BRPI0617117A2 - tratamento de doença renal, queimaduras, ferimentos e danos na corda espinhal com moduladores seletivos de receptores de androgênio - Google Patents

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Abstract

<B>TRATAMENTO DE DOENçA RENAL, QUEIMADURAS, FERIMENTOS E DANOS NA CORDA ESPINHAL COM MODULADORES SELETIVOS DE RECEPTORES DE ANDROGENIO<D>Esta invenção provê: 1) um método de tratamento de um indivíduo sofrendo de, ou predisposto a, uma doença ou enfermidade de rim; 2) um método de tratamento de um individuo sofrendo de uma ferida, ou para reduzir a incidência de, ou para mitigar a severidade de, uma ferida em um indivíduo; 3) um método de tratamento de um indivíduo sofrendo de uma queimadura, ou para reduzir a incidência de, ou para mitigar a severidade de, uma queimadura em um indivíduo, compreendendo a etapa de administrar ao dito indivíduo um composto modulador seletivo de receptor deandrogênio (MSRA); 4) um método de tratamento de um indivíduo sofrendo de um dano de corda espinhal, administrando-se ao indivíduo um modulador seletivo de receptor de androgênio (MSRA) e/ou um análogo, derivado, isómero, metabolito, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, hidrato, N- óxido, pró-droga, polimorfo, impureza ou cristal do dito composto MSRA, ou qualquer combinação relacionada.

Description

"TRATAMENTO DE DOENÇA RENAL, QUEIMADURAS, FERIMENTOS E DANOS NA CORDA ESPINHAL COM MODULADORES SELETIVOS DE RECEPTORES DE ANDROGÊNIO"
Campo da Invenção
Esta invenção se relaciona à prevenção etratamento de doença renal, queimaduras, feridas, danos da corda espinhal e condições envolvendo perda de peso involuntária e/ou hipogonadismo. Mais particularmente, esta invenção se relaciona a um método de tratamento, prevenção, supressão, inibição, ou redução da incidência de doença renal na fase terminal, queimaduras, ferimentos e/ou dano da corda espinhal em um indivíduo, administrando-se ao indivíduo um composto modulador seletivo de receptor de androgênio (MSRA) e/ou seu análogo, derivado, isômero, metabolito, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, hidrato, N-óxido, pró-droga, polimorfo, impureza ou cristal, ou qualquer combinação relacionada.
Fundamentos da Invenção
Uma ampla variedade de doenças e/ou condições são afetadas pelo hipogonadismo, e efeitos catabólicos, incluindo doenças do rim, danos do sistema nervoso central, queimaduras e feridas crônicas.
Nos Estados Unidos (EUA), há uma incidência crescente e prevalência de falhas dos rins. O número de pacientes matriculados em programas baseados em cuidados médicos (Medicare) de doença renal na fase terminal (DRFT) aumentou de aproximadamente 10.000 beneficiários em 1973 para 86.354 em 1983, e para 431.284 a partir de 31 de Dezembro de 2002. Somente em 2002, 100.359 pacientes entraram no programa de DRFT nos EUA. A doença crônica do rim (DCR) é uma precursora da DRFT e ocorre quando os rins não são capazes de remover adequadamente os dejetos do corpo. A DCR é uma doença que progride lentamente, na qual a diabetes, a hipertensão e a anemia podem ser condições co-mórbidas.
A DCR é diagnosticada usando um sistema escalonado que demonstra a quantidade disponível da função do rim (fase 1 = função normal do rim) e os pacientes freqüentemente não apresentam sintomas nas fases iniciais. A fase 5 da DCR é a DRFT,que é uma falha completa ou quase completa dos rins e normalmente ocorre quando a função do rim for menor do que 10% da linha-base.
Os sintomas que acompanham, associados com DRFT, incluem hipogonadismo, perda de peso involuntária, fadiga e outros.
Queimaduras resultam em uma redução de testosterona, redução do nível de nitrogênio e redução na densidade mineral óssea (DMO) , que podem persistir até mesmo por um ano depois do ferimento e estão associadas com a cura prejudicada da ferida, riscos de infecção aumentados, erosão da massa da carne magra do corpo, reabilitação impedida, e reintegração atrasada dos sobreviventes de queimaduras na sociedade. Os efeitos catabólicos iniciados como resultado da queimadura levam a uma significativa perda de peso involuntária, compondo adicionalmente o problema.
Danos na corda espinhal (DCE) podem resultar na alteração da secreção ou produção de neuro-transmissores centrais, que por sua vez pode causar uma disfunção do eixo ad-renal-hipotálamo-pituitário, levando a diminuições de testosterona e outros níveis de hormônios. DCE ou outras doenças ou traumas agudos incluem caracteristicamente catabolismo aumentado junto com atividade anabólica diminuída, resultando em uma condição que é propensa à perda de tecido da carne magra do corpo. Por tanto tempo quanto o processo catabólico continue sem interrupção, a perturbação na utilização de nutrientes continuará. Os efeitos da perda de massa de carne magra do corpo incluem o desenvolvimento de ferimentos e mecanismos curativos prejudicados. Por causa da nutrição pobre e das proteínas combinadas com a imobilização, os pacientes com dano da corda espinhal estão sujeitos a um alto risco de "feridas da cama" (escaras).
Os ferimentos crônicos podem ser causados por qualquer número de condições, incluindo diabetes, problemas circulatórios, imobilização e outros. A presença de neuropatia, que aumenta o risco de ulceração dos pés, por exemplo na diabetes, compõe o problema.
Enquanto há muitos tratamentos e terapias para estas condições, nenhuma é ideal. Como o caminho de sinalização dereceptor de androgênio (RA) tem demonstrado aumentar a massa de carne magra dos músculos, a força dos músculos e síntese de proteína dos músculos, e como o hipogonadismo acompanha estas condições, as moléculas visando o caminho de sinalização de RA 5 podem ser úteis para tratar estas doenças e/ou condições.
indivíduo sofrendo de, ou predisposto a, um distúrbio ou doença de rim; 2) um método para tratar um indivíduo sofrendo de um 10 ferimento, ou reduzir a incidência de, ou mitigar a severidade de, ou alimentar ou acelerar a cura de, uma ferida em um indivíduo; 3) um método para tratar um indivíduo sofrendo de uma queimadura, ou reduzir a incidência de, ou mitigar a severidade de, uma queimadura em um indivíduo; 4) um método para tratar um indivíduo 15 sofrendo de um dano de corda espinhal, compreendendo a etapa de administrar ao dito indivíduo um modulador seletivo de receptor de androgênio (MSRA) e/ou um análogo, derivado, isômero, metabolito, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, hidrato, N-óxido, pró-droga, polimorfo, impureza ou cristal do dito composto 20 MSRA, ou qualquer combinação relacionada.
que é efetivo para: 1) tratar um indivíduo sofrendo de, ou predisposto a, uma doença ou distúrbio de rim; 2) tratar um indivíduo sofrendo de um ferimento, ou reduzir a incidência de, ou 25 mitigar a severidade de, uma ferida em um indivíduo; 3) tratar um indivíduo sofrendo de uma queimadura, ou reduzir a incidência de, ou mitigar a severidade de, uma queimadura em um indivíduo; e/ou 4) tratar um indivíduo sofrendo de um dano de corda espinhal, é um composto da fórmula I e/ou seu análogo, derivado, isômero, 30 metabolito, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, hidrato, N-óxido, impureza, pró-droga, polimorfo, cristal, ou qualquer combinação relacionada:
Sumário da invenção
Esta invenção provê: 1) um método para tratar um
Em uma forma de incorporação, o composto MSRA,
<formula>formula see original document page 4</formula>
em que G é 0 ou S;X é uma ligação, 0, CH2, NH, Se, PR, NO ou NR; T é OH, OR, NHCOCH3, OU NHCOR; Z é NO2, CN, COOH, COR, NHCOR ou CONHR; Y é CF3, F, I, Br, Cl, CN, C(R)3 ou Sn(R)3;
Q é alquila, halogênio, CF3, CN, C(R)3, Sn(R)3,N(R)2, NHCOCH3i NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSRNHS02CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R, SR; ou Q junto com o anel de benzeno ao qual ele está acoplado é um sistema de anel fundido representado pela estrutura A, B ou C:
R é alquila, halo-alquila, di-halo-alquila, tri-halo-alquila, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, arila, fenila, halogênio, alquenila ou OH; e
Rl é CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3, OU CF2CF3. Em outra forma de incorporação, o composto MSRA, que é efetivo para: 1) tratar um indivíduo sofrendo de, ou predisposto a, uma doença ou distúrbio de rim; 2) tratar um indivíduo sofrendo de um ferimento, ou reduzir a incidência de, ou mitigar a severidade de, uma ferida em um indivíduo; 3) tratar um indivíduo sofrendo de uma queimadura, ou reduzir a incidência de, ou mitigar a severidade de, uma queimadura em um indivíduo; e/ou 4) tratar um indivíduo sofrendo de um dano de corda espinhal, é um composto da fórmula II e/ou seu análogo, derivado, isômero, metabolito, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, hidrato, N-óxido, impureza, pró-droga, polimorfo, cristal, ou 25 qualquer combinação relacionada:
<formula>formula see original document page 5</formula>
em que X é uma ligação, 0, CH2, NH, Se, PR, NO ou NR;
Z é NO2, CN, COOH, COR, NHCOR OU CONHR;Y é CF3, F, I, Br, Cl, CN, C(R)3 ou Sn(R)3; Q é alquila, halogênio, CF3, CN, C(R)3, Sn(R)3, N(R)2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHC SRNHS02CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R, 5 SR; ou Q junto com o anel de benzeno ao qual ele está acoplado é um sistema de anel fundido representado pela estrutura A, B ou C:
R é alquila, halo-alquila, di-halo-alquila, tri-halo-alquila, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, arila, fenila, halogênio, alquenila ou OH.
Em uma forma de incorporação, o composto MSRA éum composto da fórmula II em que X é 0. Em outra forma de incorporação, o composto MSRA é um composto da fórmula II em que Y é CF3. Em outra forma de incorporação, o composto MSRA é um composto da fórmula II em que Z é NO2. Em outra forma de incorporação, o composto MSRA é um composto da fórmula II em que Z é CN. Em outra forma de incorporação, o composto MSRA é um composto da fórmula II em que Q é halogênio, F, Cl, Br ou I. Em outra forma de incorporação, o composto MSRA é um composto da fórmula II em que Q é NHCOCH3.
Em outra forma de incorporação, o composto MSRA éum composto da fórmula II em que X é 0, Z é 0 NO2, Y é CF3 e Q é halogênio. Em outra forma de incorporação, o composto MSRA é um composto da fórmula II em que X é 0, Zé CN, Y é CF3 e Q é halogênio. Em outra forma de incorporação, o composto MSRA é um 25 composto da fórmula II em que XéO, Zé CN, Yé CF3 e Q é CN.
Em outra forma de incorporação, o composto MSRA, que é efetivo para: 1) tratar um indivíduo sofrendo de, ou predisposto a, uma doença ou distúrbio de rim; 2) tratar um indivíduo sofrendo de um ferimento, ou reduzir a incidência de, ou 30 mitigar a severidade de, uma ferida em um indivíduo; 3) tratar um indivíduo sofrendo de uma queimadura, ou reduzir a incidência de, ou mitigar a severidade de, uma queimadura em um indivíduo; e/ou 4) tratar um indivíduo sofrendo de iam dano de corda espinhal, é um composto da fórmula III e/ou seu análogo, derivado, isômero,metabolito, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, hidrato, N-óxido, impureza, pró-droga, polimorfo, cristal, ou qualquer combinação relacionada:
<formula>formula see original document page 7</formula>
em que X é uma ligação, O, CH2, NH, Se, PR, NO ou NR;
G é 0 OU S;
Rl é CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3, OU CF2CF3; T é OH, OR, NHCOCH3, OU NHCOR;
R é alquila, halo-alquila, di-halo-alquila, tri-halo-alquila, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, arila, fenila, halogênio, alquenila ou OH;
A é um anel selecionado de:
<formula>formula see original document page 7</formula>
B é um anel selecionado de:
<formula>formula see original document page 7</formula>
em que AeB não podem ser simultaneamente umanel de benzeno;
Z é NO2, CN, COOH, COR, NHCOR OU CONHR;
Y é CF3, F, I, Br, Cl, CN, C(R)3 ou Sn(R)3;
Ql e Q2 são, independentemente um do outro, um hidrogênio, alquila, halogênio, CF3, CN, CR3, SnR3, NR2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSRNHS02CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R, SR;<formula>formula see original document page 8</formula>
Q3 e Q4 são, independentemente um do outro, um hidrogênio, alquila, halogênio, CF3, CN CR3, SnR3, NR2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R ou SR;
Wl é 0, NH, NR, NO OU S; e
W2 é N ou NO.
Em outra forma de incorporação, o composto MSRA, que é efetivo para: 1) tratar um indivíduo sofrendo de, ou predisposto a, uma doença ou distúrbio de rim; 2) tratar um 10 indivíduo sofrendo de um ferimento, ou reduzir a incidência de, ou mitigar a severidade de, uma ferida em um indivíduo; 3) tratar um indivíduo sofrendo de uma queimadura, ou reduzir a incidência de, ou mitigar a severidade de, uma queimadura em um indivíduo; e/ou 4) tratar um indivíduo sofrendo de iam dano de corda espinhal, é um 15 composto da fórmula IV e/ou seu análogo, derivado, isômero, metabolito, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, hidrato, N-óxido, impureza, pró-droga, polimorfo, cristal, ou qualquer combinação relacionada:
<formula>formula see original document page 8</formula>
em que X é uma ligação, 0, CH2, NH, Se, PR, NO ou NR;
G é 0 ou S;
T é OH, OR, -NHCOCH3, OU NHCOR;
R é alquila, halo-alquila, di-halo-alquila, tri-halo-alquila, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, arila, fenila, halogênio, 25 alquenila ou OH;
Rl é CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3, OU CF2CF3;
R2 é F, Cl, Br, I, CH3, CF3, OH, CN, NO2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, alquila, arila-alquila, OR, NH2, NHR, NR2, SR;R3 é F, Cl, Br, I, CN, NO2, COR, COOH, CONHR, CF3, SnR3, ou R3 junto com o anel de benzeno ao qual ele está acopladoforma um sistema de anel fundido representado pela estrutura:
<formula>formula see original document page 9</formula>
Z é NO2, CN, COR, C00H, OU CONHR; Y é CF3, F, Br, Cl, I, CN, OU Sn(R)3; Q é H, alquila, halogênio, CF3, CN, C(R)3, Sn(R)3, N(R)2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR NHSO2CH3, NHSO2R, OH, OR, COR, OCOR, 0S02R, S02R, SR; ou Q junto com o anel de benzeno ao qual ele está acoplado é um sistema de anel fundido representado pela estrutura A, B ou C:
<formula>formula see original document page 9</formula>
η é um inteiro de 1 a 4; e m é um inteiro de 1 a 3.
Em uma forma de incorporação, o composto MSRA, que é efetivo para: 1) tratar um indivíduo sofrendo de, ou predisposto a, uma doença ou distúrbio de rim; 2) tratar um indivíduo sofrendo de um ferimento, ou reduzir a incidência de, ou mitigar a severidade de, uma ferida em um indivíduo; 3) tratar iam indivíduo sofrendo de uma queimadura, ou reduzir a incidência de, ou mitigar a severidade de, uma queimadura em um indivíduo; e/ou 4) tratar um indivíduo sofrendo de um dano de corda espinhal, é um composto representado pela estrutura da fórmula V e/ou seu análogo, derivado, isômero, metabolito, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, hidrato, N-óxido, impureza, pró-droga, polimorfo, cristal, ou qualquer combinação relacionada:
<formula>formula see original document page 9</formula>Em lima forma de incorporação, o composto MSRA,
que é efetivo para: 1) tratar um indivíduo sofrendo de, ou predisposto a, uma doença ou distúrbio de rim; 2) tratar um indivíduo sofrendo de um ferimento, ou reduzir a incidência de, ou 5 mitigar a severidade de, uma ferida em um indivíduo; 3) tratar um indivíduo sofrendo de uma queimadura, ou reduzir a incidência de, ou mitigar a severidade de, uma queimadura em um indivíduo; e/ou 4) tratar um indivíduo sofrendo de um dano de corda espinhal, é um composto representado pela estrutura da fórmula VI e/ou seu 10 análogo, derivado, isômero, metabolito, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, hidrato, N-óxido, impureza, pró-droga, polimorfo, cristal, ou qualquer combinação relacionada:
Em outra forma de incorporação, o composto MSRA,que é efetivo para: 1) tratar um indivíduo sofrendo de, ou 15 predisposto a, uma doença ou distúrbio de rim; 2) tratar um indivíduo sofrendo de um ferimento, ou reduzir a incidência de, ou mitigar a severidade de, uma ferida em um indivíduo; 3) tratar um indivíduo sofrendo de uma queimadura, ou reduzir a incidência de, ou mitigar a severidade de, uma queimadura em um indivíduo; e/ou 20 4) tratar um indivíduo sofrendo de um dano de corda espinhal, é um composto representado pela estrutura da fórmula VII e/ou seu análogo, derivado, isômero, metabolito, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, hidrato, N-óxido, impureza, pró-droga, polimorfo, cristal, ou qualquer combinação relacionada:
<formula>formula see original document page 10</formula>Em outra forma de incorporação, o composto MSRA.,
que é efetivo para: 1) tratar um indivíduo sofrendo de, ou predisposto a, uma doença ou distúrbio de rim; 2) tratar um indivíduo sofrendo de um ferimento, ou reduzir a incidência de, ou mitigar a severidade de, uma ferida em um indivíduo; 3) tratar um indivíduo sofrendo de uma queimadura, ou reduzir a incidência de, ou mitigar a severidade de, uma queimadura em um indivíduo; e/ou 4) tratar um indivíduo sofrendo de um dano de corda espinhal, é um composto representado pela estrutura da fórmula VIII e/ou seu análogo, derivado, isômero, metabolito, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, hidrato, N-óxido, impureza, pró-droga, polimorfo, cristal, ou qualquer combinação relacionada:
Em outra forma de incorporação, o composto MSRA, que é efetivo para: 1) tratar um indivíduo sofrendo de, ou predisposto a, uma doença ou distúrbio de rim,· 2) tratar ummitigar a severidade de, uma ferida em um indivíduo; 3) tratar um indivíduo sofrendo de uma queimadura, ou reduzir a incidência de, ou mitigar a severidade de, uma queimadura em um indivíduo; e/ou 4) tratar um indivíduo sofrendo de um dano de corda espinhal, é um composto representado pela estrutura da fórmula IX e/ou seu análogo, derivado, isômero, metabolito, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, hidrato, N-óxido, impureza, pró-droga, polimorfo, cristal, ou qualquer combinação relacionada:
<formula>formula see original document page 11</formula>
Em outra forma de incorporação, o composto MSRA, que é efetivo para: 1) tratar um indivíduo sofrendo de, ouindivíduo sofrendo de um ferimento, ou reduzir a incidência de, oupredisposto a, uma doença ou distúrbio de rim; 2) tratar um indivíduo sofrendo de um ferimento, ou reduzir a incidência de, ou mitigar a severidade de, uma ferida em um indivíduo; 3) tratar um indivíduo sofrendo de uma queimadura, ou reduzir a incidência de, ou mitigar a severidade de, uma queimadura em um indivíduo; e/ou 4) tratar um indivíduo sofrendo de um dano de corda espinhal, é um composto representado pela estrutura da fórmula X e/ou seu análogo, derivado, isômero, metabolito, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, hidrato, N-óxido, impureza, pró-droga, polimorfo, cristal, ou qualquer combinação relacionada:
<formula>formula see original document page 12</formula>
Em outra forma de incorporação, o composto MSRA, que é efetivo para: 1) tratar um indivíduo sofrendo de, ou predisposto a, uma doença ou distúrbio de rim; 2) tratar um indivíduo sofrendo de um ferimento, ou reduzir a incidência de, ou mitigar a severidade de, uma ferida em um indivíduo; 3) tratar um indivíduo sofrendo de uma queimadura, ou reduzir a incidência de, ou mitigar a severidade de, uma queimadura em um indivíduo; e/ou 4) tratar um indivíduo sofrendo de um dano de corda espinhal, é um composto representado pela estrutura da fórmula XI e/ou seu análogo, derivado, isômero, metabolito, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, hidrato, N-óxido, impureza, pró-droga, polimorfo, cristal, ou qualquer combinacao relacionada:
<formula>formula see original document page 12</formula>
Em outra forma de incorporação, o composto MSRA, que é efetivo para: 1) tratar um indivíduo sofrendo de, ou predisposto a, uma doença ou distúrbio de rim; 2) tratar um indivíduo sofrendo de um ferimento, ou reduzir a incidência de, ou mitigar a severidade de, uma ferida em um indivíduo; 3) tratar umindivíduo sofrendo de uma queimadura, ou reduzir a incidência de, ou mitigar a severidade de, uma queimadura em um indivíduo; e/ou 4) tratar um indivíduo sofrendo de um dano de corda espinhal, é um composto representado pela estrutura da fórmula XII e/ou seu análogo, derivado, isômero, metabolito, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, hidrato, N-óxido, impureza, pró-droga, polimorfo, cristal, ou qualquer combinação relacionada:
<formula>formula see original document page 13</formula>
Em outra forma de incorporação, o composto MSRA, que é efetivo para: 1) tratar vim indivíduo sofrendo de, ou predisposto a, uma doença ou distúrbio de rim; 2) tratar um indivíduo sofrendo de um ferimento, ou reduzir a incidência de, ou mitigar a severidade de uma ferida em um indivíduo; 3) tratar um indivíduo sofrendo de uma queimadura, ou reduzir a incidência de, ou mitigar a severidade de, uma queimadura em um indivíduo; e/ou 4) tratar um indivíduo sofrendo de um dano de corda espinhal, é um composto representado pela estrutura da fórmula XIII e/ou seu análogo, derivado, isômero, metabolito, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, hidrato, N-óxido, impureza, pró-droga, polimorfo, cristal, ou qualquer combinação relacionada:
<formula>formula see original document page 13</formula>
Em que Q é conforme definido acima para a fórmula I.
Em outra forma de incorporação, o composto MSRA, que é efetivo para: 1) tratar um indivíduo sofrendo de, ou predisposto a, uma doença ou distúrbio de rim; 2) tratar um indivíduo sofrendo de iam ferimento, ou reduzir a incidência de, ou mitigar a severidade de, uma ferida em um indivíduo; 3) tratar umindivíduo sofrendo de uma queimadura, ou reduzir a incidência de, ou mitigar a severidade de, uma queimadura em um indivíduo; e/ou 4) tratar um indivíduo sofrendo de um dano de corda espinhal, é um composto representado pela estrutura da fórmula XIV e/ou seu análogo, derivado, isômero, metabolito, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, hidrato, N-óxido, impureza, pró-droga, polimorfo, cristal, ou qualquer combinação relacionada:
<formula>formula see original document page 14</formula>
Em que Q é conforme definido acima para a fórmula I.
Em outra forma de incorporação, o composto MSRA, que é efetivo para: 1) tratar um indivíduo sofrendo de, ou predisposto a, uma doença ou distúrbio de rim; 2) tratar um indivíduo sofrendo de um ferimento, ou reduzir a incidência de, ou mitigar a severidade de, uma ferida em um indivíduo; 3) tratar um indivíduo sofrendo de uma queimadura, ou reduzir a incidência de, ou mitigar a severidade de, uma queimadura em um indivíduo; e/ou 4) tratar um indivíduo sofrendo de um dano de corda espinhal, é um composto representado pela estrutura da fórmula XV e/ou seu análogo, derivado, isômero, metabolito, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, hidrato, N-óxido, impureza, pró-droga, polimorfo, cristal, ou qualquer combinação relacionada:
<formula>formula see original document page 14</formula>
Em outra forma de incorporação, o composto MSRA, que é efetivo para: 1) tratar um indivíduo sofrendo de, ou predisposto a, uma doença ou distúrbio de rim; 2) tratar iam indivíduo sofrendo de um ferimento, ou reduzir a incidência de, ou mitigar a severidade de, uma ferida em um indivíduo; 3) tratar umindivíduo sofrendo de uma queimadura, ou reduzir a incidência de, ou mitigar a severidade de, uma queimadura em um indivíduo; e/ou 4) tratar um indivíduo sofrendo de um dano de corda espinhal, é um composto representado pela estrutura da fórmula XVI e/ou seu análogo, derivado, isômero, metabolito, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, hidrato, N-óxido, impureza, pró-droga, polimorfo, cristal, ou qualquer combinação relacionada:
<formula>formula see original document page 15</formula>
Em outra forma de incorporação, o composto MSRA,que é efetivo para: 1) tratar um indivíduo sofrendo de, ou predisposto a, uma doença ou distúrbio de rim; 2) tratar um indivíduo sofrendo de um ferimento, ou reduzir a incidência de, ou mitigar a severidade de, uma ferida em um indivíduo; 3) tratar um indivíduo sofrendo de uma queimadura, ou reduzir a incidência de, ou mitigar a severidade de, uma queimadura em um indivíduo; e/ou 4) tratar um indivíduo sofrendo de um dano de corda espinhal, é um composto representado pela estrutura das fórmulas XVII, XVIII, XIX, XX, e/ou seus análogos, derivados, isômeros, metabolitos, sais farmaceuticamente aceitáveis, produtos farmacêuticos, hidratos, N-óxidos, impurezas, pró-drogas, polimorfos, cristais, ou qualquer combinação relacionada:
<formula>formula see original document page 15</formula><formula>formula see original document page 16</formula>
Em uma forma de incorporação, a administraçãocompreende administrar uma composição farmacêutica compreendendo o MSRA, e um carreador farmaceuticamente aceitável.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Esta invenção provê: 1) um método para tratar umindivíduo sofrendo de, ou predisposto a, uma doença ou distúrbio de rim; 2) um método para tratar um indivíduo sofrendo de uma ferida, ou reduzir a incidência de, ou mitigar a severidade de uma ferida em um indivíduo; 3) um método para tratar um indivíduo sofrendo de uma queimadura, ou reduzir a incidência de, ou mitigar a severidade de uma queimadura em um indivíduo; 4) um método para tratar um indivíduo sofrendo de um dano de corda espinhal, compreendendo a etapa de administrar ao dito indivíduo um modulador seletivo de receptor de androgênio (MSRA) e/ou um análogo, derivado, isômero, metabolito, farmaceuticamente que produto salgado, farmacêutico aceitável, hidrato, N-óxido, pró-droga, polimorfo, impureza ou cristal de MSRA dito compõem, ou qualquer combinação relacionada.
