JP2022552056A - 安定な薬用カンナビジオール組成物 - Google Patents

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Abstract

経口送達に使用するための安定な薬用カンナビジオール組成物であって、少なくとも９９．８％、好ましくは少なくとも９９．９％の純度を有する合成カンナビジオール（ＣＢＤ）を、本組成物中で溶媒及び酸化防止剤の両方として機能するβ－カリオフィレン（ＢＣＰ）と共に含む、安定な薬用カンナビジオール組成物。組成物は、少なくとも１種の追加の親油性溶媒（例えば、中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）及びヤシ油）と、少なくとも１種の追加の酸化防止剤（例えば、αトコフェロール（ビタミンＥ））とをさらに含有する。組成物は、他のカンナビノイド、テルペン、溶媒及び薬学的に活性な成分を実質的に含まない。製造方法及び経口組成物中のＣＢＤを安定化する方法も開示される。

Description

[0001] 分野
[0002] 本明細書は、医薬として使用するための経口カンナビノイド組成物に関する。
[0003] 背景
[0004] 多くの研究は、カンナビノイド療法の治療能力を実証している。結果として、カンナビノイドは、慢性疼痛、神経因性疼痛、てんかんなど（例えば、ドラベ症候群、レノックス・ガストー症候群、ミオクロニー発作、若年性ミオクロニーてんかん、難治性てんかん、若年性痙攣、ウエスト症候群、難治性乳児痙攣、乳児痙攣）、結節性硬化症、脳腫瘍（例えば、多形膠芽細胞腫又はＧＢＭ）、大麻使用障害、心的外傷後ストレス障害、不安、早期精神病、統合失調症、アルツハイマー病、自閉症並びにオピオイド、コカイン、ヘロイン、アンフェタミン及びニコチンからの離脱を含む種々の疾患、病態、障害及び／又はそれらの症状の治療における使用のために使用又は調査されてきた。
[0005] カンナビス・サティバ（Cannabis sativa）植物から単離される、様々な作用を示す少なくとも１１３種の異なるカンナビノイドがある。これらには、テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）、カンナビジオール（ＣＢＤ）及びカンナビノール（ＣＢＮ）がある。ＴＨＣは、主要な精神活性成分であるが、カンナビジオール（ＣＢＤ）は、抗精神作用をもたらさない。したがって、医薬目的のＣＢＤの使用は、好都合であり得る。
[0006] 投与の容易さのために、いくつかの場合、ＣＢＤを経口投与することが好ましい。しかし、経口系の療法に伴う課題としては、効力の変動；製剤中のカンナビノイドの不安定性；経口経路による応答の予測不可能性；及び不正確な投薬がある。これらの問題は、市場に出ているＣＢＤ系製品、特に植物抽出物を使用して製造されたものの品質の変動によって悪化する。例えば、Noramco Inc.（Delaware, USAに本社がある）による研究では、最大４．３９％の不純物が、市場に出ている数種の利用可能な植物性ＣＢＤ製品に存在することが分かった。同様に、Journal of the American Medical Association（ＪＡＭＡ）の研究は、８４種のカンナビジオール植物抽出物製品の６９％に誤表示があり、中毒又は障害をもたらすのに十分な許容できないほど多量のＴＨＣ（４０００ｐｐｍを超える）を含有していることを見出した。ＣＢＤは、化学合成可能である。しかし、既存の方法は、様々な純度の合成ＣＢＤをもたらし得る。市販されている合成ＣＢＤ組成物は、典型的には、ＴＨＣ（不純物として存在する）を１０００、１００又は１０ｐｐｍ以下に制限している。しかし、高投薬及び／又は頻回投薬を必要とする医薬用途のために、不純物として存在するＴＨＣのレベルを可能な限り低レベルに減少させることが望ましいであろう。
[0007] 医薬品として有用であり、認可されるために、ＣＢＤ系組成物は、安全で一貫した投薬を与えなければならず、治療上有効でなければならない。既存の市販製剤の効力及び有効性は、保存中のＣＢＤの分解生成物（例えば、カンナビノール（ＣＢＮ）、ＴＨＣ、キノン、ＣＢＤＯなど）への転化により経時的に減少し得る。そのため、安全で一貫した投薬を提供するために、これまで存在したものより低い量のＴＨＣ（不純物として存在する）を有し、通常の保存状態で安定である薬用（医薬品グレード）ＣＢＤ組成物を提供する必要がある。本発明は、この必要性を満たすことが意図される。
[0008] 発明の概要
[0009] したがって、本発明は、経口送達に使用するための安定な薬用カンナビジオール組成物並びにそれを製造する方法及び経口組成物中のＣＢＤを安定化する方法を提供する。組成物は、少なくとも９９．８％、好ましくは少なくとも９９．９％の純度を有する合成カンナビジオール（ＣＢＤ）を、本組成物中で溶媒及び酸化防止剤の両方として機能するβ－カリオフィレン（ＢＣＰ）と共に含む。組成物は、少なくとも１種の追加の親油性溶媒（例えば、中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）及びヤシ油）と、少なくとも１種の追加の酸化防止剤（例えば、αトコフェロール（ビタミンＥ））とをさらに含有する。組成物は、他のカンナビノイド、テルペン、溶媒及び薬学的に活性な成分を実質的に含まない。
[0010] いくつかの実施形態において、本発明は、経口送達に使用するための安定なカンナビジオール組成物であって、
ａ．約１％ｗ／ｗ～約３５％ｗ／ｗの濃度の合成カンナビジオール（ＣＢＤ）であって、ＣＢＤの重量に基づいて少なくとも９９．５、９９．６、９９．７、９９．８又は９９．９％ｗ／ｗの純度を有する合成カンナビジオール（ＣＢＤ）；
ｂ．約６４％ｗ／ｗ～約９８％ｗ／ｗの濃度の親油性担体であって、β－カリオフィレン（ＢＣＰ）と、少なくとも１種の追加の親油性溶媒とからなり、ＢＣＰと少なくとも１種の追加の親油性溶媒との体積比は、約１：１～約１：３である、親油性担体；
ｃ．約０．１％ｗ／ｗ～約５％ｗ／ｗの濃度の少なくとも１種の酸化防止剤；及び
ｄ．（任意選択で）０％ｗ／ｗ～有効量の少なくとも１種の薬学的に許容できる賦形剤
を含むか、それらから基本的になるか又はそれらからなる、安定なカンナビジオール組成物を提供する。
[0011] ＢＣＰは、酸化防止剤としても作用するため、本発明は、経口送達に使用するための安定なカンナビジオール組成物であって、
ａ．約１％ｗ／ｗ～約３５％ｗ／ｗの濃度の合成カンナビジオール（ＣＢＤ）であって、ＣＢＤの重量に基づいて少なくとも９９．５、９９．６、９９．７、９９．８又は９９．９％ｗ／ｗの純度を有する合成カンナビジオール（ＣＢＤ）；
ｂ．約４０％ｗ／ｗ～約６６％ｗ／ｗの濃度の、中鎖（Ｃ６～Ｃ１２）トリグリセリド（ＭＣＴ）、ヤシ油、ゴマ油、魚油、アボカド油、種実類由来の油、コーン油、落花生油、紅花油、大豆油及びパーム核油からなる群から選択される親油性担体；
