-MEST)中使用最大电休克癫痫发作阈值
(MEST)测试来评价大麻素衍生物的抗抽搐活性
在全身性癫痫发作的新的小鼠模型mini-MEST(最大电休克癫痫发作阈值)测试中测试了6、13、22、26、28、33、38and 46的示例性大麻素衍生物的功效，所述mini-MEST测试使用的n数比通常使用的更低。
方法
研究细节、样品收集和统计学分析
遵循根据实施例2的方案。
测试化合物：
媒介物(5％乙醇、10％solutol，在85％盐水中)制备如下：将1mL的乙醇、2ml的solutol在17mL的盐水(1∶2∶17)中加热至60℃。
阳性对照：地西泮以2.5mg/kg使用。
所使用的测试化合物是6、13、22、26、28、33、38and 46。在1∶2∶17的乙醇∶solutol∶盐水制剂中以5mg/kg-50mg/kg(i.p.)施用测试化合物。
结果
图8至图12和表9至表13描述了在该实验中产生的数据。
在媒介物组中，计算CC50值为22.5mA-26.5mA。
在测试之前30分钟i.p.施用的地西泮(2.5mg/kg)治疗组中，CC50值为75.0mA-106.5mA。这些结果与其相应的媒介物对照相比具有统计学显著性(p＜0.001)。
在测试之前15分钟和30分钟之间i.p.施用的测试化合物治疗组中，七种化合物在至少一种剂量与媒介物相比产生统计学显著的CC50值。
这样的数据表明这些化合物将具有治疗益处。
表9：化合物6在mini-MEST测试中的效果的评价
#由于未达到CC50，未确定统计学显著性。
表10：化合物13在mini-MEST测试中的效果的评价
n.s.-未观察到与媒介物的统计学显著差异
表11：化合物22和化合物38在mini-MEST测试中的效果的评价
/>
表12：化合物26、化合物28和化合物33在mini-MEST测试中的效果的评价
表13：化合物46在mini-MEST测试中的效果的评价
/>
结论
这些数据展示了化合物在至少一种测试浓度的治疗效果。
这些数据具有显著性，因为它们提供了迄今未知的证据，即这些新的大麻素衍生物可以具有治疗价值。
所测试的化合物是详述为化合物6、化合物13、化合物22、化合物26、化合物28、化合物33、化合物38和化合物46的那些化合物。这样的化合物是通式I的大麻素类似物的实例。
明显地，由于化合物在mini-MEST测试中显示出功效，因此这样的治疗功效可以归因于本发明的通式I的大麻素类似物。
实施例6：在使用最小样品量的小鼠(mini-MEST)中使用最大电休克癫痫发作阈值
(MEST)测试来评价大麻素衍生物的抗抽搐活性
在全身性癫痫发作的新的小鼠模型mini-MEST(最大电休克癫痫发作阈值)测试中测试了36的示例性大麻素衍生物的功效，所述mini-MEST测试使用的n数比通常使用的更低。
方法
研究细节、样品收集和统计学分析
遵循根据实施例2的方案。
测试化合物：
媒介物(5％乙醇、10％solutol在85％盐水中)制备如下：将1mL的乙醇、2ml的solutol在17mL的盐水(1∶2∶17)中加热至60℃。
阳性对照：地西泮以2.5mg/kg使用。
所使用的测试化合物是36。在1∶2∶17的乙醇∶solutol∶盐水制剂中以5mg/kg和50mg/kg(i.p.)施用测试化合物。
结果
图13和表14描述了在该实验中产生的数据。
在媒介物组中，计算CC50值为25.5mA。
在测试之前30分钟i.p.施用的地西泮(2.5mg/kg)治疗组中，CC50值为107.0mA。该结果与其媒介物对照相比具有统计学显著性(p＜0.001)。
在测试之前15分钟和30分钟之间i.p.施用的测试化合物治疗组中，化合物36与媒介物相比产生统计学显著的CC50值。
这样的数据表明该化合物将具有治疗益处。
表14：化合物36在mini-MEST测试中的效果的评价
结论
该数据展示了化合物的治疗效果。
