CN110167535A - 包含噁嗪衍生物的药物组合物及其在治疗或预防阿尔茨海默病中的用途 - Google Patents

包含噁嗪衍生物的药物组合物及其在治疗或预防阿尔茨海默病中的用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及包含噁嗪衍生物BACE‑1抑制剂的药物组合物、用于制备其的方法、及其在治疗或预防阿尔茨海默病中的用途。

Description

包含噁嗪衍生物的药物组合物及其在治疗或预防阿尔茨海默 病中的用途
技术领域
本发明涉及包含噁嗪的口服速释药物组合物、用于制备其的方法、及其在治疗或预防阿尔茨海默病中的用途。
背景技术
阿尔茨海默病(AD)是世界上最普遍的神经障碍之一，也是最常见且使人衰弱的年龄相关病状，其导致进行性遗忘、痴呆并最终导致整体认知障碍和死亡。目前，唯一可用的药物疗法是诸如胆碱酯酶抑制剂的对症药物，或用于控制AD继发性行为症状的其他药物。针对AD致病性级联的研究性治疗包括旨在干扰淀粉样物质-β(Aβ)种类的产生、积聚或中毒后遗症的那些治疗(Kramp VP，Herrling P，2011)。通过以下方法靶向降低Aβ的策略具有潜在治疗价值：(1)用针对Aβ的主动或被动免疫疗法提高淀粉样物质清除率；(2)通过抑制β位点-APP裂解酶-1(BACE-1，参与淀粉样前体蛋白(APP)加工的酶)降低产量。
化合物N-(6-((3R，6R)-5-氨基-3，6-二甲基-6-(三氟甲基)-3，6-二氢-2H-1，4-噁嗪-3-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氯-5-(三氟甲基)吡啶酰胺，在本文中称为“化合物1”是口服活性BACE抑制剂，先前描述在WO2012/095469 A1中，对BACE-1的选择性是对BACE-2的约3倍，并且没有相关的脱靶结合或脱靶活性。就其物理性质而言，它是非吸湿性的、可润湿性差并且难溶于水。纯药物物质具有低堆积密度和差的流动性。
为了作为口服药物试剂，药物物质必须到达体循环，优选通过胃肠道，然后达到其治疗目标。从口服摄取到达血流，口服剂型(特别是固体口服剂型(例如胶囊))需要经历复杂的崩解、分散和溶解步骤，以实现经由胃肠道的吸收。一旦被吸收，药物物质在到达体循环之前仍然必须穿过肠壁和肝脏新陈代谢。众所周知，难溶性药物化合物对试图开发合适口服剂型的药物科学家提出了重大挑战。由于化合物1的可湿性差并且在肠pH下难以溶于水和水性缓冲液中，因此预期其溶出曲线相对较差，对其生物利用度产生不利影响。此外，低溶解度还可导致化合物体内吸收的高度可变性(Amidon GL等人1995)。当在体外渗透性测定(PAMPA)中测试时，化合物1显示出高渗透性。通常预期显示低溶解度和高渗透性的药物化合物(例如化合物1)的体内吸收受食物给予的影响(Heimbach T等人2013)。由于食物摄入引起的体内吸收的这种变化需要特殊的剂量指导(例如，在食物之前或之后给药)，从而引起患者顺应性问题。因此，本发明的一个目的是提供包含化合物1的药物组合物，所述药物组合物确保化合物1的足够和一致的体内生物利用度。本发明的另一个目的是提供包含化合物1的药物组合物，所述药物组合物确保化合物1的足够和一致的体内生物利用度，同时使食物介导的吸收变化的可能性最小化。
为了增加药物物质表面积从而提高其溶出速率和生物利用度，纯药物物质的微粒化在相关的操作条件下由于流动性差和药物物质粘附到磨机上的倾向而被发现极具挑战性。因此，本发明的另一个目的是提供改进的化合物1的磨方法。
化合物1的实验配制品(EF)显示出相对差的生物利用度。例如，通过与表面活性剂共同配制，可以改善难以润湿的药物的溶出，从而改善其生物利用度。然而，由于表面活性剂被认为是功能性赋形剂，因此必须在所得药物产品保质期内严格控制和监测所得药物产品中表面活性剂的水平。因此，本发明的另一个目的是提供药物组合物，所述药物组合物在不使用表面活性剂的情况下改善化合物1的溶出度和生物利用度。
当配制成药物组合物时，重要的的是药物试剂是化学稳定的。优选地，药物试剂足够稳定，使得不需要冷藏药物组合物促进药物的全球运输和改善患者的依从性。这个方面在预期用于治疗和预防阿尔茨海默病的慢性给药方案的背景下尤其重要。因此，本发明的另一个目的是提供包含化合物1的药物组合物，其中化合物1足够稳定，优选达到在不同气候区长期储存期间避免药物组合物冷藏的程度，例如在ICH Q1A指南中描绘。
发明内容
在化合物1配制品的实验开发期间，令人惊讶地发现，差的相对生物利用度的问题可以通过操纵赋形剂和药物组合物中包含的共混物的孔隙率来解决。
因此，在本发明的第一方面，提供了包含药物物质化合物1的药物组合物，其中当药物组合物包含大于或等于10mg的药物物质或者小于或等于50mg的药物物质时，在单一剂量口服给予人受试者后，以ng/mL测量的药物物质的血浆Cmax值是以mg的药物物质剂量乘以系数2.4的函数(在通过以mg的药物物质剂量乘以系数0.7定义的+/-范围内)。
因此，在本发明的第二方面，提供了包含药物物质化合物1并具有溶出曲线的药物组合物，其中在15分钟溶出测试后观察到至少40％的累积药物物质释放，所述溶出测试使用美国药典章节<711>[USPharmacopeia Chapter<711>]中描述的篮子装置方法和以下测试参数：
溶出介质：乙酸盐缓冲液pH 4.5；
装置1：100rpm；
总测量时间：60分钟；以及
温度：37℃±O.5℃。
因此，在本发明的第三方面，提供了包含药物物质化合物1和具有以下项的共混物的药物组合物：
(i)在0.03至9μm孔直径范围内如通过水银孔隙度计确定的至少1μm的中值孔直径；
(ii)在0.03至9μm孔直径范围内如通过水银孔隙度计确定的至少200mm3/g的累积孔体积；或
(iii)在0.004至130μm孔直径范围内如通过水银孔隙度计确定的至少600mm3/g的累积孔体积。
在化合物1配制品的进一步实验开发期间，令人惊讶地发现，通过如本文描述的配制化合物1可以解决提供足够稳定的包含化合物1的药物组合物的问题。
因此，在本发明的第四方面，提供了包含药物物质化合物1的药物组合物，其中所述药物物质在药物组合物中以大于7％w/w的量存在。
在本发明的第五方面，提供了包含以下的药物组合物：化合物1；
(i)糖醇；
(ii)淀粉或纤维素；以及
(iii)羟丙基纤维素或羟丙基甲基纤维素。
在本发明的第六方面，提供了根据本发明的第一、第二、第三、第四或第五方面的药物组合物用于治疗或预防阿尔茨海默病。
在本发明的第七方面，提供了用于治疗或预防阿尔茨海默病的方法，所述方法包括向患者给予根据本发明的第一、第二、第三、第四或第五方面的包含治疗有效量的化合物1的药物组合物。
在本发明的第八方面，提供了根据本发明的第一、第二、第三、第四或第五方面的药物组合物用于治疗或预防阿尔茨海默病的用途。
在本发明的第九方面，提供了药物物质化合物1用于制造根据本发明的第一、第二、第三、第四或第五方面的用于治疗或预防阿尔茨海默病的药物组合物的用途。
在磨方法的实验开发过程中，令人惊讶地发现，通过与糖醇(如甘露醇)共磨可以克服药物物质对磨机的不良流动性和粘附。
因此，在本发明的第十方面，提供了制备包含药物物质化合物1的药物组合物的方法，其中将药物物质与糖醇共磨。
具体实施方式
附图说明
图1显示了用于当使用CuKα辐射测量时，结晶化合物1(形式A)的X射线粉末衍射图。
图2显示了结晶化合物1(形式A)的DSC热谱图。
图3显示了25mg胶囊强度化合物1实验配制品在各种介质中的溶出曲线。
图4显示了25mg胶囊强度化合物1配制品A在各种介质中的溶出曲线。
图5显示了25mg胶囊强度化合物1配制品B在各种介质中的溶出曲线。
图6显示了15mg、25mg、和50mg化合物1剂量强度配制品B胶囊的溶出曲线(在pH4.5乙酸盐缓冲液中)。
图7显示了用不同的中值孔直径和累积孔体积的共混物产生的25mg剂量强度配制品B胶囊的溶出曲线(在pH 4.5乙酸盐缓冲液中)。
图8显示了用于评估包含化合物1的配制品的相对生物利用度的人体内研究的设计。
图9显示了在图7中描述的人体内研究中包含化合物1的三种不同药物组合物的相对生物利用度。
图10显示了健康受试者的两部分、开放标签、两期、固定顺序研究的设计，用于评价化合物1在单独给予和联合强CYP3A4抑制剂伊曲康唑或强CYP3A4诱导剂利福平给予时的PK。
本发明第一方面的实施例
实施例A1：一种药物组合物，所述药物组合物包含药物物质化合物1，其中当所述药物组合物包含大于或等于10mg的药物物质或者小于或等于50mg的药物物质时，在单一剂量口服给予人受试者后，以ng/mL测量的药物物质的血浆Cmax值是以mg的药物物质剂量乘以系数2.4的函数(在通过以mg的药物物质剂量乘以系数0.7定义的+/-范围内)。
实施例A2：根据实施例A1所述的药物组合物，其中所述+/-范围是通过以mg的药物物质剂量乘以系数0.6、0.5、0.4、0.3、0.2或0.1所定义的。
本发明的第二方面的实施例
实施例B1：一种药物组合物，所述药物组合物包含具有溶出曲线的药物物质化合物1，其中在15分钟溶出测试后观察到至少40％的累积药物物质释放，所述溶出测试使用美国药典章节<711>中描述的篮子装置方法和以下测试参数：
溶出介质：乙酸盐缓冲液pH 4.5；
装置1：100rpm搅拌；
总测量时间：60分钟；以及
温度：37℃±0.5℃。
实施例B2：根据实施例B1所述的药物组合物，其中在15分钟后观察到至少41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、或70％的累积药物物质释放。
实施例B3：根据实施例B1所述的药物组合物，其中在15分钟后观察到至少60％的累积药物物质释放。
实施例B4：根据实施例B1所述的药物组合物，其中在15分钟后观察到至少70％的累积药物物质释放。
实施例B5：根据实施例B1所述的药物组合物，其中在15分钟后观察到至少75％的累积药物物质释放。
实施例B6：根据实施例B1所述的药物组合物，其中在15分钟后观察到至少80％的累积药物物质释放。
实施例B7：根据实施例B1所述的药物组合物，其中在15分钟后观察到至少85％的累积药物物质释放。
实施例B8：根据实施例B1至B7中任一项所述的药物组合物，其中在15分钟后观察到不超过90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的累积药物物质释放。
实施例B9：根据实施例B1至B7中任一项所述的药物组合物，其中在15分钟后观察到不超过96％的累积药物物质释放。
实施例B9：根据实施例B1至B7中任一项所述的药物组合物，其中在15分钟后观察到不超过98％的累积药物物质释放。
实施例B11：根据实施例B1所述的药物组合物，其中在10分钟后观察到75％+/-20％、19％、18％、17％、16％、15％、14％、13％、12％、11％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、或1％的累积药物物质释放。
实施例B12：根据实施例B1所述的药物组合物，其中在10分钟后观察到75％+/-15％的累积药物物质释放。
实施例B13：根据实施例B1所述的药物组合物，其中在10分钟后观察到75％+/-10％的累积药物物质释放。
实施例B14：根据实施例B1所述的药物组合物，其中在10分钟后观察到75％+/-5％的累积药物物质释放。
实施例B15：根据实施例B1所述的药物组合物，其中在15分钟后观察到85％+/-13％的累积药物物质释放。
实施例B16：根据实施例B1所述的药物组合物，其中在15分钟后观察到85％+/-9％的累积药物物质释放。
实施例B17：根据实施例B1所述的药物组合物，其中在15分钟后观察到88％+/-5％的累积药物物质释放。
实施例B18：根据实施例B1所述的药物组合物，其中在15分钟后观察到79％+/-5％的累积药物物质释放。
实施例B19：根据实施例B1所述的药物组合物，其中在15分钟后观察到85％+/-7％的累积药物物质释放。
实施例B20：根据实施例B1所述的药物组合物，其中在30分钟后观察到90％+/-10％的累积药物物质释放。
实施例B21：根据实施例B1所述的药物组合物，其中在30分钟后观察到90％+/-8％的累积药物物质释放。
实施例B22：根据实施例B1所述的药物组合物，其中在30分钟后观察到85％+/-5％的累积药物物质释放。
实施例B23：根据实施例B1所述的药物组合物，其中在30分钟后观察到85％+/-2.5％的累积药物物质释放。
实施例B24：根据实施例B1所述的药物组合物，其中在30分钟后观察到95％+/-5％的累积药物物质释放。
实施例B25：根据实施例B1所述的药物组合物，其中在30分钟后观察到95％+/-2.5％的累积药物物质释放。
本发明的第三方面的实施例
实施例C1：一种药物组合物，所述药物组合物包含药物物质化合物1并且在0.03至9μm孔直径范围内如通过水银孔隙度计确定的具有至少1μm的中值孔直径的共混物。
实施例C2：根据实施例C1所述的药物组合物，其中在0.03至9μm孔直径范围内所述中值孔直径是至少1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4或2.5μm。
实施例C3：根据实施例C1所述的药物组合物，其中在0.03至9μm孔直径范围内所述中值孔直径是至少1.4μm。
实施例C4：根据实施例C1所述的药物组合物，其中在0.03至9μm孔直径范围内所述中值孔直径是至少1.8μm。
实施例C5：根据实施例C1至C4中任一项所述的药物组合物，其中在0.03至9μm孔直径范围内所述中值孔直径小于5、4.5、4、3.5或3μm。
实施例C6：根据实施例C1至C4中任一项所述的药物组合物，其中在0.03至9μm孔直径范围内所述中值孔直径小于3μm。
实施例C7：根据实施例C1所述的药物组合物，其中在0.03至9μm孔直径范围内所述中值孔直径是2μm(+/-0.2μm)。
实施例C8：一种药物组合物，所述药物组合物包含药物物质化合物1并且在0.03至9μm孔直径范围内如通过水银孔隙度计确定的具有至少200mm3/g的累积孔体积的共混物。
实施例C9：根据实施例C8所述的药物组合物，所述药物组合物包含药物物质化合物1，其中在0.03至9μm孔直径范围内所述累积孔体积是至少205、210、215、220、225、230、235、240、245、250、255、260、265、270、或275mm3/g。
实施例C10：根据实施例C8所述的药物组合物，所述药物组合物包含药物物质化合物1，其中在0.03至9μm孔直径范围内所述累积孔体积是至少250mm3/g。
实施例C11：根据实施例C8至C10中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物包含药物物质化合物1并且在0.03至9μm孔直径范围内具有小于500、450、400、350、325或300mm3/g的累积孔体积的共混物。
