JP2016028049A - テトラヒドロカンナビノールのプロドラッグ、テトラヒドロカンナビノールのプロドラッグを含む組成物、及び同一のものを使用する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2007年11月30日に出願された米国仮出願番号第60/991,555号、及び2008年3月18日に出願された米国仮出願番号第61/037,568号の利益を請求し、そしてそれらは参照により本明細書において援用される。
医薬用途、例えば哺乳動物への経皮送達に好適である、医薬として活性のある薬剤、医薬として活性のある薬剤の経皮送達のための組成物、並びに疾患及び障害の処置におけるかかる組成物の使用が本明細書に記載されている。
疼痛は、最も頻繁に報告されている症状であり、そしてそれは臨床医が直面する一般的な臨床問題である。米国の数百万の人々は、多くの近年の報告によると、慢性的に処置不十分であるか又は適切に処置されていない深刻な疼痛に苦しんでいる。同様に、数百万の人々はまた、深刻な悪心、及び/又は頻繁な嘔吐に苦しんでいる。さらに、ひどく頻繁に、慢性的であり、処置不十分又はおさまらない疼痛に苦しんでいる多くの患者がまた、食欲不振、悪心、及び/又は頻繁な嘔吐に苦しんでおり、その結果患者は、疼痛に対する有効な治療用量の経口薬を服薬することができず、それにより疼痛を悪化させている。
Δ9−THCのプロドラッグ、Δ9−THCのプロドラッグの製造方法、Δ9−THCのプロドラッグを含む組成物、及びΔ9−THCのプロドラッグを使用する方法が本明細書において記載されている。
R1は、生物分解性リンカー(例えば、エステル、酸素化されたエステル、オキサエステル、ペグ化されたエステル、ヒドロキシル化されたエステル、分岐したヒドロキシル化されたエステル、コハク酸モノエステル、シュウ酸が混合されたペグ化されたエステル、アミノエステル、環状アミノエステル、アシル化されたアミノエステル、カーボネート、酸素化されたカーボネート、オキサカーボネート、ペグ化されたカーボネート、ヒドロキシル化されたカーボネート、分岐したヒドロキシル化されたカーボネート、アミノアルキルカーボネート、環状アミノアルキルカーボネート、アシル化されたアミノアルキルカーボネート、ヒドロキシカルボニルアルキルカーボネート、カルバメート、アルキルカルバメート、アミノアルキルカルバメート、アシル化されたアミノアルキルカルバメート、環状アミノアルキルカルバメート、オキサカルバメート、ペグ化されたカルバメート、ヒドロキシル化されたカルバメート、分岐したヒドロキシル化されたカルバメート、ヒドロキシカルボニルアルキルカルバメート、ホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェート又は他の好適な生物分解性連結構造)を含み、そしてさらに、吸収及び代謝、例えば経皮吸収及び代謝の速度及び程度を制御するために選択され得る部分をさらに含む]
の化合物を含む。R1の幾つかの選択肢が本明細書に開示されている。式Iの化合物の遊離酸、遊離塩基、塩、エステル、水和体、無水物、アミド、エナンチオマー、異性体、互変異性体、多形又はそれらの誘導体がまた、本明細書に含まれる。
X及びYは、同一か又は異なり得、そして:水素;アルカリ金属(例えばナトリウム及びカリウム)、アルカリ土類金属(例えば、カルシウム及びマグネシウム)を含む塩形成カチオン;及び医薬上許容される有機塩基のカチオン(例えば、アルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、モノアミン、ジアミン、及び天然に存在するアミンを含むアミンの、四級化又はプロトン化アミン)からなる群から選択される]
の構造を有する。かかる医薬上許容される有機塩基の例は、コリン、ベタイン、カフェイン、N、N’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2−ジエチルアミノエタノール、2−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N−エチルモルホリン、N−エチルピペリジン,グルカミン、ヒドラバミン(hydrabamine)、イソプロピルアミン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン、テトラメチルアンモニウムヒドロキシド、ベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシド、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(TRIS)、N−(2−ヒドロキシエチル)ピロリジン、ピペラジン、グルコサミン、アルギニン、リシン、及びヒスチジンを含む。さらなる実施形態において、X及びYは異なる置換基である。別の実施形態において、X及びYは同一の置換基である。さらなる実施形態において、X及びYはいずれも同一の官能基、例えばピペラジンの一部であり得る。