ｃ．約２０％ｗ／ｗ～約４０％ｗ／ｗの濃度の少なくとも２種の酸化防止剤であって、酸化防止剤の１つは、ＢＣＰである、少なくとも２種の酸化防止剤；及び
ｄ．（任意選択で）０％ｗ／ｗ～有効量の少なくとも１種の薬学的に許容できる賦形剤
を含むか、それらから基本的になるか又はそれらからなる、安定なカンナビジオール組成物も提供する。
[0012] 別の態様によると、本発明は、経口送達に使用するための組成物中のカンナビジオールを安定化する方法であって、カンナビジオール（ＣＢＤ）の重量に基づいて少なくとも９９．５％ｗ／ｗの純度を有する合成ＣＢＤをβ－カリオフィレン（ＢＣＰ）、少なくとも１種の追加の親油性溶媒及び少なくとも１種の追加の酸化防止剤と混合することを含む方法を提供する。
[0013] いくつかの実施形態において、ＣＢＤは、約１、２、３、４、５、６、７、８又は９％ｗ／ｗ～約３５、３４、３３、３２、３１、３０、２９、２８、２７、２６、２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３又は１２％ｗ／ｗまでの量で存在し得る。
[0014] 少なくとも１種の追加の親油性溶媒は、中鎖（Ｃ６～Ｃ１２）トリグリセリド（ＭＣＴ）、ヤシ油、ゴマ油、魚油、アボカド油、種実類由来の油、コーン油、落花生油、紅花油、大豆油及びパーム核油からなる群から選択され得る。
[0015] さらに他の実施形態において、親油性溶媒（ＢＣＰ以外）は、Ｃ８及びＣ１０トリグリセリドの混合物からなる。Ｃ８トリグリセリドとＣ１０トリグリセリドとの重量比は、約３５：６５～約８５：１５、約４５：５５～約７５：２５又は約５５：４５～約６５：３５であり得る。
[0016] 他の実施形態において、親油性溶媒（ＢＣＰ以外）は、ヤシ油からなり得る。
[0017] 少なくとも１種の酸化防止剤（ＢＣＰ以外）は、αトコフェロール（ビタミンＥ）、ポリフェノール、カロテノイド、没食子酸プロピル、レシチン、クルクミン、セサミン、セサモール、セサモリン、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）及びモノチオグリセロールｔｅｒｔ－ブチルヒドロキノン（ＴＢＨＱ）からなる群から選択され得る。好ましくは、αトコフェロール（ビタミンＥ）が存在し、約０．３、０．５又は０．７～約１．５、１．３又は１．１％ｗ／ｗまでの濃度であり得る。いくつかの実施形態において、αトコフェロールは、約０．７５～約１．２５％ｗ／ｗの濃度で存在する。
[0018] いくつかの実施形態において、ＴＨＣは、ＣＢＤの重量に基づいて０．５、０．４、０．３、０．２若しくは０．１％ｗ／ｗ以下及び／又は組成物全体に基づいて１０、９、８、７、６、５、４、３、２若しくは１ｐｐｍ以下の量で存在し得る。
[0019] 特に好ましい実施形態において、組成物は、
ａ．約２％ｗ／ｗ～約１２％ｗ／ｗの濃度の合成ＣＢＤであって、ＣＢＤの重量に基づいて少なくとも９９．８％ｗ／ｗの純度を有する合成ＣＢＤ；
ｂ．約２８％ｗ／ｗ～約３０％ｗ／ｗの濃度のＢＣＰ；
ｃ．約５６％ｗ／ｗ～約６０％ｗ／ｗの量の、Ｃ８及びＣ１０トリグリセリドの混合物であって、Ｃ８トリグリセリドとＣ１０トリグリセリドとの重量比は、約５５：４５～約６５：３５である、混合物；
ｄ．約０．５％ｗ／ｗ～約１．５％ｗ／ｗの濃度のαトコフェロール（ビタミンＥ）；及び
ｅ．（任意選択で）０％ｗ／ｗ～有効量の少なくとも１種の薬学的に許容できる賦形剤
からなり、ＴＨＣは、存在しないか、又は組成物全体に基づいて１ｐｐｍ未満の量で不純物として存在する。
[0020] 本組成物及び本方法により形成される組成物は、３－カレン、カレン、フムレン、α－ピネン、β－ピネン、リナロール、リモネン、γ－テルピネン、テルピネン、テルピネオール、ボルネオール、オイカリプトール、プレゴン、サビネン、オシメン、カンフェン、ビサボロール、α－ビサボロール、カリオフィレンオキシド、テルピノレン、フィトール、ネロリドール、ミルセン、イソフィトール、シトロネロール、フェンコール、ゲラニオール、グアイオール、イソプレゴール、メントール、ｐ－シメン、フィランドレン、バレンセン、テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）、カンナビドール酸（ＣＢＤＡ）、カンナビゲロール酸（ＣＢＧＡ）、カンナビノール（ＣＢＮ）、カンナビノール酸（ＣＢＮＡ）、カンナビゲロール（ＣＢＧ）、カンナビクロメン（ＣＢＣ）、カンナビクロメン酸（ＣＢＣＡ）、カンナビシクロール（ＣＢＬ）、カンナビシクロール酸（ＣＢＬＡ）、カンナビバリン（ＣＢＶ）、テトラヒドロカンナビバリン（ＴＨＣＶ）、カンナビジバリン（ＣＢＤＶ）、カンナビクロメバリン（ＣＢＣＶ）、カンナビゲロバリン（ＣＢＧＶ）、ナビロン、ドロナビノール、テトラヒドロカンナビノール酸（ＴＨＣＡ）、カンナビゲロールモノメチルエーテル（ＣＢＧＭ）、カンナビエルソイン（ＣＢＥ）、カンナビシトラン（ＣＢＴ）及びカンナビジオール－ジメチルヘプチル（ＣＢＤ－ＤＭＨ）、Ｎ－［８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ］カプリレート（ＳＮＡＣ）］からなる群から選択される化合物、追加の溶媒並びに追加の薬学的に活性な薬剤を実質的に含まない。
[0021] 本明細書のこれら及び他の態様が以下でより詳細に記載される。
[0022] 詳細な説明
[0023] 定義
[0024] 明快さのため及び曖昧さを避けるために、特定の用語が下記の通り本明細書で定義される。
[0025] 用語「薬学的に活性な薬剤」は、薬物、細胞、ＤＮＡ、ＲＮＡ、オリゴヌクレオチド、タンパク質及びペプチドを含む、対象に治療効果（例えば、疾患又はその症状を治癒、緩和、予防すること）を提供することが可能なあらゆる組成物（例えば、薬剤、化合物又は成分）を意味する。
[0026] 組成物、例えば化合物又は成分が「Ｘ％の純度」を有すると記載される場合、これは、１種以上の不純物が、組成物の総重量に基づいて１００～Ｘ重量％までの量で存在し得ることを意味する。成分の純度は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により、例えばＨＰＬＣ又はＧＣ－ＦＩＤプロファイルの面積百分率により決定することができる。
[0027] 用語「対象」は、ヒト及び他の哺乳動物を含む動物界のメンバーを意味する。
[0028] 本明細書で使用される場合、用語「治療」及び「予防」は、対象の「生活の質を改善すること」又は「寿命を延ばすこと」を意味するものとし、必ずしも病態、障害又は疾患を「治すこと」を意味するものではない。
[0029] 本明細書で使用される場合の「薬学的に許容できる賦形剤」は、１つ又は複数の所望の機能を達成するために、薬学的に活性な薬剤と共に製剤され得るか、又はそれと共に存在するあらゆる物質を意味する。例としては、着色剤、着香剤及び保存剤がある。「薬学的に許容できる」ために、賦形剤は、ヒト及び動物の摂取のために非毒性で安全でなければならず、経口投与様式を考慮して組成物中の他の成分と適合性でなければならない。当業者は、本明細書の教示及びパブリックドメインにある情報を考慮して、いずれの化合物又は成分が薬学的に許容できる賦形剤として適切であるかを認識するであろう。
