JP2024503718A - 乳がんを治療するための薬学的組成物及びその使用方法 - Google Patents
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Abstract
本発明は、対象における乳がんの治療に関する。最初に１８Ｆ－１６ベータ－フルオロ－５アルファ－ジヒドロテストステロン（１８Ｆ－ＤＨＴ）腫瘍取り込みを決定し、Ｆ－ＤＨＴ腫瘍取り込みに基づいて該対象がＡＲ陽性乳がんを有すると同定することによって治療する方法を含み、本方法には、治療有効量の選択的アンドロゲン受容体モジュレーター（ＳＡＲＭ）化合物及びサイクリン依存性キナーゼ４／６（ＣＤＫ４／６）阻害剤を対象に投与することが含まれる。
Description
本発明は、対象、例えば、男性又は女性対象におけるアンドロゲン受容体陽性乳がんの治療に関する。したがって、本発明は、ａ）乳がんに罹患している対象を治療する、ｂ）転移性乳がんに罹患している対象を治療する、ｃ）難治性乳がんに罹患している対象を治療する、ｄ）ＡＲ陽性乳がんに罹患している対象を治療する、ｅ）ＡＲ陽性難治性乳がんに罹患している対象を治療する、ｆ）ＡＲ陽性転移性乳がんに罹患している対象を治療する、ｇ）ＡＲ陽性かつＥＲ陽性の乳がんに罹患している対象を治療する、ｈ）エストロゲン受容体（estrogen receptor、ＥＲ）、プロゲステロン受容体（progesterone receptor、ＰＲ）、及び／又はヒト上皮成長因子受容体２（human epidermal growth factor receptor 2、ＨＥＲ２）の発現を伴う又は伴わないＡＲ陽性乳がんに罹患している対象を治療する、ｉ）トリプルネガティブ乳がん（triple negative breast cancer、ＴＮＢＣ）に罹患している対象を治療する、ｊ）進行性乳がんに罹患している対象を治療する、ｋ）選択的エストロゲン受容体モジュレーター（selective estrogen receptor modulator、ＳＥＲＭ）（タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン）、ゴナドトロピン放出ホルモン（gonadotropin-releasing hormone、ＧｎＲＨ）アゴニスト（ゴセレリン）、アロマターゼ阻害剤（aromatase inhibitor、ＡＩ）（レトロゾール、アナストロゾール、エキセメスタン）、フルベストラント、サイクリン依存性キナーゼ４／６（ＣＤＫ４／６）阻害剤（パルボシクリブ（Ｉｂｒａｎｃｅ）、リボシクリブ（Ｋｉｓｑａｌｉ）、アベマシクリブ（Ｖｏｒｚｅｎｉｏ）、トリラシクリブ、レロシクリブ）、アルペリシブ（Ｐｉｑｒａｙ）（ホスファチジルイノシトール－３－キナーゼサブユニットアルファ（ＰＩ３Ｋα）の阻害剤）、ｍＴＯＲ阻害剤（エベロリムス）、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤（オラパリブ（Ｌｙｎｐａｒｚａ）又はタラゾパリブ（Ｔａｌｚｅｎｎａ））、ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）キナーゼ阻害剤（ラパチニブ、ネラチニブ（Ｎｅｒｌｙｎｘ）、ダコミチニブ（Ｖｉｚｉｍｐｒｏ）、又はツカチニブ（Ｔｕｋｙｓａ））、ＨＥＲ２抗体（トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）、ペルツズマブ（Ｐｅｒｊｅｔａ）、マルゲツキシマブ－ｃｍｋｂ（Ｍａｒｇｅｎｚａ））、ＨＥＲ２抗体薬物コンジュゲート（ＨＥＲ２ ＡＤＣ）（ａｍ－トラスツズマブ－デルクステカン－ｎｘｋｉ（Ｅｎｈｅｒｔｕ）、ａｄｏ－トラスツズマブエムタンシン（Ｋａｄｃｙｌａ）、又はペルツズマブ／トラスツズマブ／ヒアルロニダーゼ－ｚｚｘｆ（Ｐｈｅｓｇｏ））、アテゾリズマブ（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ）（ＰＤ－Ｌ１遮断抗体）、ペンブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ）（ＰＤ－Ｌ１遮断抗体）、サシツズマブゴビテカン（Ｔｒｏｄｅｌｖｙ）（ＴＮＢＣのための抗体薬物コンジュゲート）、及び／又はベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ）で治療できなかった乳がんに罹患している対象を治療する、ｌ）ＥＲ陽性乳がんに罹患している対象を治療する、ｍ）乳がんに罹患している対象における転移を治療、予防、抑制、又は阻害する、ｎ）乳がんを有する対象の生存期間を延長する、ｏ）対象における乳がんの進行を減速させる、ｐ）乳がんを有する対象の無増悪生存期間を延長する、ｑ）ＨＥＲ２陽性乳がんに罹患している対象を治療する、ｒ）ＥＲ変異体発現乳がんに罹患している対象を治療する、ｓ）Ｙ５３７Ｓ ＥＲ変異体発現乳がんに罹患している対象を治療する、かつ／あるいはｔ）最初に１８Ｆ－１６β－フルオロ－５α－ジヒドロテストステロン（18F-16β-fluoro-5α-dihydrotestosterone、１８Ｆ－ＤＨＴ）腫瘍取り込みを決定し、１８Ｆ－ＤＨＴ腫瘍取り込みに基づいて該対象がＡＲ陽性乳がんを有すると同定することによって、対象における乳がんを治療する、方法を提供し、この方法は、治療有効量の選択的アンドロゲン受容体モジュレーター（selective androgen receptor modulator、ＳＡＲＭ）化合物を対象に投与することを含む。
乳がんは、米国だけで毎年４５，０００人を超える女性を死亡させる疾患である。毎年１８０，０００を超える新たな乳がんの症例が診断されており、８人に１人の女性が乳がんを発症すると推定されている。これらの数字は、乳がんが今日女性が直面している最も危険な疾患のうちの１つであることを示している。乳がんは男性にも発生するが、発生率ははるかに低い。がんの研究では、乳がんの原因を決定することはできておらず、療法又は予防の好適な方法も見出されていない。
遺伝子型決定は、乳がんを発症する遺伝的素因を有し得る女性をスクリーニングするために長く使用されてきた。これは、療法の利用可能性を決定するために使用することができる別の診断又は予後ツールである。ある特定の女性は、乳がん感受性遺伝子（ＢＲＣＡ）１型（ＢＲＣＡ１）又はＢＲＣＡ２における生殖系列（すなわち、遺伝性）変異の存在に基づいて、乳がんを発症する素因がある。いくつかのＳＥＲＭ、１９９９年のタモキシフェン、及び２００７年のラロキシフェンは、家族歴及び／又は遺伝子型の考慮に基づいて高リスクである患者集団における乳がんの第一次予防に対して承認された。しかしながら、子宮摘出又は予防的乳房切除術が、これらの患者において、より明確な予防として考えられることが多かった。２０１８年及び２０１９年に、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（poly ADP ribose polymerase、ＰＡＲＰ）の阻害剤であるタラゾパリブ（Ｔａｌｚｅｎｎａ）及びオラパリブ（Ｌｙｎｐａｒｚａ）が、化学療法（及びＥＲ陽性の場合はホルモン療法）を受けたある特定の遺伝的ＢＲＣＡ変異を有する転移性ＥＲ陽性及びＨＥＲ２陰性乳がん患者に対して承認された。２０１９年に、（主にホスファチジルイノシトール－３－キナーゼ（phosphatidylinositol-3-kinase、ＰＩ３Ｋ）αに対して阻害活性を有するＰＩ３Ｋの阻害剤であるアルペリシブ（Ｐｉｑｒａｙ）は、ＰＩ３Ｋの触媒αサブユニット（ＰＩＫ３ＣＡ）をコードする遺伝子におけるある特定の機能獲得型変異を有する患者に対して承認された。これらの変異は、インビトロ及びインビボのモデルにおいて、ＰＩ３Ｋα及びＡｋｔシグナル伝達の活性化、細胞形質転換、並びに腫瘍の発生をもたらす。アルペリシブの治療によるＰＩ３Ｋ阻害は、乳がん細胞におけるエストロゲン受容体（ＥＲ）転写の増加を誘導することが示されている。ＥＲ陽性のＰＩＫ３ＣＡ変異乳がん細胞株に由来する異種移植モデルにおいて、いずれかの治療単独と比較して、アルペリシブとフルベストラントとの組み合わせは抗腫瘍活性の増加を示した。ＰＩＫ３ＣＡ変異は、乳がん腫瘍の約３０～４０％に存在し、ＥＲ陽性患者に最も多く見られる。
標準治療は、現在、ホルモン受容体、エストロゲン受容体（ＥＲ）及びプロゲステロン受容体（ＰＲ）、並びにヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）キナーゼの発現レベルについて腫瘍をスクリーニングすることを含む。現在、乳がんと診断された女性は、標的療法が開始される前に、外科手術、化学療法（場合によっては任意）、及び放射線で予備的に治療され得る。ホルモン受容体陽性乳がんは、選択的エストロゲン受容体モジュレーター若しくはＳＥＲＭ（例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン）、アロマターゼ阻害剤若しくはＡＩ（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン）、又は選択的エストロゲン受容体分解剤若しくはＳＥＲＤ（例えば、フルベストラント）によるホルモン療法（内分泌療法とも呼ばれる）に対して感受性である。ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）アゴニスト（典型的には、閉経前及び周閉経期の女性において使用される）及びアロマターゼ阻害剤（ＡＩ）（典型的には、閉経後の女性において、又は閉経前若しくは周閉経期の女性においてＧｎＲＨアゴニストと一緒に使用される）などのホルモン療法は、体内でのエストロゲンの産生を遮断するが、ＳＥＲＭ及びＳＥＲＤは、乳がん細胞に対するエストロゲンの増殖作用を遮断する。ほとんどの初期のＥＲ陽性乳がん患者の予後は、非ホルモン性がんと比較して比較的良好であるが、アジュバントホルモン療法が失敗し、遠隔転移（すなわち、進行性乳がん）を含む再発をもたらす。転移性又は進行性乳がんは、ホルモンナイーブであろうと内分泌療法にもかかわらず進行性であろうと、依然としてＥＲ陽性であり、依然として成長がＥＲ軸に依存していることが多い。進行性乳がんの治療は、ＳＥＲＭ又はＡＩ又はフルベストラントなどの内分泌単独療法の使用から、サイクリン依存性キナーゼ４／６（ＣＤＫ４／６）阻害剤（パルボシクリブ（２０１５年承認）、リボシクリブ（２０１７年承認）、又はアベマシクリブ（２０１７年承認）、トリラシクリブ、レロシクリブ）を含む最近承認されたキナーゼ阻害剤、又はラパマイシンの機構的標的（mechanistic target of rapamycin、ｍＴＯＲ）阻害剤（エベロリムス（２０１２年承認））との内分泌療法の組み合わせへと急速に進化している。これらの併用療法は、内分泌療法単独と比較して、進行性乳がんの進行を遅延させ、後期乳がんにおける内分泌療法単独の使用に取って代わっている。
本明細書において、本発明者らは、療法の合理的な選択のための基礎として、乳がん患者におけるエストロゲン受容体の変異状態を決定するための手段として、腫瘍遺伝子型決定（ディープＤＮＡシーケンシング）の使用を提案する。エストロゲン受容体アルファのある特定の一般的な変異は、治療中に発生したものであり得、上に論じられる様々なキナーゼ療法と組み合わせた場合であっても、承認された内分泌療法に対する抵抗性を付与し得る。本発明者らは、ＳＥＲＭ、ＡＩ、及びフルベストラント抵抗性にもかかわらず、本発明のアンドロゲンアゴニストに対して依然として感受性である、本明細書に記載の少なくとも１つの変異（例えば、Ｙ５３７Ｓ）を発見した。結果として、完全な内分泌及び指向性の療法環境に曝露された後期ＥＲ陽性ＡＲ陽性乳がん患者でも、化学療法に委ねられる前に、まだ更なるホルモン治療選択肢があり得る。スクリーニングによりある特定のＥＲ変異体が明らかになる場合、それらの治療は、疾患の進行を遅延させ、かつ／又は腫瘍を退縮させるためのＳＡＲＭの使用を含むように個別化することができる。
ＨＥＲ２陽性乳がんは、ＨＥＲ２キナーゼ阻害剤（例えば、トラスツズマブ、ラパチニブ、ネラチニブ、及びツカチニブ）に対して感受性であり、転移性疾患において一般的に使用される。抗血管新生療法（ベバシズマブ）も転移性疾患において承認されたが、ＦＤＡは２０１１年にベバシズマブについてこれを解除した。標的治療のこれらの複数の段階にもかかわらず、患者は、難治性形態の乳がんを有するか又は発症することが多い。難治性乳がんの例としては、トリプルネガティブ（ＥＲ、ＰＲ、ＨＥＲ２を欠く）、ホルモン抵抗性（ＳＥＲＭ、ＳＥＲＤ、又はＡＩ抵抗性）若しくはキナーゼ阻害剤抵抗性（例えば、ＣＤＫ４／６、ｍＴｏｒ、及び／又はＨＥＲ２の阻害剤）である原発性腫瘍、又は転移性乳がん腫瘍が挙げられる。全ての標的療法が失敗すると、例えば、転移性腫瘍が再活性化されるか、又は腫瘍が更に転移すると、放射線及び高用量の化学療法が、難治性乳がん腫瘍を切除するために必要とされる。難治性乳がんの治療に利用可能な現在の化学療法としては、アントラサイクリン、タキサン、及びエポチロンが挙げられ、これらは、毒性であり、危険であり、高価であり、静脈を介し、特に転移性疾患の治療において、多くの場合に有効ではない。
豊富な臨床的証拠により、アンドロゲンが正常に乳房成長を阻害することが示唆されている。例えば、アンドロゲン欠損を有する女性は、乳がんを発症するリスクが増加する。アンドロゲンシグナル伝達は、乳房恒常性において重要な役割を果たし、乳房におけるエストロゲンシグナル伝達の増殖効果を打ち消す。しかしながら、ステロイド性アンドロゲンがエストロゲンに生体内変換すると（アロマターゼ経路を介して）、それらは細胞増殖及び乳腺発がんリスクを増加させる。歴史的に、ステロイド性アンドロゲン受容体アゴニストであるテストステロン、フルオキシメステロン、及びカルステロンが、進行性乳がんに使用されていた。これらの薬剤は、過剰な男性化、エストロゲン受容体との交差反応性、及びエストロゲンへの芳香族化などの副作用に悩まされていた。進行性乳がんにおけるステロイド性アンドロゲンの使用は、ホルモン及びキナーゼ受容体に対する乳がんのスクリーニングよりも前に行われる。最近、ＡＲが乳房腫瘍の５０～９０％で発現されることが見出され、ＡＲ陽性乳がんの標的療法としてアンドロゲンを使用する機序が提供されている。
乳がんの大部分はホルモン受容体陽性（ＥＲ、ＰＲ、又はＨＥＲ２）であると考えられているが、乳がんと診断された女性の１５～２０％は、ＥＲ、ＰＲ、又はＨＥＲ２の発現の欠如を特徴とするトリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）を有する。ＴＮＢＣは、より若い患者（５０歳未満）においてより頻繁に生じ、一般的により侵襲性の挙動を示す。最近まで、進行性ＴＮＢＣを有するこれらの患者は、細胞傷害性化学療法などの標準的な対症療法の選択肢に限定されていた。トポイソメラーゼ阻害剤Ｉイリノテカンの活性代謝産物であるＳＮ－３８を、乳がん細胞上にＴｒｏｐ－２（ヒト栄養膜細胞表面抗原２、human trophoblast cell-surface antigen 2）を発現するＴＮＢＣ患者に送達する、抗体指向性コンジュゲート療法、サシツズマブゴビテカン（Ｔｒｏｄｅｌｖｙ）の使用によって、化学療法の効力が改善された。トポイソメラーゼＩ及びＩＩは、哺乳動物細胞の核に見出される正常な宿主酵素であり、正常なＤＮＡ複製及び細胞分裂に必要とされる。酵素は、細胞ＤＮＡ中の一本鎖ニックを作製し、次いで修復する。ニックは、スーパーコイル二本鎖ＤＮＡのもつれを解き、弛緩させ、その結果、複製が進行し得る。ＤＮＡのねじれ歪みが緩和されると、トポイソメラーゼは弛緩した二重らせんを再封鎖する。トポイソメラーゼ活性は、急速に分裂する細胞及びがん細胞において特に増加する。トポイソメラーゼが阻害される場合、ＤＮＡ破断の蓄積は、ＤＮＡ複製の阻害及び細胞死をもたらす。これは、抗がん療法に対して、適切ではあるが非選択的な標的を意味する。
実験的微小管破壊剤、サビザブリン［（２－（１Ｈ－インドール－３－イル）イミダゾール－４－イル）（３，４，５－トリメトキシフェニル）メタノン及び代替共鳴形態（２－（１Ｈ－インドール－３－イル）イミダゾール－５－イル）（３，４，５－トリメトキシフェニル）メタノン］は、チューブリンのコルチシン結合部位に結合し、（ＣＢＳＩ）チューブリン動態を阻害することが示されている。これらの薬剤は経口的に活性であり、コルチシンとは異なり、これらのＣＢＳＩは、がん細胞から抗がん剤をポンピングする流出チャネルの基質ではなく、ＣＢＳＩはタキサン抵抗性を克服することができる。ＣＢＳＩに基づくチューブリン動態の阻害は、有糸分裂のＧ２／Ｍ期での停止によるアポトーシス細胞死を引き起こす。Ｄｅｎｇらは、最近、ＴＮＢＣの様々なインビトロ及びインビボモデルにおいてサビザブリンを特徴付け、原発性及び転移性の腫瘍における強力かつ高い効力の腫瘍成長阻害、並びに患者由来の異種移植片を含むＴＮＢＣのタキサン感受性（ＭＤＡ－ＭＢ－２３１）及びタキサン抵抗性モデルにおける肝臓、肺、膵臓、及び脳を含む遠隔臓器への転移の予防を確認した。
しかしながら、化学療法に対する初期応答後でも、応答の持続時間は短い場合があり、ホルモン受容体陽性乳がんと比較して、内臓転移、急速進行性疾患、及び生存率低下の可能性が高い。したがって、研究は、ＴＮＢＣにおける治療標的を同定することに焦点を当てている。
プログラム細胞死リガンド１（programmed death ligand 1、ＰＤ－Ｌ１）を遮断する抗体をＰＤ－ＬＩ陽性患者において用いる、ＴＮＢＣを治療するための新規アプローチが承認された。１つのそのような抗体はアテゾリズマブ（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ、２０１９年にＴＮＢＣに対して承認された）であり、別のものはペンブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ、２０２０年にＴＮＢＣに対して承認された）である。プラセボ及びｎａｂ－パクリタキセルでの４．８ヶ月の無増悪生存期間（progression-free survival、ＰＦＳ）中央値と比較して、アテゾリズマブ及びｎａｂ－パクリタキセルにおいて７．４ヶ月の無増悪生存期間中央値が観察され、アテゾリズマブの承認をもたらした。ペンブロリズマブでは、ＰＦＳ中央値は、ペンブロリズマブ＋化学療法群において９．７ヶ月であり、プラセボ群においては５．６ヶ月であった。
ＥＲ陽性、ＨＥＲ２陽性、及びトリプルネガティブ乳がんにおいて依然として利用可能な１つのホルモン受容体標的は、アンドロゲン受容体（androgen receptor、ＡＲ）である。ＡＲは、乳がんにおいて最も高度に発現されるステロイド受容体であり、ＥＲ陽性乳がんの最大９５％がＡＲを発現する（以下の実施例９を参照されたい）。ＴＮＢＣでは、がんの最大３０％がＡＲを発現し得る。歴史的に、ＡＲは、抗増殖性であり、ホルモン受容体陽性乳がんにおいて有益であると考えられてきた。ＴＮＢＣにおいて、ＡＲ及びアンドロゲン合成酵素の存在が、ＡＲを発現しないＴＮＢＣを有する患者と比較して、より低い増殖、より低い腫瘍グレード、より良好な全生存期間、及びより好ましい臨床転帰と関連することがデータにより示される。また、証拠により、ＡＲ標的遺伝子前立腺特異的抗原（prostate specific antigen、ＰＳＡ）が乳がん（ＴＮＢＣだけではない）における好ましい予後マーカーであることが示唆される。これらの知見に基づいて、研究は可能性のある治療標的としてＡＲに焦点を当てている。
エストロゲン合成阻害剤（ＡＩ又はＧｎＲＨアゴニスト）又はＥＲアンタゴニスト（ＳＥＲＭ又はＳＥＲＤ）によるがんの長期治療は、標的タンパクの変異及び抵抗性経路の活性化をもたらす。例えば、ＥＲアンタゴニスト又はアロマターゼ阻害剤（ＡＩ）によるＥＲ陽性乳がんの継続的治療は、ＥＲリガンド結合ドメイン（ligand binding domain、ＬＢＤ）における変異による抵抗性をもたらす。臨床研究により、タモキシフェンで治療された乳がんの３０％超が難治性になり、抵抗性がんとして再発し、再発性乳がんの４０％超が変異したＥＲを発現すると推定されている。治療中に発生した変異ＥＲは、内分泌療法に応答することができないホルモン軸の阻害を免れており、したがって、これらの患者は化学療法剤で治療される必要がある。そのようながんは、新しい非毒性又はあまり毒性でない有効な内分泌療法を必要とする。１つの可能性は、現在の内分泌療法に対する抵抗性を付与する変異ＥＲの存在に対する腫瘍又は循環腫瘍細胞の薬理ゲノミクススクリーニングである。これは、ＥＲ陽性（すなわち、初期疾患）としての分子表現型決定の際に、あるいは代替的に、ＣＤＫ４／６又はｍＴｏｒ阻害剤と組み合わせるか否かにかかわらず、ＳＥＲＭ、ＡＩ、ＳＥＲＤ、及び／又はＧｎＲＨアゴニストなどの内分泌療法に失敗した患者（すなわち、後期疾患）において行うことができる。
選択的アンドロゲン受容体モジュレーター（ＳＡＲＭ）は、ＡＲ媒介性組織選択的活性を示す化合物である。それらのステロイド前駆体とは異なり、ＳＡＲＭは、非芳香族化（aromatizable）であり、一般的に、ＥＲ及びＰＲを含む他のステロイド性受容体では活性を示さず、非男性化である。更に、ＳＡＲＭは、高用量化学療法の抵抗性を改善するはずであるそれらの高筋同化（hypermyoanabolic）効果により、難治性乳がん患者において有益であり得る。更に、ＳＡＲＭは、骨における有益な造骨性及び抗骨破壊性効果を有し、これは、内分泌及び／若しくは化学療法中の骨への転移のリスクを減少させ得るか、又は骨粗鬆症のリスクを減少させ得る。
新しい革新的なアプローチが、ａ）乳がんに罹患している対象を治療すること、ｂ）転移性乳がんに罹患している対象を治療すること、ｃ）難治性乳がんに罹患している対象を治療すること、ｄ）ＡＲ陽性乳がんに罹患している対象を治療すること、ｅ）ＡＲ陽性難治性乳がんに罹患している対象を治療すること、ｆ）ＡＲ陽性転移性乳がんに罹患している対象を治療すること、ｇ）ＡＲ陽性かつＥＲ陽性の乳がんに罹患している対象を治療すること、ｈ）ＥＲ、ＰＲ、及び／又はＨＥＲ２の発現を伴う又は伴わないＡＲ陽性乳がんに罹患している対象を治療すること、ｉ）トリプルネガティブ乳がんに罹患している対象を治療すること、ｊ）進行性乳がんに罹患している対象を治療すること、ｋ）選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）（タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン）、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）アゴニスト（ゴセレリン）、アロマターゼ阻害剤（ＡＩ）（レトロゾール、アナストロゾール、エキセメスタン）、フルベストラント、サイクリン依存性キナーゼ４／６（ＣＤＫ４／６）阻害剤（パルボシクリブ（Ｉｂｒａｎｃｅ）、リボシクリブ（Ｋｉｓｑａｌｉ）、アベマシクリブ（Ｖｏｒｚｅｎｉｏ）、トリラシクリブ、レロシクリブ）、アルペリシブ（Ｐｉｑｒａｙ）（ホスファチジルイノシトール－３－キナーゼサブユニットアルファ（ＰＩ３Ｋα）の阻害剤）、ｍＴＯＲ阻害剤（エベロリムス）、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤（オラパリブ（Ｌｙｎｐａｒｚａ）又はタラゾパリブ（Ｔａｌｚｅｎｎａ））、ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）キナーゼ阻害剤（ラパチニブ、ネラチニブ（Ｎｅｒｌｙｎｘ）、ダコミチニブ（Ｖｉｚｉｍｐｒｏ）、又はツカチニブ（Ｔｕｋｙｓａ））、ＨＥＲ２抗体（トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）、ペルツズマブ（Ｐｅｒｊｅｔａ）、マルゲツキシマブ－ｃｍｋｂ（Ｍａｒｇｅｎｚａ））、ＨＥＲ２抗体薬物コンジュゲート（ＨＥＲ２ ＡＤＣ）（ａｍ－トラスツズマブ－デルクステカン－ｎｘｋｉ（Ｅｎｈｅｒｔｕ）、ａｄｏ－トラスツズマブエムタンシン（Ｋａｄｃｙｌａ）、又はペルツズマブ／トラスツズマブ／ヒアルロニダーゼ－ｚｚｘｆ（Ｐｈｅｓｇｏ））、アテゾリズマブ（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ）（ＰＤ－Ｌ１遮断抗体）、ペンブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ）（ＰＤ－Ｌ１遮断抗体）、サシツズマブゴビテカン（Ｔｒｏｄｅｌｖｙ）（ＴＮＢＣのための抗体薬物コンジュゲート）、及び／又はベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ）で治療できなかった乳がんに罹患している対象を治療すること、ｌ）ＥＲ陽性乳がんに罹患している対象を治療すること、ｍ）乳がんに罹患している対象における転移を治療、予防、抑制、又は阻害すること、ｎ）乳がんを有する対象の生存期間を延長すること、ｏ）対象における乳がんの進行を減速させること、並びに／あるいはｐ）乳がんを有する対象の無増悪生存期間を延長すること、ｑ）ＡＲ陽性トリプルネガティブ乳がんを治療、予防、抑制、又は阻害すること、ｒ）ＨＥＲ２陽性乳がんに罹患している対象を治療すること、ｓ）ＥＲ変異体発現乳がんに罹患している対象を治療すること、ｔ）Ｙ５３７Ｓ ＥＲ変異体発現乳がんに罹患している対象を治療すること、並びに／あるいはｕ）最初に１８Ｆ－１６β－フルオロ－５α－ジヒドロテストステロン（１８Ｆ－ＤＨＴ）腫瘍取り込みを決定し、１８Ｆ－ＤＨＴ腫瘍取り込みに基づいて該対象がＡＲ陽性乳がんを有すると同定することによって、対象における乳がんを治療すること、に有用である化合物を開発するために、基礎科学レベル及び臨床レベルの両方において緊急に必要とされている。
一態様では、本発明は、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター（ＳＡＲＭ）化合物と、サイクリン依存性キナーゼ４／６（cyclin-dependent kinase、ＣＤＫ４／６）阻害剤と、を含む、薬学的組成物であって、該ＳＡＲＭ化合物が、下式Ｉの構造