X及びYは:水素;アルカリ金属、アルカリ土類金属を含む塩形成カチオン;及び医薬上許容される有機塩基のカチオンからなる群から選択される]
を含む。
(a)
R1は、エステル、酸素化されたエステル、オキサエステル、ペグ化されたエステル、ヒドロキシル化されたエステル、分岐したヒドロキシル化されたエステル、コハク酸モノエステル、シュウ酸が混合されたペグ化されたエステル、アミノエステル、環状アミノエステル、アシル化されたアミノエステル、カーボネート、酸素化されたカーボネート、オキサカーボネート、ペグ化されたカーボネート、ヒドロキシル化されたカーボネート、分岐したヒドロキシル化されたカーボネート、アミノアルキルカーボネート、環状アミノアルキルカーボネート、アシル化されたアミノアルキルカーボネート、ヒドロキシカルボニルアルキルカーボネート、カルバメート、アルキルカルバメート、アミノアルキルカルバメート、アシル化されたアミノアルキルカルバメート、環状アミノアルキルカルバメート、オキサカルバメート、ペグ化されたカルバメート、ヒドロキシル化されたカルバメート、分岐したヒドロキシル化されたカルバメート、ヒドロキシカルボニルアルキルカルバメート、ジハイドロジェンホスフェート、アルカリ金属ホスフェート塩、アルカリ土類金属ホスフェート塩、及び有機塩基のホスフェート塩から選択される]
からなる群から選択されるΔ9−THCプロドラッグ;並びに
(b)医薬上の賦形剤
を含む医薬組成物である。
(a)
R1は、エステル、酸素化されたエステル、オキサエステル、ペグ化されたエステル、ヒドロキシル化されたエステル、分岐したヒドロキシル化されたエステル、コハク酸モノエステル、シュウ酸が混合されたペグ化されたエステル、アミノエステル、環状アミノエステル、アシル化されたアミノエステル、カーボネート、酸素化されたカーボネート、オキサカーボネート、ペグ化されたカーボネート、ヒドロキシル化されたカーボネート、分岐したヒドロキシル化されたカーボネート、アミノアルキルカーボネート、環状アミノアルキルカーボネート、アシル化されたアミノアルキルカーボネート、ヒドロキシカルボニルアルキルカーボネート、カルバメート、アルキルカルバメート、アミノアルキルカルバメート、アシル化されたアミノアルキルカルバメート、環状アミノアルキルカルバメート、オキサカルバメート、ペグ化されたカルバメート、ヒドロキシル化されたカルバメート、分岐したヒドロキシル化されたカルバメート、ヒドロキシカルボニルアルキルカルバメート、ジハイドロジェンホスフェート、アルカリ金属ホスフェート塩、アルカリ土類金属ホスフェート塩、及び有機塩基のホスフェート塩から選択される]
からなる群から選択される化合物を、医薬賦形剤と混合して、医薬組成物を形成し;
(b)前記医薬組成物から、哺乳動物へ投与するために好適な剤形を製造し;そして
(c)前記剤形を哺乳動物へ投与すること
を含む、前記方法である。
(a)
R1は、エステル、酸素化されたエステル、オキサエステル、ペグ化されたエステル、ヒドロキシル化されたエステル、分岐したヒドロキシル化されたエステル、コハク酸モノエステル、シュウ酸が混合されたペグ化されたエステル、アミノエステル、環状アミノエステル、アシル化されたアミノエステル、カーボネート、酸素化されたカーボネート、オキサカーボネート、ペグ化されたカーボネート、ヒドロキシル化されたカーボネート、分岐したヒドロキシル化されたカーボネート、アミノアルキルカーボネート、環状アミノアルキルカーボネート、アシル化されたアミノアルキルカーボネート、ヒドロキシカルボニルアルキルカーボネート、カルバメート、アルキルカルバメート、アミノアルキルカルバメート、アシル化されたアミノアルキルカルバメート、環状アミノアルキルカルバメート、オキサカルバメート、ペグ化されたカルバメート、ヒドロキシル化されたカルバメート、分岐したヒドロキシル化されたカルバメート、ヒドロキシカルボニルアルキルカルバメート、ジハイドロジェンホスフェート、アルカリ金属ホスフェート塩、アルカリ土類金属ホスフェート塩、及び有機塩基のホスフェート塩から選択される]
からなる群からΔ9−THCプロドラッグを選択し、
(b)前記選択されたΔ9−THCプロドラッグを、医薬上許容される賦形剤と混合して、医薬組成物を形成し;そして
(c)前記医薬組成物を、哺乳動物の皮膚へ接触させること
を含む、前記方法を含む。