[0030] 本明細書で使用される通り、用語「安定性」、「安定な」などは、本発明による組成物と関連して使用される場合、密封された容器内で光を避けて４０℃及び相対湿度７５％で保存されるとき、少なくとも８週間にわたって組成物中のＣＢＤが変化しない、すなわち分解されないままであることを意味する。５℃±３℃の冷蔵庫条件下では、そのような組成物は、他の条件が全て同じであると仮定すると、少なくとも８か月安定であると期待され得る。本発明による組成物は、以下の実施例に示される通り、投薬の一貫性を可能にする透明で均一な液体のままである。
[0031] 句「少なくとも１つ」、「１つ以上」及び「及び／又は」は、運用において結合的及び分離的の両方である非限定的表現である。例えば、表現「Ａ、Ｂ及びＣの少なくとも１つ」、「Ａ、Ｂ又はＣの少なくとも１つ」、「Ａ、Ｂ及びＣの１つ以上」、「Ａ、Ｂ又はＣの１つ以上」及び「Ａ、Ｂ及び／又はＣ」のそれぞれは、Ａのみ、Ｂのみ、Ｃのみ、一緒にＡ及びＢ、一緒にＡ及びＣ、一緒にＢ及びＣ又は一緒にＡ、Ｂ及びＣを意味する。
[0032] 用語「１つの（a）」又は「１つの（an）」実体は、１つ以上のその実体を指す。したがって、用語「１つの（a）」（又は「１つの（an）」）、「１つ以上」及び「少なくとも１つ」は、本明細書において互換的に使用され得る。用語「又は」が、文脈上そうでないとする明確な指示がない限り、一般的に「及び／又は」の意味で利用されることに留意すべきである。
[0033] 用語「含む」は、「非限定的に含む」を意味する。そのため、成分のリストを含む組成物は、明示的に列挙されない追加の成分を含み得る。用語「含む」、「包含する」及び「有する」は、互換的に使用され得ることにも留意されたい。
[0034] 用語「からなる」は、「列記された成分及び列記された成分中において天然又は市販の不純物又は添加剤として存在し得る追加の成分を含む」を意味する。天然及び市販の不純物及び添加剤は、当業者に明らかであろう。上述の通り、合成カンナビジオール（ＣＢＤ）は、製造プロセスの残留溶媒及び副生成物など、約０．５％ｗ／ｗまでの不純物を含有し得る。したがって、「合成ＣＢＤからなる」組成物は、少なくとも約９９．５％ｗ／ｗのＣＢＤ及び約０．５重量％までの不純物を有する組成物を意味する。用語「から基本的になる」は、「列記された成分並びに基本的及び新規な性質に実質的に影響しない任意の追加の成分を含む」を意味する。「基本的及び新規な性質」は、組成物中のＣＢＤの安定性及び組成物全体に基づいて１０ｐｐｍ未満の量のＴＨＣの存在を意味する。
[0035] 特記されない限り、用語「重量パーセント」、「％ｗ／ｗ」、「重量によるパーセント」、「重量％」、％ｗ／ｗ及びこれらの変形体は、物質の重量を、その物質を含有する組成物の総重量で割り、１００倍したその物質の量を指す。
[0036] 特記されない限り、用語「体積パーセント」、「ｖｏｌ．％」、「体積によるパーセント」、「体積％」、％ｖ／ｖ及びこれらの変形体は、物質の体積を、その物質を含有する組成物の総体積で割り、１００倍したその物質の量を指す。
[0037] 用語「約」は、例えば、医薬組成物の製造に使用される測定及び液体取扱い、組成物の製造に使用される成分の製造、源若しくは純度の差異及び／又は初期混合物から生じる組成物の異なる平衡条件若しくは異なる反応レベルによる差異により起こり得る、表された数量の変動を指す。明快さのために、用語「約」は、表された値の±５％までの変動を含む。値が用語「約」により修飾されているかどうかを問わず、請求項は、値の均等物を含む。
[0038] 本明細書で使用される場合、用語「有効量」は、成分の公知の目的及び機能並びに組成物の用途に基づいて所望の効果をもたらすであろう量を意味する。有効量を構成するものは、発明に関する実験に従事する必要なく、当業者により決定可能であろう。
[0039] 本明細書に列挙される値は、明示的に列挙されていないものを含む、述べられたパラメーターを満たす全ての値を含むものとする。そのため、例えば、１．０％ｗ／ｗ未満の値は、０．９９％ｗ／ｗ未満、０．９８ｗｔ．％未満、０．９７ｗｔ．％未満、０．９０％ｗ／ｗ未満、０．８４％ｗ／ｗ未満、０．５６％ｗ／ｗ未満、０．０１％ｗ／ｗ未満などを含むものとする。そのため、本明細書に開示される全範囲は、その中に含まれるあらゆる部分的範囲を包含すると理解されるべきである。例えば、「１～１０」の述べられた範囲は、最低値１～最大値１０（両端地を含む）のあらゆる部分的範囲、例えば１～６．３、又は５．５～１０、又は２．７～６．１などを含むと考えられるべきである。
[0040] 本明細書は、本明細書に列記される任意の成分を省略する可能性を企図する。本明細書は、任意の成分が、含まれるか又は本明細書から除外されるとして明示的に挙げられていないとしても、その成分の省略をさらに企図する。
[0041] 本明細書の化学構造は、当技術分野で公知である従来の基準に従って描写される。そのため、描写される炭素原子などの原子が、満たされていない原子価を有するように見える場合、その原子価は、水素原子が必ずしも明確に描写されていないとしても、水素原子により満たされるとみなされる。本明細書の化合物の一部の構造は、立体異性を生じさせる炭素原子を含む。そのような不斉から生じる異性体（例えば、全エナンチオマー及びジアステレオマー）は、別途示されない限り、本明細書の範囲内に含まれることが理解されるべきである。すなわち、別途規定されない限り、あらゆるキラル炭素中心は、（Ｒ）又は（Ｓ）立体化学のいずれかであり得る。そのような異性体は、従来の分離技法及び立体化学が制御された合成により、実質的に純粋な形態で得ることができる。さらに、アルケンは、適切な場合、Ｅ又はＺ配置のいずれかを含み得る。
[0042] カンナビノイド組成物
[0043] 本組成物は、植物性原薬を含まない。「植物性原薬」又は「ＢＤＳ」は、１種以上の植物、藻類又は微視的真菌から、微粉化、煎じること、発現、水性抽出、エタノール抽出などのプロセスにより誘導された薬物を意味するように本明細書で定義される。しかし、生合成ＣＢＤ、すなわち遺伝子操作された酵母菌、細菌などから誘導され、培養物中で増殖されたＣＢＤは、ＢＤＳの定義から除外される。本組成物に使用されるカンナビジオールは、化学合成により高レベルの純度で製造され、投薬の安全性及び一貫性が増大される。
[0044] 合成カンナビジオール（ＣＢＤ）
[0045] 用語カンナビジオール及びＣＢＤは、本明細書において互換的に使用され、文脈により他に示されない限り、合成カンナビジオールを指す。
[0046] 「合成のカンナビノイド」は、カンナビノイド様の構造を有するが、化学的手段を使用して製造される化合物である。本カンナビノイド組成物に使用される合成カンナビジオールは、以下に示される化学構造を有する。