Ｘは、結合、Ｏ、ＣＨ２、ＮＨ、Ｓ、Ｓｅ、ＰＲ、ＮＯ、又はＮＲであり、
Ｇは、Ｏ又はＳであり、
Ｔは、ＯＨ、ＯＲ、－ＮＨＣＯＣＨ３、又はＮＨＣＯＲであり、
Ｒは、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリール、フェニル、ハロゲン、アルケニル、又はＯＨであり、
Ｒ１は、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、又はＣＦ２ＣＦ３であり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、アルキル、アリールアルキル、ＯＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、Ｎ（Ｒ）２、又はＳＲであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＲ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨＲ、ＣＦ３、Ｓｎ（Ｒ）３であるか、又はＲ３は、それが結合しているベンゼン環と一緒になって、以下の構造によって表される縮合環系を形成し、
Ｙは、ＣＦ３、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＮ、又はＳｎ（Ｒ）３であり、
Ｑは、ＣＮ、アルキル、ハロゲン、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、若しくはＳＲであるか、
又はＱは、それが結合しているベンゼン環と一緒になって、構造Ａ、Ｂ、若しくはＣによって表される縮合環系であり、
ｍは、１～３の整数である）によって表されるか、又は
その光学異性体、ラセミ混合物、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、水和物、Ｎ－オキシド、若しくは結晶である、薬学的組成物を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明の組成物のＳＡＲＭ化合物は、下式ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、又はＸＩＶの構造で表される。
別の態様では、本発明は、以下の化合物ＩＸ、又はその光学異性体、ラセミ混合物、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、水和物、Ｎ－オキシド、若しくは結晶と、ＣＤＫ４／６阻害剤と、を含む、薬学的組成物を提供する。
別の態様では、本発明は、以下の化合物ＩＸ、又はその光学異性体、ラセミ混合物、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、水和物、Ｎ－オキシド、若しくは結晶と、パルボシクリブと、を含む、薬学的組成物を提供する。
別の態様では、本発明は、以下の化合物ＩＸ、又はその光学異性体、ラセミ混合物、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、水和物、Ｎ－オキシド、若しくは結晶と、リボシクリブと、を含む、薬学的組成物を提供する。
別の態様では、本発明は、以下の化合物ＩＸ、又はその光学異性体、ラセミ混合物、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、水和物、Ｎ－オキシド、若しくは結晶と、トリラシクリブと、を含む、薬学的組成物を提供する。
別の態様では、本発明は、以下の化合物ＩＸ、又はその光学異性体、ラセミ混合物、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、水和物、Ｎ－オキシド、若しくは結晶と、レロシクリブと、を含む、薬学的組成物を提供する。
別の態様では、本発明は、以下の化合物ＩＸ、又はその光学異性体、ラセミ混合物、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、水和物、Ｎ－オキシド、若しくは結晶と、アベマシクリブと、を含む、薬学的組成物を提供する。
更に別の態様では、本発明は、乳がんに罹患している対象を治療するための方法であって、本明細書に記載される本発明の薬学的組成物を該対象に投与することを含む、方法を提供する。
本発明の方法のいくつかの実施形態では、乳がんは、ＡＲ陽性乳がん、ＥＲ陽性乳がん、トリプルネガティブ乳がん、ＨＥＲ２陽性乳がん、進行性乳がん、難治性乳がん、転移性乳がん、又は選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）（タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン）、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）アゴニスト（ゴセレリン）、アロマターゼ阻害剤（ＡＩ）（レトロゾール、アナストロゾール、エキセメスタン）、フルベストラント、サイクリン依存性キナーゼ４／６（ＣＤＫ４／６）阻害剤（パルボシクリブ（Ｉｂｒａｎｃｅ）、リボシクリブ（Ｋｉｓｑａｌｉ）、アベマシクリブ（Ｖｏｒｚｅｎｉｏ）、トリラシクリブ、レロシクリブ）、アルペリシブ（Ｐｉｑｒａｙ）（ホスファチジルイノシトール－３－キナーゼサブユニットアルファ（ＰＩ３Ｋα）の阻害剤）、ｍＴＯＲ阻害剤（エベロリムス）、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤（オラパリブ（Ｌｙｎｐａｒｚａ）又はタラゾパリブ（Ｔａｌｚｅｎｎａ））、ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）キナーゼ阻害剤（ラパチニブ、ネラチニブ（Ｎｅｒｌｙｎｘ）、ダコミチニブ（Ｖｉｚｉｍｐｒｏ）、又はツカチニブ（Ｔｕｋｙｓａ））、ＨＥＲ２抗体（トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）、ペルツズマブ（Ｐｅｒｊｅｔａ）、マルゲツキシマブ－ｃｍｋｂ（Ｍａｒｇｅｎｚａ））、ＨＥＲ２抗体薬物コンジュゲート（ＨＥＲ２ ＡＤＣ）（ａｍ－トラスツズマブ－デルクステカン－ｎｘｋｉ（Ｅｎｈｅｒｔｕ）、ａｄｏ－トラスツズマブエムタンシン（Ｋａｄｃｙｌａ）、又はペルツズマブ／トラスツズマブ／ヒアルロニダーゼ－ｚｚｘｆ（Ｐｈｅｓｇｏ））、アテゾリズマブ（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ）（ＰＤ－Ｌ１遮断抗体）、ペンブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ）（ＰＤ－Ｌ１遮断抗体）、サシツズマブゴビテカン（Ｔｒｏｄｅｌｖｙ）（ＴＮＢＣのための抗体薬物コンジュゲート）、及び／若しくはベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ）で治療できなかった乳がんである。
いくつかの実施形態では、乳がんは、サイクリン依存性キナーゼ４／６（ＣＤＫ４／６）阻害剤で治療できなかった。いくつかの実施形態では、本発明の方法における対象は、ＣＤＫ４／６阻害剤に対して抵抗性又は非応答性である。いくつかの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、パルボシクリブ（Ｉｂｒａｎｃｅ）、リボシクリブ（Ｋｉｓｑａｌｉ）、トリラシクリブ、レロシクリブ、又はアベマシクリブ（Ｖｏｒｚｅｎｉｏ）である。ある特定の実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、パルボシクリブ（Ｉｂｒａｎｃｅ）である。いくつかの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、アベマシクリブ（Ｖｏｒｚｅｎｉｏ）である。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される本発明の組成物は、ＣＤＫ４／６阻害剤による治療に対して該乳がんを再感作させる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される本発明の組成物は、エストロゲン内分泌抵抗性を克服する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される本発明の組成物は、エストロゲン内分泌及びＣＤＫ４／６阻害剤併用療法に対する抵抗性を克服する。いくつかの実施形態では、エストロゲン内分泌療法は、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、エキセメスタン、レトロゾール、アナストロゾール、及びフルベストラントのうちの少なくとも１つを含む。本発明の方法のいくつかの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、パルボシクリブ（Ｉｂｒａｎｃｅ）、リボシクリブ（Ｋｉｓｑａｌｉ）、トリラシクリブ、レロシクリブ、及びアベマシクリブ（Ｖｏｒｚｅｎｉｏ）のうちの少なくとも１つである。
発明とみなされる主題は、本明細書の結論部分で具体的に指摘され、明確に請求される。しかしながら、本発明は、その目的、特徴、及び利点とともに、操作構成及び方法の両方に関して、添付の図面とともに読まれる場合、以下の詳細な説明を参照することによって最もよく理解され得る。
ＤＨＴ及び式ＩＸの化合物によりＭＤＡ－ＭＢ－２３１トリプルネガティブ乳がん細胞成長が阻害されることを示す。図１Ａは、トランスフェクション後のＡＲのＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞発現を示す。
ＤＨＴ及び式ＩＸの化合物によりＭＤＡ－ＭＢ－２３１トリプルネガティブ乳がん細胞成長が阻害されることを示す。図１Ｂは、ＡＲ陽性ＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞におけるＩＣ５０を示す。
ＤＨＴ及び式ＩＸの化合物によりＭＤＡ－ＭＢ－２３１トリプルネガティブ乳がん細胞成長が阻害されることを示す。図１Ｃ～図１Ｊは、細胞生存パーセント（％）に対するＤＨＴ、式ＩＸ、ビカルタミド、及び式ＩＸの（Ｒ）鏡像異性体の効果を示す。（図１Ｃ、図１Ｅ、図１Ｇ、及び図１Ｉの細胞は、木炭処理したＦＢＳ中で処理した。図１Ｄ、図１Ｆ、図１Ｈ、及び図１Ｊの細胞は、完全血清中で処理した）。●ＭＤＡ－ＭＢ－２３１とｌａｃＺ、○ＭＤＡ－ＭＢ－２３１とＡＲ（２００μＬ）、ΨＭＤＡ－ＭＢ－２３１とＡＲ（５００μＬ）。
ＤＨＴ及び式ＩＸの化合物によりＭＤＡ－ＭＢ－２３１トリプルネガティブ乳がん細胞成長が阻害されることを示す。図１Ｃ～図１Ｊは、細胞生存パーセント（％）に対するＤＨＴ、式ＩＸ、ビカルタミド、及び式ＩＸの（Ｒ）鏡像異性体の効果を示す。（図１Ｃ、図１Ｅ、図１Ｇ、及び図１Ｉの細胞は、木炭処理したＦＢＳ中で処理した。図１Ｄ、図１Ｆ、図１Ｈ、及び図１Ｊの細胞は、完全血清中で処理した）。●ＭＤＡ－ＭＢ－２３１とｌａｃＺ、○ＭＤＡ－ＭＢ－２３１とＡＲ（２００μＬ）、ΨＭＤＡ－ＭＢ－２３１とＡＲ（５００μＬ）。
ＤＨＴ及び式ＩＸの化合物によりＭＤＡ－ＭＢ－２３１トリプルネガティブ乳がん細胞成長が阻害されることを示す。図１Ｃ～図１Ｊは、細胞生存パーセント（％）に対するＤＨＴ、式ＩＸ、ビカルタミド、及び式ＩＸの（Ｒ）鏡像異性体の効果を示す。（図１Ｃ、図１Ｅ、図１Ｇ、及び図１Ｉの細胞は、木炭処理したＦＢＳ中で処理した。図１Ｄ、図１Ｆ、図１Ｈ、及び図１Ｊの細胞は、完全血清中で処理した）。●ＭＤＡ－ＭＢ－２３１とｌａｃＺ、○ＭＤＡ－ＭＢ－２３１とＡＲ（２００μＬ）、ΨＭＤＡ－ＭＢ－２３１とＡＲ（５００μＬ）。
ＤＨＴ及び式ＩＸの化合物によりＭＤＡ－ＭＢ－２３１トリプルネガティブ乳がん細胞成長が阻害されることを示す。図１Ｃ～図１Ｊは、細胞生存パーセント（％）に対するＤＨＴ、式ＩＸ、ビカルタミド、及び式ＩＸの（Ｒ）鏡像異性体の効果を示す。（図１Ｃ、図１Ｅ、図１Ｇ、及び図１Ｉの細胞は、木炭処理したＦＢＳ中で処理した。図１Ｄ、図１Ｆ、図１Ｈ、及び図１Ｊの細胞は、完全血清中で処理した）。●ＭＤＡ－ＭＢ－２３１とｌａｃＺ、○ＭＤＡ－ＭＢ－２３１とＡＲ（２００μＬ）、ΨＭＤＡ－ＭＢ－２３１とＡＲ（５００μＬ）。
ＤＨＴ及び式ＩＸの化合物によりＭＤＡ－ＭＢ－２３１トリプルネガティブ乳がん細胞成長が阻害されることを示す。図１Ｃ～図１Ｊは、細胞生存パーセント（％）に対するＤＨＴ、式ＩＸ、ビカルタミド、及び式ＩＸの（Ｒ）鏡像異性体の効果を示す。（図１Ｃ、図１Ｅ、図１Ｇ、及び図１Ｉの細胞は、木炭処理したＦＢＳ中で処理した。図１Ｄ、図１Ｆ、図１Ｈ、及び図１Ｊの細胞は、完全血清中で処理した）。●ＭＤＡ－ＭＢ－２３１とｌａｃＺ、○ＭＤＡ－ＭＢ－２３１とＡＲ（２００μＬ）、ΨＭＤＡ－ＭＢ－２３１とＡＲ（５００μＬ）。
ＤＨＴ及び式ＩＸの化合物によりＭＤＡ－ＭＢ－２３１トリプルネガティブ乳がん細胞成長が阻害されることを示す。図１Ｃ～図１Ｊは、細胞生存パーセント（％）に対するＤＨＴ、式ＩＸ、ビカルタミド、及び式ＩＸの（Ｒ）鏡像異性体の効果を示す。（図１Ｃ、図１Ｅ、図１Ｇ、及び図１Ｉの細胞は、木炭処理したＦＢＳ中で処理した。図１Ｄ、図１Ｆ、図１Ｈ、及び図１Ｊの細胞は、完全血清中で処理した）。●ＭＤＡ－ＭＢ－２３１とｌａｃＺ、○ＭＤＡ－ＭＢ－２３１とＡＲ（２００μＬ）、ΨＭＤＡ－ＭＢ－２３１とＡＲ（５００μＬ）。
ＤＨＴ及び式ＩＸの化合物によりＭＤＡ－ＭＢ－２３１トリプルネガティブ乳がん細胞成長が阻害されることを示す。図１Ｃ～図１Ｊは、細胞生存パーセント（％）に対するＤＨＴ、式ＩＸ、ビカルタミド、及び式ＩＸの（Ｒ）鏡像異性体の効果を示す。（図１Ｃ、図１Ｅ、図１Ｇ、及び図１Ｉの細胞は、木炭処理したＦＢＳ中で処理した。図１Ｄ、図１Ｆ、図１Ｈ、及び図１Ｊの細胞は、完全血清中で処理した）。●ＭＤＡ－ＭＢ－２３１とｌａｃＺ、○ＭＤＡ－ＭＢ－２３１とＡＲ（２００μＬ）、ΨＭＤＡ－ＭＢ－２３１とＡＲ（５００μＬ）。
ＤＨＴ及び式ＩＸの化合物によりＭＤＡ－ＭＢ－２３１トリプルネガティブ乳がん細胞成長が阻害されることを示す。図１Ｃ～図１Ｊは、細胞生存パーセント（％）に対するＤＨＴ、式ＩＸ、ビカルタミド、及び式ＩＸの（Ｒ）鏡像異性体の効果を示す。（図１Ｃ、図１Ｅ、図１Ｇ、及び図１Ｉの細胞は、木炭処理したＦＢＳ中で処理した。図１Ｄ、図１Ｆ、図１Ｈ、及び図１Ｊの細胞は、完全血清中で処理した）。●ＭＤＡ－ＭＢ－２３１とｌａｃＺ、○ＭＤＡ－ＭＢ－２３１とＡＲ（２００μＬ）、ΨＭＤＡ－ＭＢ－２３１とＡＲ（５００μＬ）。
ＤＨＴ及び式ＩＸによりＨＣＣ－３８トリプルネガティブ乳がん細胞成長が阻害されることを示す。図２Ａは、トランスフェクション後のＡＲのＨＣＣ－３８細胞発現を示す。
ＤＨＴ及び式ＩＸによりＨＣＣ－３８トリプルネガティブ乳がん細胞成長が阻害されることを示す。図２Ｂは、ＡＲ陽性ＨＣＣ－３８細胞におけるＩＣ５０を示す。
ＤＨＴ及び式ＩＸによりＨＣＣ－３８トリプルネガティブ乳がん細胞成長が阻害されることを示す。図２Ａ～図２Ｈは、細胞生存パーセント（％）に対するＤＨＴ、式ＩＸ、及びビカルタミドの効果を示す。（図２Ｃ、図２Ｅ、及び図２Ｇの細胞は、木炭処理したＦＢＳ中で処理した。図２Ｄ、図２Ｆ、及び図２Ｈの細胞は、完全血清中で処理した）。●ｌａｃＺを有するＨＣＣ－３８、○ＨＣＣ－３８とＡＲ（２００μＬ）、ΨＨＣＣ－３８とＡＲ（５００μＬ）。
ＤＨＴ及び式ＩＸによりＨＣＣ－３８トリプルネガティブ乳がん細胞成長が阻害されることを示す。図２Ａ～図２Ｈは、細胞生存パーセント（％）に対するＤＨＴ、式ＩＸ、及びビカルタミドの効果を示す。（図２Ｃ、図２Ｅ、及び図２Ｇの細胞は、木炭処理したＦＢＳ中で処理した。図２Ｄ、図２Ｆ、及び図２Ｈの細胞は、完全血清中で処理した）。●ｌａｃＺを有するＨＣＣ－３８、○ＨＣＣ－３８とＡＲ（２００μＬ）、ΨＨＣＣ－３８とＡＲ（５００μＬ）。
ＤＨＴ及び式ＩＸによりＨＣＣ－３８トリプルネガティブ乳がん細胞成長が阻害されることを示す。図２Ａ～図２Ｈは、細胞生存パーセント（％）に対するＤＨＴ、式ＩＸ、及びビカルタミドの効果を示す。（図２Ｃ、図２Ｅ、及び図２Ｇの細胞は、木炭処理したＦＢＳ中で処理した。図２Ｄ、図２Ｆ、及び図２Ｈの細胞は、完全血清中で処理した）。●ｌａｃＺを有するＨＣＣ－３８、○ＨＣＣ－３８とＡＲ（２００μＬ）、ΨＨＣＣ－３８とＡＲ（５００μＬ）。
ＤＨＴ及び式ＩＸによりＨＣＣ－３８トリプルネガティブ乳がん細胞成長が阻害されることを示す。図２Ａ～図２Ｈは、細胞生存パーセント（％）に対するＤＨＴ、式ＩＸ、及びビカルタミドの効果を示す。（図２Ｃ、図２Ｅ、及び図２Ｇの細胞は、木炭処理したＦＢＳ中で処理した。図２Ｄ、図２Ｆ、及び図２Ｈの細胞は、完全血清中で処理した）。●ｌａｃＺを有するＨＣＣ－３８、○ＨＣＣ－３８とＡＲ（２００μＬ）、ΨＨＣＣ－３８とＡＲ（５００μＬ）。
ＤＨＴ及び式ＩＸによりＨＣＣ－３８トリプルネガティブ乳がん細胞成長が阻害されることを示す。図２Ａ～図２Ｈは、細胞生存パーセント（％）に対するＤＨＴ、式ＩＸ、及びビカルタミドの効果を示す。（図２Ｃ、図２Ｅ、及び図２Ｇの細胞は、木炭処理したＦＢＳ中で処理した。図２Ｄ、図２Ｆ、及び図２Ｈの細胞は、完全血清中で処理した）。●ｌａｃＺを有するＨＣＣ－３８、○ＨＣＣ－３８とＡＲ（２００μＬ）、ΨＨＣＣ－３８とＡＲ（５００μＬ）。
ＤＨＴ及び式ＩＸによりＨＣＣ－３８トリプルネガティブ乳がん細胞成長が阻害されることを示す。図２Ａ～図２Ｈは、細胞生存パーセント（％）に対するＤＨＴ、式ＩＸ、及びビカルタミドの効果を示す。（図２Ｃ、図２Ｅ、及び図２Ｇの細胞は、木炭処理したＦＢＳ中で処理した。図２Ｄ、図２Ｆ、及び図２Ｈの細胞は、完全血清中で処理した）。●ｌａｃＺを有するＨＣＣ－３８、○ＨＣＣ－３８とＡＲ（２００μＬ）、ΨＨＣＣ－３８とＡＲ（５００μＬ）。
ＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞に対するＤＨＴ及び式ＩＸの効果がビカルタミドによって逆転したことを示す。図３Ａ～図３Ｄは、ビカルタミドの存在下又は非存在下における、細胞生存パーセント（％）に対するＤＨＴ又は式ＩＸの効果を示す。（図３Ａ及び図３Ｃの細胞は、木炭処理したＦＢＳ中で処理した。図３Ｂ及び図３Ｄの細胞は、完全血清中で処理した）。●ｌａｃＺと１０μＭのビカルタミド、○ｌａｃＺ、ΨＡＲと１０μＭのビカルタミド、ΔＡＲ。
ＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞に対するＤＨＴ及び式ＩＸの効果がビカルタミドによって逆転したことを示す。図３Ａ～図３Ｄは、ビカルタミドの存在下又は非存在下における、細胞生存パーセント（％）に対するＤＨＴ又は式ＩＸの効果を示す。（図３Ａ及び図３Ｃの細胞は、木炭処理したＦＢＳ中で処理した。図３Ｂ及び図３Ｄの細胞は、完全血清中で処理した）。●ｌａｃＺと１０μＭのビカルタミド、○ｌａｃＺ、ΨＡＲと１０μＭのビカルタミド、ΔＡＲ。
ＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞に対するＤＨＴ及び式ＩＸの効果がビカルタミドによって逆転したことを示す。図３Ａ～図３Ｄは、ビカルタミドの存在下又は非存在下における、細胞生存パーセント（％）に対するＤＨＴ又は式ＩＸの効果を示す。（図３Ａ及び図３Ｃの細胞は、木炭処理したＦＢＳ中で処理した。図３Ｂ及び図３Ｄの細胞は、完全血清中で処理した）。●ｌａｃＺと１０μＭのビカルタミド、○ｌａｃＺ、ΨＡＲと１０μＭのビカルタミド、ΔＡＲ。
ＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞に対するＤＨＴ及び式ＩＸの効果がビカルタミドによって逆転したことを示す。図３Ａ～図３Ｄは、ビカルタミドの存在下又は非存在下における、細胞生存パーセント（％）に対するＤＨＴ又は式ＩＸの効果を示す。（図３Ａ及び図３Ｃの細胞は、木炭処理したＦＢＳ中で処理した。図３Ｂ及び図３Ｄの細胞は、完全血清中で処理した）。●ｌａｃＺと１０μＭのビカルタミド、○ｌａｃＺ、ΨＡＲと１０μＭのビカルタミド、ΔＡＲ。
ＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞に対するＤＨＴ及び式ＩＸの効果がビカルタミドによって逆転したことを示す。図３Ｅは、ビカルタミドによる前処理の存在下又は非存在下でのＡＲ陽性細胞におけるＩＣ５０値を示す。
ＡＲアゴニストによりトリプルネガティブ乳がん細胞成長が阻害されることを示す。図４Ａ、図４Ｂ、図４Ｅ、図４Ｆ、図４Ｇ、図４Ｈ、図４Ｋ、図４Ｌ、図４Ｍ、図４Ｎ、図４Ｏ、及び図４Ｐは、細胞生存パーセント（％）に対するＡＲアゴニストの効果を示す。図４Ａ、図４Ｃ、図４Ｅ、図４Ｇ、図４Ｉ、図４Ｍ、及び図４Ｏの細胞は、木炭処理したＦＢＳ中で処理した。
ＡＲアゴニストによりトリプルネガティブ乳がん細胞成長が阻害されることを示す。図４Ａ、図４Ｂ、図４Ｅ、図４Ｆ、図４Ｇ、図４Ｈ、図４Ｋ、図４Ｌ、図４Ｍ、図４Ｎ、図４Ｏ、及び図４Ｐは、細胞生存パーセント（％）に対するＡＲアゴニストの効果を示す。図４Ｂ、図４Ｄ、図４Ｆ、図４Ｈ、図４Ｊ、図４Ｌ、図４Ｎ、及び図４Ｐの細胞は、完全血清中で処理した。図４Ｑは、ＡＲ陽性細胞におけるＥＣ５０及びＩＣ５０値を示す。
ＡＲアゴニストによりトリプルネガティブ乳がん細胞成長が阻害されることを示す。図４Ｃ及び図４Ｄは、細胞生存パーセント（％）に対するＡＲアンタゴニストの効果を示す。図４Ａ、図４Ｃ、図４Ｅ、図４Ｇ、図４Ｉ、図４Ｍ、及び図４Ｏの細胞は、木炭処理したＦＢＳ中で処理した。
ＡＲアゴニストによりトリプルネガティブ乳がん細胞成長が阻害されることを示す。図４Ｃ及び図４Ｄは、細胞生存パーセント（％）に対するＡＲアンタゴニストの効果を示す。図４Ｂ、図４Ｄ、図４Ｆ、図４Ｈ、図４Ｊ、図４Ｌ、図４Ｎ、及び図４Ｐの細胞は、完全血清中で処理した。
ＡＲアゴニストによりトリプルネガティブ乳がん細胞成長が阻害されることを示す。図４Ａ、図４Ｂ、図４Ｅ、図４Ｆ、図４Ｇ、図４Ｈ、図４Ｋ、図４Ｌ、図４Ｍ、図４Ｎ、図４Ｏ、及び図４Ｐは、細胞生存パーセント（％）に対するＡＲアゴニストの効果を示す。図４Ａ、図４Ｃ、図４Ｅ、図４Ｇ、図４Ｉ、図４Ｍ、及び図４Ｏの細胞は、木炭処理したＦＢＳ中で処理した。
ＡＲアゴニストによりトリプルネガティブ乳がん細胞成長が阻害されることを示す。図４Ａ、図４Ｂ、図４Ｅ、図４Ｆ、図４Ｇ、図４Ｈ、図４Ｋ、図４Ｌ、図４Ｍ、図４Ｎ、図４Ｏ、及び図４Ｐは、細胞生存パーセント（％）に対するＡＲアゴニストの効果を示す。図４Ｂ、図４Ｄ、図４Ｆ、図４Ｈ、図４Ｊ、図４Ｌ、図４Ｎ、及び図４Ｐの細胞は、完全血清中で処理した。
ＡＲアゴニストによりトリプルネガティブ乳がん細胞成長が阻害されることを示す。図４Ａ、図４Ｂ、図４Ｅ、図４Ｆ、図４Ｇ、図４Ｈ、図４Ｋ、図４Ｌ、図４Ｍ、図４Ｎ、図４Ｏ、及び図４Ｐは、細胞生存パーセント（％）に対するＡＲアゴニストの効果を示す。図４Ａ、図４Ｃ、図４Ｅ、図４Ｇ、図４Ｉ、図４Ｍ、及び図４Ｏの細胞は、木炭処理したＦＢＳ中で処理した。
ＡＲアゴニストによりトリプルネガティブ乳がん細胞成長が阻害されることを示す。図４Ａ、図４Ｂ、図４Ｅ、図４Ｆ、図４Ｇ、図４Ｈ、図４Ｋ、図４Ｌ、図４Ｍ、図４Ｎ、図４Ｏ、及び図４Ｐは、細胞生存パーセント（％）に対するＡＲアゴニストの効果を示す。図４Ｂ、図４Ｄ、図４Ｆ、図４Ｈ、図４Ｊ、図４Ｌ、図４Ｎ、及び図４Ｐの細胞は、完全血清中で処理した。
ＡＲアゴニストによりトリプルネガティブ乳がん細胞成長が阻害されることを示す。図４Ｉ及び図４Ｊは、細胞生存パーセント（％）に対するＡＲ非結合剤の効果を示す。図４Ａ、図４Ｃ、図４Ｅ、図４Ｇ、図４Ｉ、図４Ｍ、及び図４Ｏの細胞は、木炭処理したＦＢＳ中で処理した。
ＡＲアゴニストによりトリプルネガティブ乳がん細胞成長が阻害されることを示す。図４Ｉ及び図４Ｊは、細胞生存パーセント（％）に対するＡＲ非結合剤の効果を示す。図４Ｂ、図４Ｄ、図４Ｆ、図４Ｈ、図４Ｊ、図４Ｌ、図４Ｎ、及び図４Ｐの細胞は、完全血清中で処理した。
ＡＲアゴニストによりトリプルネガティブ乳がん細胞成長が阻害されることを示す。図４Ａ、図４Ｂ、図４Ｅ、図４Ｆ、図４Ｇ、図４Ｈ、図４Ｋ、図４Ｌ、図４Ｍ、図４Ｎ、図４Ｏ、及び図４Ｐは、細胞生存パーセント（％）に対するＡＲアゴニストの効果を示す。
ＡＲアゴニストによりトリプルネガティブ乳がん細胞成長が阻害されることを示す。図４Ａ、図４Ｂ、図４Ｅ、図４Ｆ、図４Ｇ、図４Ｈ、図４Ｋ、図４Ｌ、図４Ｍ、図４Ｎ、図４Ｏ、及び図４Ｐは、細胞生存パーセント（％）に対するＡＲアゴニストの効果を示す。図４Ｂ、図４Ｄ、図４Ｆ、図４Ｈ、図４Ｊ、図４Ｌ、図４Ｎ、及び図４Ｐの細胞は、完全血清中で処理した。
ＡＲアゴニストによりトリプルネガティブ乳がん細胞成長が阻害されることを示す。図４Ａ、図４Ｂ、図４Ｅ、図４Ｆ、図４Ｇ、図４Ｈ、図４Ｋ、図４Ｌ、図４Ｍ、図４Ｎ、図４Ｏ、及び図４Ｐは、細胞生存パーセント（％）に対するＡＲアゴニストの効果を示す。図４Ａ、図４Ｃ、図４Ｅ、図４Ｇ、図４Ｉ、図４Ｍ、及び図４Ｏの細胞は、木炭処理したＦＢＳ中で処理した。
ＡＲアゴニストによりトリプルネガティブ乳がん細胞成長が阻害されることを示す。図４Ａ、図４Ｂ、図４Ｅ、図４Ｆ、図４Ｇ、図４Ｈ、図４Ｋ、図４Ｌ、図４Ｍ、図４Ｎ、図４Ｏ、及び図４Ｐは、細胞生存パーセント（％）に対するＡＲアゴニストの効果を示す。図４Ｂ、図４Ｄ、図４Ｆ、図４Ｈ、図４Ｊ、図４Ｌ、図４Ｎ、及び図４Ｐの細胞は、完全血清中で処理した。
ＡＲアゴニストによりトリプルネガティブ乳がん細胞成長が阻害されることを示す。図４Ａ、図４Ｂ、図４Ｅ、図４Ｆ、図４Ｇ、図４Ｈ、図４Ｋ、図４Ｌ、図４Ｍ、図４Ｎ、図４Ｏ、及び図４Ｐは、細胞生存パーセント（％）に対するＡＲアゴニストの効果を示す。図４Ａ、図４Ｃ、図４Ｅ、図４Ｇ、図４Ｉ、図４Ｍ、及び図４Ｏの細胞は、木炭処理したＦＢＳ中で処理した。
