TW202214552A - 一種可用作ｔｏｌｌ樣受體７的活化抑制劑的新型化合物 - Google Patents

一種可用作ｔｏｌｌ樣受體７的活化抑制劑的新型化合物 Download PDF

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岡本直樹
藤下繁人
廣川貴次
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國立大學法人富山大學
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國立研究開發法人產業技術總合研究所
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Abstract

CB-7在正常小鼠中的TLR7抑制效果弱。本發明提供一種TLR7抑制效果比CB-7高的新型化合物、其藥理學上可接受的鹽或它們的前藥。另外，本發明還提供含有上述TLR7活化抑制劑的伴隨有TLR7活化的疾病的預防或治療藥。

Description

一種可用作Toll樣受體7的活化抑制劑的新型化合物
本發明涉及Toll樣受體7（TLR7）的活化抑制劑，以及含有該活化抑制劑且作為伴隨有TLR7活化的疾病的預防或治療藥有用的新型化合物。
免疫系統大致分為先天免疫系統和獲得性免疫系統。先天免疫系統是在感染初期發揮作用的生物防禦機製，巨噬細胞和樹突狀細胞等吞噬細胞起核心作用。而獲得性免疫系統中淋巴細胞發揮核心作用，是一種應對無數抗原的後天生物防禦機製。獲得性免疫是從T細胞（一種淋巴細胞）從活化的樹突狀細胞接收抗原時開始的。即，先天免疫的啟動對於誘導獲得性免疫是必不可少的。
在吞噬細胞的細胞膜和細胞內表達的TLR可特異性識別細菌和病毒的構成成分，藉由使NF-κB等轉錄因數活化從而誘導炎性細胞因數的產生。例如TLR7局部存在於B細胞和漿細胞樣樹突狀細胞的內涵體和溶酶體，識別病毒來源的單鏈RNA。識別了配體的TLR7藉由誘導I型干擾素（IFN-α）的產生來防禦病毒感染。TLR7還識別從受損的自體細胞或死細胞釋放的核酸（自身抗原），因此IFN-α是自身免疫性疾病等非感染性炎症性疾病的發作、惡化相關的因數之一。藉由IFN-α從單核細胞分化誘導的經典樹突狀細胞若吞噬死細胞而活化，則藉由抗原呈遞來促進自身反應性T細胞的增殖和分化。IFN-α還藉由表達誘導樹突狀細胞中的BAFF（B cell activating factor:B細胞活化因數）或APRIL（a proliferation inducing ligand:增殖誘導配體）來促進自身反應性B細胞的類別轉換和向漿細胞的分化。由此，機體內自身抗體的生產變得活躍，由核酸和自身抗體構成的免疫複合物刺激漿細胞樣樹突狀細胞而促進IFN-α的產生。因此, IFN-α產生的減慢會導致病情發展和惡化。
自身免疫性疾病大多是以出現對抗自身抗原的抗體（抗核抗體等）為主要特徵，並伴隨有各種特徵性炎症的疾病群。伴隨自身免疫性疾病或病狀的發展，對以皮膚和腎臟為主的多器官、肌肉、神經和血管等各種器官引起嚴重損害。作為由TLR7的信號異常和IFN-α的產生引起的自身免疫性疾病的代表例，可舉出系統性紅斑狼瘡。系統性紅斑狼瘡患者數推測為全世界140萬人、日本國內10萬人左右（平成28年度的特定疾病醫療領受者證交付件數為系統性紅斑狼瘡63，792件）、特別常見於20~30多歲的女性。系統性紅斑狼瘡是原因不明的免疫難治病，由厚生勞動省指定為特定疾病。在小鼠和人中有多例TLR7信號異常引起系統性紅斑狼瘡的報告。系統性紅斑狼瘡模型小鼠BXSB啟示了，原本局部存在於X染色體的包含TLR7基因的區域向Y染色體易位是病狀形成的原因（Kumar, K. R., et al. Science. 312:1665-1669, 2006）。TLR7轉基因小鼠中，系統性紅斑狼瘡樣腎小球腎炎發作，出生後20周內約半數死亡（Deane, J. A., et al. Immunity. 27:801-810, 2007）。參與TLR7或TLR9從內質網向內涵體傳遞的Unc93B1的第34號天冬氨酸殘基變異為丙氨酸殘基的小鼠因TLR7的應答性亢進而呈現出自身免疫性疾病樣症狀，因肝炎導致1年以內半數以上死亡（Fukui, R., et al. Immunity. 35:69-81, 2011）。人系統性紅斑狼瘡患者與健康人相比外周血單個核細胞中的TLR7的基因表達量高，藉由TLR7配體刺激產生大量炎症性細胞因數（Komatsuda, A., et al. Clin Exp Immunol. 152: 482-487, 2008）。另外，已知自身免疫性疾病模型小鼠中的TLR7缺失可改善病狀。自然發病型自身免疫性疾病模型小鼠MRL/Mp lpr/lpr小鼠是人系統性紅斑狼瘡的代表動物模型，產生抗核抗體等自身抗體，隨著年齡的增長，會出現血管炎、多關節炎和腎小球腎炎。MRL/Mp lpr/lpr小鼠中的TLR7缺失可抑制淋巴細胞活化，減輕腎炎症狀（Christensen, S. R., et al. 2006. Immunity. 25（3）:417-428）。另一方面，MRL/Mp lpr/lpr小鼠中的TLR9缺失使抗DNA抗體效價降低，但腎炎症狀未得到改善。
自身免疫性疾病的治療還存在很多課題。自身免疫性疾病中患者數最多的類風濕關節炎是以關節滑膜病變為主的炎症性疾病，也是多發性關節炎持續發作，軟骨和骨骼受損，關節破壞惡化的自身免疫性疾病。對於炎性細胞因數在自身免疫性疾病中的參與，以類風濕關節炎模型小鼠和類風濕關節炎患者為中心進行了分析。作為IL-1抑制療法，IL-1受體拮抗劑被批准作為類風濕關節炎的治療藥並用於治療，作為TNF-α抑制療法，抗TNF-α抗體被批准作為類風濕關節炎的治療藥並用於治療，作為IL-6抑制療法，抗IL-6受體抗體作為類風濕關節炎的治療藥並用於治療，均超過了現有標準藥物療法的效果。對於系統性紅斑狼瘡，也可期待以抗體醫藥為代表的生物製劑的有用性。實際上，針對B細胞活化因數BLyS（B lymphocyte stimulator）的基因重組人型IgG1λ單克隆抗體（商品名:貝利木單抗）具有抑制參與病狀惡化的自身反應性B細胞增殖的作用，因此對於一部分系統性紅斑狼瘡患者其治療效果得到認可，已在日本國內和海外販售。例如在EU，無論是否接受過標準治療，對於疾病活動性高的自身抗體陽性的成人系統性紅斑狼瘡患者，已被批准用作追加或並用的治療藥。另外在美國，適用於相同患者的治療，但尚未對重度活動性狼瘡性腎炎和中樞神經系統狼瘡患者的療效進行臨床評價，因此為限制性處方。於2016年11月發表的包括日本在內的東北亞III期臨床研究中，對貝利木單抗的效果報告了肯定性的試驗結果，但52周靜脈給藥（10mg/kg）的回應率保持在54%。另外，針對B細胞表面特異性表達的CD20的小鼠-人嵌合體型IgG1κ單克隆抗體（商品名:利妥昔單抗）被用作惡性淋巴瘤的治療藥，也作為系統性紅斑狼瘡的治療藥受到關注，但臨床試驗因報告嚴重不良事件（包括死亡）而失敗。目前正在進行使用針對IFN-α和其受體的抗體的臨床試驗，安全性和有效性評價也得到了良好的結果，但報告有多起不良事件（貧血、淋巴細胞減少、肝功能降低等）發生，雖然發生頻率不高。由此，雖然使用生物製劑可期待較高的病狀改善效果，但要求定期且長期的給藥，給患者帶來身體上和醫療經濟上的負擔，因此這種治療方式的有效性可能會降低。另外，仍未確立有效療法的多種自身免疫性疾病依然使用作為類固醇藥物首選藥物。類固醇藥物具有強大的抗炎作用，但也具有免疫抑制作用，因此若長期服用會產生副作用。因此，以開發出類固醇藥物的代替治療藥為目標，進行了針對TLR7或TLR9的抑制劑的開發，目前為止報告有基於寡核苷酸的TLR7和TLR9的抑制劑（Rommler, F., et al. J. Immunol., 191:3240-3253, 2013）和基於低分子化合物的TLR7和TLR9的抑制劑（Lamphier, M., et al. Mol. Pharmacol., 85:429-440, 2014），但仍未實際使用。另一方面，於2015年在日本國內被批准的羥氯喹為可經口給藥的低分子藥物，但由於可能引起視網膜病變等副作用，所以仍未積極發展為處方藥。
系統性紅斑狼瘡以外的各種疾病也有TLR7的參與。阿爾茨海默氏病為進行性認知喪失，患者的大腦皮層和皮下灰質記憶體在過量的由澱粉樣蛋白β和τ蛋白構成的神經原纖維的纏結而成的老年斑。認為該疾病的主要病因是澱粉樣蛋白β蛋白在神經細胞中的沉積。少年發病型占症例的2~7%，通常型為突變引起的遺傳性，發病於60歲以上的老年人，患病率隨年齡的增長而增加。厚生勞動省於2013年發表的日本國內癡呆症患者人數為462萬人，其大多數為阿爾茨海默氏病。美國的阿爾茨海默氏病患者達500萬人以上，伴隨而來的問題是家庭醫療、家庭護理、社會醫療、生產力下降、過早死亡等，每年的成本超過1000億美元。近年來發現TLR7參與神經退行性疾病、中風或多發性硬化症等引起的腦部疾病。報告稱腦內大量存在的let-7（微小RNA）誘發性的神經毒性依賴於TLR7（Lehmann, S. M., et al. Nat Neurosci. 15（6）:827-835）。目前認為阿爾茨海默氏病患者腦脊液中的let-7比健康人多，並參與神經元變性。
此前，本發明人等藉由篩選研究發現從豆科植物補骨脂（Psoralea corylifolia）的成熟種子中分離且中草藥補骨脂中也含有的環細菌素（Cyclobakuchiol）及其類似物具有選擇性抑制TLR7或TLR9配體刺激引起的NF-κB活化的作用，並與參與共同研究的帝華製藥株式會社和東京工業大學共同提出了國際申請（國際公開號WO/2017/047769）。 [現有專利文獻] [專利文獻]
[專利文獻1] Kumar KR, et al. Regulation of B cell tolerance by the lupus susceptibility gene Ly108. Science. 312:1665-1669, 2006 [非專利文獻2] Deane JA, et al. Control of toll-like receptor 7 expression is essential to restrict autoimmunity and dendritic cell proliferation. Immunity. 27:801-810, 2007 [非專利文獻3] Fukui R, et al. Unc93B1 restricts systemic lethal inflammation by orchestrating Toll-like receptor 7 and 9 trafficking. Immunity. 35:69-81, 2011 [非專利文獻4] Komatsuda A, et al. Up-regulated expression of Toll-like receptors mRNAs in peripheral blood mononuclear cells from patients with systemic lupus erythematosus. Clin Exp Immunol. 152: 482-487, 2008 [非專利文獻5] Christensen SR, et al. Toll-like receptor 7 and TLR9 dictate autoantibody specificity and have opposing inflammatory and regulatory roles in a murine model of lupus. Immunity. 25（3）:417-428, 2006 [非專利文獻6] Rommler F, et al. Guanine modification of inhibitory oligonucleotides potentiates their suppressive function. J. Immunol, 191:3240-3253, 2013 [非專利文獻7] Lehmann SM, et al. An unconventional role for miRNA: let-7 activates Toll-like receptor 7 and causes neurodegeneration. Nat Neurosci. 15（6）:827-835, 2012 [專利文獻]
[專利文獻1] WO/2017/047769
[發明要解決的課題]
專利文獻1中，顯示出最高TLR7抑制效果的CB-7在小鼠免疫細胞（巨噬細胞、樹突狀細胞）和人免疫細胞（外周血單個核細胞、樹突狀細胞）中可抑制TLR7的活化，但在正常小鼠中的TLR7抑制效果弱，在系統性紅斑狼瘡模型小鼠中的藥效也有限。
[解決課題的手段] 本發明人等對用於開發TLR7抑制活性比先導化合物CB-7高且在動物水準顯示出有效性的化合物的方法和物質進行了反復研究。其結果發現具有新型結構的多個衍生物對TLR7活化引起的炎性細胞因數IL-6或IFN-α的產生誘導的抑制強度最大為CB-7的約45倍，從而完成了本發明。
根據本發明，提供下述式（I）或（II）表示的化合物、其藥理學上可接受的鹽、或它們的前藥。 [化1]
Figure 02_image001
（I） [化2]
Figure 02_image003
（II） [化3]
Figure 02_image005
（式中，R 2和R 3各自獨立為碳原子數1~3的烷基）表示的基團;或 式: [化4]
Figure 02_image007
（式中，C環為3~7元含氮雜環，R 4為-NH-、-O-、-CF 2-、-CHF-、-C 2H 2F 2-或-CHF-X-CHF-表示的基團，X為碳原子數1~4的烷基）表示的基團。）
上述化合物、其藥理學上可接受的鹽、或它們的前藥至少可抑制TLR7的活化。
另外，根據本發明，還提供上述化合物、其藥理學上可接受的鹽、或它們的前藥，其中，R 1為下述基團。 [化5]
Figure 02_image009
[化6]
Figure 02_image011
[化7]
Figure 02_image013
[化8]
Figure 02_image015
[化9]
Figure 02_image017
[化10]
Figure 02_image019
[化11]
Figure 02_image021
[化12]
Figure 02_image023
另外，根據本發明，還提供上述化合物、其藥理學上可接受的鹽、或它們的前藥，其中，上述化合物由下述式（III）至（XIII）中的任一者表示。 [化13]
Figure 02_image025
（III） [化14]
Figure 02_image027
（IV） [化15]
Figure 02_image029
（V） [化16]
Figure 02_image031
（VI） [化17]
Figure 02_image033
（VII） [化18]
Figure 02_image035
（XIII） [化19]
Figure 02_image037
（IX） [化20]
Figure 02_image039
（X） [化21]
Figure 02_image041
（XI） [化22]
Figure 02_image043
（XII） [化23]
Figure 02_image045
（XIII）
另外，根據本發明，還提供上述化合物、其藥理學上可接受的鹽、或它們的前藥，其中，上述藥理學上可接受的鹽為鹽酸鹽或甲酸鹽。
另外，根據本發明，還提供Toll樣受體7（TLR7）活化抑制劑，其含有上述化合物、其藥理學上可接受的鹽、或它們的前藥。
另外，根據本發明，還提供上述TLR7活化抑制劑，其具有抑制由TLR7的活化引起的NF-κB、IL-6、TNF-α或IFN-α的產生的作用。
另外，根據本發明，還提供含有上述TLR7活化抑制劑的伴隨有TLR7活化的疾病的預防或治療藥。
另外，根據本發明，還提供上述預防或治療藥，其中，上述TLR7活化相關的疾病為自身免疫性疾病、自身炎症綜合征、自身免疫性胰腺炎、動脈硬化、敗血症、神經退行性疾病、移植物排斥、移植物抗宿主病、牙周疾病、病毒性免疫缺陷、IgA腎病、原發性腎病綜合征、原發性膜增生性腎小球腎炎、紫癜性腎炎、朗格漢斯細胞組織細胞增生症、噬血細胞淋巴組織細胞增生症、羅賽-多夫曼病、肥胖、2型糖尿病或潰瘍性大腸炎。
另外，根據本發明，還提供上述預防或治療藥，其中，上述TLR7活化相關的疾病為自身免疫性疾病。
另外，根據本發明，還提供上述預防或治療藥，其中，上述自身免疫性疾病為系統性紅斑狼瘡、乾燥綜合征、硬皮病、多發性肌炎/皮肌炎、混合性結締組織病、重疊綜合征、抗磷脂抗體綜合征、白塞氏病、成人斯蒂爾病、風濕熱、惡性類風濕性關節炎、類風濕關節炎、若年性類風濕關節炎、HLA-B27相關風濕病、IgG4相關綜合征、ANCA相關血管炎、血管炎綜合征、多發性硬化症、尋常型銀屑病、炎症性腸病、自身免疫性甲狀腺疾病、自身免疫性溶血性貧血、特發性血小板減少性紫癜、原發性膽汁性肝硬化、原發性膽汁性膽管炎、重症肌無力、肺出血-腎炎綜合征、吉蘭-巴雷綜合征、慢性萎縮性胃炎、急進性腎小球腎炎、抗腎小球基底膜腎炎、阿狄森氏病、I型糖尿病、尋常型白癜風、尋常型天皰瘡、類天皰瘡、自身免疫性中性粒細胞減少症、自身免疫性肝炎、自身免疫性胰腺炎。
另外，根據本發明，還提供上述預防或治療藥，其中，上述自身免疫性疾病為上述系統性紅斑狼瘡。 [發明效果]
藉由臨床研究的長期觀察，發現系統性紅斑狼瘡患者中TLR7的信號異常是病因之一。抑制TLR7的活化和伴隨於此的炎性細胞因數和IFN-α的產生被認為是重要的治療策略。從患者的身體負擔和醫療經濟負擔的觀點考慮，用於治療或預防自身免疫性疾病的生物學製劑不適合用作長期的自身免疫性疾病治療藥。因此，作為長期治療自身免疫性疾病的有效手段，需要具有無創、安全性、簡便性、經濟性等優點的治療手段。
本發明的TLR7活化抑制劑和含有TLR7活化抑制劑的伴隨有TLR7活化的疾病的預防或治療藥具有無創、安全性、簡便性、經濟性等優點。此外，還提供NF-κB、IL-6和IFN-α的活性抑制作用有效的炎症性疾病的治療藥和預防藥。
＜概要和定義＞ 以下詳細說明本發明的實施方式。應予說明，為了避免對相同內容的重複說明，適當省略說明。
方便起見，將本申請中使用的特定術語彙集於此。如無特殊規定，本申請中使用的所有技術術語和科學術語的含義與本領域技術人員通常所理解的含義相同。除非在上下文中另有說明，單數的“a”、“an”和“the”也包括複數的含義。
本發明中示出的數值範圍和參數為近似值，但在特定實施例中示出的數值盡可能準確記載。然而，每個數位本質上都包含某些誤差，這些誤差不可避免地由每次試驗測量中出現的標準差引起。另外，本說明書中使用的術語“約”通常是指給定值或範圍的10%、5%、1%或0.5%以內。或者術語“約”是指對於本領域技術人員而言在可接受的標準誤差內。
式中浪線表示與式（I）或（II）表示的化合物的共價鍵。
＜實施方式＞ 根據本發明，提供下述式（I）或（II）表示的化合物、其藥理學上可接受的鹽、或它們的前藥。 [化24]
Figure 02_image001
（I） [化25]
Figure 02_image003
（II） （式（I）和（II）中，R 1為下述基團: 至少含有2個氧原子的碳原子數3~5的烷氧基; 至少含有1個羥基的碳原子數2~4的烷氧基; 式: [化26]
Figure 02_image005
（式中，R 2和R 3各自獨立為碳原子數1~3的烷基）表示的基團;或者 式: [化27]
Figure 02_image007
（式中，C環為3~7元含氮雜環，R 4為-NH-、-O-、-CF 2-、-CHF-、-C 2H 2F 2-或-CHF-X-CHF-表示的基團，X為碳原子數1~4的烷基）表示的基團。）
R 1可以是下述基團。 [化28]
Figure 02_image009
[化29]
Figure 02_image011
[化30]
Figure 02_image013
[化31]
Figure 02_image015
[化32]
Figure 02_image017
[化33]
Figure 02_image019
[化34]
Figure 02_image021
或 [化35]
Figure 02_image023
上述化合物、其藥理學上可接受的鹽、或它們的前藥中，上述化合物可以是下述式（III）至（XIII）中的任一者表示的化合物。 [化36]
Figure 02_image025
（III） [化37]
Figure 02_image027
（IV） [化38]
Figure 02_image029
（V） [化39]
Figure 02_image031
（VI） [化40]
Figure 02_image033
（VII） [化41]
Figure 02_image035
（XIII） [化42]
Figure 02_image037
（IX） [化43]
Figure 02_image039
（X） [化44]
Figure 02_image041
（XI） [化45]
Figure 02_image043
（XII） [化46]
Figure 02_image045
（XIII）
本發明的化合物可以形成鹽，作為該鹽，優選為藥理學上可接受的鹽。藥理學上可接受的鹽只要能維持化合物的活性且對機體不產生不良影響就沒有特別限制。例如可舉出與乙酸、丙酸、丁酸、甲酸、三氟乙酸、馬來酸、酒石酸、枸櫞酸、硬脂酸、琥珀酸、乙基琥珀酸、丙二酸、乳糖酸、葡糖酸、葡庚糖酸、苯甲酸、甲磺酸、乙磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸（甲苯磺酸）、月桂基硫酸鹽、蘋果酸、天冬氨酸、谷氨酸、己二酸、半胱氨酸、N-乙醯半胱氨酸、鹽酸、溴化氫、磷酸、硫酸、碘化氫、煙酸、草酸、苦味酸、硫氰酸、十一酸、丙烯酸聚合物、羧乙烯基聚合物等酸的鹽;與鋰、鈉、鉀、鈣等的無機堿的鹽;與嗎啉、呱啶等有機堿的鹽;與氨基酸的鹽等。優選與鹽酸的鹽（鹽酸鹽）或與甲酸的鹽（甲酸鹽）。
前藥是指機體生理條件下藉由酶或胃酸等引起的反應而轉變成上述式（I）至（XIII）中任一者表示的化合物的化合物。例如可舉出在機體中經水解而游離出這些化合物的酯等。
本發明的化合物或其鹽可以是溶劑合物。溶劑合物優選為非毒性且水溶性。作為適合的溶劑合物，例如可舉出與水的溶劑合物、與醇性溶劑（甲醇、乙醇等）的溶劑合物。
本發明還提供含有上述化合物、其藥理學上可接受的鹽、或它們的前藥的TLR7活化抑制劑。TLR7活化可舉出TLR7的公知活性，例如巨噬細胞或樹突狀細胞中TNF-α、IL-6、IL-12、IFN-α或IFN-β等細胞因數的產生;CCL2、CCL5、CXCL8或CXCL10等趨化因數的產生;B細胞中細胞增生的亢進;CD80或CD86等輔助刺激分子的表達增強;類別轉換的誘導或抗體產生;T細胞中免疫無應答的誘導等機體反應。本發明的TLR7活化抑制劑可抑制上述活化（機體反應），優選可具有抑制由TLR7活化引起的NF-κB、IL-6、TNF-α或IFN-α的產生的作用。TLR7活化抑制是指將TLR7的活化（例如NF-κB、IL-6、TNF-α或IFN-α的產生量）降低10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、98%、99%或99.9%或者選自上述數值中任意2個數值之間的範圍。本發明的TLR7活化抑制劑可用作用於分析TLR7表達、功能以及與其相關的信號傳遞機製的研究用試劑。
本發明的TLR7活化抑制劑可抑制TLR7活化，因此可用作伴隨有TLR7活化的疾病的預防或治療用藥物。即，本發明還提供含有上述本發明的TLR7活化抑制劑的伴隨有TLR7活化的疾病的預防或治療藥。
作為伴隨有TLR7活化的疾病，例如可舉出自身免疫性疾病、自身炎症綜合征、自身免疫性胰腺炎、動脈硬化、敗血症、神經退行性疾病、移植物排斥、移植物抗宿主病、牙周疾病、病毒性免疫缺陷、IgA腎病、原發性腎病綜合征、原發性膜增生性腎小球腎炎、紫癜性腎炎、朗格漢斯細胞組織細胞增生症、噬血細胞淋巴組織細胞增生症、羅賽-多夫曼病、肥胖、2型糖尿病、潰瘍性大腸炎等，但並不限定於此。
作為本發明的預防或治療藥的對象疾病，優選自身免疫性疾病。作為自身免疫性疾病，例如可舉出系統性紅斑狼瘡、乾燥綜合征、硬皮病、多發性肌炎/皮肌炎、混合性結締組織病、重疊綜合征、抗磷脂抗體綜合征、白塞氏病、成人斯蒂爾病、風濕熱、惡性類風濕性關節炎、類風濕關節炎、若年性類風濕關節炎、HLA-B27 相關風濕病（強直性脊柱炎、瑞特綜合征、銀屑病關節炎等）、IgG4相關綜合征、ANCA相關血管炎（顯微鏡下多血管炎、肉芽腫性多血管炎、嗜酸性肉芽腫性多血管炎等）、血管炎綜合征（風濕性多肌痛、巨細胞性血管炎、結節性多動脈炎等）、多發性硬化症、尋常型銀屑病、炎症性腸病、自身免疫性甲狀腺疾病（橋本病、格雷夫斯病等）、自身免疫性溶血性貧血、特發性血小板減少性紫癜、原發性膽汁性肝硬化、原發性膽汁性膽管炎、重症肌無力、肺出血-腎炎綜合征、吉蘭-巴雷綜合征、慢性萎縮性胃炎、急進性腎小球腎炎、抗腎小球基底膜腎炎、阿狄森氏病、I型糖尿病、尋常型白癜風、尋常型天皰瘡、類天皰瘡、自身免疫性中性粒細胞減少症、自身免疫性肝炎、自身免疫性胰腺炎等。更優選為系統性紅斑狼瘡。
本發明的預防或治療藥可將上述式（I）至（XIII）中的任一者表示的化合物作為活性成分，採用醫藥製劑的公知製造方法（例如日本藥局方記載的方法等），適當配合藥學上可接受的載體或添加劑而得到製劑。具體而言，例如可舉出片劑（包括糖衣片、薄膜包衣片、舌下含片、口腔崩解片、口腔貼片等）、丸劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑（包括軟膠囊、微膠囊）、錠劑、糖漿劑、液劑、乳劑、混懸劑、釋放控製劑（例如速釋製劑、緩釋製劑、緩釋微膠囊等）、氣霧劑、薄膜劑（例如口腔崩解膜、口腔黏膜貼膜等）、注射劑（例如皮下注射劑、靜脈注射劑、肌肉注射劑、腹腔注射劑等）、點滴劑、透皮製劑、軟膏劑、洗劑、貼劑、栓劑（例如肛門栓劑、陰道栓劑等）、顆粒、鼻劑、肺劑（吸入劑）、滴眼劑等口服劑或非口服劑。載體或添加劑的配合比例可根據醫藥領域通常採用的範圍適當設定。可配合的載體或添加劑沒有特別限制，例如可舉出水、生理鹽水、其它水性溶劑、水性或油性基劑等各種載體;賦形劑、結合劑、pH調節劑、崩解劑、吸收促進劑、潤滑劑、著色劑、調味劑、香料等各種添加劑。