Figure 2022552056000001
[0047] 合成カンナビジオールを製造する方法は、当技術分野で公知である。例えば、Wilmington Delaware, U.S.A.に本社があるNORAMCO, INC.のＣＢＤは、参照により本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第２０１７／０００８８６８Ａ１号（米国特許第１０，０５９，６８３号として付与された）及び米国特許出願公開第２０１８／０３１，９７６Ａ１号に記載されているものなどのプロセスに従って製造される。他のプロセス及び製造業者により製造される合成ＣＢＤも、少なくとも９９．５、９９．６、９９．７、９９．８又は９９．９％の純度を有するならば、本組成物を製造するために使用され得る。
[0048] 用語テトラヒドロカンナビノール、ＴＨＣ、デルタ－９－テトラヒドロカンナビノール及びデルタ－９－ＴＨＣは、本明細書において互換的に使用され、以下に示される構造を有する化学化合物を指す。その用語は、二重結合異性体及びそれらの立体異性体を含むように本明細書で広く使用される。
Figure 2022552056000002
[0049] 当業者は、合成ＣＢＤの商業的源が、残留溶媒及び製造の副生成物、例えばオリベトール、モノブロモ－ＣＢＤ及びデルタ－９－ＴＨＣなどの微量の不純物を含有することを認識するであろう。残留溶媒としては、メタノール、ｎ－ヘプタン、ジクロロメタン及びトリエチルアミンがある。
[0050] 本発明による組成物は、ＴＨＣを「実質的に含まない」。本明細書で使用される場合、「Ｙ」を「実質的に含まない」組成物は、「Ｙ」が存在しないか、又は組成物全体に基づいて０．５％ｗ／ｗ未満の量で存在することを意味する。本発明によるＣＢＤ組成物の実施形態は、ＴＨＣを含有しないか、又はＴＨＣを１０、９、８、７、６、５、４、３、２若しくは１ｐｐｍ未満の量で含有する。
[0051] 担体－ＢＣＰ及び少なくとも１種の追加の親油性化合物
[0052] β－カリオフィレン（ＢＣＰ）は、トランス－（１Ｒ，９Ｓ）－８－メチレン－４，１１，１１－トリメチルビシクロ［７．２．０］ウンデカ－４－エン又は［１Ｒ－（１Ｒ，４Ｅ，９Ｓ）］－４，１１，１１－トリメチル－８－メチレン－ビシクロ［７．２．０］ウンデカ－４－エンとも称され、カンナビス・サティバ（Cannabis sativa）を含む植物の植物性抽出物に存在する天然の二環式セスキテルペン化合物である。それは、多くの精油、特にクローブシジギウム・アロマティカム（Syzygium aromaticum）油の成分であり、「一般に安全とみなされている」（ＧＲＡＳ）。
[0053] カリオフィレンは、内因性カンナビノイド系と（ＣＢ２受容体で）相互作用することが知られている唯一のテルペンである。β－カリオフィレンは、選択的にＣＢ２受容体に結合し、機能的ＣＢ２アゴニストである。さらに、β－カリオフィレンは、食料品中の機能的非精神活性ＣＢ２受容体リガンドとして及び大麻中のマクロ環状抗炎症カンナビノイドであると特定された（Proc Natl Acad Sci USA. 2008 Jul. 1; 105 (26): 9099-104. doi: 10.1073/pnas.0803601105. Epub 2008 Jun. 23. Beta-caryophyllene is a dietary cannabinoid.）。ＢＣＰは、着香剤、酸化防止剤、胃腸粘膜を経由する浸透促進剤、抗炎症剤及び溶媒として使用される（例えば、Schwankl et alの国際公開第２００２０３４２９４号を参照されたい）。それは、ＣＢＤの全身性アベイラビリティを改善するのに有用であり得る（Schwankl et al.の国際公開第２００２０３４２７５Ａ１号）。本発明による組成物は、対象の血流へのＣＢＤの増大した吸収を与え、したがって増大した治療効能を与えることが予測される。これは、ＢＣＰが、腸内の細菌により放出される、ＣＢＤの分解を促進する酵素を遮断又は阻害できるという理論に基づくものである。消化管中でＣＢＤの分解を妨げることにより、ＣＢＤの投与量のより高いパーセンテージが生物学的に利用可能になるはずである。
[0054] 驚くべきことに、本発明者らは、ＢＣＰがＣＢＤの非常に有効な溶媒であり、少なくとも１種の追加の親油性溶媒と組み合わせて、本明細書に記載の量で使用される場合、ＣＢＤの安定性も増大させ得ることを見出した。例えば、少なくとも３００ｍｇのＣＢＤを１ｍＬのＢＣＰ及びその誘導体に溶解させることができる。ＣＢＤの増大された安定性は、許容できる貯蔵寿命を有し、投薬における一貫性及び増大された安定性を提供できる組成物を提供する。
[0055] 理論に拘束されることなく、本明細書に開示される量のＢＣＰの存在は、少なくとも１種の追加の親油性化合物（例えば、ＭＣＴ）が、水分（組成物の製造に使用される成分中に不純物として存在するか又は雰囲気中に存在する）と相互作用して、ＣＢＤをＴＨＣに転化させる酸性環境をもたらし得る遊離脂肪酸に分解することを妨げると考えられる。本組成物中のＢＣＰは、ビタミンＥと相乗的に作用してこの転化を妨げ、それにより、ＴＨＣを実質的に含まないより安定なＣＢＤ生成物を提供するようである。好ましい実施形態において、ＴＨＣは、存在しないか、又は組成物全体に基づいて１０、９、８、７、６、５、４、３、２若しくは１ｐｐｍ未満の量で存在する。
[0056] カンナビノイド又はカンナビノイドの混合物に対するＢＣＰ及びその誘導体の相対量は、様々であり得る。例えば、１ｍＬのＢＣＰ及び誘導体ごとに、１種以上のカンナビノイドの量は、約１ｍｇ、２ｍｇ、５ｍｇ又は１０ｍｇ～約３００ｍｇ、２７５ｍｇ、２００ｍｇ又は１００ｍｇまでで変わり得る。ＣＢＤとＢＣＰ及びその誘導体との重量比は、約１：５、１：４、１：３、１：２又は１：１であり得る。ＢＣＰと少なくとも１種の追加の親油性溶媒との体積比は、約１：１～約１：３、好ましくは約１：２であり得る。ＢＣＰと少なくとも１種の追加の親油性溶媒とは、共にＣＢＤの担体を形成する。ＢＣＰと共に使用できる親油性溶媒は、ヒト摂取のために許容できなければならない。例としては、ゴマ油、魚油、アボカド油、種実類由来の油、コーン油、落花生油、紅花油、大豆油、ヤシ油、パーム核油、天然及び合成の中鎖（Ｃ６～Ｃ１２）トリグリセリド（ＭＣＴ）、ＭＣＴと長鎖トリグリセリド（ＬＣＴ）とのブレンド並びに構造脂質がある。
[0057] ヤシ油は、主にＭＣＴ（中鎖トリグリセリド）を含有するだけでなく、ＬＣＴ（長鎖トリグリセリド）も約１０％ｗ／ｗの量で含有する。ＬＣＴの存在は、ホルモンコレシストキニン（ＣＣＫ）の分泌を促進し、それは、親油性分子のリンパ管取込みを強調するカイロミクロンの形成をさらに促進する。これは、肝臓による分解の初回通過効果を避けることを促進し得る。