ＡＲアゴニストによりトリプルネガティブ乳がん細胞成長が阻害されることを示す。図４Ａ、図４Ｂ、図４Ｅ、図４Ｆ、図４Ｇ、図４Ｈ、図４Ｋ、図４Ｌ、図４Ｍ、図４Ｎ、図４Ｏ、及び図４Ｐは、細胞生存パーセント（％）に対するＡＲアゴニストの効果を示す。図４Ｂ、図４Ｄ、図４Ｆ、図４Ｈ、図４Ｊ、図４Ｌ、図４Ｎ、及び図４Ｐの細胞は、完全血清中で処理した。
ＡＲアゴニストによりトリプルネガティブ乳がん細胞成長が阻害されることを示す。図４Ｑは、ＡＲ陽性細胞におけるＥＣ５０及びＩＣ５０値を示す。
成長阻害リガンドがＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞におけるＡＲアゴニストであることを示す。
ＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞における成長阻害効果がＡＲに対して選択的であることを示す。図６Ａ及び図６Ｂは、それぞれ、トランスフェクション後のＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞におけるＥＲα又はＥＲβの発現を示す。
ＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞における成長阻害効果がＡＲに対して選択的であることを示す。図６Ａ及び図６Ｂは、それぞれ、トランスフェクション後のＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞におけるＥＲα又はＥＲβの発現を示す。
ＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞における成長阻害効果がＡＲに対して選択的であることを示す。図６Ｃ、図６Ｄ、及び図６Ｅは、細胞生存パーセント（％）に対するエストラジオール（Ｅ２）又はＩＣＩ １８２，７８０（ＩＣＩ）の効果を示す。（図６Ｃの細胞は、木炭処理した血清中で処理した。）。
ＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞における成長阻害効果がＡＲに対して選択的であることを示す。図６Ｃ、図６Ｄ、及び図６Ｅは、細胞生存パーセント（％）に対するエストラジオール（Ｅ２）又はＩＣＩ １８２，７８０（ＩＣＩ）の効果を示す。（図６Ｄ及び図６Ｅの細胞は、完全血清中で処理した）。
ＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞における成長阻害効果がＡＲに対して選択的であることを示す。図６Ｃ、図６Ｄ、及び図６Ｅは、細胞生存パーセント（％）に対するエストラジオール（Ｅ２）又はＩＣＩ １８２，７８０（ＩＣＩ）の効果を示す。（図６Ｄ及び図６Ｅの細胞は、完全血清中で処理した）。
ＤＨＴがＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞の形態を変化させることを示す。
ステロイド受容体トランス活性化（アゴニストモード）に対する式ＶＩＩＩの効果を示す。
式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式ＩＸのＲ－鏡像異性体及びＲＵ４８６の化合物に対するＰＲ活性（アンタゴニストモード）の用量応答曲線を図示する。黒丸（●）は、式ＶＩＩＩのデータポイントに対応する（ＩＣ５０＝１７．０５ｎＭ）、白丸（○）は、式ＩＸに対応する（ＩＣ５０＝１６２．９ｎＭ）、黒三角形（▼）は、式ＩＸのＲ－鏡像異性体に対応する（ＩＣ５０＝１６８９ ｎＭ）、白三角（Δ）は、ＲＵ４８６に対応する（ＩＣ５０＝０．０４８ｎＭ）。
ＳＡＲＭ（式ＶＩＩＩ）によりＭＤＡ－ＭＢ－２３１－ＡＲ腫瘍成長が阻害されることを示す。ＭＤＡ－ＭＢ－２３１－ＡＲトリプルネガティブ乳がん細胞からの１５０～２００ｍｍ３の腫瘍を有するインタクトな雌ヌードマウスにおいて、３５日間、体重（１０Ａ）及び腫瘍サイズ（１０Ｂ）を測定し、次いで、ビヒクル（）又は３０ｍｇ／ｋｇの式ＶＩＩＩ（●）を経口投与した。
ＳＡＲＭ（式ＶＩＩＩ）によりＭＤＡ－ＭＢ－２３１－ＡＲ腫瘍成長が阻害されることを示す。ＭＤＡ－ＭＢ－２３１－ＡＲトリプルネガティブ乳がん細胞からの１５０～２００ｍｍ３の腫瘍を有するインタクトな雌ヌードマウスにおいて、３５日間、体重（１０Ａ）及び腫瘍サイズ（１０Ｂ）を測定し、次いで、ビヒクル（）又は３０ｍｇ／ｋｇの式ＶＩＩＩ（●）を経口投与した。
ＳＡＲＭ（式ＶＩＩＩ）によりＭＤＡ－ＭＢ－２３１－ＡＲ腫瘍成長が阻害されることを示す。ＭＤＡ－ＭＢ－２３１－ＡＲトリプルネガティブ乳がん細胞からの１５０～２００ｍｍ３の腫瘍を有し、次いで、ビヒクル又は３０ｍｇ／ｋｇの式ＶＩＩＩの経口投与を受けた、インタクトな雌ヌードマウスにおいて、３５日後に、腫瘍サイズ（ｍｍ３）（左の枠）及び腫瘍サイズの変化％（中央の枠）、並びに腫瘍重量（右の枠）を測定した。
ＡＲで安定してトランスフェクトされたＭＤＡ－ＭＢ－２３１乳がん細胞（ＭＤＡ－ＭＢ－２３１－ＡＲ細胞）の形態を示す。結果は、ＡＲアゴニスト、ＤＨＴ、式ＩＸ、及び式ＶＩＩＩが、ビヒクル、ビカルタミド、又は式ＩＸの不活性異性体と比較して、形態をより固定された表現型に変化させたことを示す。これは、より転移性の低い乳がん表現型を示し得る。
示されたリガンドのＨＥＫ－２９３（１３Ａ）又はＭＤＡ－ＭＢ－２３１（１３Ｂ及び１３Ｃ）細胞への結合及びトランス活性化を示す。ＤＨＴ、式ＩＸ、及び式ＶＩＩＩは、乳がん細胞におけるＡＲのアゴニストである。（実施例１６）
示されたリガンドのＨＥＫ－２９３（１３Ａ）又はＭＤＡ－ＭＢ－２３１（１３Ｂ及び１３Ｃ）細胞への結合及びトランス活性化を示す。ＤＨＴ、式ＩＸ、及び式ＶＩＩＩは、乳がん細胞におけるＡＲのアゴニストである。（実施例１６）
示されたリガンドのＨＥＫ－２９３（１３Ａ）又はＭＤＡ－ＭＢ－２３１（１３Ｂ及び１３Ｃ）細胞への結合及びトランス活性化を示す。ＤＨＴ、式ＩＸ、及び式ＶＩＩＩは、乳がん細胞におけるＡＲのアゴニストである。（実施例１６）
ＡＲで安定してトランスフェクトされたＭＤＡ－ＭＢ－２３１乳がん細胞におけるＤＨＴ及びＳＡＲＭの抗増殖活性を示す。レンチウイルスを使用してＡＲで安定してトランスフェクトされたＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞を、示されたリガンドで６日間処理し、細胞数をＣｏｕｌｔｅｒカウンターを使用して計数した。ＤＨＴ及びＳＡＲＭ（ＶＩＩＩ及びＩＸ）により、ＡＲで安定してトランスフェクトされたＭＤＡ－ＭＢ－２３１トリプルネガティブ乳がん細胞の増殖が阻害されたが、ＡＲアンタゴニストであるビカルタミドでは阻害されなかった。
活性化ＡＲ（式ＶＩＩＩの化合物によって活性化されたＡＲ）がＭＤＡ－ＭＢ－２３１－ＡＲ異種移植片乳がん細胞において誘導されるよりも多くの遺伝子の発現を抑制したことを示す、マイクロアレイ結果を提示する。
マイクロアレイ結果の検証を図示する。
式ＶＩＩＩによりＭＣＦ－７－ＡＲトリプルポジティブ異種移植片の成長が阻害されたことを示す。
式ＶＩＩＩで処理されたエストロゲン補充動物における子宮重量増加の阻害を示し、インビボでエストロゲン刺激に対抗するＳＡＲＭの能力を示す。
ＡＲアゴニスト（式ＶＩＩＩ）に応答したＡＲ発現パターンが前立腺がん細胞において観察されるものと類似することを示す。
マイクロアレイ結果の検証を図示する。
式ＶＩＩＩを使用したＭＣＦ７－ＡＲ腫瘍におけるＪＮＫリン酸化の上方制御を示す。
式ＶＩＩＩ及びＩＸを使用したトリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）成長の阻害を示す。式ＶＩＩＩ及び式ＩＸは、ヌードマウスにおいてＭＤＡ－ＭＢ－２３１－ＡＲ細胞を使用して、ＴＮＢＣモデルにおいて、試した全ての用量（式ＶＩＩＩについては１ｋｇ当たり５、１０ｍｇ、式ＩＸについては１ｋｇ当たり５、１０、３０ｍｇ）で、約８５％のＴＧＩを示した。
式ＶＩＩＩ及びＩＸを使用したトリプルネガティブ乳がんの阻害を示す。腫瘍重量は、式ＶＩＩＩ及び式ＩＸの全ての用量について同様に低減した。脾臓拡大（正常マウスの２００～３００ｍｇに対して６８０ｍｇ）は、ビヒクル処置マウスにおいてのみ見られ、これはおそらく脾臓への腫瘍転移のＳＡＲＭによる予防を示す。
式ＶＩＩＩ及び式ＩＸの全ての用量でのＳＡＲＭによる体重増加を示し、これは、健康な成長及び毒性の欠如を示す。比較すると、ビヒクル処置動物は、それほど堅調には成長しなかった。
ＭＣＦ－７－ＡＲ細胞におけるＥＲ標的遺伝子を活性化するエストラジオールの能力に関する、ＳＡＲＭによる拮抗作用を図示する。図２５Ｂ及び図２５Ｄは、ＡＲ（図２５Ａ及び２５Ｃに見られるような緑色蛍光タンパク質（Green Fluorescent Protein、ＧＦＰ）とは対照的に）をＭＣＦ－７－ＡＲ細胞に添加することで、それぞれ、ＥＲ標的遺伝子ＰＲ及びＰＳ２に対するエストラジオール（対抗しない場合）の効果が増加することを示す。ＭＣＦ－７－ＡＲ細胞へのＡＲの添加により、ＧＦＰトランスフェクト細胞（すなわち、ＡＲなし、図２５Ａ及び図２５Ｃ））と比較して、ＳＡＲＭ単独又はＳＡＲＭ＋エストラジオール（Ｅ２）の存在下でこれらのＥＲ標的の活性化が抑制された。
ＭＣＦ－７－ＡＲ細胞におけるＥＲ標的遺伝子を活性化するエストラジオールの能力に関する、ＳＡＲＭによる拮抗作用を図示する。図２５Ｂ及び図２５Ｄは、ＡＲ（図２５Ａ及び２５Ｃに見られるような緑色蛍光タンパク質（Green Fluorescent Protein、ＧＦＰ）とは対照的に）をＭＣＦ－７－ＡＲ細胞に添加することで、それぞれ、ＥＲ標的遺伝子ＰＲ及びＰＳ２に対するエストラジオール（対抗しない場合）の効果が増加することを示す。ＭＣＦ－７－ＡＲ細胞へのＡＲの添加により、ＧＦＰトランスフェクト細胞（すなわち、ＡＲなし、図２５Ａ及び図２５Ｃ））と比較して、ＳＡＲＭ単独又はＳＡＲＭ＋エストラジオール（Ｅ２）の存在下でこれらのＥＲ標的の活性化が抑制された。
ＭＣＦ－７－ＡＲ細胞におけるＥＲ標的遺伝子を活性化するエストラジオールの能力に関する、ＳＡＲＭによる拮抗作用を図示する。図２５Ｂ及び図２５Ｄは、ＡＲ（図２５Ａ及び２５Ｃに見られるような緑色蛍光タンパク質（Green Fluorescent Protein、ＧＦＰ）とは対照的に）をＭＣＦ－７－ＡＲ細胞に添加することで、それぞれ、ＥＲ標的遺伝子ＰＲ及びＰＳ２に対するエストラジオール（対抗しない場合）の効果が増加することを示す。ＭＣＦ－７－ＡＲ細胞へのＡＲの添加により、ＧＦＰトランスフェクト細胞（すなわち、ＡＲなし、図２５Ａ及び図２５Ｃ））と比較して、ＳＡＲＭ単独又はＳＡＲＭ＋エストラジオール（Ｅ２）の存在下でこれらのＥＲ標的の活性化が抑制された。
ＭＣＦ－７－ＡＲ細胞におけるＥＲ標的遺伝子を活性化するエストラジオールの能力に関する、ＳＡＲＭによる拮抗作用を図示する。図２５Ｂ及び図２５Ｄは、ＡＲ（図２５Ａ及び２５Ｃに見られるような緑色蛍光タンパク質（Green Fluorescent Protein、ＧＦＰ）とは対照的に）をＭＣＦ－７－ＡＲ細胞に添加することで、それぞれ、ＥＲ標的遺伝子ＰＲ及びＰＳ２に対するエストラジオール（対抗しない場合）の効果が増加することを示す。ＭＣＦ－７－ＡＲ細胞へのＡＲの添加により、ＧＦＰトランスフェクト細胞（すなわち、ＡＲなし、図２５Ａ及び図２５Ｃ））と比較して、ＳＡＲＭ単独又はＳＡＲＭ＋エストラジオール（Ｅ２）の存在下でこれらのＥＲ標的の活性化が抑制された。
ＭＣＦ－７－ＡＲ細胞におけるＥＲ標的遺伝子を活性化するエストラジオールの能力に関する、ＳＡＲＭによる拮抗作用を図示する。図２５Ｂ及び図２５Ｄは、ＡＲ（図２５Ａ及び２５Ｃに見られるような緑色蛍光タンパク質（Green Fluorescent Protein、ＧＦＰ）とは対照的に）をＭＣＦ－７－ＡＲ細胞に添加することで、それぞれ、ＥＲ標的遺伝子ＰＲ及びＰＳ２に対するエストラジオール（対抗しない場合）の効果が増加することを示す。ＭＣＦ－７－ＡＲ細胞へのＡＲの添加により、ＧＦＰトランスフェクト細胞（すなわち、ＡＲなし、図２５Ａ及び図２５Ｃ））と比較して、ＳＡＲＭ単独又はＳＡＲＭ＋エストラジオール（Ｅ２）の存在下でこれらのＥＲ標的の活性化が抑制された。図２５Ｅは、エストラジオールの存在下であっても、ＡＲ標的遺伝子がＳＡＲＭによって増強されることを示す。
同じＢＲ－０００１腫瘍であるトリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）の２つの領域の免疫組織化学を図示する。それらは、ＡＲ発現が、ＡＲ抗体（ＳＣＢＴからのＡＲ Ｎ２０）で染色されたこのホルマリン固定パラフィン包埋（formalin-fixed,paraffin-embedded、ＦＦＰＥ）組織全体にわたって一貫していることを示す。
同じＢＲ－０００１腫瘍であるトリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）の２つの領域の免疫組織化学を図示する。それらは、ＡＲ発現が、ＡＲ抗体（ＳＣＢＴからのＡＲ Ｎ２０）で染色されたこのホルマリン固定パラフィン包埋（formalin-fixed,paraffin-embedded、ＦＦＰＥ）組織全体にわたって一貫していることを示す。
陰性対照としてのＡＲ陰性ＴＮＢＣ ＦＦＰＥ腫瘍の免疫組織化学染色を図示する。
エンザルタミド（Ｅｎｚａ）又はビヒクルと比較した、式ＩＸによるＢＲ－０００１腫瘍異種移植片成長阻害を、経時的な乳がん腫瘍体積（図２７Ａ及び図２７Ｂ）及び重量（図２７Ｃ）に関して図示する。実験１及び２は、それぞれ、ｎ＝５及びｎ＝１０の動物を用いて異なる時間に行った二重実験であった。図２７Ａは実験１についての結果を提供し、図２７Ｂは実験２についての結果を提供し、図２７Ｃは実験２についての結果を提供する。１ｍｍ３（およそ）のＢＲ－０００１ ＴＮＢＣ断片をＮＯＤ ｓｃｉｄガンマ（NOD scid gamma、ＮＳＧ）マウスに皮下移植した。腫瘍が１００～２００ｍｍ３に達したら、動物を無作為化し、経口的に、ビヒクル、１０ｍｇ／ｋｇ／日の式ＩＸ、又はエンザルタミドで処置した。腫瘍体積を週に３回測定した。動物を屠殺し、腫瘍を秤量した。
エンザルタミド（Ｅｎｚａ）又はビヒクルと比較した、式ＩＸによるＢＲ－０００１腫瘍異種移植片成長阻害を、経時的な乳がん腫瘍体積（図２７Ａ及び図２７Ｂ）及び重量（図２７Ｃ）に関して図示する。実験１及び２は、それぞれ、ｎ＝５及びｎ＝１０の動物を用いて異なる時間に行った二重実験であった。図２７Ａは実験１についての結果を提供し、図２７Ｂは実験２についての結果を提供し、図２７Ｃは実験２についての結果を提供する。１ｍｍ３（およそ）のＢＲ－０００１ ＴＮＢＣ断片をＮＯＤ ｓｃｉｄガンマ（NOD scid gamma、ＮＳＧ）マウスに皮下移植した。腫瘍が１００～２００ｍｍ３に達したら、動物を無作為化し、経口的に、ビヒクル、１０ｍｇ／ｋｇ／日の式ＩＸ、又はエンザルタミドで処置した。腫瘍体積を週に３回測定した。動物を屠殺し、腫瘍を秤量した。
エンザルタミド（Ｅｎｚａ）又はビヒクルと比較した、式ＩＸによるＢＲ－０００１腫瘍異種移植片成長阻害を、経時的な乳がん腫瘍体積（図２７Ａ及び図２７Ｂ）及び重量（図２７Ｃ）に関して図示する。実験１及び２は、それぞれ、ｎ＝５及びｎ＝１０の動物を用いて異なる時間に行った二重実験であった。図２７Ａは実験１についての結果を提供し、図２７Ｂは実験２についての結果を提供し、図２７Ｃは実験２についての結果を提供する。１ｍｍ３（およそ）のＢＲ－０００１ ＴＮＢＣ断片をＮＯＤ ｓｃｉｄガンマ（NOD scid gamma、ＮＳＧ）マウスに皮下移植した。腫瘍が１００～２００ｍｍ３に達したら、動物を無作為化し、経口的に、ビヒクル、１０ｍｇ／ｋｇ／日の式ＩＸ、又はエンザルタミドで処置した。腫瘍体積を週に３回測定した。動物を屠殺し、腫瘍を秤量した。
ビヒクル又は式ＩＸで処置し、Ｋｉ－６７について染色した動物からのＢＲ－０００１腫瘍の免疫組織化学を図示する。Ｋｉ－６７は、式ＩＸで処置した動物の腫瘍において。低減した。Ｋｉ－６７の定量化により、２週間の処置でＫｉ－６７染色がおよそ５０％低減したことが示された。実験２からの腫瘍をホルマリンで固定し、パラフィン包埋した。スライドを切断し、Ｋｉ－６７抗体で染色し（図２８Ａ）、Ｋｉ－６７染色は、式ＩＸで処置した動物の腫瘍において低減した。各スライド中のＫｉ－６７陽性細胞（１視野当たり合計２００細胞）を計数し、染色細胞％として表した（図２８Ｂ）。参照として、グラフィックスへの挿入図は、長さが２００ミクロン（μｍ）であるバーである。
ビヒクル又は式ＩＸで処置し、Ｋｉ－６７について染色した動物からのＢＲ－０００１腫瘍の免疫組織化学を図示する。Ｋｉ－６７は、式ＩＸで処置した動物の腫瘍において。低減した。Ｋｉ－６７の定量化により、２週間の処置でＫｉ－６７染色がおよそ５０％低減したことが示された。実験２からの腫瘍をホルマリンで固定し、パラフィン包埋した。スライドを切断し、Ｋｉ－６７抗体で染色し（図２８Ａ）、Ｋｉ－６７染色は、式ＩＸで処置した動物の腫瘍において低減した。各スライド中のＫｉ－６７陽性細胞（１視野当たり合計２００細胞）を計数し、染色細胞％として表した（図２８Ｂ）。参照として、グラフィックスへの挿入図は、長さが２００ミクロン（μｍ）であるバーである。
ＢＲ－０００１を同定するために使用した５０個の遺伝子のＺスコア（ＰＡＭ５０）を図示する。ＰＡＭ５０は、乳がんを分類するために使用される５０個の遺伝子セットである。ＰＡＭ５０遺伝子発現データは、ＢＲ－０００１腫瘍がＴＮＢＣの基底様乳がん（basal-like breast cancer、ＢＬＢＣ）サブタイプに属することを示した。乳がんを分類するのに必要な５０個の遺伝子の発現（Ｚ－スコア）をここに示す。
基底様乳がん（ＢＬＢＣ）を細分類に分類するのに有用であるとして公表された遺伝子（Ｐｉｅｔｅｎｐｏｌ群）と比較される遺伝子発現データを図示する。細分類は、ＢＲ－０００１がルミナルアンドロゲン受容体（luminal androgen receptor、ＬＡＲ）及び間葉系幹様（mesenchymal stem-like、ＭＳＬ）サブタイプに属することを示した。Ｐｉｅｔｅｎｐｏｌ群による６つのＴＮＢＣサブタイプは、２つの基底様（basal-like、ＢＬ１及びＢＬ２）、免疫調節（immunomodulatory、ＩＭ）、間葉系（mesenchymal、Ｍ）、間葉系幹様（ＭＳＬ）、及びルミナルアンドロゲン受容体（ＬＡＲ）サブタイプを含む。ＧＥ－遺伝子発現。
基底様乳がん（ＢＬＢＣ）を細分類に分類するのに有用であるとして公表された遺伝子（Ｐｉｅｔｅｎｐｏｌ群）と比較される遺伝子発現データを図示する。細分類は、ＢＲ－０００１がルミナルアンドロゲン受容体（luminal androgen receptor、ＬＡＲ）及び間葉系幹様（mesenchymal stem-like、ＭＳＬ）サブタイプに属することを示した。Ｐｉｅｔｅｎｐｏｌ群による６つのＴＮＢＣサブタイプは、２つの基底様（basal-like、ＢＬ１及びＢＬ２）、免疫調節（immunomodulatory、ＩＭ）、間葉系（mesenchymal、Ｍ）、間葉系幹様（ＭＳＬ）、及びルミナルアンドロゲン受容体（ＬＡＲ）サブタイプを含む。ＧＥ－遺伝子発現。
式ＩＸで処置されたＢＲ－０００１腫瘍における遺伝子発現変化を図示する。
式ＩＸを使用したＨＣＩ－００７細胞から構成されるＥＲ陽性、ＰＲ陽性、ＨＥＲ２陽性、及びＡＲ陽性腫瘍の腫瘍成長の低減を図示する。
ＨＣＩ－０１３細胞から構成される異種移植片における式ＩＸを使用した強力な腫瘍成長の低減を図示する。ＨＣＩ－０１３表現型は、トリプルポジティブであり、ＡＲも発現する。図３３Ａ：腫瘍体積変化（％）。
ＨＣＩ－０１３細胞から構成される異種移植片における式ＩＸを使用した強力な腫瘍成長の低減を図示する。ＨＣＩ－０１３表現型は、トリプルポジティブであり、ＡＲも発現する。図３３Ｂ：腫瘍重量（ｇ）。
ＥＲアゴニストによりＥＲ及びＡＲ陽性乳がん細胞の増殖が阻害されたことを図示する。図３４Ａは、式ＩＸによりＺＲ－７５－１細胞の増殖が阻害されたことを図示する。成長培地に播種したＺＲ－７５－１乳がん細胞（ｎ＝４／処理）を、示された用量の式ＩＸで６日間処理し、培地は交換し、３日目に再処理した。６日間の処理後、細胞を採取し、細胞数を計数した。
ＥＲアゴニストによりＥＲ及びＡＲ陽性乳がん細胞の増殖が阻害されたことを図示する。図３４Ｂは、式ＩＸによりＡＲを発現するＭＣＦ－７細胞の増殖が阻害されたことを図示する。ＧＦＰ（ＭＣＦ－７－ＧＦＰ）又はＡＲ（ＭＣＦ－７－ＡＲ）で安定してトランスフェクトされたＭＣＦ－７細胞を、９６ウェルプレートにおいて成長培地に播種し（ｎ＝４／処理）、示された用量の式ＩＸで処理した。培地を３日後に交換し、再処理した。処理の６日後に細胞を固定し、細胞生存率をＳＲＢアッセイにより測定した。
ＥＲアゴニストによりＥＲ及びＡＲ陽性乳がん細胞の増殖が阻害されたことを図示する。図３４Ｃは、ＡＲアゴニストで処理した乳がん線維芽細胞が、補充ＡＲを欠くＭＣＦ－７－ＧＦＰ細胞を阻害した因子を分泌したことを図示する。乳がん患者から得た初代線維芽細胞を成長培地中で培養し、ビヒクル、１０ｎＭのＤＨＴ、１μＭのエンザルタミド、又は１μＭの式ＩＸで３つ組で処理した。培地を交換し、細胞を４日目及び７日目に再処理した。培地を回収し、３つ組からプールし、－８０℃で保存した。処理の１０日後に、細胞を固定し、細胞生存率をＳＲＢを使用して測定した。ＧＦＰで安定してトランスフェクトされたＭＣＦ－７細胞（ＭＣＦ－７－ＧＦＰ）を成長培地に播種した。播種の２４時間後、細胞に、上に示されるように患者由来の線維芽細胞から得た馴化培地を与えた。細胞に馴化培地を１０日間供給し、４日目及び７日目に培地を交換した。処理の１０日後に、細胞を固定し、生存率をＳＲＢアッセイにより測定した。
ＥＲアゴニストによりＥＲ及びＡＲ陽性乳がん細胞の増殖が阻害されたことを図示する。図３４Ｄは、ＡＲリガンドによりＥＲ陰性ＡＲ陽性ＨＣＩ－９ ＰＤＸの成長が阻害されなかったことを図示する。ＡＲ陽性であるがＥＲ陰性であるＨＣＩ－９ ＰＤＸを、ＮＳＧマウスの乳房脂肪体下に１ｍｍ３の断片として外科的に移植した（ｎ＝８～１０／群）。腫瘍が１００～２００ｍｍ３に達したら、マウスを無作為化し、ビヒクル（ＤＭＳＯ：ＰＥＧ－３００（１５％：８５％）、式ＩＸ（１０ｍｐｋ ｐ．ｏ．）、又はエンザルタミド（３０ｍｐｋ ｐ．ｏ．）で処置した。腫瘍体積を週に３回測定した。
ＥＲアゴニストによりＥＲ及びＡＲ陽性乳がん細胞の増殖が阻害されたことを図示する。図３４Ｅは、ＨＣＩ－１３ ＥＲ－αが、ｗｔ－ＥＲ－α（左の枠）と比較して、ＥＲアンタゴニストフルベストラント及びタモキシフェン（右の枠）に対して抵抗性であったことを図示する。ＨＣＩ－１３からのＥＲ－αをｐＣＲ３．１ベクターにクローニングした。野生型ＥＲ－α及びＨＣＩ－１３ ＥＲ－α、ＥＲＥ－ＬＵＣ、及びＣＭＶ－ＬＵＣを、リポフェクタミンを使用してＣＯＳ－１細胞にトランスフェクトした。トランスフェクションの２４時間後に、ビヒクル、０．１ｎＭのエストラジオール、１０ｎＭのフルベストラント、又は０．１ｎＭのエストラジオールと組み合わせた１μＭのタモキシフェンで細胞を処理した。処理の２４時間後、細胞を採取し、ルシフェラーゼアッセイを実施した。ｗｔ－ＥＲ－αにおけるＥＲアンタゴニストは、＊ｐ＜０．０５によって示されるように、ビヒクル処理したｗｔ－ＥＲ－αと有意に異なった。ＡＲ－アンドロゲン受容体、ＧＦＰ－緑色蛍光タンパク質、ＤＨＴ－５α－ジヒドロテストステロン、Ｅ２－１７β－エストラジオール、ＥＲ－エストロゲン受容体、ＳＡＲＭ－選択的アンドロゲン受容体モジュレーター、ＳＲＢ－スルホローダミンＢ、ｍｐｋ－体重１キログラム当たりのミリグラム。値は、ｎ＝３～４／データポイントからの平均±Ｓ．Ｅ．として表される。
ＡＲアゴニストにより野生型並びに変異ＥＲ及びＡＲ陽性異種移植片の増殖及び成長が阻害されたことを図示する。図３５Ａは、ＨＣＩ ＰＤＸ（ＨＣＩ－７、９、又は１３）腫瘍断片からのタンパク質を抽出し、ＳＤＳ－ＰＡＧＥ上で分画し、ＡＲについてウェスタンブロットしたことを図示する。ＡＲはまた、ｍＲＮＡレベルで定量化され、ＬＮＣａＰ前立腺がん細胞ＡＲからの変化倍率として表された（数字はブロットの下に提供される）。
ＡＲアゴニストにより野生型並びに変異ＥＲ及びＡＲ陽性異種移植片の増殖及び成長が阻害されたことを図示する。図３５Ｂ（図３２と同じ）及び図３５Ｃは、式ＩＸによりＨＣＩ－７腫瘍成長が阻害されたことを図示する。ＡＲ陽性ＨＣＩ－７ ＰＤＸ発現野生型ＥＲを、ＮＳＧマウスの乳房脂肪体の下に１ｍｍ３の断片として外科的に移植した（ｎ＝８～１０／群）。腫瘍が１００～２００ｍｍ３に達したら、マウスを無作為化し、ビヒクル（ＤＭＳＯ：ＰＥＧ－３００（１５％：８５％）、式ＩＸ（１０ｍｐｋ ｐ．ｏ．）、又はエンザルタミド（３０ｍｐｋ ｐ．ｏ．）で処置した。腫瘍体積を毎週測定した。屠殺時に、腫瘍を除去し、秤量し（図３５Ｃ）、更なる分析のために保存した。
ＡＲアゴニストにより野生型並びに変異ＥＲ及びＡＲ陽性異種移植片の増殖及び成長が阻害されたことを図示する。図３５Ｂ（図３２と同じ）及び図３５Ｃは、式ＩＸによりＨＣＩ－７腫瘍成長が阻害されたことを図示する。ＡＲ陽性ＨＣＩ－７ ＰＤＸ発現野生型ＥＲを、ＮＳＧマウスの乳房脂肪体の下に１ｍｍ３の断片として外科的に移植した（ｎ＝８～１０／群）。腫瘍が１００～２００ｍｍ３に達したら、マウスを無作為化し、ビヒクル（ＤＭＳＯ：ＰＥＧ－３００（１５％：８５％）、式ＩＸ（１０ｍｐｋ ｐ．ｏ．）、又はエンザルタミド（３０ｍｐｋ ｐ．ｏ．）で処置した。腫瘍体積を毎週測定した。屠殺時に、腫瘍を除去し、秤量し（図３５Ｃ）、更なる分析のために保存した。
ＡＲアゴニストにより野生型並びに変異ＥＲ及びＡＲ陽性異種移植片の増殖及び成長が阻害されたことを図示する。図３５Ｄは、ＡＲを安定して発現するＭＣＦ－７細胞（ＭＣＦ－７－ＡＲ）（３００万細胞／マウス）を、１７β－エストラジオールを補充した卵巣摘出マウスに皮下移植したことを図示する（ｎ＝８／群）。腫瘍が１００～２００ｍｍ３に達したら、マウスを無作為化し、ビヒクル又は式ＩＸ（１０ｍｐｋ ｐ．ｏ．）で処置した。腫瘍体積を週２回測定した。＊＝ｐ＜０．０５、ＨＣＩ－Ｈｕｎｔｓｍａｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、ＡＲ－アンドロゲン受容体、ＥＲ－エストロゲン受容体、ＮＳＧ－ＮＯＤ ＳＣＩＤガンマ、ＰＤＸ－患者由来の異種移植片、ＯＶＸ－卵巣摘出、ＰＲ－プロゲステロン受容体、ｍｐｋ－体重１キログラム当たりのミリグラム。