R1は、エステル、酸素化されたエステル、オキサエステル、ペグ化されたエステル、ヒドロキシル化されたエステル、分岐したヒドロキシル化されたエステル、コハク酸モノエステル、シュウ酸が混合されたペグ化されたエステル、アミノエステル、環状アミノエステル、アシル化されたアミノエステル、カーボネート、酸素化されたカーボネート、オキサカーボネート、ペグ化されたカーボネート、ヒドロキシル化されたカーボネート、分岐したヒドロキシル化されたカーボネート、アミノアルキルカーボネート、環状アミノアルキルカーボネート、アシル化されたアミノアルキルカーボネート、ヒドロキシカルボニルアルキルカーボネート、カルバメート、アルキルカルバメート、アミノアルキルカルバメート、アシル化されたアミノアルキルカルバメート、環状アミノアルキルカルバメート、オキサカルバメート、ペグ化されたカルバメート、ヒドロキシル化されたカルバメート、分岐したヒドロキシル化されたカルバメート、ヒドロキシカルボニルアルキルカルバメート、ジハイドロジェンホスフェート、アルカリ金属ホスフェート塩、アルカリ土類金属ホスフェート塩、及び有機塩基のホスフェート塩から選択される]
からなる群から選択されるΔ9−THCプロドラッグを投与するステップを含む、前記方法である。
本明細書において記載された医薬組成物は、所望であれば、一つ以上の医薬上許容される賦形剤を含む。本明細書において用語「賦形剤」は、それ自体治療薬ではなく、対象への治療剤の送達のための担体又はビヒクルとして使用される、或いは例えば、その取り扱い若しくは貯蔵特性を改善するために、又は組成物の投与量単位の形成を可能とするために若しくは容易とするために添加される、任意の物質を意味する。賦形剤は、限定的ではない実例として、溶媒、増粘剤、浸透促進剤、湿潤剤、滑剤、軟化剤、不快な臭気、芳香を遮断又は中和するために添加される物質、並びに当該組成物の外見及び質感を改善するために添加される物質を含む。任意のかかる賦形剤は、本開示の任意の剤形において使用され得る。賦形剤の先のリストは、網羅的なものを意味せず、追加の賦形剤が、Δ9−THCプロドラッグの送達のための所望の目標を達成するために使用され得ると当業者が理解するように、実例を挙げているにすぎない。
一つの実施形態において、本明細書に開示された組成物は、一つ以上のΔ9−THCプロドラッグを、当該組成物全量の約0.1重量%〜約95重量%で含み、例えば、約0.1%、約0.2%、約0.3%、約0.4%、約0.5%、約0.6%、約0.7%、約0.8%、約0.9%、約1%、約2%、約3%、約4%、約5%、約6%、約7%、約8%、約9%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、又は約95%で含む。
(i)当該病状が、当該病状を患い易いか又は患いにくく、しかしなお当該病状を診断されていない対象中に生じることを防ぐこと、したがって、当該処置は当該病状のための予防的処置を構成する;
(ii)当該病状を阻害すること、すなわち、当該病状の発現、発症、又は進行を抑止し、減速させ、遅延させること;或いは
(iii)当該病状を軽減すること、すなわち、当該病状の退行を生じさせること。
一つの実施形態において、任意の製剤の単一の投与量単位は、治療上有効な量、又は治療上及び/又は予防上有効な量のΔ9−THCプロドラッグを含む。
第I節 概要
本目的は、Δ9−テトラヒドロカンナビノールプロドラッグを合成することであり、そしてΔ9−テトラヒドロカンナビノール及びそのプロドラッグのインビトロにおけるヒト腹部皮膚への浸透を評価することであった。9個のΔ9−テトラヒドロカンナビノールプロドラッグを合成し、そして試験した。潜在的な候補品の化学的安定性をスクリーニングするために、及び拡散試験の間に剤形を保つプロドラッグの能力を決定するために、拡散試験におけるドナー溶液と比較した製剤の化学的安定性について、合成されたΔ9−テトラヒドロカンナビノールのプロドラッグを分析した。Δ9−テトラヒドロカンナビノールへの変換率を測定するために、血漿中の安定性について、合成されたΔ9−テトラヒドロカンナビノールのプロドラッグを分析した。血漿中で、潜在的候補品は、速やかにΔ9−テトラヒドロカンナビノールへと変換されたが、一方で安定なプロドラッグはほとんど変換されなかった。当該手順は、親分子へと生物変換されない化合物を選別して排除するために実施された。拡散セルへの流入を、浸透試験のために使用した。当該浸透試験のために使用されるレシーバーは、25%エタノール水溶液、又は40%PEG(ポリエチレングリコール)400水溶液のいずれかであった。ドナー溶液は、100%PG(プロピレングリコール)、PG:エタノール:H2O=1:1:1、PG:エタノール:H2O=2.36:1.18:1のものを含むか、またはゲル製剤中にすり込まれた。Δ9−テトラヒドロカンナビノール及びΔ9−テトラヒドロカンナビノールプロドラッグの流束及び遅延時間の値が、当該浸透プロファイルから得られた。24時間の拡散試験後における皮膚への薬剤の蓄積は、μmol/g湿組織重量として決定された。