作為能與片劑、膠囊劑等混和的添加劑，例如可使用明膠、玉米澱粉、黃芪膠、阿拉伯樹膠之類的結合劑;結晶纖維素之類的賦形劑;玉米澱粉、明膠、海藻酸等膨松劑;硬脂酸鎂之類的潤滑劑;蔗糖、乳糖或糖精之類的甜味劑;薄荷、紅沙丁魚油或櫻桃之類的香味劑。調劑單元形態為膠囊時，上述類型的材料中可進一步含有油脂等液體載體。可按照用於注射的無菌組合物通常的製劑步驟（例如將活性成分溶解或混懸於注射用水、天然植物油等溶劑等）製備。作為注射用的水性液，例如可使用生理鹽水、葡萄糖或含其它輔助劑的等滲液（例如D-山梨糖醇、D-甘露糖醇、氯化鈉等）等。也可以與適當的溶解輔助劑例如醇（乙醇等）、多元醇（丙二醇、聚乙二醇等）、非離子性表面活性劑（聚山梨醇酯80、HCO-50等）等並用。作為油性液，例如可使用胡麻油、大豆油等，可以與作為溶解輔助劑的苯甲酸苄酯、苯甲醇等並用。另外，也可以與緩衝劑（例如磷酸鹽緩衝液、醋酸鈉緩衝液等）、無痛劑（例如苯紮氯銨，鹽酸普魯卡因等）、穩定劑（例如人血清白蛋白、聚乙二醇等）、保存劑（例如苯甲醇、苯酚等）、抗氧化劑等配合。
本發明的預防或治療藥可對人和人以外的哺乳動物（例如大鼠、小鼠、兔、羊、豬、牛、貓、狗、猴等）安全給藥。
本發明的預防或治療藥的製造方法根據劑型、給藥方法、載體等而有所不同，但可藉由以相對於製劑總量通常為0.01~100%（w/w）、優選為0.1~95%（w/w）的比例添加活性成分，採用常規方法進行製造。
本發明的預防或治療藥的給藥量根據給藥物件、症狀、給藥路徑等而異，經口給藥時，通常例如對於體重約60kg的人，每天給藥約0.01~1000mg，優選為約0.1~100mg，更優選為約0.5~50mg。非經口給藥時，1次給藥量根據患者的狀態、症狀、給藥方法等而異，例如為注射劑時，通常每1kg體重靜脈給藥約0.01~100mg，優選為約0.01~50mg，更優選為約0.01~20mg。每1天的總給藥量可以是單劑量或分劑量。
本發明的預防或治療藥可以與其它藥劑並用。作為其它藥劑，例如可舉出自身免疫性疾病治療藥、高脂血症治療藥、非甾體抗炎藥、類固醇藥物等。其中，優選與自身免疫性疾病治療藥並用。作為自身免疫性疾病治療藥，可舉出含糖皮質激素的類固醇藥物、非甾體抗炎藥、抗體醫藥等生物製劑、免疫抑制劑、抗瘧藥等。
本發明包括以下各發明。 一種TLR7活化抑制方法，其中，對哺乳動物施用有效量的上述式（I）至（XIII）中任一者表示的化合物、其藥理學上可接受的鹽、或它們的前藥。 用於抑制TLR7活化的上述式（I）至（XIII）中任一者表示的化合物、其藥理學上可接受的鹽、或它們的前藥。 上述式（I）至（XIII）中任一者表示的化合物、其藥理學上可接受的鹽、或它們的前藥在製造TLR7活化抑制劑中的應用。 一種伴隨有TLR7活化的疾病的預防或治療方法，其中，對哺乳動物施用有效量的上述式（I）至（XIII）中任一者表示的化合物、其藥理學上可接受的鹽、或它們的前藥。 用於預防或治療伴隨有TLR7活化的疾病的上述式（I）至（XIII）中任一者表示的化合物、其藥理學上可接受的鹽、或它們的前藥。 上述式（I）至（XIII）中任一者表示的化合物、其藥理學上可接受的鹽、或它們的前藥在製造伴隨有TLR7活化的疾病的預防或治療藥中的應用。 [實施例]
實施例1:改造區域a和b而成的衍生物的合成 改造圖1所示的CB-7中的區域a和b。委託Albany Molecular Research Inc.（美國）進行改造。表1和2表示改造得到的CB-7衍生物。應予說明，B2-24-4･HCl以鹽酸鹽的形式獲得。
[表1]
Figure 02_image066
[表2]
Figure 02_image068
各化合物的合成 試劑藉由商業途徑獲得並直接使用。使用四甲基矽烷作為內參，使用300MHz的Bruker AVANCE 300光譜儀和400MHz的Bruker AVANCE 400光譜儀獲得 1H NMR光譜。薄層色譜法（TLC）使用Whatman No. 4500-101（Diamond No. MK6F矽膠60埃（Angstrom））板實施。
["化合物"+"數位"]（例如化合物1）或["化合物Int-"+"數字"]（例如化合物Int-1）所表示的化合物名稱（帶編號的化合物）僅在各合成例中有效。因此，某合成例中帶編號的化合物即使與另一合成例中帶編號的化合物相同，兩者結構也有可能不同，某合成例中帶編號的化合物即使與另一合成例中帶編號的化合物不同，兩者結構也有可能相同。換言之，帶編號的化合物間的相同性取決於結構。
合成例1:化合物B2-6和B2-6A的合成 化合物B2-6（也稱為ALB-208276）和B2-6A （也稱為ALB-208787）的製造方法（也稱為方案1）如下。
[化47]
Figure 02_image070
pyridine：吡啶 reflux：回流 Dimethyl amine：二甲胺
化合物2的製造 向溶解於CH 2Cl 2（1.0L）、MeCN（1.0L）和H 2O（1.0L）的（-）-β-蒎烯（化合物1）（100g、0.73mol）的溶液（0℃）中加入NaIO 4（670g、3.13mmol）和RuCl 3･nH 2O（4.95g、0.02mol）。將反應混合物在室溫下攪拌5小時。將該反應混合物用EtOAc（1.0L）稀釋，用水（500mL）和鹽水（500mL）清洗。將所得混合物用無水Na 2SO 4乾燥，過濾後在減壓下濃縮，得到化合物2[97.0g（粗產物）]為黑褐色液體。 1H NMR（400 MHz, CDCl 3） δ 2.58-2.51（m, 3H）, 2.38-2.30（m, 1H）, 2.25-2.21（m, 1H）, 2.08-2.01（m, 1H）, 1.98-1.90（m, 1H）, 1.57（s, 1H）, 1.35（s, 3H）, 0.84（s, 3H）。
化合物3的製造 將溶解於MeOH（1.0L）的化合物2（97.0g、0.70mol、（PhSe） 2（108.57g、0.35mol）、SeO 2（93.10g、0.84mol）、和H 2SO 4（29.8mL、0.559mol）的混合物在室溫下攪拌5小時。將反應混合物用H 2O（1.0L）淬滅反應，用EtOAc（1 L×2）萃取。用鹽水（500mL）清洗有機層，用無水Na 2SO 4乾燥，過濾後在減壓下濃縮。採用使用了5%EtOAc/己烷的矽膠（60-120目）柱色譜法將殘渣純化，得到化合物3（100g、48%）為黃褐色液體。 1H NMR（400 MHz, CDCl 3） δ 7.61-7.58（m, 2H），7.32-7.25（m, 3H）, 3.87（dd, J = 1.6 Hz, 8.0 Hz, 1H）, 2.71-2.68（m, 1H）, 2.61-2.52（m, 2H）, 2.24-2.20（m, 2H）, 1.88（s, 1H）, 1.35（s, 3H）, 0.84（m, 3H）。
化合物4的製造 向溶解於CH 2Cl 2（400mL）的化合物3（32.50g、0.110mol）的溶液中在0℃加入7%H 2O 2（70.00mL、0.160mmol）和吡啶（12.20mL、0.22mol），在室溫下攪拌12小時。將反應混合物用CH 2Cl 2（500mL）稀釋，用水（200mL）和鹽水（250mL）清洗。將所得有機層用無水Na 2SO 4乾燥，過濾後在減壓下濃縮。將粗產物採用使用了0-5%EtOAc/己烷的矽膠（60-120目）柱色譜法純化，得到化合物4（13.00g、81%）為褐色液體。 1H NMR（400 MHz, CDCl 3） δ 7.54-7.50（m, 1H），5.95（d, J = 8.8 Hz, 1H）, 2.86-2.83（m, 1H）, 2.73-2.57（m, 2H）, 2.13（s, 1H）, 1.51（s, 3H）, 1.04（m, 3H）。
化合物5的製造 將溶解於THF（100mL）的化合物4（8.00g、58.8mmol）的溶液在-78℃加入到溶解於THF（10mL）的4-甲氧基苯基溴化鎂（70.60mL、THF中1M、70.6mmol）和CuI（5.60g、29.4mmol）的混合物，將混合物在-78℃攪拌2小時。將反應混合物用飽和NH 4Cl（250mL）淬滅反應，用EtOAc（200mL×2）萃取。將有機層用鹽水（100mL）清洗，用無水Na 2SO 4乾燥，過濾後在減壓下濃縮。將粗產物採用使用了0-10%EtOAc/己烷的矽膠（60-120目）柱色譜法純化，得到化合物5（9.00g、63%）為無色液體。 1H NMR（400 MHz, CDCl 3） δ 7.17（d, J = 8.4 Hz ，2H），6.85（d, J = 8.4 Hz, 2H）, 3.80（s, 3H）, 3.377（t, J = 8.0 Hz, 1H）, 2.81-2.61（m, 3H）, 2.57-2.51（m, 1H）, 2.39-2.36（m, 1H）, 1.89（d, J = 10.8 Hz, 1H）, 1.39（s, 3H）, 0.98（m, 3H）。
化合物6的製造 向溶解於Ac 2O（100mL）的化合物5（10.70g、43.0mmol）的溶液中加入Zn（OAc） 2（8.36g、45.0mmol）、BF 3･OEt 2（2.81mL、22.0mmol），在室溫下攪拌16小時。將反應混合物用H 2O（100mL）稀釋。將所得混合物用EtOAc（100mL×2）萃取。將有機層混合後用飽和NaHCO 3（1000mL）和鹽水（500mL）清洗，用MgSO 4乾燥，在減壓下濃縮，得到殘留油。採用使用了0-10%EtOAc/己烷的combiflash柱色譜法純化，得到化合物6（7.00g、56%）為灰白色固體。 1H NMR（400 MHz, CDCl 3） δ 7.09（d, J = 8.4 Hz ，2H），6.80（d, J = 8.8 Hz, 2H）, 5.45-5.44（m, 1H）, 4.67-4.59（m, 2H）, 3.77（s, 3H）, 2.96-2.89（m, 1H）, 2.70-2.64（m, 1H）, 2.39-2.24（m, 4H）, 2.11（s, 3H）, 1.49（s, 3H）。
化合物7（也稱為ALB-208224或I-7（中間體））的製造 向溶解於MeOH（100mL）的化合物6（7.00g、28.0mmol）的溶液（0℃）中歷時30分鐘逐量加入NaH（0.57g、礦物油中為60%、14.0mmol），在室溫下攪拌30分鐘。將反應混合物用飽和NH 4Cl（10mL）淬滅反應，減壓下將MeOH蒸發。將所得固體過濾，用水（250mL）清洗並乾燥，得到化合物7（ALB-208224或I-7（中間體））（5.90g、99%）為灰白色固體。 1H NMR（400 MHz, CDCl 3） δ 7.00（d, J = 8.4 Hz, 2H），6.75（d, J = 8.8 Hz, 2H）, 4.56（d, J = 10.4 Hz, 2H）, 3.71（s, 3H）, 2.89-2.82（m, 1H）, 2.67-2.60（m, 1H）, 2.45（d, J = 10 Hz, 4H）, 2.04-2.00（m，1H）, 1.84-1.76（m, 1H），1.44（s, 3H）。
化合物8的製造 將溶解於THF（25mL）的對甲苯磺酰甲基異腈（2.39g、12.2mmol）、 tert-BuOK（2.75g、24.6mmol）的冰冷溶液攪拌10分鐘，加入溶解於THF（5.0mL）的化合物7（1.50g、6.14mmol）的溶液。將反應混合物在0℃攪拌10分鐘後加入MeOH（20mL）。將所得混合物在回流下攪拌1小時，在減壓下濃縮。將粗產物採用使用了0-30%EtOAc/己烷的combiflash柱色譜法純化，得到化合物8（0.60g、38%）為無色液體。 1H NMR（400 MHz, CDCl 3） δ 7.05（d, J = 8.4 Hz ，2H），6.82（d, J = 8.8 Hz, 2H）, 4.64（d, J = 10.4 Hz, 2H）, 3.78（s, 3H）, 2.96-2.89（m, 1H）, 2.74-2.68（m, 1H）, 2.53-2.49（m, 4H）, 2.11-2.07（m，1H）, 1.91-1.55（m，1H），1.51（s, 3H）。
化合物9的製造 向溶解於2-丙醇（30mL）的化合物8（2.40g、9.41mmol）的溶液中在室溫下加入KOH（5.20g、94.1mmol）。將該反應混合物在回流下攪拌16小時。將反應混合物用冷水（100mL）稀釋，藉由添加HCl（2N）進行酸化。將所得混合物用EtOAc（50mL×2）萃取。將有機層混合後用鹽水（100mL）清洗，用MgSO 4乾燥，在減壓下濃縮，得到化合物9（2.20g、85%）為灰白色固體。 1H NMR（400 MHz, CDCl 3） δ 7.17（d, J = 8.8 Hz ，2H）, 6.85（d, J = 8.8 Hz, 2H）, 4.64（d, J = 10.4 Hz, 2H）, 3.79（s, 3H）, 3.37（t, J = 8.0 Hz, 2H）, 2.81-2.54（m, 4H）, 2.39-2.36（m, 1H）, 1.89（t, J = 5.4 Hz, 1H）, 2.11-2.07（m，1H）, 1.91-1.55（m，1H）, 1.51（s, 3H）。
化合物10的製造 向溶解於CH 3CN（20mL）的化合物9（2.30g、8.424mmol）的冰冷溶液中在0℃滴加K 2CO 3（3.25g、23.58mmol）和MeI（1.57mL、25.27mmol）。將反應混合物在在室溫下攪拌12小時。將所得混合物用EtOAc（100mL×3）萃取。將有機層混合後用鹽水（100mL）清洗，用MgSO 4乾燥，在減壓下濃縮。將粗產物採用使用了0-20%EtOAc/己烷的combiflash柱色譜法純化，得到化合物10（2.20g、91.6%）為淡黃色油。 1H NMR（400 MHz, CDCl 3） δ 7.04（d, J = 8.8 Hz ，2H），6.79（d, J = 8.4 Hz, 2H）, 4.55（m, 2H）, 3.76（s, 3H）, 3.65（s, 3H）, 2.54-2.45（m, 2H）, 2.30-2.24（m, 1H）, 2.10-2.06（m, 2H）, 1.89-1.85（m，1H）, 1.62-1.58（m，3H）, 1.49（s, 3H）。
化合物11的製造 向溶解於THF（6.0mL）的二異丙基氨基鋰（5.20mL、THF中為2.0M、10.4mmol）的溶液中在-78℃下滴加溶解於THF（4.0mL）的化合物10（1.00g、3.40mmol）。將反應混合物在-78℃攪拌30分鐘。加入2-溴乙酸叔丁酯（1.00mL、6.80mmol），將反應混合物在-78℃攪拌30分鐘，用飽和NH 4Cl溶液（15mL）淬滅反應。將所得混合物用EtOAc（50mL×3）萃取。將有機層混合後用鹽水（25mL）清洗，用Na 2SO 4乾燥，在減壓下濃縮。將粗產物採用使用了0-10%EtOAc/己烷的combiflash柱色譜法純化，得到化合物11（0.50g、36%）為無色液體。
化合物12的製造 向溶解於2，2，2-三氟乙醇（2.0mL）的化合物11（0.5g、1.24mmol）的溶液（0℃）中滴加TMSCl（0.5mL、3.94mmol）。將反應混合物在0℃攪拌2小時。將殘留溶劑蒸發，將殘渣用EtOAc（15mL）稀釋，用水（20mL）清洗。將有機層用鹽水（15mL）清洗後用MgSO 4乾燥，在減壓下濃縮，得到無色粘性物質。將其採用使用了0-50%EtOAc/己烷的combiflash柱色譜法純化，得到化合物12（0.40g、74%）為無色粘性物質。
化合物13的製造 向溶解於CH 2Cl 2（20mL）的化合物12（0.14g、0.40mmol）的冰冷溶液中在0℃加入TEA（0.26mL、1.20mmol）、T 3P（EtOAc中為50%w/w）（0.39mL、1.20mmol），接著加入N，N-二甲胺（THF中為1M）（0.4mL、0.80mmol）。將反應混合物在室溫攪拌2小時，用H 2O（5.0mL）稀釋。將所得混合物用CH 2Cl 2（5.0mL×2）萃取。將有機層混合後用鹽水（5.0mL）清洗，用MgSO 4乾燥，在減壓下濃縮。將粗產物採用使用了0-60%EtOAc/己烷的combiflash柱色譜法純化，得到化合物13（0.15g、87%）作為無色粘性物質。ESI MS m/z 374 [M+H] +。
化合物ALB-208276（B2-6）和ALB-208787（B2-6A）的製造 向溶解於THF（5.0mL）的化合物13（0.13g、0.30mmol）的冰冷溶液中在0℃加入LiAlH 4（0.50mL、THF中為2.0M、0.90mmol）。將反應混合物在0℃攪拌15分鐘，用H 2O和HCl（2N）稀釋。將所得混合物用EtOAc（10mL×2）萃取。將有機層混合後用鹽水（10mL）清洗，用MgSO 4乾燥，在減壓下濃縮。將粗產物採用使用了0-70%EtOAc/己烷的combiflash柱色譜法純化，得到ALB-208276（B2-6）（0.03g、25%）和ALB-208787（B2-6A）（0.015g、13%）為灰白色和無色粘性物質。
ALB-208276（B2-6） 1H NMR（400 MHz, DMSO-d 6） δ 7.05（d, J = 8.4 Hz, 2H）, 6.77（d, J = 8.4 Hz, 2H）, 4.78（t, J = 5.2 Hz, 1H）, 4.48（d, 2H）, 3.70（s, 3H）, 3.60-3.52（m, 2H）, 2.97（s, 3H）, 2.78（s, 3H）, 2.67-2.60（m, 1H）, 2.24-2.22（m, 3H）, 1.79-1.52（m, 3H）, 1.46-1.35（m, 6H）; ESI MS m/z 346 [M+H] +。
ALB-208787（B2-6A） 1H NMR（400 MHz, CDCl 3） δ 7.06（d, J = 8.4 Hz, 2H）, 6.79（d, J = 8.4 Hz, 2H）, 4.53（d, 2H）, 3.77（s, 3H）, 3.77-3.60（m, 2H）, 2.71-2.65（m, 1H）, 2.59-2.41（m, 2H）, 2.32（s, 6H）, 2.27-2.20（m, 1H）, 1.88-1.83（m, 2H）, 1.68-1.51（m, 3H）, 1.52（s, 3H）, 1.48-1.42（m, 3H）; ESI MS m/z 332 [M+H] +。
合成例2:化合物B2-5A的合成 化合物B2-5A（也稱為ALB-208786）的製造方法（也稱為方案2）如下。
[化48]
Figure 02_image072
scheme：方案
向溶解於THF（5.0mL）的化合物Int-12（方案1的化合物12）（0.10g、0.28mmol）的冰冷溶液中在0℃加入LiBH 4（1.40mL、THF中為1.0M、2.80mmol）。將反應混合物在0℃攪拌15分鐘，在60℃加熱12小時，用飽和NH 4Cl溶液（10mL）淬滅反應。將所得反應混合物用EtOAc（10mL×2）萃取。將萃取物混合後用鹽水（10mL）清洗，用MgSO 4乾燥，在減壓下濃縮。將粗產物採用使用了0-70%EtOAc/己烷的combiflash柱色譜法純化後，進行品質觸發製備型HPLC（mass triggered preparative-HPLC），得到ALB-208786（B2-5A）（0.005g、6%）為無色粘性物質。 1H NMR（400 MHz, CDCl 3） δ 7.03（d, J = 8.4 Hz, 2H）, 6.81（d, J = 8.8 Hz, 2H）, 4.57（s, 2H）, 4.31-4.27（m, 2H）, 3.78（s, 3H）, 2.53-2.46（m, 1H）, 2.35-2.23（m, 3H）, 1.93-1.88（m, 2H）, 1.81-1.77（m, 1H）, 1.67-1.53（m, 3H）, 1.51（s, 3H）; ESI MS m/z 301 [M+H] +。
合成例3:化合物B2-6-7的合成 化合物B2-6-7（也稱為ALB-209871）的製造方法（也稱為方案3）如下。
[化49]
Figure 02_image074
scheme：方案 Morpholine：嗎啉
化合物1的製造 向溶解於CH 2Cl 2（3.0mL）的化合物Int-12（方案1的化合物12）（0.05g、0.14mmol）的冰冷溶液中加入TEA（0.04mL、0.29mmol）、T 3P（EtOAc中為50%w/w）（0.14mL、0.43mmol），然后在0℃依次加入嗎啉（0.02g、0.21mmol）。將反應混合物在室溫攪拌2小時，用H 2O（5.0mL）稀釋。將所得反應混合物用CH 2Cl 2（5.0mL×2）萃取。將有機層混合後用鹽水（5.0mL）清洗，用MgSO 4乾燥，在減壓下濃縮。將粗產物採用使用了0-70%EtOAc/己烷的combiflash柱色譜法純化，得到化合物1（0.055g、70%）為無色粘性物質。ESI MS m/z 416 [M+H] +。
化合物ALB-209871（B2-6-7）的製造 向溶解於THF（3.0mL）的化合物1（0.03g、0.70mmol）的冰冷溶液中加入LiAlH 4（0.10mL、THF中為2.0M、0.21mmol）。將反應混合物在0℃攪拌5分鐘，用飽和NH 4Cl溶液（5.0mL）稀釋。將所得反應混合物用EtOAc（10mL×2）萃取。將有機層混合後用鹽水（5.0mL）清洗，用MgSO 4乾燥，在減壓下濃縮。將粗產物採用使用了0-70%EtOAc/己烷的combiflash柱色譜法純化，得到化合物ALB-209871（B2-6-7）（0.002g、8%）為灰白色的透明粘性物質。 1H NMR（400 MHz, CDCl 3） δ 7.04（d, J = 8.4 Hz, 2H）, 6.78（d, J = 8.8 Hz, 2H）, 4.61 - 4.45（m, 3H）, 3.77-3.53（m, 13H）, 2.74-2.67（m, 1H）, 2.39-2.20（m, 3H）, 1.96-1.90（m, 2H）, 1.69-1.54（m, 3H）, 1.51（s, 4H）; ESI MS m/z 388 [M+H] +。
合成例4:化合物B2-22的合成 化合物B2-22（也稱為ALB-210362）的製造方法（也稱為方案4）如下。
[化50]
Figure 02_image076
imidazole：咪唑 scheme：方案 1，4-dioxane：1，4-二噁烷 reflux：回流 imidazole：咪唑 xylene：二甲苯 Diethyl amine：二乙胺
化合物2的製造 向溶解於DMF（150mL）的化合物1（15.0g、0.09mol）的攪拌溶液中在0℃逐量加入加入咪唑（17.1g、0.29mol），接著逐量加入TBDMSCl（22.2g、0.14mol）。將反應混合物在室溫攪拌16小時，用EtOAc（2×100mL）稀釋，用飽和NaHCO 3（500mL）清洗。將有機層混合後用無水Na 2SO 4乾燥，在減壓下濃縮。將粗產物採用使用了0-50%EtOAc/己烷的combiflash柱色譜法純化，得到化合物2（12.00g、48%）為灰白色固體。
化合物3的製造 向溶解於1，4-二噁烷（70mL）的化合物Int-4（方案1的化合物4）（3.00g、22.00mmol）的溶液中加入化合物2（8.70g、33.0mmol）、KOH（2M、2.45g、44.00mmol），用氬氣脫氣15分鐘。將[Rh（COD）Cl] 2複合物（0.33g、0.66mmol）加入反應混合物中，攪拌，在回流下加熱12小時。將殘留溶劑蒸發。將粗產物溶解於CH 2Cl 2（250mL），藉由矽藻土床過濾。將濾液用水（250mL）清洗，用無水Na 2SO 4乾燥，過濾後在減壓下濃縮。將粗產物採用使用了0-10%EtOAc/己烷的combiflash柱色譜法純化，得到化合物3（4.60g、59%）為灰白色固體。ESI MS m/z 376 [M+NH 4] +
化合物4的製造 向Ac 2O（20mL）中加入有化合物3（4.00g、11.1mmol）的溶液中加入Zn（OAc） 2（2.24g、12.0mmol）、BF 3･OEt 2（1.64mL、13.3mmol），在室溫下攪拌12小時。將反應混合物用H 2O（100mL）稀釋。將所得混合物用EtOAc（100mL×2）萃取。將有機層混合後用飽和NaHCO 3溶液（250mL）和鹽水（100mL）清洗。將所得反應混合物用MgSO 4乾燥，在減壓下濃縮，得到殘留油。將其採用使用了0-20%EtOAc/己烷的combiflash柱色譜法純化，得到化合物4（2.50g、78%）為灰白色固體。
化合物5的製造 向溶解於MeOH（50mL）的化合物4（5.00g、17.4mmol）的溶液中在0℃歷時30分鐘逐量加入NaH（0.70g、礦物油中為60%、17.4mmol），將反應混合物在室溫攪拌30分鐘。將反應混合物用水（10mL）在0℃淬滅反應。將MeOH蒸發，將所得固體過濾，用水清洗後再用己烷（250mL）清洗，得到化合物5（3.60g、85%）為灰白色固體。ESI MS m / z 262 [M + NH 4] +。