[0058] 好ましくは、組成物は、ＢＣＰと１種以上の中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）とのブレンドを含有する。中鎖トリグリセリドは、合成又は天然（例えば、ヤシ油及び／又はパーム核油などの分画された油から製造される）であり得る。「中鎖トリグリセリド」は、３つのＣ６～Ｃ１２脂肪酸鎖を有し、３つの脂肪酸鎖が同じであるか又は異なり得るグリセロールのエステルを指す。中鎖トリグリセリドは、以下の式により表される。
Figure 2022552056000003
[0059] 式中、各ｘは、独立に、４、６、８又は１０である。ｘが４である場合、鎖は、Ｃ６脂肪酸と称される。ｘが６である場合、鎖は、Ｃ８脂肪酸と称される。ｘが８である場合、鎖は、Ｃ１０脂肪酸と称される。ｘが１０である場合、鎖は、Ｃ１２脂肪酸と称される。種々の実施形態において、各ｘは、同じ整数であるか；２つのｘは、同じ整数であり、１つのｘは、異なる整数であるか；又は各ｘは、異なる整数である。
[0060] 種々の実施形態において、中鎖トリグリセリドは、（ｉ）３つのＣ８脂肪酸；（ｉｉ）３つのＣ１０脂肪酸；（ｉｉｉ）２つのＣ８脂肪酸及び１つのＣ１０脂肪酸；（ｉｖ）２つのＣ１０脂肪酸及び１つのＣ８脂肪酸；（ｖ）２つのＣ８脂肪酸及び１つのＣ６脂肪酸；（ｖｉ）２つのＣ１０脂肪酸及び１つのＣ６脂肪酸；（ｖｉｉ）１つのＣ８脂肪酸、１つのＣ１０脂肪酸及び１つのＣ６脂肪酸；又は（ｖｉｉｉ）Ｃ６、Ｃ８、Ｃ１０及びＣ１２脂肪酸の任意の他の組合せのエステルを含む。一実施形態において、中鎖トリグリセリドは、２つのＣ８脂肪酸及び１つのＣ１０脂肪酸を含む。一実施形態において、中鎖トリグリセリドは、２つのＣ１０脂肪酸及び１つのＣ８脂肪酸を含む。
[0061] 当業者は、中鎖トリグリセリドの混合物が、中鎖トリグリセリドを調製するために使用されるあらゆるプロセス（例えば、分画、水素化）から生じ得ることを認識するであろう。例えば、分画されたヤシ油から得られる実質的に全ての中鎖トリグリセリドは、Ｃ８及び／又はＣ１０脂肪酸を含み得る。しかし、Ｃ６及び／又はＣ１２脂肪酸を含有するいくらかの中鎖トリグリセリドが存在し得る。
[0062] 一実施形態において、中鎖トリグリセリドは、（ｉ）０～２％ｗ／ｗのＣ６脂肪酸、６５～８０％ｗ／ｗのＣ８脂肪酸、２０～３５％ｗ／ｗのＣ１０脂肪酸及び０～２％ｗ／ｗのＣ１２脂肪酸；（ｉｉ）０～２％ｗ／ｗのＣ６脂肪酸、５０～６５％ｗ／ｗのＣ８脂肪酸、３０～４５％ｗ／ｗのＣ１０脂肪酸及び０～２％ｗ／ｗのＣ１２脂肪酸；（ｉｉｉ）０～２％ｗ／ｗのＣ６脂肪酸、４５～６５％ｗ／ｗのＣ８脂肪酸、３０～４５％ｗ／ｗのＣ１０脂肪酸、０～３％ｗ／ｗのＣ１２脂肪酸；及び０～５％ｗ／ｗのリノール酸；又は（ｉｖ）０～２％ｗ／ｗのＣ６脂肪酸、４５～５５％ｗ／ｗのＣ８脂肪酸、３０～４０％ｗ／ｗのＣ１０脂肪酸、０～３％ｗ／ｗのＣ１２脂肪酸及び１０～２０のコハク酸のエステルを含む。一実施形態において、中鎖トリグリセリドは、０～２％ｗ／ｗのＣ６脂肪酸、５０～６５％ｗ／ｗのＣ８脂肪酸、３０～４５％ｗ／ｗのＣ１０脂肪酸及び０～２％ｗ／ｗのＣ１２脂肪酸を含み、MIGLYOL（登録商標）812（Sasol Germany GmbH, Witten, Germany）として市販されている。重量％は、トリグリセリドの総脂肪酸含量に基づいている。一実施形態において、中鎖トリグリセリドは、２％までのＣ１４脂肪酸を含み得る。
[0063] 担体は、１、２、３、４種以上の異なる中鎖トリグリセリドを含み得る。一実施形態において、担体は、２つのＣ８脂肪酸及び１つのＣ１０脂肪酸のエステルを含む中鎖トリグリセリドを含む。一実施形態において、担体は、１つのＣ８脂肪酸及び２つのＣ１０脂肪酸のエステルを含む中鎖トリグリセリドを含む。一実施形態において、担体は、２種の異なる中鎖トリグリセリドを含み、第１の中鎖トリグリセリドは、２つのＣ８脂肪酸及び１つのＣ１０脂肪酸のエステルを含み、第２の中鎖トリグリセリドは、１つのＣ８脂肪酸及び２つのＣ１０脂肪酸のエステルを含む。一実施形態において、担体は、中鎖トリグリセリドの総脂肪酸含量に基づいて０～２％ｗ／ｗのＣ６脂肪酸、５０～６５％ｗ／ｗのＣ８脂肪酸、３０～４５％ｗ／ｗのＣ１０脂肪酸、０～２％ｗ／ｗのＣ１２脂肪酸を含む中鎖トリグリセリドを含む。
[0064] トリグリセリドは、当技術分野で公知である方法により調製され得、MIGLYOL（登録商標）810、812、818、829（Sasol Germany GmbH, Witten, Germany）又はNEOBEE（登録商標）1053、895、M-5（Stepan Company, Northfield, IL）として市販されている。
[0065] 別の実施形態において、担体は、Ｃ８及びＣ１０の鎖長を有する飽和植物脂肪酸（カプリル酸及びカプリン酸）のプロピレングリコールジエステルである。そのような市販の担体の例は、MIGLYOL（登録商標）840（Sasol Germany GmbH, Witten, Germany）である。
[0066] 好ましくは、組成物は、Vigon International, Inc.から入手可能なものなど、約５５：４５～約６５：３５の比（Ｃ８：Ｃ１０）のＣ８及びＣ１０トリグリセリドの混合物を含むＭＣＴを含有する。
[0067] 以下に記載の本発明の実施形態は、Sigma AldrichのＢＣＰを使用する。製品仕様書は、添付文書Ａ（ＣＡＳ番号８７－４４－５）に含まれている。そのような製品は、少なくとも９５％ｗ／ｗの主要な及び微量のＣ１５Ｈ２４テルペン並びに５％ｗ／ｗまでの製造の副生成物などの不純物を含有する。そのため、Sigma AldrichのＢＣＰは、少なくとも９５％の「純度」を有する。本発明の他の実施形態は、より高い程度の純度を有するＢＣＰ、例えば少なくとも９６、９７、９８、９９及び９９．５％の純度のＢＣＰの他の商業的源を使用できる。
[0068] 本組成物に使用されるＢＣＰ及びその誘導体は、合成由来又は天然由来であり得る。好ましくは、合成のＢＣＰ製品が使用される。
[0069] 本明細書で使用される場合、ＢＣＰ「誘導体」は、公知のプロセスに従うＢＣＰの化学合成から生じるＣ１５Ｈ２４微量テルペン炭化水素を意味し、Sigma-Aldrich製品中に存在する微量テルペンを含む。
[0070] 酸化防止剤
[0071] ビタミンＥは、トコフェロール及びトコトリエノールを含む８種の水不溶性化合物の群を指す。本明細書で使用される場合、ビタミンＥは、以下のビタミンＥのＲＲＲαトコフェロール形態を意味する。
Figure 2022552056000004