Moduladores seletivos de receptores de androgênio(MSRAs)
Os moduladores seletivos de receptores deandrogênio (MSRAs) são uma classe de agentes visando receptores de androgênio (AVRA), que demonstram, em uma forma de incorporação, atividade androgênica, ou em outra forma de incorporação, atividade anabólica, ou em outra forma de incorporação, uma combinação relacionada. Em uma forma de incorporação, MSRAs diferentes, enquanto possuindo ambas atividades androgênica eanabólica, podem diferir em termos de atividade relativa entre as duas, de tal modo que, por exemplo, algum MSRAs são mais anabólicos e menos androgênicos, ou em outra forma de incorporação, mais androgênicos e menos anabólicos, ou em outra forma de incorporação, ambos altamente anabólicos e androgênicos, ou em outra forma de incorporação, qualquer nível de atividade entre eles. A escolha de um MSRA pode refletir uma necessidade por qualquer nível de tal atividade, e tal escolha representa uma forma de incorporação desta invenção.
Em outra forma de incorporação, a atividade de umMSRA pode refletir também o passado genético do indivíduo ao qual o MSRA é administrado. Os MSRAs se ligam aos receptores de androgênio em um indivíduo, e as influências genéticas em tal ligação, em termos, em uma forma de incorporação, do receptor, ou em outra forma de incorporação, do nível de produção de hormônio endógeno, podem impactar a atividade do MSRA no indivíduo. Tais considerações, e em uma forma de incorporação, o ajuste da escolha do MSRA para um indivíduo em particular, representando, em uma forma de incorporação, um medicamento personalizado em termos da escolha específica da terapêutica usada, representam outra forma de incorporação desta invenção.
Os MSRAs são ligantes não-esteroidais para o receptor de androgênio. Em uma forma de incorporação, estes agentes são úteis para o tratamento de uma variedade de condições relacionadas a hormônio tais como disfunção sexual, libido sexual diminuída, disfunção erétil, hipogonadismo, sarcopenia, osteopenia, osteoporose, alterações de cognição e de humor, depressão, anemia, perda de cabelo, obesidade, hiperplasia benigna da próstata e/ou câncer de próstata. Mais adiante, os MSRAs são úteis para terapia oral de reposição de testosterona, e visualização de câncer de próstata. Os MSRAs são úteis no tratamento de uma variedade de doenças, distúrbios e/ou condições, que são afetadas pela ligação de androgênio ao seu receptor, e são então úteis no tratamento em fêmeas e/ou machos. Por exemplo, os MSRAs são úteis em fêmeas para o tratamento de uma variedade de condições relacionadas a hormônio, incluindo disfunção sexual, libido sexual diminuída, hipogonadismo, sarcopenia, osteopenia,osteoporose, alterações de cognição e humor, depressão, anemia, perda de cabelo, obesidade, endometriose, câncer de mama, câncer uterino e câncer ovariano.
Em uma forma de incorporação, o composto MSRA que é efetivo para os métodos desta invenção, será caracterizado pela estrutura da fórmula I:
<formula>formula see original document page 18</formula>
em que G é O ou S;
X é uma ligação, O, CH2, NH, Se, PR, NO ou NR;
T é OH, OR, NHCOCH3, OU NHCOR;
Z é NO2, CN1 COOH, COR, NHCOR OU CONHR;
Y é CF3, F, I, Br, Cl, CN, C(R)3 ou Sn(R)3;
Q é alquila, halogênio, CF3, CN, C(R)3, Sn(R)3, N(R)2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSRNHS02CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R, 15 SR; ou Q junto com o anel de benzeno ao qual ele está acoplado é um sistema de anel fundido representado pela estrutura A, B ou C:
<formula>formula see original document page 18</formula>
R1 é alquila, halo-alquila, di-halo-alquila, tri-halo-alquila, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, arila, fenila, halogênio, alquenila ou OH; e
Rl é CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3, ou CF2CF3.Em uma forma de incorporação, o MSRA um análogo do composto da fórmula I. Em outra forma de incorporação, o MSRA é um derivado do composto da fórmula I. Em outra forma de incorporação, o MSRA é um isômero do composto da fórmula I. Em 25 outra forma de incorporação, o MSRA é um metabolito do composto da fórmula I. Em outra forma de incorporação, o MSRA é um sal farmaceuticamente aceitável do composto da fórmula I. Em outra forma de incorporação, o MSRA é um produto farmacêutico do composto da fórmula I. Em outra forma de incorporação, o MSRA é umhidrato do composto da fórmula I. Em outra forma de incorporação, o MSRA é um N-óxido do composto da fórmula I. Em outra forma de incorporação, o MSRA é um cristal do composto da fórmula I. Em outra forma de incorporação, o MSRA é um polimorfo do composto da fórmula I. Em outra forma de incorporação, o MSRA é uma impureza do composto da fórmula I. Em outra forma de incorporação, o MSRA é lima pró-droga do composto da fórmula I. Em outra forma de incorporação, o MSRA é uma combinação de qualquer análogo, derivado, metabolito, isômero, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, hidrato, N-óxido, cristal, impureza, polimorfo ou pró-droga do composto da fórmula I.
um composto da fórmula I em que X é O. Em uma forma de incorporação, o composto MSRA é um composto da fórmula I em que G é O. Em outra forma de incorporação, o composto MSRA é um composto da fórmula I em que Z é NO2. Em outra forma de incorporação, o composto MSRA é um composto da fórmula I em que Z é CN. Em outra forma de incorporação, o composto MSRA é um composto da fórmula I em que Y é CF3. Em outra forma de incorporação, o composto MSRA é um composto da fórmula I em que Q é NHCOCH3. Em outra forma de incorporação, o composto MSRA é um composto da fórmula I em que Q é F. Em outra forma de incorporação, o composto MSRA é um composto da fórmula I em que T é OH. Em outra forma de incorporação, o composto MSRA é um composto da fórmula I em que Rl é CH3.
Em outra forma de incorporação, o composto MSRA,útil nos métodos desta invenção, é caracterizado pela estrutura da fórmula II:
Em uma forma de incorporação, o composto MSRA é
<formula>formula see original document page 19</formula>
em que X é uma ligação, 0, CH2, NH, Se, PR, NO ou NR;
Z é NO2, CN, C00H, COR, NHCOR OU CONHR; Y é CF3, F, I, Br, Cl, CN, C(R)3 ou Sn(R)3;Q é alquila, halogênio, CF3, CN, C(R)3, Sn(R)3, N(R)2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSRNHS02CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R, SR; ou Q junto com o anel de benzeno ao qual ele está acoplado é 5 um sistema de anel fundido representado pela estrutura A, B ou C:
R é alquila, halo-alquila, di-halo-alquila, tri-halo-alquila, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, arila, fenila, halogênio, alquenila ou OH.
Em uma forma de incorporação, o MSRA é um 10 análogo do composto da fórmula II. Em outra forma de incorporação, o MSRA é um derivado do composto da fórmula II. Em outra forma de incorporação, o MSRA é um isômero do composto da fórmula II. Em outra forma de incorporação, o MSRA é um metabolito do composto da fórmula II. Em outra forma de incorporação, o MSRA é um sal 15 farmaceuticamente aceitável do composto da fórmula II. Em outra forma de incorporação, o MSRA é um produto farmacêutico do composto da fórmula II. Em outra forma de incorporação, o MSRA é um hidrato do composto da fórmula II. Em outra forma de incorporação, o MSRA é um N-óxido do composto da fórmula II. Em 20 outra forma de incorporação, o MSRA é um cristal do composto da fórmula II. Em outra forma de incorporação, o MSRA é um polimorfo do composto da fórmula II. Em outra forma de incorporação, o MSRA é uma impureza do composto da fórmula II. Em outra forma de incorporação, o MSRA é uma pró-droga do composto da fórmula II. Em 25 outra forma de incorporação, o MSRA é uma combinação de qualquer análogo, derivado, metabolito, isômero, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, hidrato, N-óxido, cristal, polimorfo, impureza ou pró-droga do composto da fórmula II.
Em lima forma de incorporação, o composto MSRA é 30 iam composto da fórmula II em que X é 0. Em outra forma de incorporação, o composto MSRA é um composto da fórmula II em que Z é NO2. Em outra forma de incorporação, o composto MSRA é um composto da fórmula II em que Z é CN. Em outra forma de incorporação, o composto MSRA é um composto da fórmula II em que Yé CF3. Em outra forma de incorporação, o composto MSRA é um composto da fórmula II em que Q é NHCOCH3. Em outra forma de incorporação, o composto MSRA é um composto da fórmula II em que Q é F. Em outra forma de incorporação, o composto MSRA é um composto da fórmula II onde Q é halogênio, F, Cl, Br ou I.
Em outra forma de incorporação, o composto MSRA é um composto da fórmula II em que X é O, Zé NO2, Y é CF3 e Q é halogênio. Em outra forma de incorporação, o composto MSRA é um composto da fórmula II em que X é O, Zé NO2, Y é CF3 e Q é NHCOCH3. Em outra forma de incorporação, o composto MSRA é um composto da fórmula II em que XéO, Zé CN, Yé CF3 e Q é halogênio. Em outra forma de incorporação, o composto MSRA é um composto da fórmula II em que XéO, Zé CN, Y é CF3 e Q é NHCOCH3.
Em outra forma de incorporação, o composto MSRA, útil nos métodos desta invenção, é caracterizado pela estrutura da fórmula III:
<formula>formula see original document page 21</formula>
em que X é uma ligação, 0, CH2, NH, Se, PR, NO ou NR;
G é 0 ou S;
Rl é CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3, OU CF2CF3;
T é OH, OR, NHCOCH3, OU NHCOR;
R é alquila, halo-alquila, di-halo-alquila, tri-halo-alquila, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, arila, fenila, halogênio, alquenila ou OH;
A é um anel selecionado de:
B é um anel selecionado de:<formula>formula see original document page 22</formula>
em que AeB não podem ser simultaneamente umanel de benzeno;
Z é NO2, CN, COOH, COR, NHCOR OU CONHR;
Y é CF3, F, I, Br, Cl, CN, C(R)3 ou Sn(R)3;
Ql e Q2 são, independentemente um do outro, umhidrogênio, alquila, halogênio, CF3, CN, CR3, SnR3, NR2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHC SRNHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R, SR;
Q3 e Q4 são, independentemente um do outro, um hidrogênio, alquila, halogênio, CF3, CN CR3, SnR3, NR2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R ou SR;
Wl é 0, NH, NR, NO OU S; e W2 é N ou NO.
Em uma forma de incorporação, o MSRA é um análogodo composto da fórmula III. Em outra forma de incorporação, o MSRA é um derivado do composto da fórmula III. Em outra forma de incorporação, o MSRA é um isômero do composto da fórmula III. Em outra forma de incorporação, o MSRA é um metabolito do composto da fórmula III. Em outra forma de incorporação, o MSRA é um sal farmaceuticamente aceitável do composto da fórmula III. Em outra forma de incorporação, o MSRA é um produto farmacêutico do composto da fórmula III. Em outra forma de incorporação, o MSRA é um hidrato do composto da fórmula III. Em outra forma de incorporação, o MSRA é um N-óxido do composto da fórmula III. Em outra forma de incorporação, o MSRA é vim cristal do composto da fórmula III. Em outra forma de incorporação, o MSRA é um polimorfo do composto da fórmula III. Em outra forma de incorporação, o MSRA é uma pró-droga do composto da fórmula III. Em outra forma deincorporação, o MSRA é uma impureza do composto da fórmula III. Em outra forma de incorporação, o MSRA é uma combinação de qualquer análogo, derivado, metabolito, isômero, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, hidrato, N-óxido, cristal, polimorfo, impureza ou pró-droga do composto da fórmula III.
Em uma forma de incorporação, o composto MSRA é um composto da fórmula III em que X é 0. Em outra forma de incorporação, o composto MSFlA é um composto da fórmula III em que G é 0. Em outra forma de incorporação, o composto MSRA é um composto da fórmula I em que T é 0H. Em outra forma de incorporação, o composto MSRA é um composto da fórmula III em que Rl é CH3. Em outra forma de incorporação, o composto MSRA é um composto da fórmula III em que Z é NO2. Em outra forma de incorporação, o composto MSRA é um composto da fórmula III em que Z é CN. Em outra forma de incorporação, o composto MSRA é um composto da fórmula III em que Y é CF3. Em outra forma de incorporação, o composto MSRA é um composto da fórmula III em que Ql é NHCOCH3. Em outra forma de incorporação, o composto MSRA é um composto da fórmula III em que Ql é F.
Os substituintes ZeY podem estar em qualquerposição do anel portando estes substituintes (em seguida denominado "anel A"). Em uma forma de incorporação, o substituinte Z está na para-posição do anel A. Em outra forma de incorporação, o substituinte Y está na meta-posição do anel A. Em outra forma de incorporação, o substituinte Z está na para-posição do anel A e substituinte Y está na meta-posição do anel A.
Os substituintes Ql e Q2 podem estar em qualquer posição do anel portando este substituintes (em seguida referido como "anel B"). Em uma forma de incorporação, o substituinte Ql está na para-posição do anel B. Em outra forma de incorporação, substituinte Q2 é H. Em outra forma de incorporação, o substituinte Ql está na para-posição do anel Beo substituinte Q2 é H. Em outra forma de incorporação, o substituinte Ql é NHCOCH3 e está na para-posição do anel B, e o substituinte Q2 é H.
Em outra forma de incorporação, o composto MSRA,útil nos métodos desta invenção, é caracterizado pela estrutura da fórmula IV:<formula>formula see original document page 24</formula>
em que X é uma ligação, 0, CH2, NH, Se, PR, NO ou NR;
G é 0 OU S;
T é 0H, 0R, -NHCOCH3, ou NHCOR;
R é alquila, halo-alquila, di-halo-alquila, tri-halo-alquila, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, arila, fenila, halogênio, alquenila ou OH;
Rl é CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3, OU CF2CF3;
R2 é F, Cl, Br, I, CH3, CF3, OH, CN, NO2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, alquila, arila-alquila, OR, NH2, NHR, NR2, SR;
R3 é F, Cl, Br, I, CN, NO2, COR, COOH, CONHR, CF3, SnR3, ou R3 junto com o anel de benzeno ao qual ele está acoplado forma um sistema de anel fundido representado pela estrutura:
<formula>formula see original document page 24</formula>
Z é NO2, CN, COR, COOH, OU CONHR;
Y é CF3, F, Br, Cl, I, CN, ou Sn(R)3;
Q é H, alquila, halogênio, CF3, CN, C(R)3, Sn(R)3, N(R)2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR NHSO2CH3, NHSO2R, OH, OR, COR, OCOR, OS02R, S02R, SR; ou Q junto com o anel de benzeno ao qual ele está acoplado é um sistema de anel fundido representado pela estrutura A, B ou C:
<formula>formula see original document page 24</formula>
η é um inteiro de 1 a 4; e m é um inteiro de 1 a 3.
Em uma forma de incorporação, o MSRA é um análogo do composto da fórmula IV. Em outra forma de incorporação, o MSRAé um derivado do composto da fórmula IV. Em outra forma de incorporação, o MSRA é um isômero do composto da fórmula IV. Em outra forma de incorporação, o MSRA é um metabolito do composto da fórmula IV. Em outra forma de incorporação, o MSRA é um sal farmaceuticamente aceitável do composto da fórmula IV. Em outra forma de incorporação, o MSRA é um produto farmacêutico do composto da fórmula IV. Em outra forma de incorporação, o MSRA é um hidrato do composto da fórmula IV. Em outra forma de incorporação, o MSRA é um N-óxido do composto da fórmula IV. Em outra forma de incorporação, o MSRA é um cristal do composto da fórmula IV. Em outra forma de incorporação, o MSRA é um polimorfo do composto da fórmula IV. Em outra forma de incorporação, o MSRA é uma pró-droga do composto da fórmula IV. Em outra forma de incorporação, o MSRA é uma impureza do composto da fórmula IV. Em outra forma de incorporação, o MSRA é uma combinação de qualquer análogo, derivado, metabolito, isômero, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, hidrato, N-óxido, cristal, polimorfo, impureza ou pró-droga do composto da fórmula IV.
Em uma forma de incorporação, o composto MSRA é um composto da fórmula IV em que X é O. Em outra forma de incorporação, o composto MSRA é um composto da fórmula IV em que G é O. Em outra forma de incorporação, o composto MSRA é um composto da fórmula IV em que Z é NO2. Em outra forma de incorporação, o composto MSRA é um composto da fórmula IV em que Z é CN. Em outra forma de incorporação, o composto MSRA é um composto da fórmula IV em que Y é CF3. Em outra forma de incorporação, o composto MSRA é um composto da fórmula IV em que Q é NHCOCH3. Em outra forma de incorporação, o composto MSRA é um composto da fórmula IV em que Q é F. Em outra forma de incorporação, o composto MSRA é um composto da fórmula IV em que T é OH. Em outra forma de incorporação, o composto MSRA é um composto da fórmula IV em que Rl é CH3. Em outra forma de incorporação, o composto MSRA é um composto da fórmula IV em que Q é F e R2 é CH3. Em outra forma de incorporação, o composto MSRA é um composto da fórmula IV em que Q é F e R2 é Cl.
Os substituintes Ζ, Y e R3 podem estar em qualquer posição do anel portando estes substituintes (em seguidareferido como "anel A"). Em uma forma de incorporação, o substituinte Z está na para-posição do anel A. Em outra forma de incorporação, o substituinte Y está na meta-posição do anel A. Em outra forma de incorporação, o substituinte Z está na para-posição do anel Aeo substituinte Y está na meta-posição do anel A.
Os substituintes Q e R2 podem estar em qualquer posição do anel portando estes substituintes (em seguida chamado "anel B"). Em uma forma de incorporação, o substituinte Q está na para-posição do anel B. Em outra forma de incorporação, o substituinte Q está na para-posição do anel B. Em outra forma de incorporação, o substituinte Q é NHCOCH3 e está na para-posição do anel B.
Como contemplado aqui, quando os inteiros m e η são maiores do que um, os substituintes R2 e R3 não se limitam a um substituinte particular, e podem ser qualquer combinação dos substituintes listados acima.
Em outra forma de incorporação, o composto MSRA, que é efetivo nos métodos desta invenção, é caracterizado pela estrutura da fórmula V:
<formula>formula see original document page 26</formula>
Em uma forma de incorporação, o MSRA é um análogodo composto da fórmula V. Em outra forma de incorporação, o MSRA é um derivado do composto da fórmula V. Em outra forma de incorporação, o MSRA é um isômero do composto da fórmula V. Em outra forma de incorporação, o MSRA é um metabolito do composto da fórmula V. Em outra forma de incorporação, o MSRA é um sal farmaceuticamente aceitável do composto da fórmula V. Em outra forma de incorporação, o MSRA é um produto farmacêutico do composto da fórmula V. Em outra forma de incorporação, o MSRA é um hidrato do composto da fórmula V. Em outra forma de incorporação, o MSRA é um N-óxido do composto da fórmula V. Em outra forma de incorporação, o MSRA é um cristal do composto da fórmula V. Em outra forma de incorporação, o MSRA é um polimorfo do composto dafórmula V. Em outra forma de incorporação, o MSRA é uma impureza do composto da fórmula V. Em outra forma de incorporação, o MSRA é uma pró-droga do composto da fórmula V. Em outra forma de incorporação, o MSRA é uma combinação de qualquer análogo, derivado, metabolito, isômero, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, hidrato, N-óxido, cristal, polimorfo, impureza ou pró-droga do composto da fórmula V.
Em outra forma de incorporação, o composto MSRA,que é efetivo nos métodos desta invenção, é caracterizado pela estrutura da fórmula VI:
<formula>formula see original document page 27</formula>
Em uma forma de incorporação, o MSRA é um análogodo composto da fórmula VI. Em outra forma de incorporação, o MSRA é um derivado do composto da fórmula VI. Em outra forma de incorporação, o MSRA é um isômero do composto da fórmula VI. Em outra forma de incorporação, o MSRA é um metabolito do composto da fórmula VI. Em outra forma de incorporação, o MSRA é um sal farmaceuticamente aceitável do composto da fórmula VI. Em outra forma de incorporação, o MSRA é um produto farmacêutico do composto da fórmula VI. Em outra forma de incorporação, o MSRA é um hidrato do composto da fórmula VI. Em outra forma de incorporação, o MSRA é um N-óxido do composto da fórmula VI. Em outra forma de incorporação, o MSRA é um cristal do composto da fórmula VI. Em outra forma de incorporação, o MSRA é um polimorfo do composto da fórmula VI. Em outra forma de incorporação, o MSRA é uma impureza do composto da fórmula VI. Em outra forma de incorporação, o MSRA é uma pró-droga do composto da fórmula VI. Em outra forma de incorporação, o MSRA é uma combinação de qualquer análogo, derivado, metabolito, isômero, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, hidrato, N-óxido, cristal, polimorfo, impureza ou pró-droga do composto da fórmula VI.Em outra forma de incorporação, o composto MSRA,
que é efetivo nos métodos desta invenção, é caracterizado pela estrutura da fórmula VII:
<formula>formula see original document page 28</formula>
Em Uma forma de incorporação, o MSRA é um análogodo composto da fórmula VII. Em outra forma de incorporação, o MSRA é um derivado do composto da fórmula VII. Em outra forma de incorporação, o MSRA é um isômero do composto da fórmula VII. Em outra forma de incorporação, o MSRA é um metabolito do composto da fórmula VII. Em outra forma de incorporação, o MSRA é um sal farmaceuticamente aceitável do composto da fórmula VII. Em outra forma de incorporação, o MSRA é um produto farmacêutico do composto da fórmula VII. Em outra forma de incorporação, o MSRA é um hidrato do composto da fórmula VII. Em outra forma de incorporação, o MSRA é um N-óxido do composto da fórmula VII. Em 15 outra forma de incorporação, o MSRA é um cristal do composto da fórmula VII. Em outra forma de incorporação, o MSRA é um polimorfo do composto da fórmula VII. Em outra forma de incorporação, o MSRA é uma impureza do composto da fórmula VII. Em outra forma de incorporação, o MSRA é uma pró-droga do composto da fórmula VII. Em outra forma de incorporação, o MSRA é uma combinação de qualquer análogo, derivado, metabolito, isômero, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, hidrato, N-óxido, cristal, polimorfo, impureza ou pró-droga do composto da fórmula VII.
Em outra forma de incorporação, o composto MSRA,que é efetivo nos métodos desta invenção, é caracterizado pela estrutura da fórmula VIII:
<formula>formula see original document page 28</formula>VIII
Em uma forma de incorporação, o MSRA é um análogo do composto da fórmula VIII. Em outra forma de incorporação, o MSRA é iam derivado do composto da fórmula VIII. Em outra forma de incorporação, o MSRA é um isômero do composto da fórmula VIII. Em outra forma de incorporação, o MSRA é um metabolito do composto da fórmula VIII. O MSRA é um sal f armaceuticamente aceitável do composto da fórmula VIII. Em outra forma de incorporação em outra forma de incorporação, o MSRA é um produto farmacêutico do composto da fórmula VIII. Em outra forma de incorporação, o MSRA é um hidrato do composto da fórmula VIII. Em outra forma de incorporação, o MSRA é um N-óxido do composto da fórmula VIII. Em outra forma de incorporação, o MSRA é um cristal do composto da fórmula VIII. Em outra forma de incorporação, o MSRA é um polimorfo do composto da fórmula VIII. Em outra forma de incorporação, o MSRA é uma impureza do composto da fórmula VIII. Em outra forma de incorporação, o MSRA é uma pró-droga do composto da fórmula VIII. Em outra forma de incorporação, o MSRA é uma combinação de qualquer análogo, derivado, metabolito, isômero, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, hidrato, N-óxido, cristal, polimorfo, impureza ou pró-droga do composto da fórmula VIII.