实施例C12：根据实施例C8至C10中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物包含药物物质化合物1，其中在0.03至9μm孔直径范围内所述累积孔体积小于325mm3/g。
实施例C13：根据实施例C8所述的药物组合物，所述药物组合物在0.03至9μm孔直径范围内具有200mm3/g(+/-25mm3/g)的累积孔体积的共混物。
实施例C14：一种药物组合物，所述药物组合物包含药物物质化合物1并且在0.004至130μm孔直径范围内如通过水银孔隙度计确定的具有至少600mm3/g的累积孔体积的共混物。
实施例C15：根据实施例C14所述的药物组合物，其中在0.004至130μm孔直径范围内所述累积孔体积是至少620、640、660、680、700、720、740、760、或780mm3/g。
实施例C16：根据实施例C14所述的药物组合物，其中在0.004至130μm孔直径范围内所述累积孔体积是至少700mm3/g。
实施例C17：根据实施例C14至C16中任一项所述的药物组合物，其中在0.004至130μm孔直径范围内所述累积孔体积小于1500、1400、1300、1200、1100、1000或975mm3/g。
实施例C18：根据实施例C14至C16中任一项所述的药物组合物，其中在0.004至130μm孔直径范围内所述累积孔体积小于1000mm3/g。
实施例C19：根据实施例C14所述的药物组合物，其中在0.004至130μm孔直径范围内所述累积孔体积是800mm3/g(+/-150mm3/g)。
实施例C20：根据实施例C14所述的药物组合物，其中在0.004至130μm孔直径范围内所述累积孔体积是750mm3/g(+/-100mm3/g)。
实施例C21：根据实施例C14所述的药物组合物，其中在0.004至130μm孔直径范围内所述累积孔体积是750mm3/g(+/-75mm3/g)。
实施例C22：根据实施例C14所述的药物组合物，其中在0.004至130μm孔直径范围内所述累积孔体积是750mm3/g(+/-50mm3/g)。
本发明的第四方面的实施例
实施例D1：一种药物组合物，所述药物组合物包含药物物质化合物1，其中所述药物物质在所述药物组合物中以大于7％w/w的量存在。
实施例D2：根据实施例D1所述的药物组合物，其中所述药物物质在所述药物组合物中以大于7.1％w/w、7.2％w/w、7.3％w/w、7.4％w/w、7.5％w/w、7.6％w/w、7.7％w/w、7.8％w/w、7.9％w/w、8.0％w/w、8.1％w/w、或8.2％w/w的量存在。
实施例D3：根据实施例D1所述的药物组合物，其中所述药物物质在所述药物组合物中以大于7.5％w/w的量存在。
实施例D4：根据实施例D1所述的药物组合物，其中所述药物物质在所述药物组合物中以大于8％w/w的量存在。
实施例D5：根据实施例D1至D4中任一项所述的药物组合物，其中所述药物物质在所述药物组合物中以小于35％w/w的量存在。
实施例D6：根据实施例D1所述的药物组合物，所述药物组合物包含：
(i)1mg至小于25mg的药物物质化合物1，其中所述药物物质在所述药物组合物中以大于7％w/w的量存在；或
(ii)25mg至50mg的药物物质化合物1，其中所述药物物质在所述药物组合物中以大于17％w/w的量存在。
实施例D7：根据实施例D1所述的药物组合物，所述药物组合物包含：
(i)1mg至小于25mg的药物物质化合物1，其中所述药物物质在所述药物组合物中以大于7.1％w/w、7.2％w/w、7.3％w/w、7.4％w/w、7.5％w/w、7.6％w/w、7.7％w/w、7.8％w/w、7.9％w/w、8.0％w/w、8.1％w/w、或8.2％w/w的量存在；或
(ii)25mg至50mg的药物物质化合物1，其中所述药物物质在所述药物组合物中以大于17.2％w/w、17.4％w/w、17.6％w/w、17.8％w/w、18.0％w/w、18.2％w/w、18.4％w/w、18.6％w/w、18.8％w/w、19.0％w/w、19.2％w/w、19.4％w/w、19.6％w/w、19.8％w/w、20.0％w/w、20.2％w/w、20.4％w/w、20.6％w/w、或20.7％w/w的量存在。
实施例D8：根据实施例D6或D7所述的，所述药物组合物包含：
(i)1mg至小于25mg的药物物质化合物1，其中所述药物物质在所述药物组合物中以小于9％w/w、10％w/w、11％w/w、12％w/w、13％w/w、14％w/w、15％w/w、16％w/w、17％w/w、18％w/w、19％w/w、20％w/w、21％w/w、22％w/w、23％w/w、24％w/w、25％w/w、26％w/w、27％w/w、28％w/w、29％w/w、30％w/w、31％w/w、32％w/w、33％w/w、34％w/w、或35％w/w的量存在；或
(ii)25mg至50mg的药物物质化合物1，其中所述药物物质在所述药物组合物中以小于21％w/w、22％w/w、23％w/w、24％w/w、25％w/w、26％w/w、27％w/w、28％w/w、29％w/w、30％w/w、31％w/w、32％w/w、33％w/w、34％w/w、或35％w/w的量存在。
实施例D9：根据实施例D6或D7所述的，所述药物组合物包含：
(i)1mg至小于25mg的药物物质化合物1，其中所述药物物质在所述药物组合物中以小于35％w/w的量存在；或
(ii)25mg至50mg的药物物质化合物1，其中所述药物物质在所述药物组合物中以小于35％w/w的量存在。
实施例D10：根据实施例D1所述的药物组合物，所述药物组合物包含：
(i)1mg至小于25mg的药物物质化合物1，其中所述药物物质在所述药物组合物中以在7％w/w与35％w/w之间的量存在；或
(ii)25mg至50mg的药物物质化合物1，其中所述药物物质在所述药物组合物中以在17％w/w与35％w/w之间的量存在。
实施例D11：根据实施例D1所述的药物组合物，所述药物组合物包含：
(i)1mg至小于25mg的药物物质化合物1，其中所述药物物质在所述药物组合物中以8.3％w/w+/-1％存在；或
(ii)25mg至50mg的药物物质化合物1，其中所述药物物质在所述药物组合物中以20.8％w/w+/-1％存在。
实施例D12：根据实施例D1所述的药物组合物，所述药物组合物包含：
(iii)1mg至小于25mg的药物物质化合物1，其中所述药物物质在所述药物组合物中以8.3％w/w+/-0.5％存在；或
(iv)25mg至50mg的药物物质化合物1，其中所述药物物质在所述药物组合物中以20.8％w/w+/-0.5％存在。
本发明的第一、第二、第三、第四和第五方面的实施例
实施例E1：一种包含药物物质化合物1的药物组合物、或者根据本发明的第一、第二、第三、第四或第五方面中任一项或其任何实施例所述的药物组合物，所述药物组合物包含：
(i)滑石；以及
(ii)硬脂酰富马酸钠。
实施例E2：根据实施例E1所述的药物组合物，所述药物组合物包含：
(i)在0.1％w/w与1％w/w之间的滑石；以及
(ii)在0.5％w/w与3％w/w之间的硬脂酰富马酸钠。
实施例E3：一种包含药物物质化合物1的药物组合物、根据实施例E1或E2所述的药物组合物、或者根据本发明的第一、第二、第三或第四方面中任一项或其任何实施例所述的药物组合物，所述药物组合物包含：
(i)淀粉或纤维素；以及
(ii)羟丙基纤维素或羟丙基甲基纤维素。
实施例E4：根据实施例E3所述的药物组合物，所述药物组合物包含：
(i)淀粉；以及
(ii)羟丙基纤维素。
实施例E5：根据实施例E4所述的药物组合物，所述药物组合物包含：
(i)在5％w/w与25％w/w之间的淀粉；以及
(ii)在1％w/w与5％w/w之间的羟丙基纤维素。
实施例E6：根据实施例E4所述的药物组合物，所述药物组合物包含：
(i)在10％w/w与20％w/w之间的淀粉；以及
(ii)在2％w/w与5％w/w之间的羟丙基纤维素。
实施例E7：根据实施例E3所述的药物组合物，所述药物组合物包含：
(i)在30％w/w与70％w/w之间的糖醇；
(ii)在5％w/w与25％w/w之间的淀粉；
(iii)在1％w/w与10％w/w之间的低取代的羟丙基纤维素；
(iv)在1％w/w与5％w/w之间的羟丙基纤维素；
(v)在0.1％w/w与1％w/w之间的滑石；以及
(vi)在0.5％w/w与3％w/w之间的硬脂酰富马酸钠。
实施例E8：根据实施例E3所述的药物组合物，所述药物组合物包含：
(i)在40％w/w与65％w/w之间的糖醇；
(ii)在10％w/w与20％w/w之间的淀粉；
(iii)在2.5％w/w与7.5％w/w之间的低取代的羟丙基纤维素；
(iv)在2％w/w与4％w/w之间的羟丙基纤维素；
(v)在0.25％w/w与0.75％w/w之间的滑石；以及
(vi)在0.5％w/w与2.5％w/w之间的硬脂酰富马酸钠。
实施例E9：根据实施例E3至E8中任一项所述的药物组合物，其中所述淀粉是部分地预胶化的玉米淀粉。
实施例E10：根据实施例E3至E8中任一项所述的药物组合物，其中所述羟丙基纤维素是高粘度羟丙基纤维素。
实施例E11：根据实施例E3所述的药物组合物，所述药物组合物包含：
(i)纤维素；以及
(ii)羟丙基甲基纤维素。
实施例E12：根据实施例E11所述的药物组合物，所述药物组合物包含：
(i)在10％w/w与60％w/w之间的纤维素；以及
(ii)在1％w/w与5％w/w之间的羟丙基甲基纤维素。
实施例E13：根据实施例E11所述的药物组合物，所述药物组合物包含：
(i)在20％w/w与50％w/w之间的纤维素；以及
(ii)在2％w/w与4％w/w之间的羟丙基甲基纤维素。
实施例E14：根据实施例E3所述的药物组合物，所述药物组合物包含：
(i)在25％w/w与50％w/w之间的糖醇；
(ii)在10％w/w与60％w/w之间的纤维素；
(iii)在1％w/w与10％w/w之间的低取代的羟丙基纤维素；
(iv)在1％w/w与5％w/w之间的羟丙基甲基纤维素；
(v)在0.1％w/w与1％w/w之间的滑石；以及
(vi)在0.5％w/w与3％w/w之间的硬脂酰富马酸钠。
实施例E15：根据实施例E3所述的药物组合物，所述药物组合物包含：
(i)在30％w/w与50％w/w之间的糖醇；
(ii)在20％w/w与50％w/w之间的纤维素；
(iii)在2％w/w与8％w/w之间的低取代的羟丙基纤维素；
(iv)在1.5％w/w与5％w/w之间的羟丙基甲基纤维素；
(v)在0.25％w/w与0.75％w/w之间的滑石；以及
(vi)在0.5％w/w与2.5％w/w之间的硬脂酰富马酸钠。
实施例E16：根据实施例E3所述的药物组合物，所述药物组合物包含：
(i)在35％w/w与50％w/w之间的糖醇；
(ii)在30％w/w与45％w/w之间的纤维素；
(iii)在2.5％w/w与7.5％w/w之间的低取代的羟丙基纤维素；
(iv)在2％w/w与4％w/w之间的羟丙基甲基纤维素；
(v)在0.25％w/w与0.75％w/w之间的滑石；以及
(vi)在0.5％w/w与2.5％w/w之间的硬脂酰富马酸钠。
实施例E17：根据实施例E3所述的药物组合物，所述药物组合物包含：
(i)在40％w/w与45％w/w之间的糖醇；
(ii)在36％w/w与43％w/w之间的纤维素；
(iii)在3％w/w与7％w/w之间的低取代的羟丙基纤维素；
(iv)在2％w/w与4％w/w之间的羟丙基甲基纤维素；
(v)在0.25％w/w与0.75％w/w之间的滑石；以及
(vi)在1％w/w与2％w/w之间的硬脂酰富马酸钠。
实施例E18：根据实施例E3所述的药物组合物，所述药物组合物包含：
(i)43％(+/-1％)w/w糖醇；
(ii)39％(+/-1％)w/w纤维素；
(iii)5％(+/-0.5％)w/w低取代的羟丙基纤维素；
(iv)3％(+/-0.5％)w/w羟丙基甲基纤维素；
(v)0.5％(+/-0.2％)w/w滑石；以及
(vi)1.5％(+/-0.25％)w/w硬脂酰富马酸钠。
实施例E19：根据实施例E3所述的药物组合物，所述药物组合物包含：
(i)在35％w/w与45％w/w之间的糖醇；
(ii)在25％w/w与35％w/w之间的纤维素；
(iii)在2％w/w与8％w/w之间的低取代的羟丙基纤维素；
(iv)在2％w/w与4％w/w之间的羟丙基甲基纤维素；
(v)在0.25％w/w与0.75％w/w之间的滑石；以及
(vi)在0.5％w/w与2.5％w/w之间的硬脂酰富马酸钠。
实施例E20：根据实施例E3所述的药物组合物，所述药物组合物包含：
(i)在37.5％w/w与42.5％w/w之间的糖醇；
(ii)在27.5％w/w与32.5％w/w之间的纤维素；
(iii)在3％w/w与7％w/w之间的低取代的羟丙基纤维素；
(iv)在2％w/w与4％w/w之间的羟丙基甲基纤维素；
(v)在0.25％w/w与0.75％w/w之间的滑石；以及
(vi)在1％w/w与2％w/w之间的硬脂酰富马酸钠。
实施例E21：根据实施例E3所述的药物组合物，所述药物组合物包含：
(i)39％(+/-1％)w/w糖醇；
(ii)30％(+/-1％)w/w纤维素；
(iii)5％(+/-0.5％)w/w低取代的羟丙基纤维素；
(iv)3％(+/-0.5％)w/w羟丙基甲基纤维素；
(v)0.5％(+/-0.2％)w/w滑石；以及
(vi)1.5％(+/-0.25％)w/w硬脂酰富马酸钠。
实施例E22：根据实施例E11至E21中任一项所述的药物组合物，其中所述纤维素是微晶纤维素。
实施例E23：根据实施例E11至E21中任一项所述的药物组合物，其中所述羟丙基甲基纤维素是603级羟丙基甲基纤维素。
实施例E24：根据本发明的第一、第二、第三或第四方面中任一项、以及实施例E1至E6或E11至E13中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物进一步包含糖醇。
实施例E25：根据实施例E24所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含至少10％w/w、15％w/w、20％w/w、25％w/w、或30％w/w糖醇。
实施例E26：根据实施例E24所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含至少30％w/w糖醇。
实施例E27：根据实施例E25或E26所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含小于45％w/w、50％w/w、55％w/w、60％w/w、65％w/w、70％w/w、或75％w/w糖醇。
实施例E28：根据实施例E27所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含小于50％w/w糖醇。