[0072] また、ビタミンＥ及びαトコフェロールは、本明細書で互換的に使用される。ビタミンＥは、酸化防止剤として使用される。用語「酸化防止剤」は、カンナビノイド酸化を防ぐか又は減速させるあらゆる化合物又は化合物の組合せを記述するように本明細書で使用される。使用できる他の酸化防止剤としては、ポリフェノール（フェノール酸、フラボノイド、アントシアニン、リグナン及びスチルベン）、カロテノイド（キサントフィル及びカロテン）、没食子酸プロピル、レシチン、クルクミン、セサミン、セサモール、セサモリン、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）及びブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）がある。酸化防止剤、例えばビタミンＥは、約０．００１、０．０１、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６又は０．７％ｗ／ｗ～約１０、５、４．５、４．０、３．５、３．０、２．５、２．０、１．５、１．２５又は１％ｗ／ｗまでの量で使用され得る。
[0073] 当技術分野で公知である通り、調合物は、有効量の酸化防止相乗剤も含有し得る。
[0074] 追加の薬学的に許容できる賦形剤
[0075] カンナビノイド組成物は、少なくとも１種の追加の薬学的に許容できる賦形剤を含み得る。薬学的に許容できる賦形剤の例は、希釈剤、担体、溶媒、粘度調整剤、着色剤、着香剤、甘味剤、矯味剤、安定剤、吸収促進剤、着臭剤及びこれらの混合物である。賦形剤添加物の選択及び量は、当業者により容易に決定され得、組成物中の他の成分、最終組成物の所望の性質、経口投与経路及び所望の貯蔵寿命を有する安定な最終生成物の必要性によるであろう。
[0076] 保存剤
[0077] 本明細書で使用される場合の用語「保存剤」は、殺菌性及び／又は殺真菌性を有する化合物を意味する。本明細書で明示的に列挙されたもの以外に、組成物は、パラベン（例えば、メチルパラベン及びプロピルパラベン）などの添加された保存剤を実質的に含まない。
[0078] 甘味剤及び着香剤
[0079] 本経口組成物は、有効量の脂溶性甘味剤を約０．００１％ｗ／ｗ～約５％ｗ／ｗ、約０．０１％ｗ／ｗ～約１％ｗ／ｗ又は約０．２５％ｗ／ｗ～約０．５％ｗ／ｗの量でさらに含み得る。甘味剤は、サッカリン、アルコキシ芳香族８、オキシム、スルファミン酸、ジヒドロカルコン、マロン酸アスパルチル、サッカニリン酸（succanilic acid）及びこれらの混合物からなる群から選択され得る。
[0080] 本発明の実施形態は、少なくとも１種の脂溶性の天然又は合成着香剤も約０．１％ｗ／ｗ～約５％ｗ／ｗ、約０．１％ｗ／ｗ～約１％ｗ／ｗ又は約０．２５％ｗ／ｗ～約０．７５％ｗ／ｗの量で含有し得る。着香剤は、スウィートバーチの油、スペアミントの油、ウィンターグリーンの油、アニス油、ディル油、セロリシード油、レモン、オレンジ、ライム、タンジェリン及びグレープフルーツ油を含む種々の柑橘油、クローブ油、ペパーミント油、カシア、ニンジン種子油、コーラ濃縮物、ショウガ油、アンジェリカ油、バニリン並びにこれらの組合せからなる群から選択され得る。
[0081] 吸収促進剤
[0082] 例えば、Gelucire（商標）44/14；Gelucire（商標）50/13；Tagat（商標）TO；Tween（商標）80；ミリスチン酸イソプロピル、ポリソルベート、ソルビタンエステル、ポロキサマーブロックコポリマー、ＰＥＧ－３５ヒマシ油、ＰＥＧ－４０水添ヒマシ油、カプリロカプロイルマクロゴール－８－グリセリド、ＰＥＧ－８カプリル酸／カプリン酸グリセリド、ラウリル硫酸ナトリウム、スルホコハク酸ジオクチル、ポリエチレンラウリルエーテル、エトキシジグリコール、プロピレングリコールモノ－ジ－カプリレート、グリセロールモノカプリレート、グリセリル脂肪酸（Ｃ８～Ｃ１８）エトキシ化、オレイン酸、リノール酸、（カプリル酸／カプリン酸）グリセリル、モノオレイン酸グリセリル、モノラウリン酸グリセリル、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、エトキシ化ノニルフェノール、ＰＥＧ－（８－５０）ステアレート、オリーブ油ＰＥＧ－６エステル、トリオレインＰＥＧ－６エステル、レシチン、ｄ－αトコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート、ポリカーボネート、グリココール酸ナトリウム、タウロコール酸ナトリウム、シクロデキストリン、クエン酸、クエン酸ナトリウム、トリアセチン、これらの組合せなどの吸収促進剤も使用され得る。使用される場合、吸収促進剤は、約０．００１％ｗ／ｗ～約１０％ｗ／ｗ又は約０．０１％ｗ／ｗ～約５％ｗ／ｗの量で存在し得る。
[0083] 着色剤
[0084] 使用できる他の賦形剤は、赤色、黒色及び黄色酸化鉄などの着色剤並びにＦＤ＆Ｃブルー２号、ＦＤ＆Ｃレッド４０号などのＦＤ＆Ｃ染料である。
[0085] 医薬賦形剤は、２種以上の機能を遂行することができ、したがって用途によって異なる利用法を有すると特徴付けられることが認識される。具体的な製剤に関連する賦形剤の使用がその賦形剤の機能を決定し得るが、上述の任意の１つ以上の部類に任意の賦形剤を含むことは、その賦形剤の機能を限定するものではない。
[0086] 剤形
[0087] カンナビノイド組成物は、経口投与のための液剤、点滴剤、シロップ、エリキシル、ソフトジェルカプセル及び液体充填ツーピースカプセルを含む、全て消化管への投与のための種々の形態をとり得る。本開示を読む当業者は、本開示に基づいて、本組成物の実施形態がいずれの形態をとり得るかを理解するであろう。
[0088] 本明細書で使用される通り、ソフトジェルカプセルは、医薬品及び機能性食品の投与のための経口剤形である。ソフトジェルカプセルは、ゼラチン又はゼラチン代替物、水、乳白剤並びにグリセリン及び／又はソルビトールなどの柔軟性を添える可塑剤の組合せであるソフトジェルシェルを含む。ソフトジェルカプセルは、カプセル化される容積内に単一用量又は分割用量のＣＢＤを含有する組成物を指すように本明細書で使用される「プレジェル濃縮物」も含む。本明細書で使用される通り、分割用量は、カプセルとして与えられる場合、単一の用量を提供するために複数のカプセルが必要とされるような、完全な用量より少ない量を指す。典型的には、分割用量は、完全な用量の少なくとも２０％、２５％、５０％である。
[0089] 投与経路
[0090] 本カンナビノイド組成物は、経口投与される。しかし、例えば、経鼻胃的に組成物を消化管に投与する他の方法は、本発明の範囲内である。
[0091] 本発明は、以下の実施例を参照してよりよく理解され得る。
[0092] 実施例
[0093] 以下の成分を使用して、本発明による溶液を調製した。
Figure 2022552056000005
[0094] 添付文書Ａは、製品仕様シート及び／又は上記成分のいくつかの分析の証明書を含む。NoramcoのＣＢＤは、化学合成され、結晶性粉末形態であり、純度が少なくとも９９．８％であった。