化合物6的製造 向溶解於THF（20mL）的對甲苯磺酰甲基異腈（3.90g、20.4mmol）和 tert-BuOK（4.59g、40.9mmol）的冰冷溶液中加入溶解於THF（5.0mL）的化合物5（2.50g、10.2mmol），在0℃攪拌10分鐘，加入MeOH（15mL）。將所得混合物在回流下攪拌1小時，在減壓下濃縮。將粗產物採用使用了0-50%EtOAc/己烷的combiflash柱色譜法純化，得到化合物6（1.70g、65%）為淡黃色液體。ESI MS m / z 273 [M + NH 4] +。
化合物7的製造 向溶解於2-丙醇（40mL）的化合物6（2.60g、10.01mmol）的溶液中在室溫下加入KOH（5.70g、101.00mmol）。將反應混合物在回流下攪拌48小時。將殘留溶劑在減壓下蒸發。將粗產物溶解於EtOAc（50mL），用水（50mL）清洗。加入HCl（2N）後將水層中和，用EtOAc（50mL×2）萃取。將有機層混合後用鹽水（50mL）清洗，用MgSO 4乾燥，在減壓下濃縮，得到化合物7（1.30g、48%）為淡黃色固體。ESI MS m / z 273 [M-H] +。
化合物8的製造 向溶解於CH 3CN:MeOH（15:5mL）的化合物7（1.30g、4.50mmol）的溶液中在0℃滴加K 2CO 3（1.88g、13.50mmol）和MeI（0.83mL、13.50mmol）。將反應混合物在室溫攪拌12小時，用EtOAc（50mL×2）萃取。將有機層混合後用鹽水（50mL）清洗，用MgSO 4乾燥，在減壓下濃縮，得到化合物8[1.10g（粗產物）]為褐色粘性物質。ESI MS m / z 271 [M + NH 4] +。
化合物9的製造 向溶解於CH 2Cl 2（10mL）的化合物8（0.70g、2.40mol）的攪拌溶液中在0℃逐量加入咪唑（0.35g、6.00mmol），接著加入TBDMS-Cl（0.44g、2.90mmol）。將反應混合物加熱至室溫，攪拌16小時。將反應溶液用CH 2Cl 2（2×500mL）稀釋，用飽和NaHCO 3（500mL）清洗。將有機層混合後用無水Na 2SO 4乾燥，在減壓下濃縮。將殘渣採用使用了0-10%EtOAc/己烷的combiflash柱色譜法純化，得到化合物9（0.63g、64%）為無色油。
化合物10的製造 向溶解於THF（15mL）的二異丙基氨基鋰（6.30mL、THF中為2.0M、12.60mmol）的溶液中在-78°C滴加溶解於THF（5.0mL）的化合物9（1.70g、4.20mmol）。將反應混合物在-78℃攪拌30分鐘，冷卻至-105℃（使用MeOH、液體N 2），加入苯基乙烯基亞碸（1.12mL、8.40mmol）。將反應混合物在-105℃攪拌30分鐘，將飽和NH 4Cl溶液（15mL）加入燒瓶中。將所得混合物用EtOAc（50mL×2）萃取。將有機層混合後用鹽水（50mL）清洗，用MgSO 4乾燥，在減壓下濃縮。將殘渣採用使用了0-10%EtOAc/己烷的combiflash柱色譜法純化，得到化合物10（0.80g、34%）為淡黃色油。ESI MS m / z 555 [M + H] +。
化合物11的製造 向溶解於二甲苯（10mL）的化合物10（0.80g、1.44mmol）與NaHCO 3（1.20g、14.40mmol）的混合物在回流下攪拌18小時，用H 2O稀釋。將所得混合物用EtOAc（30mL×3）萃取。將有機層混合後用鹽水（25mL）清洗，用MgSO 4乾燥，在減壓下濃縮，得到殘留油。將其採用使用了0-20%EtOAc/己烷的combiflash柱色譜法純化，得到化合物11（0.40g、60%）為無色粘性物質。
化合物12的製造 向溶解於THF（5.0mL）的化合物11（0.40g、0.93mmol）的冰冷溶液中在0℃加入TBAF（1.86mL、THF中為1M、1.80mmol）。將反應混合物在室溫攪拌6小時，用H 2O稀釋。將所得混合物用EtOAc（10mL×2）萃取。混合有機層後用鹽水（10mL）清洗，用MgSO 4乾燥，在減壓下濃縮，得到殘留油。將其採用使用了0-30%EtOAc/己烷的combiflash柱色譜法純化，得到化合物12（0.15g、51%）為無色油。ESI MS m / z 332 [M + NH 4] +。
化合物13的製造 向溶解於CH 2Cl 2（5.0mL）的化合物12（0.135g、0.40mmol）的冰冷溶液中在0℃加入戴斯-馬丁試劑（0.40g、0.90mmol）。將反應混合物在室溫攪拌2小時。將反應混合物用飽和Na 2S 2O 3（5.0mL）、飽和NaHCO 3溶液（5.0mL）淬滅反應，用CH 2Cl 2（10mL×2）萃取。混合有機層後用鹽水（10mL）清洗，用MgSO 4乾燥，在減壓下濃縮，得到化合物13（0.11g、82%）為無色油。ESI MS m / z 313 [M + H] +。
化合物14的製造 向溶解於MeOH（5.0mL）和少量AcOH的化合物13（0.025g、0.06mmol）的溶液中在室溫加入二乙胺（0.009g、0.12mmol），接著加入NaCNBH 3（0.016g、0.25mmol）。將反應混合物在室溫攪拌48小時。將MeOH在減壓下蒸發，用H 2O稀釋。將所得混合物用EtOAc（10mL×2）萃取。將有機層混合後用鹽水（5.0mL）清洗，用MgSO 4乾燥，在減壓下濃縮，得到化合物14[0.025g（粗產物）]為無色粘性物質。ESI MS m / z 370 [M + H] +。
化合物ALB-210362（B2-22）的製造 向溶解於THF（4.0mL）的化合物14（0.025g、0.06mmol）的冰冷溶液中在0℃加入LiAlH 4（0.08mL、THF中為2.0M、0.16mmol）。將反應混合物在0℃攪拌15分鐘，用HCl溶液（2N、3mL）淬滅反應。將所得混合物用EtOAc（5.0mL×2）萃取。將有機層混合後用鹽水（5.0mL）清洗，用MgSO 4乾燥，在減壓下濃縮。將殘渣用品質觸發製備型-HPLC純化，得到化合物ALB-210362（B2-22）（0.0055g、26%）為無色粘性物質。 1H NMR（400 MHz, CDCl 3） δ 7.25（d, J = 8.0 Hz, 2H）, 7.10（d, J = 8.0 Hz, 2H）, 5.78-5.71（m, 1H）, 5.16-5.05（m, 2H）, 4.52（d, 2H）, 3.70-3.64（m, 4H）, 2.75-2.69（m, 1H）, 2.64-2.50（m, 4H）, 2.30-2.24（m, 1H）, 1.90-1.86（m, 2H）, 1.70-1.64（m, 3H）, 1.51（s, 3H）, 1.47-1.41（m, 2H）, 1.108（t, J = 7.2 Hz, 6H）; ESI MS m/z 342 [M+H] +。
合成例5:化合物B2-24-1的合成 化合物B2-24-1（也稱為ALB-210798）的製造方法（也稱為方案5）如下。
[化51]
Figure 02_image078
scheme：方案
化合物1的製造 向溶解於MeOH（4.0mL）和少量AcOH的化合物Int-13（方案4的化合物13）（0.025g、0.08mmol）的溶液中在室溫加入4，4-二氟哌啶鹽酸鹽（0.025g、0.12mmol），接著加入NaCNBH 3（0.016g、0.25mmol）。將反應混合物在室溫攪拌16小時。將MeOH蒸發，用H 2O稀釋。將所得混合物用EtOAc（10mL×2）萃取。將有機層混合後用鹽水（5.0mL）清洗，用MgSO 4乾燥，在減壓下濃縮，得到化合物1[0.025g（粗產物）]為無色粘性物質。ESI MS m / z 418 [M + H] +。
化合物ALB-210798（B2-24-1）的製造 向溶解於THF（4.0mL）的化合物1（0.025g、0.05mmol）的冰冷溶液中在0℃加入LiAlH 4（0.07mL、THF中為2.0M、0.14mmol）。將反應混合物在0℃攪拌30分鐘，用飽和NH 4Cl溶液（5.0mL）淬滅反應。將所得混合物用EtOAc（5.0mL×2）萃取。將有機層混合後用鹽水（5.0mL）清洗，用MgSO 4乾燥，在減壓下濃縮。將殘渣用品質觸發製備型-HPLC純化，得到化合物ALB-210798（B2-24-1）（0.007g、26%）為灰白色固體。 1H NMR（400 MHz, CDCl 3 ） δ 7.17（d, J = 8.0 Hz, 2H）, 7.09（d, J = 8.0 Hz, 2H）, 5.77-5.70（m, 1H）, 5.16-5.04（m, 2H）, 4.53（d, 2H）, 3.70（m, 2H）, 3.50（s, 2H）, 2.76-2.70（m, 1H）, 2.57-2.49（m, 4H）, 2.35-2.25（m, 1H）, 2.02-1.87（m, 6H）, 1.70-1.64（m, 2H）, 1.51（s, 3H）, 1.47-1.44（m, 2H）; ESI MS m/z 390 [M+H] +。
合成例6:化合物B2-24-2的合成 化合物B2-24-2（也稱為ALB-210361）的製造方法（也稱為方案6）如下。
[化52]
Figure 02_image080
scheme：方案
化合物1的製造 向溶解於MeOH（4.0mL）和少量AcOH的化合物Int-13（方案4的化合物13）（0.025g、0.08mmol）的溶液中在室溫加入嗎啉（0.014g、0.12mmol），接著加入NaCNBH 3（0.016g、0.25mmol）。將反應混合物在室溫攪拌16小時。將MeOH蒸發，用H 2O稀釋。將所得混合物用EtOAc（10mL×2）萃取。將有機層混合後用鹽水（5.0mL）清洗，用MgSO 4乾燥，在減壓下濃縮，得到化合物1[0.025g（粗產物）]為無色粘性物質。ESI MS m / z 384 [M + H] +。
化合物ALB-210361（B2-24-2）的製造 向溶解於THF（4.0mL）的化合物1（0.025g、0.05mmol）的冰冷溶液中在0℃加入LiAlH 4（0.10mL、THF中為2.0M、0.19mmol）。將反應混合物在0℃攪拌30分鐘，用飽和NH 4Cl溶液（5.0mL）淬滅反應。將所得混合物用EtOAc（5.0mL×2）萃取。將有機層混合後用鹽水（5.0mL）清洗，用MgSO 4乾燥，在減壓下濃縮。將殘渣用品質觸發製備型HPLC純化，得到化合物ALB-210361（B2-24-2）（0.007g、26%）為灰白色固體。 1H NMR（400 MHz, CDCl 3） δ 7.19（d, J = 8.0 Hz, 2H）, 7.09（d, J = 8.0 Hz, 2H）, 5.78-5.70（m, 1H）, 5.16-5.04（m, 2H）, 4.53（d, 2H）, 3.70（m, 6H）, 3.47（s, 2H）, 2.76-2.70（m, 1H）, 2.44-2.25（m, 5H）, 1.91-1.85（m, 2H）, 1.70-1.64（m, 3H）, 1.50（s, 3H）, 1.47-1.41（m, 2H）; ESI MS m/z 356 [M+H] +.
合成例7:化合物B2-24-3的合成 化合物B2-24-3（也稱為ALB-210795）的製造方法（也稱為方案7）如下。
[化53]
Figure 02_image082
scheme：方案
化合物1的製造 向溶解於MeOH（4.0mL）和少量AcOH的化合物Int-13（方案4的化合物13）（0.025g、0.08mmol）的溶液中在室溫加入3，3-二氟氮雜環丁烷鹽酸鹽（0.02g、0.12mmol），接著加入NaCNBH 3（0.016g、0.25mmol）。將反應混合物在室溫攪拌16小時。將MeOH蒸發，用H 2O稀釋。將所得混合物用EtOAc（10mL×2）萃取。將有機層混合後用鹽水（5.0mL）清洗，用MgSO 4乾燥，在減壓下濃縮，得到化合物1[0.025g（粗產物）]為無色粘性物質。ESI MS m / z 390 [M + H] +。
化合物ALB-210795（B2-24-3）的製造 向溶解於THF（4.0mL）的化合物1（0.025g、0.05mmol）的冰冷溶液中在0℃加入LiAlH 4（0.08mL、THF中為2.0M、0.15mmol）。將反應混合物在0℃攪拌30分鐘，用飽和NH 4Cl溶液（5.0mL）淬滅反應。將所得混合物用EtOAc（5.0mL×2）萃取。將有機層混合後用鹽水（5.0mL）清洗，用MgSO 4乾燥，在減壓下濃縮。將殘渣用品質觸發製備型-HPLC純化，得到化合物ALB-210795（B2-24-3）（0.005g、26%）為灰白色固體。 1H NMR（400 MHz, CDCl 3） δ 7.16（d, J = 8.0 Hz, 2H）, 7.09（d, J = 8.0 Hz, 2H）, 5.77-5.70（m, 1H）, 5.15-5.04（m, 2H）, 4.53（d, 2H）, 3.69（s, 2H）, 3.67（s, 2H）, 3.57（t, J = 12.0 Hz, 4H）, 2.76-2.69（m, 1H）, 2.30-2.24（m, 1H）, 1.91-1.87（m, 2H）, 1.70-1.64（m, 3H）, 1.50（s, 3H）, 1.47-1.41（m, 2H）; ESI MS m/z 362 [M+H] +。
合成例8:化合物B2-24-4･HCl的合成 化合物B2-24-4･HCl（也稱為ALB-210796）的製造方法（也稱為方案8）如下。
[化54]
Figure 02_image084
scheme：方案 dioxane：二噁烷
化合物1的製造 向溶解於MeOH（5.0mL）和少量AcOH的化合物Int-13（方案4的化合物13）（0.035g、0.11mmol）的溶液中在室溫加入哌嗪-1-羧酸叔丁酯（0.041g、0.22mmol），接著加入NaCNBH 3（0.022g、0.30mmol）。將反應混合物在室溫攪拌16小時。將MeOH蒸發，用H 2O稀釋。將所得混合物用EtOAc（10mL×2）萃取。將有機層混合後用鹽水（5.0mL）清洗，用MgSO 4乾燥，在減壓下濃縮，得到化合物1[0.050g（粗產物）]為無色粘性物質。ESI MS m / z 483 [M + H] +。
化合物2的製造 向溶解於THF（4.0mL）的化合物1（0.050g、0.10mmol）的冰冷溶液中在0℃加入LiAlH 4（0.15mL、THF中為2.0M、0.31mmol）。將反應混合物在0℃攪拌30分鐘，用飽和NH 4Cl溶液（5.0mL）淬滅反應。將所得混合物用EtOAc（5.0mL×2）萃取。將有機層混合後用鹽水（5.0mL）清洗，用MgSO 4乾燥，在減壓下濃縮。將殘渣用品質觸發製備型-HPLC純化，得到化合物2（0.005g、26%）為無色粘性物質。ESI MS m / z 455 [M + H] +。
化合物ALB-210796（B2-24-4･HCl）的製造 向溶解於CH 2Cl 2（5.0mL）的化合物2（0.050g、0.10mmol）的冰冷溶液中在0℃加入二噁烷･HCl（4N、0.5mL）。將反應混合物在室溫攪拌3小時。將殘留溶劑在減壓下蒸發。用溶解於己烷的30%CH 2Cl 2清洗粗產物，用品質觸發製備型HPLC純化，得到化合物ALB-210796（B2-24-4･HCl）（0.012g、27%）為灰白色固體。 1H NMR（400 MHz, DMSO-d 6） δ 7.15-7.10（m, 4H）, 5.88-5.81（m, 1H）, 4.94-4.89（m, 2H）, 4.54-4.44（d, 2H）, 3.54（s, 2H）, 3.39（s, 2H）, 2.84（t, J=4.4 Hz, 4H）, 2.78-2.67（m, 1H）, 2.37-2.27（m, 5H）, 1.77-1.51（m, 4H）, 1.49（s, 3H）, 1.41-1.25（m, 2H）; ESI MS m/z 355 [M+H] +。
合成例9:化合物B2-13的合成 化合物B2-13（也稱為ALB-209346）的製造方法（也稱為方案9）如下。
[化55]
Figure 02_image086
scheme：方案
化合物2的製造 向溶解於DMF（1.0mL）的化合物Int-12（方案4的化合物12）（0.025g、0.07mmol）和NaH（0.012g、礦物油中為60%、0.32mmol）的混懸液（0℃）中在0℃加入化合物1（0.022g、0.15mmol），得到反應混合物。將反應混合物加熱至室溫，攪拌6小時，藉由添加HCl溶液（1N、5.0mL）淬滅反應。將所得混合物用EtOAc（10mL×3）萃取。將有機層混合後用MgSO 4乾燥，在減壓下濃縮，得到殘渣。將該殘渣採用使用了0-30%EtOAc/己烷的combiflash柱色譜法純化，得到化合物2（0.015g、51%）為無色油。ESI MS m / z 390 [M + NH 4] +。
化合物ALB-209346（B2-13）的製造 向溶解於THF（5.0mL）的化合物2（0.015g、0.04mmol）的冰冷溶液中在0℃加入LiAlH 4（THF中為2.0M、0.06mL、0.12mmol）。將反應混合物在0℃攪拌15分鐘，用飽和NH 4Cl（10mL）淬滅反應。將所得混合物用EtOAc（10mL×2）萃取。將有機層混合後用鹽水（5.0mL）清洗，用MgSO 4乾燥，在減壓下濃縮。將殘渣採用使用了0-50%EtOAc/己烷的combiflash柱色譜法純化，得到化合物ALB-209346（B2-13）（0.0085g、43%）為無色粘性物質。 1H NMR（400 MHz, CDCl 3） δ 7.23（d, J = 8.0 Hz, 2H）, 7.11（d, J = 8.0 Hz, 2H）, 5.77-5.70（m, 1H）, 5.15-5.04（m, 2H）, 4.54（d, 2H）, 4.51（s, 2H）, 3.69（s, 2H）, 3.69-3.57（m, 4H）, 3.38（s, 3H）, 2.77-2.70（m, 1H）, 2.33-2.26（m, 1H）, 1.91-1.84（m, 2H）, 1.70-1.60（m, 2H）, 1.52（s, 3H）, 1.48-1.41（m, 2H）; ESI MS m/z 362 [M+NH 4] +。
合成例10:化合物B2-26的合成 化合物B2-26（也稱為ALB-209873）的製造方法（也稱為方案10）如下。
[化56]
Figure 02_image088
imidazole：咪唑 scheme：方案
化合物2的製造 向溶解於CH 2Cl 2（10mL）的化合物1（0.50g、3.60mmol）的攪拌溶液中在0℃逐量加入咪唑（0.53g、9.00mmol），接著逐量加入TBDMSCl（0.65g、4.30mmol）。將反應混合物在室溫攪拌16小時，用CH 2Cl 2（50mL）稀釋，用飽和NaHCO 3（50mL）清洗，用Na 2SO 4乾燥，在減壓下濃縮。將殘渣採用使用了0-20%EtOAc/己烷的combiflash柱色譜法純化，得到化合物2（0.5g、54%）為無色油。
化合物3的製造 向溶解於DMF（3.0mL）的化合物Int-12（方案4的化合物12）（0.04g、0.13mmol）的溶液中在0℃加入NaH（0.02g、礦物油中為60%、0.51mmol），攪拌15分鐘。在0℃將化合物2（0.064g、0.25mmol）添加於反應混合物中。在室溫下實施反應6小時，藉由添加HCl（2N、5.0mL）淬滅反應。將所得混合物用EtOAc（10mL×3）萃取，用MgSO 4乾燥，在減壓下濃縮，得到殘渣。將該殘渣採用使用了0-30%EtOAc/己烷的combiflash柱色譜法純化，得到化合物3（0.025g、40%）為無色油。ESI MS m / z 487 [M + H] +。
化合物4的製造 向溶解於THF（3.0mL）的化合物3（0.025g、0.05mmol）的冰冷溶液中在0℃加入LiAlH 4（THF中為2.0M、0.08mL、0.15mmol）。將反應混合物在0℃攪拌15分鐘，用飽和NH 4Cl（10mL）淬滅反應。將所得混合物用EtOAc（10mL×2）萃取。將有機層混合後用鹽水（5.0mL）清洗，用MgSO 4乾燥，在減壓下濃縮。將殘渣採用使用了0-40%EtOAc/己烷的combiflash柱色譜法純化，得到化合物4（0.02g、85%）為無色油。
化合物ALB-209873（B2-26）的製造 向溶解於THF（2.0mL）的化合物4（0.02g、0.04mmol）的冰冷溶液中在0℃加入TBAF（0.08mL、THF中為1M、0.08mmol）。將反應混合物在室溫攪拌8小時，用H 2O（5.0mL）稀釋。將所得混合物用EtOAc（10mL×2）萃取。混合萃取物後用鹽水（5.0mL）清洗，用MgSO 4乾燥，在減壓下濃縮，得到殘留油。將其採用使用了0-50%EtOAc/己烷的combiflash柱色譜法純化，得到化合物ALB-209873（B2-26）（0.009g、60%）為無色粘性物質。 1H NMR（400 MHz, CDCl 3） δ 7.21（d, J = 8.0 Hz, 2H）, 7.12（d, J = 8.0 Hz, 2H）, 5.77-5.70（m, 1H）, 5.15-5.04（m, 2H）, 4.54（d, 2H）, 4.47（s, 2H）, 3.78（t, J = 5.6 Hz, 2H）, 3.70（s, 2H）, 3.65（t, J = 6.0 Hz, 2H）, 2.75-2.71（m, 1H）, 2.33-2.26（m, 1H）, 1.91-1.83（m, 4H）, 1.70-1.60（m, 2H）, 1.52（s, 3H）, 1.48-1.41（m, 2H）; ESI MS m/z 362 [M+NH 4 ] +。
合成例11:化合物B2-24的合成 化合物B2-24（也稱為ALB-209348）的製造方法（也稱為方案11）如下。
[化57]
Figure 02_image090
scheme：方案 Pyrrolidine：吡咯烷 xylene：二甲苯
化合物1的製造 向溶解於CH 2Cl 2（10mL）的化合物Int-8（方案4的化合物8）（0.28g、0.97mmol）的冰冷溶液中在0℃加入戴斯-馬丁試劑（0.82g、1.90mmol）。將反應混合物加熱至室溫，在相同溫度下攪拌2小時。將反應混合物用飽和Na 2S 2O 3溶液（5.0mL）、飽和NaHCO 3溶液（5.0mL）淬滅反應，用CH 2Cl 2（10mL×2）萃取。將有機層混合後用鹽水（5.0mL）清洗，用MgSO 4乾燥，在減壓下濃縮，得到化合物1（0.2g、72%）為無色油。ESI MS m / z 287 [M + H] +。
化合物2的製造 向溶解於MeOH（5.0mL）和少量AcOH的化合物1（0.2g、0.69mmol）的溶液中在室溫加入吡咯烷（0.10mL、1.30mmol），接著加入NaCNBH 3（0.13g、2.08mmol）。將反應混合物在室溫下攪拌16小時。將MeOH蒸發，用H 2O稀釋。將所得混合物用EtOAc（10mL×2）萃取。混合有機層後用鹽水（10mL）清洗，用MgSO 4乾燥，在減壓下濃縮，得到殘留油。將其採用使用了0-90%EtOAc/己烷的combiflash柱色譜法純化，得到化合物2（0.15g、63%）為無色粘性物質。ESI MS m / z 342 [M + H] +。
化合物3的製造 向溶解於THF（5.0mL）的二異丙基氨基鋰（0.65mL、THF中為2.0M、1.30mmol）的溶液中在-78℃滴加溶解於THF（4.0mL）的化合物2（0.15g、0.43mmol）。將溶液在-78℃攪拌30分鐘，其後冷卻至-105℃（MeOH、液體N 2），加入苯基乙烯基亞碸（0.12mL、0.87mmol）。將反應混合物在-105℃攪拌30分鐘，用飽和NH 4Cl溶液（15mL）淬滅反應。將所得混合物用EtOAc（20mL×2）萃取。混合有機層後用鹽水（10mL）清洗，用MgSO 4乾燥，在減壓下濃縮，得到化合物3[0.2g（粗產物）]為褐色油。ESI MS m / z 494 [M + H] +。
化合物4的製造 將溶解於二甲苯（5.0mL）中的化合物3[0.20g（粗產物）、0.40mmol]和NaHCO 3（0.34g、4.00mmol）的溶液在回流下攪拌16小時，用H 2O稀釋。將所得混合物用EtOAc（30mL×3）萃取。將有機層混合後用鹽水（5.0mL）清洗，用MgSO 4乾燥，在減壓下濃縮，得到化合物4[0.10g（粗產物）]為褐色液體。ESI MS m / z 368 [M + H] +。
化合物ALB-209348（B2-24）的製造 向溶解於THF（2.0mL）的化合物4（0.06g、0.12mmol）的冰冷溶液中在0℃加入LiAlH 4（0.18mL、THF中為2.0M、0.36mmol）。將反應混合物在0℃攪拌15分鐘，用飽和NH 4Cl溶液（5.0mL）淬滅反應。將所得混合物用EtOAc（5.0mL×2）萃取。將有機層混合後用鹽水（5.0mL）清洗，用MgSO 4乾燥，在減壓下濃縮。將殘渣用品質觸發製備型-HPLC純化，得到化合物ALB-209348（B2-24）（0.007g、8%）為無色粘性物質。 1H NMR（400 MHz, CDCl 3） δ 7.31（d, J = 8.0 Hz, 2H）, 7.21（d, J = 8.0 Hz, 2H）, 5.78-5.71（m, 1H）, 5.17-5.05（m, 2H）, 4.52（d, 2H）, 4.03-3.99（m, 2H）, 3.80-3.63（m, 3H）, 3.09-3.05（m, 3H）, 2.79-2.74（m, 1H）, 2.31-2.25（m, 1H）, 2.08-2.04（m, 4H）, 1.91-1.87（m, 3H）, 1.70-1.64（m, 2H）, 1.51（s, 3H）, 1.48-1.41（m, 2H）; ESI MS m/z 340 [M+H] +。
合成例12:化合物B2-5A-9的合成 化合物B2-5A-9（也稱為ALB-210799）的製造方法（也稱為方案12）如下。.