Em outra forma de incorporação, o composto MSFlA, que é efetivo nos métodos desta invenção, é caracterizado pela estrutura da fórmula IX:
Em Xima forma de incorporação, o MSRA é um análogodo composto da fórmula IX. Em outra forma de incorporação, o MSRA é um derivado do composto da fórmula IX. Em outra forma de incorporação, o MSRA é um isômero do composto da fórmula IX. Em outra forma de incorporação, o MSRA é um metabolito do composto da fórmula IX. Em outra forma de incorporação, o MSRA é um salfarmaceuticamente aceitável do composto da fórmula IX. Em outra forma de incorporação, o MSRA é um produto farmacêutico do composto da fórmula IX. Em outra forma de incorporação, o MSRA é um hidrato do composto da fórmula IX. Em outra forma de incorporação, o MSRA é um N-óxido do composto da fórmula IX. Em outra forma de incorporação, o MSRA é um cristal do composto da fórmula IX. Em outra forma de incorporação, o MSRA é um polimorfo do composto da fórmula IX. Em outra forma de incorporação, o MSRA é uma impureza do composto da fórmula IX. Em outra forma de incorporação, o MSRA é uma pró-droga do composto da fórmula IX. Em outra forma de incorporação, o MSRA é uma combinação de qualquer análogo, derivado, metabolito, isômero, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, hidrato, N-óxido, cristal, polimorfo, impureza ou pró-droga do composto da fórmula IX.
Em outra forma de incorporação, o composto MSRA, que é efetivo nos métodos desta invenção, é caracterizado pela estrutura da fórmula X:
<formula>formula see original document page 30</formula>
Em uma forma de incorporação, o MSRA é um análogo do composto da fórmula X. Em outra forma de incorporação, o MSRA é um derivado do composto da fórmula X. Em outra forma de incorporação, o MSRA é um isômero do composto da fórmula X. Em outra forma de incorporação, o MSRA é um metabolito do composto da fórmula X. Em outra forma de incorporação, o MSRA é um sal farmaceuticamente aceitável do composto da fórmula X. Em outra forma de incorporação, o MSRA é um produto farmacêutico do composto da fórmula X. Em outra forma de incorporação, o MSRA é um hidrato do composto da fórmula X. Em outra forma de incorporação, o MSRA é um N-óxido do composto da fórmula X. Em outra forma de incorporação, o MSRA é um cristal do composto da fórmula X. Em outra forma de incorporação, o MSRA é um polimorfo do composto da fórmula X. Em outra forma de incorporação, o MSRA é uma impureza do composto da fórmula X. Em outra forma de incorporação, o MSRA éuma pró-droga do composto da fórmula X. Em outra forma de incorporação, o MSRA é uma combinação de qualquer análogo, derivado, metabolito, isômero, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, hidrato, N-óxido, cristal, polimorfo, impureza ou pró-droga do composto da fórmula X.
Em outra forma de incorporação, o composto MSRA, que é efetivo nos métodos desta invenção, é caracterizado pela estrutura da fórmula XI:
<formula>formula see original document page 31</formula>
Em uma forma de incorporação, o MSRA é um análogo do composto da fórmula XI. Em outra forma de incorporação, o MSRA é um derivado do composto da fórmula XI. Em outra forma de incorporação, o MSRA é um isômero do composto da fórmula XI. Em outra forma de incorporação, o MSRA é um metabolito do composto da fórmula XI. Em outra forma de incorporação, o MSRA é um sal farmaceuticamente aceitável do composto da fórmula XI. Em outra forma de incorporação, o MSRA é um produto farmacêutico do composto da fórmula XI. Em outra forma de incorporação, o MSRA é um hidrato do composto da fórmula XI. Em outra forma de incorporação, o MSRA é um N-óxido do composto da fórmula XI. Em outra forma de incorporação, o MSRA é um cristal do composto da fórmula XI. Em outra forma de incorporação, o MSRA é um polimorfo do composto da fórmula XI. Em outra forma de incorporação, o MSRA é uma impureza do composto da fórmula XI. Em outra forma de incorporação, o MSRA é uma pró-droga do composto da fórmula XI. Em outra forma de incorporação, o MSRA é uma combinação de qualquer análogo, derivado, metabolito, isômero, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, hidrato, N-óxido, cristal, polimorfo, impureza ou pró-droga do composto da fórmula XI.
Em outra forma de incorporação, o composto MSRA, que é efetivo nos métodos desta invenção, é caracterizado pela estrutura da fórmula XII:<formula>formula see original document page 32</formula>
Em uma forma de incorporação, o MSRA é um análogodo composto da fórmula XII. Em outra forma de incorporação, o MSRA é um derivado do composto da fórmula XII. Em outra forma de incorporação, o MSRA é um isômero do composto da fórmula XII. Em outra forma de incorporação, o MSRA é um metabolito do composto da fórmula XII. Em outra forma de incorporação, o MSRA é um sal farmaceuticamente aceitável do composto da fórmula XII. Em outra forma de incorporação, o MSRA é um produto farmacêutico do composto da fórmula XII. Em outra forma de incorporação, o MSRA é um hidrato do composto da fórmula XII. Em outra forma de incorporação, o MSRA é um N-óxido do composto da fórmula XII. Em outra forma de incorporação, o MSRA é um cristal do composto da fórmula XII. Em outra forma de incorporação, o MSRA é um polimorfo do composto da fórmula XII. Em outra forma de incorporação, o MSRA é uma impureza do composto da fórmula XII. Em outra forma de incorporação, o MSRA é uma pró-droga do composto da fórmula XII. Em outra forma de incorporação, o MSRA é uma combinação de qualquer análogo, derivado, metabolito, isômero, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, hidrato, N-óxido, cristal, polimorfo, impureza ou pró-droga do composto da fórmula XII.
Em outra forma de incorporação, o composto MSRA,que é efetivo nos métodos desta invenção, é caracterizado pela estrutura de XIII de fórmula:
<formula>formula see original document page 32</formula>
Em que Q é conforme definido acima para a fórmula I.Em uma forma de incorporação, o MSRA é um análogo
do composto da fórmula XIII. Em outra forma de incorporação, o MSRA é um derivado do composto da fórmula XIII. Em outra forma de incorporação, o MSRA é um isômero do composto da fórmula XIII. Em 5 outra forma de incorporação, o MSRA é um metabolito do composto da fórmula XIII. Em outra forma de incorporação, o MSRA é um sal farmaceuticamente aceitável do composto da fórmula XIII. Em outra forma de incorporação, o MSRA é um produto farmacêutico do composto da fórmula XIII. Em outra forma de incorporação, o MSRA é 10 um hidrato do composto da fórmula XIII. Em outra forma de incorporação, o MSRA é um N-óxido do composto da fórmula XIII. Em outra forma de incorporação, o MSRA é um cristal do composto da fórmula XIII. Em outra forma de incorporação, o MSRA é um polimorfo do composto da fórmula XIII. Em outra forma de 15 incorporação, o MSRA é uma impureza do composto da fórmula XIII. Em outra forma de incorporação, o MSRA é uma pró-droga do composto da fórmula XIII. Em outra forma de incorporação, o MSRA é uma combinação de qualquer análogo, derivado, metabolito, isômero, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, hidrato, N-20 óxido, cristal, polimorfo, impureza ou pró-droga do composto da fórmula XIII.
Em lima forma de incorporação, o MSRA é umcomposto da fórmula XIII em que Q é F. Em outra forma de incorporação, o MSRA é um composto da fórmula XIII em que Q é Cl.
Em outra forma de incorporação, o MSRA é um composto da fórmula XIII em que Q é Br. Em outra forma de incorporação, o MSRA é um composto da fórmula XIII em que Q é 1. Em outra forma de incorporação, o MSRA é um composto da fórmula XIII em que Q é NHCOCH3.
Em outra forma de incorporação, o composto MSRA,que é efetivo nos métodos desta invenção, é caracterizado pela estrutura da fórmula XIV:
<formula>formula see original document page 33</formula>Em que Q é conforme definido acima para a fórmula I.
Em uma forma de incorporação, o MSRA é um análogo do composto da fórmula XIV. Em outra forma de incorporação, o MSRA é um derivado do composto da fórmula XIV. Em outra forma de incorporação, o MSRA é um isômero do composto da fórmula XIV. Em outra forma de incorporação, o MSRA é um metabolito do composto da fórmula XIV. Em outra forma de incorporação, o MSRA é um sal farmaceuticamente aceitável do composto da fórmula XIV. Em outra forma de incorporação, o MSRA é um produto farmacêutico do composto da fórmula XIV. Em outra forma de incorporação, o MSRA é um hidrato do composto da fórmula XIV. Em outra forma de incorporação, o MSRA é um N-óxido do composto da fórmula XIV. Em outra forma de incorporação, o MSRA é um cristal do composto da fórmula XIV. Em outra forma de incorporação, o MSRA é um polimorfo do composto da fórmula XIV. Em outra forma de incorporação, o MSRA é uma impureza do composto da fórmula XIV. Em outra forma de incorporação, o MSRA é uma pró-droga do composto da fórmula XIV. Em outra forma de incorporação, o MSRA é uma combinação de qualquer análogo, derivado, metabolito, isômero, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, hidrato, N-óxido, cristal, polimorfo, impureza ou pró-droga do composto da fórmula XIV.
Em uma forma de incorporação, o MSRA é um composto da fórmula XIV em que Q é F. Em outra forma de incorporação, o MSRA é um composto da fórmula XIV em que Q é Cl. Em outra forma de incorporação, o MSRA é um composto da fórmula XIV em que Q é Br. Em outra forma de incorporação, o MSRA é um composto da fórmula XIV em que Q é 1. Em outra forma de incorporação, o MSRA é um composto da fórmula XIV em que Q é NHCOCH3.
Em outra forma de incorporação, o composto MSRA, que é efetivo nos métodos desta invenção, é caracterizado pela estrutura de XV de fórmula:<formula>formula see original document page 35</formula>
Em uma forma de incorporação, o MSRA é um análogodo composto da fórmula XV. Em outra forma de incorporação, o MSRA é um derivado do composto da fórmula XV. Em outra forma de incorporação, o MSRA é um isômero do composto da fórmula XV. Em outra forma de incorporação, o MSRA é um metabolito do composto da fórmula XV. Em outra forma de incorporação, o MSRA é um sal farmaceuticamente aceitável do composto da fórmula XV. Em outra forma de incorporação, o MSRA é um produto farmacêutico do composto da fórmula XV. Em outra forma de incorporação, o MSRA é um hidrato do composto da fórmula XV. Em outra forma de incorporação, o MSRA é um N-óxido do composto da fórmula XV. Em outra forma de incorporação, o MSRA é um cristal do composto da fórmula XV. Em outra forma de incorporação, o MSRA é um polimorfo do composto da fórmula XV. Em outra forma de incorporação, o MSRA é uma impureza do composto da fórmula XV. Em outra forma de incorporação, o MSRA é uma pró-droga do composto da fórmula XV. Em outra forma de incorporação, o MSRA é uma combinação de qualquer análogo, derivado, metabolito, isômero, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, hidrato, N-óxido, cristal, polimorfo, impureza ou pró-droga do composto da fórmula XV.
Em outra forma de incorporação, o composto MSRA,que é efetivo nos métodos desta invenção, é caracterizado pela estrutura da fórmula XVI:
<formula>formula see original document page 35</formula>
Em uma forma de incorporação, o MSRA é um análogo do composto da fórmula XVI. Em outra forma de incorporação, o MSRA é um derivado do composto da fórmula XVI. Em outra forma de incorporação, o MSRA é um isômero do composto da fórmula XVI. Emoutra forma de incorporação, o MSRA é um metabolito do composto da fórmula XVI. Em outra forma de incorporação, o MSRA é um sal farmaceuticamente aceitável do composto da fórmula XVI. Em outra forma de incorporação, o MSRA é um produto farmacêutico do composto da fórmula XVI. Em outra forma de incorporação, o MSRA é iim hidrato do composto da fórmula XVI. Em outra forma de incorporação, o MSRA é um N-óxido do composto da fórmula XVI. Em outra forma de incorporação, o MSRA é um cristal do composto da fórmula XVI. Em outra forma de incorporação, o MSRA é um polimorfo do composto da fórmula XVI. Em outra forma de incorporação, o MSRA é uma impureza do composto da fórmula XVI. Em outra forma de incorporação, o MSRA é uma pró-droga do composto da fórmula XVI. Em outra forma de incorporação, o MSRA é uma combinação de Otualquer análogo, derivado, metabolito, isômero, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, hidrato, N-óxido, cristal, polimorfo, impureza ou pró-droga do composto da fórmula XVI.
Em outra forma de incorporação, o composto MSRA,que é efetivo nos métodos desta invenção, é caracterizado pela estrutura da fórmula XVII:
<formula>formula see original document page 36</formula>
Em uma forma de incorporação, o MSRA é um análogodo composto da fórmula XVII. Em outra forma de incorporação, o MSRA é um derivado do composto da fórmula XVII. Em outra forma de incorporação, o MSRA é um isômero do composto da fórmula XVII. Em outra forma de incorporação, o MSRA é um metabolito do composto da fórmula XVII. Em outra forma de incorporação, o MSRA é um sal farmaceuticamente aceitável do composto da fórmula XVII. Em outra forma de incorporação, o MSRA é um produto farmacêutico do composto da fórmula XVII. Em outra forma de incorporação, o MSRA é um hidrato do composto da fórmula XVII. Em outra forma de incorporação, o MSRA é um N-óxido do composto da fórmula XVII. Em outra forma de incorporação, o MSRA é um cristal do composto dafórmula XVII.
Em outra forma de incorporação, o MSRA é um polimorfo do composto da fórmula XVII. Em outra forma de incorporação, o MSRA é uma impureza do composto da fórmula XVII. Em outra forma de incorporação, o MSRA é uma pró-droga do composto 5 da fórmula XVII. Em outra forma de incorporação, o MSRA é uma combinação de qualquer análogo, derivado, metabolito, isômero, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, hidrato, N-óxido, cristal, polimorfo, impureza ou pró-droga do composto da fórmula XVII.
Em outra forma de incorporação, o composto MSRA,que é efetivo nos métodos desta invenção, é caracterizado pela estrutura da fórmula XVIII:
<formula>formula see original document page 37</formula>
Em uma forma de incorporação, o MSRA é um análogodo composto da fórmula XVIII.Em outra forma de incorporação, o 15 MSRA é um derivado do composto da fórmula XVIII. Em outra forma de incorporação, o MSRA é um isômero do composto da fórmula XVIII. Em outra forma de incorporação, o MSRA é um metabolito do composto da fórmula XVIII. Em outra forma de incorporação, o MSRA é um sal farmaceuticamente aceitável do composto da fórmula XVIII. Em outra forma de incorporação, o MSRA é um produto farmacêutico do composto da fórmula XVIII. Em outra forma de incorporação, o MSRA é um hidrato do composto da fórmula XVIII. Em outra forma de incorporação, o MSRA é um N-óxido do composto da fórmula XVIII. Em outra forma de incorporação, o MSRA é um cristal do composto da 25 fórmula XVIII. Em outra forma de incorporação, o MSRA é um polimorfo do composto da fórmula XVIII. Em outra forma de incorporação, o MSRA é uma impureza do composto da fórmula XVIII. Em outra forma de incorporação, o MSRA é uma pró-droga do composto da fórmula XVIII. Em outra forma de incorporação, o MSRA é uma combinação de qualquer análogo, derivado, metabolito, isômero, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, hidrato, N-óxido, cristal, polimorfo, impureza ou pró-droga do composto da fórmula XVIII.
Em uma forma de incorporação, o MSRA é um análogoque é efetivo nos métodos desta invenção, é caracterizado pela estrutura da fórmula XIX:
<formula>formula see original document page 38</formula>
Em outra forma de incorporação, o composto MSRA, e um analogodo composto da fórmula XIX. Em outra forma de incorporação, o MSRA é um derivado do composto da fórmula XIX. Em outra forma de incorporação, o MSRA é um isômero do composto da fórmula XIX. Em outra forma de incorporação, o MSRA é um metabolito do composto da fórmula XIX. Em outra forma de incorporação, o MSRA é um sal farmaceuticamente aceitável do composto da fórmula XIX. Em outra forma de incorporação, o MSRA é um produto farmacêutico do composto da fórmula XIX. Em outra forma de incorporação, o MSRA é um hidrato do composto da fórmula XIX. Em outra forma de incorporação, o MSRA é um N-óxido do composto da fórmula XIX. Em outra forma de incorporação, o MSRA é um cristal do composto da fórmula XIX. Em outra forma de incorporação, o MSRA é um polimorfo do composto da fórmula XIX. Em outra forma de incorporação, o MSRA é uma impureza do composto da fórmula XIX. Em outra forma de incorporação, o MSRA é uma pró-droga do composto da fórmula XIX. Em outra forma de incorporação, o MSRA é uma combinação de qualquer análogo, derivado, metabolito, isômero, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, hidrato, N-óxido, cristal, polimorfo, impureza ou pró-droga do composto da fórmula XIX.
Em outra forma de incorporação, o composto MSRA,que é efetivo nos métodos desta invenção, é caracterizado pela estrutura da fórmula XX:
<formula>formula see original document page 38</formula><formula>formula see original document page 39</formula>
Em lima forma de incorporação, o MSRA é um análogo do composto da fórmula XX. Em outra forma de incorporação, o MSRA é um derivado do composto da fórmula XX. Em outra forma de incorporação, o MSRA é um isômero do composto da fórmula XX. Em outra forma de incorporação, o MSRA é um metabolito do composto -da fórmula XX. Em outra forma de incorporação, o MSRA é um sal farmaceuticamente aceitável do composto da fórmula XX. Em outra forma de incorporação, o MSRA é um produto farmacêutico do composto da fórmula XX. Em outra forma de incorporação, o MSRA é um hidrato do composto da fórmula XX. Em outra forma de incorporação, o MSRA é um N-óxido do composto da fórmula XX. Em outra forma de incorporação, o MSRA é um cristal do composto da fórmula XX. Em outra forma de incorporação, o MSRA é um polimorfo do composto da fórmula XX. Em outra forma de incorporação, o MSRA é uma impureza do composto da fórmula XX. Em outra forma de incorporação, o MSRA é uma pró-droga do composto da fórmula XX Em outra forma de incorporação, o MSRA é uma combinação de qualquer análogo, derivado, metabolito, isômero, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, hidrato, N-óxido, cristal, 20 polimorfo, impureza ou pró-droga do composto da fórmula XX.
O substituinte R no composto MSRA da presente invenção é aqui definido como uma alquila, halo-alquila, di-halo-alquila, tri-halo-alquila, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, arila, fenila, halogênio, alquenila ou OH. 25 Um grupo "alquila" se refere a um hidrocarboneto
alifático saturado, incluindo grupos alquila cíclicos, de cadeia ramificada, e de cadeia reta. Em uma forma de incorporação, o grupo alquila tem 1-12 carbonos. Em outra forma de incorporação, o grupo alquila tem 1-7 carbonos. Em outra forma de incorporação, o 30 grupo alquila tem 1-6 carbonos. Em outra forma de incorporação, o grupo alquila tem 1-4 carbonos. 0 grupo alquila pode ser não-substitui-do ou substituído por um ou mais grupos selecionados dehalogênio, hidróxi, alcóxi carbonila, amido, alquilamida, di-alquilamida, nitro, amina, alquilamina, di-alquilamina, carboxila, tio e tio-alquila.
Um grupo "alquenila" se refere a um 5 hidrocarboneto não saturado, incluindo grupos cíclicos, de cadeia reta, e de cadeia ramificada, tendo uma ou mais ligações duplas. 0 grupo alquenila pode ter uma ligação dupla, duas ligações duplas, três ligações duplas, etc. Exemplos de grupos alquenila são etenila, propenila, butenila, ciclo-hexenila, etc. O grupo 10 alquenila pode ser não-substituído ou substituído por um ou mais grupos selecionados de halogênio, hidróxi, alcóxi carbonila, amido, alquilamida, di-alquilamida, nitro, amina, alquilamina, di-alquilamina, carboxila, tio e tio-alquila.
Um grupo "halo-alquila" se refere a um grupo 15 alquila conforme definido acima, que é substituído por um ou mais átomos de halogênio, por exemplo F, Cl, Br ou I.
Um grupo "arila" se refere a um grupo aromático tendo pelo menos um grupo aromático carbo-cíclico ou um grupo aromático hetero-cíclico, que pode ser não-substituído ou 20 substituído por um ou mais grupos selecionados de halogênio, halo-alquila, hidróxi, alcóxi carbonila, amida, alquilamida, di-alquilamida, nitro, amina, alquilamina, di-alquilamina, carbóxi ou tio ou tio-alquila. Exemplos não-limitativos de anéis de arila são fenila, naftila, piranila, pirrolila, pirazinila, pirimidinila, 25 pirazolila, piridinila, furanila, tio-fenila, tiazolila, imidazolila, isoxazolila, e similares.
Um grupo "hidroxila" se refere a um grupo OH. É compreendido por aqueles qualificados na arte que quando T, nos compostos da presente invenção, é 0R, R não é 0H. Um grupo halo se 30 refere a F, Cl, Br ou I.
Um grupo "arila-alquila" se refere a uma ligação de alquila a uma arila, em que a alquila e a arila são conforme definido acima. Um exemplo de um grupo arila-alquila é um grupo benzila.
Como contemplado aqui, a presente invenção se relaciona ao uso de um composto MSRA e/ou um análogo, derivado, isômero, metabolito, sal farmaceuticamente aceitável, produtofarmacêutico, hidrato, N-óxido, pró-droga, polimorfo, impureza ou cristal, ou combinações relacionadas. Em uma forma de incorporação, a invenção se relaciona ao uso de um análogo do composto MSRA. Em outra forma de incorporação, a invenção se relaciona ao uso de um derivado do composto MSRA. Em outra forma de incorporação, a invenção se relaciona ao uso de um isômero do composto MSRA. Em outra forma de incorporação, a invenção se relaciona ao uso de um metabolito do composto MSRA. Em outra forma de incorporação, a invenção se relaciona ao uso de um sal farmaceuticamente aceitável do composto MSRA. Em outra forma de incorporação, a invenção se relaciona ao uso de um produto farmacêutico do composto MSRA. Em outra forma de incorporação, a invenção se relaciona ao uso de um hidrato do composto MSRA. Em outra forma de incorporação, a invenção se relaciona ao uso de um N-óxido do composto MSRA. Em outra forma de incorporação, a invenção se relaciona ao uso de uma pró-droga do composto MSRA. Em outra forma de incorporação, a invenção se relaciona ao uso de um polimorfo do composto MSRA. Em outra forma de incorporação, a invenção se relaciona ao uso de um cristal do composto MSRA. Em outra forma de incorporação, a invenção se relaciona ao uso de uma impureza do composto MSRA. Em outra forma de incorporação, a invenção se relaciona ao uso de qualquer combinação de um análogo, derivado, isômero, metabolito, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, hidrato, N-óxido, pró-droga, polimorfo, impureza ou cristal do composto MSRA da presente invenção.
Em uma forma de incorporação, o termo "isômero" inclui, mas não é limitado a, isômeros ópticos e seus análogos, isômeros estruturais e seus análogos, isômeros conformacionais e seus análogos, e similares.
Em uma forma de incorporação, esta invençãoengloba o uso de vários isômeros ópticos do composto MSRA. Será apreciado por aqueles qualificados na arte que os MSRAs da presente invenção contêm pelo menos um centro quiral. Adequadamente, o MSRAs usados nos métodos da presente invenção podem existir em, e ser isolados em, formas opticamente ativas ou racêmicas. Alguns compostos também podem exibir polimorfismo. Será entendido que a presente invenção engloba qualquer forma racêmica,opticamente ativa, polimórfica, ou estéreo-isomérica, ou suas misturas, cuja forma possui propriedades úteis no tratamento das condições aqui descritas. Em uma forma de incorporação, os MSRAs são (R)-isômeros puros. Em outra forma de incorporação, os MSRAs são (S)-isômeros puro. Em outra forma de incorporação, os MSRAs são uma mistura dos isômeros (R) e (S). Em outra forma de incorporação, os MSRAs são uma mistura racêmica que inclui uma quantidade igual dos isômeros (R) e (S). Já é bem conhecido no estado da arte como preparar formas opticamente ativas (por exemplo, por resolução da forma racêmica através de técnicas de recristalização, por síntese de materiais iniciais opticamente ativos, através de síntese quiral, ou por separação cromatográfica usando uma fase quiral estacionária).
A invenção inclui "sais farmaceuticamente aceitáveis" de compostos amino-substituídos com ácidos orgânicos e inorgânicos, por exemplo, ácido cítricô e ácido clorídrico. A invenção também inclui N-óxidos dos substituintes de amina dos compostos aqui descritos. Sais farmaceuticamente aceitáveis também podem ser preparados a partir de compostos fenólicos através de tratamento com bases inorgânicas, por exemplo, hidróxido de sódio. Também, ésteres dos compostos fenólicos podem ser feitos com ácidos alifáticos e carboxílicos aromáticos, por exemplo, ácido acético e ésteres de ácido benzóico.
Esta invenção inclui mais adiante derivados dos compostos MSRA. Em uma forma de incorporação, os "derivados" incluem, mas não são limitados a, derivados de éter, derivados de ácidos, derivados de amida, derivados de éster e similares. Além do mais, esta invenção inclui hidratos dos compostos MSRA. Em uma forma de incorporação, "hidratos" incluem, mas não se limitam a, hemi-hidratos, mono-hidratos, di-hidratos, tri-hidratos e similares.
Esta invenção mais adiante inclui metabolitos dos compostos MSRA. Em uma forma de incorporação, "metabolito" significa qualquer substância produzida a partir de outra substância pelo metabolismo ou por um processo metabólico.
Esta invenção inclui mais adiante produtos farmacêuticos dos compostos MSRA. O termo "produto farmacêutico"significa uma composição satisfatória para uso farmacêutico (composição farmacêutica), conforme aqui definido.
Composições para uso nos métodos desta invenção
Em uma forma de incorporação, os MSRAs e quaisquer outros compostos para administração de acordo com os métodos desta invenção, podem estar em uma composição. A composição, em algumas formas de incorporação, compreendem carreadores farmaceuticamente aceitáveis.