实施例E29：根据实施例E7、E8、E14至E21、或E24至E28中任一项所述的药物组合物，其中所述糖醇具有通式HOCH2(CHOH)4CH2OH。
实施例E30：根据实施例E7、E8、E14至E21、或E24至E28中任一项所述的药物组合物，其中所述糖醇选自木糖醇、甘露醇、和山梨醇。
实施例E31：根据实施例E30所述的药物组合物，其中所述糖醇是甘露醇。
实施例E32：根据本发明的第一、第二、第三或第四方面中任一项、以及实施例E1至E31中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含1至100mg的药物物质。
实施例E33：根据本发明的第一、第二、第三或第四方面中任一项、以及实施例E1至E31中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含1至75mg的药物物质。
实施例E34：根据本发明的第一、第二、第三或第四方面中任一项、以及实施例E1至E31中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含1、10、15、25、50或75mg的药物物质。
实施例E35：根据本发明的第一、第二、第三或第四方面中任一项、以及实施例E1至E31中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含15mg的药物物质。
实施例E36：根据本发明的第一、第二、第三或第四方面中任一项、以及实施例E1至E31中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含50mg的药物物质。
实施例E37：根据本发明的第一、第二、第三或第四方面中任一项、以及实施例E1至E36中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含明胶胶囊。
实施例E38：根据本发明的第一、第二、第三或第四方面中任一项、以及实施例E1至E37中任一项所述的药物组合物，其中所述药物物质化合物1以游离形式。
实施例E39：根据实施例E38所述的药物组合物，其中所述药物物质化合物1呈结晶形式A。
实施例E40：根据实施例E39所述的药物组合物，其中当使用CuKα辐射测量时，结晶形式A的X射线粉末衍射图中至少三个峰具有选自以下的折射角2θ(theta)值：10.7°、14.8°、18.7°、19.5°和21.4°，其中所述值是加或减0.2°2θ。
实施例E41：根据实施例E39所述的药物组合物，其中当使用CuKα辐射测量时，结晶形式A具有与图1中显示的基本上一样的X射线粉末衍射图。
实施例E42：根据实施例E1至E41中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物不包含表面活性剂。
实施例E43：一种包含药物物质化合物1的药物组合物、或者根据本发明的第一、第二、第三、或第四方面中任一项或其任何实施例所述的药物组合物，所述药物组合物进一步包含糖醇。
实施例E44：一种包含药物物质化合物1的药物组合物、或者根据本发明的第一、第二、第三、或第四方面中任一项或其任何实施例所述的药物组合物，所述药物组合物进一步包含：
(i)糖醇；以及
(ii)选自以下的至少一种另外的赋形剂：填充剂、崩解剂、粘合剂、助流剂、和润滑剂。
实施例E45：一种包含药物物质化合物1的药物组合物、或者根据本发明的第一、第二、第三、或第四方面中任一项或其任何实施例所述的药物组合物，所述药物组合物进一步包含：
(i)糖醇；以及
(ii)选自以下的至少两种另外的赋形剂：填充剂、崩解剂、粘合剂、助流剂、和润滑剂。
实施例E46：一种包含药物物质化合物1的药物组合物、或者根据本发明的第一、第二、第三、或第四方面中任一项或其任何实施例所述的药物组合物，所述药物组合物进一步包含：
(i)糖醇；以及
(ii)选自以下的至少三种另外的赋形剂：填充剂、崩解剂、粘合剂、助流剂、和润滑剂。
实施例E47：一种包含药物物质化合物1的药物组合物、或者根据本发明的第一、第二、第三、或第四方面中任一项或其任何实施例所述的药物组合物，所述药物组合物进一步包含：
(i)糖醇；以及
(ii)选自以下的至少四种另外的赋形剂：填充剂、崩解剂、粘合剂、助流剂、和润滑剂。
实施例E48：一种包含药物物质化合物1的药物组合物、或者根据本发明的第一、第二、第三、或第四方面中任一项或其任何实施例所述的药物组合物，所述药物组合物进一步包含：
(i)糖醇
(ii)填充剂；
(iii)崩解剂；
(iv)粘合剂；
(v)助流剂；以及
(vi)润滑剂。
实施例E49：根据实施例E43至E48所述的药物组合物，所述药物组合物包含：
(i)在30％w/w与70％w/w之间的糖醇；
(ii)在5％w/w与60％w/w之间的填充剂；
(iii)在1％w/w与10％w/w之间的崩解剂；
(iv)在1％w/w与5％w/w之间的粘合剂；
(v)在0.1％w/w与1％w/w之间的助流剂；以及
(vi)在0.5％w/w与3％w/w之间的润滑剂。
实施例E50：根据实施例E43至E48所述的药物组合物，所述药物组合物包含：
(i)在30％w/w与70％w/w之间的糖醇；
(ii)在5％w/w与25％w/w之间的填充剂；
(iii)在1％w/w与10％w/w之间的崩解剂；
(iv)在1％w/w与5％w/w之间的粘合剂；
(v)在0.1％w/w与1％w/w之间的助流剂；以及
(vi)在0.5％w/w与3％w/w之间的润滑剂。
实施例E51：根据实施例E43至E48所述的药物组合物，所述药物组合物包含：
(i)在30％w/w与70％w/w之间的糖醇；
(ii)在5％w/w与25％w/w之间的填充剂；
(iii)在2.5％w/w与7.5％w/w之间的崩解剂；
(iv)在2％w/w与4％w/w之间的粘合剂；
(v)在0.25％w/w与0.75％w/w之间的助流剂；以及
(vi)在0.5％w/w与2.5％w/w之间的润滑剂。
实施例E52：根据实施例E48至E51所述的药物组合物，其中％w/w糖醇与％w/w填充剂的比率在3.0与3.5之间。
实施例E53：根据实施例E43至E48所述的药物组合物，所述药物组合物包含：
(i)在25％w/w与50％w/w之间的糖醇；
(ii)在10％w/w与60％w/w之间的填充剂；
(iii)在1％w/w与10％w/w之间的崩解剂；
(iv)在1％w/w与5％w/w之间的粘合剂；
(v)在0.1％w/w与1％w/w之间的助流剂；以及
(vi)在0.5％w/w与3％w/w之间的润滑剂。
实施例E54：根据实施例E43至E48所述的药物组合物，所述药物组合物包含：
(i)在30％w/w与50％w/w之间的糖醇；
(ii)在20％w/w与50％w/w之间的填充剂；
(iii)在2％w/w与8％w/w之间的崩解剂；
(iv)在1.5％w/w与5％w/w之间的粘合剂；
(v)在0.25％w/w与0.75％w/w之间的助流剂；以及
(vi)在0.5％w/w与2.5％w/w之间的润滑剂。
实施例E55：根据实施例E43至E48所述的药物组合物，所述药物组合物包含：
(i)在35％w/w与50％w/w之间的糖醇；
(ii)在30％w/w与45％w/w之间的填充剂；
(iii)在2.5％w/w与7.5％w/w之间的崩解剂；
(iv)在2％w/w与4％w/w之间的粘合剂；
(v)在0.25％w/w与0.75％w/w之间的助流剂；以及
(vi)在0.5％w/w与2.5％w/w之间的润滑剂。
实施例E56：根据实施例E43至E48所述的药物组合物，所述药物组合物包含：
(i)在40％w/w与45％w/w之间的糖醇；
(ii)在36％w/w与43％w/w之间的填充剂；
(iii)在3％w/w与7％w/w之间的崩解剂；
(iv)在2％w/w与4％w/w之间的粘合剂；
(v)在0.25％w/w与0.75％w/w之间的助流剂；以及
(vi)在1％w/w与2％w/w之间的润滑剂。
实施例E57：根据实施例E43至E48所述的药物组合物，所述药物组合物包含：
(i)43％(+/-1％)w/w糖醇；
(ii)39％(+/-1％)w/w填充剂；
(iii)5％(+/-0.5％)w/w崩解剂；
(iv)3％(+/-0.5％)w/w粘合剂；
(v)0.5％(+/-0.2％)w/w助流剂；以及
(vi)1.5％(+/-0.25％)w/w润滑剂。
实施例E58：根据实施例E43至E48所述的药物组合物，所述药物组合物包含：
(i)在35％w/w与45％w/w之间的糖醇；
(ii)在25％w/w与35％w/w之间的填充剂；
(iii)在2％w/w与8％w/w之间的崩解剂；
(iv)在2％w/w与4％w/w之间的粘合剂；
(v)在0.25％w/w与0.75％w/w之间的助流剂；以及
(vi)在0.5％w/w与2.5％w/w之间的润滑剂。
实施例E59：根据实施例E43至E48所述的药物组合物，所述药物组合物包含：
(i)在37.5％w/w与42.5％w/w之间的糖醇；
(ii)在27.5％w/w与32.5％w/w之间的填充剂；
(iii)在3％w/w与7％w/w之间的崩解剂；
(iv)在2％w/w与4％w/w之间的粘合剂；
(v)在0.25％w/w与0.75％w/w之间的助流剂；以及
(vi)在1％w/w与2％w/w之间的润滑剂。
实施例E60：根据实施例E43至E48所述的药物组合物，所述药物组合物包含：
(i)39％(+/-1％)w/w糖醇；
(ii)30％(+/-1％)w/w填充剂；
(iii)5％(+/-0.5％)w/w崩解剂；
(iv)3％(+/-0.5％)w/w粘合剂；
(v)0.5％(+/-0.2％)w/w助流剂；以及
(vi)1.5％(+/-0.25％)w/w润滑剂。
实施例E61：根据实施例E48、E49、和E53至E60所述的药物组合物，其中％w/w糖醇与％w/w填充剂的比率小于3.0。
实施例E62：根据实施例E48、E49、和E53至E60所述的药物组合物，其中％w/w糖醇与％w/w填充剂的比率在1.0与3.0之间。
实施例E63：根据实施例E48、E49、和E53至E60所述的药物组合物，其中％w/w糖醇与％w/w填充剂的比率在1.0与1.5之间。
实施例E64：根据实施例E48、E49、和E53至E60所述的药物组合物，其中％w/w糖醇与％w/w填充剂的比率是1.1或1.3。
实施例E65：根据实施例E43至E64所述的药物组合物，其中所述糖醇具有通式HOCH2(CHOH)nCH2OH，其中n是2、3或4。
实施例E66：根据实施例E43至E64所述的药物组合物，其中所述糖醇具有通式HOCH2(CHOH)nCH2OH，其中n是3或4。
实施例E67：根据实施例E43至E64所述的药物组合物，其中所述糖醇具有通式HOCH2(CHOH)4CH2OH。
实施例E68：根据实施例E43至E64所述的药物组合物，其中所述糖醇选自赤藓糖醇、木糖醇、甘露醇、山梨醇、异麦芽酮糖醇、麦芽糖醇和乳糖醇。
实施例E69：根据实施例E43至E64所述的药物组合物，其中所述糖醇选自木糖醇、甘露醇、和山梨醇。
实施例E70：根据实施例E43至E64所述的药物组合物，其中所述糖醇是甘露醇。
实施例E71：根据实施例E44至E70所述的药物组合物，其中所述崩解剂是低取代的羟丙基纤维素。
实施例E72：根据实施例E44至E71所述的药物组合物，其中所述助流剂是滑石。
实施例E73：根据实施例E44至E72所述的药物组合物，其中所述润滑剂是硬脂酰富马酸钠。
实施例E74：根据实施例E50至E52所述的药物组合物，其中所述填充剂是淀粉。
实施例E75：根据实施例E53至E64所述的药物组合物，其中所述填充剂是微晶纤维素。
实施例E76：根据实施例E50至E52所述的药物组合物，其中所述粘合剂是羟丙基纤维素。
实施例E77：根据实施例E53至E64所述的药物组合物，其中所述粘合剂是羟丙基甲基纤维素。
实施例E78：根据本发明的第一、第二、第三或第四方面中任一项、以及实施例E43至E77中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含1至100mg的药物物质。
实施例E79：根据本发明的第一、第二、第三或第四方面中任一项、以及实施例E43至E77中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含1至75mg的药物物质。
实施例E80：根据本发明的第一、第二、第三或第四方面中任一项、以及实施例E43至E77中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含1、10、15、25、50或75mg的药物物质。
实施例E81：根据本发明的第一、第二、第三或第四方面中任一项、以及实施例E43至E77中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含15mg的药物物质。
实施例E82：根据本发明的第一、第二、第三或第四方面中任一项、以及实施例E43至E77中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含50mg的药物物质。
实施例E83：根据本发明的第一、第二、第三或第四方面中任一项、以及实施例E43至E82中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含明胶胶囊。
实施例E84：根据本发明的第一、第二、第三或第四方面中任一项、以及实施例E43至E83中任一项所述的药物组合物，其中所述药物物质化合物1以游离形式。
实施例E85：根据实施例E84所述的药物组合物，其中所述药物物质化合物1呈结晶形式A。
实施例E86：根据实施例E85所述的药物组合物，其中当使用CuKα辐射测量时，结晶形式A的X射线粉末衍射图中至少三个峰具有选自以下的折射角2θ(theta)值：10.7°、14.8°、18.7°、19.5°和21.4°，其中所述值是加或减0.2°2θ。
实施例E87：根据实施例E85所述的药物组合物，其中当使用CuKα辐射测量时，结晶形式A具有与图1中显示的基本上一样的X射线粉末衍射图。
实施例E88：根据实施例E43至E87中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物不包含表面活性剂。
在本发明的第五方面中，如上文所述，术语“包含(comprising或comprises)”可以被“基本上由……组成(consisting essentially of、consists essentially of)”、或“由……组成(consisting of、consists of)”取代。
本发明的第六方面的实施例
实施例F1：根据本发明的第一、第二、第三、第四或第五方面中任一项，或其任何实施例所述的药物组合物，用于治疗或预防阿尔茨海默病。
