JP2017519742A - 安定なカンナビノイド製剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2014年5月29日に出願された米国仮特許出願第62/004,495号、及び2015年4月29日に出願された同第62/154,660号の優先権を主張する。各出願の全内容は参照により本明細書に組み入れられる。
1つの実施形態において、本発明は、約0.1〜約50%のカンナビノイド、約0.1〜約40%のポリエチレングリコール、約0.1〜約50%のプロピレングリコール、及び約0.1〜約20%の水を含む経口投与用の安定な医薬製剤に関し、ここで本製剤はアルコールを含有せず、また本製剤は約5〜約8のpHを有する。
別の実施形態において、本発明は、約0.1〜約40%のカンナビノイド、約0.1〜約25%のポリエチレングリコール、約0.1〜約40%のプロピレングリコール、場合により約0.1〜約50%の水、及び約0.1〜約70%のアルコールを含む経口投与用の安定な医薬製剤に関し、ここで本製剤は約5〜約8のpHを有する。
もう1つ別の実施形態において、本発明は、約0.1〜約40%のカンナビノイド及び約10〜約95%の脂質を含む経口投与用の安定な医薬製剤に関する。
本発明の製剤は多くの疾患若しくは疾病又は疾患及び疾病の症状の治療に殊に適している。さらに、人工的に合成され、実質的に純粋なカンナビジオールは疾患又はこれらの疾患の症状の治療により一層有効で適切である。
本明細書中で使用されるとき、「患者」とは一人の患者を指し、患者の集団ではない。
下記表1の製剤を以下のようにして調製した。全ての溶媒は製造に使用する前に窒素でパージする。ビタミンE、メチルパラベン、プロピルパラベンをプロピレングリコールに溶解した。ポリエチレングリコール400(PEG400)及び着香料をプロピレングリコール溶液に加え、十分に混合した。スクラロース及びアスコルビン酸ナトリウムを水に溶解することにより水相を調製した。次に、溶液を合わせ、pH調整剤を用いてpHを調節した。カンナビノイドを賦形剤溶液に加え、溶解するまで混合した。
表1に掲げた製剤を55℃±2℃、40℃±2℃及び相対湿度75%±5%、並びに25℃±2℃及び相対湿度60%±5%で安定性試験に付した。製剤の安定性は、規定の時点でその能力(アッセイ値)及び不純物レベルを評価することにより分析した。アッセイ及び不純物は、紫外検出器を備えた高性能クロマトグラフィーを用いて検出した。アッセイは228nmで行い、初期濃度の%として示した。全ての不純物について、分析は228nmで行い、%面積として表した。特定の不純物の量を、各々の製剤の面積の割合(%)として全不純物の量と共に表2〜13に掲げる。各々の不純物について相対保持時間(RRT)を示す。
下記表14及び15の製剤を次のようにして調製した。全ての溶媒は、製造に使用する前に窒素でパージした。ビタミンE、パルミチン酸アスコルビル、メチルパラベン、プロピルパラベン、スクラロースをエタノールに溶解した。プロピレングリコール、ポリエチレングリコール400、グリセロール、着香料、及び水を溶液に加え、十分に混合した。次いで、妥当な場合は、pH調整剤を用いて溶液のpHを調節した。カンナビノイドを賦形剤溶液に加え、完全に溶解するまで混合した。人工的に合成された実質的に純粋なカンナビジオールをカンナビノイドとして使用した。イチゴフレーバーを着香料として使用した。
表14及び表15に掲げた製剤を、25℃±2℃、相対湿度60%±5%及び40℃±2℃、相対湿度75%±5%で安定性試験に付した。製剤の安定性は、規定の時点でその能力(アッセイ値)及び不純物レベルを評価することにより分析した。アッセイ及び不純物は、紫外検出器を備えた高性能クロマトグラフィーを用いて検出した。アッセイは228nmで行い、初期濃度の%として示した。全ての不純物について、分析は228nmで行い、%面積として表した。特定の不純物の量を各々の製剤の面積の割合(%)として全不純物の量と共に表16〜22に掲げる。各々の不純物の相対保持時間(RRT)も示す。
表24の製剤を、全ての固体及び液体賦形剤を脂質中で混合することによって作成した。その後カンナビジオールを溶解した。人工的に合成された実質的に純粋なカンナビジオールをカンナビノイド源として使用した。イチゴを香味料源として使用した。