Alguns exemplos de substâncias que podem servir como carreadores farmaceuticamente aceitáveis ou seus componentes são os açúcares, tais como lactose, glicose e sacarose; gomas, tais como goma de milho e goma de batata; celulose e seus derivados, tais como celulose de sódio carboximetila, etil celulose, e metil celulose; tragacante em pó; malte; gelatina; 15 talco; lubrificantes sólidos, tais como ácido esteárico e estearato de magnésio; sulfato de cálcio; óleos vegetais, tais como óleo de amendoim, óleo de semente de algodão, óleo de sésamo, óleo de oliva, óleo de milho e óleo de teobroma; poli-óleos tais como propileno glicol, glicerina, sorbitol, manitol, e poli etileno glicol; ácido algínico; emulsificantes, tais como emulsificantes da marca Tween®; agentes umedecedores, tal como sulfato de laurila de sódio; agentes colorantes; agentes flavorizantes; agentes para tabletes; estabilizadores; anti-oxidantes; preservativos; água livre de pirogênio; salina 25 isotônica; e soluções tamponantes de fosfato. A escolha de iam carreador farmaceuticamente aceitável a ser usado junto com o composto é basicamente determinada pelo modo como o composto será administrado. Se o composto em questão será injetado, o carreador farmaceuticamente aceitável preferido é a salina estéril, 30 fisiológica, com um agente de suspensão compatível com sangue, o seu pH tendo sido ajustado para aproximadamente 7,4.
Se o modo de administração preferido do composto em questão for oral, em uma forma de incorporação, uma forma de dosagem de unidade usada pode compreender tabletes, cápsulas, 35 pastilhas, tabletes mastigáveis, e similares. Tais formas de dosagem de unidade compreendem uma quantidade segura e efetiva do composto ou compostos desejados, cada uma das quais é, em umaforma de incorporação, de aproximadamente 0,7 ou 3,5 mg para aproximadamente 280 mg/7 0 kg, ou em outra forma de incorporação, de aproximadamente 0,5 ou 10 mg para aproximadamente 210 mg/70 kg. O carreador farmaceuticamente aceitável adequado para a preparação da forma de dosagem de unidade para administração oral é bem conhecido no estado da arte. Os tabletes compreendem tipicamente adjuvantes farmaceuticamente compatíveis convencionais como diluentes inertes, tais como carbonato de cálcio, carbonato de sódio, manitol, lactose e celulose; ligantes tais como goma, gelatina e sacarose; desintegrantes tais como goma, ácido algínico e croscarmelose; lubrificantes tais como estearato de magnésio, ácido esteárico e talco. Glidantes, tal como dióxido de silicone, podem ser usados para melhorar as características de fluxo da mistura de pó. Agentes colorantes, tais como as tinturas FD&C, podem ser adicionados para melhorar a aparência. Agentes adoçantes e flavorizantes, tais como aspartame, sacarina, mentol, menta, e sabores de fruta, são adjuvantes úteis para tabletes mastigáveis. As cápsulas compreendem tipicamente um ou mais diluentes sólidos acima descritos. A seleção de componentes carreadores depende de considerações secundárias como gosto, custo, e estabilidade de armazenamento, que não são críticas para a finalidade desta invenção, e podem ser feita prontamente por aqueles qualificados na arte.
As composições orais podem compreender soluções líquidas, emulsões, suspensões, e similares. Os carreadores farmaceuticamente aceitáveis satisfatórios para a preparação de tais composições são bem conhecidos no estado da arte. Tais composições orais líquidas compreendem, em algumas formas de incorporação, cerca de 0,012% a aproximadamente 0,933% do composto ou compostos desejados, ou em outra forma de incorporação, cerca de 0,033% a aproximadamente 0,7%. Componentes típicos de carreadores para xaropes, elixires, emulsões e suspensões incluem etanol, glicerol, propileno glicol, poli-etileno glicol, sacarose líquida, sorbitol e água. Para uma suspensão, agentes de suspensão típicos incluem metil celulose, celulose de sódio carboximetila, celulose (por exemplo Avicel®, RC-591), tragacante e alginato de sódio; agentes umedecedores típicos incluem lecitinas e sorbi-tanode óxido de poli-etileno (por exemplo polisorbato 80). Preservativos típicos incluem metil parabeno e benzoato de sódio. Composições líquidas orais também podem conter um ou mais componentes tais como adoçantes, agentes flavorizantes e 5 colorantes, descritos acima.
Outras composições úteis para alcançar distribuição sistêmica incluem formas de dosagem sublinguais e bucais. Tais composições podem compreender uma ou mais substâncias preenchedoras solúveis tais como sacarose, sorbitol e manitol; e 10 ligantes tais como acácia, celulose micro-cristalina, celulose de carboximetila e celulose de metil hidróxi-propila. Os glidantes, lubrificantes, adoçantes, colorantes, anti-oxidantes e agentes flavorizantes descritos acima também podem ser incluídos.
As composições também podem ser usadas para 15 distribuir o composto para o local onde a atividade é desejadaptais como colírios, géis e cremes para distúrbios oculares.
As composições para uso nos métodos desta invenção podem compreender soluções ou emulsões, que em algumas formas de incorporação são soluções aquosas ou emulsões 20 compreendendo uma quantidade segura e efetiva de um MSRA e opcionalmente, outros compostos, planejados para administração intra-nasal tópica. Tais composições podem incluir cerca de 0,01% a aproximadamente 10,0% peso/volume de um composto em questão, mais preferivelmente cerca de 0,1% a aproximadamente 2,0%, que 25 pode ser usado para distribuição sistêmica dos compostos pela rota intra-nasal.
As composições também podem compreender preservativos, tais como cloreto de benzalcônio, timerosal e similares; agentes quelantes, tais como sódio edetato e outros; 30 tamponantes tais como fosfato, citrato e acetato; agentes de tonicidade tais como cloreto de sódio, cloreto de potássio, glicerina, manitol e outros; anti-oxidantes tais como ácido ascórbico, acetil-cistina, metabisulfato de sódio e outros; agentes aromáticos; ajustadores de viscosidade, tais como polímeros, incluindo celulose e seus derivados; e álcool de poli-vinila e ácidos e bases para ajustar o pH destas composições aquosas conforme necessário. As composições também podemcompreender anestésicos locais ou outros ativos. As composições podem ser usadas como sprays, inalações, gotas, e similares.
Outras composições compreendem pós secos. As composições podem ser formuladas para atomização e administração por inalação. Tais composições podem ser contidas em um recipiente com meios atomizadores acoplados. Tais composições podem compreender propelentes tais como cloro-fluoro-carbonos 12/11 e 12/114, ou, em outra forma de incorporação, outros fluoro-carbonos, voláteis não-tóxicos; solventes tais como água, glicerol e etanol, e estes incluem co-solventes conforme necessário para solver ou suspender o ativo; estabilizadores tais como ácido ascórbico, metabisulfito de sódio; preservativos tais como cloreto de cetil-piridinio e cloreto de benzalcônio; ajustadores de tonicidade, tal como cloreto de sódio; tamponantes; e agentes flavorizantes, tal como sacarina de sódio.
Outras composições desta invenção, úteis para administração oral, incluem sólidos, tais como tabletes e cápsulas, e líquidos, tais como soluções, suspensões e emulsões (por exemplo em cápsulas de gelatina macia). Tais composições podem ser recobertas através de métodos convencionais, incluindo, em algumas formas de incorporação, com coberturas dependentes do tempo ou do pH, de tal modo que o composto em questão é liberado no trato gastro-intestinal em tempos variados para estender a ação desejada. Tais formas de dosagem compreendem, mas não se limitam a, um ou mais de um acetato ftalato de celulose, ftalato de poli-vinil-acetato, ftalato de celulose de hidróxi-propila metila, de celulose de etila, coberturas Eudragit®, ceras e vernizes.
Os compostos para uso de acordo com os métodos da invenção podem ser administrados através de meios oculares, orais e parenterais, incluindo, por exemplo, o uso de formulações adequadas, como colírios. Para administração ocular, ungüentos ou líquidos aplicados por gotas podem ser distribuídos por sistemas de distribuição oculares conhecidos no estado da arte tais como aplicadores ou conta-gotas oculares. Tais composições podem incluir muco-miméticos tais como ácido hialurônico, sulfato de condroitina, celulose de hidróxi-propila metila ou álcool de poli-vinila, preservativos tais como ácido sórbico, EDTA ou cloreto debenzilcrômio, e as quantidades usuais de carreadores e/ou diluentes. Veja-se Remington's Pharmaceutical Sciences, 16a. Ed., Mack Publishing, Easton, Pa., 1980, bem como também edições posteriores, para informações sobre composições farmacêuticas.
Numerosos veículos de administração adicionaisserão aparentes para aqueles com habilidades comuns na arte, incluindo, sem limitações, formulações de liberação lenta, formulações liposomais e matrizes poliméricas.
Em outra forma de incorporação, a composição incluirá um MSRA formulado para administração a uma dose de aproximadamente 0,1 ou 0,5 a 4 mg/kg de peso do corpo diariamente.
Várias formas de incorporação de faixas de dosagem são contempladas por esta invenção. A dosagem pode estar na faixa de 0,1 a 80 mg/dia. Em outra forma de incorporação, a dosagem está na faixa de 0,1 a 50 mg/dia. Em outra forma de incorporação, a dosagem está na faixa de 0,1 a 20 mg/dia. Em outra forma de incorporação, a dosagem está na faixa de 0,1-10 mg/dia. Em outra forma de incorporação, a dosagem está na faixa de 0,1 a 5 mg/dia. Em outra forma de incorporação, a dosagem está na faixa de 20 0,5-5 mg/dia. Em outra forma de incorporação, a dosagem está na faixa de 0,5-50 mg/dia. Em outra forma de incorporação, a dosagem é estar na faixa de 5-80 mg/dia. Em outra forma de incorporação, a dosagem está na faixa de 35-65 mg/dia. Em outra forma de incorporação, a dosagem está na faixa de 35-65 mg/dia. Em outra 25 forma de incorporação, a dosagem está na faixa de -60 mg/dia. Em outra forma de incorporação, a dosagem está na faixa de 40-60 mg/dia. Em outra forma de incorporação, a dosagem está em uma faixa de 45-60 mg/dia. Em outra forma de incorporação, a dosagem está na faixa de 40-60 mg/dia. Em outra forma de incorporação, a 30 dosagem está em uma faixa de 60-120 mg/dia. Em outra forma de incorporação, a dosagem está na faixa de 120-240 mg/dia. Em outra forma de incorporação, a dosagem está na faixa de 40-60 mg/dia. Em outra forma de incorporação, a dosagem está em uma faixa de 240-400 mg/dia. Em outra forma de incorporação, a dosagem está em uma 35 faixa de 45-60 mg/dia. Em outra forma de incorporação, a dosagem está na faixa de 15-25 mg/dia. Em outra forma de incorporação, a dosagem está na faixa de 5-10 mg/dia. Em outra forma deincorporação, a dosagem está na faixa de 55-65 mg/dia. Em uma forma de incorporação, a dosagem é de 20 mg/dia. Em outra forma de incorporação, a dosagem é de 40 mg/dia. Em outra forma de incorporação, a dosagem é de 60 mg/dia.
As composições farmacêuticas contendo o agenteMSRA podem ser administradas a um indivíduo por qualquer método conhecido por aqueles qualificados na arte, tal como parenteralmente, paracanceralmente, transmucosalmente,transdermalmente, intra-muscularmente, intra-venosamente, intra-dermalmente, subcutâneamente, intra-peritonealmente, intra-ventricularmente, intra-cranialmente, intra-vaginalmente ou intra-tumoralmente.
Em uma forma de incorporação, as composições farmacêuticas são administradas oralmente, e são assim formuladas em uma forma satisfatória para administração oral, isto é, como uma preparação sólida ou líquida. Formulações orais sólidas satisfatórias incluem tabletes, cápsulas, pílulas, grânulos, pelotas e similares. Formulações orais líquidas satisfatórias incluem soluções, suspensões, dispersões, emulsões, óleos e similares. Em uma forma de incorporação da presente invenção, os compostos MSRA são formulados em uma cápsula. Conforme esta forma de incorporação, as composições da presente invenção compreendem, além do composto ativo MSRA e do carreador ou diluente inerte, uma cápsula de gelatina dura.
Mais adiante, em outra forma de incorporação, ascomposições farmacêuticas são administradas por meio de injeção intra-venosa, intra-arterial, ou intra-muscular de uma preparação líquida. Formulações líquidas satisfatórias incluem soluções, suspensões, dispersões, emulsões, óleos e similares. Em uma forma de incorporação, as composições farmacêuticas são administradas intra-venosamente, e são assim formuladas em uma forma satisfatória para administração intra-venosa. Em outra forma de incorporação, as composições farmacêuticas são administradas intra-arterialmente, e são assim formuladas em uma forma satisfatória para administração intra-arterial. Em outra forma de incorporação, as composições farmacêuticas são administradasintra-muscularmente, e são assim formuladas em uma forma satisfatória para administração intra-muscular.
Mais adiante, em outra forma de incorporação, as composições farmacêuticas são administradas topicamente às superfícies do corpo, e são assim formuladas em uma forma satisfatória para administração tópica. Formulações tópicas satisfatórias incluem géis, ungüentos, cremes, loções, gotas e similares. Para administração tópica, os agentes MSRA ou seus derivados fisiologicalmente tolerados tais como sais, ésteres, ΝΙΟ óxidos, e similares são preparados e aplicados como soluções, suspensões, ou emulsões em um diluente fisiologicalmente aceitável com ou sem um carreador farmacêutico.
Mais adiante, em outra forma de incorporação, as composições farmacêuticas são administradas como um supositório, 15 por exemplo um supositório retal ou um supositório uretral. Mais adiante, em outra forma de incorporação, as composições farmacêuticas são administradas por implantação subcutânea de uma pelota. Em uma forma de incorporação adicional, a pelota provê liberação controlada do agente MSRA durante um período de tempo.
Em outra forma de incorporação, o composto ativopode ser distribuído em uma vesícula, em particular um liposomo (veja-se Langer, Science 249,: 1527-1533 (1990); Treat et al. , em Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Câncer, Lopez-Berestein e Fidler (eds.), Liss, Nova Lorque, pp. 353-365 (1989);
Lopez-Berestein, ibid. , pp. 317-327; veja-se geralmente ibid).
Além disso, as composições podem mais adiante compreender ligantes (por exemplo acácia, amido de milho, gelatina, carbômero, celulose de etila, goma de guar, celulose de hidróxi-propila, celulose de hidróxi-propila metila, povidona), agentes desintegrantes (por exemplo amido de milho, goma de batata, ácido algínico, dióxido de silicone, sódio croscarmelose, crospovidona, goma de guar, glicolato de goma de sódio), tamponantes (por exemplo, Tris-HCL, acetato, fosfato) de pH e força iônica variados, aditivos tais como albumina ou gelatina 35 para prevenir absorção nas superfícies, detergentes (por exemplo, Tween 20, Tween 80, Pluronic F68, sais de ácidos de bílis) , inibidores de protease, surfactant-es (por exemplo sulfato delaurila de sódio), aumentadores de permeação, agentes solubilizantes (por exemplo, glicerol, glicerol de poli-etileno), anti-oxidantes (por exemplo, ácido ascórbico, metabisulfito de sódio, hidróxi-anisola butilada), estabilizadores (por exemplo celulose de hidróxi-propila, celulose de hidróxi-propilmetila), agentes aumentadores de viscosidade (por exemplo carbômero, dióxido de silicone coloidal, celulose de etila, goma de guar), adoçantes (por exemplo aspartame, ácido citricô), preservativos (por exemplo, Thimerosal, álcool de benzila, parabéns), lubrificantes (por exemplo ácido esteárico, estearato de magnésio, poli-etileno glicol, sulfato de laurila de sódio), auxiliadores de fluxo (por exemplo dióxido de silicone coloidal), plasticizantes (por exemplo ftalato de di-etila, citrato de tri-etila), emulsificantes (por exemplo carbômero, celulose de hidróxi- propila, sulfato de laurila de sódio), coberturas de polímero (por exemplo, poloxâmeros ou poloxaminas), agentes formadores de filme e de cobertura (por exemplo celulose de etila, acrilatos, poli-metacrilatos) e/ou adjuvantes.
Em uma forma de incorporação, as composições farmacêuticas aqui providas são composições de liberação controlada, isto é, composições nas quais o composto MSRA é liberado durante um período de tempo depois da administração. Composições de liberação controlada ou mantida incluem formulações em depósitos lipofílicos (por exemplo ácidos graxos, ceras, óleos) . Em outra forma de incorporação, a composição é uma composição de liberação imediata, isto é, uma composição na qual toda o composto MSRA é liberado imediatamente depois da administração.
Em outra forma de incorporação, a composição farmacêutica distribuída em um sistema de liberação controlada pode ser formulada para infusão intra-venosa, bomba osmótica implantável, adesivo transdermal, liposomos, ou outros modos de administração. Em uma forma de incorporação, uma bomba pode ser usada (veja-se Langer, supra; Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201 (1987); Buchwald et al., Surgery 88:507 (1980); Saudek et al., N. Engl. J. Med. 321:574 (1989). Em outra forma de incorporação, materiais poliméricos podem ser usados. Ainda emoutra forma de incorporação, um sistema de liberação controlada pode ser colocado em proximidade do alvo terapêutico, isto é, o cérebro, requerendo assim apenas ma fração da dose sistêmica (veja-se, por exemplo, Goodson, em Medicai Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, pp. 115-138 (1984). Outros sistemas de liberação controlada são discutidos na revista por Langer {Science 249:1527-1533 (1990).
As composições também podem incluir uma forma de incorporação do material ativo em ou sobre preparações de particulados de compostos poliméricos tais como ácido poli-láctico, ácido poli-glicólico, hidrogéis, etc, ou sobre liposomos, micro-emulsões, micelas, vesículas unilamelares ou multi-lamelares, fantasmas de eritrócitos, ou esferoplastos.) Tais composições influenciarão o estado físico, a solubilidade, a estabilidade, a taxa de liberação in vivo, e a taxa de remoção In vivo.
São também compreendidas pela invenção as composições particuladas recobertas com polímeros (por exemplo poloxâmeros ou poloxaminas) e o composto acoplado a anti-corpos dirigidos contra receptores específicos de tecido, ligantes ou antígenos ou acoplados a ligantes de receptores específicos de tecido.
São também compreendidas pela invenção as composições modificadas pelo acoplado covalente de polímeros solúveis em água tais como poli-etileno glicol, copolímeros de poli-etileno glicol e poli-propileno glicol, celulose de carboximetila, dextrano, álcool de poli-vinila, polivinil-pirrolidona ou poli-prolina. Os compostos modificados são conhecidos por exibir meia-vida substancialmente mais longa no sangue depois de uma injeção intra-venosa do que os compostos não-modifiçados correspondentes (Abuchowski et al. , 1981; Newmarket et al., 1982; e Katre et al., 1987). Tais modificações também podem aumentar a solubilidade do composto em uma solução aquosa, eliminar a agregação, aumentar a estabilidade física e química do composto, e reduzir grandemente a imuno-genicidade e a reatividade do composto. Como resultado, a atividade biológica in vivo desejada pode ser alcançada pela administração de tais abdutos decompostos de polímeros menos freqüentemente ou em doses mais baixas do que com os compostos não-modifiçados.
A preparação de composições farmacêuticas que contêm um componente ativo é bem compreendida no estado da arte, 5 por exemplo por processos de mistura, granulação, ou de formação de tabletes. O ingrediente terapêutico ativo é freqüentemente misturado com excipientes que são farmaceuticamente aceitáveis e compatíveis com o ingrediente ativo. Para administração oral, os agentes MSRA ou seus derivados fisiologicalmente tolerados tais como sais, ésteres, N-óxidos, e similares são misturados com os aditivos habituais para este propósito, tais como veículos, estabilizadores, ou diluentes inertes, e convertidos através de métodos costumeiros em formas satisfatórias para administração, tais como tabletes, tabletes recobertos, cápsulas de gelatina dura ou macia, soluções aquosas, alcoólicas ou oleosas. Para administração parenteral, os agentes MSRA ou seus derivados fisiologicalmente tolerados tais como sais, ésteres, N-óxidos, e similares são convertidos em uma solução, suspensão, ou emulsão, se desejado, com as substâncias habituais e satisfatórias para este propósito, por exemplo, solubilizantes ou outras.
Um componente ativo pode ser formulado na composição como formas de sal neutralizadas farmaceuticamente aceitáveis. Sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de adição de ácido (formados com os grupos amina livres de moléculas de anti-corpos ou de poli-peptidas) , que são formados com ácidos inorgânicos tais como, por exemplo, ácidos fosfórico ou clorídrico, ou ácidos orgânicos tais como acético, oxálico, tartárico, mandélico, e similares. Sais formados dos grupos carboxila livres também podem ser derivados de bases inorgânicas 30 tais como, por exemplo, sódio, potássio, amônio, cálcio, ou hidroxidas férricas, e bases orgânicas tais como isopropilamina, trimetilamina, etanol de 2-etilamina, histidina, procaína, e similares.
Para uso na medicina, os sais de MSRA serão sais 35 farmaceuticamente aceitáveis. Porém, outros sais podem ser úteis na preparação dos compostos de acordo com a invenção ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Sais farmaceuticamente aceitáveissatisfatórios dos compostos desta invenção incluem sais de adição de ácido que podem, por exemplo, ser formados misturando-se uma solução do composto de acordo com a invenção com uma solução de um ácido farmaceuticamente aceitável tal como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido metano-sulfônico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido sucínico, ácido acético, ácido benzóico, ácido oxálico, ácido carbônico, ácido tartárico, ácido cítricô ou ácido fosfórico.
Características dos MSRAs
Os MSRAs, que são úteis na prevenção e tratamentode doenças e/ou distúrbios e/ou condições conforme aqui descrito, podem ser classificados, em algumas formas de incorporação, como agonistas receptores de androgênio (agonistas de RA), agonistas parciais ou antagonistas de receptores de androgênio (antagonistas de RA).
Um agonista de receptor é uma substância que se liga aos receptores e os ativa. Um receptor agonista parcial é uma substância que se liga aos receptores e os ativa parcialmente. Um antagonista de receptor é uma substância que se liga aos receptores e os desativa. Os compostos MSRA para uso nos métodos da presente invenção têm um efeito seletivo ao tecido, em que um único agente pode ser um agonista, antagonista e/ou agonista parcial, dependendo do tecido no qual o receptor é encontrado. Por exemplo, o composto MSRA pode estimular o tecido do músculo, dessa forma exibindo atividade anabólica, ou prevenir a sinalização pelo receptor de androgênio na próstata, inibindo assim a atividade anti-androgênica. Em uma forma de incorporação, os MSRAs que são úteis nos métodos desta invenção são agonistas. Em outra forma de incorporação, o MSRAs são antagonistas de RA, e são, então, úteis para ligação e desativação do RA. Os ensaios para determinar se os compostos da presente invenção são agonistas ou antagonistas de RA são bem conhecidos por aqueles qualificados na arte. Por exemplo, a atividade agonística de RA pode ser determinada monitorando a habilidade dos compostos MSRA em manter e/ou estimular o crescimento de RA contendo tecido tais como a próstata e as vesículas seminais, conforme medido por peso. A atividadeantagonística de RA pode ser determinada monitorando a habilidade dos compostos MSRA em inibir o crescimento de RA contendo tecido.
Em outra forma de incorporação, os compostos MSRA da presente invenção podem ser classificados como agonistas/antagonistas parciais de RA. Em uma forma de incorporação, os MSRAs são agonistas de RA em tecidos particulares, promovendo transcrição de genes responsivos a RA (por exemplo efeito anabólico do músculo) , e concorrentemente, em outros tecidos, estes compostos servem como inibidores competitivos de ligação de testosterona/DHT ao RA, prevenindo a ligação de androgênio nativo, sendo assim anti-androgênico.
Os compostos MSRA para uso nos métodos da presente invenção se ligam reversivelmente ou irreversivelmente ao receptor de androgênio. Em uma forma de incorporação, os compostos MSRA e ligam reversivelmente ao receptor de androgênio. Em outra forma de incorporação, os compostos MSRA se ligam irreversivelmente ao receptor de androgênio. Os compostos da presente invenção podem conter um grupo funcional (rótulo de afinidade) que permite alquilação do receptor de androgênio (isto é, formação de ligação covalente). Assim, neste caso, os compostos se ligam irreversivelmente ao receptor e, adequadamente, não podem ser deslocados por um esteróide, tal como os ligantes endógenos DHT e testosterona.