[化58]
Figure 02_image092
scheme：方案 tBu-bromoacetate：溴乙酸丁酯 Pyrrolidine：吡咯烷
化合物1的製造 向溶解於THF（6.0mL）的二異丙基氨基鋰（3.73mL、THF中為2.0M、7.40mmol）的溶液中在-78℃滴加溶解於THF（4.0mL）的化合物Int-9（方案4的化合物9）[1.0g（粗產物）、2.48mmol]。將溶液在-78℃攪拌30分鐘，向反應混合物中加入2-溴乙酸叔丁酯（1.00mL、4.90mmol）。將反應混合物在-78℃攪拌30分鐘，用飽和NH 4Cl溶液（15mL）淬滅反應。將所得混合物用EtOAc（50mL×2）萃取。混合有機層後用鹽水（Brine）（25mL）清洗，用Na 2SO 4乾燥，在減壓下濃縮，得到化合物1[0.90g（粗產物）]為褐色液體。
化合物2的製造 向溶解於THF（15mL）的化合物10（0.90g、1.70mmol）的冰冷溶液中在0℃加入TBAF（5.20mL、THF中為1M、5.20mmol）。將反應混合物在室溫攪拌12小時，用H 2O稀釋。將所得混合物用EtOAc（50mL×2）萃取。混合有機層後用鹽水（25mL）清洗，用MgSO 4乾燥，在減壓下濃縮，得到殘留油。將其採用使用了0-30%EtOAc/己烷的combiflash柱色譜法純化，得到化合物2（0.40g、40%）為無色粘性物質。
化合物3的製造 向溶解於CH 2Cl 2（5.0mL）的化合物2（0.15g、0.40mmol）的冰冷溶液中在0℃加入戴斯-馬丁試劑（0.32g、0.80mmol）。將反應混合物在室溫攪拌2小時。將反應混合物用飽和Na 2S 2O 3（10mL）、飽和NaHCO 3（10mL）溶液淬滅反應，用CH 2Cl 2（10mL×2）萃取。混合有機層後用鹽水（10mL）清洗，用MgSO 4乾燥，在減壓下濃縮，得到化合物3[0.15g（粗產物）]為無色油。
化合物4的製造 向溶解於MeOH（5.0mL）和少量AcOH的化合物3（0.15g、3.70mmol）的溶液中在室溫加入吡咯烷（0.06g、7.50mmol），接著加入NaCNBH 3（0.07g、1.13mmol）。將反應混合物在室溫攪拌18小時。將MeOH蒸發，用H 2O稀釋。將所得混合物用EtOAc（10mL×2）萃取。混合有機層後用鹽水（10mL）清洗，用MgSO 4乾燥，在減壓下濃縮，得到無色油。將其採用使用了0-90%EtOAc/己烷的combiflash柱色譜法純化，得到化合物4（0.15g、88%）為無色粘性物質。ESI MS m / z 456 [M + H] +。
化合物5的製造 向溶解於THF（4.0mL）的化合物4（0.13g、0.28mmol）的冰冷溶液中在0℃加入LiAlH 4（THF中為2.0M、0.90mL、0.85mmol）。將反應混合物在0℃攪拌3分鐘，用飽和NH 4Cl溶液（5.0mL）淬滅反應。將所得混合物用EtOAc（10mL×2）萃取。混合有機層後用鹽水（15mL）清洗，用MgSO 4乾燥，在減壓下濃縮，得到化合物5[0.08g（粗產物）]為無色油。ESI MS m / z 428 [M + H] +。
化合物ALB-210799（B2-5A-9）的製造 向溶解於CH 2Cl 2（5.0mL）的化合物5（0.08g、0.18mmol）的溶液中在室溫加入對甲苯磺酸（0.040g、0.37mmol）。將反應混合物在室溫下攪拌12小時。將反應混合物用飽和NaHCO 3溶液（10mL）淬滅反應，用CH 2Cl 2（10mL×2）萃取。混合有機層後用鹽水（10mL）清洗，用MgSO 4乾燥，在減壓下濃縮。將殘渣用品質觸發製備型-HPLC純化，得到化合物ALB-210799（B2-5A-9）（0.00775g、8%）為灰白色固體。 1H NMR（400 MHz, CDCl 3） δ 7.22（d, J = 8.0 Hz, 2H）, 7.04（d, J = 8.0 Hz, 2H）, 4.55（s, 2H）, 4.28（q, J = 8.0 Hz, 2H）, 3.58（s, 2H）, 2.56-2.50（m, 5H）, 2.35-2.25（m, 3H）, 1.93-1.89（m, 2H）, 1.82-1.78（m, 5H）, 1.70-1.53（m, 3H）, 1.48（s, 3H）; ESI MS m/z 354 [M+H] +。
合成例13:化合物B2-5A-6的合成 化合物B2-5A-6 （也稱為ALB-211297）的製造方法（也稱為方案13）如下。
[化59]
Figure 02_image094
scheme：方案 Diethyl amine：二乙胺
化合物1的製造 向溶解於MeOH（5.0mL）和少量AcOH的化合物Int-3（方案12的化合物3）（0.10g、0.25mmol）的溶液中在室溫加入二乙胺（0.05g、0.50mmol），接著加入NaCNBH 3（0.05g、0.75mmol）。將反應混合物在室溫攪拌48小時。將MeOH蒸發，用H 2O稀釋。將所得混合物用EtOAc（10mL×2）萃取。混合有機層後用鹽水（10mL）清洗，用MgSO 4乾燥，在減壓下濃縮，得到無色油。將其採用使用了0-90%EtOAc/己烷的combiflash柱色譜法純化，得到化合物1（0.06g、52%）為無色粘性物質。ESI MS m / z 458 [M + H] +。
化合物2的製造 向溶解於THF（4.0mL）的化合物1（0.06g、0.13mmol）的冰冷溶液中在0℃加入LiAlH 4（THF中為2.0M、0.39mL、0.39mmol）。將反應混合物在0℃攪拌3分鐘，用飽和NH 4Cl（5.0mL）淬滅反應。將所得混合物用EtOAc萃取（10mL×2）。將有機層混合後用鹽水（5.0mL）清洗，用MgSO 4乾燥，在減壓下濃縮，得到化合物2[0.05g（粗產物）]為無色油。ESI MS m / z 430 [M + H] +。
化合物ALB-211297（B2-5A-6）的製造 向溶解於CH 2Cl 2（5.0mL）的化合物2（0.05g、0.11mmol）的溶液中在室溫加入對甲苯磺酸（0.03g、0.23mmol）。將反應混合物在室溫下攪拌12小時。將反應混合物用飽和NaHCO 3溶液（5.0mL）淬滅反應，用CH 2Cl 2（10mL×2）萃取。將有機層混合後用鹽水（5.0mL）清洗，用MgSO 4乾燥，在減壓下濃縮。將殘渣用品質觸發製備型HPLC純化，得到化合物ALB-211297（B2-5A-6）（0.0075g、8%）為灰白色固體。 1H NMR（400 MHz, CDCl 3） δ 7.22-7.20（d, J = 8.0 Hz, 2H）, 7.05-7.03（d, J = 8.0 Hz, 2H）, 4.55（s, 2H）, 4.28（q, J = 8.0 Hz, 2H）, 3.51（s, 2H）, 2.53-2.48（m, 5H）, 2.35-2.25（m, 3H）, 1.93-1.90（m, 2H）, 1.81-1.77（m, 1H）, 1.70-1.53（m, 3H）, 1.49（s, 3H）, 1.03（t, 6H）。ESI MS m/z 356 [M+H] +。
合成例14:化合物B2-5A-4的合成 化合物B2-5A-4（也稱為ALB-211299）的製造方法（也稱為方案14）如下。
[化60]
Figure 02_image096
scheme：方案
化合物2的製造 向溶解於DMF（3.0mL）的化合物Int-2（方案12的化合物2）（0.08g、0.19mmol）和NaH（0.016g、礦物油中為60%、0.39mmol）的混懸液中在0℃加入化合物1（0.037g、0.39mmol）得到反應混合物。室溫下反應6小時，藉由添加飽和NH 4Cl溶液（5.0mL）淬滅反應。將所得混合物用EtOAc（10mL×3）萃取。混合有機層後用MgSO 4乾燥，在減壓下濃縮，得到殘渣。將其採用使用了0-30%EtOAc/己烷的combiflash柱色譜法純化，得到化合物2（0.04g、50%）為無色油。ESI MS m / z 478 [M + NH 4] +。
化合物3的製造 向溶解於THF（4.0mL）的化合物2（0.04g、0.08mmol）的冰冷溶液中在0℃混合LiAlH 4（THF中為2.0M、0.26mL、0.26mmol）。將反應混合物在0℃攪拌3分鐘，用飽和NH 4Cl溶液（5.0mL）淬滅反應。將所得混合物用EtOAc（10mL×2）萃取。將有機層混合後用鹽水（5.0mL）清洗，用MgSO 4乾燥，在減壓下濃縮，得到化合物3（0.018g、49%）為無色油。ESI MS m / z 450 [M + NH 4] +。
化合物ALB-211299（B2-5A-4）的製造 向溶解於CH 2Cl 2（5.0mL）的化合物3（0.018g、0.04mmol）的溶液中在室溫加入對甲苯磺酸（0.007g、0.08mmol）。將反應混合物在室溫下攪拌12小時。將反應混合物用飽和NaHCO 3溶液（5.0mL）淬滅反應，用CH 2Cl 2（10mL×2）萃取。將有機層混合後用鹽水（5.0mL）清洗，用MgSO 4乾燥，在減壓下濃縮。將殘渣用品質觸發製備型HPLC純化，得到化合物ALB-211299（B2-5A-4）（0.012g、72%）為灰白色固體。 1H NMR（400 MHz, CDCl 3） δ 7.27（d, J = 8.0 Hz, 2H）, 7.10（d, J = 8.0 Hz, 2H）, 4.58（d, J = 4.0 Hz, 2H）, 4.54（s, 2H）, 4.31（q, J = 8.0 Hz, 2H）, 3.64-3.62（m, 2H）, 3.60-3.58（m, 2H）, 3.41（s, 3H）, 2.60-2.53（m, 1H）, 2.37-2.29（m, 3H）, 1.96-1.89（m, 2H）, 1.84-1.80（m, 1H）, 1.70-1.60（m, 3H）, 1.50（s, 3H）; ESI MS m/z 376 [M+NH 4] +。
合成例15:化合物B2-29的合成 化合物B2-29（也稱為ALB-210364）的製造方法（也稱為方案15）如下。
[化61]
Figure 02_image098
imidazole：咪唑 scheme：方案
化合物2的製造 向溶解於CH 2Cl 2（10mL）的化合物1（0.50g、3.27mmol）的溶液中在0℃加入咪唑（0.55g、8.16mmol），接著加入TBDMSCl（0.59g、3.92mmol）。將反應混合物在室溫攪拌16小時，用CH 2Cl 2（25mL）稀釋，用飽和NaHCO 3（20mL）清洗。將反應混合物用Na 2SO 4乾燥，在減壓下濃縮。將殘渣採用使用了0-40%EtOAc/己烷的combiflash柱色譜法純化，得到化合物2（0.50g、57%）為無色液體。
化合物3的製造 向溶解於THF（5.0mL）的化合物Int-10（方案1的化合物10）（0.20g、0.69mmol）的冰冷溶液中在-78℃滴加LDA（1.04mL、THF中為2.0M、2.08mmol）。將溶液在-78℃攪拌30分鐘。將烯丙基溴（0.18g、1.39mmol）加入反應混合物。將混合物在-78℃攪拌30分鐘。槳反應混合物用飽和NH 4Cl溶液（10mL）淬滅反應。將所得混合物用EtOAc（20mL×3）萃取。混合有機層後用鹽水（10mL）清洗，用MgSO 4乾燥，濃縮。將殘渣採用使用了0-20%EtOAc/己烷的combiflash柱色譜法純化，得到化合物3（0.18g、79%）為淡黃色液體。
化合物4的製造 向溶解於CH 2Cl 2（5.0mL）的化合物3（0.18g、0.55mmol）的攪拌溶液中在-78℃加入BBr 3（CH 2Cl 2中為1M）（1.60mL、1.64mmol）。將反應混合物歷時4小時從-78℃逐漸加熱至室溫。將反應混合物在減壓下濃縮，得到殘渣。將其採用使用了0-60%EtOAc/己烷的combiflash柱色譜法純化，得到化合物4（0.035g、20%）為無色油。
化合物5的製造 向溶解於DMF（3.0mL）的化合物4（0.035g、0.11mmol）的攪拌溶液中在0℃加入NaH（0.01g、礦物油中為60%、0.28mmol），攪拌5分鐘。5分鐘後將化合物2（0.04g、0.14mmol）加入反應混合物中。將混合物在室溫攪拌5小時，用冷H 2O（20mL）稀釋。將所得混合物用EtOAc（30mL×2）萃取。混合萃取物後用鹽水（20mL）清洗，用Na 2SO 4乾燥，在減壓下濃縮。將殘渣採用使用了0-40%EtOAc/己烷的combiflash柱色譜法純化，得到化合物5（0.02g、46%）為無色液體。
化合物ALB-210364（B2-29）的製造 向溶解於THF（4.0mL）的化合物5（0.02g、0.05mmol）的冰冷溶液中在0℃加入LiAlH 4（0.07mL、THF中為2.0M、0.16mmol）。將反應混合物在0℃攪拌30分鐘，用H 2O和Na 2SO 4･10H 2O稀釋。將所得混合物用EtOAc（10mL×3）萃取。混合萃取物後用鹽水（5.0mL）清洗，用Na 2SO 4乾燥，在減壓下濃縮。將殘渣採用使用了0-60%EtOAc/己烷的combiflash柱色譜法純化，得到化合物ALB-210364（B2-29）（0.0039g、21%）為無色粘性物質。 1H NMR（400 MHz, CDCl 3） δ 7.03（d, J=8.4 Hz, 2H）, 6.79（d, J = 8.8 Hz, 2H）, 5.93-5.83（m, 1H）, 5.09-5.04（m, 2H）, 4.53（d, J=5.6 Hz, 2H）, 3.95-3.85（m, 2H）, 3.68（t, J=4.4 Hz, 4H）, 2.66-2.59（m, 1H）, 2.23-2.14（m, 2H）, 2.07-1.99（m, 2H）, 1.76（d, J = 13.6 Hz，2H）, 1.62-1.58（m, 5H），1.49（s, 3H）, 1.38-1.28（m, 2H）, 1.01（d, J = 7.6 Hz, 3H）. ESI MS m/z 359 [M+H] +。
合成例16:化合物B2-28的合成 化合物B2-28（也稱為ALB-210359）的製造方法（也稱為方案16）如下。
[化62]
Figure 02_image100
scheme：方案
化合物2的製造 向溶解於THF（5.0mL）的二異丙基氨基鋰（1.04mL、THF中為2.0M、2.08mmol）的溶液中在-78℃滴加化合物Int-10（方案1的化合物10）（0.20g、0.69mmol）。將溶液在-78℃攪拌30分鐘。將化合物1（0.09mL、1.04mmol）在-78℃加入反應混合物中。將反應混合物在-78℃攪拌30分鐘，用飽和NH 4Cl溶液（10mL）淬滅反應。將所得混合物用EtOAc（20mL×3）萃取。混合有機層後用鹽水（10mL）清洗，用MgSO 4乾燥，在減壓下濃縮。將殘渣採用使用了0-20%EtOAc/己烷的combiflash柱色譜法純化，得到化合物2（0.18g、79%）為淡黃色液體。 1H NMR（400 MHz, CDCl 3） δ 7.06（d, J = 8.8 Hz, 2H）, 6.79（d, J = 8.4 Hz, 2H）, 5.71-5.63（m, 1H）, 5.02-4.96（m, 2H）, 4.53（m, 2H）, 3.77（s, 3H）, 3.74（s, 3H）, 2.62-2.57 （m, 1H）, 2.32-2.19（m, 4H）, 1.73-1.69（m, 1H）, 1.53-1.50（m, 1H）, 1.46（s, 3H）, 1.33-1.25（m, 2H）.
化合物3的製造 向溶解於CH 2Cl 2（5.0mL）的化合物2（0.09g、0.27mmol）的溶液中在-78℃加入溶解於CH 2Cl 2的BBr 3（0.82mL、0.82mmol）。將反應混合物加熱至室溫，攪拌3小時，藉由添加HCl（1N、2.0mL）淬滅反應。將所得混合物用EtOAc（30mL×3）萃取，用MgSO 4乾燥，在減壓下濃縮，得到殘渣。將其採用使用了0-30%EtOAc/己烷的combiflash柱色譜法純化，得到化合物3（0.03g、35%）為無色油。 1H NMR（400 MHz, CDCl 3） δ 7.00（d, J = 8.4 Hz, 2H）, 6.72（d, J = 8.4 Hz, 2H）, 5.71-5.65（m, 1H）, 5.02-4.97（m, 2H）, 4.52（m, 2H）, 3.74（s, 3H）, 2.62-2.55（m, 1H）, 2.32-2.19（m, 5H）, 1.72-1.68（m, 1H）, 1.45（s, 4H）, 1.33-1.23（m, 4H）。
化合物4的製造 向溶解於DMF（1.0mL）的化合物3（0.02g、0.06mmol）的冰冷溶液中在0℃加入NaH（0.005g、0.13mmol）。30分鐘後，將（3-溴丙氧基）（叔丁基）二甲基矽烷（0.032g、0.13mmol）加入反應混合物。將反應混合物在0℃攪拌4小時，用H 2O稀釋。將所得混合物用EtOAc（10mL×3）萃取。混合有機層後用鹽水（10mL）清洗，用Na 2SO 4乾燥，在減壓下濃縮。將殘渣採用使用了0-10%EtOAc/己烷的combiflash柱色譜法純化，得到化合物4（0.03g、97%）為無色油。ESI MS m / z 387 C 29H 46O 4Si + H] +。
化合物5的製造 向溶解於THF（1.0mL）的化合物4（0.03g、0.06mmol）的冰冷溶液中在0℃加入LiAlH 4（0.18mL、THF中為1.0M、0.18mmol）。將混合物在0℃攪拌15分鐘，用H 2O和Na 2SO 4･10H 2O稀釋。將所得混合物用EtOAc（10mL×3）萃取。將有機層混合後用鹽水（5.0mL）清洗，用Na 2SO 4乾燥，在減壓下濃縮。將殘渣採用使用了0-30%EtOAc/己烷的combiflash柱色譜法純化，得到化合物5（0.015g、68%）為無色油。 1H NMR（400 MHz, CDCl 3） δ 6.95（d, J = 8.8 Hz, 2H）, 6.71（d, J = 8.8 Hz, 2H）, 5.85-5.79（m, 1H）, 5.02-4.97（m, 2H）, 4.46（m, 2H）, 4.06-3.94（m, 2H）, 3.72-3.49（m, 6H）, 2.58-2.49（m, 1H）, 2.18-2.11（m, 1H）, 1.89-1.68（m, 6H）, 1.48（s, 4H）, 0.81（m, 9H）, 0.00（m, 6H）。
化合物ALB-210359（B2-28）的製造 向溶解於THF（1.0mL）的化合物5（0.015g、0.041mmol）的冰冷溶液中在0℃加入TBAF（0.12mL、THF中為1.0M、0.12mmol）。將反應混合物在0℃攪拌2小時，用H 2O稀釋。將所得混合物用EtOAc（5.0mL×3）萃取。將有機層混合後用鹽水（5.0mL）清洗，用Na 2SO 4乾燥，在減壓下濃縮。將殘渣採用使用了0-60%EtOAc/己烷的combiflash柱色譜法純化，得到化合物ALB-210359（B2-28）（0.0065g、45%）為無色粘性物質。 1H NMR（400 MHz, CDCl 3） δ 7.03（d, J = 8.4 Hz, 2H）, 6.79（d, J = 8.8 Hz, 2H）, 5.93-5.83（m, 1H）, 5.09-5.04（m, 2H）, 4.53（m, 2H）, 4.08（t, J = 6.0 Hz, 2H）, 3.84（t, J = 6.0 Hz, 2H）, 3.70（m, 2H）, 2.66-2.59（m, 1H）, 2.33-2.19（m, 1H）, 2.04-2.00（m, 4H）, 1.78-1.58（m, 6H）, 1.49（s, 4H）.ESI MS m/z 345 C 22H 32O 3+H] +。
合成例17:化合物B2-27和B2-21的合成 化合物B2-27（也稱為ALB-209872）和B2-21（也稱為ALB-208788）的製造方法（也稱為方案17）如下。
[化63]
Figure 02_image102
scheme：方案 xylene：二甲苯 reflux：回流 pyridine：吡啶
化合物1的製造 向溶解於THF（20mL）的二異丙基氨基鋰（20.8mL、THF中為1.0M、20.8mmol）的溶液中在-78℃滴加化合物Int-10（方案1的化合物10）（2.00g、6.94mmol）。將溶液在-78℃攪拌30分鐘，其後冷卻至-105℃（MeOH、液體N 2）。將苯基乙烯基亞碸（2.10g、13.88mmol）加入反應混合物中。將反應混合物在-105℃攪拌30分鐘，用飽和NH 4Cl溶液（25mL）淬滅反應。將所得混合物用EtOAc（50mL×3）萃取。混合有機層後用鹽水（50mL）清洗，用MgSO 4乾燥，在減壓下濃縮。將殘渣採用使用了0-20%EtOAc/己烷的combiflash柱色譜法純化，得到化合物1（1.70g、56.6%）為無色液體。 1H NMR（400 MHz, CDCl 3） δ 7.56-7.48（m, ，5H）, 7.03-6.99（m, ，2H）, 6.80-6.77（m, ，2H）, 4.52（s, 2H）, 3.76-3.70（m，6H）, 2.73-2.52（m, 3H）, 2.33-2.17（m, 3H）, 1.87-1.59（m, 5H）, 1.89-1.85（m，1H）, 1.49（s, 3H）; ESI MS m/z 441 C 26H 32O 4S+H] +。
化合物2的製造 將溶解於二甲苯（20mL）的化合物11（1.00g、2.27mmol）與NaHCO 3（2.40g、22.72mmol）的混合物在回流下攪拌16小時，用H 2O稀釋。將所得混合物用EtOAc（30mL×3）萃取。混合有機層後用鹽水（25mL）清洗，用MgSO 4乾燥，在減壓下濃縮，得到殘留油。將其採用使用了0-20%EtOAc/己烷的combiflash柱色譜法純化，得到化合物2（0.30g、42%）為淡黃色液體。 1H NMR（400 MHz, CDCl 3） δ 7.07（d, J = 8.8 Hz ，2H），6.80（d, J = 8.4 Hz, 2H）, 5.85-5.78（m, 1H）, 5.09-5.03（m, 2H）, 4.54（m, 2H）, 3.77（s, 6H） 2.66-2.60（m, 1H）, 2.58-2.28（m, 4H）, 1.78-1.74（m, 1H）, 1.47（s, 4H）。
化合物3的製造 向溶解於CH 2Cl 2（5.0mL）的化合物2（0.15g、0.48mmol）的溶液中在0℃加入溶解於CH 2Cl 2的BBr 3（0.95mL、0.95mmol）。將反應混合物加熱至室溫後攪拌16小時，藉由添加HCl溶液（1N、5.0mL）淬滅反應。將所得混合物用EtOAc（10mL×3）萃取，用Na 2SO 4乾燥，在減壓下濃縮，得到殘渣。將其採用使用了0-60%EtOAc/己烷的combiflash柱色譜法純化，得到化合物3（0.07g、51%）為無色液體。 1H NMR（400 MHz, CDCl 3） δ 7.03（d, J = 8.4 Hz ，2H），6.73（d, J = 8.4 Hz, 2H）, 5.91-5.84（m, 1H）, 5.20-5.11（m, 2H）, 4.56（m, 2H）, 2.72-2.65（m, 1H）, 2.46-2.40（m, 3H）, 2.29-2.23（m, 1H）, 1.81-1.56（m, 4H）, 1.49（s, 3H）。
化合物ALB-209872（B2-27）的製造 向溶解於CH 3CN（1.0mL）的化合物13（0.03g、0.10mmol）的冰冷溶液中在0℃滴加K 2CO 3（0.03g、0.21mmol）和MeI（0.02g、0.16mmol）。將反應混合物在室溫攪拌16小時。將所得混合物用EtOAc（5.0mL×3）萃取。將有機層混合後用鹽水（5.0mL）清洗，用Na 2SO 4乾燥，在減壓下濃縮。將殘渣採用使用了0-30%EtOAc/己烷的combiflash柱色譜法純化，得到化合物ALB-209872（B2-27）（0.012g、50%）為淡黃色油。 1H NMR（400 MHz, CDCl 3） δ 7.04（d, J = 8.4 Hz, 2H）, 6.75（d, J = 8.4 Hz, 2H）, 5.87-5.80（m, 1H）, 5.12-5.06（m, 2H）, 4.59-4.50（m, 2H）, 3.79（s, 2H）, 2.65-2.42（m, 3H）, 2.28-2.22（m, 1H）, 1.80-1.76（m, 1H）, 1.49（s, 4H）, 1.43-1.38（m, 2H）; ESI MS m/z 301 C 19H 24O 3+H] +。
化合物5的製造 向溶解於CH 2Cl 2（1.0mL）的化合物ALB-209872（B2-27）（0.03g、0.10mmol）的混合物中在室溫滴加化合物4（0.24g、0.20mmol）、Cu（OAc） 2（0.036g、0.20mmol）和吡啶（0.015g、0.20mmol）。將反應混合物攪拌48小時。將所得混合物用EtOAc（5.0mL×3）萃取。將有機層混合後用鹽水（5.0mL）清洗，用Na 2SO 4乾燥，在減壓下濃縮。將殘渣採用使用了0-20%EtOAc/己烷的combiflash柱色譜法純化，得到化合物5（0.02g、54%）為無色油。 1H NMR（400 MHz, CDCl 3） δ 7.31（t, J = 7.6 Hz, 2H）, 7.07（t, J = 7.6 Hz, 3H），6.98（d, J = 7.6 Hz, 2H）, 6.90（d, J = 8.4 Hz, 2H）, 5.86-5.79（m, 1H）, 5.11-5.05（m, 2H）, 4.55（s, 2H）, 3.77（s, 3H）, 2.68-2.61（m, 1H）, 2.47-2.44（m, 2H）, 2.28-2.23（m, 1H）, 1.79-1.75（m, 1H）, 1.48（s, 4H）, 1.43 - 1.40（m, 1H）; ESI MS m/z 315 C 20H 26O 3+H] +。ESI MS m/z 376 [M+H] +。
化合物ALB-208788（B2-21）的製造 向溶解於THF（1.0mL）的化合物5（0.02g、0.05mmol）的冰冷溶液中在0℃加入LiAlH 4（0.08mL、THF中為2.0M、0.16mmol）。將反應混合物在0℃攪拌15分鐘，用H 2O和Na 2SO 4･10H 2O稀釋。將所得混合物用EtOAc（5.0mL×3）萃取。將有機層混合後用鹽水（5.0mL）清洗，用Na 2SO 4乾燥，在減壓下濃縮。將殘渣採用使用了0-30%EtOAc/己烷的combiflash柱色譜法純化，得到化合物ALB-208788（B2-21）（0.0095g、55%）為無色粘性物質。 1H NMR（400 MHz, CDCl 3） δ 7.33-7.29（m, 2H）, 7.11-7.05（m, 3H）, 6.99, 6.96（dd, J = 1.2, 8.8 Hz, 2H）, 6.89（d, J = 8.8 Hz, 2H）, 5.78-5.71（m, 1H）, 5.17-5.06（m, 2H）, 4.56（m, 2H）, 3.70（d, J = 6.4 Hz, 2H）, 2.76-2.69（m, 1H）, 2.28-2.21（m, 1H）, 1.92-1.88（m, 2H）, 1.70-1.64（m, 2H）, 1.49（s, 4H）, 1.48-1.43（m, 2H）; ESI MS m/z 349 C 24H 28O 2+H] +。
合成例18:化合物B2-19的合成 化合物B2-19（也稱為ALB-209870）的製造方法（也稱為方案19）如下。
[化64]
Figure 02_image104
scheme：方案 1，4-dioxane：1，4-二噁烷 reflux：回流 Xylene：二甲苯
化合物2的製造 將溶解於1，4-二噁烷:水（40mL:10mL）的化合物Int-4（方案1的化合物4）（5.00g、36.76mmol）的溶液在室溫加入化合物1（7.58g、44.11mmol）和KOH（4.10g、73.52mmol）的混合物中。將反應混合物用氬氣脫氣15分鐘，加入[Rh（COD）Cl] 2（0.54g、1.10mmol）。將反應混合物在回流下攪拌16小時。將反應混合物用飽和NaHCO 3（30mL）淬滅反應，用EtOAc（20mL×2）萃取。混合有機層後用鹽水（20mL）清洗，用無水Na 2SO 4乾燥，過濾後在減壓下濃縮。將粗產物採用使用了0-20%EtOAc/己烷的combiflash柱色譜法純化，得到化合物2（2.00g、定量）為褐色半固體。 1H NMR（400 MHz, CDCl 3） δ 7.80（t, J = 8.0 Hz, 2H）, 7.65（s, 1H）, 7.49-7.36（m, 3H）, 3.58（t, J = 8.0 Hz, 1H）, 2.91-2.77（m, 2H）, 2.68-2.52（m, 3H），1.43（s, 3H）, 1.03（m, 3H）。