1.0.目的:Δ9−テトラヒドロカンナビノールプロドラッグを合成し、そしてΔ9−テトラヒドロカンナビノール及びΔ9−テトラヒドロカンナビノールプロドラッグのインビトロにおけるヒト皮膚への浸透を評価した。以下の化合物が合成され、そして評価された:
以下の実験で使用される皮膚試料は、腹部縮小手術(abdominal reduction surgery)から得られ、そして約200μmの厚さに切られた。ここで使用される皮膚試料を、6か月未満、−20℃で凍結した。
アセトニトリル(HPLCグレード)、トリフルオロ酢酸、トリエチルアミン、硫酸ゲンタマイシン、ミリスチン酸イソプロピル(IPM)、アセトン、4−ジメチルアミノピリジン、テトラエチレングリコールモノメチルエーテル、1−オクタンチオール、及び水酸化ナトリウムをFisher Scientific(Fairlawn、NJ)から購入した。メタノール(HPLCグレード)、アセトニトリル(HPLCグレード)、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、N,N−ジメチルグリシン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン(DBU)、モノ−Fmoc−1,4−ブタンジアミン塩酸塩、及びポリエチレングリコール400(PEG400)を、VWR(West Chester、PA)から購入した。プロピレングリコール(PG)、トリエチレングリコール、トリホスゲン、Δ9−テトラヒドロカンナビノール、及び無水エタノール、チオフェノール、無水コハク酸、N−ホルミルグリシン、N−(2−ニトロフェニルスルフェニル)−L−プロリンジシクロヘキシルアンモニウム塩をSigma−Aldrich(St.Louis、MO)から購入した。石油エーテル、酢酸エチル、ヘキサン、クロロホルム、無水硫酸ナトリウム、塩化メチレン、及びジクロロメタンを、University of Kentucky Chemical Stores(Lexington、KY)から購入した。アルゴン及びプレ精製された窒素を、Scott Gross Company(Lexington、KY)から購入した。Carbopol(登録商標)980を、Noveon,Inc.(Cleveland、OH)から得た。Nanopure水を、Barnstead NANOpure(登録商標)Diamond(商標)Ultrapure水ろ過システム(Dubuque、IA).から得た。以下の化合物を文献の手順に従って合成した:3,6,9,12−テトラオキサトリデカン酸(Macromolecules39(12),3978−3979,2006.)、及びN−ホルミルサルコシン(米国特許第5,684,161号明細書(1997))。
最初に25%のエタノール水溶液をレシーバー流体のために使用したが、当該プロファイルは標準的なものではなく、そして直線的な薬剤プロファイルを得るために十分な時点を有さなかった。25%エタノール水溶液のレシーバー流体及び40%PEG400のレシーバー流体との間の比較が試験された。40%PEG400は、標準的なプロファイルを与え、そして各々の薬剤においてより高い濃度を有し、そしてそれは拡散試験の残りのために使用されるレシーバー流体であった。レシーバー流体は、900mLのnanopure水をメスシリンダーで測定することによって調製された。当該水は0.2μのフィルター(Millipore,Billerica,MA)でろ過された。さらに、当該ろ過された水へ75mgのゲンタマイシンを加え、そして600mLのPEG400を加えた。
4つの異なる製剤が、ドナー部を満たすために使用された。薬剤は、100%PG、1:1:1のPG:エタノール:H2O、2.36:1.18:1のPG:エタノール:H2O、又はゲル製剤のいずれかで作製された。当該溶液に関して、好適な量の薬剤を、ガラスをシリル化処理したカルチャーチューブへと秤量し、そしてエタノールを加えて当該薬剤を溶液とし、その後PGを加え、そして水を最後に加えた。ゲル製剤は、無水エタノール、水、ミリスチン酸イソプロピル、Carbopol(登録商標)980、0.1N水酸化ナトリウム溶液、及び各々の薬剤を含んだ。
レシーバー画分で回収された薬剤の蓄積量を、時間の関数としてプロットした。所定の実験における流束値は、浸透した薬剤の蓄積量vs.時間プロットの、定常状態部分の傾きから得られた。浸透した薬剤の蓄積量vs.時間プロットの、定常状態部分のX切片から遅延時間を得た。送達されるプロドラッグ、及びプロドラッグ由来のΔ9−テトラヒドロカンナビノールを合わせた結果を、「全Δ9−テトラヒドロカンナビノール」としてリスト化した。これらの値は、Δ9−テトラヒドロカンナビノール及び/又はプロドラッグの形態で送達される、全Δ9−テトラヒドロカンナビノール等価物としてのデータを表す。