实施例F2：用于根据实施例F1所述的用途的药物组合物，其中所述药物物质化合物1以在10与30mg/天之间的剂量使用。
实施例F3：用于根据实施例F1所述的用途的药物组合物，其中所述药物物质化合物1以在30与100mg/天之间的剂量使用。
实施例F4：用于根据实施例F1所述的用途的药物组合物，其中所述药物物质化合物1以在30与50mg/天之间的剂量使用。
实施例F5：用于根据实施例F1所述的用途的药物组合物，其中所述药物物质化合物1以15mg/天的剂量使用。
实施例F6：用于根据实施例F1所述的用途的药物组合物，其中所述药物物质化合物1以50mg/天的剂量使用。
本发明的第七方面的实施例
实施例G1：一种用于治疗或预防阿尔茨海默病的方法，所述方法包括向需要的患者给予根据本发明的第一、第二、第三、第四或第五方面中任一项，或其任何实施例所述的药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的药物物质化合物1。
实施例G2：根据实施例G1所述的方法，其中所述药物物质化合物1以在10与30mg/天之间的剂量使用。
实施例G3：根据实施例G1所述的方法，其中所述药物物质化合物1以在30与100mg/天之间的剂量使用。
实施例G4：根据实施例G1所述的方法，其中所述药物物质化合物1以在30与50mg/天之间的剂量使用。
实施例G5：根据实施例G1所述的方法，其中所述药物物质化合物1以15mg/天的剂量使用。
实施例G6：根据实施例G1所述的方法，其中所述药物物质化合物1以50mg/天的剂量使用。
本发明的第八方面的实施例
实施例H1：根据本发明的第一、第二、第三、第四或第五方面中任一项，或其任何实施例所述的药物组合物用于治疗或预防阿尔茨海默病的用途。
实施例H2：根据实施例H1所述的用途，其中所述药物物质化合物1以在10与30mg/天之间的剂量使用。
实施例H3：根据实施例H1所述的用途，其中所述药物物质化合物1以在30与100mg/天之间的剂量使用。
实施例H4：根据实施例H1所述的用途，其中所述药物物质化合物1以在30与50mg/天之间的剂量使用。
实施例H5：根据实施例H1所述的用途，其中所述药物物质化合物1以15mg/天的剂量使用。
实施例H6：根据实施例H1所述的用途，其中所述药物物质化合物1以50mg/天的剂量使用。
本发明的第九方面的实施例
实施例I1：药物物质化合物1用于制造根据本发明的第一、第二、第三、第四或第五方面中任一项或其任何实施例中所述的用于治疗或预防阿尔茨海默病的药物组合物的用途。
实施例I2：根据实施例I1所述的用途，其中所述药物物质化合物1以在10与30mg/天之间的剂量用于治疗或预防阿尔茨海默病。
实施例I3：根据实施例I1所述的用途，其中所述药物物质化合物1以在30与100mg/天之间的剂量用于治疗或预防阿尔茨海默病。
实施例I4：根据实施例I1所述的用途，其中所述药物物质化合物1以在30与50mg/天之间的剂量用于治疗或预防阿尔茨海默病。
实施例I5：根据实施例I1所述的用途，其中所述药物物质化合物1以在15mg/天的剂量用于治疗或预防阿尔茨海默病。
实施例I6：根据实施例I1所述的用途，其中所述药物物质化合物1以在50mg/天的剂量用于治疗或预防阿尔茨海默病。
本发明的第十方面的实施例
实施例J1：一种用于制备包含药物物质化合物1的药物组合物的方法，其中所述药物物质与糖醇共磨。
实施例J2：根据实施例J1所述的方法，其中所述糖醇具有通式HOCH2(CHOH)nCH2OH，其中n是2、3或4。
实施例J3：根据实施例J1所述的方法，其中所述糖醇具有通式HOCH2(CHOH)nCH2OH，其中n是3或4。
实施例J4：根据实施例J1所述的方法，其中所述糖醇具有通式HOCH2(CHOH)4CH2OH。
实施例J5：根据实施例Jl所述的方法，其中所述糖醇选自赤藓糖醇、木糖醇、甘露醇、山梨醇、异麦芽酮糖醇、麦芽糖醇和乳糖醇。
实施例J6：根据实施例J1所述的方法，其中所述糖醇选自木糖醇、甘露醇、和山梨醇。
实施例J7：根据实施例J1所述的方法，其中所述糖醇是甘露醇。
实施例J8：根据实施例J1至J7中任一项所述的方法，其中所述药物物质化合物1与至少20％w/w、25％w/w、30％w/w、35％w/w、40％w/w、或45％w/w糖醇共磨。
实施例J9：根据实施例J1至J7中任一项所述的方法，其中所述药物物质化合物1与至少30％w/w糖醇共磨。
实施例J10：根据实施例J1至J9中任一项所述的方法，其中所述药物物质化合物1与小于55％w/w、60％w/w、65％w/w、70％w/w、或80％w/w糖醇共磨。
实施例J11：根据实施例J1至J9中任一项所述的方法，其中所述药物物质化合物1与小于55％w/w糖醇共磨。
实施例J12：根据实施例J1至J7中任一项所述的方法，其中50％w/w药物物质化合物1与50％w/w糖醇共磨。
实施例J13：根据本发明的第一、第二、第三、第四或第五方面中任一项，或其任何实施例所述的药物组合物，其中在其制备期间，药物物质化合物1与糖醇共磨。
实施例J14：根据实施例J13所述的药物组合物，其中所述糖醇具有通式HOCH2(CHOH)nCH2OH，其中n是2、3或4。
实施例J15：根据实施例J13所述的药物组合物，其中所述糖醇具有通式HOCH2(CHOH)nCH2OH，其中n是3或4。
实施例J16：根据实施例J13所述的药物组合物，其中所述糖醇具有通式HOCH2(CHOH)4CH2OH。
实施例J17：根据实施例J13所述的药物组合物，其中所述糖醇选自赤藓糖醇、木糖醇、甘露醇、山梨醇、异麦芽酮糖醇、麦芽糖醇和乳糖醇。
实施例J18：根据实施例J13所述的药物组合物，其中所述糖醇选自木糖醇、甘露醇、和山梨醇。
实施例J19：根据实施例J13所述的药物组合物，其中所述糖醇是甘露醇。
实施例J20：根据实施例J13至J19中任一项所述的药物组合物，其中所述药物物质化合物1与至少20％w/w、25％w/w、30％w/w、35％w/w、40％w/w、或45％w/w糖醇共磨。
实施例J21：根据实施例J13至J19中任一项所述的药物组合物，其中所述药物物质化合物1与至少30％w/w糖醇共磨。
实施例J22：根据实施例J13至J21中任一项所述的药物组合物，其中所述药物物质化合物1与小于55％w/w、60％w/w、65％w/w、70％w/w、或80％w/w糖醇共磨。
实施例J23：根据实施例J13至J21中任一项所述的药物组合物，其中所述药物物质化合物1与小于55％w/w糖醇共磨。
实施例J24：根据实施例J13至J19中任一项所述的药物组合物，其中50％w/w药物物质化合物1与50％w/w糖醇共磨。
定义
如本文所用，术语“化合物1”、“Cmpd 1”、或“药物物质化合物1”是指N-(6-((3R，6R)-5-氨基-3，6-二甲基-6-(三氟甲基)-3，6-二氢-2H-1，4-噁嗪-3-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氯-5-(三氟甲基)吡啶酰胺，并且具有以下结构式：
在实例1中，使用替代性化学命名形式，“化合物1”也称为3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[6-((3R，6R)-5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]噁嗪-3-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺。
术语“化合物1”、“Cmpd 1”、“药物物质化合物1”及其相应的完整化学名称在本发明的整个说明书中可互换使用。所述术语旨在是指游离形式、药学上可接受的盐形式、结晶形式或共晶体形式的化合物，除非上下文清楚地表明仅旨在一种形式的化合物。在WO2012/095469A1的实例34中描述了化合物1。WO 2012/095469 A1通过援引以其全文，特别是与实例34的合成有关的披露内容并入本文。
如本文所用，术语“Cmax”是指药物物质在给予单剂量后达到的最大血浆浓度。在本发明的第一方面中，以ng/mL测量的药物物质的Cmax值定义为药物物质剂量(以mg)乘以系数2.4的函数；在通过药物物质剂量(mg)乘以系数0.7定义的+/-范围内。例如，如果在给予人受试者后，血浆Cmax值落入85至155ng/ml的范围内，则包含50mg药物物质的药物组合物可以落入本发明的范围内。作为另外的实例，如果在给予人受试者后，血浆Cmax值落入25.5至46.5ng/ml的范围内，则包含15mg药物物质的药物组合物可以落入本发明的范围内。
如本文所用，术语“溶出曲线”是指当使用美国药典章节<711>“溶出度”版本39-NF34和以下测试参数-溶出介质中描述的篮子方法将本发明的药物组合物溶解在测试介质/缓冲液中时药物物质释放的速率和程度：乙酸盐缓冲液pH 4.5(500ml，剂量强度高达15mg；900ml，剂量强度高于15mg)；装置1∶100rpm；总测量时间：60分钟；和温度：37℃±0.5℃。包含化合物1的药物组合物的溶出曲线显示在图3至7中，并且本文实例9中提供了溶出曲线是如何产生的更详细描述。
如在本发明第三方面的上下文中所使用的，术语“共混物”是指单位剂量固体形式的药物组合物的含量。在作为胶囊的药物组合物的上下文中，“共混物”是指所述胶囊的填充含量。
如本文所用，术语“如通过水银孔隙率确定的”是指美国药典章节<267>“Porosimetry by Mercury Intrusion[通过压汞的孔隙率测定法]”版本39-NF 34中所述的方法学。进一步的细节在本文的实例10中提供。
如本文所用，术语“％w/w”是指质量/质量百分比。在本发明的第四方面，药物物质在药物组合物中大于7％w/w以的量存在。预期由本发明的第四方面定义的％w/w值表示在不存在空胶囊壳重量的情况下药物物质/胶囊填充重量的质量百分比。例如，包含15mg药物物质、180mg胶囊填充混合物(或共混物)、和胶囊壳(61mg重量)的药物组合物将具有15/180＝8.3％的％w/w值。作为另外的实例，包含50mg药物物质、240mg胶囊填充混合物(或共混物)、和胶囊壳(61mg重量)的药物组合物将具有50/240＝20.8％的％w/w值。
如本文所用，术语“形式A”是指游离碱化合物1的结晶形式，当使用CuKα辐射测量时，其具有与图1中所示的X射线粉末衍射图基本相同的X射线粉末衍射图。因此，“形式A”可以定义为结晶形式化合物1，其X射线粉末衍射图中至少一个、两个、三个、四个或五个峰具有选自10.7°、14.8°、18.7°、19.5°、21.4°、21.7°、25.5°、29.9°、35.0°和37.8°的折射角2θ(theta)值(当使用CuKα辐射测量时)，更特别地其中所述值是加或减0.2°2θ。“形式A”也可以定义为结晶形式化合物1，其X射线粉末衍射图中至少一个、两个、三个、四个或五个峰具有选自10.7°、14.8°、18.7°、19.5°、和21.4°的折射角2θ(theta)值(当使用CuKα辐射测量时)，更特别地其中所述值是加或减0.2°2θ。此外，“形式A”可以定义为结晶形式化合物1，其X射线粉末衍射图中至少一个、两个、或三个峰具有选自10.7°、14.8°、和19.5°的折射角2θ(theta)值(当使用CuKα辐射测量时)，更特别地其中所述值是加或减0.2°2θ。“形式A”也可以定义为结晶形式化合物1，当使用CuKα辐射测量时，其具有与图1所示的X射线粉末衍射图基本相同的X-射线粉末衍射图。另外，“形式A”可以定义为游离碱化合物1的结晶形式，其在约171℃开始熔化或具有基本上与图2中所示的相同的差示扫描量热法(DSC)热分析图。详细描述参见实例4。
关于X射线衍射峰位置的术语“基本上相同”意指考虑典型的峰位置和强度可变性。例如，本领域技术人员应当理解，峰位置(2θ)可以示出某些装置之间的变异性，通常多达0.2°。此外，本领域技术人员应当理解，相对峰强度将示出装置之间的变异性以及由于结晶性、优选的取向、制备的样品表面和其它本领域技术人员已知的因素的变异性，并且应该仅作为定性测量。本领域普通技术人员还将理解，可以在取决于所采用的测量条件的测量误差情况下获得X射线衍射图。特别地，通常已知X射线衍射图中的强度可以取决于所采用的测量条件而波动。应进一步理解，相对强度也可以取决于实验条件而变化，因此，不应考虑强度的确切顺序。另外，常规X射线衍射图的衍射角的测量误差通常为约5％或更小，并且关于上述衍射角应当考虑这种测量误差程度。因此，应理解本发明的晶体形式不限于提供与本文披露的图1中描绘的X射线衍射图完全相同的X射线衍射图的晶体形式。提供与图1中公开的X射线衍射图基本相同的X射线衍射图的任何晶体形式都落入本发明的范围内。确定X射线衍射图基本相同的能力在本领域普通技术人员的能力范围内。提及化合物1的结晶形式的表达“具有与图X中所示的X射线粉末衍射图基本相同的X射线粉末衍射图”可以与提及化合物1的结晶形式的表述“X射线粉末衍射图，其特征在于图X中所示的代表性X射线粉末衍射图”可互换地使用。
如本文所用，除非上下文明确指出仅指临床前阿尔茨海默病或仅指临床阿尔茨海默病，否则术语“阿尔茨海默病”或“AD”涵盖临床前和临床阿尔茨海默病两者。
如本文所用，术语“治疗阿尔茨海默病”是指将化合物1给予患者以改善至少一个阿尔茨海默病症状。
如本文所用，术语“预防阿尔茨海默病”是指预防性治疗AD；或延迟AD的发作或进展。例如，AD的发作或进展延迟至少0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10年。在一个实施例中，“预防阿尔茨海默病”是指预防性治疗临床前AD；或延迟临床前AD的发作或进展。在又一个实施例中，临床前AD的发作或进展延迟至少0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10年。在另一个实施例中，“预防阿尔茨海默病”是指预防性治疗临床AD；或延迟临床AD的发作或进展。在又一个实施例中，临床AD的发作或进展延迟至少0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10年。
如本文所用，除非上下文明确指出仅指AD引起的MCI或由AD引起的痴呆，否则术语“临床阿尔茨海默病”或“临床AD”涵盖由AD引起的轻度认知损害(MCI)和由AD引起的痴呆两者。欧洲药品管理局(EMA，European Medicines Agency)在其“Draft guidelines on theclinical investigation of medicines for the treatment of AD and otherdementias”[用于治疗AD和其他痴呆的药物的临床研究指南草案](EMA/人用药品委员会(CHMP，Committee for Medicinal Products for Human Use)/539931/2014)中总结了国家老龄化研究所对于如下所述由AD引起的MCI、和AD痴呆的诊断标准。