ＡＲアゴニストにより変異ＥＲ及びＡＲ陽性異種移植片の増殖及び成長が阻害されたことを図示する。図３６Ａは、ＨＣＩ－１３ ＰＤＸの成長が循環エストロゲンに依存しなかったことを図示する。ＨＣＩ－１３ ＰＤＸ腫瘍断片を、偽手術又は卵巣摘出したＮＳＧマウスの乳房脂肪体の下に１ｍｍ３の断片として外科的に移植した（ｎ＝６／群）。腫瘍体積を毎週測定した。
ＡＲアゴニストにより変異ＥＲ及びＡＲ陽性異種移植片の増殖及び成長が阻害されたことを図示する。図３６Ｂ及び図３６Ｃは、ＡＲアゴニスト（式ＩＸ）によりＨＣＩ－１３ ＰＤＸの成長が阻害されたことを図示する。ＡＲ陽性ＨＣＩ－１３ ＰＤＸ発現変異ＥＲを、ＮＳＧマウスの乳房脂肪体の下に１ｍｍ３の断片として外科的に移植した（ｎ＝８～１０／群）。腫瘍が１００～２００ｍｍ３に達したら、マウスを無作為化し、ビヒクル（ＤＭＳＯ：ＰＥＧ－３００（１５％：８５％））又は式ＩＸ（１０ｍｐｋ ｐ．ｏ．）で処置した。腫瘍体積を毎週測定した。屠殺時に、腫瘍を除去し、秤量し（図３６Ｃ）、更なる分析のために保存した。
ＡＲアゴニストにより変異ＥＲ及びＡＲ陽性異種移植片の増殖及び成長が阻害されたことを図示する。図３６Ｂ及び図３６Ｃは、ＡＲアゴニスト（式ＩＸ）によりＨＣＩ－１３ ＰＤＸの成長が阻害されたことを図示する。ＡＲ陽性ＨＣＩ－１３ ＰＤＸ発現変異ＥＲを、ＮＳＧマウスの乳房脂肪体の下に１ｍｍ３の断片として外科的に移植した（ｎ＝８～１０／群）。腫瘍が１００～２００ｍｍ３に達したら、マウスを無作為化し、ビヒクル（ＤＭＳＯ：ＰＥＧ－３００（１５％：８５％））又は式ＩＸ（１０ｍｐｋ ｐ．ｏ．）で処置した。腫瘍体積を毎週測定した。屠殺時に、腫瘍を除去し、秤量し（図３６Ｃ）、更なる分析のために保存した。
ＡＲアゴニストにより変異ＥＲ及びＡＲ陽性異種移植片の増殖及び成長が阻害されたことを図示する。図３６Ｄ～図３６Ｇは、ＡＲアゴニストにより、ＨＣＩ－１３エクスビボスポンジ培養においてＥＲ標的遺伝子が阻害されたが、ＡＲ又はＥＲアンタゴニストでは阻害されなかったことを図示する。ＨＣＩ－１３腫瘍（１ｍｍ３）を、成長培地中で、ゼラチンスポンジ上で培養した（ｎ＝３／群、各ｎは、５つの断片をプールすることによって得た）。組織を、ビヒクル、１０ｎＭのＤＨＴ、１μＭの式ＩＸ、１μＭのエンザルタミド、又は１００ｎＭのフルベストラントで３日間処理した。ＲＮＡを組織から抽出し、遺伝子の発現をリアルタイムＰＣＲにより測定し、ＧＡＰＤＨに対して正規化した。
ＡＲアゴニストにより変異ＥＲ及びＡＲ陽性異種移植片の増殖及び成長が阻害されたことを図示する。図３６Ｄ～図３６Ｇは、ＡＲアゴニストにより、ＨＣＩ－１３エクスビボスポンジ培養においてＥＲ標的遺伝子が阻害されたが、ＡＲ又はＥＲアンタゴニストでは阻害されなかったことを図示する。ＨＣＩ－１３腫瘍（１ｍｍ３）を、成長培地中で、ゼラチンスポンジ上で培養した（ｎ＝３／群、各ｎは、５つの断片をプールすることによって得た）。組織を、ビヒクル、１０ｎＭのＤＨＴ、１μＭの式ＩＸ、１μＭのエンザルタミド、又は１００ｎＭのフルベストラントで３日間処理した。ＲＮＡを組織から抽出し、遺伝子の発現をリアルタイムＰＣＲにより測定し、ＧＡＰＤＨに対して正規化した。
ＡＲアゴニストにより変異ＥＲ及びＡＲ陽性異種移植片の増殖及び成長が阻害されたことを図示する。図３６Ｄ～図３６Ｇは、ＡＲアゴニストにより、ＨＣＩ－１３エクスビボスポンジ培養においてＥＲ標的遺伝子が阻害されたが、ＡＲ又はＥＲアンタゴニストでは阻害されなかったことを図示する。ＨＣＩ－１３腫瘍（１ｍｍ３）を、成長培地中で、ゼラチンスポンジ上で培養した（ｎ＝３／群、各ｎは、５つの断片をプールすることによって得た）。組織を、ビヒクル、１０ｎＭのＤＨＴ、１μＭの式ＩＸ、１μＭのエンザルタミド、又は１００ｎＭのフルベストラントで３日間処理した。ＲＮＡを組織から抽出し、遺伝子の発現をリアルタイムＰＣＲにより測定し、ＧＡＰＤＨに対して正規化した。
ＡＲアゴニストにより変異ＥＲ及びＡＲ陽性異種移植片の増殖及び成長が阻害されたことを図示する。図３６Ｄ～図３６Ｇは、ＡＲアゴニストにより、ＨＣＩ－１３エクスビボスポンジ培養においてＥＲ標的遺伝子が阻害されたが、ＡＲ又はＥＲアンタゴニストでは阻害されなかったことを図示する。ＨＣＩ－１３腫瘍（１ｍｍ３）を、成長培地中で、ゼラチンスポンジ上で培養した（ｎ＝３／群、各ｎは、５つの断片をプールすることによって得た）。組織を、ビヒクル、１０ｎＭのＤＨＴ、１μＭの式ＩＸ、１μＭのエンザルタミド、又は１００ｎＭのフルベストラントで３日間処理した。ＲＮＡを組織から抽出し、遺伝子の発現をリアルタイムＰＣＲにより測定し、ＧＡＰＤＨに対して正規化した。
ＡＲアゴニストにより変異ＥＲ及びＡＲ陽性異種移植片の増殖及び成長が阻害されたことを図示する。図３６Ｈ～図３６Ｊは、ＥＲ陽性乳がん患者検体に対する式ＩＸの効果を図示する。患者から得られた乳がん検体をゼラチンスポンジ上で培養した（ｎ＝１、各ｎは、５つの腫瘍断片から得た）。組織を、ビヒクル、１μＭの式ＩＸ、又は１００ｎＭのフルベストラントで３日間処理した。ＲＮＡを組織から抽出し、遺伝子の発現をリアルタイムＰＣＲにより測定し、ＧＡＰＤＨに対して正規化した。
ＡＲアゴニストにより変異ＥＲ及びＡＲ陽性異種移植片の増殖及び成長が阻害されたことを図示する。図３６Ａは、ＨＣＩ－１３ ＰＤＸの成長が循環エストロゲンに依存しなかったことを図示する。ＨＣＩ－１３ ＰＤＸ腫瘍断片を、偽手術又は卵巣摘出したＮＳＧマウスの乳房脂肪体の下に１ｍｍ３の断片として外科的に移植した（ｎ＝６／群）。腫瘍体積を毎週測定した。図３６Ｈ～図３６Ｊは、ＥＲ陽性乳がん患者検体に対する式ＩＸの効果を図示する。患者から得られた乳がん検体をゼラチンスポンジ上で培養した（ｎ＝１、各ｎは、５つの腫瘍断片から得た）。組織を、ビヒクル、１μＭの式ＩＸ、又は１００ｎＭのフルベストラントで３日間処理した。ＲＮＡを組織から抽出し、遺伝子の発現をリアルタイムＰＣＲにより測定し、ＧＡＰＤＨに対して正規化した。
ＡＲアゴニストにより変異ＥＲ及びＡＲ陽性異種移植片の増殖及び成長が阻害されたことを図示する。図３６Ｈ～図３６Ｊは、ＥＲ陽性乳がん患者検体に対する式ＩＸの効果を図示する。患者から得られた乳がん検体をゼラチンスポンジ上で培養した（ｎ＝１、各ｎは、５つの腫瘍断片から得た）。組織を、ビヒクル、１μＭの式ＩＸ、又は１００ｎＭのフルベストラントで３日間処理した。ＲＮＡを組織から抽出し、遺伝子の発現をリアルタイムＰＣＲにより測定し、ＧＡＰＤＨに対して正規化した。
ＡＲアゴニストにより変異ＥＲ及びＡＲ陽性異種移植片の増殖及び成長が阻害されたことを図示する。図３６Ｋの表は、ＨＣＩ－１３腫瘍と比較した、ｍＲＮＡレベルでのＡＲ及びＥＲの発現の倍率差を示す。＊＝ｐ＜０．０５、ＨＣＩ－Ｈｕｎｔｓｍａｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、ＡＲ－アンドロゲン受容体、ＥＲ－エストロゲン受容体、ＮＳＧ－ＮＯＤ ＳＣＩＤガンマ、ＰＤＸ－患者由来の異種移植片、ＭＫＩ６７－Ｋｉ６７増殖指標タンパク質のｍＲＮＡ、ＯＶＸ－卵巣摘出、ＰＲ－プロゲステロン受容体、ｍｐｋ－体重１キログラム当たりのミリグラム。
ＡＲアゴニストによるＥＲ経路の阻害を示したＨＣＩ－１３ ＰＤＸにおける遺伝子発現研究を図示する。ビヒクル又は式ＩＸで処理したＨＣＩ－１３ ＰＤＸ異種移植片からＲＮＡを単離し（図３６Ｂ～図３６Ｃ）、マイクロアレイを実施した（ｎ＝４／群）。式ＩＸ処理群（ｑ＜０．０５）において異なる遺伝子は、ヒートマップにおいて表される（ヒートマップの左列（ビヒクル処理）の上の１／５は主に上方制御される（元は赤色）が、ヒートマップの下の４／５は主に下方制御される（元は緑色）。対照的に、式ＩＸで処理された列は正反対である（上部に緑色、下部に赤色）。）（図３７Ａ）。
ＡＲアゴニストによるＥＲ経路の阻害を示したＨＣＩ－１３ ＰＤＸにおける遺伝子発現研究を図示する。ビヒクル又は式ＩＸで処理したＨＣＩ－１３ ＰＤＸ異種移植片からＲＮＡを単離し（図３６Ｂ～図３６Ｃ）、マイクロアレイを実施した（ｎ＝４／群）。式ＩＸ処理群（ｑ＜０．０５）において異なる遺伝子は、ヒートマップにおいて表される（ヒートマップの左列（ビヒクル処理）の上の１／５は主に上方制御される（元は赤色）が、ヒートマップの下の４／５は主に下方制御される（元は緑色）。上位の上方及び下方制御された遺伝子による発現の対数変化倍率をパネル図３７Ｂに表した。
ＡＲアゴニストによるＥＲ経路の阻害を示したＨＣＩ－１３ ＰＤＸにおける遺伝子発現研究を図示する。ビヒクル又は式ＩＸで処理したＨＣＩ－１３ ＰＤＸ異種移植片からＲＮＡを単離し（図３６Ｂ～図３６Ｃ）、マイクロアレイを実施した（ｎ＝４／群）。式ＩＸ処理群（ｑ＜０．０５）において異なる遺伝子は、ヒートマップにおいて表される（ヒートマップの左列（ビヒクル処理）の上の１／５は主に上方制御される（元は赤色）が、ヒートマップの下の４／５は主に下方制御される（元は緑色）。Ｉｎｇｅｎｕｉｔｙ Ｐａｔｈｗａｙ Ａｎａｌｙｓｉｓ（ＩＰＡ）から得られた富化された遺伝子によって表される標準経路、上流制御因子、及び疾患をパネル図３７Ｃに示した。
ＡＲアゴニストによるＥＲ経路の阻害を示したＨＣＩ－１３ ＰＤＸにおける遺伝子発現研究を図示する。代表的なＥＲ及びＡＲ標的遺伝子並びに最も上方及び下方制御された遺伝子をパネル図３７Ｄ～図３７Ｇに示した。
ＡＲアゴニストによるＥＲ経路の阻害を示したＨＣＩ－１３ ＰＤＸにおける遺伝子発現研究を図示する。代表的なＥＲ及びＡＲ標的遺伝子並びに最も上方及び下方制御された遺伝子をパネル図３７Ｄ～図３７Ｇに示した。
ＡＲアゴニストによるＥＲ経路の阻害を示したＨＣＩ－１３ ＰＤＸにおける遺伝子発現研究を図示する。代表的なＥＲ及びＡＲ標的遺伝子並びに最も上方及び下方制御された遺伝子をパネル図３７Ｄ～図３７Ｇに示した。
ＡＲアゴニストによるＥＲ経路の阻害を示したＨＣＩ－１３ ＰＤＸにおける遺伝子発現研究を図示する。代表的なＥＲ及びＡＲ標的遺伝子並びに最も上方及び下方制御された遺伝子をパネル図３７Ｄ～図３７Ｇに示した。
ＡＲアゴニストによるＥＲ経路の阻害を示したＨＣＩ－１３ ＰＤＸにおける遺伝子発現研究を図示する。図３７Ｈは、ＧＳＥＡ ＫＥＧＧ経路分析がＥＲＢＢ２を提供したことを図示する（ＥＲＢＢは赤芽球がん遺伝子Ｂ（erythroblastic oncogene B）から略され、式ＩＸ処理と高度に相関する経路の１つとして、ＨＥＲ２（ヒト上皮成長因子受容体２から）又はＨＥＲ２／ｎｅｕ）経路と呼ばれることも多い（左列（ビヒクル処置）の下４行は、下方制御された遺伝子（元の色は青色）であるが、大部分の行は上方制御された遺伝子（元の色は赤色）である。対照的に、式ＩＸで処理された列（右）は正反対である）。＊＝ｑ＜０．０５、ＥＲ－エストロゲン受容体、ＡＲ－アンドロゲン受容体、ＰＤＸ－患者由来の異種移植片、ＧＳＥＡ－遺伝子セット富化分析、ＫＥＧＧ－遺伝子及びゲノムのＫｙｏｔｏ百科事典。
ＣｈＩＰシーケンシングにより、ＤＮＡへのＥＲ及びＡＲ結合の再配列が示されたことを図示する。図３８Ａは、クロマチン免疫沈降（ＣｈＩＰ）アッセイが、ビヒクル（ｎ＝４）又は１０ｍｇ／ｋｇ／日の式ＩＸ（ｎ＝３）又はＡＲ（ｎ＝１）で処理された腫瘍（図３６Ｂ～図３６Ｃに示される動物からの腫瘍）においてＥＲを用いて実施されたことを図示する。次世代シーケンシングを実施して、ＤＮＡに対するＥＲ及びＡＲのゲノムワイドな結合を決定した。有意に異なるピーク（ＥＲ及び対応するＡＲピークについてｑ＜０．０５）のヒートマップを示す。
ＣｈＩＰシーケンシングにより、ＤＮＡへのＥＲ及びＡＲ結合の再配列が示されたことを図示する。図３８Ｂは、ＥＲ及びＡＲ ＣｈＩＰ－ＳｅｑからのＫＬＫ３制御領域からの代表的なピークを示す。
ＣｈＩＰシーケンシングにより、ＤＮＡへのＥＲ及びＡＲ結合の再配列が示されたことを図示する。図３８Ｃは、ＥＲ－ＣｈＩＰピークに対応するビヒクル及び式ＩＸで処理した試料の主成分分析（Principal Component Analysis、ＰＣＡ）プロットを示す。
ＣｈＩＰシーケンシングにより、ＤＮＡへのＥＲ及びＡＲ結合の再配列が示されたことを図示する。図３８Ｄは、ビヒクル又は式ＩＸで処理したＨＣＩ－１３検体においてＡＲ又はＥＲ抗体を用いてＣｈＩＰアッセイを実施し、指定領域に対してプライマー及びＴａｑｍａｎプローブを用いてリアルタイムＰＣＲを実施したことを図示する。
ＣｈＩＰシーケンシングにより、ＤＮＡへのＥＲ及びＡＲ結合の再配列が示されたことを図示する。図３８Ｅは、式ＩＸで処理したＨＣｌ－１３試料におけるＥＲ富化の分布を示す円グラフを示す。下方制御された部位（左の円）について、「遠位制御領域」は５６％、イントロンは３８％、エクソンは５％、またプロモーターは２％を表す。富化された部位（右の円）について、「遠位制御タンパク質」は５３％、イントロンは３６％、エクソンは８％、またプロモーターは３％を表す。
ＣｈＩＰシーケンシングにより、ＤＮＡへのＥＲ及びＡＲ結合の再配列が示されたことを図示する。図３８Ｆは、枯渇したＦＯＸＡ１ＲＥ及びＥＲＥ領域と、富化されたＡＲＥ、ＧＲＥ、及びＦＯＸＡ１ＲＥとの間の重複を示すベン図を示す。
ＣｈＩＰシーケンシングにより、ＤＮＡへのＥＲ及びＡＲ結合の再配列が示されたことを図示する。図３８Ｇは、ＳＲＣ－１が、式ＩＸに応答してＡＲ及びＥＲの両方と相互作用したことを図示する。ビヒクル又は式ＩＸで処理したＨＣＩ－１３腫瘍試料からのタンパク質抽出物を、ＡＲ又はＥＲ抗体で免疫沈降させ、ＳＲＣ－１についてのウェスタンブロットを実施した。ＡＲ－アンドロゲン受容体、ＥＲ－エストロゲン受容体、ＣｈＩＰ－クロマチン免疫沈降、ＡＲＥ－アンドロゲン応答エレメント、ＥＲＥ－エストロゲン応答エレメント、ＧＲＥ－グルココルチコイド応答エレメント、ＳＲＣ－１－ステロイド受容体コアクチベータ－１、ＦＯＸＡ１ＲＥ－フォークヘッドボックスＡ１応答エレメント。
ＣｈＩＰシーケンシングにより、ＤＮＡへのＥＲ及びＡＲ結合の再配列が示されたことを図示する。上部の富化されたモチーフを図３８Ｈに示す。図３８Ｈは、上方制御されたモチーフ（ＥＲ）を図示する。
ルミナルＢ乳がん検体におけるＡＲ及びＥＲ－αの共局在を図示する。
遺伝子の制御領域における代表的なＣｈＩＰ Ｓｅｑピークを図示する。ピークは色分けされており、上のパネルは主に上方制御されている（赤色）が、上から２番目のパネルは下方制御されており（青色）、上から３番目のパネル（ＣＥＲＳ３）は最後のライン（ＩＸ（ＡＲ））を除いて下方制御されており、下のパネル（ｍｉＲ４４７１）も最後のライン（ＩＸ（ＡＲ））を除いて下方制御されている。
ＨＣＩ－１３ ＰＤＸのホスホ－プロテオーム分析を図示する。図４１Ａ～図４１Ｃは、ＰＤＸからのＨＣＩ－１３腫瘍検体（ｎ＝４）からの溶解物（図３６Ｂ～図３６Ｃに示されるような）が、ニトロセルロースコーティングされたスライド上にプリントされたことを図示する。アレイを、広範囲のプロテインキナーゼ及びリン酸化を介したそれらの活性化を標的とする合計１７４の抗体でプローブした。アレイを、抗ウサギ又は抗マウスビオチン化二次抗体で染色した。シグナルを増幅し、ストレプトアビジンコンジュゲートＩＲＤｙｅ６８０を、二次シグナル検出剤として使用した。画像を取得し、定量化した。
ＨＣＩ－１３ ＰＤＸのホスホ－プロテオーム分析を図示する。図４１Ａ～図４１Ｃは、ＰＤＸからのＨＣＩ－１３腫瘍検体（ｎ＝４）からの溶解物（図３６Ｂ～図３６Ｃに示されるような）が、ニトロセルロースコーティングされたスライド上にプリントされたことを図示する。アレイを、広範囲のプロテインキナーゼ及びリン酸化を介したそれらの活性化を標的とする合計１７４の抗体でプローブした。アレイを、抗ウサギ又は抗マウスビオチン化二次抗体で染色した。シグナルを増幅し、ストレプトアビジンコンジュゲートＩＲＤｙｅ６８０を、二次シグナル検出剤として使用した。画像を取得し、定量化した。
ＨＣＩ－１３ ＰＤＸのホスホ－プロテオーム分析を図示する。図４１Ａ～図４１Ｃは、ＰＤＸからのＨＣＩ－１３腫瘍検体（ｎ＝４）からの溶解物（図３６Ｂ～図３６Ｃに示されるような）が、ニトロセルロースコーティングされたスライド上にプリントされたことを図示する。アレイを、広範囲のプロテインキナーゼ及びリン酸化を介したそれらの活性化を標的とする合計１７４の抗体でプローブした。アレイを、抗ウサギ又は抗マウスビオチン化二次抗体で染色した。シグナルを増幅し、ストレプトアビジンコンジュゲートＩＲＤｙｅ６８０を、二次シグナル検出剤として使用した。画像を取得し、定量化した。
ＨＣＩ－１３ ＰＤＸのホスホ－プロテオーム分析を図示する。図４１Ｄ～図４１Ｅは、ＰＫＣの活性化が式ＩＸによる阻害を克服したことを図示する。ＨＣＩ－１３組織断片をゼラチンスポンジ上で培養し、１００ｎＭのホルボール１２－ミリステート１３－アセテート（ＰＭＡ）又は１００ｎｇ／ｍＬのＥＧＦで３０分間処理した後、１μＭの式ＩＸを添加した。ＥＧＦは、安定性が短いため、１日２回処理した。処理の３日後に組織を採取し、ＲＮＡを単離し、様々な遺伝子の発現をリアルタイムＰＣＲにより測定した。＊ビヒクル処理試料からのｐ＜０．０５。＃式ＩＸで処理した試料からのｐ＜０．０５。ｎ＝３／群（各試料は５つの個々の断片から得られる。ＰＭＡ－ホルボール１２－ミリステート１３－アセテート、ＥＧＦ－上皮成長因子、ＰＤＸ－患者由来の異種移植片、ＨＣＩ－Ｈｕｎｔｓｍａｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ。
ＨＣＩ－１３ ＰＤＸのホスホ－プロテオーム分析を図示する。図４１Ｄ～図４１Ｅは、ＰＫＣの活性化が式ＩＸによる阻害を克服したことを図示する。ＨＣＩ－１３組織断片をゼラチンスポンジ上で培養し、１００ｎＭのホルボール１２－ミリステート１３－アセテート（ＰＭＡ）又は１００ｎｇ／ｍＬのＥＧＦで３０分間処理した後、１μＭの式ＩＸを添加した。ＥＧＦは、安定性が短いため、１日２回処理した。処理の３日後に組織を採取し、ＲＮＡを単離し、様々な遺伝子の発現をリアルタイムＰＣＲにより測定した。＊ビヒクル処理試料からのｐ＜０．０５。＃式ＩＸで処理した試料からのｐ＜０．０５。ｎ＝３／群（各試料は５つの個々の断片から得られる。ＰＭＡ－ホルボール１２－ミリステート１３－アセテート、ＥＧＦ－上皮成長因子、ＰＤＸ－患者由来の異種移植片、ＨＣＩ－Ｈｕｎｔｓｍａｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ。
ＡＲアゴニストによるＥＲ機能の制御を示すモデルを図示する。
ベースライン［１８Ｆ］－１６β－フルオロ－５α－ジヒドロテストステロン（ＦＤＨＴ）ＳＵＶｍａｘ（ＦＤＨＴ取り込み）対ＡＲを示す。図４３Ａは、ベースラインＦＤＨＴ取り込み（ベースラインＦＤＨＴ－ＳＵＶｍａｘ）が、生検によって決定されるように、ＡＲ陰性（ｎ＝２）状態腫瘍に対してＡＲ陽性（ｎ＝７）状態腫瘍についてより高かったことを図示する。ＮＤ－ＡＲ状態は決定されず、ＵＮＫ－ＡＲ状態は未知である。
ベースライン［１８Ｆ］－１６β－フルオロ－５α－ジヒドロテストステロン（ＦＤＨＴ）ＳＵＶｍａｘ（ＦＤＨＴ取り込み）対ＡＲを示す。図４３Ｂは、生検により決定されるように、ベースラインＳＵＶｍａｘとＡＲレベルとの間の相関を図示する。相関は、０．４１（ｐ値＝０．２７）である。１つの外れ値（ＡＲ＝６４，１９４６及びベースラインＳＵＶｍａｘ＝１で図に示される）を除いて、より高いベースラインＦＤＨＴ ＳＵＶｍａｘの傾向が、より高い定量的ＡＲ発現レベルで見られた（ｒ＝０．７１、ｐ＝０．０４６）。
ベースラインＦＤＨＴ取り込み（ベースラインＦＤＨＴ－ＳＵＶｍａｘ）と最良奏効（臨床的利益（ＣＢ）又はＣＢなし）との相関を提示する。図４４Ａは、中央値ベースラインＦＤＨＴ－ＳＵＶｍａｘが、療法の１２週間後にＣＢ（ＲＥＣＩＳＴ基準によって決定される、完全奏効（ＣＲ）、部分奏効（ＰＲ）、又は安定疾患（ＳＤ）として定義される）を有する７人の患者について２．９３（範囲１～４．３８）であり、進行性疾患（ＰＤ）を有する４人の患者について２．１５（０．９６～３．７７）であったことを図示する。
ベースラインＦＤＨＴ取り込み（ベースラインＦＤＨＴ－ＳＵＶｍａｘ）と最良奏効（臨床的利益（ＣＢ）又はＣＢなし）との相関を提示する。図４４Ｂは、ベースラインから６週目までのＦＤＨＴ取り込みの変化（ベースラインから６週目までのＳＵＶｍａｘ変化）が、１２週目にＣＢを有するものについて減少したが、ＰＤを有するものは減少しなかったことを図示する。Ｄｉｓｃ（ＡＥ）－有害事象により中止、Ｄｉｓｃ－中止。
ＣＤＫ４／６抵抗性のモデルにおいて、式ＩＸ（ＳＡＲＭ）がＣＤＫ４／６阻害に対してヒト乳がんモデルを再感作させたことを示す。図４５Ａは、ビヒクル（ｎ＝８）、ＳＡＲＭと表示される式ＩＸ（ｎ＝８）、Ｐａｌｂｏ（ｎ＝７）、又はＳＡＲＭ＋Ｐａｌｂｏの組み合わせ（ｎ＝１１）で処理したＰＤＸ ＧＡＲ１５－１３の成長曲線を図示する。アステリスクは、Ｐａｌｂｏ対Ｃｏｍｂｏ（ｔ＝３．７２４６、ｄ．ｆ．＝１４、Ｐ＝０．００２２及びＳＡＲＭ対Ｃｏｍｂｏ（ｔ＝４．０９４、ｄ．ｆ．＝１５、Ｐ＝０．００１０）について両側の対応のないスチューデントｔ検定により決定されるように、倫理的エンドポイントで有意に異なる腫瘍体積を意味した。データは、平均値±ｓ．ｅ．ｍ．として提示した。
ＣＤＫ４／６抵抗性のモデルにおいて、式ＩＸ（ＳＡＲＭ）がＣＤＫ４／６阻害に対してヒト乳がんモデルを再感作させたことを示す。図４５Ｂは、単独又は組み合わせでの、ＡＲアゴニスト（式ＩＸ １００ｎＭ）及びＰａｌｂ（１２５ｎＭ）に応答したＰａｌｂＲ細胞の増殖を図示する。データは、条件当たり４つの複製細胞培養ウェルの平均±ｓ．ｅ．ｍ．を表した。データは、一元配置ＡＮＯＶＡ（Ｆ＝７９．７１、ｄ．ｆ．＝２３、Ｐ＜０．０００１）、続いてテューキーの多重比較検定を使用して分析した。Ｐ値は灰色のアステリスクで示され、ここで、全ての強調された比較について＊＊＊＊Ｐ＜０．０００１である。
一実施形態では、本発明は、対象におけるアンドロゲン受容体陽性乳がんの治療に関する。したがって、本発明は、ａ）乳がんに罹患している対象を治療する、ｂ）転移性乳がんに罹患している対象を治療する、ｃ）難治性乳がんに罹患している対象を治療する、ｄ）ＡＲ陽性乳がんに罹患している対象を治療する、ｅ）ＡＲ陽性難治性乳がんに罹患している対象を治療する、ｆ）ＡＲ陽性転移性乳がんに罹患している対象を治療する、ｇ）ＡＲ陽性かつＥＲ陽性の乳がんに罹患している対象を治療する、ｈ）ＥＲ、ＰＲ、及び／又はＨＥＲ２の発現を伴う又は伴わないＡＲ陽性乳がんに罹患している対象を治療する、ｉ）トリプルネガティブ乳がんに罹患している対象を治療する、ｊ）進行性乳がんに罹患している対象を治療する、ｋ）選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）（タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン）、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）アゴニスト（ゴセレリン）、アロマターゼ阻害剤（ＡＩ）（レトロゾール、アナストロゾール、エキセメスタン）、フルベストラント、サイクリン依存性キナーゼ４／６（ＣＤＫ４／６）阻害剤（パルボシクリブ（Ｉｂｒａｎｃｅ）、リボシクリブ（Ｋｉｓｑａｌｉ）、アベマシクリブ（Ｖｏｒｚｅｎｉｏ）、トリラシクリブ、レロシクリブ）、アルペリシブ（Ｐｉｑｒａｙ）（ホスファチジルイノシトール－３－キナーゼサブユニットアルファ（ＰＩ３Ｋα）の阻害剤）、ｍＴＯＲ阻害剤（エベロリムス）、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤（オラパリブ（Ｌｙｎｐａｒｚａ）又はタラゾパリブ（Ｔａｌｚｅｎｎａ））、ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）キナーゼ阻害剤（ラパチニブ、ネラチニブ（Ｎｅｒｌｙｎｘ）、ダコミチニブ（Ｖｉｚｉｍｐｒｏ）、又はツカチニブ（Ｔｕｋｙｓａ））、ＨＥＲ２抗体（トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）、ペルツズマブ（Ｐｅｒｊｅｔａ）、マルゲツキシマブ－ｃｍｋｂ（Ｍａｒｇｅｎｚａ））、ＨＥＲ２抗体薬物コンジュゲート（ＨＥＲ２ ＡＤＣ）（ａｍ－トラスツズマブ－デルクステカン－ｎｘｋｉ（Ｅｎｈｅｒｔｕ）、ａｄｏ－トラスツズマブエムタンシン（Ｋａｄｃｙｌａ）、又はペルツズマブ／トラスツズマブ／ヒアルロニダーゼ－ｚｚｘｆ（Ｐｈｅｓｇｏ））、アテゾリズマブ（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ）（ＰＤ－Ｌ１遮断抗体）、ペンブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ）（ＰＤ－Ｌ１遮断抗体）、サシツズマブゴビテカン（Ｔｒｏｄｅｌｖｙ）（ＴＮＢＣのための抗体薬物コンジュゲート）、及び／又はベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ）で治療できなかった乳がんに罹患している対象を治療する、ｌ）ＥＲ陽性乳がんに罹患している対象を治療する、ｍ）乳がんに罹患している対象における転移を治療、予防、抑制、又は阻害する、ｎ）乳がんを有する対象の生存期間を延長する、ｏ）対象における乳がんの進行を減速させる、ｐ）乳がんを有する対象の無増悪生存期間を延長する、ｑ）ＡＲ陽性トリプルネガティブ乳がんを治療、予防、抑制、又は阻害する、ｒ）ＨＥＲ２陽性乳がんに罹患している対象を治療する、ｓ）ＥＲ変異体発現乳がんに罹患している対象を治療する、ｔ）Ｙ５３７Ｓ ＥＲ変異体発現乳がんに罹患している対象を治療する、かつ／あるいはｕ）最初に１８Ｆ－１６β－フルオロ－５α－ジヒドロテストステロン（１８Ｆ－ＤＨＴ）腫瘍取り込みを決定し、１８Ｆ－ＤＨＴ腫瘍取り込みに基づいて該対象がＡＲ陽性乳がんを有すると同定することによって、本発明の式Ｉ～ＸＩＶの化合物、及び／若しくはその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、水和物、Ｎ－オキシド、結晶、多形、プロドラッグ、又はそれらの任意の組み合わせを対象に投与することによって、対象における乳がんを治療する、方法を提供する。一実施形態では、対象は男性である。一実施形態では、対象は女性である。