製剤#LF1を、25℃±2℃、相対湿度60%±5%及び40℃±2℃、相対湿度75%±5%で安定性試験に付した。製剤の安定性は規定の時点で能力(アッセイ値)及び不純物レベルを評価することにより分析した。アッセイ及び不純物は紫外検出器を備えた高性能クロマトグラフィーを用いて検出した。アッセイは228nmで行い、初期濃度の%として示した。全ての不純物について、分析は228nmで行い、%面積として表した。特定の不純物の量を各々の製剤の面積の割合(%)として全不純物の量と共に表25に掲げる。各々の不純物の相対保持時間(RRT)を示す。
パクリタキセルは卵巣癌、乳癌、肺癌及び頭頚部癌を始めとする幾つかの種類の癌に対して活性を有する抗腫瘍薬である。パクリタキセルは微小管集合を促進することによって作用し、結果として毒性の副作用として神経障害を起こす。末梢感覚神経障害はパクリタキセルの報告されている最も一般的な神経毒性副作用であり、単独で、又はシスプラチンのような他の神経毒性抗腫瘍薬と併用して投与される場合高及び累積投与量のパクリタキセルによる治療が制限されている。現在、この種の疼痛に対する極めて効果的な治療はない。従って、パクリタキセルに誘発された神経障害の症状を緩和するための極めて効果的な治療に対するニーズがある。
例:
1)1.25mg/kgのカンナビジオールが疼痛効果を100%軽減し、1.25mg/kgのデルタ−9−テトラヒドロカンナビノールが0%の効果を生じるのであれば、一緒に添加されるこれらの用量は(2.5mg/kgのカンナビジオール+2.5mg/kgのデルタ−9−テトラヒドロカンナビノールと同様に)十分に効果的なはずである。
2)0.625mg/kgのカンナビジオール及び0.625のデルタ−9−テトラヒドロカンナビノールが0%の効果を生じるのであれば、これらの併せた用量は効果がないはずである。
この研究は、最大電気ショック試験(「MES」)、最小間代性発作(「6Hz」)試験及び毒性の評価(「TOX」)を含む抗けいれんスクリーニングのための標準的なモデルに従って次のようにして行った。データは試験した動物の数(F)のうちの保護された動物の数(N)として記録した(下記表26〜29参照)。試験は一回繰り返した。マウス及びラットに投与したカンナビジオールは、98%より高い純度を有する実質的に純粋な人工的に合成されたカンナビジオールであった。カンナビジオールは0.5%メチルセルロース又は1:1:18の比のエタノール:ポリエトキシル化ヒマシ油:リン酸緩衝生理食塩水(「PBS」)に溶解した。
カンナビジオール又はカンナビジオール+デルタ−9−テトラヒドロカンナビノール(カンナビジオール/デルタ−9−テトラヒドロカンナビノール1:1)の全身性投与が、多形性膠芽腫の進行を抑制して、U87細胞を利用する多形性膠芽腫の同所性マウスモデルにおいて化学療法薬物であるテモゾロミドの活性を増強することができる程度を決定するために研究を行った。先に示唆されたように、カンナビジオール+デルタ−9−テトラヒドロカンナビノールの組合せは、U87血清由来の多形性膠芽腫細胞に由来する腫瘍を標的とするための最も効果的な処置である。
この研究は、人工的に合成された実質的に純粋なカンナビジオールが、長時間周波数(6Hz)刺激により誘発された精神運動発作をブロックする能力を決定するために行った。これは抗治療性部分発作の研究モデルである。
最大電気ショック発作(「MES」)及び皮下メトラゾール(「scMet」)試験は、早期発見及び抗けいれん性治験薬の高スループットスクリーニングのために2つの最も広く使用されている前臨床発作モデルである。これらの試験は、ヒトの全身性強直間代発作及び全身性ミオクローヌス発作の治療に有用であり得る新しい抗けいれん薬を確認する際に極めて有効である。MES試験は、脳内の全神経回路が最大限に活性であるとき発作拡散を予防するCBDの能力の指標を提供する。s.c.Met試験は、動物の化学けいれん薬誘発発作閾値を上昇させ、従って、間代性前脳発作を示すことから動物を保護するCBDの能力を検出する。
Claims (27)
- 約0.1〜約50%のカンナビノイド、
約0.1〜約40%のポリエチレングリコール、