由AD引起的MCI诊断需要个体内衰退的证据，表现为：
a)如自我报告或填报者报告和/或临床医生的判断所指出的那样，认知从先前达到的水平发生变化。
b)相对于年龄和教育匹配的规范值，至少一个领域(但不一定是情景记忆)的认知受损；容许一个以上认知领域的损害。
c)保持功能能力的独立性，但该标准也接受在开展工具性日常生活活动(IADL)时的“轻微问题”，此时可接受有限的辅助(即，不坚持独立，而是该标准允许因功能丧失引起的轻度依赖)。
d)无痴呆，其名义上是c的功能(上文)。
e)在没有其他潜在痴呆症的情况下，临床表现与AD表型一致。可以通过以下方面提高诊断可信度
1)最佳：阳性Aβ生物标志物和阳性变性生物标志物
2)不太理想：
i.阳性Aβ生物标志物，无变性生物标志物
ii.阳性变性生物标志物，无测试Aβ生物标志物
AD痴呆的诊断需要：
a)由个体内认知和功能的下降确定存在痴呆。
b)起病隐匿性和渐进性认知下降。
c)两个或更多个认知领域的损害；尽管遗忘表现是最常见的，但该标准允许基于非遗忘表现(例如执行功能和视觉空间能力的损害)进行诊断。
d)不存在与其他痴呆症相关的突出特征。
可以通过上文由AD引起的MCI章节中讨论的生物标志物算法提高诊断可信度。
如本文所用，术语“临床前阿尔茨海默病”或“临床前AD”是指在没有临床症状的情况下存在AD的体内分子生物标志物。美国国家老龄化研究所和阿尔茨海默病协会(National Institute on Aging and Alzheimer’s Association)提供了如下表1所示的方案，其中列出了临床前AD的不同阶段(Sperling等人，2011)。
表1：临床前AD阶段类别
sMRI＝结构磁共振成像
如本文所用，术语“患者”是指人受试者。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指保留化合物1的生物有效性并且通常在生物学上或其它方面不是不希望的盐(Stahl H，Wermuth C，2011)。
如本文所用，“药物组合物”包含化合物1和至少一种药学上可接受的载体，所述药物组合物为适于口服给药的单位剂量固体形式(通常为胶囊，更特别是硬明胶胶囊)。可以在Remington′s Pharmaceutical Sciences[雷明顿氏药物科学]中找到药学上可接受的载体的列表。
如本文所用，术语“低取代的羟丙基纤维素”是指在纤维素主链中仅具有低水平羟基丙氧基基团的崩解剂，例如具有平均约0.2个羟基丙氧基/纤维素主链葡萄糖环单元。低取代的羟丙基纤维素与羟丙基纤维素不同，羟丙基纤维素例如具有平均约3.5个羟基丙氧基/纤维素主链葡萄糖环单元。
如本文所用，术语“羟丙基甲基纤维素”和“羟丙甲纤维素”是指纤维素、2-羟基丙基甲基醚(CAS 9004-65-3)，并且可互换地使用。
术语“治疗有效量”是指化合物1在患者中将引起BACE-1抑制(如CSF或血浆Aβ 1-40水平相对于初始基线值降低所证明的那样)的量。可以使用标准免疫测定技术(例如MesoScale Discovery(MSD)96孔多阵列人/啮齿动物(4G8)Aβ40超灵敏测定法(#K110FTE-3，MSD公司(Meso Scale Discovery)，盖瑟斯堡，美国))测量Aβ 1-40水平。
如本文所用，术语“糖醇”是指具有以下通式HOCH2(CHOH)nCH2OH的化合物，其中n是2、3或4；或具有式(I)的化合物
其中R代表五羟基己基基团，其通过与五羟基己基基团内的任一个碳原子的键附接到分子的其余部分。在一个实施例中，术语“糖醇”是指衍生自具有以下通式HOCH2(CHOH)nCH2OH(其中n是2、3或4)的糖的化合物。在另一个实施例中，术语“糖醇”是指衍生自具有以下通式HOCH2(CHOH)nCH2OH(其中n是3或4)的糖的化合物。表述“衍生自糖”旨在意指糖醇的化学结构衍生自糖，而不一定是糖醇材料本身衍生自糖。糖醇的实例包括但不限于赤藓糖醇、木糖醇、甘露醇、山梨醇、异麦芽酮糖醇、麦芽糖醇、和乳糖醇。在又另一个实施例中，所述糖醇是甘露醇。
如本文所用，术语“表面活性剂”是指在相界面处被吸收并有效降低化合物1和水性流体之间的表面张力的任何药学上可接受的试剂(Sinko PJ，Martin AN，2011)。
如本文所用，术语“填充剂”是指添加到药物组合物中以增加药物组合物的重量和/或尺寸的物质。药学上可接受的填充剂描述于Remington’s Pharmaceutical Sciences[雷明顿药物科学]并列于Handbook of Pharmaceutical Excipients[药用辅料手册]中，Sheskey等人，2017。在一个实施例中，所述填充剂是淀粉(例如，预胶化的淀粉)或纤维素(例如，微晶纤维素)。在另一个实施例中，所述填充剂是淀粉。在又另一个实施例中，所述填充剂是微晶纤维素。
如本文所用，术语“崩解剂”是指添加到药物组合物中以帮助其例如在给药后分裂(崩解)并释放活性成分(如药物物质化合物1)的物质。药学上可接受的崩解剂描述于Remington’s Pharmaceutical Sciences[雷明顿药物科学]并列于Handbook ofPharmaceutical Excipients[药用辅料手册]中，Sheskey等人，2017。在一个实施例中，所述崩解剂是低取代的羟丙基纤维素。
如本文所用，术语“粘合剂”是指添加到药物组合物中以帮助药物组合物的各个组分正确地“结合在一起”的物质。药学上可接受的粘合剂描述于Remington’sPharmaceutical Sciences[雷明顿药物科学]并列于Handbook of PharmaceuticalExcipients[药用辅料手册]中，Sheskey等人，2017。在一个实施例中，所述粘合剂是羟丙基纤维素或羟丙基甲基纤维素。在另一个实施例中，所述粘合剂是羟丙基纤维素。在又另一个实施例中，所述粘合剂是羟丙基甲基纤维素。
如本文所用，术语“助流剂”是指添加到药物组合物中以通过例如减少颗粒间摩擦而增强混合物(例如，颗粒混合物)流动的物质。药学上可接受的助流剂描述于Remington’sPharmaceutical Sciences[雷明顿药物科学]并列于Handbook of PharmaceuticalExcipients[药用辅料手册]中，Sheskey等人，2017。在一个实施例中，所述助流剂是滑石。
如本文所用，术语“润滑剂”是指添加到剂型中以帮助减少颗粒或粉末与设备表面的粘附的物质。药学上可接受的润滑剂描述于Remington’s Pharmaceutical Sciences[雷明顿药物科学]并列于Handbook of Pharmaceutical Excipients[药用辅料手册]中，Sheskey等人，2017。在一个实施例中，所述润滑剂是硬脂酰富马酸钠。
缩写列表
实例
以下实例阐述了本发明的各种方面。实例1和2显示了如何可以制备和结晶化合物1。实例3、4和5中描述了结晶化合物1(形式A)的XRPD、DSC和稳定性分析。实例6和7描述了包含化合物1的配制品及其制造方法。实例8说明了包含化合物1的两种配制品的相比的稳定性。实例9描述了包含化合物1的配制品的溶出曲线。实例10描述了具有不同程度的共混物孔隙率的化合物1配制品的溶出曲线。实例11说明了实验配制品、配制品A和配制品B的相对生物利用度。实例12描述了使用配制品A在人临床研究中首次观察到的食物效应的缺乏。实例13描述了在与强CYP3A4抑制剂或诱导剂组合给药时评估化合物1PK的人研究。
实例1：化合物1的制备
在WO2012/095469A1(实例34)中描述了化合物1的制备。也可如下所述制造化合物1。
NMR方法
除非另有说明，否则用Bruker 400MHz超屏蔽光谱仪(ultrashieldspectrometer)记录质子光谱。化学位移相对于甲醇(δ3.31)、二甲基亚砜(δ2.50)或氯仿(δ7.29)以ppm表示。将少量干燥样品(2mg至5mg)溶于适当的氘代溶剂(0.7mL)中。匀场自动进行，并且光谱根据本领域普通技术人员公知的程序获得。
一般色谱信息
HPLC方法H1(RtH1)：
HPLC柱尺寸：3.0x 30mm
HPLC柱类型：Zorbax SB-C18，1.8μm
HPLC-洗脱剂：A)水+0.05体积％TFA；B)ACN+0.05体积％TFA
HPLC梯度：在3.25min内30％至100％B，流量＝0.7ml/min
LCMS方法H2(RtH2)：
HPLC柱尺寸：3.0x 30mm
HPLC柱类型：Zorbax SB-C18，1.8μm
HPLC-洗脱剂：A)水+0.05体积％TFA，B)ACN+0.05体积％TFA
HPLC梯度：在3.25min内10％至100％B，流量＝0.7ml/min
UPLCMS方法H3(RtH3)：
HPLC柱尺寸：2.1x 50mm
HPLC柱类型：Acquity UPLC HSS T3，1.8μm
HPLC-洗脱剂：A)水+0.05体积％甲酸+3.75mM乙酸铵，B)ACN+0.04体积％甲酸
HPLC梯度：1.4min内2％至98％B，0.75min 98％B，流量＝1.2ml/min
HPLC柱温：50℃
LCMS方法H4(RtH4)：
HPLC柱尺寸：3.0x30mm
HPLC柱类型：Zorbax SB-C18，1.8μm
HPLC-洗脱剂：A)水+0.05体积％TFA；B)ACN+0.05体积％TFA
HPLC梯度：在3.25min内70％至100％B，流量＝0.7ml/min
LCMS方法H5(RtH5)：
HPLC柱尺寸：3.0x30mm
HPLC柱类型：Zorbax SB-C18，1.8μm
HPLC-洗脱剂：A)水+0.05体积％TFA；B)ACN+0.05体积％TFA
HPLC梯度：在3.25min内80％至100％B，流量＝0.7ml/min
LCMS方法H6(RtH6)：
HPLC柱尺寸：3.0x 30mm
HPLC柱类型：Zorbax SB-C18，1.8μm
HPLC-洗脱剂：A)水+0.05体积％TFA；B)ACN+0.05体积％TFA
HPLC梯度：在3.25min内40％至100％B，流量＝0.7ml/min
a)2-溴-5-氟-4.三乙基硅烷基-吡啶
将二异丙胺(25.3g，250mmol)于370ml THF中的溶液用干冰丙酮浴在-75℃冷却。滴加BuLi(100ml，250mmol，2.5M的己烷溶液)，同时保持温度低于-50℃。在混合物温度再次达到-75℃后，滴加2-溴-5-氟吡啶(36.7g，208mmol)于45ml THF中的溶液。将混合物在-75℃搅拌1h。迅速添加三乙基氯硅烷(39.2g，260mmol)。温度保持在-50℃以下。移除冷却浴并允许将反应混合物加温至-15℃，倒到在NH4Cl水溶液(10％)上。添加TBME并将各层分离。用盐水洗涤有机层，用MgSO4.H2O干燥，过滤并蒸发得到褐色液体，将褐色液体在0.5mm Hg下蒸馏以产生呈浅黄色液体的标题化合物(沸点105℃-111℃)。HPLC：RtH4＝2.284min；ESIMS：290，292[(M+H)+，1Br]；1H-NMR(400MHz，CDCl3)：8.14(s，1H)，7.40(d，1H)，1.00-0.82(m，15H)。
b)1-(6-溴-3-氟-4-三乙基硅烷基-吡啶-2-基)-乙酮
将二异丙胺(25.4g，250mmol)于500ml THF中的溶液冷却至-75℃。滴加BuLi(100ml，250mm0l，2.5M的己烷溶液)，同时保持温度低于-50℃。在反应温度再次达到-75℃后，滴加2-溴-5-氟-4-三乙基硅烷基-吡啶(56.04g，193mmol)于60ml THF中的溶液。将混合物在干冰浴中搅拌70分钟。快速添加N，N-二甲基乙酰胺(21.87g，250mmol)，反应温度升至-57℃。将反应混合物在干冰浴中搅拌15min，然后升温至-40℃。将其倒入2M HCl水溶液(250ml，500mmol)、250ml水和100ml盐水的混合物中。将混合物用TBME提取，用盐水洗涤，经MgSO4.H2O干燥，过滤并蒸发以得到黄色油状物，将黄色油状物在硅胶柱上通过用己烷/0％-5％TBME洗脱而纯化，以产生58.5g呈黄色液体的标题化合物。TLC(Hex/TBME 99/1)：Rf＝0.25；HPLC：RtH4＝1.921min；ESIMS：332，334[(M+H)+，1Br]；1H-NMR(400MHz，CDCl3)：7.57(d，1H)，2.68(s，3H)，1.00-0.84(m，15H)。
c)(S)-2-(6-溴-3-氟-4-三乙基硅烷基-吡啶-2-基)-2-三甲基硅烷氧基-丙腈
首先，通过将水(54mg，3.00mmol)溶解在100ml干DCM(≤0.001％水)中来制造催化剂溶液。将这种湿的DCM(44ml，1.32mmol含水量)添加到充分搅拌的丁醇钛(IV)(500mg，1.47mmol)于20ml无水DCM中的溶液中。使所得的澄清溶液回流1h。然后将该溶液冷却至rt并添加2，4-二叔丁基-6-{[(E)-(S)-1-羟甲基-2-甲基-丙基亚氨基]-甲基}-苯酚[CAS155052-31-6](469mg，1.47mmol)。将所得的黄色溶液在rt搅拌1h。将这种催化剂溶液(0.023M，46.6ml，1.07mmol)添加到1-(6-溴-3-氟-4-三乙基硅烷基-吡啶-2-基)-乙酮(35.53g，107mmol)和三甲基甲硅烷基氰化物(12.73g，128mmol)于223ml无水DCM中的溶液中。将混合物搅拌2天，然后蒸发得到47g呈橙色油状物的粗制标题化合物。HPLC：RtH5＝2.773min；ESIMS：431，433[(M+H)+，1Br]；1H-NMR(400MHz，CDCl3)：7.46(d，1H)，2.04(s，3H)，1.00(t，9H)，1.03-0.87(m，15H)，0.20(s，9H)。
d)(R)-1-氨基-2-(6-溴-3-氟-4-三乙基硅烷基-吡啶-2-基)-丙-2-醇盐酸盐
将硼烷二甲硫醚复合物(16.55g，218mmol)添加到粗制(S)-2-(6-溴-3-氟-4-三乙基硅烷基-吡啶-2-基)-2-三甲基硅烷氧基-丙腈(47g，109mmol)于470ml THF中的溶液中。使混合物回流2h。移除加热浴，小心滴加MeOH使反应混合物淬灭。在气体停止释出后，缓慢添加6M HCl水溶液(23.6ml，142 mmol)。蒸发所得溶液，将残余物溶于MeOH中并蒸发(两次)，以产生44.5g纯度足以用于进一步反应的黄色泡沫。HPLC：RtH1＝2.617min；ESIMS：363，365[(M+H)+，1Br]；1H-NMR(400MHz，CDCl3)：7.93(s，br，3H)，7.53(d，1H)，6.11(s，br，1H)，3.36-3.27(m，1H)，3.18-3.09(m，1H)，1.53(s，3H)，0.99-0.81(m，15H)。