本発明の一実施形態では、乳がんに罹患している対象を治療するための方法であって、本発明の式Ｉ～ＸＩＶの化合物、及び／若しくはその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、水和物、Ｎ－オキシド、結晶、多形、プロドラッグ、又はそれらの任意の組み合わせを、対象において乳がんを治療するのに有効な量で対象に投与するステップを含む、方法が提供される。一実施形態では、対象は、女性の対象である。別の実施形態では、対象は、男性の対象である。
本発明の別の実施形態では、転移性乳がんに罹患している対象を治療するための方法であって、本発明の式Ｉ～ＸＩＶの化合物、及び／若しくはその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、水和物、Ｎ－オキシド、結晶、多形、プロドラッグ、又はそれらの任意の組み合わせを、対象において転移性乳がんを治療するのに有効な量で対象に投与するステップを含む、方法が提供される。一実施形態では、対象は、女性の対象である。別の実施形態では、対象は、男性の対象である。
本発明の別の実施形態では、難治性乳がんに罹患している対象を治療するための方法であって、本発明の式Ｉ～ＸＩＶの化合物、及び／若しくはその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、水和物、Ｎ－オキシド、結晶、多形、プロドラッグ、又はそれらの任意の組み合わせを、対象において難治性乳がんを治療するのに有効な量で対象に投与するステップを含む、方法が提供される。一実施形態では、対象は、女性の対象である。別の実施形態では、対象は、男性の対象である。
本発明の別の実施形態では、ＡＲ陽性乳がんに罹患している対象を治療するための方法であって、本発明の式Ｉ～ＸＩＶの化合物、及び／若しくはその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、水和物、Ｎ－オキシド、結晶、多形、プロドラッグ、又はそれらの任意の組み合わせを、対象においてＡＲ陽性乳がんを治療するのに有効な量で対象に投与するステップを含む、方法が提供される。一実施形態では、対象は、女性の対象である。別の実施形態では、対象は、男性の対象である。
一実施形態では、ＡＲ陽性乳がんは、ＥＲ、ＰＲ、かつＨＥＲ２陽性である。別の実施形態では、ＡＲ陽性乳がんは、ＥＲ、ＰＲ、かつＨＥＲ２陰性である。一実施形態では、ＡＲ陽性乳がんは、ＥＲ陽性、かつＰＲ及びＨＥＲ２陰性である。別の実施形態では、ＡＲ陽性乳がんは、ＥＲ及びＰＲ陽性、かつＨＥＲ２陰性である。更に別の実施形態では、ＡＲ陽性乳がんは、ＥＲ及びＨＥＲ２陽性、かつＰＲ陰性である。尚別の実施形態では、ＡＲ陽性乳がんは、ＥＲ陰性、かつＰＲ及びＨＥＲ２陽性である。更なる実施形態では、ＡＲ陽性乳がんは、ＥＲ及びＰＲ陰性、かつＨＥＲ２陽性である。尚更なる実施形態では、ＡＲ陽性乳がんは、ＥＲ及びＨＥＲ２陰性、かつＰＲ陽性である。一実施形態では、ＡＲ陽性乳がんは、ＥＲ陰性である。別の実施形態では、ＡＲ陽性乳がんは、ＥＲ陽性である。
本発明の別の実施形態では、ＡＲ陽性難治性乳がんに罹患している対象を治療するための方法であって、本発明の式Ｉ～ＸＩＶの化合物、及び／若しくはその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、水和物、Ｎ－オキシド、結晶、多形、プロドラッグ、又はそれらの任意の組み合わせを、対象においてＡＲ陽性難治性乳がんを治療するのに有効な量で対象に投与するステップを含む、方法が提供される。一実施形態では、対象は、女性の対象である。別の実施形態では、対象は、男性の対象である。
本発明の別の実施形態では、ＡＲ陽性転移性乳がんに罹患している対象を治療するための方法であって、本発明の式Ｉ～ＸＩＶの化合物、及び／若しくはその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、水和物、Ｎ－オキシド、結晶、多形、プロドラッグ、又はそれらの任意の組み合わせを、対象においてＡＲ陽性転移性乳がんを治療するのに有効な量で対象に投与するステップを含む、方法が提供される。一実施形態では、対象は、女性の対象である。別の実施形態では、対象は、男性の対象である。
本発明の別の実施形態では、ＡＲ陽性かつＥＲ陽性乳がんに罹患している対象を治療するための方法であって、本発明の式Ｉ～ＸＩＶの化合物、及び／若しくはその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、水和物、Ｎ－オキシド、結晶、多形、プロドラッグ、又はそれらの任意の組み合わせを、対象においてＡＲ陽性転移性乳がんを治療するのに有効な量で対象に投与するステップを含む、方法が提供される。一実施形態では、対象は、女性の対象である。別の実施形態では、対象は、男性の対象である。
本発明の別の実施形態では、ＥＲ陽性乳がんに罹患している対象を治療するための方法であって、本発明の式Ｉ～ＸＩＶの化合物、及び／若しくはその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、水和物、Ｎ－オキシド、結晶、多形、プロドラッグ、又はそれらの任意の組み合わせを、対象においてＥＲ陽性乳がんを治療するのに有効な量で対象に投与するステップを含む、方法が提供される。一実施形態では、対象は、女性の対象である。別の実施形態では、対象は、男性の対象である。
一実施形態では、ＥＲ陽性乳がんは、ＡＲ陽性である。別の実施形態では、ＥＲ陽性乳がんは、ＡＲ陰性である。一実施形態では、ＥＲ陽性乳がんは、トリプルポジティブ（ＥＲ、ＰＲ、ＨＥＲ２）乳がんである。別の実施形態では、ＥＲ陽性乳がんは、トリプルポジティブ乳がんではない。
本発明の別の実施形態では、トリプルネガティブ乳がんに罹患している対象を治療するための方法であって、本発明の式Ｉ～ＸＩＶの化合物、及び／若しくはその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、水和物、Ｎ－オキシド、結晶、多形、プロドラッグ、又はそれらの任意の組み合わせを、対象においてトリプルネガティブ乳がんを治療するのに有効な量で対象に投与するステップを含む、方法が提供される。一実施形態では、対象は、女性の対象である。別の実施形態では、対象は、男性の対象である。
本発明の別の実施形態では、ＡＲ陽性トリプルネガティブ乳がんに罹患している対象を治療するための方法であって、本発明の式Ｉ～ＸＩＶの化合物、及び／若しくはその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、水和物、Ｎ－オキシド、結晶、多形、プロドラッグ、又はそれらの任意の組み合わせを、対象においてトリプルネガティブ乳がんをＡＲ陽性治療するのに有効な量で対象に投与するステップを含む、方法が提供される。一実施形態では、対象は、女性の対象である。別の実施形態では、対象は、男性の対象である。
本発明の別の実施形態では、進行性乳がんに罹患している対象を治療するための方法であって、本発明の式Ｉ～ＸＩＶの化合物、及び／若しくはその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、水和物、Ｎ－オキシド、結晶、多形、プロドラッグ、又はそれらの任意の組み合わせを、対象において進行性乳がんを治療するのに有効な量で対象に投与するステップを含む、方法が提供される。一実施形態では、対象は、女性の対象である。別の実施形態では、対象は、男性の対象である。
本発明の別の実施形態では、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）（タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン）、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）アゴニスト（ゴセレリン）、アロマターゼ阻害剤（ＡＩ）（レトロゾール、アナストロゾール、エキセメスタン）、フルベストラント、サイクリン依存性キナーゼ４／６（ＣＤＫ４／６）阻害剤（パルボシクリブ（Ｉｂｒａｎｃｅ）、リボシクリブ（Ｋｉｓｑａｌｉ）、アベマシクリブ（Ｖｏｒｚｅｎｉｏ）、トリラシクリブ、レロシクリブ）、アルペリシブ（Ｐｉｑｒａｙ）（ホスファチジルイノシトール－３－キナーゼサブユニットアルファ（ＰＩ３Ｋα）の阻害剤）、ｍＴＯＲ阻害剤（エベロリムス）、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤（オラパリブ（Ｌｙｎｐａｒｚａ）又はタラゾパリブ（Ｔａｌｚｅｎｎａ））、ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）キナーゼ阻害剤（ラパチニブ、ネラチニブ（Ｎｅｒｌｙｎｘ）、ダコミチニブ（Ｖｉｚｉｍｐｒｏ）又はツカチニブ（Ｔｕｋｙｓａ））、ＨＥＲ２抗体（トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）、ペルツズマブ（Ｐｅｒｊｅｔａ）、マルゲツキシマブ－ｃｍｋｂ（Ｍａｒｇｅｎｚａ））、ＨＥＲ２抗体薬物コンジュゲート（ＨＥＲ２ ＡＤＣ）（ａｍ－トラスツズマブ－デルクステカン－ｎｘｋｉ（Ｅｎｈｅｒｔｕ）、ａｄｏ－トラスツズマブエムタンシン（Ｋａｄｃｙｌａ）、又はペルツズマブ／トラスツズマブ／ヒアルロニダーゼ－ｚｚｘｆ（Ｐｈｅｓｇｏ））、アテゾリズマブ（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ）（ＰＤ－Ｌ１遮断抗体）、ペンブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ）（ＰＤ－Ｌ１遮断抗体）、サシツズマブゴビテカン（Ｔｒｏｄｅｌｖｙ）（ＴＮＢＣのための抗体薬物コンジュゲート）、及び／又はベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ）で治療できなった乳がんに罹患している対象を治療するための方法であって、本発明の式Ｉ～ＸＩＶの化合物、及び／若しくはその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、水和物、Ｎ－オキシド、結晶、多形、プロドラッグ、又はそれらの任意の組み合わせを、対象において選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）（タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン）、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）アゴニスト（ゴセレリン）、アロマターゼ阻害剤（ＡＩ）（レトロゾール、アナストロゾール、エキセメスタン）、フルベストラント、サイクリン依存性キナーゼ４／６（ＣＤＫ４／６）阻害剤（パルボシクリブ（Ｉｂｒａｎｃｅ）、リボシクリブ（Ｋｉｓｑａｌｉ）、アベマシクリブ（Ｖｏｒｚｅｎｉｏ）、トリラシクリブ、レロシクリブ）、アルペリシブ（Ｐｉｑｒａｙ）（ホスファチジルイノシトール－３－キナーゼサブユニットアルファ（ＰＩ３Ｋα）の阻害剤）、ｍＴＯＲ阻害剤（エベロリムス）、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤（オラパリブ（Ｌｙｎｐａｒｚａ）又はタラゾパリブ（Ｔａｌｚｅｎｎａ））、ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）キナーゼ阻害剤（ラパチニブ、ネラチニブ（Ｎｅｒｌｙｎｘ）、ダコミチニブ（Ｖｉｚｉｍｐｒｏ）、又はツカチニブ（Ｔｕｋｙｓａ））、ＨＥＲ２抗体（トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）、ペルツズマブ（Ｐｅｒｊｅｔａ）、マルゲツキシマブ－ｃｍｋｂ（Ｍａｒｇｅｎｚａ））、ＨＥＲ２抗体薬物コンジュゲート（ＨＥＲ２ ＡＤＣ）（ａｍ－トラスツズマブ－デルクステカン－ｎｘｋｉ（Ｅｎｈｅｒｔｕ）、ａｄｏ－トラスツズマブエムタンシン（Ｋａｄｃｙｌａ）、又はペルツズマブ／トラスツズマブ／ヒアルロニダーゼ－ｚｚｘｆ（Ｐｈｅｓｇｏ））、アテゾリズマブ（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ）（ＰＤ－Ｌ１遮断抗体）、ペンブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ）（ＰＤ－Ｌ１遮断抗体）、サシツズマブゴビテカン（Ｔｒｏｄｅｌｖｙ）（ＴＮＢＣのための抗体薬物コンジュゲート）、及び／又はベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ）で治療できなかった乳がんを治療するのに有効な量で対象に投与するステップを含む、方法が提供される。一実施形態では、対象は、女性の対象である。別の実施形態では、対象は、男性の対象である。
別の実施形態では、本発明は、ＨＥＲ２陽性乳がんに罹患している対象を治療するための方法であって、本発明の式Ｉ～ＸＩＶの化合物、及び／若しくはその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、水和物、Ｎ－オキシド、結晶、多形、プロドラッグ、又はそれらの任意の組み合わせを、対象においてＨＥＲ２陽性乳がんを治療するのに有効な量で対象に投与するステップを含む、方法を提供する。一実施形態では、対象は、女性の対象である。別の実施形態では、対象は、男性の対象である。
一実施形態では、ＨＥＲ２陽性乳がんは、ＨＥＲ２陽性難治性乳がんである。別の実施形態では、ＨＥＲ２陽性乳がんは、ＨＥＲ２陽性転移性乳がんである。一実施形態では、ＨＥＲ２陽性乳がんは、ＥＲ陰性である。別の実施形態では、ＨＥＲ２陽性乳がんは、ＥＲ陽性である。一実施形態では、ＨＥＲ２陽性乳がんは、ＰＲ陽性である。別の実施形態では、ＨＥＲ２陽性乳がんは、ＰＲ陰性である。一実施形態では、ＨＥＲ２陽性乳がんは、ＡＲ陽性である。別の実施形態では、ＨＥＲ２陽性乳がんは、ＡＲ陰性である。
ある特定の実施形態では、ＨＥＲ２陽性乳がんは、ＥＲ陽性、ＰＲ陽性、かつＡＲ陽性である。別の実施形態では、ＨＥＲ２陽性乳がんは、ＥＲ陽性、ＰＲ陰性、かつＡＲ陽性である。別の実施形態では、ＨＥＲ２陽性乳がんは、ＥＲ陽性、ＰＲ陰性、かつＡＲ陰性である。他の実施形態では、ＨＥＲ２陽性乳がんは、ＥＲ陽性、ＰＲ陽性、かつＡＲ陰性である。別の実施形態では、ＨＥＲ２陽性乳がんは、ＥＲ陰性、ＰＲ陰性、かつＡＲ陽性である。別の実施形態では、ＨＥＲ２陽性乳がんは、ＥＲ陰性、ＰＲ陽性、かつＡＲ陽性である。別の実施形態では、ＨＥＲ２陽性乳がんは、ＥＲ陰性、ＰＲ陽性、かつＡＲ陰性である。ある特定の実施形態では、ＨＥＲ２陽性乳がんは、ＥＲ陰性、ＰＲ陰性、かつＡＲ陰性である。ある特定の実施形態では、ＨＥＲ２陽性乳がんは、トリプルポジティブＨＥＲ２乳がんである。
別の実施形態では、本発明は、ＥＲ変異体発現乳がんに罹患している対象を治療するための方法であって、本発明の式Ｉ～ＸＩＶの化合物、及び／若しくはその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、水和物、Ｎ－オキシド、結晶、多形、プロドラッグ、又はそれらの任意の組み合わせを、対象においてＥＲ変異体発現乳がんを治療するのに有効な量で対象に投与するステップを含む、方法を提供する。一実施形態では、対象は、女性の対象である。別の実施形態では、対象は、男性の対象である。
ある特定の実施形態では、ＥＲ変異体発現乳がんは、Ｙ５３７Ｓ変異発現乳がんである。
ある特定の実施形態では、ＥＲ変異体発現乳がんは、Ｄ３５１Ｙ変異発現乳がんである。ある特定の実施形態では、ＥＲ変異体発現乳がんは、Ｅ３８０Ｑ変異発現乳がんである。ある特定の実施形態では、ＥＲ変異体発現乳がんは、Ｖ４２２ｄｅｌ変異発現乳がんである。ある特定の実施形態では、ＥＲ変異体発現乳がんは、Ｓ４３２Ｌ変異発現乳がんである。ある特定の実施形態では、ＥＲ変異体発現乳がんは、Ｇ４４２Ａ変異発現乳がんである。ある特定の実施形態では、ＥＲ変異体発現乳がんは、Ｓ４６３Ｐ変異発現乳がんである。ある特定の実施形態では、ＥＲ変異体発現乳がんは、Ｌ４６９Ｖ変異発現乳がんである。ある特定の実施形態では、ＥＲ変異体発現乳がんは、Ｌ５３６Ｒ変異発現乳がんである。ある特定の実施形態では、ＥＲ変異体発現乳がんは、Ｌ５３６Ｈ変異発現乳がんである。ある特定の実施形態では、ＥＲ変異体発現乳がんは、Ｌ５３６Ｐ変異発現乳がんである。ある特定の実施形態では、ＥＲ変異体発現乳がんは、Ｌ５３６Ｑ変異発現乳がんである。ある特定の実施形態では、ＥＲ変異体発現乳がんは、Ｙ５３７Ｎ変異発現乳がんである。ある特定の実施形態では、ＥＲ変異体発現乳がんは、Ｙ５３７Ｃ変異発現乳がんである。ある特定の実施形態では、ＥＲ変異体発現乳がんは、Ｙ５３７Ｄ変異発現乳がんである。ある特定の実施形態では、ＥＲ変異体発現乳がんは、Ｄ５３８Ｇ変異発現乳がんである。ある特定の実施形態では、ＥＲ変異体発現乳がんは、Ｅ５４２Ｇ変異発現乳がんである。一実施形態では、乳がんを発現するＥＲ変異体は、ＥＲ－アルファの変異体を指す。
ある特定の実施形態では、ＥＲ変異体発現乳がんは、Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ２０１８，３３，１７３－１８６又はＮａｔ Ｒｅｖ Ｃａｎｃｅｒ ２０１８，１８（６）：３７７－３８８（参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている通りである。一実施形態では、乳がんを発現するＥＲ変異体は、ＥＲ－アルファの変異体を指す。
一態様では、本発明は、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター（ＳＡＲＭ）化合物と、サイクリン依存性キナーゼ４／６（ＣＤＫ４／６）阻害剤と、を含む、薬学的組成物であって、該ＳＡＲＭ化合物が、下式Ｉの構造
Ｘは、結合、Ｏ、ＣＨ２、ＮＨ、Ｓ、Ｓｅ、ＰＲ、ＮＯ、又はＮＲであり、
Ｇは、Ｏ又はＳであり、
Ｔは、ＯＨ、ＯＲ、－ＮＨＣＯＣＨ３、又はＮＨＣＯＲであり、
Ｒは、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリール、フェニル、ハロゲン、アルケニル、又はＯＨであり、
Ｒ１は、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、又はＣＦ２ＣＦ３であり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、アルキル、アリールアルキル、ＯＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、Ｎ（Ｒ）２、又はＳＲであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＲ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨＲ、ＣＦ３、Ｓｎ（Ｒ）３であるか、又はＲ３は、それが結合しているベンゼン環と一緒になって、以下の構造によって表される縮合環系を形成し、
Ｙは、ＣＦ３、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＮ、又はＳｎ（Ｒ）３であり、
Ｑは、ＣＮ、アルキル、ハロゲン、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、若しくはＳＲであるか、
又はＱは、それが結合しているベンゼン環と一緒になって、構造Ａ、Ｂ、若しくはＣによって表される縮合環系であり、
ｍは、１～３の整数である）によって表されるか、又は
その光学異性体、ラセミ混合物、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、水和物、Ｎ－オキシド、若しくは結晶である、薬学的組成物を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明の組成物におけるＳＡＲＭ化合物は、式ＩＩの構造で表される：
Ｘは、結合、Ｏ、ＣＨ２、ＮＨ、Ｓｅ、ＰＲ、又はＮＲであり、
Ｇは、Ｏ又はＳであり、
Ｔは、ＯＨ、ＯＲ、－ＮＨＣＯＣＨ３、又はＮＨＣＯＲであり、
Ｚは、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＲ、ＣＯＯＨ、又はＣＯＮＨＲであり、
Ｙは、Ｉ、ＣＦ３、Ｂｒ、Ｃｌ、又はＳｎ（Ｒ）３であり、
Ｑは、ＣＮ、アルキル、ハロゲン、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、若しくはＳＲであるか、
又はＱは、それが結合しているベンゼン環と一緒になって、構造Ａ、Ｂ、若しくはＣによって表される縮合環系であり、
Ｒ１は、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、又はＣＦ２ＣＦ３である。
いくつかの実施形態では、本発明の組成物のＳＡＲＭ化合物は、下式ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、又はＸＩＶの構造で表される：
別の態様では、本発明は、下式ＩＸ、又はその光学異性体、ラセミ混合物、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、水和物、Ｎ－オキシド、若しくは結晶と、ＣＤＫ４／６阻害剤と、を含む、薬学的組成物を提供する：
本発明の組成物のいくつかの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、パルボシクリブ、リボシクリブ、トリラシクリブ、レロシクリブ、又はアベマシクリブである。ある特定の実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、パルボシクリブである。いくつかの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、リボシクリブである。いくつかの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、トリラシクリブである。いくつかの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、レロシクリブである。いくつかの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、アベマシクリブである。
別の態様では、本発明は、以下の化合物ＩＸ、又はその光学異性体、ラセミ混合物、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、水和物、Ｎ－オキシド、若しくは結晶と、パルボシクリブと、を含む、薬学的組成物を提供する：
別の態様では、本発明は、以下の化合物ＩＸ、又はその光学異性体、ラセミ混合物、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、水和物、Ｎ－オキシド、若しくは結晶と、リボシクリブと、を含む、薬学的組成物を提供する：
別の態様では、本発明は、以下の化合物ＩＸ、又はその光学異性体、ラセミ混合物、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、水和物、Ｎ－オキシド、若しくは結晶と、トリラシクリブと、を含む、薬学的組成物を提供する：
別の態様では、本発明は、以下の化合物ＩＸ、又はその光学異性体、ラセミ混合物、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、水和物、Ｎ－オキシド、若しくは結晶と、レロシクリブと、を含む、薬学的組成物を提供する：
別の態様では、本発明は、以下の化合物ＩＸ、又はその光学異性体、ラセミ混合物、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、水和物、Ｎ－オキシド、若しくは結晶と、アベマシクリブと、を含む、薬学的組成物を提供する：
いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、ペレット、錠剤、カプセル、液剤、懸濁液、エマルジョン、エリキシル剤、ゲル、クリーム、坐剤、又は非経口製剤の形態である。
本発明の別の態様は、本発明の薬学的組成物が乳がんの治療に使用され得ることである。
一態様では、本発明は、乳がんに罹患している対象を治療するための方法であって、本明細書に記載される本発明の薬学的組成物を該対象に投与することを含む、方法を提供する。
本発明の方法のいくつかの実施形態では、薬学的組成物は、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター（ＳＡＲＭ）化合物と、サイクリン依存性キナーゼ４／６（ＣＤＫ４／６）阻害剤と、を含み、該ＳＡＲＭ化合物は、下式Ｉの構造
Ｘは、結合、Ｏ、ＣＨ２、ＮＨ、Ｓ、Ｓｅ、ＰＲ、ＮＯ、又はＮＲであり、
Ｇは、Ｏ又はＳであり、
Ｔは、ＯＨ、ＯＲ、－ＮＨＣＯＣＨ３、又はＮＨＣＯＲであり、
Ｒは、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリール、フェニル、ハロゲン、アルケニル、又はＯＨであり、