Em uma forma de incorporação, os métodos da presente invenção compreendem administrar um composto MSRA como um único ingrediente ativo. Porém, também englobados pelo escopo da presente invenção estão os métodos de tratamento, que compreendem administrar os compostos MSRA em combinação com um ou mais agentes terapêuticos conforme aqui descrito. Estes agentes podem, em algumas formas de incorporação, incluir análogos de LHRH, anti-androgênios reversíveis, anti-estrogênios, moduladores de receptores de estrogênio seletivos (MRESs), drogas anti-câncer, inibidores de 5-alfa reductase, inibidores de aromatase, progestinas, outros moduladores de receptores de androgênio seletivos (MSRAs), testosterona, esteróides anabólicos, hormônios de crescimento ou agentes que agem através de outros receptores de hormônio nucleares, ou qualquer combinação relacionada.Assim, em uma forma de incorporação, a presente invenção provê o uso de composições compreendendo um composto modulador seletivo de receptor de androgênio, em combinação com um análogo de LHRH. Em outra forma de incorporação, a presente invenção provê o uso de composições compreendendo um composto modulador seletivo de receptor de androgênio, em combinação com um anti-androgênio reversível. Em outra forma de incorporação, a presente invenção provê o uso de composições compreendendo vim composto modulador seletivo de receptor de androgênio, em combinação com um anti-estrogênio. Em outra forma de incorporação, a presente invenção provê o uso de composições compreendendo um composto modulador seletivo de receptor de androgênio, em combinação com um MRES. Em outra forma de incorporação, a presente invenção provê o uso de composições compreendendo um composto modulador seletivo de receptor de androgênio, em combinação com uma droga anti-câncer. Em outra forma de incorporação, a presente invenção provê o uso de composições compreendendo um composto modulador seletivo de receptor de androgênio, em combinação com um inibidor de 5-alfa reductase. Em outra forma de incorporação, a 20 presente invenção provê o uso de composições compreendendo um composto ,^modulador seletivo de receptor de androgênio, em combinação com um inibidor de aromatase. Em outra forma de incorporação, a presente invenção provê o uso de composições compreendendo um composto modulador seletivo de receptor de 25 androgênio, em combinação com uma progestina. Em outra forma de incorporação, a presente invenção provê o uso de composições compreendendo um composto modulador seletivo de receptor de androgênio, em combinação com outro MSRA. Em outra forma de incorporação, a presente invenção provê o uso de composições compreendendo um composto modulador seletivo de receptor de androgênio, em combinação com testosterona. Em outra forma de incorporação, a presente invenção provê o uso de composições compreendendo um composto modulador seletivo de receptor de androgênio, em combinação com um esteróide anabólico. Em outra forma de incorporação, a presente invenção provê o uso de composições compreendendo iam composto modulador seletivo de receptor de androgênio, em combinação com um hormônio decrescimento. Em outra forma de incorporação, a presente invenção provê o uso de composições compreendendo um composto modúlador seletivo de receptor de androgênio, em combinação com um agente agindo através de outros receptores de hormônio nucleares.
Atividade dos Compostos Moduladores Seletivos deAndrogênio
Doenças do rim e condições relacionadas
Em uma forma de incorporação, a presente invenção provê um método para tratar um indivíduo sofrendo de, ou predisposto a, uma doença ou distúrbio de rim, compreendendo a etapa de administrar ao indivíduo um composto modúlador seletivo de receptor de androgênio (MSRA) e/ou seu análogo, derivado, isômero, metabolito, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, hidrato, N-óxido, pró-droga, polimorfo, impureza, cristal ou qualquer combinação relacionada.
Em outra forma de incorporação, a presente invenção provê um método para prevenir uma doença ou distúrbio de rim em um indivíduo, compreendendo a etapa de administrar ao indivíduo um composto modúlador seletivo de receptor de androgênio (MSRA) e/ou seu análogo, derivado, isômero, metabolito, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, hidrato, N-óxido, pró-droga, polimorfo, impureza, cristal ou qualquer combinação relacionada.
Em outra forma de incorporação, a presente invenção provê um método para tratar, prevenir, suprimir, inibir ou reduzir a incidência de sintomas associados com uma doença ou distúrbio de rim em um indivíduo, compreendendo a etapa de administrar ao indivíduo um composto modúlador seletivo de receptor de androgênio (MSRA) e/ou seu análogo, derivado, isômero, metabolito, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, hidrato, N-óxido, pró-droga, polimorfo, impureza, cristal ou qualquer combinação relacionada.
Em uma forma de incorporação, a doença ou distúrbio de rim é agudo, ou em outra forma de incorporação, crônico. Em uma forma de incorporação, as indicações clínicas de uma doença ou distúrbio de rim, onde o tratamento pode ser útil,incluem sedimentos urinários, TFG medido, ou outros marcadores de função renal.
Em uma forma de incorporação, os métodos desta invenção são úteis em indivíduos predispostos a doenças ou distúrbios de rim. Em uma forma de incorporação, a frase "predisposto a uma doença ou distúrbio de rim" com respeito a um indivíduo, é sinônimo da frase "indivíduo em risco", e inclui um indivíduo em risco de falha renal aguda ou crônica, ou em risco da necessidade de terapia de substituição renal, se for razoavelmente esperado que o indivíduo sofra uma perda progressiva da função renal associada com perda progressiva de unidades nefron-funcionais. Se um indivíduo em particular está em risco é uma determinação que pode ser feita rotineiramente antes por aqueles com habilidades comuns na arte médica ou veterinária pertinente.
Indivíduos em risco de falha renal crônica, porexemplo, ou em risco da necessidade de terapia de substituição renal, incluem mas não se limitam aos seguintes: indivíduos que podem ser considerados como afligidos por falha renal crônica, doença renal em fase terminal, nefropatia diabética crônica, nefrosclerose hipertensiva, glomerulonefrite crônica, nefrite hereditária, e/ou displasia renal; indivíduos tendo uma biópsia indicando hipertrofia glomerular, hipertrofia tubular, glomerulosclerose crônica, e/ou esclerose túbulo-intersticial crônica; indivíduos tendo um ultra-som, MRI, esquadrinhamento CAT, ou outro exame não-invasivo indicando fibrose renal; indivíduos tendo um número incomum de sedimentos grandes presentes no sedimento urinário; indivíduos tendo um TFG que é cronicamente menor que aproximadamente 50%, e mais particularmente menor que aproximadamente 40%, 30% ou 20%, do TFG esperado para o indivíduo; indivíduos masculinos humanos pesando pelo menos cerca de 50 kg e tendo um TFG que é cronicamente menor que aproximadamente 50 ml/min, ou menor que aproximadamente 40 ml/min, 30 ml/min ou 20 ml/min; indivíduos femininos humanos pesando pelo menos cerca de 40 kg e tendo um TFG que é cronicamente menor que aproximadamente 40 ml/min, ou menor que aproximadamente 30 ml/min, 20 ml/min ou 10 ml/min; indivíduos possuindo um número de unidades nefron-funcionais que é menor que aproximadamente 50%, ou menor queaproximadamente 40%, 30% ou 20%, do número de unidades nefron-funcionais possuídas por um indivíduo semelhante porém saudável; indivíduos tendo um único rim; ou indivíduos que receberam um transplante de rim.
Os métodos da presente invenção podem serutilizados para qualquer indivíduo mamífero necessitando do tratamento indicado. Os indivíduos mamífero que podem ser tratados de acordo com os métodos da invenção incluem, mas não se limitam a, indivíduos ou pacientes humanos.
Além disso, porém, a invenção pode ser empregadano tratamento de mamíferos domestiçados que são mantidos como companheiros humanos (por exemplo, cachorros, gatos, cavalos), que têm valor comercial significativo (por exemplo, vacas leiteiras, gado de corte, animais para esporte), que têm valor científico significativo (por exemplo, espécimes livres ou cativos de espécies em extinção), ou que, de qualquer modo, tenham algum valor.
Aqueles com habilidades comuns nas artes médicas ou veterinárias são treinados para reconhecer indivíduos que necessitam dos métodos de tratamento/prevenção desta invenção. Em particular, espera-se que os experimentos clínicos e não-clínicos, bem como também a experiência acumulada, relativos aos métodos de tratamento agora descritos e outros, informem ao médico qualificado da decisão sobre se um determinado indivíduo está em risco de uma condição, doença ou distúrbio para tratamento pelos métodos desta invenção, por exemplo, em risco de doença renal crônica, tal como doença renal em fase terminal, ou em risco de precisar de terapia de substituição renal, etc., e se qualquer tratamento particular é melhor adequado às necessidades do indivíduo, incluindo o tratamento de acordo com a presente invenção.
Em uma forma de incorporação, um indivíduo mamífero pode ser considerado como estando em risco de falha renal crônica, ou em risco de precisar de terapia de substituição renal, se aquele indivíduo já foi diagnosticado como afligido, ou seria considerado como estando afligido, por uma condição que tipicamente conduz à perda progressiva da função renal associadacom a perda progressiva de unidades nefron-funcionais. Tais condições incluem, mas não se limitam a, falha renal crônica, doença renal em fase terminal, nefropatia diabética crônica, nefrosclerose hipertensiva, glomerulonefrite crônica, nefrite 5 hereditária, displasia renal e similares. Estas e outras doenças e condições conhecidas na arte, levam tipicamente a uma perda progressiva de nefron-funcionais e ao início de falha renal crônica.
Freqüentemente, aqueles com habilidades nas artes médicas ou veterinárias podem basear uma prognose, diagnose ou decisão de tratamento em um exame de uma amostra de biópsia renal. Tais biópsias provêem uma riqueza de informações úteis para diagnosticar distúrbios do rim mas, devido à invasividade do procedimento, e ao trauma adicional para um rim presumivelmente doente, podem não ser apropriadas para todos os indivíduos. No entanto, os indivíduos em risco de falha renal crônica, ou em risco de precisar de terapia de substituição renal, podem ser reconhecidos através de indicações histológicas de biópsias renais incluindo, mas não se limitando a, hipertrofia glomerular, hipertrofia tubular, glomerulosclerose, esclerose túbulo-intersticial, e similares.
Técnicas menos invasivas para avaliar a morfologia do rim incluem MRI, CAT e esquadrinhamento por ultra-som. Técnicas de esquadrinhamento também estão disponíveis, empregando agentes de contraste ou visualização (por exemplo, tinturas radioativas), mas deve ser notado que alguns destes são particularmente tóxicos para os tecidos e estruturas renais e, então, o seu uso pode ser desaconselhado em indivíduos em risco de falha renal crônica. Tais técnicas de esquadrinhamento não invasivas podem ser empregadas para detectar condições tais como fibrose ou esclerose renal, necrose renal focai, cistos renais, e hipertrofia renal acentuada, as quais colocarão um indivíduo em risco de falha renal crônica, ou em risco de precisar de terapia de substituição renal.
A prognose, a diagnose e/ou as decisões de tratamento podem ser baseadas, em algumas formas de incorporação, em indicações clínicas da função renal. Uma tal indicação é apresença no sedimento urinário de um número incomum de sedimentos "grandes" ou de "falha renal", que é indicativo de hipertrofia tubular e sugere a hipertrofia renal compensatória que tipifica a falha renal crônica. Outra indicação da função renal é a taxa de fluxo glomerular (TFG) que pode ser medida diretamente quantificando-se a taxa de liberação de marcadores particulares ou que podem ser inferidos a partir de medições indiretas.
É importante notar que os métodos de tratamento da presente invenção não precisam ser restritos aos indivíduos apresentando quaisquer medidas particulares de TFG, ou outro marcador em particular da função renal.
Em uma forma de incorporação, os indivíduos com doença de rim, em particular indivíduos masculinos com doença renal em fase terminal (DRFT) , sofrem de hipogonadismo, com alguns tendo uma moderada a severa desnutrição de energia de proteína (DEP) concomitante, o que conduz a doses mais altas exigidas de EPO, valores mais baixo de QOL, e mortalidade mais alta. Muitos têm outros sintomas associados com hipogonadismo, incluindo fadiga, falta de apetite, fraqueza muscular, etc. Em algumas formas de incorporação, os métodos de tratamento desta invenção são úteis para tratar sintomas associados com hipogonadismo, provocados no indivíduo pela doença ou distúrbio renal.
Em lima forma de incorporação, o indivíduo para o qual o tratamento é visado pelos métodos desta invenção é aquele com nefropatia diabética. A nefropatia diabética é uma complicação da diabetes que evolui cedo, tipicamente antes que a diagnose clínica de diabetes seja feita. A evidência clínica inicial de nefropatia é o aparecimento de níveis baixos mas anormais (> 30 mg/dia ou 20 μg/min) de albumina na urina (micro-albuminuria), seguido por albuminuria (> 300 mg/24 h ou 200 μg/min) que se desenvolve por um período de 10-15 anos. Em pacientes com diabetes tipo 1, a hipertensão diabética tipicamente se torna manifesta muito cedo, até que os pacientes desenvolvam micro-albuminuria. Uma vez que ocorra a nefropatia, a taxa de filtra-ção glomerular (TFG) cai ao longo de um período de tempo, que pode ser de vários anos, resultando em Doença Renal de Fase Terminal (DRFT) em indivíduos diabéticos.Em uma forma de incorporação, os termos "tratamento" ou "tratar" se referem ao tratamento preventivo bem como também remitativo do distúrbio. Em uma forma de incorporação, os termos "reduzir", "suprimir" ou "inibir" se referem a abaixar, atrasar ou diminuir, e podem se referir a sintomas e marcadores, associados com a doença ou distúrbio, bem como também à causa por trás da doença ou distúrbio.
Em uma forma de incorporação, o termo "administrar" se refere a colocar um indivíduo em contato com um composto MSRA da presente invenção, o que pode ser realizado in vitro, isto é, em um tubo de teste, ou in vivo, isto é, em células ou tecidos de organismos vivos, por exemplo humanos, ou ex vivo, em termos de implante de células que foram tratadas, antes da sua implantação. Em uma forma de incorporação, a presente invenção engloba administrar os compostos da presente invenção a um indivíduo, através de qualquer rota, conforme será apreciado por aqueles qualificados na arte.
Em uma forma de incorporação desta invenção, os métodos de tratamento para prevenir, melhorar, inibir, tratar, ou atrasar doenças ou distúrbios de rim podem incluir a administração adicional de outros compostos além de um MSRA. Em uma forma de incorporação, o composto adicional pode estar relacionado a outros fatores causativos no desenvolvimento, ou em outra forma de incorporação, à predisposição para uma doença ou distúrbio de rim.
Por exemplo, em uma forma de incorporação, os diabéticos em risco de, ou em uma forma de incorporação, já sofrendo de, ou tendo um precursor de, uma doença ou distúrbio de rim, podem ser tratados com uma quantidade efetiva de uma tiazolidina-diona ou a droga para diabetes "glitazona", tal como Troglitazona, Rosiglitazona, e Pioglitazona, além do tratamento com MSRA.
Em outra forma de incorporação, outros agentes anti-diabéticos podem ser administrados em combinação com um MSRA. Tais agentes anti-diabéticos podem incluir biguanidas (por exemplo, metformina), inibidores de glucosidase (por exemplo, acarbose), insulinas (incluindo secretagogas de insulina ou sensibilizantes de insulina), meglitinidas (por exemplo, repaglinida), sulfonil-uréias (por exemplo, glimepirida, gliburidae glipizida), compostos de biguanida/gliburida (por exemplo, Glucovance®), tiazolidina-dionas (por exemplo, troglitazona, rosiglitazona e pioglitazona), agonistas de PPAR-alfa, agonistas de PPAR-gama, agonistas duplos de PPAR-alfa/gama, inibidores de 5 SGLT2, inibidores de fosforilase de glicogênio, inibidores de proteína ligante de ácido graxo (aP2) tais como aqueles descritos no documento U.S. n° 09/519.079 depositado em 6 de Março 6 de 2000, peptida-1 como glucagona (P-ICG), e inibidores de peptidase de dipeptidila IV (PDP4) tais como aqueles descritos no documento WO 0168603.
A terapia combinada pode ser co-administrada em uma única composição para um indivíduo, em uma forma de incorporação, ou em outra forma de incorporação, os compostos podem ser administrados separadamente, com tempo, rota, composição, etc., sendo variados para a administração de cada composto respectivo, para quaisquer dos métodos de tratamento desta invenção.
Tais outros agentes terapêuticos podem incluir, por exemplo, um ou mais inibidores de atividade transportadora de bílis ileal ("inibidores de ATBI"), inibidores de atividade de proteína de transferência de éster de colesterol ("inibidores de PTEC"), fibratos, digoxina, bloqueadores de canal de cálcio, antagonistas de endotélio, inibidores de proteína de transferência de triglicérides microsomais, antagonistas de absorção de 25 colesterol, fito-esteróis, seqüestrante de ácido de bílis, vaso-dilatadores, bloqueadores de adrenérgicos, estimulantes de adrenérgicos, e/ou inibidores de atividade de reductase de HMG-CoA. Tais outros agentes terapêuticos também podem compreender, por exemplo, um ou mais anti-inflamatórios convencionais, tais como esteróides, inibidores de ciclo-oxigenase-2, drogas anti-reumáticas modificadoras de doenças ("DARMDs"), agentes imuno-supressivos, drogas anti-inflamatórias não-esteroidais ("DAINE"), inibidores de 5-lipo-oxigenase, antagonistas de LTB4, e inibidores de hidrolase LTA4.
Em uma forma de incorporação, a eritropoietina é administrada com os MSRAs para os métodos desta invenção que, emlama forma de incorporação, é útil para tratar indivíduos com, ou predispostos a, uma doença ou distúrbio de rim.
Em uma forma de incorporação, a eritropoietina usada de acordo com os métodos desta invenção é obtida através de fontes naturais (por exemplo, eritropoietina urinária; veja-se a patente US 3,865,801), ou é uma proteína e seus análogos recombinantemente produzidos, por exemplo, conforme descrito nas patentes US 5,441,868, US 5,547,933, US 5,618,698 e US 5,621,080, bem como também análogos de eritropoietina humana com glicosilação aumentada e/ou mudanças na seqüência de amino-ácido como aqueles descritos na Publicação de Patente Européia n° EP 668.351 e os análogos hiperglicosilados tendo grupos ácidos siálicos 1-14 e mudanças na seqüência de amino-ácido descritos na publicação PCT n0 WO 91/05867.
As poli-peptidas como eritropoietina também sãoenglobadas pela presente invenção, incluindo, por exemplo, darbepoietina (de Amgen; também conhecida como Aranesp e nova proteína estimulante de eritropoiese (NPEE)). A administração de darbepoietina para uso na presente invenção inclui a administração subcutânea ou intra-venosa uma vez a aproximadamente 0,5 microgramas/kg por semana.
A concentração de soro de eritropoietina normalmente está dentro da faixa de 5-50 mu/ml, entretanto, em pacientes que sofrem de falha renal crônica ou outras condições envolvendo anemia, a eritropoietina é muito menor, e o tratamento compreende tentar elevar e manter a concentração de sangue para aproximadamente 1-100 mu/ml, em uma forma de incorporação. Esta concentração de plasma pode ser alcançada por administração de uma até várias doses por dia. A hipertensão é outro fator co-mórbido para adoença renal. Em algumas formas de incorporação, o tratamento da doença renal pode compreender o tratamento concomitante com um MSRA e um agente que trata da hipertensão.
Exemplos de agentes anti-hipertensivos satisfatórios para uso em combinação com os MSRAs incluem bloqueadores beta-adrenérgicos, bloqueadores de canal de cálcio (tipo-L e tipo-T; por exemplo diltiazem, verapamil, nif-edipina,amlodipina e mibefradil) , diuréticos (por exemplo, clorotiazida, hidro-clorotiazida, flumetiazida, hidro-flumetiazida,
bendroflumetiazida, metil-clorotiazida, tri-clorometiazida, poli-tiazida, benzo-tiazida, tricrinafeno de ácido etacrínico, clorotalidona, furosemida, musolimina, bumetanida, triamtreneno, amilorida, espironolactona), inibidores de renina, inibidores de ACE (por exemplo, captoprila, zofenoprila, fosinoprila, enalaprila, ceranoprila, cilazoprila, delaprila, pentoprila, quinaprila, ramiprila, lisinoprila), antagonistas de receptores AT-I (por exemplo, losartano, irbesartana, valsartano), antagonistas de receptores ET (por exemplo, sitaxsentano, atrsentano e compostos descritos nas patentes US 5,612,359 e US 6,043,265), antagonista de ET/AII duplo (por exemplo, os compostos descritos no documento WO 00/01389), inibidores de endopeptidase 15 neutra (EPN), inibidores de vasopepsidase (inibidores de EPN-ACE duplo) (por exemplo, omapatrilato e gemopatrilato), e nitratos.
Outros fatores que compõem são a hipercolesterolemia, atero-esclerose, trombose e outros, como será apreciado pelos qualificados na arte. Em uma forma de incorporação, os métodos desta invenção compreendem a administração de pelo menos um MSRA em combinação com agentes que visam estes fatores, bem como sozinho ou em combinação com outros agentes conforme aqui descrito.
Exemplos de agentes anti-plaqueta satisfatórios para uso em combinação com um MSRA incluem bloqueadores de GPIIb/Illa (por exemplo, abciximab, eptifibatida, tirofibano), antagonistas de P2Y12 (por exemplo, clopidogrel, ticlopidina, CS-747), antagonistas de receptores de tromboxano (por exemplo, ifetrobano), aspirina, e inibidores de FDE-III (por exemplo, dipiridamola) com ou sem aspirina. Exemplos de glicosidas cardíacas satisfatórias para uso em combinação com um MSRA incluem digitalis e ouabaína. Exemplos de agentes diminuidores de colesterol/lipidios satisfatórios para uso em combinação com um MSRA incluem inibidores de reductase de HMG-CoA [por exemplo, 35 pravastatina, lovastatina, atorvastatina, simvastatina, NK-104 (também conhecido como itavastatina, ou nisvastatina ou nisbastatina) e ZD-4522 (também conhecido como rosuvastatina, ouatavastatina ou visastatina)], inibidores de sintetase de esqualeno, fibratos, seqüestrantes de ácido de bílis, inibidores de ACATi inibidores de MTP, inibidores de lipo-oxigenase, inibidores de absorção de colesterol, e inibidores de proteína de transferência de éster de colesterol {por exemplo, CP-529414).
Modelos animais podem ser usados para avaliar regimes para os métodos de tratamento propostos na presente invenção. Por exemplo, ratos tendo sofrido redução de massa renal (RMR) através de nefrectomia podem ser avaliado para o grau de glomerulo-esclerose, expansão mesangial e proliferação e mudanças túbulo-intersticiais, como uma função do regime de tratamento, em termos do composto, dose, ou combinações usadas.
Degeneraçao ou cachexia e tratamento com MSRA
Em outra forma de incorporação, a presente invenção prove um método para tratar, prevenir, inibir, reduzir ou suprimir, ou melhorar os sintomas associados com, cachexia ou perda de peso involuntária em um indivíduo, compreendendo a etapa de administrar ao indivíduo um composto modulador seletivo de receptor de androgênio (MSRA) e/ou seu análogo, derivado, isômero, metabolito, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, hidrato, N-óxido, pró-droga, polimorfo, impureza, cristal ou qualquer combinação relacionada.
Em outra forma de incorporação, a presente invenção provê um método para tratar, prevenir, inibir, reduzir ou suprimir a degeneração dos músculos em um indivíduo sofrendo de uma doença ou distúrbio de rim, compreendendo a etapa de administrar ao indivíduo um composto modulador seletivo de receptor de androgênio (MSRA) e/ou seu análogo, derivado, isômero, metabolito, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, hidrato, N-óxido, pró-droga, polimorfo, impureza, cristal ou qualquer combinação relacionada.
Em outra forma de incorporação, a presente invenção provê um método para tratar, prevenir, inibir, reduzir ou suprimir catabolismo de proteína em uiti indivíduo sofrendo de uma doença ou distúrbio de rim, compreendendo a etapa de administrar ao indivíduo um composto modulador seletivo de receptor de androgênio (MSRA) e/ou seu análogo, derivado, isômero, metabolito,sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, hidrato, N-óxido, pró-droga, polimorfo, impureza, cristal ou qualquer combinação relacionada.
Conforme aqui contemplado, os compostos MSRA da presente invenção são úteis para tratar, prevenir, suprimir, inibir ou reduzir a incidência de perda muscular, associada com as condições para tratamento conforme aqui descrito.
Um caminho de sinalização de receptor de androgênio (RA) intacto é crucial, inter-alia, para o desenvolvimento apropriado dos músculos do esqueleto. Além disso, um caminho de sinalização de RA intacto aumenta a massa de músculo magra, a força dos músculos e a síntese de proteína dos músculos, cujo alimento é útil para tratar os sintomas associados com as condições, doenças ou distúrbios aqui descritos, sujeitos aos métodos desta invenção.
Uma condição de degeneração ou distúrbio é aqui definida como uma condição ou distúrbio que é caracterizado, pelo menos em parte, por uma perda anormal, progressiva de massa do corpo, dos órgãos ou de tecido. Uma condição de degeneração pode 20 acontecer como resultado de uma patologia como, por exemplo, câncer, ou pode ser devido a um estado fisiológico ou metabólico, tal como o descondicionamento por desuso que pode ocorrer, por exemplo, devido ao descanso prolongado em cama ou quando um membro é imobilizado, tal como quando é engessado, ou com a ocorrência de 25 ferimentos múltiplos, incluindo, por exemplo, amputação, como acontece em diabéticos, e outras condições, como será apreciado por aqueles qualificados na arte. Uma condição de degeneração também pode estar associada com a idade. A perda de massa do corpo que acontece durante uma condição de degeneração pode ser caracterizada por uma perda do peso total do corpo, ou uma perda de peso dos órgãos tal como uma perda de massa dos ossos ou dos músculos devido a uma diminuição das proteínas de tecido.
Em uma forma de incorporação, os termos "degeneração dos músculos" ou "degeneração muscular" se referem à perda progressiva de massa dos músculos e/ou ao enfraquecimento progressivo e degeneração dos músculos, incluindo os músculos do esqueleto ou voluntários que controlam o movimento, os músculoscardíacos que controlam o coração, e os músculos lisos. Em uma forma de incorporação, a condição ou distúrbio de degeneração muscular é uma condição ou distúrbio de degeneração muscular crônica. "Degeneração muscular crônica" é aqui definida como a perda progressiva crônica (isto é, persistindo durante um longo período de tempo) de massa dos músculos e/ou ao enfraquecimento e degeneração progressiva crônica dos músculos.