e)(R)-N-(2-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)-2-羟丙基)-4-硝基苯磺酰胺
向粗制(R)-1-氨基-2-(6-溴-3-氟-4-三乙基硅烷基-吡啶-2-基)-丙-2-醇盐酸盐(43.5g，109mmol)于335ml THF中的溶液中添加NaHCO3(21.02g，250mmol)于500ml水中的溶液。将混合物冷却至0℃-5℃并滴加4-硝基苯磺酰氯(26.5g，120mmol)于100ml THF中的溶液。将所得乳液搅拌过夜，同时使温度达到rt。用TBME提取混合物。将有机层用MgSO4.H2O干燥，过滤并蒸发以得到橙色树脂，将橙色树脂在硅胶柱上通过用己烷/10％-20％EtOAc洗脱而纯化，以产生37.56g呈黄色树脂的标题化合物。TLC(Hex/EtOAc 3/1)：Rf＝0.34；HPLC：RtH4＝1.678min；ESIMS：548，550[(M+H)+，1Br]；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.40(d，2H)，8.06(t，1H)，7.97(d，2H)，7.45(d，1H)，5.42(s，1H)，3.23(d，2H)，1.44(s，3H)0.97-0.81(m，15H)；手性HPLC(Chiralpak AD-H 1213，UV 210nm)：90％ee。
f)6-溴-3-氟-2-[(S)-2-甲基-1-(4-硝基-苯磺酰基)-氮杂环丙烷-2-基]-4-三乙基硅烷基-吡啶
将三苯基膦(21.55g，82mmol)和(R)-N-(2-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)-2-羟丙基)-4-硝基苯磺酰胺(37.56g，69mmol)于510ml THF中的溶液冷却至4℃。滴加偶氮二甲酸二乙酯于甲苯中的溶液(按重量计40％，38.8g，89mmol)，同时保持温度低于10℃。移除冷却浴，将反应混合物在rt搅拌1h。用约1000ml甲苯稀释反应混合物并在旋转蒸发仪上蒸发除去THF。将所得粗制产物的甲苯溶液在硅胶柱上通过用己烷/5％-17％EtOAc洗脱而预纯化。将最纯的级分合并、蒸发并从TBME/己烷中结晶，以产生29.2g呈白色晶体的标题化合物。HPLC：RtH4＝2.546min；ESIMS：530，532[(M+H)+，1Br]；1H-NMR(400MHz，CDCl3)：8.40(d，2H)，8.19(d，2H)，7.39(d，1H)，3.14(s，1H)，3.02(s，1H)，2.01(s，3H)1.03-0.83(m，15H)；α[D]-35.7°(c＝0.97，DCM)。
g)6-溴-3-氟-2-[(S)-2-甲基-1-(4-硝基-苯磺酰基)-氮杂环丙烷-2-基]-吡啶
将氟化钾(1.1g，18.85mmol)添加到6-溴-3-氟-2-[(S)-2-甲基-1-(4-硝基-苯磺酰基)-氮杂环丙烷-2-基]-4-三乙基硅烷基-吡啶(5g，9.43mmol)和AcOH(1.13g，9.43mmol)于25ml THF中的溶液中。添加DMF(35ml)并将该悬浮液在rt搅拌1h。将反应混合物倒到饱和NaHCO3水溶液和TBME的混合物上。将各层分离并用盐水和TBME洗涤。将合并的有机层用MgSO4.H2O干燥，过滤并蒸发得到黄色油状物，将黄色油状物从TBME/己烷中结晶，以产生3.45g呈白色晶体的标题化合物。HPLC：RtH6＝2.612min；ESIMS：416，418[(M+H)+，1Br]；1H-NMR(400MHz，CDCl3)：8.41(d，2H)，8.19(d，2H)，7.48(dd，1H)，7.35(t，1H)，3.14(s，1H)，3.03(s，1H)，2.04(s，3H)；α[D]-35.7°(c＝0.89，DCM)。
h)(R)-2-[(R)-2-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-2-(4-硝基-苯磺酰基氨基)-丙氧基]-3，3，3-三氟-2-甲基-丙酸乙酯
将(R)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙酸乙酯(11.93g，64.1mmol)于DMF(158ml)中的溶液抽空/用氮气吹扫两次。滴加KOtBu(6.21g，55.5mmol)于DMF(17ml)中的溶液，同时使用水浴冷却以保持约25℃的反应温度。15min后，添加固体6-溴-3-氟-2-[(S)-2-甲基-1-(4-硝基-苯磺酰基)-氮杂环丙烷-2-基]-吡啶(17.78g，42.7mmol)，继续搅拌3h。将反应混合物倾倒在1M HCl(56ml)、盐水和TBME的混合物上。将各层分离，用盐水和TBME洗涤。将合并的有机层用MgSO4.H2O干燥，过滤并蒸发。通过硅胶色谱法(己烷/25％-33％TBME)纯化反应粗制产物，以产生16.93g呈黄色树脂的标题化合物，它被异构副产物污染(1H-NMR测得的比率为70∶30)。
HPLC：RtH6＝2.380min；ESIMS：602，604[(M+H)+，1Br]；1H-NMR(400MHz，CDCl3)：8.32(d，2H)，8.07(d，2H)，7.46-7.41(m，1H)，7.30-7.23(m，1H)，6.92(s，1H)，3.39-4.30(m，2H)，3.95(d，1H)，3.84(d，1H)，1.68(s，3H)，1.56(s，3H)，1.40-1.34(m，3H)+异构副产物。
i)(R)-2-[(R)-2-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-2-(4-硝基-苯磺酰基氨基)-丙氧基]-3，3，3-三氟-2-甲基-丙酰胺
将(R)-2-[(R)-2-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-2-(4-硝基-苯磺酰基氨基)-丙氧基]-3，3，3-三氟-2-甲基-丙酸乙酯(16.93g，28.1mmol)于NH3/MeOH(7M，482ml)中的溶液在50℃在密封容器中搅拌26h。蒸发反应混合物，将残余物从DCM中结晶，以产生9.11g呈无色晶体的标题化合物。
HPLC：RtH6＝2.422min；ESIMS：573，575[(M+H)+，1Br]；1H-NMR(400MHz，CDCl3)：8.33(d，2H)，8.06(d，2H)，7.42(dd，1H)，7.30-7.26(m，1H)，7.17(s，br，1H)，6.41(s，1H)，5.57(s，br，1H)，4.15(m，2H)，1.68(s，3H)，1.65(s，3H)。
j)N-[(R)-1-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-2-((R)-1-氰基-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-1-甲基-乙基]-4-硝基-苯磺酰胺
将(R)-2-[(R)-2-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-2-(4-硝基-苯磺酰基氨基)-丙氧基]-3，3，3-三氟-2-甲基-丙酰胺(8.43g，14.70mmol)和三乙胺(5.12ml，36.8mmol)于85ml DCM中的溶液冷却至0℃至5℃。在30min内滴加三氟乙酸酐(2.49ml，17.64mmol)。添加另外的三乙胺(1.54ml，11.07mmol)和三氟乙酸酐(0.75ml，5.29mmol)以完成反应。通过添加14ml氨水(25％)和14ml水淬灭反应混合物。将乳液搅拌15min，添加更多的水和DCM并将各层分离。用MgSO4 H2O干燥有机层，过滤并蒸发。通过硅胶柱色谱法(己烷/10％-25％EtOAc)纯化得到8.09g呈黄色树脂的标题化合物。
HPLC：RtH6＝3.120min；ESIMS：555，557[(M+H)+，1Br]；1H-NMR(400MHz，CDCl3)：8.35(d，2H)，8.11(d，2H)，7.50(dd，1H)，7.32(dd，1H)，6.78(s，1H)，4.39(d 1H)，4.22(d，1H)，1.68(s，6H)。
k)(2R，5R)-5-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-2，5-二甲基-2-三氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]噁嗪-3-基胺
将N-[(R)-1-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-2-((R)-1-氰基-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-1-甲基-乙基]-4-硝基-苯磺酰胺(9.18g，16.53mmol)和N-乙酰基半胱氨酸(5.40g，33.10mmol)于92ml乙醇中的溶液抽空并用氮气吹扫。添加K2CO3(4.57g，33.1mmol)并将混合物在80℃搅拌3天。将反应混合物真空浓缩至原体积的约1/4，并在水与TBME之间分配。用10％K2CO3水溶液洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到黄色油状物。在二氧化硅上进行柱色谱法(己烷/14％-50％(EtOAc∶MeOH 95∶5))，得到4.55g呈灰白色固体的标题化合物。
HPLC：RtH2＝2.741min；ESIMS：370，372[(M+H)+，1Br]；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：7.71-7.62(m，2H)，5.97(s，br，2H)，4.02(d 1H)，3.70(d，1H)，1.51(s，3H)，1.47(s，3H)。
l)(2R，5R)-5-(6-氨基-3-氟-吡啶-2-基)-2，5-二甲基-2-三氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]噁嗪-3-基胺
用氮气净化玻璃/不锈钢高压釜，添加于乙二醇(130ml)中的Cu2O(0.464g，3.24mmol)、氨(101ml，25％水溶液，648mmol，30当量)和(2R，5R)-5-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-2，5-二甲基-2-三氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]噁嗪-3-基胺(8g，21.6mmol)。关闭高压釜，将悬浮液加热至60℃，搅拌溶液约48小时(最大压力0.7巴，内部温度59℃至60℃)。将反应混合物用乙酸乙酯和水稀释。有机相用水洗涤并用12％氨水洗涤4次，最后用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将粗产物(7g，含有一些乙二醇，定量产率)不经进一步纯化而用于下一步骤。
HPLC：RtH3＝0.60 min；ESIMS：307[(M+H)+]。
m)[(2R，5R)-5-(6-氨基-3-氟-吡啶-2-基)-2，5-二甲基-2-三氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]噁嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯
将(2R，5R)-5-(6-氨基-3-氟-吡啶-2-基)-2，5-二甲基-2-三氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]噁嗪-3-基胺(6.62g，21.6mmol)、Boc2O(4.72g，21.6mmol)和Hünig碱(5.66ml，32.4mmol)于二氯甲烷(185ml)中的溶液在rt搅拌18小时。用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤反应混合物。将水层用二氯甲烷反提取，并将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并蒸发以得到浅绿色固体(14g)。将粗制产物在硅胶上色谱分离(环己烷∶乙酸乙酯95∶5至60∶40)，得到7.68g标题化合物。
TLC(环己烷∶乙酸乙酯3∶1)：Rf＝0.21；HPLC：RtH3＝1.14min；ESIMS：408[(M+H)+]；1H-NMR(400MHz，CDCl3)：11.47(br.s，1H)，7.23(dd，J＝10.42，8.78Hz，1H)，6.45(dd，J＝8.78，2.64Hz，1H)，4.50(br.s，2H)，4.32(d，J＝2.38Hz，1H)，4.10(d，J＝11.80Hz，1H)，1.69(s，3H，CH3)，1.65(s，3H，CH3)，1.55(s，9H)。
n)((2R，5R)-5-{6-[(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-羰基)-氨基]-3-氟-吡啶-2-基}-2，5-二甲基-2-三氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]噁嗪.3-基)-氨基甲酸叔丁酯
将于DMF(81ml)中的[(2R，5R)-5-(6-氨基-3-氟-吡啶-2-基)-2，5-二甲基-2-三氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]噁嗪-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(3.3g，8.12mmol)、3-氯-5-三氟甲基吡啶甲酸(2.2g，9.74mmol)、HOAt(1.99g，14.62mmol)和EDC盐酸盐(2.33g，12.18mmol)的混合物在室温搅拌48小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将粗制产物(12g)在硅胶上进行色谱分离(环己烷∶乙酸乙酯1∶1)，以产生5.2g标题化合物。
TLC(硅胶，环己烷∶乙酸乙酯3∶1)：Rf＝0.47；HPLC：RtH3＝1.40min；ESIMS：615，616[(M+H)+，1Cl]；1H-NMR(400MHz，CDCl3)：11.68(s，1H)，10.41(s，1H)，8.81(dd，J＝1.82，0.69Hz，1H)，8.45(dd，J＝8.91，3.14Hz，1H)，8.19(dd，J＝1.88，0.63Hz，1H)，7.59(dd，J＝9.79，9.16
Hz，1H)，4.38(d，J＝2.13Hz，1H)，4.18(d，J＝11.80Hz，1H)，1.75(s，3H)，1.62(s，3H)，1.60(s，9H)。