Ｒ１は、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、又はＣＦ２ＣＦ３であり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、アルキル、アリールアルキル、ＯＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、Ｎ（Ｒ）２、又はＳＲであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＲ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨＲ、ＣＦ３、Ｓｎ（Ｒ）３であるか、又はＲ３は、それが結合しているベンゼン環と一緒になって、以下の構造によって表される縮合環系を形成し、
Ｙは、ＣＦ３、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＮ、又はＳｎ（Ｒ）３であり、
Ｑは、ＣＮ、アルキル、ハロゲン、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、若しくはＳＲであるか、
又はＱは、それが結合しているベンゼン環と一緒になって、構造Ａ、Ｂ、若しくはＣによって表される縮合環系であり、
ｍは、１～３の整数である）によって表されるか、又は
その光学異性体、ラセミ混合物、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、水和物、Ｎ－オキシド、若しくは結晶である。
本発明の方法のいくつかの実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、式ＩＩの構造で表される：
Ｘは、結合、Ｏ、ＣＨ２、ＮＨ、Ｓｅ、ＰＲ、又はＮＲであり、
Ｇは、Ｏ又はＳであり、
Ｔは、ＯＨ、ＯＲ、－ＮＨＣＯＣＨ３、又はＮＨＣＯＲであり、
Ｚは、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＲ、ＣＯＯＨ、又はＣＯＮＨＲであり、
Ｙは、Ｉ、ＣＦ３、Ｂｒ、Ｃｌ、又はＳｎ（Ｒ）３であり、
Ｑは、ＣＮ、アルキル、ハロゲン、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、若しくはＳＲであるか、
又はＱは、それが結合しているベンゼン環と一緒になって、構造Ａ、Ｂ、若しくはＣによって表される縮合環系であり、
Ｒ１は、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、又はＣＦ２ＣＦ３である。
本発明の方法のいくつかの実施形態では、ＳＡＲＭ化合物は、式ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、又はＸＩＶの構造で表される：
本発明の方法のいくつかの実施形態では、薬学的組成物は、下式ＩＸ、又はその光学異性体、ラセミ混合物、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、水和物、Ｎ－オキシド、若しくは結晶と、ＣＤＫ４／６阻害剤と、を含む：
本発明の方法のいくつかの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、パルボシクリブ、リボシクリブ、トリラシクリブ、レロシクリブ、又はアベマシクリブである。ある特定の実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、パルボシクリブである。いくつかの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、リボシクリブである。いくつかの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、トリラシクリブである。いくつかの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、レロシクリブである。いくつかの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、アベマシクリブである。
本発明の方法のいくつかの実施形態では、薬学的組成物は、下式ＩＸ、又はその光学異性体、ラセミ混合物、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、水和物、Ｎ－オキシド、若しくは結晶と、パルボシクリブと、を含む：
本発明の方法のいくつかの実施形態では、薬学的組成物は、下式ＩＸ、又はその光学異性体、ラセミ混合物、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、水和物、Ｎ－オキシド、若しくは結晶と、リボシクリブと、を含む：
本発明の方法のいくつかの実施形態では、薬学的組成物は、下式ＩＸ、又はその光学異性体、ラセミ混合物、薬学的に許容される塩類、薬学的生成物、水和物、Ｎ－オキシド、若しくは結晶と、トリラシクリブと、を含む：
本発明の方法のいくつかの実施形態では、薬学的組成物は、下式ＩＸ、又はその光学異性体、ラセミ混合物、薬学的に許容される塩類、薬学的生成物、水和物、Ｎ－オキシド、若しくは結晶と、レロシクリブと、を含む：
本発明の方法のいくつかの実施形態では、薬学的組成物は、下式ＩＸ、又はその光学異性体、ラセミ混合物、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、水和物、Ｎ－オキシド、若しくは結晶と、アベマシクリブと、を含む：
本発明の方法のいくつかの実施形態では、乳がんは、ＡＲ陽性乳がん、ＥＲ陽性乳がん、トリプルネガティブ乳がん、ＨＥＲ２陽性乳がん、進行性乳がん、難治性乳がん、転移性乳がん、又は選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）（タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン）、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）アゴニスト（ゴセレリン）、アロマターゼ阻害剤（ＡＩ）（レトロゾール、アナストロゾール、エキセメスタン）、フルベストラント、サイクリン依存性キナーゼ４／６（ＣＤＫ４／６）阻害剤（パルボシクリブ（Ｉｂｒａｎｃｅ）、リボシクリブ（Ｋｉｓｑａｌｉ）、アベマシクリブ（Ｖｏｒｚｅｎｉｏ）、トリラシクリブ、レロシクリブ）、アルペリシブ（Ｐｉｑｒａｙ）（ホスファチジルイノシトール－３－キナーゼサブユニットアルファ（ＰＩ３Ｋα）の阻害剤）、ｍＴＯＲ阻害剤（エベロリムス）、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤（オラパリブ（Ｌｙｎｐａｒｚａ）又はタラゾパリブ（Ｔａｌｚｅｎｎａ））、ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）キナーゼ阻害剤（ラパチニブ、ネラチニブ（Ｎｅｒｌｙｎｘ）、ダコミチニブ（Ｖｉｚｉｍｐｒｏ）、又はツカチニブ（Ｔｕｋｙｓａ））、ＨＥＲ２抗体（トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）、ペルツズマブ（Ｐｅｒｊｅｔａ）、マルゲツキシマブ－ｃｍｋｂ（Ｍａｒｇｅｎｚａ））、ＨＥＲ２抗体薬物コンジュゲート（ＨＥＲ２ ＡＤＣ）（ａｍ－トラスツズマブ－デルクステカン－ｎｘｋｉ（Ｅｎｈｅｒｔｕ）、ａｄｏ－トラスツズマブエムタンシン（Ｋａｄｃｙｌａ）、又はペルツズマブ／トラスツズマブ／ヒアルロニダーゼ－ｚｚｘｆ（Ｐｈｅｓｇｏ））、アテゾリズマブ（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ）（ＰＤ－Ｌ１遮断抗体）、ペンブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ）（ＰＤ－Ｌ１遮断抗体）、サシツズマブゴビテカン（Ｔｒｏｄｅｌｖｙ）（ＴＮＢＣのための抗体薬物コンジュゲート）、及び／若しくはベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ）で治療できなかった乳がんである。
いくつかの実施形態では、乳がんは、ＡＲ陽性転移性乳がんである。ある特定の実施形態では、乳がんは、ＡＲ陽性難治性乳がんである。
いくつかの実施形態では、ＥＲ陽性乳がんは、ＡＲ陽性かつＥＲ陽性乳がん、又はＡＲ陰性かつＥＲ陽性乳がんである。
いくつかの実施形態では、ＡＲ陽性乳がんは、ＥＲ陰性、ＥＲ陰性、ＰＲ陰性、かつＨＥＲ２陰性、ＥＲ陰性、ＰＲ陰性、かつＨＥＲ２陽性、ＥＲ陰性、ＰＲ陽性、かつＨＥＲ２陰性、ＥＲ陰性、ＰＲ陽性、かつＨＥＲ２陽性、ＥＲ陽性、ＰＲ陰性、かつＨＥＲ２陰性、ＥＲ陽性、ＰＲ陽性、かつＨＥＲ２陰性、ＥＲ陽性、ＰＲ陰性、かつＨＥＲ２陽性、又はＥＲ陽性、ＰＲ陽性、かつＨＥＲ２陽性である。
いくつかの実施形態では、乳がんは、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）で治療できなかった。いくつかの実施形態では、ＳＥＲＭは、タモキシフェン、トレミフェン、又はラロキシフェンである。
いくつかの実施形態では、乳がんは、サイクリン依存性キナーゼ４／６（ＣＤＫ４／６）阻害剤で治療できなかった。いくつかの実施形態では、対象は、ＣＤＫ４／６阻害剤に対して抵抗性又は非応答性である。いくつかの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、パルボシクリブ（Ｉｂｒａｎｃｅ）、リボシクリブ（Ｋｉｓｑａｌｉ）、トリラシクリブ、レロシクリブ、又はアベマシクリブ（Ｖｏｒｚｅｎｉｏ）である。ある特定の実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、パルボシクリブ（Ｉｂｒａｎｃｅ）である。いくつかの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、リボシクリブである。いくつかの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、トリラシクリブである。いくつかの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、レロシクリブである。いくつかの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、アベマシクリブである。
本発明の方法のいくつかの実施形態では、本明細書に記載される本発明の組成物は、ＣＤＫ４／６阻害剤による治療に対して該乳がんを再感作させる。いくつかの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、パルボシクリブ（Ｉｂｒａｎｃｅ）、リボシクリブ（Ｋｉｓｑａｌｉ）、トリラシクリブ、レロシクリブ、及びアベマシクリブ（Ｖｏｒｚｅｎｉｏ）のうちの少なくとも１つである。ある特定の実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、パルボシクリブ（Ｉｂｒａｎｃｅ）である。いくつかの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、リボシクリブ（Ｋｉｓｑａｌｉ）である。いくつかの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、トリラシクリブである。いくつかの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、レロシクリブである。いくつかの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、アベマシクリブである。
本発明の方法のいくつかの実施形態では、本明細書に記載される本発明の組成物は、エストロゲン内分泌抵抗性を克服する。いくつかの実施形態では、エストロゲン内分泌療法は、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、エキセメスタン、レトロゾール、アナストロゾール、及びフルベストラントのうちの少なくとも１つを含む。いくつかの実施形態では、エストロゲン内分泌療法は、タモキシフェンを含む。いくつかの実施形態では、エストロゲン内分泌療法は、トレミフェンを含む。いくつかの実施形態では、エストロゲン内分泌療法は、ラロキシフェンを含む。いくつかの実施形態では、エストロゲン内分泌療法は、エキセメスタンを含む。いくつかの実施形態では、エストロゲン内分泌療法は、レトロゾールを含む。いくつかの実施形態では、エストロゲン内分泌療法は、アナストロゾールを含む。いくつかの実施形態では、エストロゲン内分泌療法は、フルベストラントを含む。
本発明の別の態様は、本明細書に記載される本発明の組成物が、エストロゲン内分泌とＣＤＫ４／６阻害剤との併用療法に対する抵抗性を克服することである。いくつかの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、パルボシクリブ（Ｉｂｒａｎｃｅ）、リボシクリブ（Ｋｉｓｑａｌｉ）、トリラシクリブ、レロシクリブ、及びアベマシクリブ（Ｖｏｒｚｅｎｉｏ）のうちの少なくとも１つである。ある特定の実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、パルボシクリブ（Ｉｂｒａｎｃｅ）である。いくつかの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、リボシクリブ（Ｋｉｓｑａｌｉ）である。いくつかの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、トリラシクリブである。いくつかの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、レロシクリブである。いくつかの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、アベマシクリブである。いくつかの実施形態では、エストロゲン内分泌療法は、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、エキセメスタン、レトロゾール、アナストロゾール、及びフルベストラントのうちの少なくとも１つを含む。いくつかの実施形態では、エストロゲン内分泌療法は、タモキシフェンを含む。いくつかの実施形態では、エストロゲン内分泌療法は、トレミフェンを含む。いくつかの実施形態では、エストロゲン内分泌療法は、ラロキシフェンを含む。いくつかの実施形態では、エストロゲン内分泌療法は、エキセメスタンを含む。いくつかの実施形態では、エストロゲン内分泌療法は、レトロゾールを含む。いくつかの実施形態では、エストロゲン内分泌療法は、アナストロゾールを含む。いくつかの実施形態では、エストロゲン内分泌療法は、フルベストラントを含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される本発明の組成物が、エストロゲン内分泌とＣＤＫ４／６阻害剤との併用療法に対する抵抗性を克服する場合、ＣＤＫ４／６阻害剤はパルボシクリブ（Ｉｂｒａｎｃｅ）であり、エストロゲン内分泌療法はタモキシフェンを含む。いくつかの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤はパルボシクリブ（Ｉｂｒａｎｃｅ）であり、エストロゲン内分泌療法はトレミフェンを含む。いくつかの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤はパルボシクリブ（Ｉｂｒａｎｃｅ）であり、エストロゲン内分泌療法はラロキシフェンを含む。いくつかの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤はパルボシクリブ（Ｉｂｒａｎｃｅ）であり、エストロゲン内分泌療法はエキセメスタンを含む。いくつかの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤はパルボシクリブ（Ｉｂｒａｎｃｅ）であり、エストロゲン内分泌療法はレトロゾールを含む。いくつかの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤はパルボシクリブ（Ｉｂｒａｎｃｅ）であり、エストロゲン内分泌療法はアナストロゾールを含む。いくつかの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤はパルボシクリブ（Ｉｂｒａｎｃｅ）であり、エストロゲン内分泌療法はフルベストラントを含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される本発明の組成物が、エストロゲン内分泌とＣＤＫ４／６阻害剤との併用療法に対する抵抗性を克服する場合、ＣＤＫ４／６阻害剤はリボシクリブ（Ｋｉｓｑａｌｉ）であり、エストロゲン内分泌療法はタモキシフェンを含む。いくつかの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤はリボシクリブ（Ｋｉｓｑａｌｉ）であり、エストロゲン内分泌療法はトレミフェンを含む。いくつかの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤はリボシクリブ（Ｋｉｓｑａｌｉ）であり、エストロゲン内分泌療法はラロキシフェンを含む。いくつかの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤はリボシクリブ（Ｋｉｓｑａｌｉ）であり、エストロゲン内分泌療法はエキセメスタンを含む。いくつかの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤はリボシクリブ（Ｋｉｓｑａｌｉ）であり、エストロゲン内分泌療法はレトロゾールを含む。いくつかの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤はリボシクリブ（Ｋｉｓｑａｌｉ）であり、エストロゲン内分泌療法はアナストロゾールを含む。いくつかの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤はリボシクリブ（Ｋｉｓｑａｌｉ）であり、エストロゲン内分泌療法はフルベストラントを含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される本発明の組成物が、エストロゲン内分泌とＣＤＫ４／６阻害剤との併用療法に対する抵抗性を克服する場合、ＣＤＫ４／６阻害剤はトリラシクリブであり、エストロゲン内分泌療法はタモキシフェンを含む。いくつかの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤はトリラシクリブであり、エストロゲン内分泌療法はトレミフェンを含む。いくつかの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤はトリラシクリブであり、エストロゲン内分泌療法はラロキシフェンを含む。いくつかの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤はトリラシクリブであり、エストロゲン内分泌療法はエキセメスタンを含む。いくつかの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤はトリラシクリブであり、エストロゲン内分泌療法はレトロゾールを含む。いくつかの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤はトリラシクリブであり、エストロゲン内分泌療法はアナストロゾールを含む。いくつかの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤はトリラシクリブであり、エストロゲン内分泌療法はフルベストラントを含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される本発明の組成物が、エストロゲン内分泌とＣＤＫ４／６阻害剤との併用療法に対する抵抗性を克服する場合、ＣＤＫ４／６阻害剤はトリラシクリブであり、エストロゲン内分泌療法はタモキシフェンを含む。いくつかの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤はトリラシクリブであり、エストロゲン内分泌療法はトレミフェンを含む。いくつかの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤はレロシクリブであり、エストロゲン内分泌療法はラロキシフェンを含む。いくつかの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤はレロシクリブであり、エストロゲン内分泌療法はエキセメスタンを含む。いくつかの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤はレロシクリブであり、エストロゲン内分泌療法はレトロゾールを含む。いくつかの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤はレロシクリブであり、エストロゲン内分泌療法はアナストロゾールを含む。いくつかの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤はレロシクリブであり、エストロゲン内分泌療法はフルベストラントを含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される本発明の組成物が、エストロゲン内分泌とＣＤＫ４／６阻害剤との併用療法に対する抵抗性を克服する場合、ＣＤＫ４／６阻害剤はアベマシクリブ（Ｖｏｒｚｅｎｉｏ）であり、エストロゲン内分泌療法はタモキシフェンを含む。いくつかの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤はアベマシクリブ（Ｖｏｒｚｅｎｉｏ）であり、エストロゲン内分泌療法はトレミフェンを含む。いくつかの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤はアベマシクリブ（Ｖｏｒｚｅｎｉｏ）であり、エストロゲン内分泌療法はラロキシフェンを含む。いくつかの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤はアベマシクリブ（Ｖｏｒｚｅｎｉｏ）であり、エストロゲン内分泌療法はエキセメスタンを含む。いくつかの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤はアベマシクリブ（Ｖｏｒｚｅｎｉｏ）であり、エストロゲン内分泌療法はレトロゾールを含む。いくつかの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤はアベマシクリブ（Ｖｏｒｚｅｎｉｏ）であり、エストロゲン内分泌療法はアナストロゾールを含む。いくつかの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤はアベマシクリブ（Ｖｏｒｚｅｎｉｏ）であり、エストロゲン内分泌療法はフルベストラントを含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される本発明の組成物が、エストロゲン内分泌とＣＤＫ４／６阻害剤との併用療法に対する抵抗性を克服する場合、ＣＤＫ４／６阻害剤はリボシクリブ（Ｋｉｓｑａｌｉ）であり、エストロゲン内分泌療法はタモキシフェンを含む。いくつかの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤はリボシクリブ（Ｋｉｓｑａｌｉ）であり、エストロゲン内分泌療法はトレミフェンを含む。いくつかの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤はリボシクリブ（Ｋｉｓｑａｌｉ）であり、エストロゲン内分泌療法はラロキシフェンを含む。いくつかの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤はリボシクリブ（Ｋｉｓｑａｌｉ）であり、エストロゲン内分泌療法はエキセメスタンを含む。いくつかの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤はリボシクリブ（Ｋｉｓｑａｌｉ）であり、エストロゲン内分泌療法はレトロゾールを含む。いくつかの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤はリボシクリブ（Ｋｉｓｑａｌｉ）であり、エストロゲン内分泌療法はアナストロゾールを含む。いくつかの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤はリボシクリブ（Ｋｉｓｑａｌｉ）であり、エストロゲン内分泌療法はフルベストラントを含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される本発明の組成物が、エストロゲン内分泌とＣＤＫ４／６阻害剤との併用療法に対する抵抗性を克服する場合、ＣＤＫ４／６阻害剤はトリラシクリブであり、エストロゲン内分泌療法はタモキシフェンを含む。いくつかの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤はトリラシクリブであり、エストロゲン内分泌療法はトレミフェンを含む。いくつかの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤はトリラシクリブであり、エストロゲン内分泌療法はラロキシフェンを含む。いくつかの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤はトリラシクリブであり、エストロゲン内分泌療法はエキセメスタンを含む。いくつかの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤はトリラシクリブであり、エストロゲン内分泌療法はレトロゾールを含む。いくつかの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤はトリラシクリブであり、エストロゲン内分泌療法はアナストロゾールを含む。いくつかの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤はトリラシクリブであり、エストロゲン内分泌療法はフルベストラントを含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される本発明の組成物が、エストロゲン内分泌とＣＤＫ４／６阻害剤との併用療法に対する抵抗性を克服する場合、ＣＤＫ４／６阻害剤はレロシクリブであり、エストロゲン内分泌療法はタモキシフェンを含む。いくつかの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤はレロシクリブであり、エストロゲン内分泌療法はトレミフェンを含む。いくつかの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤はレロシクリブであり、エストロゲン内分泌療法はラロキシフェンを含む。いくつかの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤はレロシクリブであり、エストロゲン内分泌療法はエキセメスタンを含む。いくつかの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤はレロシクリブであり、エストロゲン内分泌療法はレトロゾールを含む。いくつかの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤はレロシクリブであり、エストロゲン内分泌療法はアナストロゾールを含む。いくつかの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤はレロシクリブであり、エストロゲン内分泌療法はフルベストラントを含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される本発明の組成物が、エストロゲン内分泌とＣＤＫ４／６阻害剤との併用療法に対する抵抗性を克服する場合、ＣＤＫ４／６阻害剤はアベマシクリブであり、エストロゲン内分泌療法はタモキシフェンを含む。いくつかの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤はアベマシクリブであり、エストロゲン内分泌療法はトレミフェンを含む。いくつかの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤はアベマシクリブであり、エストロゲン内分泌療法はラロキシフェンを含む。いくつかの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤はアベマシクリブであり、エストロゲン内分泌療法はエキセメスタンを含む。いくつかの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤はアベマシクリブであり、エストロゲン内分泌療法はレトロゾールを含む。いくつかの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤はアベマシクリブであり、エストロゲン内分泌療法はアナストロゾールを含む。いくつかの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤はアベマシクリブであり、エストロゲン内分泌療法はフルベストラントを含む。