第I節 概要
本目的は、さらなるΔ9-テトラヒドロカンナビノール プロドラッグを合成することであり、そしてΔ9-テトラヒドロカンナビノール及びそのプロドラッグの、インビトロにおけるヒト腹部皮膚への浸透を評価することであった。4つのさらなるΔ9-テトラヒドロカンナビノールプロドラッグを合成し、その内3つを試験した。合成されたΔ9-テトラヒドロカンナビノールのプロドラッグは、テトラヒドロカンナビノールへの変換率を測定して、血漿における安定性を分析した。潜在的な候補品は、血漿中でΔ9-テトラヒドロカンナビノールへと速やかに変換されるが、一方で安定なプロドラッグはわずかに変換されるのみである。拡散セルへの流入を、浸透試験のために使用した。当該浸透試験のために使用されるレシーバーは、40%PEG(ポリエチレングリコール)400水溶液であった。ドナー溶液は、ゲル製剤中にすり込まれた。Δ9−テトラヒドロカンナビノール及びΔ9−テトラヒドロカンナビノールプロドラッグの流束及び遅延時間の値が、当該浸透プロファイルから得られた。24時間の拡散試験後における皮膚への薬剤の蓄積は、μmol/g湿組織重量として決定された。
1.0.目的:Δ9−テトラヒドロカンナビノールプロドラッグを合成し、そしてΔ9−テトラヒドロカンナビノール及びΔ9−テトラヒドロカンナビノールプロドラッグのインビトロにおけるヒト皮膚への浸透を評価した。以下の化合物が合成された:
以下の実験で使用される皮膚試料は、腹部縮小手術から得られ、そして約200μmの厚さに切られた。ここで使用される皮膚試料を、6か月未満、−20℃で凍結した。
トリフルオロ酢酸、トリエチルアミン、硫酸ゲンタマイシン、アセトン、(t−ブチルジメチルシリルオキシ)酢酸、ジクロロメタン(DCM)、4−ジメチルアミノピリジン(DMAP)、及び炭酸水素ナトリウムを、Fisher Scientific(Fairlawn、NJ)を通じて購入した。メタノール(HPLCグレード)、アセトニトリル(HPLCグレード)、酢酸エチル、ヘキサン、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、3−ジメチルアミノプロピオン酸 塩酸塩、及び ポリエチレングリコール400(PEG400)を、VWR(West Chester、PA)を通じて購入した。無水エタノールUSP、トリエチルアミン三フッ化水素塩、リボン酸ジアセトニド、及びΔ9−テトラヒドロカンナビノールを、Sigma−Aldrich(St. Louis、MO)から購入した。無水硫酸ナトリウムを、UK Stores(Lexington、KY)から購入した。アルゴン、及びプレ精製した窒素を、Scott Gross Company(Lexington、KY)から購入した。Carbopol(登録商標)980を、Noveon、Inc.(Cleveland、OH)から購入した。Nanopure水を、Barnstead NANOpure(登録商標)Diamond(商標)Ultrapure水ろ過システム(Dubuque、IA)から得た。
THC(46mg、0.00015mol)、3−ジメチルアミノプロピオン酸塩酸塩(28mg、0.00018mol)、及びDMAP(27mg、0.00022mol)を、1mLの乾燥ジクロロメタン中で混合した。溶液を室温で5分間撹拌した。DCC(45mg、0.00022mol)を当該混合物へ加えた。当該混合物を室温で3時間撹拌した。窒素気流下で反応混合物からジクロロメタンを除去した。当該試料にアセトニトリルを加え、そして固体をろ過により除去した。溶液を窒素下で少量へと減らした。移動相としてACN:pH3バッファー(80:20)を用いて、セミ分取C8HPLCカラムを使用してALL00153を単離した。減圧下、ロータリーエバポレーターによってAL00153を含む溶出フラクションからACNを除去した。残存する水層のpHを、1%炭酸水素ナトリウムを用いてpH8に調節した。DCMを用いて3回水層を抽出し、そして合わせたDCMを硫酸ナトリウムで乾燥した。DCMをロータリーエバポレーターによって除去した。精製産物の外観は、透明な、明るい琥珀色の粘性油状物であった。