o)3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[6-((3R，6R)-5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]噁嗪-3-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺
将((2R，5R)-5-{6-[3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-羰基)-氨基]-3-氟-吡啶-2-基}-2，5-二甲基-2-三氟甲基-5，6-二氢-2H-[1，4]噁嗪-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(4.99g，8.13mmol)和TFA(6.26ml，81mmol)于二氯甲烷溶液(81ml)中的混合物在rt搅拌18小时。蒸发溶剂并将残余物用适合的有机溶剂如乙酸乙酯和氨水稀释。添加冰，用水和盐水洗涤有机相，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发，以产生3.78g标题化合物。
HPLC：RtH3＝0.87min；ESIMS：514，516[(M+H)+，1Cl]；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.11(s，1H)，9.06(s，1H)，8.69(s，1H)，8.13(dd，J＝8.8，2.6Hz，1H)，7.80-7.68(m，1H)，5.88(br.s，2H)，4.12(d，J＝11.5Hz，1H)，3.72(d，J＝11.4Hz，1H)，1.51(s，3H)，1.49(s，3H)。
实例2：化合物1的结晶程序
在70℃-80℃，将1wt的化合物1溶于5.11wt的IPAc中。过滤溶液(过滤器＜2μm)，然后添加1.52wt的正庚烷。将溶液冷却至55℃，然后用0.5％w/w的化合物1接种。将悬浮液在55℃保持30-60min，然后经2小时冷却至35℃。将悬浮液老化1小时，然后经3小时添加8.2wt的正庚烷。将悬浮液老化1小时，然后经2小时冷却至0-5℃，并老化至少2小时。将悬浮液在真空下过滤，并将滤饼用10/90w/w乙酸异丙酯/正庚烷洗涤。将滤饼在真空下在40℃-45℃干燥直至变干。
实例3：结晶化合物1的XRPD分析
通过XRPD分析结晶化合物1，并且表1中显示了十个最具特征的峰(也参见图1)。
表1
使用Bruker D8 Advance X射线衍射仪以反射几何形状进行X射线粉末衍射(XRPD)分析。在以下条件下在约30kV和40mA进行测量：
表2
用CuKα辐射记录在2°与40°(2-θ)之间的X射线衍射图，以鉴定整个图。
实例4：结晶化合物1的DSC分析
使用来自TA仪器公司(TA instruments)的Q1000衍射扫描量热计，通过差示扫描量热法(DSC)分析结晶化合物1，并发现在约171℃开始熔化，参见图2。
实例5：当在高温/湿度暴露一周时结晶化合物1的化学稳定性
通过将结晶材料暴露于高温和/或湿度至少三周来测试结晶化合物1的稳定性。在高温和/或湿度储存后，取样大块结晶材料并溶于乙腈∶水(80∶20)中，并使用以下条件在Waters Aquity UPLC中分析纯度：
表3
这个测试的结果在以下表4中显示。
表4
此结晶形式“形式A”是所发现的化合物1的最稳定的游离碱形式。
实例6：包含化合物1的药物组合物-配制品‘A’
将化合物1配制为1、10、25、和75mg剂量强度硬明胶胶囊(例如Capsugel，3号(size3))，所述胶囊包含表5中所述的成分(配制品A)如以下和表6中所述进行批量制造。
表5：1mg、10mg、25mg、和75mg化合物1硬明胶胶囊(配制品A)的组成
表6：制造化合物1的1mg、10mg、25mg和75mg硬明胶胶囊(配制品A)
1对应于100％的经校正的药物物质含量(＝cc)。如果经校正的药物物质含量≤99.5％，则进行药物物质的补偿。用甘露醇调节重量差异。
2在过程中去除的
3在75mg强度配制品的造粒过程中，观察到造粒过程不充分。这可能归因于在此组合物中44％w/w的高载药量。因此，为了可靠的造粒过程，应该保持载药量的上限，例如35％。
可以取决于供应要求和/或可用的设备链来制备其他批量大小。针对其他批量大小的各个组分的重量与所述组成成比例地对应。
化合物1配制品A的制造过程的描述：1mg和10mg硬明胶胶囊
1.共混药物物质化合物1和部分的甘露醇。
2.筛分步骤1的混合物。
3.共混步骤2的混合物。
4.筛分部分的甘露醇，并添加至步骤3的混合物中。
5.共混步骤4的混合物。
6.筛分剩余部分的甘露醇、预胶化淀粉、低取代的羟丙基纤维素和羟丙基纤维素。将筛分的成分添加至步骤5的混合物中。
7.共混步骤6的混合物。
8.筛分步骤7的共混物。
9.共混步骤8的混合物。
10.在搅拌下将羟丙基纤维素溶解在净化水中以形成粘合剂溶液。将粘合剂溶液添加到步骤9的共混物中，并使用高剪切造粒机(例如，Collette)将所述物质造粒。
11.如果需要，对来自步骤10的物质进行湿筛选。
12.在流化床干燥器(例如Aeromatic)中干燥步骤11的湿颗粒。
13.筛分步骤12的干燥颗粒。
14.筛分甘露醇、低取代的羟丙基纤维素、和滑石，并添加至步骤13的经筛分的颗粒中。
15.共混步骤14的混合物。
16.筛分硬脂酰富马酸钠，并添加至步骤15的混合物中。
17.共混步骤16的混合物以得到最终共混物。
18.使用胶囊填充机(例如H&K)包封来自步骤17的最终共混物。
化合物1配制品A的制造过程的描述：25mg和75mg硬明胶胶囊
1.筛分药物物质化合物1、甘露醇、预胶化淀粉、低取代的羟丙基纤维素、羟丙基纤维素。
2.共混步骤1的经筛分的材料。
3.筛分步骤2的混合物。
4.共混步骤3的混合物。
5.在搅拌下将羟丙基纤维素溶解在净化水中以形成粘合剂溶液。将粘合剂溶液添加到步骤4的共混物中，并使用高剪切造粒机(例如，Collette)将所述物质造粒。
6.如果需要，对来自步骤6的物质进行湿筛选
7.在流化床干燥器(例如Aeromatic)中干燥步骤6的湿颗粒。
8.筛分步骤7的干燥颗粒。
9.筛分甘露醇、低取代的羟丙基纤维素、和滑石，并添加至步骤8的经筛分的颗粒中。
10.共混步骤9的混合物。
11.筛分硬脂酰富马酸钠，并添加至步骤10中。
12.共混步骤11的混合物以得到最终共混物。
13.包封步骤12的最终共混物。
可以取决于可用的设备链和批量规模合理地调整上述过程。通过调整设备尺寸可以制备不同的批量大小。其他批量大小的各个组分的重量与通常的调整(这可能是实现过程放大和转移所需的，例如在FDA关于放大和批准后更改的指导中所描绘的)中的所述组成成比例地相对应。
实例7：包含化合物1的另外的药物组合物-配制品‘B’
另外地将化合物1配制为硬明胶胶囊(例如Capsugel，2号或3号)，所述胶囊包含表7中显示的成分(配制品B)。如以下和表8中描述的进行配制品B制造。
表7：化合物1硬明胶胶囊的10mg、15mg、25mg和50mg剂量强度配制品(配制品B)的 单位组成
1配制品B使用50％w/w药物物质和50％w/w甘露醇的共磨共混物
2配制品中的总甘露醇量包括来自共磨共混物(药物中间体-PI)的甘露醇和在共混物中添加的用于造粒的甘露醇。
3包括来自共磨共混物的10.000mg(8.33％w/w)和吸收进共混物用于造粒的41.560mg(34.63％w/w)
4包括来自共磨共混物的15.000mg(8.33％w/w)和吸收进共混物用于造粒的62.340mg(34.63％w/w)
5包括来自共磨共混物的25.000mg(20.83％w/w)和吸收进共混物用于造粒的22.160mg(18.47％w/w)
6包括来自共磨共混物的50.000mg(20.83％w/w)和吸收进共混物用于造粒的44.320mg(18.47％w/w)
7过程中去除的
8将配制品B 10mg(8.33％w/w)和25mg(20.83％w/w)剂量强度填充在3号硬明胶胶囊中
9将配制品B 15(8.33％w/w)和50mg(20.83％w/w)剂量强度填充在2号硬明胶胶囊
在配制品B中，将药物物质化合物1和甘露醇共磨以改善研磨过程的稳健性。由于材料的流动性差和粘着倾向，发现磨纯药物物质具有挑战性。用于共磨过程的合适磨机的实例包括但不限于Hosokawa Alpine磨机，例如：AS、AFG和JS系统模型；或流体能源加工和设备公司(Fluid Energy Processing&Equipment Company)磨机，例如：Roto-Jet系统模型。共磨共混物被认为是药物中间体(PI)，其被进一步加工以制造药物产品。配制品B中利用的共磨共混物含有50％w/w药物物质化合物1和50％w/w甘露醇。共磨共混物(含有高达70％w/w的药物物质化合物1和高达30％w/w的甘露醇(即，70∶30-药物物质化合物1：甘露醇))的实验室规模开发试验和小规模试验制造导致由于共混物的材料性能差和对磨室的粘附造成的麻烦过程。药物物质化合物1与15％w/w甘露醇的共磨失败。随后使用药物物质化合物1与甘露醇的50％w/w：50％w/w(或1∶1)比率(基于在此比率的制造试验的阳性读数)。
通过湿法造粒技术制备配制品A和B。选择湿法造粒以克服具有挑战性的药物物质物理性质，即低堆积密度、差的流动性和润湿性。配制品A中用作填充剂和粘合剂的预胶化的淀粉和羟丙基纤维素分别被微晶纤维素和羟丙甲纤维素替换。实验表明，使用微晶纤维素作为填料而不是预胶化的淀粉，导致更快的溶出曲线和改善的颗粒性质。进一步的实验表明，使用羟丙甲纤维素作为粘合剂而不是羟丙基纤维素，提供改善的颗粒性质和造粒过程。
表8：化合物1配制品B的制造配方：10mg、15mg、25mg和50mg硬明胶胶囊
1如果PI药物含量≤99.5％或≥100.5％，则调整重量并用甘露醇补偿
2过程中去除的
3将10和25mg剂量强度共混物填充到3号硬明胶胶囊中，而将15和50mg剂量强度共混物填充到2号硬明胶胶囊中
q.s＝适量(根据需要添加)
表8提供了特定批量大小的成分。可以取决于临床要求和/或可用设备和/或可用的起始材料使用其他批量大小。针对其他批量大小的各个组分的重量与所述组成成比例地对应。
制造过程的描述
可以合理地调整下面描述的过程，同时保持相同的基本生产步骤以针对不同的批量大小和/或设备特性、和/或基于先前生产批次的经验进行补偿。
PI制造
1.共混药物物质化合物1和甘露醇。
2.筛分步骤1的共混物。
3.共磨步骤2的经筛分的材料。
4.共混步骤3的共磨材料以获得化合物1PI
化合物1配制品B：15mg和50mg硬明胶胶囊
1.筛分化合物1PI、甘露醇、微晶纤维素、和低取代的羟丙基纤维素。
2.共混步骤1的经筛分的材料。
3.筛分步骤2的混合物。
4.共混步骤3的混合物。
5.在搅拌下将羟丙甲纤维素溶解在净化水中以形成粘合剂溶液。将粘合剂溶液添加到步骤4的共混物中，并使用高剪切造粒机(例如，Collette Model GRAL)将所述物质造粒。如果需要，添加另外的净化水。目标总水量：大约25％。
6.基于目测观察/评估步骤5的湿颗粒进行湿筛选(可选的)。
7.在流化床干燥器(例如Aeromatic)中干燥步骤6的湿颗粒。
8.筛分步骤7的干燥颗粒。
9.筛分低取代的羟丙基纤维素和滑石，并添加至步骤8的经筛分的颗粒中。
10.共混步骤9的混合物。
11.筛分硬脂酰富马酸钠，并添加至步骤10中。
12.共混步骤11的混合物以得到最终共混物。
13.将步骤12的最终共混物包封在硬明胶胶囊中。
实例8：化合物1在配制品A和B硬明胶胶囊中相比的稳定性
发现储存在HDPE瓶中的第一批化合物1配制品A(1mg、10mg和75mg硬明胶胶囊)在40℃/75％RH下，对于1mg剂量强度下稳定1个月，并且对于10和75mg剂量强度长达6个月。这些稳定性结果支持在HDPE瓶中长期储存“2℃-8℃储存”时的保质期为24个月。
化合物1配制品B(15mg和50mg硬明胶胶囊)在25℃/60％RH在开口瓶中并且在加速条件(40℃/75％RH)下的3个月兼容的稳定性结果支持在HDPE瓶中“不储存在高于25℃”的长期储存(即不需要冷藏)的12个月保质期的结果。
以总降解产物的百分比计，在高密度聚乙烯瓶(175ml)中储存的配制品A和B中的化合物1的相比的稳定性研究的结果总结在下表9中。通过HPLC测量总降解产物。
表9：配制品A和B中化合物1的相比的稳定性
NT＝未测试
1在不存在空胶囊壳重量的情况下药物物质/胶囊填充重量的百分比质量
表10中的数据说明配制品B(10-50mg剂量强度)比配制品A(1-75mg剂量强度)更稳定，并且药物产品稳定性随着载药量的增加而提高。
实例9：实验配制品以及配制品A和B的溶出度比较
开发了基于胶囊方法中的药物的实验配制品(EF)以支持体外体内相关(IVIVC)建模。在EF的制备中，将化合物1与甘露醇共磨，使得1g PI含有700mg的化合物1，即，70％w/w药物物质和30％w/w甘露醇的共磨共混物。将共磨的药物物质化合物1填充到HGC中以提供25mg剂量强度EF(35.73mg/单位组合物)。
通过在以下测试介质中，对于实验配制品(EF)以及配制品1(FA)和2(FB)产生的UV检测和溶出曲线确定溶解在溶出装置(描述在美国药典章节<711>“溶出度”中的篮子方法)版本39-NF 34中的药物物质的量：0.01N HCl；0.1N HCl；乙酸盐缓冲液pH 4.5；禁食状态模拟肠液(FaSSIF；Klein S，2010)；和进食状态模拟肠液(FeSSIF；Klein S，2010)。下面的表10中提供了所述方法的概述，并且对于EF、FA和FB，分别在图3、4和5中示出了结果。15、25和50mg剂量强度配制品B胶囊在乙酸盐缓冲液(pH 4.5)中的溶出曲线显示在图6中。这些结果表明，与EF相比，FA和FB在溶出速率和溶出程度方面的溶出曲线得到改善，特别是在生物学相关的pH 4.5下(参见实例11)。与初始时间点的15mg和50mg相比，图6中25mg的略微更慢的溶出曲线被理解为源于明胶溶解和胶囊开口的延迟。
表10：通过UV测定溶出度
11升的FaSSIF介质通过以下来制备：(步骤1，制备马来酸盐缓冲液)，溶解：1.39gNaOH(颗粒)；2.23g的马来酸；4.01g的NaCI；进0.9L的净化水中，并用1N NaOH或1N HCI将pH调解至6.5，并用净化水使体积为1L。(步骤2)在室温，将1.79g的FaSSIF-V2粉末(biorelevant.com，伦敦，英国)添加至约500ml的马来酸盐缓冲液中，搅拌直至粉末溶解，用缓冲液使体积为1L，并使介质静置1小时。