[0095] 測定された量の少なくとも１種の追加の親油性溶媒（２５℃～３０℃に加温したヤシ油又は室温のＭＣＴのいずれか）を加えたメイン製剤容器中で溶液を調製した。中程度の渦流を使用して溶媒を撹拌した。この溶液に、測定された量のＢＣＰを加え、生じた混合物を、均質な溶媒混合物が形成されるまで５～１５分間撹拌した。この溶媒混合物の１５％を、後の工程でＣＢＤ及びビタミンＥの容器をすすぐのに使用するために取り除いた。メイン製剤容器中のボルテックス速度を上げ、次いで測定された量の結晶性の合成ＣＢＤ（粉末形態）を少しずつ加えた。ＣＢＤを収容している容器を、先に取り分けた溶媒の一部で３回すすぎ、すすいだ液をメイン製剤容器に加えた。ＣＢＤが完全に溶解するまで、主要混合物をさらに３０分～４時間にわたってより高い速度で撹拌した。ＣＢＤ混合物の撹拌中、溶解していないＣＢＤ粒子を確認するために、撹拌器を一定時間ごとに止めた。透明で均質なＣＢＤ溶液の形成後、酸化防止剤（濃い油状の液体としてのビタミンＥ）をメイン製剤容器に加えた。先に取り分けた溶媒の残りを使用して、酸化防止剤容器をすすぎ、すすぎ液をメイン容器に加えた。透明で均質な最終溶液が形成されるまで、混合物をより低い速度で少なくともさらに１０分間撹拌したままにした。
[0096] 溶液１
[0097] 溶液１を以下の表１にまとめる。
[0098]
Figure 2022552056000006
[0099] ＣＢＤ：ＢＣＰの重量比は、１：１～１：２であり、ＢＣＰ：ヤシ油の比は、１：２～１：３又は約１：２であった。
[00100] 本発明の範囲から逸脱することなく、溶液１に変更を加えることができる。例えば、ビタミンＥの量を約１、２、３、４又は５％ｗ／ｗに増加させることができ、溶媒混合物（ＢＣＰ及びヤシ油）の量を対応する量だけ減少させることができる。
[00101] 溶液２
[00102] 以下の表２に示す溶液２は、追加の親油性溶媒以外、溶液１と同じである。
[00103]
Figure 2022552056000007
[00104] ＭＣＴは、室温で液体であるが、ヤシ油は、本発明による溶液の製造に使用する前に、液化のためにおよそ２６～２７℃に加温しなければならないため、ヤシ油の代わりにＭＣＴを使用することが好ましくなり得る。
[00105] 溶液３～５
[00106] それぞれ３０ｍｇ／ｍｌ、１００ｍｇ／ｍｌ及び２５０ｍｇ／ｍｌのＣＢＤの目標濃度を有する３つの５００ｍｌバッチのカンナビジオール溶液（溶液３～５）を調製した。各溶液中で１部のＢＣＰ、２部のヤシ油及び１％ｖ／ｖのビタミンＥを利用した。
[00107] ＣＢＤ製剤プロトタイプバッチ、５００ｍｌの材料、目標濃度及び組成を以下の表３にまとめる。
[00108]
Figure 2022552056000008
[00109] 溶液３～５のＣＢＤの濃度を、クロマトグラフィーの技法を使用して検査し、表４に示される結果は、市販医薬目的に許容できるとみなされる。
[00110]
Figure 2022552056000009
[00111] 安定性試験
[00112] 本発明のさらなる実施形態による溶液６～８（ロット１８０－２８４２、１８１－２８４２及び１８２－２８４２）を調製し、それらを以下の表５にまとめる。
[00113]
Figure 2022552056000010
[00114] 溶液６及び７は、Noramcoの合成ＣＢＤ（ロット番号００４８０３）を使用したが、溶液８は、Charlottetown, P.E.I.のBioVectra Inc.の合成ＣＢＤ（カタログ番号７０８２、ロット番号４９３９５；ＣＡＳ登録番号１３９５６－２９－１）を使用した。Noramcoの合成ＣＢＤ及びBioVectraの合成ＣＢＤは、両方とも純度が少なくとも９９．８％であった。
[00115] 溶液６～８をそれぞれ４０個の試料に分けた。各製剤の１０個の試料を、ＣＲキャップ（２０ｍｍ、ＰＥフォームライナー２０／４０）を閉め具として使用して、１オンス褐色ガラスボストンラウンド２００／４００ボトル中で保存した。これらの試料を本来の向きで（ＲＳＵ）保存した。各製剤の別の１０個の試料を、逆さまにした（ＵＳＤ）同じ容器中で保存した。各製剤のさらに別の１０個の試料を、ＣＲキャップ（２０ｍｍピクトリアルホワイト、ＰＥフォームライナー２０／４００）を閉め具として使用して、ポリエチレン（ＰＥＴ）ボストンラウンド２０／４００ボトル中において本来の向きで（ＲＳＵ）保存した。最後に、各製剤の別の１０個の試料を同じボトル中で逆さまにして（ＵＳＤ）保存した。全試料を、プロトコル番号ＳＴＡ－２８４２－７１１９に従い、チャンバー（ＤＣＬ ００４０６５）内で４０℃±２℃において相対湿度（ＲＨ）７５％±５％で保存した。
[00116] ＣＢＤ、ＢＣＰ及びＴＨＣの量を、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用して、時間＝０、２、４、６及び８週に検査した。ＣＢＤ及びＢＣＰのラベルクレームに対するパーセンテージ（％ＬＣ）を決定し、全１０ボトルの平均結果を表６、７及び８にまとめる。これらの表は、組成物全体に対するｐｐｍで表す試料中のＴＨＣの限界も示す。
[00117]
Figure 2022552056000011
[00118] 溶液６のＣＢＤの平均パーセンテージＬＣは、１００．１０５±０．３９０２２４標準偏差（期間にわたる）及び±１．５９７６８６標準偏差（ボトルタイプ及び向きにわたる）であった。
[00119]
Figure 2022552056000012
[00120] 溶液７では、ＣＢＤの平均パーセンテージＬＣは、９８．９６５±０．６９９４８２標準偏差（期間にわたる）及び±１．６７１３４７標準偏差（ボトルタイプ及び向きにわたる）であった。
[00121]
Figure 2022552056000013
[00122] 溶液８では、ＣＢＤの平均パーセンテージＬＣは、１００．３０５±０．２１９７１６標準偏差（期間にわたる）及び±３．０６２７７７標準偏差（ボトルタイプ及び向きにわたる）であった。
[00123] 上記の結果は、ＣＢＤを保存するために使用した容器及びキャップ閉め具の種類にかかわらず、経時的なＣＢＤ減少の傾向が全くないことを示した。また、全試料のＴＨＣレベルは、試験期間中に１ｐｐｍを超えなかった。これらの結果は、溶液６～８が、（５℃±３℃の）冷蔵庫又は（－２０℃±５℃）の冷凍庫で保存される場合、長期保存条件下（光を避けて２５℃±２℃及び６０％の相対湿度）で少なくとも１６週間及びそれよりはるかに長期間、安定なままであるはずであることを示唆する。試料中のごく低レベルのＴＨＣは、これらの製剤が安全なはずであり、医薬用途において一貫した投薬を与えるはずであることを示す。
[00124] 溶液６～８は、ｔ＝０、２、４、６及び８週で目視検査もされた。全時点で、これらの溶液の全試料は、均質で薄黄色の透明な液体であるように見え、目視検査に合格した。
[00125] 病態、障害、疾患又はその症状を治療する方法
[00126] 本カンナビノイド組成物は、非限定的に、癌（例えば、多形膠芽細胞腫）、心血管疾患（例えば、駆出率の保たれた心不全（ＨＦｐＥＦ））、不安、自閉症、発作、慢性疼痛、精神病、関節炎及び炎症を含む他の疾患又は障害の治療を含む、カンナビジオールが適応とされるあらゆる療法に使用されるように意図される。