A perda de massa dos músculos que ocorre durante a degeneração muscular pode ser caracterizada por um desarranjo ou degradação das proteínas dos músculos, através de catabolismo das proteínas dos músculos. O catabolismo de proteína acontece por causa de uma taxa anormalmente alta de degradação de proteína, uma taxa anormalmente baixa de síntese de proteína, ou uma combinação de ambas. O catabolismo ou depleção de proteína, se causado por um alto grau de degeneração de proteína ou um baixo grau de síntese de proteína, conduz a uma diminuição da massa dos músculos e degeneração muscular. O termo "catabolismo" tem seu significado comumente conhecido na arte, especificamente como uma forma de queima de energia do metabolismo.
A degeneração dos músculos pode acontecer comoresultado de uma patologia, doença, condição ou distúrbio, incluindo distúrbios para tratamento pelos métodos desta invenção, tais como, por exemplo, falha renal em fase terminal.
Cachexia é a fraqueza e perda de peso causadas por uma doença ou como um efeito colateral de uma doença. A hospitalização de longo termo devido a uma doença ou enfermidade, ou o descondicionamento por desuso que ocorre, por exemplo, quando um membro é imobilizado, também pode conduzir à degeneração dos músculos. Estudos mostraram que em pacientes que sofreram ferimentos, doenças crônicas, queimaduras, traumas ou câncer, que foram hospitalizados por longos períodos de tempo, há uma degeneração muscular unilateral de longa duração, com uma diminuição conseqüente da massa do corpo. Danos ao sistema nervoso, por exemplo, danos da corda espinhal, conforme aqui descrito mais adiante, podem ser um fator que contribui, também. Quaisquer destas condições, seja uma condição primária ou secundária visada para tratamento, podem ser tratadas pelaadministração de pelo menos um composto MSRA, ou em outra forma de incorporação, uma combinação de MSRAs, ou em outra forma de incorporação, um MSRA ou MSRAs em combinação com outros agentes, para melhorar, prevenir, reduzir ou tratar tais condições e/ou seus sintomas, como aqui descrito, e representam formas de incorporação do que serão considerados os métodos desta invenção.
Os compostos podem ser combinados com agentes promotores de crescimento, tais como, mas não se limitando a, TRH, dietilestilbesterol, teofilina, encefalinas, prostaglandinas série E, compostos descritos na patente US 3,239,345, por exemplo, Zeranol, e compostos descritos na patente US 4,036,979, por exemplo, sulbenox, ou peptidas descritas na patente US 4,411,890.
Em outras formas de incorporação, os métodos podem ser efetuados por co-administração de secretagogas de hormônio de crescimento tais como GHRP-6, GHRP-I (como descrito na patente US 4,411,890 e nas publicações WO 89/07110 e WO 89/07111), GHRP-2 (como descrito no documento WO 93/04081), NN703 (Novo Nordisk), LY444711 (Lilly), MK-677 (Merck), CP424391 (Pfizer) e B-HT920, ou, em outras formas de incorporação, com fatores de liberação de hormônio de crescimento e seu análogos ou hormônio de crescimento e seu análogos ou somatomedinas incluindo IGF-I e IGF-2, ou com agonistas alfa-adrenérgicos, tais como agonistas de clonidina ou serotinina 5-HTD, tal como sumatriptano, ou agentes que inibem somatostatina ou sua liberação, tais como fisostigmina e piridostigmina. Em outra forma de incorporação, os métodos podem ser efetuados por co-administração de hormônio de paratiróide, PTH(1-34) ou bisfosfonatos, tal como MK-217 (alendronato).
Em outra forma de incorporação, os métodos podem ser efetuados por co-administração de estrogênio, testosterona, um modulador seletivo de receptor de estrogênio, tal como tamoxifeno ou raloxifeno, ou outros moduladores de receptor de androgênio, tais como esses descritos em Edwards, J.P. et al. , Bio. Med. Chem. Let., 9, 1003-1008 (1999) e Hamann, L. G. et al. , J. Med. Chem., 42, 210-212 (1999).
Em outra forma de incorporação, os métodos podemser efetuados por co-administração de agonistas de receptores deprogesterona ("ARP"), tal como levonorgestrel, acetato de medróxi-progesterona (AMP).
Em outra forma de incorporação, os métodos podem ser efetuados por co-administração de receptores de hormônio nucleares ou outros agentes terapêuticos satisfatórios úteis no tratamento dos distúrbios acima mencionados, incluindo: agentes anti-diabéticos; agentes anti-osteoporose; agentes anti-obesidade; agentes anti-inflamatórios; agentes anti-ansiedade; anti-depressivos; agentes anti-hipertensivos; agentes anti-plaqueta; 10 agentes anti-trombóticos e trombolíticos; glicosidas cardíacas; agentes diminuidores de colesterol/lipídios; antagonistas de receptores de mineralocorticóides; inibidores de fosfodiesterase; inibidores de quinase de tirosina de proteína; miméticos de tiróide (incluindo agonistas de receptores de tiróide); agentes anabólicos; terapias de HIV ou AIDS; terapias úteis no tratamento do mal de Alzheimer e outros distúrbios cognitivos; terapias úteis no tratamento de distúrbios do sono; agentes anti-proliferativos ou agentes anti-tumor, ou qualquer combinação relacionada.
Exemplos de antagonistas de receptores de mineralocorticóides satisfatórios para uso em combinação com um MSRA, de acordo com os métodos desta invenção, incluem espironolactona e eplerinona.
Exemplos de inibidores de fosfodiesterase (FDE) satisfatórios para uso em combinação com um MSRA, de acordo com os métodos desta invenção, incluem inibidores de FDE-3 tal como cilostazol, e inibidores de fosfodiesterase-5 (inibidores de FDE-5) tal como sildenafil.
Exemplos de miméticos de tiróide satisfatórios para uso em combinação com vim MSRA, de acordo com os métodos desta invenção, incluem tirotropina, poli-tiróide, KB-130015, e dronedarona.
Exemplos de agentes anabólicos satisfatórios para uso em combinação com um MSRA, de acordo com os métodos desta invenção, incluem testosterona, dietilestilbesterol TRH, 35 estrogênios, β-agonistas, teofilina, esteróides anabólicos, de-hidro-epiandrosterona, encefalinas, prostaglandinas série E, ácido retinóico e -compostos conforme descrito na patente US 3,239,345,por exemplo, Zeranol®, na patente US 4,036,979, por exemplo, Sulbenox®, ou peptidas conforme descrito na patente US 4,411,890.
Em algumas formas de incorporação, os métodos desta invenção podem incluir mais adiante a administração de suplementos nutricionais ao indivíduo, como aqueles descritos na patente US 5,179,080, os quais, em outras formas de incorporação, estão em combinação com proteína de soro ou caseína, amino-ácidos (tais como leucina, amino-ácidos ramificados e hidróxi-metil-butirato), triglicérides, vitaminas (por exemplo, A, B6, B12, folato, C, D e Ε) , minerais (por exemplo, selênio, magnésio, zinco, cromo, cálcio e potássio), carnitina, ácido lipóico, creatinina, B-hidróxi-B-metil-butirato (Juven) e co-enzima Q.
Em algumas formas de incorporação, os métodos desta invenção podem incluir mais adiante a administração de agentes anti-ressorcivos, terapias de reposição de hormônios, análogos de vitamina D, cálcio elementar e suplementos de cálcio, inibidores de catepsina K, inibidores de MMP, antagonistas de receptores de vitronectina, antagonistas de Src SH2, inibidores de vascular-H+-ATPase, ipriflavona, fluoreto, Tibolona, prostanóides, inibidores de de-hidrogenase de hidróxi-esteróide 17-beta e inibidores de quinase Src.
Danos ao sistema nervoso
Os danos ou ferimentos no Sistema Nervoso Central (SNC) estão, em algumas formas de incorporação, associados com distúrbios de degeneração dos músculos. Os danos ou ferimentos ao SNC podem, por exemplo, ser causados por doenças, traumas ou substâncias químicas. Exemplos são danos ou ferimentos do nervo central, danos ou ferimentos do nervo periférico e danos ou ferimentos da corda espinhal. Estudos envolvendo pacientes com danos da cordaespinhal (DCE) mostraram que os neuro-transmissores centrais podem ser alterados depois de DCE causando deficiência do eixo do hipotámo-pituitário-ad-renal, cujo rompimento conduz a uma diminuição significativa da testosterona e de outros níveis de hormônio. DCE ou outra doença ou trauma agudo inclui caracteristicamente catabolismo aumentado junto com a atividade anabólica diminuída resultando em uma condição que é propensa àperda de tecido magro do corpo, que é acompanhada freqüentemente por utilização perturbada de nutrientes. Os efeitos da perda de massa de corpo magra incluem o desenvolvimento de feridas e de mecanismos curativos prejudicados, compondo adicionalmente o problema. Por causa da pobre nutrição e das proteínas combinadas com a imobilização, os pacientes com dano da corda espinhal estão em alto risco de escaras devido à cama.
Em uma forma de incorporação, esta invenção provê um método para tratar um indivíduo sofrendo de um dano de corda espinhal, incluindo a administração de um MSRA e/ou seu análogo, derivado, isômero, metabolito, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, hidrato, N-óxido, impureza, pró-droga, polimorfo, cristal, ou qualquer combinação relacionada, ao indivíduo.
Em uma forma de incorporação, os métodos paratratar um indivíduo com um dano de corda espinhal englobam o tratamento de quaisquer condições secundárias no indivíduo, que surgem devido ao indivíduo ter um dano da corda espinhal, algumas das quais são descritas aqui, por exemplo escaras, hipogonadismo, cachexia, etc.
Em uma forma de incorporação, uma ampla variedade de danos do SNC pode ser tratada pelos métodos da presente invenção. Os danos do SNC podem se referir, em uma forma de incorporação, a um desarranjo da membrana de uma célula de nervo, ou, em outra forma de incorporação, à inabilidade do nervo em produzir e propagar impulsos nervosos, ou em outra forma de incorporação, à morte da célula. Um ferimento inclui o dano que afeta diretamente ou indiretamente o funcionamento normal do SNC. 0 dano pode ser um problema estrutural, físico, ou mecânico e pode 30 ser causado por impacto físico, como no caso de um esmagamento, compressão, ou esticamento das fibras do nervo. Alternativamente, a membrana de célula pode ser destruída ou degradada por uma doença, um desequilíbrio químico, ou um mau funcionamento fisiológico tal como anoxia (por exemplo, derrame), aneurisma, ou 35 reperfusão. Um dano do SNC inclui, por exemplo e sem limitações, danos das células do gânglio de retinal, um dano traumático do cérebro, um dano relacionado a derrame, um dano relacionado comaneurisma cerebral, um dano da corda espinhal, incluindo monoplegia, diplegia, paraplegia, hemiplegia e quadriplegia, uma distúrbio neuro-proliferativo, ou síndrome de dor neuropática.
Com o dano na corda espinhal de um mamífero, as conexões entre os nervos na corda espinhal são quebradas. Tais danos bloqueiam o fluxo de impulsos nervosos para as áreas dos nervos afetadas pelo dano, com o resultante prejuízo de ambas funções sensoriais e motora. Os danos na corda espinhal podem surgir por compressão ou outra contusão da corda espinhal, ou vim esmagamento ou corte da corda espinhal. Um corte da corda espinhal, também referido aqui como uma "transecção", pode ser um corte completos ou pode ser um corte incompleto da corda espinhal.
Os métodos da presente invenção podem ser usados para tratar danos agudos ou crônicos do SNC, incluindo, mas não se limitando a, danos da corda espinhal agudos ou crônicos.
Em algumas formas de incorporação, os métodos para tratar um indivíduo sofrendo de um dano de SNC ou, em outras formas de incorporação, de dano da corda espinhal, podem ser acompanhados pelo tratamento do indivíduo com estimulação elétrica do local ferido e a administração de uma nucleosida de purina, ou seu análogo, por exemplo como descrito na Publicação de Pedido de Patente US n° 20040214790A1.
Em algumas formas de incorporação, pode ser desejado o uso combinado de. um MSRA com um tratamento do mal de Alzheimer ou outros distúrbios cognitivos, e pode compreender donepezil, tacrina, revastigmina, 5HT6, inibidores de gama-secretase, inibidores de beta-secretase, bloqueadores de canal SK, bloqueadores de Maxi-K, e bloqueadores de KCNQs, análogos de melatonina, antagonistas de receptores de melatonina, agonistas de MLlB, ou antagonistas de receptores de GABA/NMDA.
Cura de queimaduras e feridas
Em uma forma de incorporação, esta invenção provê um método para tratar um indivíduo sofrendo de uma ferida, ou reduzir a incidência de, ou mitigar a severidade de, ou aumentar ou acelerar a cura de, uma ferida em um indivíduo, o método compreendendo a etapa de administrar um MSRA ao dito indivíduo.Em uma forma de incorporação, esta invenção provê um método para tratar um indivíduo sofrendo de uma queimadura, ou reduzir a incidência de, ou mitigar a severidade de, ou aumentar ou acelerar a cura de, uma queimadura em um indivíduo, o método compreendendo a etapa de administrar um MSRA ao dito indivíduo.
Feridas e/ou úlceras são normalmente encontradas protraindo da pele ou em uma superfície mucosal ou como resultado do infarto em um órgão. Uma ferida pode ser resultado de um defeito do tecido macio ou uma lesão ou de uma condição subjacente. Em uma forma de incorporação, o termo "ferida" denota um dano do corpo com rompimento da integridade normal das estruturas de tecido. O termo também pretende englobar os termos "escara", "lesão", "necrose" e "úlcera". Em uma forma de incorporação, o termo "escara" se refere a qualquer lesão da pele ou membranas mucosas e o termo "úlcera" se refere a um defeito local, ou escavação, da superfície de um órgão ou tecido, que é produzido por esfolamento do tecido necrótico. A lesão geralmente se relaciona a qualquer defeito do tecido. A necrose está relacionada ao tecido morto resultante da infecção, dano, inflamação ou infarto. Todos estes termos são englobados pelo termo "ferida", que denota qualquer ferida em qualquer estágio particular no processo curativo incluindo o estágio antes que qualquer cura tenha se iniciado ou mesmo antes que uma ferida específica como uma incisão cirúrgica seja feita (tratamento profilático).
Exemplos de feridas que podem ser prevenidas e/ou tratadas conforme a presente invenção são, por exemplo, feridas assépticas, feridas de contusão, feridas de incisão, feridas laceradas, feridas não-penetrantes (isto é, feridas nas quais não há rompimento da pele mas há dano nas estruturas subjacentes), feridas abertas, feridas de penetração, feridas de perfuração, feridas de puncionamento, feridas sépticas, feridas subcutâneas, etc. Exemplos de feridas são as escaras de cama, úlceras bucais, escaras de cromo, escaras frias, escaras de pressão etc. Exemplos de úlceras são, por exemplo, úlcera péptica, úlcera duodenal, úlcera gástrica, úlcera de gota, úlcera diabética, úlcera isquêmica hipert-ensiva, úlcera de estase, ulcus cruris (úlceravenosa), úlcera sublingual, úlcera submucosal, úlcera sintomática, úlcera trófica, úlcera tropical, úlcera venérea, por exemplo causada por gonorréia (incluindo uretrite, endocervicite e proctite). As condições relacionadas a feridas ou escaras que 5 podem ser tratadas com sucesso de acordo com a invenção são queimaduras, antraz, tétano, gangrena de gás, escarlatina, erisipelas, sicose barbae, foliculite, impetigo contagiosa, ou impetigo bulosa, etc. Há freqüentemente uma certa sobreposição entre o uso dos termos "ferida" e "úlcera", e "ferimento" e "escara", e além disso, os termos são freqüentemente usados ao acaso. Então, conforme mencionado acima, no presente contexto o termo "feridas" engloba o termo "úlcera", "lesão", "escara" e "infarto", e os termos são indiscriminadamente usados a menos que indicado em contrário.
Os tipos de feridas a serem tratadas de acordocom a invenção incluem também i) feridas gerais tais como, por exemplo, cirúrgicas, traumáticas, infecciosas, isquêmicas, térmicas, químicas e feridas bulosas; ii) feridas específicas da cavidade oral tais como, por exemplo, feridas de pós-extração, 20 feridas endodônticas especialmente com relação ao tratamento de cistos e abscessos, úlceras e lesões bacterianas, de origem viral ou auto-imunológica, feridas mecânicas, químicas, térmicas, infecciosas e liquenóides; úlceras de herpes, estomatite aftosa, gengivite ulcerativa necrotizante aguda e síndrome da boca com 25 ardência são exemplos específicos; e iii) feridas na pele tais como, por exemplo, neoplasma, queimaduras (por exemplo químicas, térmicas), lesões (bacterianas, virais, auto-imunológicas), mordeduras e incisões cirúrgicas. Outro modo para classificar feridas é como i) pequena perda de tecido devido a incisões 30 cirúrgicas, abrasões menores e mordeduras menores, ou como ii) perda de tecido significativa. Este último grupo inclui úlceras isquêmicas, feridas de pressão, fístulas, lacerações, mordeduras severas, queimaduras térmicas e ferimentos do local doador (em tecidos macios e duros) e infartos.
Em outros aspectos da invenção, a ferida a serprevenida e/ou tratada é selecionada do grupo consistindo em feridas assépticas, infartos, feridas de contusão, feridas deincisão, feridas laceradas, feridas não-penetrantes, feridas abertas, feridas de penetração, feridas de perfuração, feridas de furo, feridas sépticas e feridas subcutâneas.
Outras feridas que são de importância com relação 5 à presente invenção são feridas como as úlceras isquêmicas, feridas de pressão, fístulas, mordeduras severas, queimaduras térmicas e feridas de local doador.
As úlceras isquêmicas e as escaras de pressão são feridas que normalmente se curam somente muito lentamente e 10 especialmente em tais casos uma cura melhor e mais rápida é, é claro, de grande importância para o paciente. Além disso, os custos envolvidos no tratamento de pacientes que sofrem de tais feridas são notadamente reduzidos quando a cura é melhorada e ocorre mais rapidamente. 15 As feridas de local doador são feridas que
acontecem por exemplo com relação à remoção de tecido duro de uma parte do corpo para outra parte do corpo, por exemplo, com relação a um transplante. As feridas resultantes de tais operações são muito dolorosas e uma cura melhorada é então muito valiosa. 20 O termo "pele" é usado em um sentido muito amplo
que engloba a camada epidermal da pele e - nos casos onde a superfície da pele está mais ou menos ferida - também a camada dermal da pele. O extrato córneo à parte, a camada epidermal da pele é a camada exterior (epitelial) e a camada de tecido 25 conectivo mais profunda da pele é chamada de derme.
Uma vez que a pele é a parte mais exposta do corpo, ela é particularmente susceptível a vários tipos de danos tais como, por exemplo, rupturas, cortes, abrasões, queimaduras e congelamentos ou danos que surgem de várias doenças. Além disso, 30 muita pele freqüentemente é destruída em acidentes. Porém, devido à barreira importante e à função fisiológica da pele, a integridade da pele é importante para o bem-estar do indivíduo, e qualquer brecha ou ruptura representa uma ameaça que deve ser confrontada pelo corpo para proteger a continuação da sua 35 existência.
Danos na pele à parte, os danos também podem estar presentes em todos os tipos de tecidos (isto é, tecidosmacios e duros). Os danos em tecidos macios incluindo membranas mucosais e/ou pele são especialmente relevantes com relação à presente invenção.
A cura de uma ferida na pele ou em uma membrana mucosal sofre uma série de estágios que ou resultam tanto em reparo como em regeneração da pele ou membrana mucosal. Nos anos recentes, a regeneração e o reparo têm se distingüido como os dois tipos de cura que podem acontecer. A regeneração pode ser definida como um processo biológico por meio do qual a arquitetura e função do tecido perdido são completamente renovadas. Por outro lado, o reparo é um processo biológico por meio do qual a continuidade do tecido rompido é restabelecida por novos tecidos que não reproduzem a estrutura e função daqueles perdidos.
A maioria das feridas se cura por reparo, significando que o novo tecido formado é estruturalmente e quimicamente diferente do tecido original (tecido da cicatriz). No estágio inicial de reparo do tecido, um processo que quase sempre está envolvido é a formação de um tecido conectivo transiente na área do dano no tecido. Este processo começa pela formação de uma nova matriz de colágeno extra-celular através de fibroblastos. Esta nova matriz de colágeno extra-celular é então o suporte para um tecido conectivo durante o processo curativo final. A cura final é, na maioria dos tecidos, a formação de uma cicatriz contendo tecido conectivo. Em tecidos que têm propriedades regenerativas, tais como, por exemplo, pele e ossos, a cura final inclui a regeneração do tecido original. Este tecido regenerado freqüentemente tem também algumas características da cicatriz, por exemplo um engrossamento de uma fratura de osso curada.
Sob circunstâncias normais, o corpo provê mecanismos para curar a pele ferida ou mucosa para restabelecer a integridade da barreira de pele ou de mucosa. 0 processo de reparo mesmo para rupturas ou feridas menores pode levar um período de tempo que se estende de horas e dias até semanas. Porém, na ulceração, a cura pode ser muito lenta e a ferida pode persistir por um período estendido de tempo, isto é, meses ou até mesmo anos.As queimaduras estão associadas com níveis de testosterona reduzidos, e o hipogonadismo está associado com o atraso da cura da ferida. Em uma forma de incorporação, os métodos desta invenção provêem tratar um indivíduo sofrendo de uma ferida ou uma queimadura pela administração de um MSRA. Em uma forma de incorporação, o MSRA promove o solucionamento da queimadura ou ferida, ou em outra forma de incorporação, participa no processo curativo de uma queimadura ou de uma ferida, ou em outra forma de incorporação, trata uma complicação secundária de uma queimadura ou ferida, por exemplo, através de atividade anabólica.
Em uma forma de incorporação, o tratamento de queimaduras ou feridas incorpora mais adiante o uso de fatores de crescimento adicionais como fator de crescimento epidermal (FCE), fator-α de crescimento de transformaçao (FCT—oc) , fator de crescimento derivado de plaquetas (FCDP), fatores de crescimento de fibroblasto (FCFs) incluindo fator de crescimento de fibroblasto ácido (FCF-α) e fator de crescimento de fibroblasto básico (β-FCF), fator-β de crescimento de transformação (FCT-β) e insulina como fatores de crescimento (IGF-I e IGF-2), ou qualquer combinação relacionada, que são promotores de cura da ferida.
A cura da ferida pode ser medida por muitos procedimentos conhecidos na arte, incluindo a força da ferida à tensão, hidróxi-prolina ou conteúdo de colágeno, expressão de pró-colágeno, e re-epitelialização. Como um exemplo, um MSRA conforme aqui descrito é administrado oralmente ou topicamente, a uma dosagem de cerca de 0,1-1 mg por dia. A efetividade terapêutica é medida como a efetividade em aumentar a cura da ferida. A cura aumentada da ferida pode ser medida através de técnicas conhecidas como diminuição de tempo curativo, aumento da densidade de colágeno, aumento na hidróxi-prolina, redução das complicações, aumento da força à tração, e celularidade aumentada do tecido da cicatriz.
Em uma forma de incorporação, a invenção se relaciona à prevenção e tratamento de doenças, distúrbios e/ou condições envolvendo perda de peso e/ou hipogonadismo involuntários, que por sua vez são tratados pela administração d iam modulador seletivo de receptor de androgênio. Os MSRAs têmdemonstrado possuir atividade anabólica e androgênica, que é uma atividade seletiva ao tecido. Em doenças/distúrbios/condições que são exacerbadas devido a um produto do hipogonadismo, o MSRA selecionado para tratamento, em uma forma de incorporação, terá aumentado a atividade androgênica, em uma forma de incorporação, e em outra forma de incorporação, as doenças/distúrbios/condições que são exacerbadas devido a um produto de perda de peso/catabolismo/cachexia involuntárias, o MSRA selecionado para tratamento terá uma atividade anabólica marcante. Em algumas formas de incorporação, as doenças/distúrbios/condições que são tratadas são exacerbadas devido a um produto da perturbação do equilíbrio hormonal normal e dos efeitos catabólicos, e um equilíbrio das atividades anabólica e androgênica é desejado, o qual em uma forma de incorporação é refletido pelo MRES ou combinação relacionada selecionada para uso.
Será entendido que em qualquer método conforme aqui descrito outros agentes, alguns dos quais são aqui descritos, ou conforme conhecido no estado da arte, que são úteis para tratar estas condições, também podem ser incorporados.
Os seguintes exemplos são apresentados parailustrar mais completamente certas formas de incorporação da invenção. Porém, eles não devem ser interpretados de nenhuma maneira como limitativos do amplo escopo da invenção.
Seção de detalhes experimentais
EXEMPLO 1
Efeito de Moduladores Seletivos de Receptores de Androgênio (MSRAs) em indivíduos com doença renal em fase terminal
Compostos testados:
Os seguintes compostos, que são ligantes para o RA com potente afinidade de ligação, exibindo efeitos anabólicos e androgênicos seletivos ao tecido, e bio-disponibilidade oral, serão avaliados para os seus efeitos em doença renal em fase terminal (DRFT).