21升的FeSSIF介质通过以下来制备：(步骤1，制备马来酸盐缓冲液)，溶解3.27gNaOH(颗粒)；6.39g的马来酸；和7.33g的NaCI进0.9L的净化水，并用1N NaOH或1N HCI将pH调节至5.8，并用净化水使体积为1L。(步骤2)在室温，将9.76g的FeSSIF-V2(biorelevant.com，伦敦，英国)粉末添加至约500ml的缓冲液中，搅拌直至粉末溶解，用缓冲液使体积为1L，并使介质静置1小时。
实例10：用不同的中值孔直径和累积孔体积的共混物制备的配制品的溶出曲线
如先前在实例7中描述，使用实验室规模的造粒机(例如Collette Gral 10L)制备六个单独批次的配制品B，25mg化合物1剂量强度(下表11中的批次1至6)。水的百分比(在湿法造粒期间使用的)、叶轮速度和湿法造粒的持续时间在批次之间变化，如下表11中所示。另外，使用中试规模造粒机(例如Collette Gral 75L)分别生产15和50mg的一个批次(批次7和8)。相应的参数也列在表11中。
表11：配制品B批次湿法造粒参数
然后如实例9中所述，使用篮法在pH 4.5乙酸盐缓冲液中测量每个配制品B批次的溶出速率。使用美国药典(USP 39-NF 34)章节<267>“Porosimetry by MercuryIntrusion”中示出的方法学，我们还测量了配制品B批次的共混物的孔隙率(就中值孔直径、累积孔体积、或累积孔体积而言)。将这些测量的结果列于下表12中。六种不同的25mg配制品B批次之间的相对溶出曲线显示在图7中。
表12：填充到配制品B的不同胶囊强度中的共混物的孔隙率测定数据和相应的溶 出结果
*使用Washburn方程计算孔径，其中表面张力为0.48N/m并且接触角为140°、温度范围为20℃至25℃。
数据表明，在湿法造粒期间使用34％的水和500rpm的高叶轮速度导致过度粒化，从而降低共混物孔隙率。这反映在25mg剂量强度配制品B的批次1的相对差的溶出曲线中。相似地，在湿法造粒期间使用28％的水，500rpm的高叶轮速度以及14分钟的造粒粒时间导致过度粒化和较低的共混物孔隙率。这反映在批次2的相对差的溶出曲线中。相比之下，使用28％的水、300rpm的叶轮速度和14分钟的造粒时间避免了过度粒化，提高了共混物孔隙率，并且导致批次3和4的溶出曲线大大增强。此外，使用22％的水、200rpm的叶轮速度和18或6分钟的造粒时间，导致批次5和6的共混物孔隙率和溶出曲线的进一步改善。
这些数据表明共混物孔隙率的程度是确定化合物1配制品溶出速率的关键因素。
实例11：实验配制品以及配制品A和B的相对生物利用度
在健康成年男性受试者的开放标记、随机、单一剂量交叉PK研究中测试药物物质的人体内暴露，以评估化合物1的三种不同的配制品的相对生物利用度。
研究设计
这是一项开放标签、随机、3期、单一剂量交叉研究，以评估3种不同化合物1配制品在健康成年男性受试者中的相对生物利用度。共有16名受试者以1∶1的比例随机分为2个治疗序列：组群1(8名受试者)或组群2(8名受试者)。筛选发生在第-28天至第-2天。基线1发生在第-1天、基线2发生在第21天、基线3发生在第42天。治疗组总结在以下表13中。
在治疗期1，第1天；
-组群1中的受试者接受化合物1FB 50mg
-组群2中的受试者接受化合物1FA 50mg，
-然后是3周的清除期(第2天至第21天)，并且基线2在第21天。
在治疗期2中，治疗顺序相反，即在第22天
-组群1中的受试者接受化合物1FA 50mg
-组群2中的受试者接受化合物1FB 50mg，
-然后是3周的清除期(第23天至第42天)，并且基线3在第42天。
在治疗期2结束时，对治疗期1和2中收集的数据进行了中期分析，同时继续治疗期3。
在治疗期3中，将组群1和组群2分配到2个平行的亚组群中。在第43天，
-组群1中的受试者被指定接受化合物1FB 10mg(4名受试者)或化合物1EF 50mg(4名受试者)
-组群2中的受试者被指定接受化合物1FB 10mg(4名受试者)或化合物1EF 50mg(4名受试者)
-然后是3周的评估期(第44天至第63天)。
表13：相对生物利用度研究的治疗组
相对生物利用度研究的设计如图8所示。
PK评估
药物浓度测量
通过直接静脉穿刺或插入前臂静脉的留置导管得到所有血液样品(3mL)。在指定的时间点，将血液样品收集在具有特异性抗凝血剂K3EDTA的管中。在抽取每管血液后立即将其轻轻倒置几次以确保管内容物的混合。将管直立储存在被冰包围的试管架中直至离心。在收集的30分钟内，将样品在3℃与5℃之间以大约2000g离心10分钟(或者如果在加工后立即将管置于冰上，则将样品在室温下离心)。离心后立即将全部上清液转移到独特标记的1.8mL聚丙烯管中。将管立即在固体二氧化碳(干冰)上冷冻，然后在≤-65℃冷冻，等待分析。
将冷冻的血浆样品在室温解冻并超声处理，然后等分。将25μL体积的血浆样品(标准，QC，空白，研究样品)转移到1.00mL V底96平方孔板中。将含有0.025％TFA并含有6.00ng/mL的[13C2D3]化合物1的225μL乙腈、或者含有0.025％TFA的225μL乙腈(对于空白样品)添加到每个孔中。将孔板在振荡器上以1000-1500rpm混合约5min，然后在大约10℃下以5650g离心10分钟。最后将该板置于冷却的自动进样器中，并使用ESI作为电离技术，通过液相色谱-串联质谱法(LC-MS/MS)以MRM阳性模式分析3μL上清液。使用0.025mL人血浆在1.00ng/mL(LLOQ)至1000ng/mL(ULOQ)的范围内定量化合物1。
PK结果
在相对生物利用度研究中测试的配制品的血浆PK曲线显示在图9和表14中。在单次口服给予50mg化合物1后，配制品A和B在生物利用度方面是相当的，如相似的AUCinf和Cmax值所示。EF显示延迟的Tmax(5.0小时相比于4.0小时)，而EF配制品的化合物1的平均Cmax和AUCinf与制剂A和B的相应值相比显著更低，说明EF的相对差的生物利用度。与配制品A和B相比，EF的较低Cmax和AUCinf与在pH4.5观察的EF的较低体外溶出曲线一致(参见实例9)。这些结果证明了配制品A和B的生物利用度显著提高以及pH 4.5乙酸盐缓冲液溶解条件的生物相关性。
表14：剂量前校正的PK参数
FA＝配制品A
FB＝配制品B
EF＝实验配制品
实例12：首次人体研究表明缺乏食物效应
此研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的单次和多次递增口服剂量研究，主要评估化合物1在健康成人和老年受试者中的安全性和耐受性以及药代动力学和药效动力学特性。在一起给予75mg配制品A与高脂肪膳食并且在禁食条件下对10名受试者研究食物效应。与在禁食状态下摄入化合物1相比，当与高脂肪膳食一起给予时，化合物1的吸收速率不受影响，因为中值Tmax分别为4.04h和3.50h。食物摄入略微增加Cmax和AUC0-72h，因为进食/禁食比率的几何平均值分别为1.11和1.10。
实例13：在单独给予和联合强CYP3A4抑制剂伊曲康唑或强CYP3A4诱导剂利福平给 予时，化合物1的药代动力学的人体研究
在健康志愿者的药物-药物相互作用(DDI)研究中，评价了强CYP3A4抑制剂(伊曲康唑)和强CYP3A4诱导剂(利福平)对化合物1的PK的影响。图10概述了DDI研究设计。与单独给予化合物1时相比，当与化合物1一起给予时，剂量为200mg q.d.的伊曲康唑使化合物1的平均AUC增加2至3倍并且使化合物1的平均Cmax增加25％(表15)。与单独给予化合物1时相比，当与化合物1一起给予时，剂量为600mg q.d.的利福平使化合物1的平均AUC减小5至6倍并且使化合物1的平均Cmax减小2.5倍(表16)。总之，在第1阶段研究中，强CYP3A4诱导剂和强CYP3A4抑制剂对化合物1暴露的影响已经显示CYP3A4对于清除化合物1具有重要意义，并且当给予包含化合物1的配制品时，需要考虑与强CYP3A4抑制剂或诱导剂共同治疗的效果。
表15：药代动力学结果-伊曲康唑对化合物1血浆PK参数的影响的统计分析：化合 物130mg SD+伊曲康唑200mg QD相比于化合物130mg SD
n*＝无值缺失的受试者数量。
将以治疗和受试者作为固定效应的ANOVA模型拟合到每个对数变换的PK参数。对结果进行反向转换以获得‘经调整的几何平均值’、‘几何平均值比’和‘90％CI’。
表16：药代动力学结果-利福平对化合物1血浆PK参数的影响的统计分析：化合物1 100mg SD+利福平600mg OD相比于化合物1 100mg SD
n*＝无值缺失的受试者数量。
将以治疗和受试者作为固定效应的ANOVA模型拟合到每个对数变换的PK参数。对结果进行反向转换以获得‘经调整的几何平均值’、‘几何平均值比’和‘90％CI’。
参考文献
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本文引用的所有参考文献，例如科学出版物或专利申请公开，通过援引整体并入本文并用于所有目的，其程度如同具体且单独地指出每个参考文献通过援引整体并入本文以用于所有目的一样。

Claims (18)

1.一种药物组合物，所述药物组合物包含药物物质N-(6-((3R，6R)-5-氨基-3，6-二甲基-6-(三氟甲基)-3，6-二氢-2H-1，4-噁嗪-3-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氯-5-(三氟甲基)吡啶酰胺并且具有共混物，所述共混物具有：
(i)在0.03至9μm孔直径范围内如通过水银孔隙度计确定的至少1μm的中值孔直径；
(ii)在0.03至9μm孔直径范围内如通过水银孔隙度计确定的至少200mm3/g的累积孔体积；或
(iii)在0.004至130μm孔直径范围内如通过水银孔隙度计确定的至少600mm3/g的累积孔体积。
2.一种药物组合物，所述药物组合物包含药物物质N-(6-((3R，6R)-5-氨基-3，6-二甲基-6-(三氟甲基)-3，6-二氢-2H-1，4-噁嗪-3-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氯-5-(三氟甲基)吡啶酰胺，其中当所述药物组合物包含大于或等于10mg的药物物质或者小于或等于50mg的药物物质时，在单一剂量口服给予人受试者后，以ng/mL测量的药物物质的血浆Cmax值是以mg的药物物质剂量乘以系数2.4的函数，在通过以mg的药物物质剂量乘以系数0.7定义的+/-范围内。
3.一种药物组合物，所述药物组合物包含药物物质N-(6-((3R，6R)-5-氨基-3，6-二甲基-6-(三氟甲基)-3，6-二氢-2H-1，4-噁嗪-3-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氯-5-(三氟甲基)吡啶酰胺并具有溶出曲线，其中在15分钟溶出测试后观察到至少40％的累积药物物质释放，所述溶出测试使用美国药典章节＜711＞中描述的篮子装置方法和以下测试参数：
溶出介质：乙酸盐缓冲液pH 4.5；
装置1：100rpm；
总测量时间：60分钟；以及
温度：37℃±0.5℃。
4.一种药物组合物，所述药物组合物包含药物物质N-(6-((3R，6R)-5-氨基-3，6-二甲基-6-(三氟甲基)-3，6-二氢-2H-1，4-噁嗪-3-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氯-5-(三氟甲基)吡啶酰胺，其中所述药物物质在所述药物组合物中以大于7％w/w的量存在。
5.一种药物组合物，所述药物组合物包含药物物质N-(6-((3R，6R)-5-氨基-3，6-二甲基-6-(三氟甲基)-3，6-二氢-2H-1，4-噁嗪-3-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氯-5-(三氟甲基)吡啶酰胺和糖醇。
6.一种药物组合物，所述药物组合物包含药物物质N-(6-((3R，6R)-5-氨基-3，6-二甲基-6-(三氟甲基)-3，6-二氢-2H-1，4-噁嗪-3-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氯-5-(三氟甲基)吡啶酰胺；
(i)糖醇；
(ii)淀粉或纤维素；以及
(iii)羟丙基纤维素或羟丙基甲基纤维素。
7.根据权利要求5或权利要求6所述的药物组合物，其中所述糖醇是甘露醇。
8.根据权利要求1所述的药物组合物，其中在0.03至9μm孔直径范围内所述中值孔直径是至少1.4μm。
9.根据权利要求1所述的药物组合物，其中在0.03至9μm孔直径范围内所述累积孔体积是至少220mm3/g。
10.根据权利要求1所述的药物组合物，其中在0.004至130μm孔直径范围内所述累积孔体积是至少700mm3/g。
11.根据权利要求3所述的药物组合物，其中在15分钟后观察到至少60％的累积药物物质释放。
12.根据权利要求4所述的药物组合物，所述药物组合物包含：
(i)1mg至小于25mg的药物物质，其中所述药物物质在所述药物组合物中以大于7％w/w的量存在；或
(ii)25mg至50mg的药物物质，其中所述药物物质在所述药物组合物中以大于17％w/w的量存在。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物包含：
(i)甘露醇；
(ii)纤维素；以及
(iii)羟丙基甲基纤维素。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物包含：
(i)在25％w/w与50％w/w之间的甘露醇；
(ii)在10％w/w与60％w/w之间的纤维素；
(iii)在1％w/w与10％w/w之间的低取代的羟丙基纤维素；
(iv)在1％w/w与5％w/w之间的羟丙基甲基纤维素；
(v)在0.1％w/w与1％w/w之间的滑石；以及
(vi)在0.5％w/w与3％w/w之间的硬脂酰富马酸钠。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含15mg或50mg的药物物质。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的药物组合物，其中药物物质化合物1呈结晶形式A，并且其中当使用CuKα辐射测量时，结晶形式A的X射线粉末衍射图中至少三个峰具有选自以下的折射角2θ(theta)值：10.7°、14.8°、18.7°、19.5°和21.4°，其中所述值是加或减0.2°2θ。
17.一种用于制备药物组合物的方法，所述药物组合物包含药物物质N-(6-((3R，6R)-5-氨基-3，6-二甲基-6-(三氟甲基)-3，6-二氢-2H-1，4-噁嗪-3-基)-5-氟吡啶-2-基)-3-氯-5-(三氟甲基)吡啶酰胺，其中所述药物物质与糖醇共磨。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述糖醇是甘露醇。
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