THC(63.8mg,0.00018m)及びリボン酸ジアセトニド((2R,3R,4R)−2,3,4,5−ジ−O−イソプロピリデン−2,3,4,5−テトラヒドロキシペンタン酸)(63.8mg,0.00026m)を、0.5mLのDCM中で混合した。DMAP(2.1mg,0.00002m)を加え、そして当該溶液を短時間撹拌した。DCC(535.5mg,0.00026m)を加え、そして当該混合物を2時間撹拌した。ヘキサン(1.5mL)を加え、そして当該混合物をろ過した。ろ液を窒素下で少量へと減らした。製造物(62.5mg)を、ヘキサン:酢酸エチル=80:20で、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して単離した。
レシーバー流体は、600mLのnanopure水をメスシリンダーで測定することによって調製された。当該水は0.2μのフィルター(Millipore,Billerica,MA)でろ過された。次に、当該ろ過された水へ50mgのゲンタマイシンを加え、そして400mLのPEG400を加えた。
薬剤をゲル製剤とした。ゲル製剤は、無水エタノール、水、Carbopol(登録商標)980、0.1N水酸化ナトリウム溶液、及び各々の薬剤を含んだ。
レシーバー画分に回収された薬剤の蓄積量を、時間の関数としてプロットした。所定の実験における流束値は、浸透した薬剤の蓄積量vs.時間プロットの、定常状態部分の傾きから得られた。浸透した薬剤の蓄積量vs.時間プロットの、定常状態部分のX切片から遅延時間を得た。送達されるプロドラッグ、及びプロドラッグ由来のΔ9−テトラヒドロカンナビノールを合わせた結果を、「全Δ9−テトラヒドロカンナビノール」としてリスト化した。これらの値は、Δ9−テトラヒドロカンナビノール及び/又はプロドラッグの形態で送達される、全Δ9−テトラヒドロカンナビノール等価物としてのデータを表す。
第I節.概要
本目的は、さらなるΔ9-テトラヒドロカンナビノールプロドラッグを合成することであり、そしてΔ9-テトラヒドロカンナビノール及びそのプロドラッグの、インビトロにおけるヒト腹部皮膚への浸透を評価することであった。10個のさらなるΔ9-テトラヒドロカンナビノールプロドラッグを合成し、その内8個を試験した。合成されたΔ9-テトラヒドロカンナビノールのプロドラッグは、テトラヒドロカンナビノールへの変換率を測定して、血漿における安定性を分析された。潜在的な候補品は、血漿中でΔ9-テトラヒドロカンナビノールへと速やかに変換されるが、一方で安定なプロドラッグはわずかに変換されるのみである。当該手順は、親薬剤へ生物変換されない化合物を選別して除くために行われた。拡散セルへの流入を、浸透試験のために使用した。当該浸透試験のために使用されるレシーバー流体は、40%PEG(ポリエチレングリコール)400水溶液であった。ドナー溶液は、プロピレングリコール(PG):水:ミリスチン酸イソプロピル(IPM)=90:8:2を含んだ。Δ9−テトラヒドロカンナビノール及びΔ9−テトラヒドロカンナビノールプロドラッグの流束及び遅延時間の値が、当該浸透プロファイルから得られた。24時間の拡散試験後における皮膚への薬剤の蓄積は、μmol/g湿組織重量として決定された。
1.0.目的:Δ9−テトラヒドロカンナビノールプロドラッグを合成し、そしてΔ9−テトラヒドロカンナビノール及びΔ9−テトラヒドロカンナビノールプロドラッグのインビトロにおけるヒト皮膚への浸透を評価した。以下の化合物が合成された:
以下の実験で使用される皮膚試料は、腹部縮小手術から得られ、そして約200μmの厚さに切られた。ここで使用される皮膚試料を、6か月未満、−20℃で凍結した。
トリフルオロ酢酸、トリエチルアミン、硫酸ゲンタマイシン、ミリスチン酸イソプロピル(IPM)、ジクロロメタン、炭酸水素ナトリウム、4−ジメチルアミノピリジン、t−ブチルジメチルシリルクロリド、1−オクタンチオール、R−(+)−1−ベンジルグリセロール、及びFmoc−N−(4−ヒドロキシブチル)カルバメートを、FisherScientific(Fairlawn、NJ)を通じて購入した。メタノール(HPLCグレード)、アセトニトリル(HPLCグレード)、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン(DBU)、イミダゾール、トリフルオロメタンスルホン酸亜鉛、N,N−ジメチルグリシン、及びポリエチレングリコール400(PEG400)を、VWR(WestChester、PA)を通じて購入した。デルタ−9−テトラヒドロカンナビノール、プロピレングリコール(PG)、トリエチレングリコール、メチル(S)−(−)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−カルボキシレート、メチル(R)−(+)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−カルボキシレート、(R)−(−)−ソルケタール、N−(2−ニトロフェニルスルフェニル)グリシンジシクロヘキシルアンモニウム塩、トリホスゲン、トリエチルアミン三フッ化水素塩、及びチオフェノールを、Sigma−Aldrich(St.Louis、MO)から購入した。