Composto V:
<formula>formula see original document page 78</formula>Composto VI:
<formula>formula see original document page 79</formula>
Composto X:
<formula>formula see original document page 79</formula>
Composto XI:
<formula>formula see original document page 79</formula>
Composto XVI
<formula>formula see original document page 79</formula>
Composto XVII
<formula>formula see original document page 79</formula>
Composto XVIII:
<formula>formula see original document page 79</formula>Composto XIX:
<formula>formula see original document page 80</formula>
Composto XX:
<formula>formula see original document page 80</formula>
Os compostos serão sintetizados e caracterizados, conforme descrito por exemplo nos Pedidos de Patente US n°s 10/277,108, 10/270,732 e 10/371,155 todos os quais estão aqui incorporados como referência.
Por exemplo, o processo para preparar um composto MSRA representado pela estrutura da fórmula (I):
<formula>formula see original document page 80</formula>
Com os substituintes conforme aqui descrito, pode compreender a etapa de acoplar uma amida da fórmula (XXII):
<formula>formula see original document page 80</formula>
Em que Ζ, Y, Rl e T são conforme definido acima e L é um grupo residual, com um composto da fórmula (XXIII):
<formula>formula see original document page 80</formula>
Em que QeX são conforme definido acima.Em uma forma de incorporação, a amida da fórmula XXII é preparada pelas seguintes etapas:
a) preparar um ácido carboxílico da fórmula XXV por abertura de anel de um composto cíclico da fórmula XXIV:
<formula>formula see original document page 81</formula>
Tl é 0 OU NH; e
Em que L, Rl e T são conforme definido acima, e
b) reagir um amina da fórmula XXVI: NH2
<formula>formula see original document page 81</formula>
Em que Z e Y são conforme definido acima, com o ácido carboxílico da fórmula XXV na presença de um reagente de acoplamento, para produzir a amida da fórmula XXII:
<formula>formula see original document page 81</formula>
Em uma forma de incorporação, a etapa (a) é executada na presença de HBr.
Em uma forma de incorporação, por meio do que o composto XXV da etapa (a) é reagido com um agente de acoplamento antes da etapa (b).
Em outra forma de incorporação, o processo para preparar um composto MSRA:
<formula>formula see original document page 81</formula>
Pode compreender as etapas de:a) reagir um anel de fórmula:
<formula>formula see original document page 82</formula>
Em que L, Rl são conforme definido acima, e Tl é 0 ou NH com um composto de:
<formula>formula see original document page 82</formula>
Para produzir um composto da fórmula:
<formula>formula see original document page 82</formula>
b) abertura de anel do composto produzido de modo a produzir um composto da fórmula:
<formula>formula see original document page 82</formula>
Em que Rl, T, XeQ são conforme definido acima;
c) acoplar o ácido carboxílico do composto em (b) com a amina da fórmula:
<formula>formula see original document page 82</formula>Em que Z e Y são conforme definido acima, na presença de iam reagente de acoplamento, para produzir o composto MSRA desejado.
Por exemplo, o composto XVI foi preparado como se segue:
<formula>formula see original document page 83</formula>
Ácido (2R)-l-Metacriloíla-pirrolidina-2- carboxílico
D-Prolina (14,93 g, 0,13 mol) foi dissolvida em 71 mL de 2N NaOH e resfriada em um banho de gelo; a solução alcalina resultante foi diluída com acetona (71 mL) . Uma solução de acetona (71 mL) de cloreto de metacriloíla (13,56 g, 0,13 mol) e uma solução de 2N NaOH (71 mL) foi simultaneamente acrescentada durante 40 min à solução aquosa de D-prolina em um banho de gelo. 0 pH da mistura foi mantido a 10-11°C durante a adição do cloreto de metacriloíla. Depois de mexer (3 h, temperatura ambiente), a mistura foi evaporada em vácuo a uma temperatura de 35-45°C para remover a acetona. A solução resultante foi lavada com éter de etila e foi acidifiçada a um pH = 2 com HCl concentrado. A mistura ácida foi saturada com NaCl e foi extraída com EtOAc (100 mL χ 3).
Os extratos combinados foram secados em Na2SO4, filtrados através de Celite, e evaporados a vácuo para resultar o produto bruto como \om óleo incolor. A recristalização do óleo a partir de éter de etila e hexanos dispôs 16,2 (68%) do composto desejado como cristais incolores: M.p. 102-103°C (lit. [214] M.p. 102,5-103,5°C); o espectro NMR deste composto demonstrou a existência de dois rotâmeros do composto título. 1H NMR (300 MHz, DMS0-d6) δ 5,28 (s) e 5,15 (s) para o primeiro rotâmero, 5,15 (s) e 5,03 (s) para o segundo rotâmero (totalmente 2H para ambos os rotâmeros, vinil CH2), 4,48-4,44 para o primeiro rotâmero, 4,24-4,20 <m) para o segundo rotâmero (totalmente IH para ambos os rotâmeros, CH no centro quiral), 3,57-3,38 (m, 2H, CH2), 2,27-2,12 (1H, CH), 1,97-1,72 (m, 6H, CH2, CH, Me); 13C NMR (75 MHz, DMS0-d6) δ para O rotâmero principal 173,3, 169,1, 140,9, 116,4, 58,3, 48,7, 28,9,24,7, 19,5,: para o rotâmero secundário 174,0, 170,0, 141,6,115,2, 60,3, 45,9, 31,0, 22,3, 19,7; IR (KBr) 3437 (OH), 1737(C=O), 1647 (CO, COOH), 1584, 1508, 1459, 1369, 1348, 1178 cm"1;[a]D26 +80, 8° (c = 1, MeOH) ; Anal. Calculado, para C9H13NO3: C59,00, H 7,15, N 7,65; Encontrado: C 59,13, H, 7,19, N 7,61.
<formula>formula see original document page 84</formula>
(3R# 8aR) -3-Bromometila-3-metila-tetra-hidro-pirrolo[2,1-c][1,4]oxazina-1,4-diona
Uma solução de NBS (23,5g, 0,132 mol) em 100 mLde DMF foi acrescentada por gotejamento a uma solução mexida de (metila-acriloíla)-pirrolidina (16, lg, 88 mmol) em 70 mL de DMF sob argônio à temperatura ambiente, e a mistura resultante foi mexida por 3 dias. 0 solvente foi removido em vácuo, e um sólido amarelo foi precipitado. 0 sólido foi suspenso em água, mexido de um dia para o outro à temperatura ambiente, filtrado, e secado para resultar 18,6 (81%) (peso menor quando secado -34%) do composto título como um sólido amarelo: M.p. 152-154°C (lit. [214] M.p. 107-109°C para o S-isômero); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4,69 (dd, J=9,6 Hz, J=6, 7 Hz, 1H, CH no centro quiral) , 4,02 (d, J = 11,4 Hz, 1H, CHHa), 3,86 (d, J = 11,4 Hz, 1H, CHHb), 3,53-3,24 (m, 4H, CH2), 2,30-2,20 (m, 1H, CH), 2,04-1,72 (m, 3H, CH2 e CH), 1,56 (s, 2H, Me); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 167,3, 163,1, 83,9, 57,2, 45,4, 37,8, 29,0, 22,9, 21,6; IR (KBr) 3474, 1745 (C=O), 1687 (C=O), 1448, 1377, 1360, 1308, 1227, 1159, 1062 cm"1; [Ot]D26 +124,5° (c = 1,3, clorofórmio) ; Anal. Calculado para C9H12BrNO3: C 41,24, H 4,61, N 5,34; Encontrado: C 41,46, H 4,64, N 5,32.
<formula>formula see original document page 84</formula>Ácido (2R)-3-bromo-2-hidróxi-2-metilpropanóico
Uma mistura de bromolactona (18,5g, 71 mmol) em 300 mL de 24% HBr foi aquecida em refluxo por 1 h. A solução resultante foi diluída com salmoura (200 mL) , e foi extraída com acetato de etila (100 mL χ 4) . Os extratos combinados foram lavados com NaHCO3 saturado (100 mL χ 4). A solução aquosa foi acidifiçada com HCl concentrado para pH = 1, o qual, por sua vez, foi extraído com acetato de etila (100 mL χ 4) . A solução orgânica combinada foi secada em Na2SO4, filtrada através de Celite, e evaporada a vácuo para secar. A recristalização a partir de tolueno dispôs 10,2 g (86%) do composto desejado como cristais incolores: M.p. 107-109°C (lit. [214] M.p. 109-113°C para o Βίε ômero) ; 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,63 (d, J= 10,1 Hz, 1H, CHHa), 3,52 (d, J = 10,1 Hz, 1H, CHHb), 1,35 (s, 3H, Me); IR (KBr) 3434 (OH), 3300-2500 (COOH), 1730 (C=O), 1449, 1421, 1380, 1292, 1193, 1085 cm"1; [a]D26 +10,5° (c = 2,6, MeOH) ; Anal. Calculado para C4H7BrO3: C 26,25, H 3,86; Encontrado: C 26,28, H 3,75.
<formula>formula see original document page 85</formula>
Síntese de (2R)-3-Bromo-N-[4-ciano-3-(trif luorometila) fenila] -2-hidróxi-2-metilpropanamidaCloreto de tionila (46,02 g, 0,39 mol) foiacrescentado por gotejamento a uma solução resfriada (menos de 4 °C) de R-131 (51,13 g, 0,28 mol) em 300 mL de THF sob uma atmosfera de argônio. A mistura resultante foi mexida por 3 h sob a mesma condição. A isto foi adicionado Et3N (39,14 g, 0,39 mol) e 25 mexido por 20 min sob a mesma condição. Depois de min, 5-amina-2-ciano-benzotrifluorida (40,0 g, 0,21 mol), 400 mL de THF foram adicionados e então foi permitido que a mistura f-osse mexida de um dia para o outro à temperatura ambiente. O -solvente foi removido sob pressão reduzida para resultar um sólido que foi tratado com300 mL de H2O, extraído com EtOAc (2 χ 400 mL) . Os extratos orgânicos combinados foram lavados com uma solução de NaHCO3 saturada (2 χ 300 mL) e salmoura (300 mL). A camada orgânica foi secada em MgSO4 e concentrada sob pressão reduzida para resultar um sólido que foi purificado a partir de uma coluna de cromatografia usando CH2Cl2/Et0Ac (80:20) para resultar um sólido. Este sólido foi recristalizado a partir de CH2Cl2/hexano para resultar 55,8 g (73,9%) de (2R)-3-Bromo-N-[4-ciano-3-(trifluorometila) fenila]-2-hidróxi-2-metilpropanamida como um sólido amarelo claro.
1H NMR (CDCI3/TMS) δ 1,66 (s, 3H, CH3), 3,11 1H, OH), 3,63 (d, 7 = 10,8 Hz, 1H, CH2), 4,05 (d, J = 10,8 Hz, 1H, CH2, 7,85 (d, J = 8,4 Hz, 1H, ArH), 7,99 (dd, J = 2,1, 8,4 Hz, 1H, ArH), 8,12 (d, J = 2,1 Hz, 1H, ArH), 9,04 (bs, 1H, NH). Massa calculada: 349,99, [M-H]" 349,0. M.p.: 124-126°C.
Síntese de (S)-N-(4-ciano-3- (trifluorometila)fenila)-3-(4-cianofenóxi)-2-hidróxi-2-metilpropanamida
Uma mistura de bromo-amida ((2R)-3-Bromo-N-[4-ciano-3- (trif luorometila) fenila] - 2-hidróxi-2-me ti lpropanamida, 50 g, 0,14 mol), K2CO3 anidro (59,04 g, 0,43 mol), 4-cianofenol (25,44 g, 0,21 mol) em 500 mL de 2-propanol foi aquecido em refluxo por 3 h e então concentrada sob pressão reduzida para resultar um sólido. O resíduo resultante foi tratado com 500 mL de H2O e então extraído com EtOAc (2 χ 300 mL) . Os extratos de EtOAc combinados foram lavados com 10% de NaOH (4 χ 200 mL) e salmoura. A camada orgânica foi secada em MgSO4 e então concentrada sob pressão reduzida para resultar um óleo que foi tratado com 300 mL de etanol e um carbono ativado. A mistura de reação foi aquecida em refluxo por lhe então a mistura quente foi filtrada através de Celite. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para resultar um óleo. Este óleo foi purificado por cromatograf ia decoluna usando CH2Cl2/EtOAc (80:20) para resultar um óleo que foi cristalizado a partir de CH2Cl2/hexano para resultar 33,2 g (59,9%) de (S)-N- (4-ciano-3-(trifluorometila)fenila)-3-(4-cianofenóxi)-2-hidróxi-2-metilpropanamida como um sólido incolor (um tipo de algodão).
1H NMR (CDCl3/TMS) δ 1,63 (s, 3H, CH3), 3,35 (s, 1H, OH), 4,07 (d, J = 9,04 Hz, 1H, CH), 4,51 (d, J = 9,04 Hz, 1H, CH), 6,97-6,99 (m, 2H] , ArH), 7,57-7,60 (m, 2H, ArH), 7,81 (D, J=8,55 Hz, 1H, ArH), 7,97 (dd, J = 1,95, 8,55 Hz, 1H, ArH), 8,12 (d, J = 1,95 HZ, 1H, ArH), 9,13 (bs, 1H, NH). Massa calculada: 389,10, [M-H]" 388,1. M.p.: 92-94°C.
Modelo de DRFT
Um modelo de nefrectomia parcial de rato e um modelo de rim remanescente de rato (MRRR) foram empregados essencialmente conforme descrito (Vukicevic, et al. (1987) J. Bone Mineral Res. 2:533).
Ratos machos (2-3 meses de idade, pesando aproximadamente 150-200 g) foram sujeitos a nefrectomia unilateral (tanto rim esquerdo como direito). Depois de aproximadamente uma semana, 2/3 do rim restante foi cirurgicamente removido. Imediatamente após a cirurgia, os níveis de BUN e de creatinina de plasma subiram dramaticamente devido à perda de massa e função renal. Durante as próximas várias semanas desta fase de falha "aguda", os níveis de BUN e de creatinina de plasma dos animais sobreviventes declinaram um pouco para valores normais mas permaneceram elevados. A função renal então pareceu permanecer relativamente constante ou estável durante um período de duração variável. Depois deste ponto, os animais entram em um período de falha renal crônica no qual houve um declínio essencialmente linear da função renal terminando em morte.
Como controles cirúrgicos, os ratos adicionais foram sujeitos a uma operação de "imitação" na qual os rins foram desencapsulados mas nenhum tecido renal foi removido.
Efeito do tratamento na DRFT
Ratos nefrectomizados e que sofreram uma operaçãode "imitação" foram mantidos durante aproximadamente 5-6 meses depois da cirurgia, um ponto no qual os animais entraram -em falharenal crônica. Os ratos foram então divididos em grupos incluindo controles, que não receberam nenhum tratamento ou receberam placebo, que receberam os compostos, e que receberam os respectivos compostos e eritropoietina.
Todas as drogas foram dadas a animais comosoluções recentemente preparadas em poli-etileno glicol 300 (PEG 300).. Os compostos foram distribuídos em bombas osmóticas, que foram implantadas subduralmente nos animais. Depois de 14 dias de tratamento, os ratos foram pesados, anestesiados, e sacrificados.
As bombas osmóticas também foram removidas dos animais para conferir a operação correta da bomba.
A mortalidade foi avaliada, bem como também os níveis de creatinina de soro e/ou de uréia, com os efeitos terapêuticos correlatando-se com a redução dos níveis de soro e/ou da mortalidade, conforme comparado com os controles.
O tecido do rim foi processado para observação histológica, para determinar os efeitos da histologia glomerular do tratamento. Em particular, a incidência ou redução de esclerose glomerular e o colapso de retorno, a esclerose dispersada e micro-aneurismas, foram avaliados.
Outro modelo para falha renal crônica consistiu em usar ratos sujeitos a nefrectomias parciais, sendo permitido que se recuperassem durante aproximadamente duas semanas depois da cirurgia antes do início da terapia. Neste momento, os animais sobreviventes estavam além da fase de falha renal aguda e ainda não haviam entrado em falha renal crônica.
Os ratos foram similarmente divididos em grupos e foram tratados conforme descrito acima. Os níveis de creatinina de urina e soro foram semelhantemente avaliados, bem como as amostras de tecido para avaliação da preservação ou manutenção de glomerulos, e as estruturas de túbulos proximais/distais.
EXEMPLO 2
Tratamento de indivíduos com ulcerações de pele ou queimaduras, com MSRAs
Para determinar se os compostos desta invençãosão úteis para tratar ferimentos e/ou queimaduras na pele, os compostos representativos, tais como aqueles do Exemplo 1, forampreparados como uma formulação tópica, e em outra forma de incorporação, uma formulação intra-venosa. Os pacientes que apresentavam úlceras cutâneas ou queimaduras foram avaliados.
Em indivíduos com feridas, as feridas puderam ser limpas e o MSRA foi aplicado topicamente, ou uma terapia padronizada incluindo anti-sépticos e quimioterapêuticos pôde ser administrada no local da ferida, e o MSRA foi provido oralmente ou intra-venosamente.
Em indivíduos com úlceras cutâneas ou queimaduras, os MSRAs puderam ser aplicados topicamente, ou intra-venosamente, conforme descrito, sozinhos, ou em combinação com outras terapias conhecidas, tais como de antibióticos, fatores de crescimento, etc.
O tratamento com MSRA pôde ser repetido com o passar do tempo, e a evolução geral do local da ferida ou queimadura, e a dor, foram avaliadas.
Outros parâmetros avaliados puderam incluir a determinação da porcentagem de perda de peso do corpo, e a perda de massa muscular. Outro grupo indivíduos pôde compreender aqueles aos quais foram dadas dietas de altas proteínas, altamente calóricas, podendo incluir vitaminas e suplementos minerais.
Modelos animais padronizados de feridas e/ou queimaduras também puderam ser avaliados neste contexto. Por exemplo, ratos Sprague-Dawley com uma queimadura de contato padronizada (20% TBSA), foram avaliados. No dia 3, as feridas foram excisadas e infectadas com Pseudomonas Aeruginosa e Staphylococcus Aureus a 5,0 χ 10"5 cfu/ml. Os animais foram então divididos em grupos de tratamento, e tratados conforme descrito.
EXEMPLO 3
Tratamento de indivíduos com danos da corda espinhal, com MSRAs
Modelos animais de danos da corda espinhal foram avaliados como se segue: porcos da guiné fêmeas (Linhagem Hartley) completamente adultas (com aproximadamente 400 gramas (g) ) foram anestesiados com quetamina/xilizina através de métodos convencionais (Borgens et al. (2002) J. Exp. Biol. 205, 1-12) antes da cirurgia, mantidos aquecidos com lâmpadas de calor depoisda cirurgia, e mantidos individualmente em cercados e alimentados ad libidum. Os animais sofreram eutanásia ao término do estudo, antes de se colherem as cordas espinhais para estudo anatômico, por meio dé uma super-dose de anestesia (veja-se Borgens et al. (2002) J. Exp. Biol. 205, 1-12).
Um procedimento de laminectomia expondo o aspecto dorsal da corda espinhal foi executado em todos os animais entre T9 e Tll. Uma hemi-secção lateral direita foi executada, e confirmada como "completa" (não deixando nenhum parênquima poupado), passando-se um pino afiado pelo tecido cortado. Esta operação corta o lado direito inteiro da corda desde a linha média até a borda extrema direita da corda espinhal formando um segmento rostral e caudal. 0 lado esquerdo inteiro da corda espinhal foi deixado intacto. Imediatamente depois da transecção, um dispositivo marcador feito de aço inoxidável cirúrgico foi inserido na lesão, conforme previamente descrito em Borgens et al. (1986) J. Comp. Neurol. 250, 168-180 e Borgens e Bohnert (1997) Exp. Neurol. 145, 376-389, que foi deixado in situ durante todo o estudo, e removido antes do processamento histológico. Este procedimento deixa um buraco no tecido, que marca com precisão o plano exato da transecção mesmo em danos crônicos feitos a muitos meses atrás.
Além disso, os indivíduos com dano de corda espinhal (DCE) puderam ser tratados experimentalmente com MSRAs. Os estudos humanos mostraram que os neuro-transmissores centrais podem ser alterados depois do DCE e assim causam uma disfunção do eixo do hipotálamo-pituitário-ad-renal, levando a uma diminuição de testosterona e outros níveis de hormônio.
Além do mais, o efeito do DCE ou outra doença ou trauma agudo inclui caracteristicamente catabolismo aumentado junto com uma atividade anabólica diminuída resultando em uma condição que é propensa à perda de tecido magro do corpo. À medida em que o processo catabólico segue ininterruptamente, a perturbação da utilização de nutrientes continua. Os efeitos da perda de massa de corpo magra incluem o desenvolvimento de feridas e de mecanismos curativos prejudicados. Por causa da pobre nutrição e das proteínas combinadas com a imobilização, ospacientes com dano da corda espinhal estão em alto risco de escaras devido à cama.
Conforme descrito no Exemplo 2, os MSRAs são úteis para tratar feridas, alimentando a massa dos músculos, e diminuindo a cachexia, e assim o tratamento com MSRA em indivíduos com DCE foi avaliado, bem como seus efeitos nestas condições.
Será apreciado por aqueles qualificados na arte que a presente invenção não é limitada pelo que foi aqui particularmente mostrado e descrito acima. Ao invés, o escopo da invenção é definido somente pelas reivindicações anexas.

Claims (72)

1. "TRATAMENTO DE DOENÇA RENAL, QUEIMADURAS, FERIMENTOS E DANOS NA CORDA ESPINHAL COM MODULADORES SELETIVOS DE RECEPTORES DE ANDROGÊNIO", caracterizado pelo fato de compreender um método de tratamento de um indivíduo sofrendo de, ou predisposto a, uma doença ou enfermidade de rim, compreendendo a etapa de administrar ao dito indivíduo um composto modulador seletivo de receptor de androgênio (MSRA).
2. "TRATAMENTO", de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o dito composto de MSRA é representado pela estrutura da fórmula I:<formula>formula see original document page 92</formula>N(R)2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHC SRNHS02CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2Ri SR; ou Q junto com o anel de benzeno ao qual ele está acoplado é um sistema de anel fundido representado pela estrutura A, B ou C:R é alquila, halo-alquila, di-halo-alquila, tri-halo-alquila, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, arila, fenila, halogênio, alquenila ou OH; eRl é CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3, ou CF2CF3.
3. "TRATAMENTO", de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o dito composto de MSRA é representado pela estrutura da fórmula II:<formula>formula see original document page 92</formula>em que G é 0 ou S;X é uma ligação, 0, CH2, NH, Se, PR, NO ou NR; T é OH, OR, NHCOCH3, ou NHCOR; Z é NO2, CN, COOH, COR, NHCOR OU CONHR; Y é CF3, F, I, Br, Cl, CN, C(R)3 ou Sn(R)3; Q é alquila, halogênio, CF3, CN, C(R)3, Sn(R)3,<formula>formula see original document page 93</formula>em que X é uma ligação, 0, CH2, NH, Se, PR, NO ouNR;Z é NO2, CN, COOH, COR, NHCOR OU CONHR; Y é CF3, F, I, Br, Cl, CN, C(R)3 ou Sn(R)3; Q é alquila, halogênio, CF3, CN, C(R)3, Sn(R)3, N(R)2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHC ONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHC SRNHS02CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R, SR; ou Q junto com o anel de benzeno ao qual ele está acoplado é um sistema de anel fundido representado pela estrutura A, B ou C:<formula>formula see original document page 93</formula>Ré alquila, halo-alquila, di-halo-alquila, tri-halo-alquila, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, arila, fenila, halogênio, alquenila ou OH.
4. "TRATAMENTO", de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que X é O.
5. "TRATAMENTO", de acordo com a reivindicação 3,caracterizado pelo fato de que Y é CF3.
6. "TRATAMENTO", de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que Z é NO2.
7. "TRATAMENTO", de acordo com a reivindicação 3,caracterizado pelo fato de que Z é CN.
8. "TRATAMENTO", de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que Q é halogênio.
9. "TRATAMENTO", de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que X é O, Zé CN, Y é CF3 e Q é F ouCl.
10. "TRATAMENTO", de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que X é O, Zé CN, Y é CF3 e Q é CN.
11. "TRATAMENTO", de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que X é 0, Zé CN, Y é Cl e Q é CN.
12. "TRATAMENTO", de acordo com a reivindica-ção 1, caracterizado pelo fato de que o dito composto de MSRA é representado pela estrutura da fórmula III:<formula>formula see original document page 94</formula>em que X é uma ligação, 0, CH2, NH, Se, PR, NO ou NR;G é 0 ou S;Rl é CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3, ou CF2CF3; T é OH, OR, NHCOCH3, OU NHCOR;R é alquila, halo-alquila, di-halo-alquila, tri-halo-alquila, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, arila, fenila, halogênio, alquenila ou OH;A é um anel selecionado de:ζ Ν' z'^' 1 ζ B é um anel selecionado de:<formula>formula see original document page 94</formula>em que AeB não podem ser simultaneamente umanel de benzeno;Z é NO2, CN, COOH, COR, NHCOR OU CONHR; Y é CF3, F, I, Br, Cl, CN, C(R)3 ou Sn(R)3; Ql e Q2 são, independentemente um do outro, um hidrogênio, alquila, halogênio, CF3, CN, CR3, SnR3, NR2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSRNHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R, SR;<formula>formula see original document page 95</formula>Q3 e Q4 são, independentemente um do outro, um hidrogênio, alquila, halogênio, CF3, CN CR3, SnR3, NR2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHC00R, 0C0NHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR NHSO2CH3, NHSO2R, 0R, COR, OCOR, OSO2R, SO2R ou SR;Wl é O, NH, NR, NO OU S; eW2 é N ou NO.