本発明の方法のいくつかの実施形態では、乳がんは、ｍＴＯＲ阻害剤で治療できなかった。いくつかの実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、エベロリムス、シロリムス、テムシロリムス、又はリダファロリムスである。
いくつかの実施形態では、本発明の方法は、乳がんに罹患している対象の生存期間を更に延長するか、又は乳がんに罹患している対象の無増悪生存期間を延長する。
いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、静脈内、動脈内、筋肉内、皮下、経口、又は局所投与される。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、経口投与される。
いくつかの実施形態では、選択的アンドロゲン受容体モジュレーターは、１日当たり１ｍｇ～５０ｍｇで投与される。いくつかの実施形態では、選択的アンドロゲン受容体モジュレーターは、１日当たり約１ｍｇ～約５ｍｇ、又は約５ｍｇ～約５０ｍｇ、又は約５ｍｇ～約１０ｍｇ、又は約５ｍｇ～約１５ｍｇ、又は約５ｍｇ～約２０ｍｇ、又は約５ｍｇ～約３０ｍｇ、又は約１０ｍｇ～約５０ｍｇ、又は約１０ｍｇ～約４０ｍｇ、又は約１０ｍｇ～約３０ｍｇ、又は約１０ｍｇ～約２０ｍｇ、又は約１５ｍｇ～約５０ｍｇ、又は約２０ｍｇ～約５０ｍｇ、又は約２５ｍｇ～約５０ｍｇ、又は約３０ｍｇ～約５０ｍｇ、又は約３０ｍｇ～約４０ｍｇ投与される。いくつかの実施形態では、選択的アンドロゲン受容体モジュレーターは、１日当たり約９ｍｇ又は１日当たり１８ｍｇ投与される。
本明細書で使用される場合、一実施形態では、「治療すること」という用語は、治療すること、進行を遅延させること、再発を予防すること、又は再発を治療することを指し得る。一実施形態では、「治療すること」という用語は、乳がんに関連する罹患率、死亡率、又はそれらの組み合わせの低減を指す。
「予防すること」という用語は、障害の最初の発生を予防すること、危険因子を低減すること、身体障害又は障害の潜在的な健康への脅威を最小限にすることを指し得る。
本明細書で使用される場合、「乳がん」という用語は、乳がん、進行性乳がん、転移性乳がん、ＡＲ陽性乳がん、ＥＲ陽性乳がん、ＥＲ、ＰＲ、及び／若しくはＨＥＲ２の発現を伴う若しくは伴わないＡＲ陽性乳がん、トリプルポジティブ乳がん（ＥＲ、ＰＲ、かつＨＥＲ２陽性）、ＥＲの発現を伴う若しくは伴わないＡＲ陽性乳がん、ＡＲの発現を伴う若しくは伴わないＥＲ陽性乳がん、ＡＲ陽性かつＥＲ陽性の乳がん、難治性乳がん、ＡＲ陽性難治性乳がん、ＥＲ陽性難治性乳がん、ＡＲ陽性転移性乳がん、ＥＲ陽性転移性乳がん、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）（タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン）、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）アゴニスト（ゴセレリン）、アロマターゼ阻害剤（ＡＩ）（レトロゾール、アナストロゾール、エキセメスタン）、サイクリン依存性キナーゼ４／６（ＣＤＫ４／６）阻害剤（パルボシクリブ（Ｉｂｒａｎｃｅ）、リボシクリブ（Ｋｉｓｑａｌｉ）、アベマシクリブ（Ｖｏｒｚｅｎｉｏ）、トリラシクリブ、レロシクリブ）、ｍＴＯＲ阻害剤（エベロリムス）、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ、ａｄｏ－トラスツズマブエムタンシン）、ペルツズマブ（Ｐｅｒｊｅｔａ）、アルペリシブ（Ｐｉｑｒａｙ）（ホスファチジルイノシトール－３－キナーゼサブユニットアルファ（ＰＩ３Ｋα）の阻害剤）、ラパチニブ、ネラチニブ（Ｎｅｒｌｙｎｘ）、オラパリブ（Ｌｙｎｐａｒｚａ）（酵素ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）の阻害剤）、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ）、及び／若しくはフルベストラントで治療できなかった乳がん、トリプルネガティブ乳がん、又は１８Ｆ－１６β－フルオロ－５α－ジヒドロテストステロン（１８Ｆ－ＤＨＴ）を取り込む乳がん、あるいはこれらの任意の組み合わせを指し得る。
一実施形態では、「乳がん」という用語は、対象の一方又は両方の乳房における異常細胞の異常な急速な増殖を特徴とする状態を指す。異常細胞は、多くの場合、「新生物細胞」と称され、これは、いくつかの実施形態では、固形腫瘍を形成することができる形質転換細胞を指す。「腫瘍」という用語は、いくつかの実施形態では、悪性であるか良性であるかにかかわらず、過剰な又は異常な細胞分裂、並びに前がん細胞及びがん細胞から生じる異常な細胞塊又は細胞集団（すなわち、２つ以上の細胞）を指す。悪性腫瘍は、制御されていない細胞増殖に加えて、周囲の組織に浸潤することができ、転移することができる点で、良性成長又は腫瘍と区別される。
乳がんにおいて、新生物細胞は、一方若しくは両方の乳房のみで同定されるが、別の組織若しくは臓器では同定されないか、一方若しくは両方の乳房及び１つ以上の隣接する組織若しくは臓器（例えば、リンパ腺）において同定されるか、又は乳房及び乳がん細胞が転移した１つ以上の隣接していない組織若しくは臓器において同定され得る。
「転移」という用語は、いくつかの実施形態では、がん細胞が１つの臓器又は組織から別の隣接していない臓器又は組織に移動するプロセスを指す。乳房（複数可）におけるがん細胞は、対象の組織及び臓器に広がることができ、逆に、他の臓器又は組織からのがん細胞は、乳房に浸潤又は転移することができる。乳房（複数可）からのがん性細胞は、身体の任意の他の臓器又は組織に浸潤又は転移し得る。乳がん細胞は、多くの場合、リンパ節細胞に浸潤し、かつ／又は肝臓、脳、及び／若しくは骨に転移し、これらの組織及び臓器にがんを広げる。「浸潤」という用語は、いくつかの実施形態では、隣接する周囲組織へのがん性細胞の広がりを指す。
本明細書で使用される場合、「進行性乳がん」という用語は、体内の他の場所に広がっており、通常、現在の治療では治癒又は制御することができないがんを指す。
本明細書で使用される場合、「ＡＲ陽性乳がん」という用語は、がん細胞の少なくとも一部が少なくともアンドロゲン受容体（ＡＲ）を発現する乳がんを指し得る。
本明細書で使用される場合、「ＥＲ陽性乳がん」という用語は、がん細胞の少なくとも一部が少なくともエストロゲン受容体（ＥＲ）を発現する乳がんを指し得る。
本明細書で使用される場合、「トリプルネガティブ乳がん」という用語は、エストロゲン受容体（ＥＲ）、プロゲステロン受容体（ＰＲ）、又は大量のＨＥＲ２／ｎｅｕタンパク質を有しない乳がん細胞を指し得る。「トリプルネガティブ乳がん」はまた、本明細書において、「ＥＲ陰性ＰＲ陰性ＨＥＲ２／ｎｅｕ陰性乳がん」とも称され得る。
本明細書で使用される場合、「トリプルポジティブ乳がん」という用語は、エストロゲン受容体（ＥＲ）、プロゲステロン受容体（ＰＲ）、及び大量のＨＥＲ２／ｎｅｕ（ＨＥＲ２）タンパク質を発現する乳がん細胞を指し得る。「トリプルポジティブ乳がん」はまた、本明細書において、「ＥＲ陽性ＰＲ陽性ＨＥＲ２／ｎｅｕ陽性乳がん」又は「ＥＲ、ＰＲ、及びＨＥＲ２乳がん」とも称され得る。
本明細書で使用される場合、「難治性」という用語は、治療に応答しない乳がんを指す場合がある。乳がんは、治療の開始時に抵抗性であり得るか、又は治療中に抵抗性となり得る。「難治性乳がん」はまた、本明細書において、「抵抗性がん」とも称され得る。
本明細書で使用される場合、「ＨＥＲ２陽性乳がん」という用語は、がん細胞の少なくとも一部が、細胞の急速な成長を促進するＨＥＲ２タンパク質（ＨＥＲ２（ヒト上皮成長因子受容体２から）又はＨＥＲ２／ｎｅｕ）の上昇したレベルを発現する乳がんを指し得る。
本明細書で使用される場合、「ＥＲ変異体発現乳がん」という用語は、療法抵抗性付与変異を有するエストロゲン受容体アルファ（ＥＲ－α）を発現する乳がんを指し得る。多くの場合、これらの変異は、ＥＲ－αのリガンド結合ドメイン内に位置し、治療中に発生し、かつ／又はＳＥＲＭ、ＡＩ、ＳＥＲＤ、及び／若しくはＧｎＲＨアゴニストなどのある特定の又は全ての内分泌療法に対する抵抗性を付与する。本明細書で使用される場合、「Ｙ５３７Ｓ ＥＲ変異体発現乳がん」という用語は、点変異Ｙ５３７Ｓを有するエストロゲン受容体アルファ（ＥＲ－α）を発現する乳がんを指し得る。
本発明の別の実施形態では、乳がんに罹患している対象における転移を治療、予防、抑制、又は阻害するための方法であって、本発明の式Ｉ～ＸＩＶの化合物、及び／若しくはその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、水和物、Ｎ－オキシド、結晶、多形、プロドラッグ、又はそれらの任意の組み合わせを、対象における転移を治療、予防、抑制、又は阻害するのに有効な量で対象に投与するステップを含む、方法が提供される。一実施形態では、対象は、女性の対象である。別の実施形態では、対象は、男性の対象である。
本発明の別の実施形態では、乳がんを有する対象の生存期間を延長するための方法であって、本発明の式Ｉ～ＸＩＶの化合物、及び／若しくはその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、水和物、Ｎ－オキシド、結晶、多形、プロドラッグ、又はそれらの任意の組み合わせを、乳がんを有する対象の生存期間を延長するのに有効な量で対象に投与するステップを含む、方法が提供される。一実施形態では、対象は、女性の対象である。別の実施形態では、対象は、男性の対象である。
本発明の別の実施形態では、対象における乳がんの進行を減速させるための方法であって、本発明の式Ｉ～ＸＩＶの化合物、及び／若しくはその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、水和物、Ｎ－オキシド、結晶、多形、プロドラッグ、又はそれらの任意の組み合わせを、対象における乳がんの進行を減速させるのに有効な量で対象に投与するステップを含む、方法が提供される。一実施形態では、対象は、女性の対象である。別の実施形態では、対象は、男性の対象である。
本発明の別の実施形態では、乳がんを有する対象の無増悪生存期間を延長するための方法であって、本発明の式Ｉ～ＸＩＶの化合物、及び／若しくはその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、水和物、Ｎ－オキシド、結晶、多形、プロドラッグ、又はそれらの任意の組み合わせを、乳がんを有する対象の無増悪生存期間を延長するのに有効な量で対象に投与するステップを含む、方法が提供される。一実施形態では、対象は、女性の対象である。別の実施形態では、対象は、男性の対象である。
一実施形態では、本発明の乳がんは、一実施形態では、ＥＲ陽性転移性乳がんを指し、別の実施形態では、ＥＲ陽性難治性乳がんを指し、別の実施形態では、ＥＲ陽性ＰＲ陽性ＨＥＲ２陰性乳がんを指し、別の実施形態では、ＡＲ陽性ＥＲ陽性乳がんを指し、別の実施形態では、ＡＲ陽性ＥＲ陽性難治性乳がんを指し、別の実施形態では、ＡＲ陽性ＥＲ陽性転移性乳がんを指し、別の実施形態では、トリプルポジティブ乳がんを指し、別の実施形態では、進行性ＥＲ陽性乳がんを指し、別の実施形態では、ＡＲ陽性を指し、別の実施形態では、ＥＲ陽性乳がんを指し、別の実施形態では、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）（タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン）、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）アゴニスト（ゴセレリン）、アロマターゼ阻害剤（ＡＩ）（レトロゾール、アナストロゾール、エキセメスタン）、フルベストラント、サイクリン依存性キナーゼ４／６（ＣＤＫ４／６）阻害剤（パルボシクリブ（Ｉｂｒａｎｃｅ）、リボシクリブ（Ｋｉｓｑａｌｉ）、アベマシクリブ（Ｖｏｒｚｅｎｉｏ）、トリラシクリブ、レロシクリブ）、アルペリシブ（Ｐｉｑｒａｙ）（ホスファチジルイノシトール－３－キナーゼサブユニットアルファ（ＰＩ３Ｋα）の阻害剤）、ｍＴＯＲ阻害剤（エベロリムス）、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤（オラパリブ（Ｌｙｎｐａｒｚａ）又はタラゾパリブ（Ｔａｌｚｅｎｎａ））、ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）キナーゼ阻害剤（ラパチニブ、ネラチニブ（Ｎｅｒｌｙｎｘ）、ダコミチニブ（Ｖｉｚｉｍｐｒｏ）、又はツカチニブ（Ｔｕｋｙｓａ））、ＨＥＲ２抗体（トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）、ペルツズマブ（Ｐｅｒｊｅｔａ）、マルゲツキシマブ－ｃｍｋｂ（Ｍａｒｇｅｎｚａ））、ＨＥＲ２抗体薬物コンジュゲート（ＨＥＲ２ ＡＤＣ）（ａｍ－トラスツズマブ－デルクステカン－ｎｘｋｉ（Ｅｎｈｅｒｔｕ）、ａｄｏ－トラスツズマブエムタンシン（Ｋａｄｃｙｌａ）、又はペルツズマブ／トラスツズマブ／ヒアルロニダーゼ－ｚｚｘｆ（Ｐｈｅｓｇｏ））、アテゾリズマブ（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ）（ＰＤ－Ｌ１遮断抗体）、ペンブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ）（ＰＤ－Ｌ１遮断抗体）、サシツズマブゴビテカン（Ｔｒｏｄｅｌｖｙ）（ＴＮＢＣのための抗体薬物コンジュゲート）、及び／若しくはベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ）で治療できなかった乳がんを指す。
本発明の別の実施形態では、乳がんを有する対象におけるバイオマーカーレベルを低下させるための方法であって、本発明の式Ｉ～ＸＩＶの化合物、及び／若しくはその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、水和物、Ｎ－オキシド、結晶、多形、プロドラッグ、又はそれらの任意の組み合わせを、該対象にけるバイオマーカーレベルを低下させるのに有効な量で対象に投与するステップを含む、方法が提供される。別の実施形態では、方法は、本発明の式Ｉ～ＸＩＶの化合物を投与することを含む。本明細書で使用される場合、「バイオマーカー」という用語は、プロセス、事象、又は状態の指標として使用される物質を指し得る。バイオマーカーは、核酸分子（例えば、マイクロＲＮＡ、ゲノムＤＮＡなど）、タンパク質、多糖などの生体分子であり得る。バイオマーカーには、腫瘍抗原及び腫瘍マーカーが含まれる。一実施形態では、バイオマーカーは、がん、例えば、乳がんの存在を示す。一実施形態では、バイオマーカーは、治療の有効性を決定するために使用され得る。一実施形態では、バイオマーカーは、状態、例えば、乳がんの進行を決定するために使用され得る。
ＭＵＣ－１関連抗原又はＣＡ２７．２９は、乳がんと非常に関連するがん抗原である。本明細書で使用される場合、「ＣＡ２７．２９バイオマーカー」という用語は、乳がんのバイオマーカーを指す。一実施形態では、ＣＡ２７．２９は、進行性乳がんのバイオマーカーである。
「ＰＳＡ（prostate-specific antigen、前立腺特異的抗原）バイオマーカー」は、前立腺がんのバイオマーカーとして使用されるが、ＰＳＡはまた、乳がんを有しない女性と比較してより高いレベルで、乳がんを有する女性の血液中に見出された。ＰＳＡは、乳がんのバイオマーカーとしても有用である。
「ＣＴＸバイオマーカー」及び「ＮＴＸバイオマーカー」は、それぞれ、骨代謝のバイオマーカーとして使用されるＩ型コラーゲンのＣ－テロペプチド及びＮ－テロペプチドである。ＮＴＸ及びＣＴＸバイオマーカーは、乳がん患者における骨転移の存在の感受性指標であり得る。
一実施形態では、本発明の方法は、対象におけるＣＡ２７．２９バイオマーカーを低下させる。一実施形態では、本発明の方法は、対象におけるＰＳＡを低下させる。一実施形態では、本発明の方法は、対象におけるＣＴＸバイオマーカーを低下させる。本発明の一実施形態では、本発明の方法は、対象におけるＮＴＸバイオマーカーを低下させる。別の実施形態では、本発明の方法は、対象におけるＣＡ２７．２９のレベルを維持する。別の実施形態では、本発明の方法は、対象におけるＰＳＡのレベルを維持する。別の実施形態では、本発明の方法は、対象におけるＣＴＸバイオマーカーのレベルを維持する。別の実施形態では、本発明の方法は、ＮＴＸバイオマーカーのレベルを維持する。一実施形態では、対象は、乳がんを有する。一実施形態では、対象は、進行性乳がんを有する。別の実施形態では、対象は、難治性乳がんを含む。更に別の実施形態では、対象は、ＡＲ陽性乳がんを有する。更に別の実施形態では、対象は、ＥＲ陽性乳がんを有する。
一実施形態では、本発明は、対象における乳がんを治療する方法であって、１８Ｆ－１６β－フルオロ－５α－ジヒドロテストステロン（１８Ｆ－ＤＨＴ）腫瘍取り込みを決定し、１８Ｆ－ＤＨＴ腫瘍取り込みに基づいて該対象がＡＲ陽性乳がんを有すると同定するステップと、続いて該ＡＲ陽性乳がん対象に選択的アンドロゲン受容体モジュレーター（ＳＡＲＭ）化合物を投与するステップと、を含む、方法に向けられる。
別の実施形態では、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター化合物は、式Ｉ～ＸＩＶの化合物である。
一実施形態では、該腫瘍は、転移性乳がん腫瘍である。一実施形態では、該腫瘍は、ＥＲ陽性転移性乳がん腫瘍である。一実施形態では、該腫瘍は、ＦＤＡ承認のホルモン及び／又はキナーゼで治療できなかったＥＲ陽性転移性乳がん腫瘍である。
一実施形態では、ＡＲ陽性乳がんは、ＥＲ陽性である。別の実施形態では、ＡＲ陽性乳がんは、転移性である。別の実施形態では、乳がんは、難治性乳がん、ＡＲ陽性乳がん、ＡＲ陽性難治性乳がん、ＡＲ陽性転移性乳がん、ＡＲ陽性かつＥＲ陽性の乳がん、エストロゲン受容体（ＥＲ）、プロゲステロン受容体（ＰＲ）、及び／又はヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）の発現を伴う又は伴わないＡＲ陽性乳がん、トリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）、進行性乳がん、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）（タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン）、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）アゴニスト（ゴセレリン）、アロマターゼ阻害剤（ＡＩ）（レトロゾール、アナストロゾール、エキセメスタン）、フルベストラント、サイクリン依存性キナーゼ４／６（ＣＤＫ４／６）阻害剤（パルボシクリブ（Ｉｂｒａｎｃｅ）、リボシクリブ（Ｋｉｓｑａｌｉ）、アベマシクリブ（Ｖｏｒｚｅｎｉｏ）、トリラシクリブ、レロシクリブ）、アルペリシブ（Ｐｉｑｒａｙ）（ホスファチジルイノシトール－３－キナーゼサブユニットアルファ（ＰＩ３Ｋα）の阻害剤）、ｍＴＯＲ阻害剤（エベロリムス）、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤（オラパリブ（Ｌｙｎｐａｒｚａ）又はタラゾパリブ（Ｔａｌｚｅｎｎａ））、ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）キナーゼ阻害剤（ラパチニブ、ネラチニブ（Ｎｅｒｌｙｎｘ）、ダコミチニブ（Ｖｉｚｉｍｐｒｏ）、又はツカチニブ（Ｔｕｋｙｓａ））、ＨＥＲ２抗体（トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）、ペルツズマブ（Ｐｅｒｊｅｔａ）、マルゲツキシマブ－ｃｍｋｂ（Ｍａｒｇｅｎｚａ））、ＨＥＲ２抗体薬物コンジュゲート（ＨＥＲ２ ＡＤＣ）（ａｍ－トラスツズマブ－デルクステカン－ｎｘｋｉ（Ｅｎｈｅｒｔｕ）、ａｄｏ－トラスツズマブエムタンシン（Ｋａｄｃｙｌａ）、又はペルツズマブ／トラスツズマブ／ヒアルロニダーゼ－ｚｚｘｆ（Ｐｈｅｓｇｏ））、アテゾリズマブ（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ）（ＰＤ－Ｌ１遮断抗体）、ペンブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ）（ＰＤ－Ｌ１遮断抗体）、サシツズマブゴビテカン（Ｔｒｏｄｅｌｖｙ）（ＴＮＢＣのための抗体薬物コンジュゲート）、及び／若しくはベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ）で治療できなかった乳がん、ＥＲ陽性乳がん、ＨＥＲ２陽性乳がん、ＥＲ変異体発現乳がん、又はＹ５３７Ｓ ＥＲ変異体発現乳がんのうちのいずれかである。
別の実施形態では、乳がんは、エストロゲン受容体陽性（ＥＲ＋）転移性乳がんである。
一実施形態では、本発明の化合物は、アンタゴニストである。別の実施形態では、本発明の化合物は、アゴニストである。更に別の実施形態では、本発明の化合物は、部分アゴニスト／部分アンタゴニストである。一実施形態では、本発明の化合物は、ＡＲアゴニストである。別の実施形態では、化合物は、ＡＲアンタゴニストである。更に別の実施形態では、化合物は、部分ＡＲアゴニストかつＡＲアンタゴニストである。一実施形態では、本発明の化合物は、ＰＲアゴニストである。別の実施形態では、化合物は、ＰＲアンタゴニストである。更に別の実施形態では、化合物は、部分ＰＲアゴニストかつＰＲアンタゴニストである。
一実施形態では、本発明の化合物は、ＡＲアゴニストかつＰＲアンタゴニストである。
本発明のＳＡＲＭ化合物は、いくつかの実施形態では、ａ）対象における病的骨折、骨の手術、骨の放射線、脊髄圧迫、新たな骨転移、及び／若しくは骨量減少などの最初の骨格関連事象（skeletal-related event、ＳＲＥ）の治療、予防、その発症の遅延、それまでの時間の増加、骨格関連事象（ＳＲＥ）の抑制若しくは阻害、又はその発症のリスクの低減、ｂ）例えば、性欲を増加させるための、対象における様々なホルモン関連状態の治療、予防、抑制、若しくは阻害、又はその発症リスクの低減、並びに／あるいはｃ）対象における生活の質の改善、に有用であり得る。