[00127] 投与されるＣＢＤの量は、体重及び病態の性質により変わるであろう。投与計画は、１日あたり０．１～３０ｍｇのＣＢＤ／ｋｇ体重、好ましくは１日あたり体重ｋｇあたり１０～２０ｍｇのＣＢＤの投与を含み得る。投与量は、１日あたり２、３又は４回の投与に分割され得る。
[00128] 実施形態の上記の説明は、例示のためのみのものであり、本明細書で記載及び特許請求される本発明の範囲を限定するものではない。
Figure 2022552056000014
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Claims (16)

  1. 経口送達に使用するための安定なカンナビジオール組成物であって、
    ａ．約１％ｗ／ｗ～約３５％ｗ／ｗの濃度の合成カンナビジオール（ＣＢＤ）であって、前記ＣＢＤの重量に基づいて少なくとも９９．５％ｗ／ｗの純度を有する、ＣＢＤ；
    ｂ．約６４％ｗ／ｗ～約９８％ｗ／ｗの濃度の親油性担体であって、β－カリオフィレン（ＢＣＰ）と、中鎖（Ｃ６～Ｃ１２）トリグリセリド（ＭＣＴ）、ヤシ油、ゴマ油、魚油、アボカド油、種実類由来の油、コーン油、落花生油、紅花油、大豆油及びパーム核油からなる群から選択される少なくとも１種の追加の親油性溶媒とからなり、ＢＣＰと前記少なくとも１種の追加の親油性溶媒との体積比は、約１：１～約１：３である、親油性担体；
    ｃ．約０．１％ｗ／ｗ～約５％ｗ／ｗの濃度の、αトコフェロール（ビタミンＥ）、ポリフェノール、カロテノイド、没食子酸プロピル、レシチン、クルクミン、セサミン、セサモール、セサモリン、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）及びモノチオグリセロールｔｅｒｔ－ブチルヒドロキノン（ＴＢＨＱ）からなる群から選択される少なくとも１種の酸化防止剤；及び
    ｄ．（任意選択で）０％ｗ／ｗ～有効量の少なくとも１種の薬学的に許容できる賦形剤
    を含むか、それらから基本的になるか又はそれらからなり、
    前記組成物は、３－カレン、カレン、フムレン、α－ピネン、β－ピネン、リナロール、リモネン、γ－テルピネン、テルピネン、テルピネオール、ボルネオール、オイカリプトール、プレゴン、サビネン、オシメン、カンフェン、ビサボロール、α－ビサボロール、カリオフィレンオキシド、テルピノレン、フィトール、ネロリドール、ミルセン、イソフィトール、シトロネロール、フェンコール、ゲラニオール、グアイオール、イソプレゴール、メントール、ｐ－シメン、フィランドレン、バレンセン、テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）、カンナビドール酸（ＣＢＤＡ）、カンナビゲロール酸（ＣＢＧＡ）、カンナビノール（ＣＢＮ）、カンナビノール酸（ＣＢＮＡ）、カンナビゲロール（ＣＢＧ）、カンナビクロメン（ＣＢＣ）、カンナビクロメン酸（ＣＢＣＡ）、カンナビシクロール（ＣＢＬ）、カンナビシクロール酸（ＣＢＬＡ）、カンナビバリン（ＣＢＶ）、テトラヒドロカンナビバリン（ＴＨＣＶ）、カンナビジバリン（ＣＢＤＶ）、カンナビクロメバリン（ＣＢＣＶ）、カンナビゲロバリン（ＣＢＧＶ）、ナビロン、ドロナビノール、テトラヒドロカンナビノール酸（ＴＨＣＡ）、カンナビゲロールモノメチルエーテル（ＣＢＧＭ）、カンナビエルソイン（ＣＢＥ）、カンナビシトラン（ＣＢＴ）及びカンナビジオール－ジメチルヘプチル（ＣＢＤ－ＤＭＨ）、Ｎ－［８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ］カプリレート（ＳＮＡＣ）］からなる群から選択される化合物、追加の溶媒並びに追加の薬学的に活性な薬剤を実質的に含まない、
    安定なカンナビジオール組成物。
  2. ＢＣＰと前記少なくとも１種の追加の親油性溶媒との前記体積比は、約１：２である、請求項１に記載の組成物。
  3. 前記ＣＢＤは、約２％ｗ／ｗ～約２５％ｗ／ｗの量で存在する、請求項１又は２に記載の組成物。
  4. 前記ＣＢＤは、約９％ｗ／ｗ～約２３％ｗ／ｗの量で存在する、請求項３に記載の組成物。
  5. 前記ＣＢＤは、少なくとも９９．５％の純度である、請求項１～４のいずれか一項に記載の組成物。
  6. 前記ＣＢＤは、少なくとも９９．８％の純度である、請求項５に記載の組成物。
  7. 前記少なくとも１種の酸化防止剤は、αトコフェロール（ビタミンＥ）からなる、請求項１～６のいずれか一項に記載の組成物。
  8. 前記αトコフェロールは、約０．５～約１．５％ｗ／ｗの濃度である、請求項７に記載の組成物。
  9. 前記少なくとも１種の追加の親油性溶媒は、Ｃ８及びＣ１０トリグリセリドの混合物からなる、請求項１～８のいずれか一項に記載の組成物。
  10. 前記Ｃ８トリグリセリドと前記Ｃ１０トリグリセリドとの重量比は、約５５：４５～約６５：３５である、請求項９に記載の組成物。
  11. 前記少なくとも１種の追加の親油性溶媒は、ヤシ油からなる、請求項１～８のいずれか一項に記載の組成物。
  12. 安定な経口カンナビジオール組成物であって、
    ａ．約２％ｗ／ｗ～約１２％ｗ／ｗの濃度の合成ＣＢＤであって、前記ＣＢＤの重量に基づいて少なくとも９９．８％ｗ／ｗの純度を有する合成ＣＢＤ；
    ｂ．約２８％ｗ／ｗ～約３０％ｗ／ｗの濃度のＢＣＰ；
    ｃ．約５６％ｗ／ｗ～約６０％ｗ／ｗの量の、Ｃ８及びＣ１０トリグリセリドの混合物；
    ｄ．約０．５％ｗ／ｗ～約１．５％ｗ／ｗの濃度のαトコフェロール（ビタミンＥ）；及び
    ｅ．０％ｗ／ｗ～有効量の少なくとも１種の薬学的に許容できる賦形剤
    からなり、ＴＨＣは、存在しないか、又は前記組成物全体に基づいて１ｐｐｍ未満の量で不純物として存在する、安定な経口カンナビジオール組成物。
  13. 前記Ｃ８トリグリセリドと前記Ｃ１０トリグリセリドとの重量比は、約５５：４５～約６５：３５である、請求項１２に記載の組成物。
  14. 合成ＣＢＤを含有する経口組成物中の前記合成ＣＢＤを安定化する方法であって、少なくとも９９．８％の純度を有する合成ＣＢＤを親油性担体及びαトコフェロールと混合することを含み、前記担体は、ＢＣＰと、Ｃ８及びＣ１０トリグリセリドとからなり、
    ａ．前記ＢＣＰと前記トリグリセリドとの体積比は、約１：１～約１：３であり；及び
    ｂ．前記αトコフェロールは、約０．５％ｗ／ｗ～約１．５％ｗ／ｗの量で存在する、方法。
  15. ＢＣＰと前記トリグリセリドとの前記体積比は、約１：２である、請求項１４に記載の方法。
  16. 前記Ｃ８トリグリセリドと前記Ｃ１０トリグリセリドとの重量比は、約５５：４５～約６５：３５である、請求項１５に記載の方法。

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