13. "TRATAMENTO", de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o dito composto de MSRA é representado pela estrutura da fórmula IV:<formula>formula see original document page 95</formula>em que X é uma ligação, O, CH2, NH, Se, PR, NO ouNR;G é 0 OU S;T é OH, OR, -NHCOCH3, ou NHCOR;R é alquila, halo-alquila, di-halo-alquila, tri-halo-alquila, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, arila, fenila, halogênio, alquenila ou OH;Rl é CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3, OU CF2CF3;R2 é F, Cl, Br, I, CH3, CF3, OH, CN, NO2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, alquila, arila-alquila, OR, NH2, NHR, NR2, SR;R3 é F, Cl, Br, I, CN, NO2, COR, COOH, CONHR, CF3,SnR3, ou R3 junto com o anel de benzeno ao qual ele está acoplado forma um sistema de anel fundido representado pela estrutura:Z é NO2, CN, COR, COOH, ou CONHR; Y é CF3, F, Br, Cl, I, CN, OU Sn(R)3;Q é Η, alquila, halogênio, CF3, CN, C(R)3, Sn(R)3, N(R)2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR NHSO2CH3, NHSO2R, OH, OR, COR, OCOR, 0S02R, S02R, SR; ou Q junto com o anel de benzeno ao qual ele está acoplado é um sistema de anel fundido representado pela estrutura A, B ou C:η é um inteiro de 1 a 4; e m é um inteiro de 1 a 3.
14. "TRATAMENTO", de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o dito composto de MSRA é representado pela estrutura da fórmula:
15. "TRATAMENTO", de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o dito composto de MSRA é representado pela estrutura da fórmula:<formula>formula see original document page 96</formula>
16. "TRATAMENTO", de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a dita administração compreende administrar uma composição farmacêutica compreendendo o dito MSRA e/ou seu análogo, derivado, isômero, metabolito, sal farmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, -hidrato, N-óxido, ou qualquer combinação relacionada; e um carreador farmaceuticamente aceitável.
17. "TRATAMENTO", de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que a dita administração compreende injetar intra-venosamente, intra-arterialmente, ou intra-muscularmente ao dito indivíduo a dita composição farmacêutica em forma líquida; implantar subcutâneamente ao dito indivíduo uma pelota contendo a dita composição farmacêutica; administrar oralmente ao dito indivíduo a dita composição farmacêutica em uma forma líquida ou sólida; ou aplicar topicamente à superfície da pele do dito indivíduo a dita composição farmacêutica.
18. "TRATAMENTO", de acordo com a reivindicação16, caracterizado pelo fato de que a dita composição farmacêutica é uma pelota, um tablete, uma cápsula, uma solução, uma suspensão, uma emulsão, um elixir, um gel, um creme, um supositório ou uma formulação parenteral.
19. "TRATAMENTO DE DOENÇA RENAL, QUEIMADURAS,FERIMENTOS E DANOS NA CORDA ESPINHAL· COM MODULADORES SELETIVOS DE RECEPTORES DE ANDROGÊNIO", caracterizado pelo fato de compreender um método de tratamento de um indivíduo sofrendo de um ferimento, ou para reduzir a incidência de, ou para mitigar a severidade de, 20 ou para aumentar ou acelerar a cura de, um ferimento em um indivíduo, compreendendo a etapa de administrar ao dito indivíduo um composto modulador seletivo de receptor de androgênio (MSRA).
20. "TRATAMENTO", de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que o dito composto de MSRA é representado pela estrutura da fórmula I:<formula>formula see original document page 97</formula>em que G é 0 ou S;X é uma ligação, O, CH2, NH, Se, PR, NO ou NR; T é OH, OR, NHCOCH3, OU NHCOR; Z é NO2, CN, C00H, COR, NHCOR OU CONHR; 30 Y é CF3, F, I, Br, Cl, CN, C(R)3 ou Sn(R)3;Q é alquila, halogênio, CF3, CN, C(R)3, Sn(R)3, N(R)2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHC SRNHS02CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R,SR; ou Q junto com o anel de benzeno ao qual ele está acoplado é um sistema de anel fundido representado pela estrutura A, B ou C:<formula>formula see original document page 98</formula>R é alquila, halo-alquila, di-halo-alquila, tri-halo-alquila, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, arila, fenila, halogênio, alquenila ou 0H; eRl é CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3, ou CF2CF3.
21. "TRATAMENTO", de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que o dito composto de MSRA é representado pela estrutura da fórmula II:<formula>formula see original document page 98</formula>em que X é uma ligação, 0, CH2, NH, Se, PR, NO ou NR;Z é NO2, CN, COOH, COR, NHCOR ou CONHR; Y é CF3, F, I, Br, Cl, CN, C(R)3 ou Sn(R)3;Q é alquila, halogênio, CF3, CN, C(R)3, Sn(R)3, N(R)2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSRNHS02CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R, SR; ou Q junto com o anel de benzeno ao qual ele está acoplado é um sistema de anel fundido representado pela estrutura A, B ou C:<formula>formula see original document page 98</formula>R é alquila, halo-alquila, di-halo-alquila, tri-halo-alquila, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, arila, fenila, halogênio, alquenila ou OH.
22. "TRATAMENTO", de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que X é 0.
23. "TRATAMENTO", de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que Y é CF3.
24. "TRATAMENTO", de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que Z é NO2.
25. "TRATAMENTO", de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que Z é CN.
26. "TRATAMENTO", de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que Q é halogênio.
27. "TRATAMENTO", de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que X é 0, Zé CN, Y é CF3 e Q é F ou Cl.
28. "TRATAMENTO", de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que X é 0, Zé CN, Y é CF3 e Q é CN.
29. "TRATAMENTO", de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que X é 0, Zé CN, Y é Cl e Q é CN.
30. "TRATAMENTO", de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que o dito composto de MSRA é representado pela estrutura da fórmula III:<formula>formula see original document page 99</formula>em que X é uma ligação, O, CH2, NH, Se, PR, NO ou NR;G é 0 OU S;Rl é CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3, ou CF2CF3; T é OH, OR, NHCOCH3, OU NHCOR;R é alquila, halo-al<3uila, di-halo-alquila, tri-halo-alquila, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, arila, fenila, halogênio, alquenila ou OH;A é um anel selecionado de:B é um anel selecionado de:<formula>formula see original document page 100</formula>em que AeB não podem ser simultaneamente um anel de benzeno;Z é NO2, CN, COOH, COR, NHCOR OU CONHR; Y é CF3, F, I, Br, Cl, CN, C(R)3 ou Sn(R)3; Ql e Q2 são, independentemente um do outro, um hidrogênio, alquila, halogênio, CF3, CN, CR3, SnR3, NR2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHC SRNHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R, SR;<formula>formula see original document page 100</formula>Q3 e Q4 são, independentemente um do outro, um 10 hidrogênio, alquila, halogênio, CF3, CN CR3, SnR3, NR2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R ou SR;Wl é 0, NH, NR, NO OU S; e W2 é N ou NO.
31. "TRATAMENTO", de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que o dito composto de MSRA é representado pela estrutura da fórmula IV:<formula>formula see original document page 100</formula>em que X é uma ligação, 0, CH2, NH, Se, PR, NO ou NR;G é 0 ou S;T é OH, OR, -NHCOCH3, ou NHCOR;R é alquila, halo-alquila, di-halo-alquila, tri-halo-alquila, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, arila, fenila, halogênio, alquenila ou OH;Rl é CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3, OU CF2CF3;R2 é F, Cl, Br, I, CH3, CF3, OH, CN, NO2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, alquila, arila-alquila, 0R, NH2, NHR, NR2, SR;R3 é F, Cl, Br, I, CN, NO2, COR, COOH, CONHR, CF3, SnR3, ou R3 junto com o anel de benzeno ao qual ele está acoplado forma um sistema de anel fundido representado pela estrutura:Z é NO2, CN, COR, COOH, OU CONHR;Y é CF3, F, Br, Cl, I, CN, OU Sn(R)3;Q é H, alquila, halogênio, CF3, CN, C(R)3, Sn(R)3, N(R)2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR NHSO2CH3, NHSO2R, OH, OR, COR, OCOR, 0S02R, S02R, SR; ou Q junto com o anel de benzeno ao qual ele está acoplado é um sistema de anel fundido representado pela estrutura A, B ou C:<formula>formula see original document page 101</formula>η é um inteiro de 1 a 4; e m é um inteiro de 1 a 3.
32. "TRATAMENTO", de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelo fato de que o dito composto de MSRA é representado pela estrutura da fórmula:<formula>formula see original document page 101</formula>
33. "TRATAMENTO", de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelo fato de que o dito composto de MSRA é representado pela estrutura da fórmula:<formula>formula see original document page 102</formula>
34. "TRATAMENTO", de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que a dita administração compreende administrar uma composição farmacêutica compreendendo o dito MSRA e/ou seu análogo, derivado, isômero, metabolito, salfarmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, hidrato, N-óxido, ou qualquer combinação relacionada; e um carreador farmaceuticamente aceitável.
35. "TRATAMENTO", de acordo com a reivindicação 34, caracterizado pelo fato de que a dita administração compreendeinjetar intra-venosamente, intra-arterialmente, ou intra-muscularmente ao dito indivíduo a dita composição farmacêutica em forma líquida; implantar subcutâneamente ao dito indivíduo uma pelota contendo a dita composição farmacêutica; administrar oralmente ao dito indivíduo a dita composição farmacêutica em umaforma líquida ou sólida; ou aplicar topicamente à superfície da pele do dito indivíduo a dita composição farmacêutica.
36. "TRATAMENTO", de acordo com a reivindicação 34, caracterizado pelo fato de que a dita composição farmacêutica é uma pelota, um tablete, uma cápsula, uma solução, uma suspensão,uma emulsão, um elixir, um gel, um creme, um supositório ou uma formulação parenteral.
37. "TRATAMENTO DE DOENÇA RENAL, QUEIMADURAS, FERIMENTOS E DANOS NA CORDA ESPINHAL COM MODULADORES SELETIVOS DE RECEPTORES DE ANDROGÊNIO", caracterizado pelo fato de compreenderum método de tratamento de um indivíduo sofrendo de uma queimadura, ou para reduzir a incidência de, ou para mitigar a severidade de uma queimadura, ou para aumentar ou acelerar a cura de uma queimadura em um indivíduo, compreendendo a etapa deadministrar ao dito indivíduo um composto modulador seletivo de receptor de androgênio (MSRA).
38. "TRATAMENTO", de acordo com a reivindicação 37, caracterizado pelo fato de que o dito composto de MSRA é representado pela estrutura da fórmula I:<formula>formula see original document page 103</formula>em que G é 0 ou S;X é uma ligação, O, CH2, NH, Se, PR, NO ou NR; T é OH, OR, NHCOCH3, ou NHCOR ; Z é NO2, CN, COOH, COR, NHCOR OU CONHR; Y é CF3, F, I, Br, Cl, CN, C(R)3 ou Sn(R)3; Q é alquila, halogênio, CF3, CN, C(R)3, Sn(R)3, N(R)2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHC SRNHSO2CH3 , NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R, SR; ou Q junto com o anel de benzeno ao qual ele está acoplado é um sistema de anel fundido representado pela estrutura A, B ou C:R é alquila, halo-alquila, di-halo-alquila, tri-halo-alquila, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, arila, fenila, halogênio, alquenila ou OH; eRl é CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3, OU CF2CF3.
39. "TRATAMENTO", de acordo com a reivindicação 38, caracterizado pelo fato de que o dito composto de MSRA é representado pela estrutura da fórmula II:<formula>formula see original document page 103</formula>em que X é uma ligação, O, CH2, NH, Se, PR, NO ouNR;Z é NO2, CN, COOH, COR, NHCOR OU CONHR; Y é CF3, F, I, Br, Cl, CN, C(R)3 ou Sn(R)3; Q é alquila, halogênio, CF3, CN, C(R)3, Sn(R)3, N(R)2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHC SRNHS02CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R, SR; ou Q junto com o anel de benzeno ao qual ele está acoplado é um sistema de anel fundido representado pela estrutura A, B ou C:<formula>formula see original document page 104</formula>R é alquila, halo-alquila, di-halo-alquila, tri-halo-alquila, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, arila, fenila, halogênio, alquenila ou OH.
40. "TRATAMENTO", de acordo com a reivindicação 39, caracterizado pelo fato de que X é 0.
41. "TRATAMENTO", de acordo com a reivindicação 39, caracterizado pelo fato de que Y é CF3.
42. "TRATAMENTO", de acordo com a reivindicação39, caracterizado pelo fato de que Z é NO2.
43. "TRATAMENTO", de acordo com a reivindicação 39, caracterizado pelo fato de que Z é CN.
44. "TRATAMENTO", de acordo com a reivindicação 39, caracterizado pelo fato de que Q é halogênio.
45. "TRATAMENTO", de acordo com a reivindicação 39, caracterizado pelo fato de que X é 0, Zé CN, Y é CF3 e Q é F ou Cl.
46. "TRATAMENTO", de acordo com a reivindicação 39, caracterizado pelo fato de que X é O, Zé CN, Y é CF3 e Q éCN.
47. "TRATAMENTO", de acordo com a reivindicação 39, caracterizado pelo fato de que X é 0, Zé CNi Y é Cl e Q é CN.
48. "TRATAMENTO", de acordo com a reivindicação 37, caracterizado pelo fato de que o dito composto de MSRA érepresentado pela estrutura da fórmula III:<formula>formula see original document page 105</formula>em que X é uma ligação, O, CH2, NH, Se, PR, NO ou NR;G é 0 OU S;Rl é CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3, OU CF2CF3; T é OH, OR, NHCOCH3, OU NHCOR;R é alquila, halo-alquila, di-halo-alquila, tri-halo-alquila, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, arila, fenila, halogênio, alquenila ou OH;A é um anel selecionado de:<formula>formula see original document page 105</formula>B é um anel selecionado de:<formula>formula see original document page 105</formula>em que AeB não podem ser simultaneamente um anel de benzeno;Z é NO2, CN, COOH, COR, NHCOR OU CONHR; Y é CF3, F, I, Br, Cl, CN, C(R)3- ou Sn(R)3; Ql e Q2 são, independentemente um do outro, um hidrogênio, alquila, halogênio, CF3, CN, CR3, SnR3, NR2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSRNHS02CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R, SR;<formula>formula see original document page 105</formula>Q3 e Q4 são, independentemente um do outro, um hidrogênio, alquila, halogênio, CF3, CN CR3, SnR3, NR2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHC00R, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R OU SR;Wl é 0, NH, NR, NO OU S; eW2 é N ou NO.
49. nTRATATffiNTO", de acordo com a reivindicação 37, caracterizado pelo fato de que o dito composto de MSRA é representado pela estrutura da fórmula IV:<formula>formula see original document page 106</formula>em que X é uma ligação, 0, CH2, NH, Se, PR, NO ou NR;G é 0 ou S;T é OH, OR, -NHCOCH3, OU NHCOR;R é alquila, halo-alquila, di-halo-alquila, tri-halo-alquila, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, arila, fenila, halogênio, alquenila ou OH;Rl é CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3, OU CF2CF3;R2 é F, Cl, Br, I, CH3, CF3, OH, CN, NO2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, alquila, arila-alquila, OR, NH2, NHR, NR2, SR; R3 é F, Cl, Br, I, CN, NO2, COR, COOH, CONHR, CF3,SnR3, ou R3 junto com o anel de benzeno ao qual ele está acoplado forma um sistema de anel fundido representado pela estrutura:<formula>formula see original document page 106</formula>Z é NO2, CN, COR, COOH, OU CONHR; Y é CF3, F, Br, Cl, I, CN, ou Sn(R)3; Q é H, alquila, halogênio, CF3, CN, C(R)3, Sn(R)3,N(R)2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR NHSO2CH3, NHSO2R, OH, OR, COR, OCOR, 0SO2R, S02R, SR; ou Q junto com o anel de benzeno ao qual ele estáacoplado é um sistema de anel fundido representado pela estrutura A, B ou C:<formula>formula see original document page 107</formula>η é xim inteiro de 1 a 4; e m é um inteiro de 1 a 3.
50. "TRATAMENTO", de acordo com a reivindicação 49, caracterizado pelo fato de que o dito composto de MSRA é representado pela estrutura da fórmula:
51. "TRATAMENTO", de acordo com a reivindicação 49, caracterizado pelo fato de que o dito composto de MSRA é representado pela estrutura da fórmula: <formula>formula see original document page 107</formula>
52. "TRATAMENTO", de acordo com a reivindicação 37, caracterizado pelo fato de que a dita administração compreende administrar uma composição farmacêutica compreendendo o dito MSRA e/ou seu análogo, derivado, isômero, metabolito, salfarmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, hidrato, N-óxido, ou qualquer combinação relacionada; e um carreador farmaceuticamente aceitável.
53. "TRATAMENTO", de acordo com a reivindicação 52, caracterizado pelo fato de que a dita administração compreendeinjetar intra-venosamente, intra-arterialmente, ou intra-muscularmente ao dito indivíduo a dita composição farmacêutica -emforma líquida; implantar subcutâneamente ao dito indivíduo uma pelota contendo a dita composição farmacêutica; administrar oralmente ao dito indivíduo a dita composição farmacêutica em uma forma líquida ou sólida; ou aplicar topicamente à superfície da 5 pele do dito indivíduo a dita composição farmacêutica.
54. "TRATAMENTO", de acordo com a reivindicação 52, caracterizado pelo fato de que a dita composição farmacêutica é uma pelota, um tablete, uma cápsula, uma solução, uma suspensão, uma emulsão, um elixir, um gel, um creme, um supositório ou uma formulação parenteral.
55. "TRATAMENTO DE DOENÇA RENAL·, QUEIMADURAS, FERIMENTOS E DANOS NA CORDA ESPINHAL COM MODULADORES SELETIVOS DE RECEPTORES DE ANDROGÊNIO", caracterizado pelo fato de compreender um método de tratamento de um indivíduo sofrendo de um dano de corda espinhal, compreendendo a etapa de administrar ao dito indivíduo um composto modulador seletivo de receptor de androgênio (MSRA).
56. "TRATAMENTO", de acordo com a reivindicação 55, caracterizado pelo fato de que o dito composto de MSRA érepresentado pela estrutura da fórmula I:<formula>formula see original document page 108</formula>em que G é 0 ou S;X é uma ligação, O, CH2, NH, Se, PR, NO ou NR; T é OH, OR, NHCOCH3, OU NHCOR; Z é NO2, CN, COOH, COR, NHCOR OU CONHR; Y é CF3, F, I, Br, Cl, CN, C(R)3 OU Sn(R)3;Q é alquila, halogênio, CF3, CN, C(R)3, Sn(R)3, N(R)2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHC SRNHSO2CH3 , NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R, SR; ou Q junto com o anel de benzeno ao qual ele está acoplado é 30 um sistema de anel fundido representado pela estrutura A, B ou C:<formula>formula see original document page 109</formula>R é alquila, halo-alquila, di-halo-alquila, tri-halo-alquila, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, arila, fenila, halogênio, alquenila ou OH; eRl é CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3, OU CF2CF3.
57. "TRATAMENTO", de acordo com a reivindicação 56, caracterizado pelo fato de que o dito composto de MSRA é representado pela estrutura da fórmula II:<formula>formula see original document page 109</formula>em que X é uma ligação, O, CH2, NH, Se, PR, NO ouNR;Zé NO2, CN, COOH, COR, NHCOR OU CONHR;Y é CF3, F, I, Br, Cl, CN, C(R)3 ou Sn(R)3;Q é alquila, halogênio, CF3, CN, C(R)3, Sn(R)3, N(R)2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSRNHS02CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R, SR; ou Q junto com o anel de benzeno ao qual ele está acoplado é um sistema de anel fundido representado pela estrutura A, B ou C:<formula>formula see original document page 109</formula>R é alquila, halo-alquila, di-halo-alquila, tri-halo-alquila, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, arila, fenila, halogênio, alquenila ou OH.
58. "TRATAMENTO", de acordo com a reivindicação 56, caracterizado pelo fato de que X é 0.
59. "TRATAlffiNTO", de acordo com a reivindicação 56, caracterizado pelo fato de que Y é CF3.
60. "TRATAMENTO", de acordo com a reivindicação 56, caracterizado pelo fato de <jue Z é NO2.
61. "TRATAMENTO", de acordo com a reivindicação 56, caracterizado pelo fato de que Z é CN.
62. "TRATAMENTO", de acordo com a reivindicação 56, caracterizado pelo fato de que Q é halogênio.
63. "TRATAMENTO", de acordo com a reivindicação 56, caracterizado pelo fato de que X é O, Zé CN, Y é CF3 e Q é F ou Cl .
64. "TRATAMENTO", de acordo com a reivindicação 56, caracterizado pelo fato de que X é O, Zé CN, Y é CF3 e Q é CN.
65. "TRATAMENTO", de acordo com a reivindicação 56, caracterizado pelo fato de que X é 0, Zé CN, Y é Cl e Q é CN.
66. "TRATAMENTO", de acordo com a reivindicação 55, caracterizado pelo fato de que o dito composto de MSRA érepresentado pela estrutura da fórmula III:<formula>formula see original document page 110</formula>em que X é uma ligação, 0, CH2, NH, Se, PR, NO ou NR;G é 0 ou S;Rl é CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3, OU CF2CF3; T é OH, OR, NHCOCH3, ou NHCOR;R é alquila, halo-alquila, di-halo-alquila, tri-halo-alquila, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, arila, fenila, halogênio, alquenila ou OH;A é um anel selecionado de:<formula>formula see original document page 110</formula>B é um anel selecionado de:<formula>formula see original document page 111</formula>em que AeB não podem ser simultaneamente um anel de benzeno;Z é NO2, CN, COOH, COR, NHCOR OU CONHR; Y é CF3, F, I, Br, Cl, CN, C(R)3 ou Sn(R)3; Ql e Q2 são, independentemente um do outro, um hidrogênio, alquila, halogênio, CF3, CN, CR3, SnR3, NR2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHC0NHR, NHC00R, 0C0NHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHC SRNHSO2CH3, NHSO2R, 0R, COR, OCOR, OSO2R, SO2R, SR;<formula>formula see original document page 111</formula>Q3 e Q4 são, independentemente um do outro, um hidrogênio, alquila, halogênio, CF3, CN CR3, SnR3, NR2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHC00R, 0C0NHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R ou SR;Wl é 0, NH, NR, NO OU S; eW2 é N ou NO.
67. "TRATAMENTO", de acordo com a reivindicação 55, caracterizado pelo fato de que o dito composto de MSRA é representado pela estrutura da fórmula IV:<formula>formula see original document page 111</formula>em que X é uma ligação, O, CH2, NH, Se, PR, NO ou NR;G é 0 OU S;T é OH, OR, -NHCOCH3, OU NHCOR;R é alquila, halo-alquila, di-halo-alquila, tri-halo-alquila, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, arila, fenila, halogênio, alquenila ou OH;Rl é CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3, ou CF2CF3;R2 é F, Cl, Br, I, CH3, CF3, OH, CN, NO2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, alquila, arila-alquila, OR, NH2, NHR, NR2, SR;R3 é F, Cl, Br, I, CN, NO2, COR, COOH, CONHR, CF3, SnR3, ou R3 junto com o anel de benzeno ao qual ele está acoplado forma um sistema de anel fundido representado pela estrutura:<formula>formula see original document page 112</formula>Z é NO2, CN, COR, COOH, OU CONHR;Y é CF3, F, Br, Cl, I, CN, ou Sn(R)3;Q é H, alquila, halogênio, CF3, CN, C(R)3, Sn(R)3, N(R)2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR NHSO2CH3, NHSO2R, OH, OR, COR, OCOR, 0S02R, S02R, SR; ou Q junto com o anel de benzeno ao qual ele está acoplado é um sistema de anel fundido representado pela estrutura A, B ou C:<formula>formula see original document page 112</formula>η é um inteiro de 1 a 4; e m é um inteiro de 1 a 3.
68. "TRATAMENTO", de acordo com a reivindicação 67, caracterizado pelo fato de que o dito composto de MSRA é representado pela estrutura da fórmula:<formula>formula see original document page 112</formula>
69. "TRATAMENTO", de acordo com a reivindicação 67, caracterizado pelo fato de que o dito composto de MSRA é representado pela estrutura da fórmula:<formula>formula see original document page 113</formula>
70. "TRATAMENTO", de acordo com a reivindicação 55, caracterizado pelo fato de que a dita administração compreende administrar uma composição farmacêutica compreendendo o dito MSRA e/ou seu análogo, derivado, isômero, metabolito, salfarmaceuticamente aceitável, produto farmacêutico, hidrato, N-óxido, ou qualquer combinação relacionada; e um carreador farmaceuticamente aceitável.
71. "TRATAMENTO", de acordo com a reivindicação 70, caracterizado pelo fato de que a dita administração compreendeinjetar intra-venosamente, intra-arterialmente, ou intra-muscularmente ao dito indivíduo a dita composição farmacêutica em forma liquida,· implantar subcutâneamente ao dito indivíduo uma pelota contendo a dita composição farmacêutica; administrar oralmente ao dito indivíduo a dita composição farmacêutica em umaforma líquida ou sólida; ou aplicar topicamente à superfície da pele do dito indivíduo a dita composição farmacêutica.
72. "TRATAMENTO", de acordo com a reivindicação 70, caracterizado pelo fato de que a dita composição farmacêutica é uma pelota, um tablete, uma cápsula, uma solução, uma suspensão,uma emulsão, um elixir, um gel, um creme, um supositório ou uma formulação parenteral.
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