化合物3的製造 向溶解於Ac 2O（10mL）的化合物2（1.60g、6.06mmol）的溶液中加入Zn（OAc） 2（1.10g、6.06mmol）、BF 3･OEt 2（0.54mL、3.03mmol），在室溫攪拌12小時。將反應混合物用H 2O（20mL）稀釋。將所得混合物用EtOAc（20mL×3）萃取。混合有機層後用飽和NaHCO 3（250mL）、鹽水（50mL）清洗，用Na 2SO 4乾燥，在減壓下濃縮。將所得產物採用使用了0-10%EtOAc/己烷的combiflash柱色譜法純化，得到化合物3（1.80g、78%）為灰白色固體。 1H NMR（400 MHz, CDCl 3） δ 7.79-7.74（m, 3H）, 7.61（s, 1H）, 7.45-7.38（m, 2H）, 7.35-7.32（m, 1H）, 5.50-5.48（m, 1H）, 4.71-4.54（m, 2H）, 3.19-3.12（m, 1H）, 2.88-2.81（m, 1H）, 2.56-2.49（m, 2H）, 2.40-2.25（m, 2H）, 2.10（s, 3H）, 1.51（s, 3H）。
化合物4的製造 向溶解於MeOH（10mL）的化合物3（1.20g、3.92mmol）的溶液（0℃）中加入NaH（0.078g、礦物油中為60%、1.96mmol），在室溫攪拌30分鐘。將反應混合物用飽和NH 4Cl（10mL）稀釋。將所得混合物用EtOAc（50mL×3）萃取。混合有機層後用鹽水（50mL）清洗，用Na 2SO 4乾燥，濃縮得到殘留油。將其採用使用了0-20%EtOAc/己烷的combiflash柱色譜法純化，得到化合物4（1.20g、77%）為灰白色固體。 1H NMR（400 MHz, CDCl 3） δ 7.80-7.76（m, 3H）, 7.57（s, 1H）, 7.46-7.43（m, 2H）, 7.35-7.32（m, 1H）, 4.69-4.56（m, 2H）, 3.17-3.13（m, 1H）, 2.93-2.87（m, 1H）, 2.69-2.55（m, 4H）, 2.17-2.12（m, 4H）, 1.98-1.91（m, 1H）, 1.53（s, 3H）。
化合物5的製造 向溶解於THF（5.0mL）的對甲苯磺酰甲基異腈（0.74g、3.79mmol）和t-BuOK（0.85g、7.57mmol）的冰冷溶液中加入溶解於THF（5.0mL）的化合物4（0.50g、1.89mmol），在0℃攪拌10分鐘後，加入MeOH（10mL）。將所得混合物在回流下攪拌1小時，在減壓下濃縮。將粗產物採用使用了0-20%EtOAc/己烷的combiflash柱色譜法純化，得到化合物5（0.25g、48%）為無色液體。 1H NMR（400 MHz, CDCl 3） δ 7.80-7.75（m, 3H）, 7.60（s, 1H）, 7.45-7.42（m, 2H）, 7.31-7.28（m, 1H）, 4.61（m, J = 11.2 Hz, 1H）, 4.51（m, 1H）, 3.14-3.10（m, 1H）, 2.75-2.63（m, 2H）, 2.51-2.14（m, 2H）, 1.96-1.74（m, 4H）, 1.49（s, 3H）。
化合物6的製造 向溶解於2-丙醇（5.0mL）的化合物5（0.25g、0.91mmol）的溶液中在室溫加入KOH（0.51g、9.09mmol）。將反應混合物在回流下攪拌16小時，藉由添加HCl溶液（2N）淬滅反應。將所得混合物用EtOAc（10mL×3）萃取。混合有機層後用鹽水（20mL）清洗，用Na 2SO 4乾燥，在減壓下濃縮，得到化合物6（0.20g、75%）為灰白色固體。 1H NMR（400 MHz, CDCl 3） δ 7.78-7.73（m,  3H）, 7.56（s, 1H）, 7.44-7.37（m, 2H）, 7.32, 7.29（dd, J = 1.6 Hz, 8.4 Hz, 1H）, 4.58-4.49（m, 2H）, 2.76-2.60（m, 1H）, 2.59-2.40（m, 2H）, 2.23-2.10（m, 2H）, 1.96-1.92（m, 1H）, 1.78-1.66（m, 2H）, 1.51（s, 3H）。
化合物7的製造 向溶解於CH 3CN:MeOH（3.0mL:1.0mL）的化合物6（0.20g、0.68mmol）的冰冷溶液中在0℃滴加K 2CO 3（0.19g、1.36mmol）、CH 3I（0.15g、1.02mmol）。將反應混合物在室溫攪拌18小時後，在減壓下濃縮。將殘渣採用使用了0-20%EtOAc/己烷的combiflash柱色譜法純化，得到化合物7（0.15g、71%）為灰白色固體。 1H NMR（400 MHz, CDCl 3） δ 7.78-7.73（m, 3H）, 7.56（s, 1H）, 7.44-7.37（m, 2H）, 7.32, 7.29（dd, J = 1.6 Hz, 8.4 Hz, 1H）, 4.58-4.48（m, 2H）, 3.67（s, 3H）, 2.78-2.72（m, 1H）, 2.57-2.42（m, 2H）, 1.95-1.91（m, 2H）, 1.76-1.64（m, 2H）, 1.51（s, 3H）。
化合物8的製造 向溶解於THF（1.0mL）的二異丙基氨基鋰（0.73mL、THF中為2.0M、1.46mmol）的溶液中在-78℃滴加化合物7（0.15g、0.49mmol）。將溶液在-78℃攪拌30分鐘，其後冷卻至-105℃（MeOH、液體N 2），將苯基乙烯基亞碸（0.13mL、0.97mmol）加入反應混合物中。將反應混合物在-105℃攪拌30分鐘，用飽和NH 4Cl溶液（5.0mL）淬滅反應。將所得混合物用EtOAc（10mL×3）萃取。混合有機層後用鹽水（10mL）清洗，用Na 2SO 4乾燥，在減壓下濃縮。將殘渣採用使用了0-20%EtOAc/己烷的combiflash柱色譜法純化，得到化合物8（0.07g、31%）為淡黃色液體。
化合物9的製造 將溶解於二甲苯（2.0mL）的化合物8（0.07g、0.15mmol）與NaHCO 3（0.16g、1.52mmol）的混合物在回流下攪拌16小時，用H 2O稀釋。將所得混合物用EtOAc（10mL×3）萃取。將有機層混合後用鹽水（5.0mL）清洗，用Na 2SO 4乾燥，在減壓下濃縮，得到殘留油。將其採用使用了0-20%EtOAc/己烷的combiflash柱色譜法純化，得到化合物9（0.015g、30%）為無色液體。 1H NMR（400 MHz, CDCl 3 ） δ 7.79-7.74（m, 3H）, 7.58（s, 1H）, 7.43-7.31（m, 3H）, 5.87-5.80（m, 1H）, 5.10-5.05（m, 2H）, 4.58-4.48（m, 2H）, 3.81（s, 3H）, 2.88-2.82（m, 1H）, 2.52-2.44（m, 3H）, 1.83-1.80（m, 1H）, 1.49（s, 4H）。
化合物ALB-209870（B2-19）的製造 向溶解於THF（1.0mL）的化合物9（0.015g、0.04mmol）的冰冷溶液中在0℃加入LiAlH 4（0.13mL、THF中為2.0M、0.13mmol）。將反應混合物在0℃攪拌15分鐘，用H 2O和Na 2SO 4･10H 2O稀釋。將所得混合物用EtOAc（5.0mL×3）萃取。將有機層混合後用鹽水（5.0mL）清洗，用Na 2SO 4乾燥，在減壓下濃縮。將殘渣採用使用了0-30%EtOAc/己烷的combiflash柱色譜法純化，得到化合物ALB-209870（B2-19）（0.005g、30%）為無色粘性物質。 1H NMR（400 MHz, CDCl 3） δ 7.71-7.66（m, 3H）, 7.50（s, 1H）, 7.37-7.32（m, 2H）, 7.26, 7.24（dd, J = 1.6 Hz, 8.8 Hz, 1H）, 5.72-5.65（m, 2H）, 5.09-4.98（m, 2H）, 4.47（m, 2H），3.67（d, J = 4.8 Hz, 2H）, 2.88-2.82（m, 1H）, 2.41-2.34（m, 1H）, 1.90-1.83（m, 2H）, 1.68-1.62（m, 2H）, 1.46（s, 3H）, 1.30-1.29（m, 2H）; ESI MS m/z 307 C 22H 26O+H] +。
合成例19:化合物B2-18的合成 化合物B2-18（也稱為ALB-208789）的製造方法（也稱為方案20）如下。
[化65]
Figure 02_image106
scheme：方案 1，4-dioxane：1，4-二噁烷 reflux：回流 imidazole：咪唑 xylene：二甲苯
化合物2的製造 向溶解於1，4-二噁烷（120mL）的化合物Int-4（方案1的化合物4）（11.0g、79.00mmol）的溶液中加入化合物1（16.2g、79.00mmol）、KOH（2M、8.84g、158.0mmol），用氬氣脫氣15分鐘。將[Rh（COD）Cl] 2複合物（1.16g、2.30mmol）加入反應混合物中。攪拌所得混合物，加熱回流12小時。將殘留溶劑在減壓下蒸發。將粗產物溶解於CH 2Cl 2（250mL），藉由矽藻土床進行過濾。將濾液用水（250mL）清洗，用無水Na 2SO 4乾燥，過濾後在減壓下濃縮。將殘渣採用使用了0-20%EtOAc/己烷的combiflash柱色譜法純化，得到化合物2（13.00g、55%）為黃色固體。
化合物3的製造 向溶解於Ac 2O（20mL）的化合物2（3.50g、11.9mmol）的溶液中加入Zn（OAc） 2（1.30g、7.00mmol）和BF 3･OEt 2（0.40mL、2.90mmol），在室溫攪拌12小時。將反應混合物用H 2O（100mL）稀釋。將所得混合物用EtOAc（100mL×2）萃取。混合有機層後用飽和NaHCO 3溶液（250mL）和鹽水（100mL）清洗。將所得混合物用MgSO 4乾燥，在減壓下濃縮，得到殘留油。將其採用使用了0-10%EtOAc/己烷的combiflash柱色譜法純化，得到化合物3[3.00g（粗產物）]為褐色油。ESI MS m/z 337 [M + H] +。
化合物4的製造 向溶解於MeOH（30mL）的化合物3（3.00g、6.20mmol）的溶液（0℃）中加入NaH（0.13g、60%礦物油、3.00mmol），在室溫攪拌30分鐘。將反應混合物用飽和NH 4Cl溶液（25mL）稀釋。將所得混合物用EtOAc（50mL×2）萃取。混合有機層後用鹽水（100mL）清洗，用MgSO 4乾燥，在減壓下濃縮，得到殘留油。將其採用使用了0-20%EtOAc/己烷的combiflash柱色譜法純化，得到化合物4（2.10g、61%）為灰白色固體。
化合物5的製造 向溶解於THF（10mL）的對甲苯磺酰甲基異腈（2.71g、13.70mmol）和t-BuOK（3.10g、27.40mmol）的冰冷溶液中加入溶解於THF（10mL）的化合物4（2.00g、6.85mmol），在0℃攪拌10分鐘後，加入MeOH（15mL）。將所得混合物在回流下攪拌1小時，濃縮。將粗物質採用使用了0-10%EtOAc/己烷的combiflash柱色譜法純化，得到化合物5（1.20g、60%）為淡黃色油。 1H NMR（400 MHz, CDCl 3） δ 7.05（d, J = 8.4 Hz ，2H），6.82（d, J = 8.8 Hz, 2H）, 4.64（d, J = 10.4 Hz, 2H）, 3.78（s, 3H）, 2.96-2.89（m, 1H）, 2.74-2.68（m, 1H）, 2.53-2.49（m, 4H）, 2.11-2.07（m，1H）, 1.91-1.55（m，1H），1.51（s, 3H）。
化合物6的製造 向溶解於2-丙醇（10mL）中的化合物5（0.48g、1.57mmol）的溶液中在室溫加入KOH（0.89g、15.70mmol）。將反應混合物在回流下攪拌16小時，藉由添加HCl溶液（2N、10mL）淬滅反應。將所得混合物用EtOAc（10mL×3）萃取。混合有機層後用鹽水（25mL）清洗，用MgSO 4乾燥，在減壓下濃縮，得到化合物6[0.50g（粗產物）]為灰白色固體。ESI MS m / z 323 [M + H] +。
化合物7的製造 向溶解於CH 3CN（5.0mL）的化合物6（0.40g、1.24mmol）的冰冷溶液中在0℃滴加K 2CO 3（0.51g、3.72mmol）和CH 3I（0.23mL、3.72mmol）。將反應混合物加熱至室溫後攪拌12小時。將所得混合物用EtOAc（10mL×2）萃取。混合有機層後用鹽水（10mL）清洗，用MgSO 4乾燥，在減壓下濃縮。將殘渣採用使用了0-20%EtOAc/己烷的柱色譜法純化，得到化合物7（0.30g、72%）為無色油。 1H NMR（400 MHz, CDCl 3） δ 7.04（d, J = 8.8 Hz ，2H），6.79（d, J = 8.4 Hz, 2H）, 4.55（m, 2H）, 3.76（s, 3H）, 3.65（s, 3H）, 2.54-2.45（m, 2H）, 2.30-2.24（m, 1H）, 2.10-2.06（m, 2H）, 1.89-1.85（m, 1H）, 1.62-1.58（m, 3H），1.49（s, 3H）。
化合物8的製造 向溶解於1，4-二噁烷（10mL）的化合物7（0.08g、0.24mmol）的溶液中加入苯硼酸（0.06g、0.47mmol）、Na 2CO 3（0.063g、2M、0.59mmol），用氬氣脫氣15分鐘。將Pd（dppf）Cl 2･CH 2Cl 2複合物（0.019g、0.02mmol）加入反應混合物中。攪拌所得混合物，加熱回流16小時。將殘留溶劑蒸發。將粗產物溶解於CH 2Cl 2（10mL），藉由矽藻土床進行過濾。將濾液用水（10mL）清洗，用無水Na 2SO 4乾燥，過濾後在減壓下濃縮。將殘渣採用使用了0-10%EtOAc/己烷的柱色譜法純化，得到化合物8（0.08g、69%）為灰白色固體。ESI MS m/z 352 [M + NH 4] +。
化合物9的製造 向溶解於THF（3.0mL）的二異丙基氨基鋰（0.50mL、THF中為2.0M、0.89mmol）的溶液中在-78℃滴加溶解於THF（3.0mL）的化合物8（0.10g、0.30mmol）。將溶液在-78℃攪拌30分鐘，其後冷卻至-105℃（MeOH、液體N 2），將苯基乙烯基亞碸（0.091g、0.60mmol）加入反應混合物中。將反應混合物在-105℃攪拌30分鐘，用飽和NH 4Cl溶液（5.0mL）淬滅反應。將所得混合物用EtOAc（10mL×2）萃取。將有機層混合後用鹽水（5.0mL）清洗，用MgSO 4乾燥，在減壓下濃縮。將殘渣採用使用了0-10%EtOAc/己烷的柱色譜法純化，得到化合物9（0.06g、41%）為褐色液體。ESI MS m/z 487 [M + H] +。
化合物10的製造 將溶解於二甲苯（3.0mL）的化合物9（0.06g、0.12mmol）與NaHCO 3（0.10g、1.23mmol）的混合物在回流下攪拌18小時，用H 2O稀釋。將所得混合物用EtOAc（10mL×2）萃取。將有機層混合後用鹽水（5.0mL）清洗，用MgSO 4乾燥，在減壓下濃縮，得到殘留油。將其採用使用了0-20%EtOAc/己烷的柱色譜法純化，得到化合物10（0.03g、68%）為有色油。ESI MS m/z 361 [M + H] +。
化合物ALB-208789（B2-18）的製造 向溶解於THF（3.0mL）的化合物10（0.03g、0.08mmol）的冰冷溶液中在0℃加入LiAlH 4（0.12mL、THF中為2.0M、0.24mmol）。將反應混合物在0℃攪拌15分鐘，用H 2O和Na 2SO 4･10H 2O稀釋。將所得混合物用EtOAc（5.0mL×2）萃取。將有機層混合後用鹽水（5.0mL）清洗，用Na 2SO 4乾燥，在減壓下濃縮。將殘渣採用使用了0-30%EtOAc/己烷的柱色譜法純化，得到化合物ALB-208789（B2-18）（0.005g、19%）為灰白色固體。 1H NMR（400 MHz, CDCl 3 ） δ 7.51（d, J = 7.2 Hz, 1H）, 7.42（d, J = 8.0 Hz, 1H）, 7.36-7.24（m, 5H）, 7.15（d, J = 8.4 Hz, 1H）, 6.97（d, J = 8.0 Hz, 1H）, 5.70-5.63（m, 1H）, 5.09-4.97（m, 2H）, 4.52（d, 2H）, 4.48（s, 1H）, 3.66-3.61（m, 2H）, 2.75-2.61（m, 1H）, 2.28-2.13（m, 2H）, 1.85-1.80（m, 2H）, 1.66-1.60（m, 3H）, 1.44（s, 3H）, 1.41-1.25（m, 3H）。
合成例20:化合物B2-23的合成 化合物B2-23（也稱為ALB-208790）的製造方法（也稱為方案21）如下。
[化66]
Figure 02_image108
scheme：方案 1，4-dioxane：1，4-二噁烷 reflux：回流 xylene：二甲苯
化合物2的製造 向溶解於1，4-二噁烷（3.0mL）的化合物Int-7（方案20的化合物7）（0.30g、0.89mmol）的溶液中加入化合物1（0.27g、1.78mmol）、Na 2CO 3（2M、0.19g、1.79mmol），用氬氣脫氣15分鐘。將Pd（dppf）Cl 2･CH 2Cl 2複合物（0.07g、0.09mmol）加入反應混合物中。攪拌所得混合物，在微波照射下回流1小時。將殘留溶劑蒸發。將粗產物溶解於CH 2Cl 2（10mL），藉由矽藻土床進行過濾。將濾液用水（10mL）清洗，用無水Na 2SO 4乾燥，過濾後在減壓下濃縮。將殘渣採用使用了0-20%EtOAc/己烷的柱色譜法純化，得到化合物2（0.26g、80%）為灰白色固體。
化合物3的製造 向溶解於THF（5.0mL）的二異丙基氨基鋰（1.20mL、THF中為2.0M、2.38mmol）的溶液中在-78℃滴加溶解於THF（3.0mL）的化合物2（0.29g、0.79mmol）。將溶液在-78℃攪拌30分鐘，其後冷卻至-105℃（MeOH、液體N 2），將苯基乙烯基亞碸（0.24g、1.59mmol）加入反應混合物中。將反應混合物在-105℃攪拌30分鐘，用飽和NH 4Cl溶液（5.0mL）淬滅反應。將所得混合物用EtOAc（10mL×2）萃取。將有機層混合後用鹽水（5.0mL）清洗，用MgSO 4乾燥，在減壓下濃縮。將殘渣採用使用了0-20%EtOAc/己烷的柱色譜法純化，得到化合物3（0.16g、40%）為褐色液體。
化合物4的製造 將溶解於二甲苯（3.0mL）的化合物3（0.16g、0.31mmol）、NaHCO 3（0.328g、3.10mmol）的混合物在回流下攪拌18小時，用H 2O稀釋。將所得混合物用EtOAc（10mL×2）萃取。將有機層混合後用鹽水（5.0mL）清洗，用MgSO 4乾燥，濃縮得到殘留油。將其採用使用了0-20%EtOAc/己烷的柱色譜法純化，得到化合物4（0.04g、33%）為有色油。ESI MS m/z 391 [M + H] +。
化合物ALB-208790（B2-23）的製造 向溶解於THF（4.0mL）的化合物4（0.04g、0.10mmol）的冰冷溶液中在0℃加入LiAlH 4（0.2mL、THF中為2.0M、0.30mmol）。將反應混合物在0℃攪拌15分鐘，用H 2O和Na 2SO 4･10H 2O稀釋。將所得混合物用EtOAc（5.0mL×3）萃取。將有機層混合後用鹽水（5.0mL）清洗，用Na 2SO 4乾燥，在減壓下濃縮。將殘渣採用使用了0-30%EtOAc/己烷的柱色譜法純化，得到化合物ALB-208790（B2-23）（0.015g、40%）為灰白色固體。 1H NMR（400 MHz, CDCl 3） δ 7.51（d, J = 8.8 Hz, 2H）, 7.45（d, J = 8.0 Hz, 2H）, 7.19（d, J = 8.0 Hz, 2H）, 6.95（d, J = 8.8 Hz, 2H）, 5.79-5.71（m, 1H）, 5.17-5.06（m, 2H）, 4.58（d, 2H）, 3.82（s, 3H）, 2.81-2.75（m, 1H）, 2.37-2.30（m, 2H）, 1.94-1.88（m, 2H）, 1.73-1.66（m, 2H）, 1.50-1.43（m, 5H）; ESI MS m/z 363 [M+H] +。
合成例21:化合物B2-5B的合成 化合物B2-5B（也稱為ALB-210363）的製造方法（也稱為方案22）如下。
[化67]
Figure 02_image110
scheme：方案 Proton sponge：質子海綿
化合物1的製造 向溶解於THF（5.0mL）的化合物Int-11（方案1的化合物11）（0.15g、0.373mmol、IN-BSC-J-51）的冰冷溶液中在0℃追加LiAlH 4（0.37mL、THF中為2.0M、0.746mmol）。將反應混合物在0℃攪拌6分鐘。用TLC監視反應的進行，用Na 2SO 4･10H 2O淬滅反應，在減壓下濃縮。將殘渣採用使用了0-30%EtOAc/己烷的柱色譜法純化，得到化合物1（0.045g、32%）為無色粘性物質。ESI MS m/z 375 C 23H 24O 4+ H] +。
化合物2的製造 向溶解於CH 2Cl 2（10mL）的化合物1（0.03g、0.080mmol）的冰冷溶液中在0℃加入質子海綿（Sigma-Aldrich公司;注冊商標）（0.0859g、0.40mmol），接著加入Me 3OBF 4（0.059g、0.40mmol）。其後將反應混合物在室溫攪拌20小時，將反應混合物用水（25mL）稀釋，用CH 2Cl 2（25mL×2）萃取。混合有機層後用無水Na 2SO 4乾燥，過濾，在減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物採用使用了己烷中0-6% EtOAc的柱色譜法純化，得到化合物2（0.022g、79%）為無色粘性物質。
化合物ALB-210363（B2-5B）的製造 向溶解於MeOH（1.0mL）、THF（2.0mL）、水（0.5mL）的化合物2（0.022g、0.0635mmol）的攪拌溶液中加入LiOH･H 2O（0.013g、0.317mmol）。將該反應液在室溫攪拌16小時，在減壓下濃縮。將殘渣用水（25mL）稀釋，用HCl溶液（2N、3.0mL）酸化，用EtOAc（25mL×2）萃取。混合有機層後用無水Na 2SO 4乾燥，過濾，在減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物採用製備型HPLC柱色譜法純化，冷凍乾燥將製備餾分蒸發，得到化合物ALB-210363（B2-5B）（0.006g、28%）為灰白色固體。 1H NMR（400 MHz, CDCl 3） δ 7.01（d, J = 8.4 Hz, 2H）, 6.77（d, J = 8.4 Hz, 2H）, 4.55（s, 2H）, 3.75（s, 3H）, 3.63（d, 9.2 Hz, 1H）, 3.56（d, 9.2 Hz, 1H）, 3.44（s, 3H）, 2.67-2.57（m, 1H）, 2.388（s, 2H）, 2.31-2.18（m, 2H）, 1.91（t, 14.8 Hz, 2H）, 1.51（m, 1H）, 1.50（s, 3H）, 1.49-1.37（m, 3H）; ESI MS m/z 331.2 C 20H 28O 4-H] +。
製備型HPLC的條件: 柱:Gemini NX-C18 10μm;150×30 mm 流動相A:0.05%甲酸水溶液; 流動相B:乙腈。 梯度（T/%B）:0/10、2/30、10/75、15/95、15.5/98、17.5/98、18/20、20/10 稀釋液:MeOH+THF
合成例22：化合物B2-5A-7的合成 化合物B2-5A-7（也稱為ALB-211303）的製造方法（也稱為方案23）如下
[化68]
Figure 02_image112
scheme：方案
化合物2的製造 向溶解於NMP（8.0mL）的化合物Int-10（方案1的化合物10）（0.75g、2.60mmol）、K 2CO 3（0.718g、5.202mmol）的混懸液中在室溫加入化合物1（1.1mL、10.4mmol）。將反應在密封管內在220℃進行5小時，藉由添加HCl溶液（2N、40mL）淬滅反應。將所得混合物用MTBE（60mL×3）萃取，用Na 2SO 4乾燥，在減壓下濃縮，得到殘渣。將其採用使用了0-80%EtOAc/己烷的combiflash柱色譜法純化，得到化合物2（0.38g、56%）為淡黃色固體。ESI MS m / z 259 [C 16H 20O 3-H] +。
化合物3的製造 向溶解於乙腈（20mL）的化合物2（0.38g、1.46mmol）的攪拌溶液中在0℃加入K 2CO 3（0.604g、4.38mmol），接著加入甲基碘（0.415g、2.92mmol）。將反應在室溫下實施16小時，過濾，在減壓下濃縮，得到殘渣。將其採用使用了0-50%EtOAc/己烷的combiflash柱色譜法純化，得到化合物3（0.33g、82%）為無色粘性液體。
化合物4的製造 向溶解於乙腈（20mL）的化合物3（0.4g、1.458mmol）的攪拌溶液中在室溫加入K 2CO 3（0.603g、4.374mmol），接著加入（3-溴丙氧基）（叔丁基）二甲基矽烷（0.44g、1.74mmol）。將反應在80℃實施48小時，過濾，在減壓下濃縮，得到殘渣。將其採用使用了0-20%EtOAc/己烷的combiflash柱色譜法純化，得到化合物4（0.52g、79.8%）為無色液體。
化合物5的製造 向溶解於THF（8.0mL）的化合物4（0.52g、1.164mmol）的攪拌溶液中在-78℃滴加二異丙基氨基鋰（1.74mL、THF中為2.0M、3.492mmol）。將溶液在-78℃攪拌30分鐘後，向反應混合物中加入2-溴乙酸叔丁酯（0.454g、2.32mmol）。將反應混合物在-78℃攪拌30分鐘，用飽和NH 4Cl溶液（10mL）淬滅反應。將所得混合物用EtOAc（50mL×2）萃取。混合有機層後用鹽水（20mL）清洗，用Na 2SO 4乾燥，在減壓下濃縮。將殘渣採用使用了0-10%EtOAc/己烷的combiflash柱色譜法純化，得到化合物5（0.36g、55%）為無色粘性液體。
化合物6的製造 向溶解於THF（6.0mL）的化合物5（0.18g、0.328mmol）的冰冷溶液中在0℃加入LiAlH 4（THF中為2.0M、0.5mL、0.962mmol）。將反應混合物在0℃攪拌3分鐘，用飽和NH 4Cl（5.0mL）淬滅反應。將所得混合物用EtOAc（30mL×2）萃取。混合有機層後用鹽水（10mL）清洗，用Na 2SO 4乾燥，在減壓下濃縮，得到殘渣。將其採用使用了0-30%EtOAc/己烷的combiflash柱色譜法純化，得到化合物6（0.065g、38%）為無色液體。
化合物ALB-211303（B2-5A-7）的製造 向溶解於CH 2Cl 2（5.0mL）的化合物6（0.065g、0.1219mmol）的攪拌溶液中在室溫加入對甲苯磺酸一水合物（0.696g、0.365mmol）。將反應混合物在室溫攪拌16小時。將反應混合物用CH 2Cl 2（50mL）稀釋，用飽和NaHCO 3溶液（30mL）和鹽水（20mL）清洗。將有機層用Na 2SO 4乾燥，在減壓下濃縮。將殘渣採用使用了矽膠0-30%EtOAc/己烷的combiflash柱色譜法純化，得到化合物ALB-211303（B2-5A-7）（0.014g、33%）為無色粘性物質。 1H NMR（400 MHz, CDCl 3） δ 7.01（d, J = 8.8 Hz, 2H）, 6.80（d, J = 8.8 Hz, 2H）, 4.57（d, J = 1.2 Hz, 2H）, 4.30-4.25（q, 2H）, 4.09（t, J = 6.0 Hz, 2H）, 3.85（d, J = 4.4 Hz, 2H）, 2.56-2.45（m, 1H）, 2.34（d, J = 3.2 Hz, 2H）, 2.29-2.22（m, 1H）, 2.08-2.00（m, 2H）, 1.93-1.86（m, 2H）, 1.81-1.77（m, 2H）, 1.66-1.52（m, 3H）, 1.49（s, 3H）; ESI MS m/z 345 C 21H 28O 4+H] +。
合成例23:化合物B2-5A-7-1的合成 化合物B2-5A-7-1（也稱為ALB-211355）的製造方法（也稱為方案24）如下。
[化69]
Figure 02_image114
scheme：方案