クロロホルム及び無水硫酸ナトリウムを、University of KentuckyChemical Stores(Lexington、KY)から得た。アルゴン及びプレ精製された窒素を、Scott Gross Company(Lexington、KY)から購入した。Nanopure水を、Barnstead NANOpure(登録商標)Diamond(商標)Ultrapure水ろ過システム(Dubuque、IA)から得た。以下の化合物を、文献の手順に従って合成した:5−カルボキシ−2,2,5−トリメチル−1,3−ジオキサン(Macromolecules,31,4061,1998)、3,6,9,12−テトラオキサトリデカン酸(Macromolecules,39(12),3978−3979,2006.)、及びN−(2−ニトロフェニルスルフェニル)−β−アラニン(JACS,85,3660,1963)。
レシーバー流体は、600mLのnanopure水をメスシリンダーで測定することによって調製された。当該水を0.2μのフィルター(Millipore,Billerica,MA)でろ過した。さらに、当該ろ過された水へ50mgのゲンタマイシンを加え、そして600mLのPEG400を加えた。
4つの異なる製剤は、ドナー部を満たすために使用された。薬剤は、PG:水:IPM=90:8:2の溶液で作製された。この溶液に関して、好適な量の薬剤を、ガラスをシリル化処理したカルチャーチューブへと秤量し、そしてIPMを加え、その後50μLのPGを加えて薬剤をコーティングし、その後追加で247μLのPGを加えて、ドナー溶液を再度ボルテックスにかけた。最終的に26μLの水を加えた。
レシーバー画分に回収された薬剤の蓄積量を、時間の関数としてプロットした。所定の実験における流束値は、浸透した薬剤の蓄積量vs.時間プロットの、定常状態部分の傾きから得られた。浸透した薬剤の蓄積量vs.時間プロットの、定常状態部分のX切片から遅延時間を得た。送達されるプロドラッグ、及びプロドラッグ由来のΔ9−テトラヒドロカンナビノールを合わせた結果を、「全Δ9−テトラヒドロカンナビノール」としてリスト化した。これらの値は、Δ9−テトラヒドロカンナビノール及び/又はプロドラッグの形態で送達される、全Δ9−テトラヒドロカンナビノール等価物としてのデータを表す。
第I節.概要
本目的は、Δ9-テトラヒドロカンナビノール プロドラッグを合成することであり、そしてΔ9-テトラヒドロカンナビノール及びそのプロドラッグの、インビトロにおけるヒト腹部皮膚への浸透を評価することであった。1つのΔ9-テトラヒドロカンナビノール プロドラッグを合成し、そして試験した。拡散セルへの流入を、浸透試験のために使用した。当該浸透試験のために使用されるレシーバーは、40%PEG400水溶液であった。ドナー溶液は、PG:H2O:IPM=90:8:2を含んだ。Δ9−テトラヒドロカンナビノール及びΔ9−テトラヒドロカンナビノールプロドラッグの流束及び遅延時間の値が、当該浸透プロファイルから得られた。24時間の拡散試験後における皮膚への薬剤の蓄積は、μmol/g湿組織重量として決定された。
1.0.目的:目的は、Δ9−テトラヒドロカンナビノールプロドラッグを合成し、そしてΔ9−テトラヒドロカンナビノール及びΔ9−テトラヒドロカンナビノールプロドラッグのインビトロにおけるヒト皮膚への浸透を評価することであった。以下の化合物が合成された:
以下の実験で使用される皮膚試料は、Cooperative Human Tissue Networkによって供給された。ここで使用される皮膚試料を、6か月未満、−20℃で凍結した。
レシーバー流体は、600mLのnanopure水をメスシリンダーで測定することによって調製された。当該水を0.2μのフィルター(Millipore,Billerica,MA)でろ過した。次に、当該ろ過された水へ50mgのゲンタマイシンを加え、そして400mLのPEG400を加えた。
薬剤は、PG:H2O:IPM=90:8:2で調製された。この溶液に関して、好適な量の薬剤を、ガラスをシリル化処理したカルチャーチューブへと秤量し、そして7μLのIPMを加えた。次に、50μLのPGを加え、そしてボルテックスをかけて、薬剤を溶液とし、その後残りのPG(247μL)を加えた。水を最後に加えた。両方のドナー溶液を飽和させた。