该数据具有显著性，因为它提供了迄今未知的证据，即这种新的大麻素衍生物可以具有治疗价值。
所测试的化合物是详述为化合物36的化合物。这样的化合物是通式I的大麻素类似物的实例。
明显地，由于化合物在mini-MEST测试中显示出功效，因此这样的治疗功效可以归因于本发明的通式I的大麻素类似物。
参考文献
为了更全面地描述和公开本发明以及本发明所属的现有技术，上面引用了许多出版物。下面提供了这些参考文献的完整引用。这些参考文献中的每一个的内容被并入本文。
1.Gong等人，“Synthesis of CBD and Its Derivatives Bearing Various C4′-Side Chains with a Late-Stage Diversification Method”，J.Org.Chem，2020，第85卷，第2704-2715页。
Claims (18)
1.一种式(I)的化合物或其盐，
其中X是以下中的一种：
2.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1所述的化合物和一种或更多种另外的成分，所述一种或更多种另外的成分选自载体、稀释剂(例如油)、赋形剂、佐剂、填充剂、缓冲剂、粘合剂、崩解剂、防腐剂、抗氧化剂、润滑剂、稳定剂、增溶剂、表面活性剂、掩蔽剂、着色剂、调味剂和甜味剂。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，所述药物组合物呈选自液体、溶液、悬浮液、乳液、糖浆、冲剂、漱口水、滴剂、片剂、颗粒剂、粉末、锭剂、含片、胶囊、扁囊剂、小丸、安瓿、丸剂、栓剂、阴道栓剂、酊剂、凝胶、糊剂、软膏、乳膏、洗剂、油、泡沫、喷雾剂和气雾剂的形式。
4.根据权利要求1所述的化合物，或根据权利要求2或权利要求3所述的药物组合物，用于治疗方法。
5.根据权利要求1所述的化合物，或根据权利要求2或权利要求3所述的药物组合物，用于治疗癫痫。
6.根据权利要求1所述的化合物，或根据权利要求2或权利要求3所述的药物组合物，用于治疗全身性癫痫发作。
7.根据权利要求1所述的化合物，或根据权利要求2或权利要求3所述的药物组合物，用于治疗强直阵挛性癫痫发作。
8.根据权利要求1所述的化合物，或根据权利要求2或权利要求3所述的药物组合物，用作药物。
9.根据权利要求1所述的化合物，或根据权利要求2或权利要求3所述的药物组合物，用作用于治疗癫痫的药物。
10.根据权利要求1所述的化合物，或根据权利要求2或权利要求3所述的药物组合物，用作用于治疗全身性癫痫发作的药物。
11.根据权利要求1所述的化合物，或根据权利要求2或权利要求3所述的药物组合物，用作用于治疗强直阵挛性癫痫发作的药物。
12.一种治疗方法，包括向需要治疗的受试者施用治疗有效量的根据权利要求1所述的化合物或根据权利要求2或权利要求3所述的药物组合物。
13.一种制备式(I)的化合物的方法，所述方法包括：
(1a)使式(II)的化合物与式(III)的化合物反应：
其中：
R1和R2是OH；或者R1和R2一起形成-OC(Me)2C(Me)2O-；并且
X1选自：
14.根据权利要求13所述的方法，其中步骤(1a)包括使式(II)的化合物与式(III)的化合物和钯催化剂反应。
15.一种制备式(I)的化合物的方法，所述方法包括：
(2a)使式(II)的化合物与双(频哪醇基)二硼反应；和
(2b)使步骤(2a)的产物与式(IV)的化合物反应，
其中：X2选自：
16.根据权利要求15所述的方法，其中步骤(2a)包括使式(II)的化合物与双(频哪醇基)二硼和钯催化剂反应。
17.根据权利要求15或16所述的方法，其中步骤(2b)包括使步骤(2a)的产物与式(IV)的化合物和钯催化剂反应。
18.一种用于制备式(I)的化合物的中间体，其中所述中间体是式(II)的化合物：
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