向溶解於2，2，2-三氟乙醇（0.25mL）的化合物Int-5（方案23的化合物5）（0.05g、0.0891mmol）的冰冷溶液中在0℃加入TMSCl（0.075mL）。其後，將反應混合物加熱至室溫，攪拌2小時。用TLC監視反應的進行。將反應混合物在減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物採用製備型HPLC柱色譜法純化，藉由冷凍乾燥將製備餾分蒸發，得到化合物ALB-211355（B2-5A-7-1）（0.01g、28.7%）為無色粘性物質。 1H NMR（400 MHz, CDCl 3） δ 7.04（d, J = 8.8 Hz, 2H）, 6.79（d, J = 8.4 Hz, 2H）, 4.53（d, J = 1.2 Hz, 2H）, 4.08（t, J = 5.8 Hz, 2H）, 3.85（t, J = 5.8 Hz, 2H）, 3.759（s, 3H）, 2.86-2.75（m, 1H）, 2.63（d, J = 15.2 Hz, 1H）, 2.49（d, J = 15.2 Hz, 1H）, 2.39-2.19（m, 4H）, 2.08-1.98（m, 2H）, 1.75-1.60（m, 2H），1.47（s. 3H）, 1.47-1.3（m, 2H）; ESI MS m/z 391 C 22H 30O 6+H] +。
製備型HPLC的條件: 柱:Gemini NX-C18 10μm;150×30mm 流動相B:乙腈; 流動相A:0.05%甲酸水溶液 梯度（min/%B）:0/10、2/30、10/55、15/85、15.5/98、18.5/98、19/10、20/10 稀釋液:MeOH 柱流速:30mL/min
合成例24:化合物B2-5A-1的合成 化合物B2-5A-1（也稱為ALB-210360）的製造方法（也稱為方案25）如下。
[化70]
Figure 02_image116
scheme：方案
化合物2的製造 向溶解於THF（2.0mL）的二異丙基氨基鋰（0.24mL、THF中為2.0M、0.41mmol）的溶液中在-78℃滴加化合物Int-7（方案19的化合物7）（0.05g、0.162mmol）。將溶液在-78℃攪拌30分鐘，其後加入化合物1（0.04 mg、0.19mmol）。將反應混合物在-78℃攪拌30分鐘，用飽和NH 4Cl溶液（5.0mL）淬滅反應。將所得混合物用EtOAc（10mL×3）萃取。將有機層混合後用鹽水（5.0mL）清洗，用Na 2SO 4乾燥，濃縮。將殘渣採用使用了0-10%EtOAc/己烷的combiflash柱色譜法純化，得到化合物2（0.03g、44%）為無色液體。 1H NMR（400 MHz, CDCl 3） δ 7.74（d, J = 8.4 Hz, 2H）, 7.57（s, 1H）, 7.45-7.30（m, 3H）, 4.58-4.47（m, 2H）, 3.81（s, 3H）, 3.05-2.98（m, 1H）, 2.59-2.43（m, 9H）, 1.75-1.70（m, 2H）, 1.68-1.67（m, 1H）, 1.45（s, 3H）, 1.39（s, 9H）。
化合物3的製造 向溶解於THF（3.0mL）的化合物2（0.03g、0.07mmol）的冰冷溶液中在0℃加入LiAlH 4（0.14mL、THF中為1.0M、0.14mmol）。將反應混合物在0℃攪拌15分鐘，用H 2O和Na 2SO 4･10H 2O稀釋。將所得混合物用EtOAc（5.0mL×3）萃取。將有機層混合後用鹽水（5.0mL）清洗，用Na 2SO 4乾燥，在減壓下濃縮。將殘渣採用使用了0-30%EtOAc/己烷的combiflash柱色譜法純化，得到化合物3（0.01g、36%）為無色油。 1H NMR（400 MHz, CDCl 3） δ 7.74-7.71（m, 3H）, 7.55（s, 1H）, 7.43-7.36（m, 2H）, 7.31, 7.28（dd, J = 1.6 ，8.4 Hz, 2H）, 4.57-4.46（m, 2H）, 3.82（t, J = 6.0 Hz, 2H）, 3.07-2.85（m, 1H）, 2.44-2.35（m, 2H）, 2.22（s, 2H），1.96-1.87（m, 3H）, 1.69-1.65（m, 3H）, 1.49（s, 4H）, 1.41（s, 9H）。
化合物ALB-210360（B2-5A-1）的製造 向溶解於CH 2Cl 2（1.0mL）的化合物3（0.01g、0.025mmol）的冰冷溶液中在室溫加入p-TSA（0.009g、0.05mmol）。將反應混合物在室溫攪拌16小時，用H 2O稀釋。將所得混合物用EtOAc（5.0mL×3）萃取。將有機層混合後用鹽水（5.0mL）清洗，用Na 2SO 4乾燥，在減壓下濃縮。將殘渣採用使用了0-20%EtOAc/己烷的combiflash柱色譜法純化，使用製備型HPLC得到化合物ALB-210360（B2-5A-1）（0.0008 g）為灰白色固體。 1H NMR（400 MHz, CDCl 3） δ 7.77-7.72（m, 3H）, 7.52（s, 1H）, 7.42-7.39（m, 3H）, 4.58-4.50（m, 2H）, 4.31（s, 2H）, 2.74-2.67（m, 1H）, 2.46-2.39（m, 1H）, 2.34（d, J = 3.6 Hz, 2H）, 1.96-1.72（m, 3H）, 1.66-1.60（m, 2H）, 1.49（s, 3H）; ESI MS m/z 321 C 22H 24O 2+H] +。
合成例25:化合物B2-2A和B2-3A的合成 化合物B2-2A（也稱為ALB-210365）的製造方法（也稱為方案26）和B2-3A（也稱為ALB-210797）的製造方法如下。
[化71]
Figure 02_image118
scheme：方案
化合物1的製造 向溶解於THF（3.0mL）和t-BuOH（2.0mL）的化合物Int-7（方案1的化合物7）（0.02g、0.081mmol）的溶液（0℃）中加入t-BuOK（0.0137g、0.122mmol），接著加入CH 3NO 2（0.01g、0.1639），在0℃攪拌1小時。其後將反應混合物在室溫攪拌20小時。將反應混合物用飽和NH 4Cl（20mL）稀釋，用MTBE（2x20mL）萃取，用無水Na 2SO 4乾燥，過濾，濃縮後得到粗產物。將粗產物採用使用了0-20%EtOAc/己烷的柱色譜法純化，得到化合物1（0.005g、20%）為無色液體。ESI MS m/z 306 C 17H 23NO 4+ H] +。
化合物2的製造 向溶解於EtOH（5.0mL）和H 2O（2.0mL）的化合物1（0.05g、0.163mmol）的攪拌溶液中加入Fe（0.036g、0.655mmol），接著加入NH 4Cl（0.034g、0.655mmol），在90℃攪拌4小時。將反應混合物用矽藻土過濾，用水（40mL）稀釋，用CH 2Cl 2（50mL×2）萃取。將有機層用鹽水（10mL）清洗，用無水Na 2SO 4乾燥，過濾後在減壓下濃縮，得到化合物2[0.055g（粗產物）]為褐色液體。不純化粗產物而在下一步驟使用粗產物。
化合物ALB-210365（B2-2A）的製造 向溶解於MeOH（5.0mL）接著溶解於AcOH（0.02mL）的化合物2（0.045g、0.163mmol）的攪拌溶液中在室溫追加甲醛（1.0mL），在室溫攪拌16小時。將NaCNBH 3（0.030g、0.490mmol）在0℃加入反應混合物中。其後將反應混合物在室溫攪拌4小時。將反應混合物用飽和NaHCO 3（40mL）稀釋，用CH 2Cl 2（50mL×2）萃取。混合有機層後用無水Na 2SO 4乾燥，過濾，在減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物用製備型HPLC柱色譜法純化，藉由冷凍乾燥將製備餾分蒸發，得到化合物ALB-210365（B2-2A）（0.02g、40%）為無色粘性液體。 1H NMR（400 MHz, CDCl 3 ） δ 7.09（d, J = 8.8 Hz, 2H）, 6.80（d, J = 8.7 Hz, 2H）, 4.58（d, J = 15.2 Hz, 2H），3.78（s, 3H）, 3.15-3.02（m, 1H）, 2.86-2.74（m, 1H）, 2.73（s, 6H）, 2.72-2.62（m, 1H）, 2.45-2.35（m, 1H）, 2.12-1.98（m, 3H），1.71-1.61（m, 1H）, 1.55（s, 3H）, 1.48-1.35（m, 3H）; ESI MS m/z 304 C 19H 29NO 2+H] +。
製備型HPLC的條件: 柱:Gemini NX-C18 10μm;150×30 mm 流動相A:乙腈 流動相B:10mm甲酸銨水溶液 梯度（分/%A）:0/10、2/20、10/40、15/60、15.5/98、18/98、18.2/10、20/10 稀釋液:MeOH + THF
化合物ALB-210797（B2-3A）的製造 向溶解於CH 2Cl 2（5.0mL）的化合物Int-2（方案26的化合物2）（0.01g、0.036mmol）的攪拌溶液中在0℃加入三乙胺（0.007g、0.072mmol），接著加入甲磺酰氯（0.004g、0.036）。其後將反應混合物在0℃攪拌2小時。將反應混合物用水（20mL）稀釋，用CH 2Cl 2（30mL×2）萃取。混合有機層後用無水Na 2SO 4乾燥，過濾，在減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物採用製備型HPLC柱色譜法純化，藉由冷凍乾燥將製備餾分蒸發，得到化合物ALB-210797（B2-3A）（0.004g、31%）為灰白色固體。 1H NMR（400 MHz, CDCl 3 ） δ 7.04（d, J = 8.8 Hz, 2H）, 6.79（d, J = 8.4 Hz, 2H）, 4.74（t, J = 6.4 Hz, 1H）, 4.56（d, J = 8.4 Hz, 2H）, 3.76（s, 3H）, 3.15-3.02（m, 2H）, 2.97（s, 3H）, 2.96-2.84（m, 1H）, 2.32-2.20（m, 1H）, 1.98（brs, 1H）, 1.92-1.83（m, 3H）, 1.72-1.65（m, 1H）, 1.52（s, 3H）, 1.51-1.38（m, 2H）; ESI MS m/z 352 C 18H 27NO 4S-H] +。
製備型HPLC條件: 柱:Gemini NX-C18 10 μm; 150×30 mm 流動相A:乙腈; 流動相B:0.05%甲酸水溶液 梯度（分/%A）:0/10、2/30、10/60、15/80、15.2/98、18/98、18.2/10、20/10 稀釋液:MeOH + THF
實施例2:各衍生物的TLR7活化抑制的評價 使用小鼠TLR7表達報告細胞（Ba/F3細胞），評價各衍生物和CB-7的TLR7活化抑制。這些細胞由三宅健介教授（東京大學醫科學研究所感染遺傳學領域）提供。這些細胞中導入有在NF-κB的啟動子區域下游連接有GFP基因的報告基因。因此，藉由添加細胞表達的TLR7的配體可增強GFP的表達。該GFP的螢光強度會因各衍生物的添加而減弱，以此為指標評價各衍生物的TLR7活化抑制。
小鼠TLR7的配體使用洛索立賓（Loxoribine、Alexis Biochemicals公司製）。人TLR7的配體使用嘎德莫特（Gardiquimod、Invivogen公司製）。
將在含有10%（v/v）胎牛血清（FCS）、50U/mL青黴素、50μg/mL鏈黴素、2mM L-穀氨醯胺、50μM 2-巰基乙醇、1ng/mL白細胞介素-3的RPMI1640培養基中培養的Ba/F3細胞以每孔細胞數為1.0×10 5個/100μL的方式分注於96孔板。將製備成終濃度為1、5、10、25、50和100μM的50μL的衍生物或CB-7加入各孔。將96孔板在5%CO 2存在下於37℃培育30分鐘。接著將250μg/mL洛索立賓添加於各孔，培養18小時。培養結束後用含有2.5%（v/v）FCS的PBS（FACS緩衝液）清洗細胞，用含有25μg/mL的7-放線菌素D的200μL的FACS緩衝液將各細胞混懸。使用流式細胞儀分析細胞的GFP螢光強度。流式細胞儀的測定採用FACSCanto TMII（Becton Dickinson公司製）進行，使用FlowJo軟體（Tree Star公司製）分析資料。將單獨用洛索立賓刺激時的MFI設為100%，算出1-100μM衍生物或CB-7存在下用洛索立賓刺激時的MFI（%），接著藉由邏輯回歸分析算出IC 50（抑制50%活性的化合物濃度）。
將各衍生物的IC 50示於表3。應予說明，CB-7的IC 50為3.12μM。
[表3]
改造區域a和b而成的CB-7衍生物的IC 50
I-7 （中間體） B2-2A B2-3A B2-5A
＞100μM ＞100μM ＞10μM 2.43μM
B2-5B B2-6 B2-6A B2-6-7
＞100μM ＞100μM ＞100μM 9.36μM
B2-13 B2-18 B2-19 B2-21
0.91μM ＞50μM ＞100μM ＞50μM
B2-22 B2-23 B2-24 B2-26
0.31μM ＞100μM 0.44μM 1.26μM
B2-27 B2-28 B2-29 B2-24-1
＞100μM 1.66μM 1.74μM 1.05μM
B2-24-2 B2-24-3 B2-24-4 B2-5A-1
0.71μM 1.26μM 0.087μM ＞100μM
B2-5A-7-1 B2-5A-4 B2-5A-6 B2-5A-7
＞10μM 2.57μM 0.21μM 2.50μM
B2-5A-9      
0.3μM      
如表3所示，具有比CB-7高的TLR7活化抑制活性的衍生物為B2-5A、B2-13、B2-22、B2-24、B2-26、B2-28、B2-29、B2-24-1、B2-24-2、B2-24-3、B2-24-4･HCl、B2-5A-4、B2-5A-6、B2-5A-7和B2-5A-9。其中，具有比CB-7高2倍以上的TLR7活化抑制活性的衍生物為B2-13、B2-22、B2-24、B2-26、B2-24-1、B2-24-2、B2-24-3、B2-24-4･HCl、B2-5A-6和B2-5A-9。B2-24-4･HCl與其它衍生物相比具有最高的TLR7活化抑制活性。
另外，啟示了向區域b導入N原子對高活性的表達很重要。即使將區域a取代成內酯環，對TLR7活化抑制活性也沒有產生影響。
實施例3:使用小鼠肝微粒體分析B2-24和B2-5A的代謝穩定性（細胞色素P450（CYP）） CB-7、B2-24和B2-5A使用10mg/mL的DMSO溶液。將各化合物用乙腈稀釋，製備成0.1mg/mL，作為分析用標準品。將小鼠肝微粒體畫分在37℃溫浴槽中急速解凍並在冰上保持。在冰上製備含CYP輔酶的反應用緩衝液，與微粒體成分混和。將反應液在37℃培育5分鐘後，添加受試物質溶液並吹打混和。反應液量為200μL，受試物質的終濃度為0.1 mg/mL。將反應液在37℃培育30分鐘或2小時，添加反應液3倍量的乙腈，渦旋使反應停止。將反應停止後的樣品離心，去上清後用蒸發器幹固。向幹固樣品中添加50μL的50%乙腈水溶液，渦旋5分鐘使其再溶解。將再溶解液離心，對上清進行HPLC分析。HPLC系統使用HITACHI Lachrom ELITE（HITACHI公司製），柱使用COSMOSIL 5C 18-MS-II, 4.6 mmI.D.×150mm（nacalai tesque公司製）。將結果示於表4。
[表4]
名稱 CB-7 B2-24 B2-5A
化学結果
Figure 02_image120
Figure 02_image122
Figure 02_image124
由HPLC檢測到的峰數 7 4 4
預想的代謝修飾（CYP） + O + 2O + 2OH + O + 2OH + O
HPLC檢測到的CB-7的峰數為7。另一方面，HPLC檢測到的B2-24和B2-5A的峰數為4，比CB-7少。因此，B2-24和B2-5A與CB-7相比主要是基於CYP的藥物代謝得到改善。由該結果可推測B2-24與B2-5A的混合型衍生物的TLR7抑制活性高，且可提高代謝穩定性。
实施例4:B2-24-4･HCl與B2-5A的混合型衍生物（B2-24-4-5A）的合成 委託Albany Molecular Research Inc.（美國）製備以下所示的B2-24-4･HCl（具有與B2-24類似的結構且TLR7抑制活性最高的衍生物）與B2-5A的混合型衍生物（B2-24-4-5A）。B2-24-4-5A的結構由下式（X）表示。
[化72]
Figure 02_image039
（X）
[化73] B2-24-4-5A･HCOOH的結構由下式（XIV）表示。
Figure 02_image127
（XIV）
合成例26:化合物B2-24-4-5A和B2-24-4-5A･HCOOH的合成 化合物B2-24-4-5A和B2-24-4-5A･HCOOH的製造方法（也稱為方案27）如下。
[化74]
Figure 02_image129
1，4-dioxane：1，4-二噁烷 reflux：回流 imidazole：咪唑 tBu-bromoacetate：溴乙酸丁酯
化合物2的製造 向溶解於CH 2Cl 2（1.0L）、CH 3CN（1.0L）和水（1.50L）的（-）-β-蒎烯（100.0g、0.735mol）的溶液（0℃）中加入NaIO 4（626.4g、2.94mol ）和RuCl 3･nH 2O（4.56g、22.0mmol）。將反應混合物在室溫下攪拌5小時。將反應混合物用EtOAc（1.0L）稀釋，用水（1.0L）和鹽水（500mL）清洗。將所得混合物用無水Na 2SO 4乾燥，過濾後在減壓下濃縮，得到化合物2[96.0g（粗產物）、定量]為褐色液體。 1H NMR（400 MHz, CDCl3） δ 2.58-2.51（m, 3H）, 2.38-2.30（m, 1H）, 2.25-2.21（m, 1H）, 2.08-2.01（m, 1H）, 1.98-1.90（m, 1H）, 1.57（s, 1H）, 1.35（s, 3H）, 0.84（s, 3H）。
化合物3的製造 將溶解於甲醇（1.0L）的化合物2（96.0g、695.0mol）、（PhSe） 2（108.0g、347.0mol）、SeO 2（91.2g、834.0mol）、和H 2SO 4（25.9mL、486.0mol）的混合物在室溫攪拌5小時。將反應混合物用水（1.0L）淬滅反應，用EtOAc（1.0L×2）萃取。將有機萃取物用鹽水（500mL）清洗，用無水Na 2SO 4乾燥，過濾後在減壓下濃縮。將殘渣採用使用了5%EtOAc/己烷的矽膠（60-120目）柱色譜法純化，得到化合物3（80.0g、39%）為綠褐色液體。 1H NMR（400 MHz, CDCl3） δ 7.61-7.58（m, 2H），7.32-7.25（m, 1H）, 3.87（dd, J= 1.6 Hz, 8.0 Hz, 1H）, 2.71-2.68（m, 1H）, 2.61-2.52（m, 2H）, 2.24-2.20（m, 2H）, 1.88（s, 1H）, 1.35（s, 3H）, 0.84（m, 3H）。
化合物4的製造 向溶解於CH 2Cl 2（800mL）的化合物3（80.0g、272.0mol）的溶液中在0℃加入7%H 2O 2（140.0mL、408.0mol），接著加入吡啶（43.8mL、544.0mol），在室溫攪拌12小時。將反應混合物用CH 2Cl 2（1.0L）稀釋，用水（1.0L）和鹽水（500mL）清洗。將所得混合物用無水Na 2SO 4乾燥，過濾後在減壓下濃縮。將粗產物採用使用了0-5%EtOAc/己烷的矽膠（60-120目）柱色譜法純化，得到化合物4（30.0g、81%）為油性液體。 1H NMR（400 MHz, CDCl3） δ 7.54-7.50（m, 1H），5.95（d, J= 8.8 Hz, 3H）, 2.86-2.83（m, 1H）, 2.73-2.57（m, 2H）, 2.13（s, 1H）, 1.51（s, 3H）, 1.04（m, 3H）。
化合物5的製造 向溶解於1，4-二噁烷（100mL）和水（20.0mL）的化合物4（10.0g、73.5mmol）的溶液中加入化合物4a（方案4的化合物1）（14.5g、95.5mmol）、KOH（8.20g、147.0mmol），脫氣15分鐘。將[Rh（COD）Cl] 2複合物（2.17g、4.40mmol）加入反應混合物中，攪拌，在80℃加熱12小時。將殘留溶劑在減壓下蒸發。將粗產物溶解於CH 2Cl 2（500mL），用矽藻土床過濾。將濾液用水（500mL）清洗，用無水Na 2SO 4乾燥，過濾後在減壓下濃縮。將殘渣採用使用了洗脫液0-40%EtOAc/己烷的矽膠combiflash色譜法純化，得到化合物5（6.15g、34%）為無色油。ESI MS m / z 227 [M-NH 4] +。
化合物6的製造 向溶解於Ac 2O（60mL）的化合物5（6.15g、25.0mmol）的溶液中加入Zn（OAc） 2（5.07g、27.7mmol）、BF 3･OEt 2（3.42mL、27.7mmol），在室溫下攪拌12小時。將反應混合物用飽和NaHCO 3（500mL）中和。將所得混合物用EtOAc（2×250mL）萃取。混合有機層後用鹽水（250mL）清洗，用無水MgSO 4乾燥，在減壓下濃縮，得到殘留油。將其採用使用了洗脫液0-30%EtOAc/己烷的矽膠的combiflash色譜法純化，得到化合物6（5.00g、69 %）為灰白色固體。ESI MS m / z 269 [M-NH 4] +。
化合物7的製造 向溶解於甲醇（50mL）的化合物6（5.00g、17.4mmol）的溶液中在0℃歷時30分鐘逐量加入NaH（0.70g、礦物油中為60%、17.4mmol）。將反應混合物在室溫攪拌30分鐘。將反應混合物用飽和NH 4Cl水溶液（25mL）在℃淬滅反應。將甲醇在減壓下蒸發。過濾殘留混懸液，依次用水（100mL）和己烷（100mL）清洗，得到化合物7（4.50g、粗產物）為灰白色固體。ESI MS m/z 227 [M-NH 4] +。
化合物8的製造 向溶解於THF（15mL）的對甲苯磺酰甲基異腈（1.59g、8.2mmol）和t-BuOK（1.83g、16.3mmol）的冰冷溶液中加入溶解於THF（15.0mL）的化合物7（1.00g、4.00mmol），在0℃攪拌10分鐘後加入甲醇（25mL）。將所得混合物在回流下攪拌1小時，在減壓下濃縮。將殘渣採用使用了洗脫液0-50%EtOAc/己烷的矽膠的combiflash色譜法純化，得到化合物8（0.80g、77%）為淡黃色液體。重復該步驟數次，以77%的收率得到化合物8。
化合物9的製造 向溶解於2-丙醇（40mL）的化合物8（4.00g、15.0mmol）的溶液中在室溫加入KOH（8.70g、156.0mmol）。將反應混合物加熱至100℃，在回流下攪拌48小時。將殘留溶劑在減壓下蒸發。將粗產物溶解於EtOAc（100mL），用水（50mL）清洗。向水層中加入2N HCl溶液進行中和，用EtOAc（2×100mL）萃取。混合有機層後用鹽水（50mL）清洗，用MgSO 4乾燥，在減壓下濃縮，得到化合物9（2.50g、粗產物）為褐色粘性物質。ESI MS m / z 273 [M-H] +。
化合物10的製造 向溶解於乙腈:甲醇（15:5mL）的化合物9（2.50g、9.12mmol）的溶液中在0℃滴加K 2CO 3（3.80g、27.3mmol）和MeI（3.84mL、27.3mmol）。將反應混合物加熱至室溫，攪拌16小時。將反應混合物用水（100mL）稀釋，用EtOAc（2×50mL）萃取。混合有機層後用鹽水（50mL）清洗，用MgSO 4乾燥，在減壓下濃縮。將殘渣採用使用了洗脫液0-30%EtOAc/己烷的矽膠的combiflash色譜法純化，得到化合物10（1.25g、48%）為油狀粘性物質。ESI MS m / z 271 [M-NH 4] +。
化合物11的製造 向溶解於CH 2Cl 2（15mL）的化合物10（1.25g、4.30mol）的攪拌溶液中在0℃逐量加入咪唑（0.63g、10.8mmol），接著逐量加入TBDMSCl（0.78g、5.20mmol）。將反應混合物在室溫攪拌16小時，用CH 2Cl 2（100mL）稀釋，用飽和NaHCO 3水溶液（50mL）清洗。將所得反應混合物用無水Na 2SO 4乾燥，在減壓下濃縮。將殘渣採用使用了洗脫液0-10%EtOAc/己烷的矽膠的combiflash色譜法純化，得到化合物11（1.25g、72%）為淡黃色油。
化合物12的製造 向溶解於THF（8.0mL）的二異丙基氨基鋰（5.78mL、THF中為2.0M、11.5mmol）的溶液中在-78℃滴加溶解於THF（8.0mL）的化合物11（1.55g、3.80mmol）。將溶液在-78℃攪拌30分鐘，將2-溴乙酸叔丁酯（1.60mL、7.70mmol）加入反應混合物中。將反應混合物在-78℃攪拌30分鐘，用飽和NH 4Cl水溶液（15mL）淬滅反應。將所得混合物用EtOAc（2×50mL）萃取。混合有機層後用鹽水（25mL）清洗，用無水Na 2SO 4乾燥，在減壓下濃縮。將殘渣採用使用了洗脫液0-10%EtOAc/己烷的矽膠的combiflash色譜法純化，得到化合物12（2.1g、粗產物）為淡黃色油。
化合物13的製造 向溶解於THF（20mL）的化合物12（2.10g、4.06mmol）的冰冷溶液中在0℃加入TBAF（8.10mL、THF中為1M、8.13mmol）。將反應混合物在室溫攪拌8小時，用水（50mL）稀釋。將所得混合物用EtOAc（2×50mL）萃取。混合有機層後用鹽水（25mL）清洗，用MgSO 4乾燥，在減壓下濃縮，得到殘留油。將其採用使用了洗脫劑0-30%EtOAc/己烷的矽膠的combiflash色譜法純化，得到化合物13（1.48g、90%）為無色粘性物質。
化合物14的製造 向溶解於CH 2Cl 2（15mL）的化合物13（1.48g、3.60mmol）的冰冷溶液中在0℃加入戴斯-馬丁試劑（3.12g、7.36mmol）。將反應混合物在室溫攪拌2小時。將反應混合物用飽和Na 2S 2O 3水溶液（20mL）、飽和NaHCO 3水溶液（20mL）在0℃淬滅反應，藉由矽藻土床過濾，用CH 2Cl 2（2×50mL）萃取。混合有機層後用鹽水（50mL）清洗，用MgSO 4乾燥，在減壓下濃縮，得到化合物14[1.50g（粗產物）]為無色油。ESI MS m / z 401 [M + H] +。
化合物15的製造 向溶解於甲醇（5.0mL）和少量AcOH（0.06 ml、1.10mmol）的化合物14（1.50g、3.75mmol）的溶液中在室溫加入化合物14a（1.39g、7.50mmol），接著加入NaCNBH 3（0.71g、11.20mmol）。將反應混合物在室溫攪拌16小時。將甲醇蒸發，用水（50mL）稀釋。將所得混合物用EtOAc（2×50mL）萃取。混合有機層後用鹽水（25mL）清洗，用MgSO 4乾燥，在減壓下濃縮。將殘渣採用使用了洗脫液0-40%EtOAc/己烷的矽膠的combiflash色譜法純化，得到化合物15（1.60g、75%）為無色粘性物質。ESI MS m/z 571 [M + H] +。
化合物16的製造 向溶解於THF（10.0mL）的化合物15（0.10g、0.17mmol）的冰冷溶液中在0℃加入LiAlH 4（THF中為2.0M、0.87mL、1.70mmol）。將反應混合物在0℃攪拌3分鐘，用飽和NH 4Cl水溶液（5.0mL）淬滅反應。將所得混合物用EtOAc（2×10mL）萃取。混合有機層後用鹽水（5mL），用MgSO 4乾燥，在減壓下濃縮。將殘渣採用使用了洗脫液0-60%EtOAc/己烷的矽膠的combiflash色譜法純化，得到化合物16（0.034g）為無色油。重複該步驟數次，以36%的收率得到化合物16。ESI MS m/z 543 [M + H] +。
化合物B2-24-4-5A･HCOOH的製造 向溶解於CH 2Cl 2（10.0mL）的化合物16（0.53g、0.97mmol）的溶液中在室溫加入對甲苯磺酸（0.74g、3.90mmol），在室溫攪拌16小時。將反應混合物用飽和NaHCO 3水溶液（10mL）淬滅反應，用CH 2Cl 2（2×25mL）萃取。混合有機層後用鹽水（25mL）清洗，用MgSO 4乾燥，濃縮。將殘渣採用品質觸發製備型HPLC純化，得到化合物B2-24-4-5A･HCOOH（0.208g、51%）為灰白色固體。 1H NMR（400 MHz, CDCl 3） δ8.46（s, 1H）, 7.18（d, J= 8.0 Hz, 2H）, 7.06（d, J= 8.0 Hz, 2H）, 4.55（s, 2H）, 4.28（s, 2H）, 3.49（s, 2H）, 3.09-3.03（m, 4H）, 2.60-2.50（m, 5H）, 2.39-2.25（m, 3H）, 1.92-1.88（m, 2H）, 1.82-1.78（m, 1H）, 1.68-1.52（m, 3H） 1.46（s, 3H）. ESI MS m/z369 [M+H] +.