約0.1〜約50%のプロピレングリコール、及び
場合により、約0.1〜約20%の水
を含み、アルコールを含有せず、約5〜約8のpHを有する、経口投与用の安定な医薬製剤。 - カンナビノイドが、カンナビノール、カンナビジオール、ドロナビノール(デルタ−9−テトラヒドロカンナビノール)、デルタ−8−テトラヒドロカンナビノール、11−ヒドロキシ−テトラヒドロカンナビノール、11−ヒドロキシ−デルタ9−テトラヒドロカンナビノール、レボナントラドール、デルタ−11−テトラヒドロカンナビノール、テトラヒドロカンナビバリン、アマンダミド、ナビロン、これらの酸、アナログ、及び合成誘導体からなる群から選択される、請求項1に記載の製剤。
- カンナビノイドがカンナビジオールである、請求項2に記載の製剤。
- カンナビジオールが、98%より高い純度を有する実質的に純粋な人工的に合成されたカンナビジオールである、請求項3に記載の製剤。
- pHが約6〜約7である、請求項1に記載の製剤。
- さらに、約0.001〜約1%の酸化防止剤を含む、請求項1に記載の製剤。
- 酸化防止剤が、ブチル化ヒドロキシルトルエン、ブチル化ヒドロキシルアニソール、アルファ−トコフェロール(ビタミンE)、パルミチン酸アスコルビル、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、エチレンジアミノ四酢酸、システイン塩酸塩、クエン酸、クエン酸ナトリウム、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、レシチン、没食子酸プロピル、硫酸ナトリウム、モノチオグリセロール及びこれらの組合せからなる群から選択される、請求項6に記載の製剤。
- 約0.1〜約40%のカンナビノイド、
約0.1〜約25%のポリエチレングリコール、
約0.1〜約40%のプロピレングリコール、
場合により、約0.1〜約50%の水、及び
約0.1〜約70%のアルコール
を含み、約5〜約8のpHを有する、経口投与用の安定な医薬製剤。 - カンナビノイドが、カンナビノール、カンナビジオール、ドロナビノール(デルタ−9−テトラヒドロカンナビノール)、デルタ−8−テトラヒドロカンナビノール、11−ヒドロキシ−テトラヒドロカンナビノール、11−ヒドロキシ−デルタ9−テトラヒドロカンナビノール、レボナントラドール、デルタ−11−テトラヒドロカンナビノール、テトラヒドロカンナビバリン、アマンダミド、ナビロン、これらの酸、アナログ、及び合成誘導体からなる群から選択される、請求項8に記載の製剤。
- カンナビノイドがカンナビジオールである、請求項9に記載の製剤。
- カンナビジオールが、98%より高い純度を有する実質的に純粋な人工的に合成人工的に合成されたカンナビジオールである、請求項10に記載の製剤。
- pHが約6〜約7である、請求項8に記載の製剤。
- さらに、約0.001〜約1%の酸化防止剤を含む、請求項8に記載の製剤。
- 酸化防止剤が、ブチル化ヒドロキシルトルエン、ブチル化ヒドロキシルアニソール、アルファ−トコフェロール(ビタミンE)、パルミチン酸アスコルビル、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、エチレンジアミノ四酢酸、システイン塩酸塩、クエン酸、クエン酸ナトリウム、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、レシチン、没食子酸プロピル、硫酸ナトリウム、モノチオグリセロール、及びこれらの組合せからなる群から選択される、請求項13に記載の製剤。
- 約0.1〜約40%のカンナビノイド、及び
約10〜約95%の脂質
を含む、経口投与用の安定な医薬製剤。 - 脂質が、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、ヒマワリ油、サフラワー油、アマニ油、アーモンド油、ピーナッツ油、クルミ油、カシューオイル、ヒマシ油、ヤシ油、パーム油、ダイズ油、カノーラ油、植物油、ぬか油、中鎖グリセリド、デカノイルグリセリド、オクタノイルグリセリド、カプリル酸/カプリン酸トリグリセリド、オレオイルポリオキシル−6グリセリド、リノレオイルポリオキシル−6グリセリド、ポリグリセリル−3ジオレエート、モノリノール酸グリセリル、カプリル酸モノグリセリド、オレイン酸、及びこれらの組合せからなる群から選択される、請求項15に記載の製剤。