レシーバー画分に回収された薬剤の蓄積量を、時間の関数としてプロットした。所定の実験における流束値は、浸透した薬剤の蓄積量vs.時間プロットの、定常状態部分の傾きから得られた。浸透した薬剤の蓄積量vs.時間プロットの、定常状態部分のX切片から遅延時間を得た。送達されるプロドラッグ、及びプロドラッグ由来のΔ9−テトラヒドロカンナビノールを合わせた結果を、「全Δ9−テトラヒドロカンナビノール」としてリスト化した。これらの値は、Δ9−テトラヒドロカンナビノール及び/又はプロドラッグの形態で送達される、全Δ9−テトラヒドロカンナビノール等価物としてのデータを表す。
Claims (8)
- 以下の式:
R1は、
1〜15個のアルキル炭素を有するアルキルエステルであって、前記アルキル部位は分岐していてもよく、そして1〜15個のエチレングリコール繰り返し単位で置換された、前記アルキルエステル;
1〜15個のアルキル炭素を有するアルキルエステルであって、前記アルキル部位は分岐していてもよく、そして少なくとも1個のヒドロキシル基で置換された、前記アルキルエステル;及び
シュウ酸エスエルであって、ここでシュウ酸の一方のカルボキシル基が、前記式と連結しており、他方のカルボキシル基が、1〜15個のエチレングリコール繰り返し単位でペグ化された、前記シュウ酸エステル
からなる群から選択される]
で表される化合物。 - (a)請求項1に記載の化合物;及び
(b)医薬上許容される賦形剤
を含む、医薬組成物。 - (a)請求項2に記載の化合物;並びに
(b)医薬賦形剤
を含む医薬組成物。 - 拒食症、悪心、嘔吐、疼痛、消耗症候群、HIV−消耗、化学療法により誘発される悪心及び嘔吐、アルコール使用障害、抗腫瘍、筋萎縮性側索硬化症、多形性膠芽腫、神経膠腫、眼内圧上昇、緑内障、カンナビス使用障害、トゥレットシンドローム、ジストニア、多発性硬化症、炎症性腸疾患、関節炎、皮膚炎、関節リウマチ、全身性エリトマトーデス、抗炎症、抗けいれん、抗精神病、抗酸化、神経保護、抗癌、免疫調節効果、末梢性疼痛、ヘルペス後神経痛に関与する神経因性疼痛、糖尿病性神経障害、帯状疱疹、熱傷、光線性角化症、口腔内疼痛及び潰瘍、会陰切開術後の疼痛、乾癬、そう痒症、接触性皮膚炎、湿疹、水疱性疱疹状皮膚炎、剥脱性皮膚炎、菌状息肉腫、天疱瘡、深刻な多形性紅斑(例えばスティーブンス・ジョンソン症候群)、脂漏性皮膚炎、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、ライター症候群、痛風、軟骨石灰化症、月経困難症に続発する関節痛、線維筋痛、筋骨格系疼痛、神経病性術後合併症、多発性筋炎、急性非特異的腱滑膜炎、滑液包炎、上顆炎、外傷後変形性関節症、滑膜炎、及び若年性関節リウマチからなる群から選択される、哺乳動物における病状を処置するための医薬組成物であって、請求項1に記載の化合物を含み、経皮経路によって投与される、前記医薬組成物。
- 拒食症、悪心、嘔吐、疼痛、消耗症候群、HIV−消耗、化学療法により誘発される悪心及び嘔吐、アルコール使用障害、抗腫瘍、筋萎縮性側索硬化症、多形性膠芽腫、神経膠腫、眼内圧上昇、緑内障、カンナビス使用障害、トゥレットシンドローム、ジストニア、多発性硬化症、炎症性腸疾患、関節炎、皮膚炎、関節リウマチ、全身性エリトマトーデス、抗炎症、抗けいれん、抗精神病、抗酸化、神経保護、抗癌、免疫調節効果、末梢性疼痛、ヘルペス後神経痛に関与する神経因性疼痛、糖尿病性神経障害、帯状疱疹、熱傷、光線性角化症、口腔内疼痛及び潰瘍、会陰切開術後の疼痛、乾癬、そう痒症、接触性皮膚炎、湿疹、水疱性疱疹状皮膚炎、剥脱性皮膚炎、菌状息肉腫、天疱瘡、深刻な多形性紅斑(例えばスティーブンス・ジョンソン症候群)、脂漏性皮膚炎、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、ライター症候群、痛風、軟骨石灰化症、月経困難症に続発する関節痛、線維筋痛、筋骨格系疼痛、神経病性術後合併症、多発性筋炎、急性非特異的腱滑膜炎、滑液包炎、上顆炎、外傷後変形性関節症、滑膜炎、及び若年性関節リウマチからなる群から選択される、病状を処置するための医薬組成物であって、請求項2に記載の化合物を含み、経皮経路によって投与される、前記医薬組成物。
- 以下のステップ:
(a)請求項1に記載の化合物と医薬賦形剤とを組み合わせて医薬組成物を形成し;
(b)前記医薬組成物から、哺乳動物への投与に好適な剤形を製造すること
を含む、経皮経路によって投与される剤形の製造のための、請求項1に記載の化合物の使用。 - 以下のステップ:
(a)請求項2に記載の化合物を、医薬賦形剤と組み合わせて医薬組成物を形成し;
(b)前記医薬組成物から、哺乳動物への投与のために好適である剤形を製造すること
を含む、経皮経路によって投与される剤形の製造のための、請求項2に記載の化合物の使用。
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