化合物B2-24-4-5A的製造 將溶解於水（5mL）的化合物B2-24-4-5A･HCOOH（100mg）溶解於CH 2Cl 2，用10%甲醇（10mL×8）萃取。混合有機層後用無水MgSO 4乾燥，過濾後在減壓下濃縮，得到化合物B2-24-4-5A（45mg）。 1H NMR（400 MHz, CDCl 3） δ7.19（d, J= 8.0 Hz, 2H）, 7.04（d, J= 8.0 Hz, 2H）, 4.55（s, 2H）, 4.28（s, 2H）, 3.45（s, 2H）, 2.94（t, 4H）, 2.57-2.42（m, 5H）, 2.35-2.25（m, 3H）, 1.92-1.75（m, 3H）, 1.68-1.52（m, 4H） 1.48（s, 3H）. ESI MS m/z369 [M+H] +.
實施例5:B2-24-4-5A･HCOOH的TLR7活化抑制的評價 B2-24-4-5A･HCOOH的TLR7活化抑制的評價採用實施例2的方法進行。使用CB-7和B2-24-4･HCl作為對照。將CB-7和各衍生物的IC 50示於表5。
[表5]
  IC 50（μM）
CB-7 7.6600
B2-24-4・HCl 0.1669
B2-24-4-5A・HCOOH 0.1673
如表5所示，對於小鼠TLR7抑制效果，B2-24-4-5A･HCOOH與B2-24-4･HCl幾乎相同。
實施例6:確認小鼠骨髓來源巨噬細胞（BMDM）中的B2-24-4-5A･HCOOH的TLR7抑制效果 對小鼠BMDM中B2-24-4-5A･HCOOH的TLR7抑制效果進行確認。將小鼠骨髓細胞在含有10μg/ml M-CSF、10%（v/v）胎牛血清（FCS）、青黴素、鏈黴素、L-谷氨酸、2-巰基乙醇的RPMI1640培養基中在5%（v/v） CO2存在下於37℃培養7天。將因培養而誘導分化的小鼠BMDM以成為1.0×10 5/100μL的方式接種於96孔板的各孔中。以終濃度1nM、3nM、10nM、30nM、100nM、300nM、1μM、3μM、10μM或30μM將50μL的CB-7或B2-24-4-5A･HCOOH加入各孔並培育30分鐘。應予說明，B2-24-4-5A･HCOOH或CB-7分別使用10mg/mL的生理鹽水或DMSO溶液。接著，將作為TLR7配體的R848（Invivogen公司製）以終濃度10 ng/mL加入並培養24小時。培養後回收全部培養液，採用ELISA法（使用試劑盒:Mouse IL-6 DuoSet ELISA（商品名）、R&D Systems公司製）定量培養液中IL-6的濃度。將結果示於圖2。
藉由R848刺激而誘導產生的IL-6因B2-24-4-5A･HCOOH的預處理而減弱。B2-24-4-5A･HCOOH的TLR7抑制活性效果比CB-7強約100倍。
實施例7:確認小鼠BMDM中B2-24-4-5A･HCOOH的TLR7選擇性 對小鼠BMDM中B2-24-4-5A･HCOOH的TLR7選擇性進行確認。將小鼠骨髓細胞在含有10μg/ml M-CSF、10%（v/v）胎牛血清（FCS）、青黴素、鏈黴素、L-谷氨酸、2-巰基乙醇的RPMI1640培養基中在5%（v/v）CO 2存在下於37℃培養7天。將因培養而誘導分化的小鼠BMDM以成為1.0×10 5/100μL的方式接種於96孔板的各孔。以終濃度1nM、10nM或100nM將50μL的B2-24-4-5A･HCOOH添加於各孔並培育30分鐘。將作為TLR配體的Pam2CSK4（Invivogen公司製）、Poly（I:C）（Invivogen公司製）、Lipid A（Sigma-Aldrich公司製）、R848（Invivogen公司製）或CpG-B（Invivogen公司製）加入各孔並培養24小時。培養後回收全部培養液，採用ELISA法（使用試劑盒:Mouse IL-6 DuoSet ELISA（商品名）、R&D Systems公司製）定量培養液中IL-6的濃度。將結果示於圖3。
B2-24-4-5A･HCOOH雖然抑制了作為TLR7配體的R848的刺激而引起的IL-6的產生，但沒有抑制其它TLR配體的刺激引起的IL-6的產生。因此說明B2-24-4-5A･HCOOH是針對TLR7的選擇性抑制劑。
實施例8:確認使用了系統性紅斑狼瘡患者來源外周血單個核細胞（PBMC）的B2-24-4-5A･HCOOH的TLR7抑制效果 對系統性紅斑狼瘡患者來源PBMC中B2-24-4-5A･HCOOH的TLR7抑制效果進行確認。從採集自系統性紅斑狼瘡患者的7mL血液中分離PBMC。將分離的PBMC以成為0.5×10 5/100μL的方式接種於裝有含10%（v/v）胎牛血清（FCS）、青黴素、鏈黴素、L-谷氨酸、2-巰基乙醇的RPMI1640培養基的96孔板的各孔中，在5%（v/v）CO 2存在下於37℃進行培養。以終濃度0.1μM、0.5μM、1μM、5μM、10μM或50μM將50μL的B2-24-4-5A･HCOOH、B2-24-4･HCl或作為對比藥劑的硫酸羥氯喹（HCQ）加入各孔並培育30分鐘。將作為TLR7配體的嘎德莫特（Gardiquimod、Invivogen公司製）以終濃度3μg/mL加入並培養24小時。培養後回收全部培養液，採用ELISA法（使用試劑盒:human IL-6 DuoSet ELISA（商品名）、R&D Systems公司製）定量培養液中IL-6的濃度。將結果示於圖4。
由嘎德莫特刺激而誘導產生的IL-6因所有化合物的預處理而減弱，其效果由強到若依次為B2-24-4･HCl、B2-24-4-5A･HCOOH、HCQ。
實施例9:使用了小鼠肝微粒體的CB-7和B2-24-4-5A･HCOOH的代謝穩定性（CYP）分析 CB-7和B2-24-4-5A･HCOOH的代謝穩定性分析採用實施例5的方法進行。將CB-7的結果示於表6，將B2-24-4-5A･HCOOH的結果示於表7。
[表6]
峰名稱 C-P3 C-P4 C-P5 C-P6 C-P7 C-P8 C-P9 CB-7 共計
RT （min） 5.5 5.7 6.4 6.6 7.3 7.4 7.9 8.6 100
區域 （%） 2.0 h 3.8 4.8 6.2 4.5 7.0 15.4 17.1 41.2 100
0.5 h 1.5 1.7 3.6 3.5 4.6 10.6 9.3 65.3 100
0 h N.D. N.D. N.D. N.D. N.D. N.D. N.D. 100 100
N.D.:在LC-UV（220 nm）下未檢測到
[表7]
峰名稱 5A-P1 5A-P2 5A-P3 5A-P4 5A-P5 5A-P6 B2-24-4-5A ・HCOOH 共計
RT （min） 7.9 8.2 8.5 11.6 11.8 14.3 12.3 100
區域  （%） 2.0 h 0.7 0.7 9.6 N.D. N.D. 0.6 88.4 100
0.5 h 0.3 0.3 3.8 N.D. N.D. 0.2 95.4 100
0 h N.D. N.D. N.D. N.D. N.D. N.D. 100 100
N.D.:在LC-UV（220 nm）下未檢測到
CB-7中由HPLC檢測到的峰數為9（表6中示出了9個峰中的7個峰）。另一方面，B2-24-4-5A･HCOOH中由HPLC檢測到的峰數為6，比CB-7的峰數少。2小時後CB-7的峰面積（Area）為41.6%，而2小時後B2-24-4-5A･HCOOH的峰面積（Area）為88.4%。因此B2-24-4-5A･HCOOH與CB-7相比主要大幅改善基於CYP的藥物代謝。
實施例10:小鼠經口給藥CB-7或B2-24-4-5A･HCOOH後的血漿中濃度 使用正常小鼠（C57BL/6N、11周齡、雌性）測定CB-7或B2-24-4-5A･HCOOH經口給藥後的血漿中濃度。對小鼠C57BL/6N經口給藥1mg的CB-7或B2-24-4-5A･HCOOH。在0.5小時、1小時、2小時、4小時或8小時後從小鼠C57BL/6N採集血液製備血漿。採用LC/MS/MS測定血漿中CB-7或B2-24-4-5A･HCOOH的濃度。將結果示於圖5。
8小時後的血漿中未檢測到CB-7，而8小時後的血漿中存在約500ng/ml的B2-24-4-5A･HCOOH。可知B2-24-4-5A･HCOOH與CB-7相比在血漿中停留時間更長。
實施例11:小鼠經口給藥B2-24-4-5A･HCOOH後的血漿中濃度 使用系統性紅斑狼瘡模型小鼠（NZBWF1、20周齡、雌性）測定B2-24-4-5A･HCOOH經口給藥後的血漿中濃度。對NZBWF1小鼠經口給藥5mg/kg的B2-24-4-5A･HCOOH。0.5小時、1小時、2小時、4小時、8小時、16小時或24小時後從NZBWF1小鼠採集血液製備血漿。採用LC/MS/MS測定血漿中B2-24-4-5A･HCOOH的濃度。將結果示於圖6。
0.5小時後的血漿中存在88.1ng/ml的B2-24-4-5A･HCOOH。其後逐漸消失，8小時後幾乎達到底值。
實施例12:確認小鼠腹腔給藥B2-24-4-5A･HCOOHd TLR7抑制效果 使用正常小鼠（C57BL/6N、11周齡、雌性），腹腔給藥B2-24-4-5A･HCOOH（1、5、10、100和1000μg）或作為對比藥劑的硫酸羥氯喹（HCQ、1000μg），30分鐘後腹腔給藥5μg的R848。溶劑使用生理鹽水。R848給藥1小時後采血，採用ELISA法（使用試劑盒:Mouse IFN alpha Platinum ELISA（商品名）、eBioscience公司製）定量血清中含有的IFN-α濃度。將結果示於圖7。圖7的散點表示各個體的資料，各粗線表示各組資料的平均值，各誤差線表示各組資料的標準誤差。
由R848誘導產生的IFN-α因B2-24-4-5A･HCOOH的預處理而減弱，其效果比HCQ強。10μg的B2-24-4-5A･HCOOH腹腔給藥顯示出幾乎完全抑制IFN-α的誘導的效果。該結果中，若將小鼠體重設為20g，則以0.5mg/kg表示藥效。即體内的TLR7抑制效果是HCQ的100倍以上。
實施例13:確認小鼠腹腔給藥B2-24-4･HCl、B2-24-4-5A或B2-24-4-5A･HCOOH的TLR7抑制效果 採用與實施例13相同的方法，對小鼠腹腔給藥B2-24-4･HCl、B2-24-4-5A或B2-24-4-5A･HCOOH的TLR7抑制效果進行確認。B2-24-4･HCl、B2-24-4-5A和B2-24-4-5A･HCOOH的給藥量為10μg。將結果示於圖8。圖8的散點表示各個體的資料，各粗線表示各組資料的平均值，各誤差線表示各組資料的標準誤差。
由R848誘導產生的IFN-α因B2-24-4･HCl、B2-24-4-5A或B2-24-4-5A･HCOOH的預處理而減弱，其效果由強到弱依次為B2-24-4-5A･HCOOH、B2-24-4-5A、B2-24-4･HCl。
實施例14:確認藥物誘導性系統性紅斑狼瘡模型小鼠中B2-24-4-5A･HCOOH的治療效果 對正常小鼠（BALB/c、7周齡、雌性、n=10）的右耳塗佈Beselna Cream （商品名），1週3次共8週，誘導系統性紅斑狼瘡樣病狀。其後，將這些小鼠分為生理鹽水（saline）給藥組（對照、n=5）和B2-24-4-5A･HCOOH給藥組（n=5）。Saline給藥組一邊同樣繼續塗布Beselna Cream（商品名）一邊1天1次連續經口給藥Saline（100μl）。B2-24-4-5A･HCOOH給藥組一邊同樣繼續塗布Beselna Cream一邊1天1次連續經口給藥5mg/kg的B2-24-4-5A･HCOOH（100μl）。開始給藥6周後處死小鼠。處死後從小鼠的腹部大動脈采血，摘出脾臟和腎臟。對摘出的脾臟拍照並測定重量。
用載玻片磨碎摘出的脾臟製備脾細胞，用FITC標記抗CD3抗體和PE標記抗CD69抗體染色。20分鐘後用FACS緩衝液清洗細胞，用含有25μg/mL的7-放線菌素D的200μL的FACS緩衝液將各細胞混懸。使用流式細胞儀分析細胞螢光強度。流式細胞儀的測定使用FACSCanto TMII（Becton Dickinson公司製）進行，資料用FlowJo軟體（Tree Star公司製）分析，算出CD3陽性的T細胞中CD69陽性細胞（活化T細胞）所占的比例。
將摘出的腎臟用4%（w/v）多聚甲醛固定，委託Morphotechnology Co.，Ltd進行免疫組織化學染色。將採集自腹部大動脈的血液離心，製備血清。委託Oriental Yeast Co., Ltd.進行血清中尿素氮值和肌酐值的定量。將結果示於圖9A至9D。
圖9A是摘出的脾臟的照片。圖9B表示脾臟重量。圖9C表示脾臟T細胞中活化T細胞的比例。圖9D是表示腎小球中的IgG沉積的照片。圖9B、9C的散點表示各個體的資料，各粗線表示各組資料的平均值，各誤差線表示各組資料的標準誤差。圖9D的比例尺表示100μm。
由圖9A至9D可知，B2-24-4-5A･HCOOH給藥組與對照的生理鹽水（saline）給藥組相比，脾臟腫大得到抑制，脾臟T細胞中活化T細胞的比例減少，腎小球中IgG的沉積得到抑制。
實施例15:化合物B2-24-4的甲酸鹽的合成 委託Albany Molecular Research Inc.（美國）製造化合物B2-24-4･HCOOH。B2-24-4･HCOOH的結構由下式（XV）表示。
[化75]
Figure 02_image131
（XV） 合成例27:化合物B2-24-4･HCOOH的合成 化合物B2-24-4･HCOOH（也稱為ALB-210796）的製造方法（也稱為方案28）如下。
[化76]
Figure 02_image133
1，4-dioxane：1，4-二噁烷 reflux：回流 2-Propanol：2-丙醇 Imidazole：咪唑 xylene：二甲苯 Formate：甲酸盐
化合物2的製造 向CH 2Cl 2（1.0L）、乙腈（1.0L）和水（1.0L）中含有（-）-β-蒎烯（100.0g、0.73mol）的攪拌溶液中在0℃逐量加入NaIO 4（626.4g、2.94mol），將反應混合物在相同溫度下攪拌10分鐘。向反應混合物在0℃逐量加入RuCl 3-nH 2O（4.56g、22.0mmol），在室溫攪拌5小時後向反應混合物中加入矽藻土用矽藻土墊過濾，用CH 2Cl 2（500mL）清洗。將濾液用H 2O（1.0L）稀釋，用CH 2Cl 2（2×500mL）萃取。混合有機層後用鹽水（500mL）清洗，用無水Na 2SO 4乾燥後，在減壓下濃縮，得到化合物2（100.0g、粗產物）為褐色液體。 1H NMR（400 MHz, CDCl 3） δ2.58-2.51（m, 3H）, 2.38-2.30（m, 1H）, 2.25-2.21（m, 1H）, 2.08-2.01（m, 1H）, 1.98-1.90（m, 1H）, 1.57（s, 1H）, 1.35（s, 3H）, 0.84（s, 3H）。
化合物3的製造 向甲醇（500mL）中含有化合物2（50.0g、0.362mol）的攪拌溶液中加入（PhSe） 2（56.5g、0.181mol）和SeO 2（48.2g、0.434mol），接著在0℃滴加H 2SO 4（13.5mL、0.253mol）。將反應混合物在室溫攪拌10小時，用冰冷水（1.0L）淬滅反應，加入EtOAc（1.0L）用矽藻土墊過濾。將有機層分離，用鹽水（500mL）清洗，用無水Na 2SO 4乾燥、在減壓下濃縮。將粗製化合物採用使用5-10%EtOAc/己烷作為洗脫液的矽膠（60-120目）柱色譜法純化，得到化合物3（50.0g、47%）為酒紅色液體。 1H NMR（400 MHz, CDCl 3） δ7.61-7.58（m, 2H）, 7.32-7.25（m, 3H）, 3.87（dd, J= 1.6 Hz, 8.0 Hz, 1H）, 2.71-2.68（m, 1H）, 2.61-2.52（m, 2H）, 2.24-2.20（m, 2H）, 1.88（d, J= 8.00 Hz, 1H）, 1.35（s, 3H）, 0.84（m, 3H）。
化合物4的製造 向CH 2Cl 2（450mL）中含有化合物3（45.0g、0.153mol）的攪拌溶液中在0℃滴加30% aq.H 2O 2（26.0mL、0.229mol），接著歷時10分鐘滴加吡啶（43.8mL、0.544mol），將反應混合物在5℃以下攪拌3小時。將反應混合物用硫代硫酸鈉（250mL）淬滅反應，用CH 2Cl 2（2×250mL）萃取。混合有機層後用0.5N鹽酸（2×250mL）、水（200mL）和鹽水（200mL）清洗，用無水Na 2SO 4乾燥，在25℃以下減壓濃縮。將粗製化合物採用使用作為5-10%EtOAc/己烷作為洗脫液的矽膠（60-120目）柱色譜法純化，得到化合物4（15.0g、72%）為淡黃色油。 1H NMR（400 MHz, CDCl 3） δ7.54-7.50（m, 1H）, 5.95（d, J= 8.8 Hz, 1H）, 2.86-2.83（m, 1H）, 2.76-2.70（m, 1H）, 2.64-2.56（m, 1H）, 2.15（d, J= 8 Hz, 1H）, 1.51（s, 3H）, 1.04（m, 3H）。
化合物5的製造 向1，4-二噁烷（160mL）和水（40.0mL）中含有化合物4（15.0g、110.29mmol）的攪拌溶液中加入化合物4a（方案4的化合物1）（25.14g、165.43mmol）和KOH（12.37g、220.58mmol），將反應混合物在氬氣下脫氣15分鐘。加入[Rh（COD）Cl] 2複合物（1.63g、3.30mmol），再在氬氣下脫氣5分鐘。將所得反應混合物在100℃攪拌16小時。槳反應混合物冷卻至室溫，用CH 2Cl 2（500mL）稀釋，用矽藻土床過濾。將濾液用H 2O（500mL）清洗，混合有機層後用無水Na 2SO 4乾燥，在減壓下濃縮。將該粗製化合物採用使用20-40%EtOAc/己烷作為洗脫液的矽膠（60-120目）柱色譜法純化，得到化合物5（20g、74%）為酒紅色油。ESI MS m/z245 [M+H] +。
化合物6的製造 向Ac 2O（200mL）中含有化合物5（20g、81.91mmol）的攪拌溶液中在10℃以下加入Zn（OAc） 2（18g、98.29mmol）和BF 3･OEt 2（12.1mL、98.29mmol），在室溫攪拌16小時。將反應混合物用飽和NaHCO 3（500mL）中和，用EtOAc（2×250mL）萃取。混合有機層後用鹽水（250mL）清洗，用無水Na 2SO 4乾燥，在減壓下濃縮。將該粗製化合物採用使用30-40%EtOAc/己烷作為洗脫液的矽膠（60-120目）柱色譜法純化，得到化合物6（18.5g、68%）為灰白色固體。 1H-NMR（400 MHz, CDCl 3）: δ7.25（d, J= 8.40 Hz, 2H）, 7.18（d, J= 8.00 Hz, 2H）, 5.47-5.46（m, 1H）, 5.06（s, 2H）, 4.68（s, 1H）, 4.61（s, 1H）, 3.03-3.00（m, 1H）, 2.75-2.69（m, 1H）, 2.43-2.29（m, 4H）, 2.09（s, 6H）, 1.50（s, 3H）。
化合物7的製造 向甲醇（185mL）中含有化合物6（18.5g、56.40mmol）的溶液中在0℃逐量加入NaH（2.26g、礦物油中60%、56.40mmol）。將反應混合物在室溫攪拌1小時後，在0℃用飽和aq.NH 4Cl水溶液（100mL）淬滅反應，用水（100mL）稀釋，用EtOAc（2×250mL）萃取。混合有機層後用鹽水（200mL）清洗，用無水Na 2SO 4乾燥，在減壓下濃縮。將粗製化合物用己烷（2×50mL）清洗，乾燥，得到化合物7（13.5g、粗產物）為灰白色固體。 1H-NMR（400 MHz, CDCl 3） : δ7.30（d, J= 8.00 Hz, 2H）, 7.16（d, J= 8.00 Hz, 2H）, 4.66（s, 3H）, 4.62（s, 1H）, 3.03-2.98（m, 1H）, 2.81-2.74（m, 1H）, 2.55-2.51（m, 4H）, 2.15-2.08（m, 1H）, 1.93-1.82（m, 1H）, 1.73-1.70（m, 1H）, 1.52（s, 3H）。
化合物8的製造 向THF（80mL）中含對甲苯磺酰甲基異腈（6.40g、32.78mmol）的冰冷溶液中在0℃滴加THF中含1M tert-BuOK的溶液（65.56mL、65.56mmol），在相同溫度下攪拌10分鐘。向反應混合物中在5℃加入THF（10mL）中的化合物7（4g、16.39mmol），攪拌15分鐘。向反應物中加入甲醇（40mL），回流下攪拌1小時，將殘留溶劑在減壓下蒸發。向所得殘渣中加入H 2O（100mL），用EtOAc（2×100mL）萃取。混合有機層後用鹽水（50mL）清洗，用無水Na 2SO 4乾燥，在減壓下濃縮。將粗製化合物採用使用30-40%EtOAc/己烷作為洗脫液的combiflash色譜法純化，得到化合物8（1.53g、36%）為淡黃色粘性物質。不進行進一步純化直接用於下一步反應。
化合物9的製造 向2-丙醇（20mL）中含有化合物8（2.0g、7.83mmol）的攪拌溶液中在室溫加入KOH（4.4g、78.38mmol）。將反應混合物在回流下攪拌48小時。將殘留溶劑在減壓下蒸發，將所得粗產物溶解於EtOAc（100mL），用水（50mL）清洗。將水層用2M鹽酸中和，用EtOAc（2×100mL）萃取。混合有機層後用鹽水（50mL）清洗，用無水Na 2SO 4乾燥，在減壓下濃縮，得到化合物9（1.0g、粗產物）為灰色固體。ESI MS m/z273 [M-H] +。
化合物10的製造 向乙腈（150mL）和甲醇（30mL）中含有化合物9（13.0g、47.44mmol）的攪拌溶液中加入K 2CO 3（19.78g、142.32mmol），接著在5℃以下滴加MeI（8.8mL、142.32mmol）。將反應混合物在室溫攪拌16小時。槳殘留溶劑在減壓下蒸發，向殘渣中加入水（100mL），用EtOAc（2×100mL）萃取。混合有機層後用水（50mL）、鹽水（50mL）清洗，用無水Na 2SO 4乾燥，在減壓下濃縮。將該粗製化合物採用使用10-20%EtOAc/己烷作為洗脫液的combiflash色譜法純化，得到化合物10（8.20g、60%）為無色油。 1H-NMR（400 MHz, CDCl 3） : δ7.26（d, J= 8.0 Hz, 2H）, 7.13（d, J= 8.0 Hz, 2H）, 4.64（d, J= 4.80 Hz, 2H）, 4.56-4.53（m, 2H）, 3.65（s, 3H）, 2.59-2.46（m, 2H）, 2.36-2.30（m, 1H）, 2.12-2.08（m, 2H）, 1.91-1.86（m, 1H）, 1.67-1.60（m, 3H）, 1.52-1.49（m, 4H）。
化合物11的製造 向CH 2Cl 2（160mL）中含有化合物10（8.20g、28.45mmol）的攪拌溶液中在0℃逐量加入咪唑（4.8g、71.12mmol）和TBDMSCl（5.14g、34.14mmol）。將反應混合物在室溫攪拌16小時後，用飽和aq.NaHCO 3（200mL）淬滅反應，用CH 2Cl 2（2×100mL）萃取。混合有機層後用水（50mL）和鹽水（50mL）清洗，用無水Na 2SO 4乾燥，在減壓下濃縮。將粗製化合物使用採用10-20%EtOAc/己烷作為洗脫液的combiflash色譜法純化，得到化合物11（10.0g、87%）為無色油。 1H-NMR（400 MHz, CDCl 3） : δ7.20（d, J= 8.0 Hz, 2H）, 7.09（d, J= 8.0 Hz, 2H）, 4.70（s, 2H）, 4.55（s, 1H）, 4.53（s, 1H）, 3.65（s, 3H）, 2.47-2.45（m, 2H）, 2.35-2.28（m, 1H）, 2.11-2.08（m, 2H）, 1.90-1.86（m, 1H）, 1.67-1.59（m, 2H）, 1.51（s, 1H）, 1.49（s, 3H）, 0.93（s, 9H）, 0.08（s, 6H）。
化合物12的製造 向THF（60mL）中含有化合物11（1.20g、2.98mmol）的攪拌溶液中在-78℃滴加THF中的2M二異丙基氨基鋰溶液（4.47mL、8.94mmol）。將反應混合物在-78℃攪拌30分鐘後，（使用MeOH、液體N 2）冷卻至-105℃，加入苯基乙烯基亞碸（0.6mL、4.47mmol）。將反應混合物在-105℃攪拌30分鐘。槳反應混合物用飽和NH 4Cl水溶液（25mL）淬滅反應，用EtOAc（2×50mL）萃取。混合有機層後用鹽水（50mL）清洗，用無水Na 2SO 4乾燥，在減壓下濃縮。將粗製化合物採用使用30-40%EtOAc/己烷作為洗脫液的combiflash色譜法純化，得到化合物12（0.47g、28%）為淡黃色油。ESI MS m/z555 [M+H] +。
化合物13的製造 向二甲苯（51mL）中含有化合物12（3.40g、6.128mmol）的攪拌溶液中在室溫加入NaHCO 3（5.1g、61.28mmol），將反應混合物在回流下攪拌16小時。將反應混合物冷卻至室溫，用H 2O（50mL）稀釋，用EtOAc（3×50mL）萃取。混合有機層後用鹽水（50mL）清洗，用無水Na 2SO 4乾燥，在減壓下濃縮。將粗製化合物採用使用10-30%EtOAc/己烷作為洗脫液的combiflash色譜法純化，得到13（2.0g、76%）為無色粘性物質。 1H-NMR（400 MHz, CDCl 3） : δ7.21（d, J= 8.0 Hz, 2H）, 7.11（d, J= 8.0 Hz, 2H）, 5.87-5.78（m, 1H）, 5.09-5.04（m, 1H）, 4.70（s, 2H）, 4.54-4.52（m, 2H）, 3.77（s, 3H）, 2.69-2.61（m, 1H）, 2.43-2.41（m, 2H）, 2.33-2.27（m, 1H）, 1.80-1.75（m, 1H）, 1.58（s, 1H）, 1.51-1.39（m, 6H）, 0.93（s, 9H）, 0.08（s, 6H）。
化合物14的製造 向THF（40.0mL）中含有化合物13（2.0g、4.66mmol）的攪拌溶液中在0℃加入THF中的1M TBAF（9.32mL、9.32mmol）。將反應混合物在室溫攪拌3小時後，用H 2O（50mL）淬滅反應，用EtOAc（2×50mL）萃取。混合有機層後用鹽水（50mL）清洗，用無水Na 2SO 4乾燥，在減壓下濃縮。將粗製化合物使用20-40%EtOAc/己烷作為洗脫液的combiflash色譜法純化，得到化合物14（1.20g、82%）為淡黃色粘性物質。ESI MS m/z332 [M+ H 2O] +。
化合物15的製造 向CH 2Cl 2（25.0mL）中含有化合物14（1.20g、3.81mmol）的攪拌溶液中在0℃加入戴斯-馬丁試劑（3.23g、7.63mmol）。將反應混合物在室溫攪拌2小時，用飽和Na 2S 2O 3（25.0mL）淬滅反應，攪拌10分鐘後用CH 2Cl 2（2×50mL）萃取。將有機層用飽和NaHCO 3水溶液（25.0mL）、鹽水（50mL）清洗，用無水Na 2SO 4乾燥，在減壓下濃縮。將粗製化合物採用使用10-20%EtOAc/己烷作為洗脫液的combiflash色譜法純化，得到化合物15（1.0g、84%）為淡黃色粘性物質。ESI MS m/z313 [M+H] +。
化合物16的製造 向MeOH（20.0mL）中含有化合物15（1.0g、3.20mmol）的攪拌溶液中加入AcOH（0.1mL、1.6mmol），接著加入呱嗪-1-羧酸叔丁酯（1.2g、6.40mmol），將反應混合物在室溫攪拌2小時。向反應混合物中在0℃逐量加入NaCNBH 3（0.60g、9.6mmol），在室溫攪拌16小時。將反應混合物用H 2O（25mL）淬滅反應，用CH 2Cl 2（2×50mL）萃取。混合有機層後用鹽水（50mL）清洗，用無水Na 2SO 4乾燥，在減壓下濃縮。將粗產物採用使用30-40%EtOAc/己烷作為洗脫液的combiflash色譜法純化，得到化合物15（1.25g、81%）為無色粘性物質。ESI MS m/z483 [M+H] +。