- カンナビノイドが、カンナビノール、カンナビジオール、ドロナビノール(デルタ−9−テトラヒドロカンナビノール)、デルタ−8−テトラヒドロカンナビノール、11−ヒドロキシ−テトラヒドロカンナビノール、11−ヒドロキシ−デルタ9−テトラヒドロカンナビノール、レボナントラドール、デルタ−11−テトラヒドロカンナビノール、テトラヒドロカンナビバリン、アマンダミド、ナビロン、これらの酸、アナログ、及び合成誘導体からなる群から選択される、請求項15に記載の製剤。
- カンナビノイドがカンナビジオールである、請求項17に記載の製剤。
- カンナビジオールが、98%より高い純度を有する実質的に純粋な人工的に合成されたカンナビジオールである、請求項18に記載の製剤。
- 疾患若しくは疾病、又は疾患若しくは疾病の症状を治療する方法であって、それを必要とする患者に請求項1に記載の製剤を投与することを含んでおり、疾患又は疾病が、ドラベ症候群、レノックス・ガストー症候群、ミオクローヌス発作、若年性ミオクローヌスてんかん、難治性てんかん、統合失調症、若年性てんかん、ウェスト症候群、幼児けいれん、難治性幼児けいれん、結節性硬化症、脳腫瘍、神経因性疼痛、大麻依存症、心的外傷後ストレス障害、不安症、初期精神病、アルツハイマー病、及び自閉症からなる群から選択される、前記方法。
- オピオイド、コカイン、ヘロイン、アンフェタミン又はニコチンからの離脱を補助する方法であって、それを必要とする患者に請求項1に記載の製剤を投与することを含む、前記方法。
- 疾患若しくは疾病、又は疾患若しくは疾病の症状を治療する方法であって、それを必要とする患者に請求項8に記載の製剤を投与することを含んでおり、疾患又は疾病が、ドラベ症候群、レノックス・ガストー症候群、ミオクローヌス発作、若年性ミオクローヌスてんかん、難治性てんかん、総合失調症、若年性てんかん、ウェスト症候群、幼児けいれん、難治性幼児けいれん、結節性硬化症、脳腫瘍、神経因性疼痛、大麻依存症、心的外傷後ストレス障害、不安症、初期精神病、アルツハイマー病、及び自閉症からなる群から選択される、前記方法。
- オピオイド、コカイン、ヘロイン、アンフェタミン又はニコチンからの離脱を補助する方法であって、それを必要とする患者に請求項8に記載の製剤を投与することを含む、前記方法。
- 疾患若しくは疾病、又は疾患若しくは疾病の症状を治療する方法であって、それを必要とする患者に請求項15に記載の製剤を投与することを含んでおり、疾患又は疾病が、ドラベ症候群、レノックス・ガストー症候群、ミオクローヌス発作、若年性ミオクローヌスてんかん、難治性てんかん、総合失調症、若年性てんかん、ウェスト症候群、幼児けいれん、難治性幼児けいれん、結節性硬化症、脳腫瘍、神経因性疼痛、大麻依存症、心的外傷後ストレス障害、不安症、初期精神病、アルツハイマー病、及び自閉症からなる群から選択される、前記方法。
- オピオイド、コカイン、ヘロイン、アンフェタミン又はニコチンからの離脱を補助する方法であって、それを必要とする患者に請求項15に記載の製剤を投与することを含む、前記方法。
- 疾患若しくは疾病、又は疾患若しくは疾病の症状を治療する方法であって、それを必要とする患者に人工的に合成された実質的に純粋なカンナビジオールを投与することを含んでおり、疾患又は疾病が、ドラベ症候群、レノックス・ガストー症候群、ミオクローヌス発作、若年性ミオクローヌスてんかん、難治性てんかん、総合失調症、若年性てんかん、ウェスト症候群、幼児けいれん、難治性幼児けいれん、結節性硬化症、脳腫瘍、神経因性疼痛、大麻依存症、心的外傷後ストレス障害、不安症、初期精神病、アルツハイマー病、及び自閉症からなる群から選択される、前記方法。
- オピオイド、コカイン、ヘロイン、アンフェタミン又はニコチンからの離脱を補助する方法であって、それを必要とする患者に人工的に合成された実質的に純粋なカンナビジオールを投与することを含む、前記方法。
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