化合物17的製造 向THF（50mL）中含有化合物16（1.0g、2.07mmol）的攪拌溶液中在0℃滴加THF中的2M LiAlH 4（3.1mL、6.2mmol）。將反應混合物在0℃攪拌30分鐘，用飽和NH 4Cl水溶液（25.0mL）淬滅反應，用EtOAc（2×50.0mL）萃取。混合有機層後用鹽水（25.0mL）清洗，用無水Na 2SO 4乾燥，在減壓下濃縮。將粗製化合物採用使用30-50%EtOAc/己烷作為洗脫液的combiflash色譜法純化，得到化合物17（1.0g、88%）為無色粘性物質。ESI MS m/z455 [M+H] +。
化合物ALB-210796（B2-24-4･HCOOH）的製造 向CH 2Cl 2（25mL）中含有化合物17（1.0g、2.21mmol）的攪拌溶液中在0℃滴加1，4-二噁烷（10mL）中的4M鹽酸。將反應混合物在室溫攪拌4小時，將殘留溶劑在減壓下蒸發。將粗產物用己烷（2×20mL）清洗，採用使用甲酸銨作為緩衝液使用H 2O中的CH 3CN進行洗脫的製備型HPLC純化。將純化成分在在減壓下濃縮後冷凍乾燥，得到ALB-210796的甲酸鹽（B2-24-4･HCOOH）（420mg、47%）為灰白色固體。 1H-NMR（400 MHz, DMSO- d 6）: 8.30（s, 1H）, 7.15-7.10（m, 4H）, 5.89-5.81（m, 1H）, 4.94-4.89（m, 2H）, 4.54（d, J= 1.60 Hz, 1H）, 4.45-4.44（m, 1H）, 3.54（s, 2H）, 3.98（s, 2H）, 2.84-2.67（m, 5H）, 2.36-2.26（m, 5H）, 1.77-1.58（m, 5H）, 1.48（s, 3H）, 1.40-1.31（m, 2H）。
實施例16:確認自然發病型系統性紅斑狼瘡模型小鼠中B2-24-4-5A･HCOOH的治療效果 將系統性紅斑狼瘡模型小鼠（NZBWF1、20周齡、雌性、n=55）分為生理鹽水（saline）給藥組（對照、n=25）、B2-24-4-5A･HCOOH給藥組（n=10）、B2-24-4･HCOOH給藥組（n=5）、HCQ給藥組（n=15）。Saline給藥組1天1次連續經口給藥Saline（100μl）。B2-24-4-5A･HCOOH給藥組1天1次連續經口給藥10 mg/kg的B2-24-4-5A･HCOOH（100μl）。B2-24-4･HCOOH給藥組1天1次連續經口給藥10mg/kg的B2-24-4･HCOOH（100μl）。HCQ給藥組1天1次連續經口給藥10mg/kg的HCQ（100μl）。開始給藥15周後對存活的生理鹽水（saline）給藥組（對照、n=17）、B2-24-4-5A･HCOOH給藥組（n=10）、B2-24-4･HCOOH給藥組（n=5）、HCQ給藥組（n=12）的小鼠采尿，處死小鼠。處死後從小鼠腹部大動脈採集血液，摘出腎臟和脾臟。
自給藥開始後15周內自然死亡的小鼠作為死亡例計數，採用Kaplan Meier法進行存活率分析。將從除死亡例以外的各小鼠的腹部大動脈採集的血液離心，製備血清。委託Oriental Yeast Co., Ltd.定量血清中尿素氮值和肌酐值。採用ELISA法（使用試劑盒:Lbis尿白蛋白-小鼠（S型）（商品名）（FUJIFILM Wako Shibayagi Corporation製）定量尿中的白蛋白濃度。將摘出的腎臟用4%（w/v）多聚甲醛固定，委託Morphotechnology Co.，Ltd進行免疫組織化學染色。在PAS染色的腎組織切片中評價100個腎小球的組織學觀察結果，其中，針對系膜區域的細胞和基質的增加、毛細血管內腔的內皮細胞腫大和細胞浸潤（管內增生）以及伴隨炎症新月體的腎小球（管外增生），將100個腎小球根據重症度分為0級至2級，以6分為滿分進行評分。將结果示於圖10A至圖10H和表8。
圖10A表示給藥期間內的存活率曲線。圖10B表示血清尿素氮值。圖10C表示血清肌酐值。圖10D表示尿白蛋白量。圖10E是表示生理鹽水（saline）給藥組小鼠（#1）、B2-24-4-5A･HCOOH給藥組小鼠（#10）、B2-24-4･HCOOH給藥組小鼠（#4）和HCQ給藥組小鼠（#14）的腎小球中IgG沉積的照片。圖10F是表示生理鹽水（saline）給藥組小鼠（#1）、B2-24-4-5A･HCOOH給藥組小鼠（#10）、B2-24-4･HCOOH給藥組小鼠（#4）和HCQ給藥組小鼠（#14）腎小球中C3沉積的照片。圖10G表示生理鹽水（saline）給藥組小鼠（#1）的腎組織切片的染色照片。在生理鹽水（saline）給藥組小鼠（#1）的腎組織切片中，觀察到了彌漫性系膜增生和管內增生等活動性腎小球腎炎的表現。圖10H表示B2-24-4-5A･HCOOH給藥組小鼠（#1）的腎組織切片的染色照片。在B2-24-4-5A･HCOOH給藥組小鼠（#1）的腎組織切片中，僅觀察到了局部系膜細胞･基質的增加。圖10B、10C和10D的散點表示各個體的資料，各粗線表示各組資料的平均值，各誤差線表示各組資料的標準誤差。圖10E和圖10F的比例尺表示100μm。
如圖10A至圖10H可知，B2-24-4-5A･HCOOH給藥組或B2-24-4･HCOOH給藥組與對照的生理鹽水（saline）給藥組或HCQ給藥組相比，存活率延長，血清尿素氮值的增加得到抑制，血清肌酐值的增加得到抑制，尿白蛋白值的增加得到抑制，腎小球中IgG的沉積得到抑制，腎小球中C3的沉積得到抑制，狼瘡性腎炎活動性顯著降低。
[表8]
  小鼠# 組織觀察結果和評分
Mes0 Mes1 Mes2 管内0 管内1 管内2 管外0 管外1 管外2 分數 腎小管間質腎炎
Saline-#1 1 16 83 2 10 88 81 17 2 3.89 有
Saline-#2 82 18 0 100 0 0 100 0 0 0.18 有
Saline-#3 4 26 70 4 17 79 96 4 0 3.45 有
Saline-#4 85 15 0 100 0 0 100 0 0 0.15 有
Saline-#5 11 29 60 8 40 52 80 15 5 3.18 有
Saline-#6 0 37 63 31 41 28 58 32 10 3.12 有
Saline-#9 22 69 9 63 36 1 100 0 0 1.25 有
Saline-#11 75 25 0 86 14 0 100 0 0 0.39 有
Saline-#12 7 13 80 9 34 57 74 18 8 3.55 有
Saline-#13 2 25 73 51 47 2 100 0 0 2.22 有
Saline-#15 84 16 0 98 2 0 100 0 0 0.18 無
Saline-#16 91 9 0 99 1 0 100 0 0 0.10 無
Saline-#17 0 16 84 15 57 28 90 4 6 3.13 有
Saline-#19 70 25 5 100 0 0 100 0 0 0.35 有
Saline-#21 91 9 0 100 0 0 100 0 0 0.09 無
Saline-#22 13 32 55 37 39 24 40 46 14 3.03 有
Saline-#25 65 34 1 90 10 0 100 0 0 0.46 有
B2-24-4-5A HCOOH-#1 80 19 1 99 1 0 99 1 0 0.23 無
B2-24-4-5A HCOOH-#2 86 13 1 100 0 0 100 0 0 0.15 有
B2-24-4-5A HCOOH-#3 86 12 2 78 18 4 100 0 0 0.42 有
B2-24-4-5A HCOOH-#4 92 8 0 99 1 0 100 0 0 0.09 無
B2-24-4-5A HCOOH-#5 80 20 0 96 4 0 100 0 0 0.24 無
B2-24-4-5A HCOOH-#6 97 3 0 100 0 0 100 0 0 0.03 無
B2-24-4-5A HCOOH-#7 96 4 0 100 0 0 100 0 0 0.04 無
B2-24-4-5A HCOOH-#8 92 8 0 94 6 0 100 0 0 0.14 有
B2-24-4-5A HCOOH-#9 94 6 0 97 3 0 100 0 0 0.09 有
B2-24-4-5A HCOOH-#10 80 20 0 74 20 6 100 0 0 0.52 有
B2-24-4 HCOOH-#1 94 6 0 100 0 0 100 0 0 0.06 無
B2-24-4 HCOOH-#2 96 4 0 100 0 0 100 0 0 0.04 無
B2-24-4 HCOOH-#3 18 69 13 11 60 29 100 0 0 2.13 有
B2-24-4 HCOOH-#4 67 33 0 100 0 0 100 0 0 0.33 有
B2-24-4 HCOOH-#5 77 23 0 100 0 0 100 0 0 0.23 有
HCQ-#1 15 72 13 43 38 19 100 0 0 1.74 無
HCQ-#2 43 57 0 87 13 0 100 0 0 0.70 有
HCQ-#4 100 0 0 100 0 0 100 0 0 0.00 無
HCQ-#5 16 81 3 38 47 15 100 0 0 1.64 有
HCQ-#6 75 25 0 95 5 0 100 0 0 0.30 有
HCQ-#7 8 66 26 12 36 52 100 0 0 2.58 有
HCQ-#8 93 7 0 100 0 0 100 0 0 0.07 無
HCQ-#10 87 13 0 99 1 0 100 0 0 0.14 無
HCQ-#12 7 46 47 15 64 21 53 26 21 3.14 有
HCQ-#13 68 31 1 96 4 0 100 0 0 0.37 有
HCQ-#14 20 43 37 22 58 20 96 4 0 2.19 有
HCQ-#15 84 16 0 98 2 0 100 0 0 0.18 無
Mes:系膜區域的細胞和基質的增加 管內:毛細血管內腔的內皮細胞腫大和細胞浸潤 管外:伴隨新月體的腎小球 0級:無 1級:中等度以下 2級:中等度以上
對照的生理鹽水（saline）給藥組中，腎炎活動性存在個體差異，而大多數B2-24-4-5A･HCOOH給藥組中，不僅腎小球腎炎得到改善，腎小管間質腎炎也得到改善。
實施例17:分析經B2-24-4-5A･HCOOH給藥的NZBWF1小鼠中的脾臟組織 分析實施例16中取得的脾臟重量與脾細胞數。脾臟重量示於圖11A，脾細胞數示於圖11B。
B2-24-4-5A･HCOOH給藥組的脾臟重量與生理鹽水（saline）給藥組和HCQ給藥組的脾臟重量相比顯著降低。B2-24-4-5A･HCOOH給藥組的脾細胞數與生理鹽水（saline）給藥組和HCQ給藥組的脾細胞數相比顯著減少。由圖11A和11B可知，B2-24-4-5A･HCOOH給藥組與對照的生理鹽水（saline）給藥組和HCQ給藥組相比脾臟腫大得到抑制。
實施例18:分析經B2-24-4-5A･HCOOH給藥的NZBWF1小鼠的脾臟
將實施例16中取得的脾臟用載玻片磨碎製備脾細胞，用標記抗體染色。所使用的標記抗體為FITC標記抗CD11b抗體、FITC標記抗CD3抗體、FITC標記抗CD62L抗體、FITC標記抗B220抗體、FITC標記抗CD71抗體、PE標記抗CD11c抗體、PE標記抗Gr-1抗體、PE標記抗CD8抗體、PE標記抗CD44抗體、PE標記抗CD69抗體、PE標記抗CD21抗體、PE標記抗CD86抗體、PE標記抗Ter-119抗體、PE-Cy7標記抗CD23抗體、APC標記抗F4/80抗體、APC標記抗Ly-6G抗體、APC標記抗CD4抗體、APC標記抗B220抗體、APC標記抗CD19抗體、APC標記抗CD11c抗體或APC標記抗PDCA-1抗體。20分鐘後用FACS緩衝液清洗細胞，用含有25μg/mL的7-放線菌素D的200μL的FACS緩衝液使各細胞混懸。用流式細胞儀分析細胞螢光強度。流式細胞儀的測定使用FACSCanto TMII（Becton Dickinson公司製）進行，用FlowJo軟體（Tree Star公司製）分析資料，算出脾臟中各種細胞的比例。將結果示於圖12（A）-（E）、圖13（A）-（E）和圖14（A）-（E）。
B2-24-4-5A･HCOOH給藥組與生理鹽水（saline）給藥組和HCQ給藥組相比，觀察到了漿細胞樣樹突狀細胞、輔助T細胞、細胞毒性T細胞和幼稚T細胞比例有所增加，中性粒細胞、成紅細胞、活化T細胞、記憶T細胞和CD69陽性活化B細胞的比例有所減少。因此藉由B2-24-4-5A･HCOOH給藥，系統性紅斑狼瘡發作所伴隨的炎症病狀得到了改善。
實施例19:分析微小RNA（micro RNA）刺激引起的IFN-α產生 對小鼠Flt-3配體誘導性樹突狀細胞（FLDC）中B2-24-4-5A･HCOOH對TLR7刺激性微小RNA的抑制效果進行探討。將小鼠骨髓細胞在含有100ng/ml Flt-3配體、10%（v/v）胎牛血清（FCS）、青黴素、鏈黴素、L-谷氨酸、2-巰基乙醇的RPMI1640培養基中在5%（v/v） CO2存在下於37℃培養8天。將因培養而誘導分化的小鼠FLDC以成為1.0×10 5cells/100μL的方式接種。其後添加0.1、0.3或1μM的B2-24-4-5A･HCOOH。添加B2-24-4-5A･HCOOH 30分鐘後，添加含有載體或者含有0.5或2μg/ml的microRNA的microRNA-陽離子脂質體載體（DOTAP）複合物。將所使用的microRNA的序列示於表9。
[表9]
名稱 序列（5'-3'） 序列編號
miR21 UAGCUUAUCAGACUGAUGUUGA 序列編號：1
miR574 UGAGUGUGUGUGUGUGAGUGUGU 序列編號：2
let-7b UGAGGUAGUAGGUUGUGUGGUU 序列編號：3
RNA 40 GCCCGUCUGUUGUGUGACUC 序列編號：4
添加microRNA-DOTAP复合物24小時後，採用ELISA法（使用试剂盒:Mouse IFN alpha Platinum ELISA（商品名）、eBioscience公司製）對培养基中含有的IFN-α的浓度進行定量。將結果示於圖15。如圖15所示，B2-24-4-5A･HCOOH濃度依賴性地抑制了由微小RNA刺激引起的IFN-α的產生。
圖1表示先導化合物CB-7中經改造的區域（區域a和b）。 圖2是表示小鼠骨髓來源巨噬細胞（BMDM）中的CB-7或B2-24-4-5A･HCOOH的TLR7抑制活性（IL-6的表達抑制）的圖。 圖3是表示小鼠BMDM中的B2-24-4-5A･HCOOH具有TLR7選擇性的圖。 圖4是表示系統性紅斑狼瘡患者來源外周血單個核細胞（PBMC）中的B2-24-4-5A･HCOOH、B2-24-4･HCl或硫酸羥氯喹（HCQ）的TLR7抑制活性（IL-6的表達抑制）的圖。 圖5是表示小鼠經口給藥CB-7或B2-24-4-5A･HCOOH後的血漿中濃度的圖。 圖6是表示系統性紅斑狼瘡模型小鼠經口給藥B2-24-4-5A･HCOOH後的血漿濃度的圖。 圖7是表示小鼠腹腔給藥B2-24-4-5A･HCOOH或HCQ引起的TLR7抑制活性（IFN-α的表達抑制）的圖。 圖8是表示小鼠腹腔給藥B2-24-4･HCl、B2-24-4-5A、B2-24-4-5A･HCOOH或HCQ引起的TLR7抑制活性（IFN-α的表達抑制）的圖。 圖9A是系統性紅斑狼瘡樣病狀誘導小鼠（生理鹽水（saline）給藥組和B2-24-4-5A･HCOOH給藥組）的脾臟照片。 圖9B表示系統性紅斑狼瘡樣病狀誘導小鼠（saline給藥組和B2-24-4-5A･HCOOH給藥組）的脾臟重量。 圖9C表示系統性紅斑狼瘡樣病狀誘導小鼠（saline給藥組和B2-24-4-5A･HCOOH給藥組）的脾臟中活化T細胞的比例。 圖9D是表示系統性紅斑狼瘡樣病狀誘導小鼠（saline給藥組和B2-24-4-5A･HCOOH給藥組）的腎小球中的IgG沉積的照片。 圖10A表示系統性紅斑狼瘡模型小鼠（生理鹽水（saline）給藥組、B2-24-4-5A･HCOOH給藥組、B2-24-4･HCOOH給藥組和HCQ給藥組）給藥期間的存活率曲線。 圖10B表示系統性紅斑狼瘡模型小鼠（saline給藥組、B2-24-4-5A･HCOOH給藥組、B2-24-4･HCOOH給藥組和HCQ給藥組）的血清尿素氮值。 圖10C表示系統性紅斑狼瘡模型小鼠（saline給藥組、B2-24-4-5A･HCOOH給藥組、B2-24-4･HCOOH給藥組和HCQ給藥組）的血清肌酐值。 圖10D表示系統性紅斑狼瘡模型小鼠（saline給藥組、B2-24-4-5A･HCOOH給藥組、B2-24-4･HCOOH給藥組和HCQ給藥組）的尿白蛋白量。 圖10E是表示系統性紅斑狼瘡模型小鼠（生理鹽水（saline）給藥組小鼠（#1）、B2-24-4-5A･HCOOH給藥組小鼠（#10）、B2-24-4･HCOOH給藥組小鼠（#4）和HCQ給藥組小鼠（#14））腎小球中的IgG沉積的照片。 圖10F是表示系統性紅斑狼瘡模型小鼠（生理鹽水（saline）給藥組小鼠（#1）、B2-24-4-5A･HCOOH給藥組小鼠（#10）、B2-24-4･HCOOH給藥組小鼠（#4）和HCQ給藥組小鼠（#14））腎小球中的C3沉積的照片。 圖10G表示生理鹽水（saline）給藥組小鼠（#1）的腎組織切片的染色照片。 圖10H表示B2-24-4-5A･HCOOH給藥組小鼠（#1）的腎組織切片的染色照片。 圖11A表示系統性紅斑狼瘡模型小鼠（saline給藥組、B2-24-4-5A･HCOOH給藥組和HCQ給藥組）的脾臟重量。 圖11B表示系統性紅斑狼瘡模型小鼠（saline給藥組、B2-24-4-5A･HCOOH給藥組和HCQ給藥組）的脾細胞數。 圖12（A）至（E）表示脾臟中各種細胞的比例。 圖13（A）至（E）表示脾臟中各種細胞的比例。 圖14（A）至（E）表示脾臟中各種細胞的比例。 圖15是表示小鼠Flt-3配體誘導性樹突狀細胞（FLDC）中的B2-24-4-5A･HCOOH的TLR7抑制活性（IL-6的表達抑制）的圖。 
                         SEQUENCE LISTING
          <![CDATA[<110>  國立大學法人富山大學（NATIONAL UNIVERSITY CORPORATION UNIVERSITY OF TOYAMA）]]>
                 特一華製藥股份有限公司（TEIKA PHARMACEUTICAL CO., LTD.）
                 國立研究開發法人產業技術總合研究所（NATIONAL INSTITUTE OF ADVANCED INDUSTRIAL SCIENCE AND TECHNOLOGY）
          <![CDATA[<120>  一種可用作Toll樣受體7的活化抑制劑的新型化合物（NOVEL COMPOUND USEFUL AS INHIBITOR OF TOLL-LIKE RECEPTOR 7）]]>
                 ACTIVATION
          <![CDATA[<130>  7825TEI-SZ]]>
          <![CDATA[<150>  JP2020-099708]]>
          <![CDATA[<151>  2020-06-08]]>
          <![CDATA[<160>  4     ]]>
          <![CDATA[<170>  PatentIn version 3.5]]>
          <![CDATA[<210>  1]]>
          <![CDATA[<211>  22]]>
          <![CDATA[<212>  RNA]]>
          <![CDATA[<213>  artificial]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  microRNA]]>
          <![CDATA[<400>  1]]>
          uagcuuauca gacugauguu ga                                                22
          <![CDATA[<210>  2]]>
          <![CDATA[<211>  23]]>
          <![CDATA[<212>  RNA]]>
          <![CDATA[<213>  artificial]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  microRNA]]>
          <![CDATA[<400>  2]]>
          ugagugugug ugugugagug ugu                                               23
          <![CDATA[<210>  3]]>
          <![CDATA[<211>  22]]>
          <![CDATA[<212>  RNA]]>
          <![CDATA[<213>  artificial]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  microRNA]]>
          <![CDATA[<400>  3]]>
          ugagguagua gguugugugg uu                                                22
          <![CDATA[<210>  4]]>
          <![CDATA[<211>  20]]>
          <![CDATA[<212>  RNA]]>
          <![CDATA[<213>  artificial]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  microRNA]]>
          <![CDATA[<400>  4]]>
          gcccgucugu ugugugacuc                                                   20

Claims (11)

  1. 下述式（I）或（II）表示的化合物、其藥理學上可接受的鹽、或它們的前藥， [化1]
    Figure 03_image001
    （I） [化2】
    Figure 03_image003
    （II） 式（I）和（II）中，R 1為下述基團: 至少含有2個氧原子的碳原子數3~5的烷氧基; 至少含有1個羥基的碳原子數2~4的烷氧基; 下述式表示的基團， [化3]
    Figure 03_image005
    其中，R 2和R 3各自獨立為碳原子數1~3的烷基;或者 下述式表示的基團， [化4]
    Figure 03_image007
    其中，C環為3~7元的含氮雜環，R 4為-NH-、-O-、-CF 2-、-CHF-、-C 2H 2F 2-或-CHF-X-CHF-表示的基團，X為碳原子數1~4的烷基。
  2. 根據請求項1所述的化合物、其藥理學上可接受的鹽、或它們的前藥，其中，R 1為下述基團: [化5]
    Figure 03_image009
    [化6]
    Figure 03_image011
    [化7]
    Figure 03_image013
    [化8]
    Figure 03_image015
    [化9]
    Figure 03_image017
    [化10]
    Figure 03_image019
    [化11]
    Figure 03_image021
    或 [化12]
    Figure 03_image146
    。
  3. 根據請求項1或2所述的化合物、其藥理學上可接受的鹽、或它們的前藥，其中，所述化合物由下述式（III）至（XIII）中的任一者表示。 [化13]
    Figure 03_image025
    （III） [化14]
    Figure 03_image027
    （IV） [化15]
    Figure 03_image029
    （V） [化16]
    Figure 03_image031
    （VI） [化17]
    Figure 03_image033
    （VII） [化18]
    Figure 03_image035
    （XIII） [化19]
    Figure 03_image037
    （IX） [化20]
    Figure 03_image039
    （X） [化21]
    Figure 03_image041
    （XI） [化22]
    Figure 03_image043
    （XII） [化23]
    Figure 03_image158
    （XIII）
  4. 根據請求項1至3中任一項所述的化合物、其藥理學上可接受的鹽、或它們的前藥，其中，所述藥理學上可接受的鹽為鹽酸鹽或甲酸鹽。
  5. 一種Toll樣受體7（TLR7）活化抑制劑，其含有請求項1至4中任一項所述的化合物、其藥理學上可接受的鹽、或它們的前藥。
  6. 根據請求項5所述的TLR7活化抑制劑，其具有抑制由TLR7活化引起的NF-κB、IL-6、TNF-α或IFN-α的產生的作用。
  7. 一種伴隨有TLR7活化的疾病的預防或治療藥，其含有請求項5或6所述的TLR7活化抑制劑。
  8. 根據請求項7所述的預防或治療藥，其中，所述伴隨有TLR7活化的疾病為自身免疫性疾病、自身炎症綜合征、自身免疫性胰腺炎、動脈硬化、敗血症、神經退行性疾病、移植物排斥、移植物抗宿主病、牙周疾病、病毒性免疫缺陷、IgA腎病、原發性腎病綜合征、原發性膜增生性腎小球腎炎、紫癜性腎炎、朗格漢斯細胞組織細胞增生症、噬血細胞淋巴組織細胞增生症、羅賽-多夫曼病、肥胖、2型糖尿病或潰瘍性大腸炎。
  9. 根據請求項8所述的預防或治療藥，其中，所述伴隨有TLR7活化的疾病為自身免疫性疾病。
  10. 根據請求項9所述的預防或治療藥，其中，所述自身免疫性疾病為系統性紅斑狼瘡、乾燥綜合征、硬皮病、多發性肌炎/皮肌炎、混合性結締組織病、重疊綜合征、抗磷脂抗體綜合征、白塞氏病、成人斯蒂爾病、風濕熱、惡性類風濕性關節炎、類風濕關節炎、若年性類風濕關節炎、HLA-B27相關風濕病、IgG4相關綜合征、ANCA相關血管炎、血管炎綜合征、多發性硬化症、尋常型銀屑病、炎症性腸病、自身免疫性甲狀腺疾病、自身免疫性溶血性貧血、特發性血小板減少性紫癜、原發性膽汁性肝硬化、原發性膽汁性膽管炎、重症肌無力、肺出血-腎炎綜合征、吉蘭-巴雷綜合征、慢性萎縮性胃炎、急進性腎小球腎炎、抗腎小球基底膜腎炎、阿狄森氏病、I型糖尿病、尋常型白癜風、尋常型天皰瘡、類天皰瘡、自身免疫性中性粒細胞減少症、自身免疫性肝炎、自身免疫性胰腺炎。
  11. 根據請求項10所述的預防或治療藥，其中，所述自身免疫性疾病為所述系統性紅斑狼瘡。
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