骨粗鬆症は、低骨量及び骨組織の劣化を特徴とする全身性骨格疾患であり、その結果、骨の脆弱性及び骨折しやすさが増加する。米国では、この状態は、２５００万人を超える人々に影響を及ぼし、毎年５００，０００人の脊椎骨折、２５０，０００人の股関節部骨折、及び２４０，０００人の手首骨折を含む、毎年１３０万人を超える骨折を引き起こす。股関節部骨折は、骨粗鬆症の最も深刻な結果であり、患者の５～２０％が１年以内に死亡し、生存者の５０％超が再起不能になる。高齢者は、骨粗鬆症のリスクが最も高く、したがって、問題は、人口の高齢化とともに顕著に増加すると予測される。世界的な骨折発生率は、今後６０年にわたって３倍に増加すると予測されており、１つの研究では、２０５０年には世界中で４５０万件の股関節部骨折があると推定されている。
女性は男性よりも骨粗鬆症のリスクが高い。女性は、閉経後の５年間の間に急激な骨量減少の加速を経験する。リスクを増加させる他の要因としては、喫煙、アルコール乱用、座りがちな生活様式、及び低カルシウム摂取が挙げられる。しかしながら、骨粗鬆症は、男性にも頻繁に起こる。男性の骨ミネラル密度が年齢とともに減少することは十分に確立されている。骨ミネラル含量の量及び密度の減少は、骨強度の減少と相関し、骨折しやすくなる。非生殖組織における性ホルモンの多面的効果の根底にある分子機序は、理解され始めたばかりであるが、アンドロゲン及びエストロゲンの生理学的濃度が、ライフサイクル全体を通じて骨恒常性を維持するのに重要な役割を果たすことは明らかである。その結果、アンドロゲン又はエストロゲンの欠乏が起こると、その結果骨リモデリングの速度が増加し、再吸収と形成とのバランスが骨量の全体的な損失に寄与する再吸収に有利になるように傾く。男性では、成熟時の性ホルモンの自然な減少（アンドロゲンの直接的減少並びにアンドロゲンの末梢芳香族化に由来するエストロゲンのレベルの低下）は、骨の脆弱と関連している。この効果は、去勢された男性においても観察される。
一実施形態では、本発明は、ａ）骨関連障害を治療するため、ｂ）骨関連障害を予防するため、ｃ）骨関連障害を抑制するため、ｄ）骨関連障害を阻害するため、ｅ）対象の骨の強度を増加させるため、ｆ）対象における骨量を増加させるため、ｇ）破骨細胞形成の阻害に使用するため、及び／又はｈ）骨芽細胞形成の刺激に使用するための、本明細書に記載される化合物、若しくはそのプロドラッグ、類似体、異性体、代謝産物、誘導体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形、結晶、不純物、Ｎ－オキシド、水和物、又はそれらの任意の組み合わせの使用を提供する。
一実施形態では、本発明は、ａ）骨修復を加速するため、ｂ）骨障害を治療するため、ｃ）骨密度減少を治療するため、ｄ）低骨ミネラル密度（bone mineral density、ＢＭＤ）を治療するため、ｅ）低減した骨量を治療するため、ｆ）代謝性骨疾患を治療するため、ｇ）骨の成長若しくは再成長を促進するため、ｈ）骨の修復を促進するため、ｉ）骨折の修復を促進するため、ｊ）骨リモデリングを促進するため、ｋ）顔、股関節部、若しくは関節を含む再建手術後の骨損傷を治療するため、ｌ）骨の強度及び機能の増強のため、ｍ）皮質骨量を増加させるため、ｎ）小柱結合性を増加させるため、ｏ）骨への転移を予防、阻害、若しくは遅延するため、及び／又はｐ）骨の転移性腫瘍の成長を予防、阻害、若しくは遅延するための、本明細書に記載される化合物、若しくはそのプロドラッグ、類似体、異性体、代謝産物、誘導体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形、結晶、不純物、Ｎ－オキシド、水和物、又はそれらの任意の組み合わせの使用を提供する。
一実施形態では、骨関連障害は、遺伝性障害であるか、又は別の実施形態では、所与の疾患に対する治療レジメンの結果として誘導される。例えば、及び一実施形態では、本明細書に記載される化合物は、骨へのがん転移の結果として、又は別の実施形態では、例えば、対象における前立腺発がんに応答して与えられるアンドロゲン枯渇療法の結果として生じる骨関連障害を治療するのに有用である。
本明細書で使用される場合、「エストロゲン枯渇療法」は、対象における乳がんに応答して与えられる療法を指し得る。既知の治療には、ＧｎＲＨアゴニスト、ＳＥＲＭ、ＳＥＲＤ、又はアロマターゼ阻害剤（ＡＩ）による治療が含まれる。例えば、及び一実施形態では、本明細書に記載される化合物は、骨へのがん転移の結果として、又は別の実施形態では、例えば、対象における前立腺発がんに応答して与えられるエストロゲン枯渇療法の結果として生じる骨関連障害を治療するのに有用である。閉経はまた、視床下部－下垂体－性腺軸の阻害を介して内因性エストロゲンを低レベルに維持するゴサレリン（Ｚｏｌａｄｅｘ）などのＧｎＲＨアゴニストを使用して誘導することもできる。
一実施形態では、骨関連障害は、骨ミネラル密度（ＢＭＤ）の減少である。別の実施形態では、骨関連障害は、骨粗鬆症である。別の実施形態では、骨関連障害は、骨減少症である。別の実施形態では、骨関連障害は、骨吸収の増加である。別の実施形態では、骨関連障害は、骨折である。別の実施形態では、骨関連障害は、骨の脆弱である。別の実施形態では、骨関連障害は、骨粗鬆症、骨減少症、骨吸収の増加、骨折、骨の脆弱、及びＢＭＤの減少の任意の組み合わせである。各障害は、本発明の別個の実施形態を表す。
「骨粗鬆症」は、一実施形態では、カルシウム及び骨タンパク質の枯渇による骨量の低減を伴う骨の菲薄化を指す。別の実施形態では、骨粗鬆症は、低骨量及び骨組織の劣化を特徴とする全身性骨格疾患であり、その結果、骨の脆弱性及び骨折しやすさが増加する。骨粗鬆症患者では、骨の強度が異常であり、一実施形態では、骨折のリスクが増加する。別の実施形態では、骨粗鬆症は、骨において通常見出されるカルシウム及びタンパク質コラーゲンの両方を枯渇させ、一実施形態では、異常な骨質又は骨密度の減少のいずれかをもたらす。別の実施形態では、骨粗鬆症に冒された骨は、通常は骨折を引き起こさない軽度の転倒又は損傷のみで骨折し得る。骨折は、一実施形態では、亀裂（股関節部骨折にあるような）又は崩壊（脊柱の圧迫骨折にあるような）の形態のいずれかであり得る。骨折は他の骨格領域においても起こり得るが、脊柱、股関節部、及び手首は、骨粗鬆症誘導性骨折の一般的な領域である。検査されない骨粗鬆症は、別の実施形態では、姿勢の変化、身体的異常、及び可動性の減少をもたらし得る。
一実施形態では、骨粗鬆症は、アンドロゲン枯渇に起因する。別の実施形態では、骨粗鬆症は、アンドロゲン枯渇の後に起きる。別の実施形態では、骨粗鬆症は、エストロゲン枯渇療法に起因する。別の実施形態では、骨粗鬆症は、エストロゲン枯渇療法の後に起こる。別の実施形態では、骨粗鬆症は、原発性骨粗鬆症である。別の実施形態では、骨粗鬆症は、続発性骨粗鬆症である。別の実施形態では、骨粗鬆症は、閉経後骨粗鬆症である。別の実施形態では、骨粗鬆症は、若年性骨粗鬆症である。別の実施形態では、骨粗鬆症は、特発性骨粗鬆症である。別の実施形態では、骨粗鬆症は、老年性骨粗鬆症である。別の実施形態では、骨粗鬆症は、乳がん患者を骨への転移に罹りやすくし、かつ／又は患者を骨格関連事象の発症に罹りやすくし得る。
別の実施形態では、原発性骨粗鬆症は、Ｉ型原発性骨粗鬆症である。別の実施形態では、原発性骨粗鬆症は、ＩＩ型原発性骨粗鬆症である。各種類の骨粗鬆症は、本発明の別個の実施形態を表す。
本発明のこの態様によれば、また一実施形態では、骨関連障害は、本明細書に記載される化合物又はその組み合わせで治療される。別の実施形態では、他の骨刺激化合物は、本明細書に記載される化合物（複数可）の投与前、投与と同時、又は投与後に、対象に提供され得る。一実施形態では、そのような骨刺激化合物は、天然又は合成材料を含み得る。
一実施形態では、当業者に理解されるように、骨刺激化合物は、骨形成タンパク質（bone morphogenetic protein、ＢＭＰ）、成長因子、例えば、上皮成長因子（ＥＧＦ）、線維芽細胞成長因子（fibroblast growth factor、ＦＧＦ）、形質転換成長因子（transforming growth factor、ＴＧＦ、インスリン成長因子（insulin growth factor、ＩＧＦ）、血小板由来成長因子（platelet-derived growth factor、ＰＤＧＦ）ヘッジホッグタンパク質、例えば、ソニック、インディアン、及びデザートヘッジホッグ、ホルモン、例えば、卵胞刺激ホルモン、副甲状腺ホルモン、副甲状腺ホルモン関連ペプチド、アクチビン、インヒビン、フォリスタチン、ｆｒｉｚｚｌｅｄ、ｆｒｚｂ、若しくはｆｒａｚｚｌｅｄタンパク質、ＢＭＰ結合タンパク質、例えば、コーディン及びフェチュイン、サイトカイン、例えば、ＩＬ－３、ＩＬ－７、ＧＭ－ＣＳＦ、ケモカイン、例えば、エオタキシン、コラーゲン、オステオカルシン、オステオネクチンなどを含み得る。
別の実施形態では、本発明の骨障害の治療における使用のための組成物は、本明細書中に記載される化合物（複数可）、更なる骨刺激化合物（複数可）、及び骨原性細胞を含み得る。一実施形態では、骨形成細胞は、骨芽細胞に分化するように誘導され得る幹細胞又は前駆細胞であり得る。別の実施形態では、細胞は、骨芽細胞であり得る。別の実施形態では、骨刺激化合物をコードする核酸が対象に投与され得、これは本発明の一部として考慮されるべきである。
一実施形態では、本発明は、がんを有する対象における骨折、骨の手術、骨の放射線、脊髄圧迫、新しい骨への転移、骨量減少、又はそれらの組み合わせなどの骨格関連事象（ＳＲＥ）の治療、予防、抑制、若しくは阻害、又はそれらの発症リスクの低減を提供し、これには、本明細書に記載される化合物、及び／若しくはその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、水和物、Ｎ－オキシド、又はそれらの任意の組み合わせを投与することが含まれる。本発明は、とりわけ、（ａ）アンドロゲン枯渇療法（androgen deprivation therapy、ＡＤＴ）を受けているか、若しくは受けた前立腺がんを有する対象における、又は（ｂ）エストロゲン枯渇療法を受けているか、若しくは受けたことがある乳がんを有する対象における、本発明の式Ｉ～ＸＩＶの化合物によるＳＲＥの治療に関する。
一実施形態では、本明細書で提供される方法を使用して、及び／又は本明細書で提供される組成物を利用して治療される骨格関連事象は、骨折であり、一実施形態では、病的骨折、非外傷性骨折、椎骨骨折、非椎骨骨折、形態計測的骨折、又はそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、骨折は、単純骨折、複合骨折、横骨折、若木骨折、又は粉砕骨折であり得る。一実施形態では、骨折は、身体内の任意の骨に対するものであってもよく、一実施形態では、腕、手首、手、指、脚、足首、足、つま先、股関節部、鎖骨、又はそれらの組み合わせの任意の１つ以上の骨における骨折である。乳がんでは、転移は、股関節部及び椎骨に最も頻繁に起こる。一実施形態では、骨格関連は、股関節部及び／又は椎骨の骨折である。
別の実施形態では、本明細書で提供される方法及び／又は組成物は、病的骨折、脊髄圧迫、過カルシウム血症、骨関連痛、又はそれらの組み合わせなどの骨格関連事象の治療、予防、抑制、阻害、又はそのリスクの低減に有効である。
別の実施形態では、本明細書で提供される方法を使用して、及び／又は本明細書で提供される組成物を利用して治療しようとする骨格関連事象は、骨手術及び／又は骨放射線の必要性を含み、これは、いくつかの実施形態では、一実施形態では骨損傷又は神経圧迫から生じる疼痛の治療のためである。別の実施形態では、本明細書で提供される方法を使用して、及び／又は本明細書で提供される組成物を利用して治療しようとする骨格関連事象は、対象における脊髄圧迫、又はホルモン療法の変更を含む、抗新生物療法の変更の必要性を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法を使用して、及び／又は本明細書で提供される組成物を利用して治療しようとする骨格関連事象は、骨転移又は骨量減少を治療、抑制、予防、その発生率を低減、又はその進行若しくは重症度を遅延させることを含む。一実施形態では、骨量減少は、骨粗鬆症、骨減少症、又はそれらの組み合わせを含み得る。一実施形態では、骨格関連事象は、本明細書に列挙される実施形態の任意の組み合わせを含み得る。
一実施形態では、本明細書で提供される方法及び／又は本明細書で提供される組成物を利用する方法は、例えば、病巣の数、病巣のサイズ、又はそれらの組み合わせに関して、骨への転移を低減するのに有効である。本発明のこの態様によれば、及び一実施形態では、対象における骨へのがん転移を予防又は阻害する方法であって、トレミフェン、ラロキシフェン、タモキシフェン、又はそれらの類似体、機能的誘導体、代謝産物、若しくはそれらの組み合わせ、又はそれらの薬学的に許容される塩を含む組成物を対象に投与するステップを含む、方法が本明細書で提供される。一実施形態では、そのような代謝産物は、オスペミフェン、フィスペミフェン、又はそれらの組み合わせを含み得る。一実施形態では、がんは、前立腺がんである。一実施形態では、がんは、乳がんである。
一実施形態では、骨格関連事象は、がん療法の結果である。一実施形態では、骨格関連事象は、ホルモン枯渇療法の結果であり、別の実施形態では、それらはアンドロゲン枯渇療法（ＡＤＴ）の産物であり、別の実施形態では、それらはエストロゲン枯渇療法の産物である。
本明細書で使用される場合、「性欲」という用語は、性的欲求を指し得るか、又は実施例９で定義される通りである。
本明細書で使用される場合、「生活の質」という用語は、状態又は疾患に罹患している、例えば、乳がんに罹患している対象の、治療後から寿命までの健康及び生活への焦点を指し得る。これは、診断及び治療段階を超えて、対象が直面する身体的、心理社会的、及び経済的問題を網羅する。「生活の質」という用語は、本明細書では「サバイバーシップ」とも称され得る。一実施形態では、サバイバーシップは、健康管理及びフォローアップ治療を受ける能力、治療の遅発効果、第２のがん、及び生活の質に関連する問題を含む。家族、友人、及び介護者もサバイバーシップ経験の一部とみなされる。
一実施形態では、本発明の方法は、ヒトである対象に有用である。一実施形態では、対象は、男性である。別の実施形態では、対象は、女性である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、男性又は女性のいずれかを治療するのに有用であり得るが、女性は、ある特定の方法のための、ある特定の化合物の投与により有利に応答し得る。他の実施形態では、本明細書に記載される方法は、男性又は女性のいずれかを治療するのに有用であり得るが、男性は、ある特定の方法のための、ある特定の化合物の投与により有利に応答し得る。
選択的アンドロゲン受容体モジュレーター（ＳＡＲＭ）化合物
一実施形態では、ａ）乳がんに罹患している対象を治療すること、ｂ）転移性乳がんに罹患している対象を治療すること、ｃ）難治性乳がんに罹患している対象を治療すること、ｄ）ＡＲ陽性乳がんに罹患している対象を治療すること、ｅ）ＡＲ陽性難治性乳がんに罹患している対象を治療すること、ｆ）ＡＲ陽性転移性乳がんに罹患している対象を治療すること、ｇ）ＡＲ陽性かつＥＲ陽性の乳がんに罹患している対象を治療すること、ｈ）ＥＲ、ＰＲ、及び／又はＨＥＲ２の発現を伴う又は伴わないＡＲ陽性乳がんに罹患している対象を治療すること、ｉ）トリプルネガティブ乳がんに罹患している対象を治療すること、ｊ）進行性乳がんに罹患している対象を治療すること、ｋ）選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）（タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン）、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）アゴニスト（ゴセレリン）、アロマターゼ阻害剤（ＡＩ）（レトロゾール、アナストロゾール、エキセメスタン）、フルベストラント、サイクリン依存性キナーゼ４／６（ＣＤＫ４／６）阻害剤（パルボシクリブ（Ｉｂｒａｎｃｅ）、リボシクリブ（Ｋｉｓｑａｌｉ）、アベマシクリブ（Ｖｏｒｚｅｎｉｏ）、トリラシクリブ、レロシクリブ）、アルペリシブ（Ｐｉｑｒａｙ）（ホスファチジルイノシトール－３－キナーゼサブユニットアルファ（ＰＩ３Ｋα）の阻害剤）、ｍＴＯＲ阻害剤（エベロリムス）、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤（オラパリブ（Ｌｙｎｐａｒｚａ）又はタラゾパリブ（Ｔａｌｚｅｎｎａ））、ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）キナーゼ阻害剤（ラパチニブ、ネラチニブ（Ｎｅｒｌｙｎｘ）、ダコミチニブ（Ｖｉｚｉｍｐｒｏ）、又はツカチニブ（Ｔｕｋｙｓａ））、ＨＥＲ２抗体（トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）、ペルツズマブ（Ｐｅｒｊｅｔａ）、マルゲツキシマブ－ｃｍｋｂ（Ｍａｒｇｅｎｚａ））、ＨＥＲ２抗体薬物コンジュゲート（ＨＥＲ２ ＡＤＣ）（ａｍ－トラスツズマブ－デルクステカン－ｎｘｋｉ（Ｅｎｈｅｒｔｕ）、ａｄｏ－トラスツズマブエムタンシン（Ｋａｄｃｙｌａ）、又はペルツズマブ／トラスツズマブ／ヒアルロニダーゼ－ｚｚｘｆ（Ｐｈｅｓｇｏ））、アテゾリズマブ（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ）（ＰＤ－Ｌ１遮断抗体）、ペンブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ）（ＰＤ－Ｌ１遮断抗体）、サシツズマブゴビテカン（Ｔｒｏｄｅｌｖｙ）（ＴＮＢＣのための抗体薬物コンジュゲート）、及び／若しくはベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ）で治療できなかった乳がんに罹患している対象を治療すること、ｌ）ＥＲ陽性乳がんに罹患している対象を治療すること、ｍ）乳がんに罹患している対象における転移を治療、予防、抑制、又は阻害すること、ｎ）乳がんを有する対象の生存期間を延長すること、ｏ）対象における乳がんの進行を減速させること、並びに／あるいはｐ）乳がんを有する対象の無増悪生存期間を延長すること、ｑ）ＨＥＲ２陽性乳がんに罹患している対象を治療すること、ｒ）ＥＲ変異体発現乳がんに罹患している対象を治療すること、ｓ）Ｙ５３７Ｓ ＥＲ変異体発現乳がんに罹患している対象を治療すること、並びに／あるいはｔ）最初に１８Ｆ－１６β－フルオロ－５α－ジヒドロテストステロン（１８Ｆ－ＤＨＴ）腫瘍取り込みを決定し、１８Ｆ－ＤＨＴ腫瘍取り込みに基づいて該対象がＡＲ陽性乳がんを有すると同定することによって、対象における乳がんを治療すること、に有効である本発明の化合物は、下式Ｉの構造
一実施形態では、ａ）乳がんに罹患している対象を治療すること、ｂ）転移性乳がんに罹患している対象を治療すること、ｃ）難治性乳がんに罹患している対象を治療すること、ｄ）ＡＲ陽性乳がんに罹患している対象を治療すること、ｅ）ＡＲ陽性難治性乳がんに罹患している対象を治療すること、ｆ）ＡＲ陽性転移性乳がんに罹患している対象を治療すること、ｇ）ＡＲ陽性かつＥＲ陽性の乳がんに罹患している対象を治療すること、ｈ）ＥＲ、ＰＲ、及び／又はＨＥＲ２の発現を伴う又は伴わないＡＲ陽性乳がんに罹患している対象を治療すること、ｉ）トリプルネガティブ乳がんに罹患している対象を治療すること、ｊ）進行性乳がんに罹患している対象を治療すること、ｋ）選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）（タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン）、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）アゴニスト（ゴセレリン）、アロマターゼ阻害剤（ＡＩ）（レトロゾール、アナストロゾール、エキセメスタン）、フルベストラント、サイクリン依存性キナーゼ４／６（ＣＤＫ４／６）阻害剤（パルボシクリブ（Ｉｂｒａｎｃｅ）、リボシクリブ（Ｋｉｓｑａｌｉ）、アベマシクリブ（Ｖｏｒｚｅｎｉｏ）、トリラシクリブ、レロシクリブ）、アルペリシブ（Ｐｉｑｒａｙ）（ホスファチジルイノシトール－３－キナーゼサブユニットアルファ（ＰＩ３Ｋα）の阻害剤）、ｍＴＯＲ阻害剤（エベロリムス）、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤（オラパリブ（Ｌｙｎｐａｒｚａ）又はタラゾパリブ（Ｔａｌｚｅｎｎａ））、ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）キナーゼ阻害剤（ラパチニブ、ネラチニブ（Ｎｅｒｌｙｎｘ）、ダコミチニブ（Ｖｉｚｉｍｐｒｏ）、又はツカチニブ（Ｔｕｋｙｓａ））、ＨＥＲ２抗体（トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）、ペルツズマブ（Ｐｅｒｊｅｔａ）、マルゲツキシマブ－ｃｍｋｂ（Ｍａｒｇｅｎｚａ））、ＨＥＲ２抗体薬物コンジュゲート（ＨＥＲ２ ＡＤＣ）（ａｍ－トラスツズマブ－デルクステカン－ｎｘｋｉ（Ｅｎｈｅｒｔｕ）、ａｄｏ－トラスツズマブエムタンシン（Ｋａｄｃｙｌａ）、又はペルツズマブ／トラスツズマブ／ヒアルロニダーゼ－ｚｚｘｆ（Ｐｈｅｓｇｏ））、アテゾリズマブ（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ）（ＰＤ－Ｌ１遮断抗体）、ペンブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ）（ＰＤ－Ｌ１遮断抗体）、サシツズマブゴビテカン（Ｔｒｏｄｅｌｖｙ）（ＴＮＢＣのための抗体薬物コンジュゲート）、及び／若しくはベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ）で治療できなかった乳がんに罹患している対象を治療すること、ｌ）ＥＲ陽性乳がんに罹患している対象を治療すること、ｍ）乳がんに罹患している対象における転移を治療、予防、抑制、又は阻害すること、ｎ）乳がんを有する対象の生存期間を延長すること、ｏ）対象における乳がんの進行を減速させること、並びに／あるいはｐ）乳がんを有する対象の無増悪生存期間を延長すること、ｑ）ＨＥＲ２陽性乳がんに罹患している対象を治療すること、ｒ）ＥＲ変異体発現乳がんに罹患している対象を治療すること、ｓ）Ｙ５３７Ｓ ＥＲ変異体発現乳がんに罹患している対象を治療すること、並びに／あるいはｔ）最初に１８Ｆ－１６β－フルオロ－５α－ジヒドロテストステロン（１８Ｆ－ＤＨＴ）腫瘍取り込みを決定し、１８Ｆ－ＤＨＴ腫瘍取り込みに基づいて該対象がＡＲ陽性乳がんを有すると同定することによって、対象における乳がんを治療すること、に有効である本発明の化合物は、下式Ｉの構造
Ｇは、Ｏ又はＳであり、
Ｔは、ＯＨ、ＯＲ、－ＮＨＣＯＣＨ３、又はＮＨＣＯＲであり、
Ｒは、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリール、フェニル、ハロゲン、アルケニル、又はＯＨであり、
Ｒ１は、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、又はＣＦ２ＣＦ３であり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、アルキル、アリールアルキル、ＯＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、Ｎ（Ｒ）２、又はＳＲであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＲ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨＲ、ＣＦ３、Ｓｎ（Ｒ）３であるか、又はＲ３は、それが結合しているベンゼン環と一緒になって、以下の構造によって表される縮合環系を形成し、
Ｙは、ＣＦ３、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＮ、又はＳｎ（Ｒ）３であり、
Ｑは、ＣＮ、アルキル、ハロゲン、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、若しくはＳＲであるか、
又はＱは、それが結合しているベンゼン環と一緒になって、構造Ａ、Ｂ、若しくはＣによって表される縮合環系であり、
ｍは、１～３の整数である）によって表される化合物、及び／若しくはその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、水和物、Ｎ－オキシド、結晶、多形、プロドラッグ、又はそれらの任意の組み合わせである。
一実施形態では、本発明は、対象、例えば、女性の対象におけるアンドロゲン受容体陽性乳がんの治療に関する。したがって、本発明は、ａ）対象におけるＡＲ陽性乳がんを治療するため、ｂ）転移性ＡＲ陽性乳がん又は進行性ＡＲ陽性乳がんを治療するため、ｃ）難治性ＡＲ陽性乳がんを治療するため、ｄ）乳がんに罹患している対象における転移を治療、予防、抑制、又は阻害するため、ｅ）乳がんに罹患している対象の無増悪生存期間を延長するため、ｆ）ＥＲ陽性乳がんに罹患している対象を治療するため、ｇ）転移性ＥＲ陽性乳がんに罹患している対象を治療するため、ｈ）難治性ＥＲ陽性乳がんに罹患している対象を治療するため、ｉ）ＡＲ陽性ＥＲ陽性乳がんに罹患している対象を治療するため、ｊ）ＡＲ陽性ＥＲ陽性難治性乳がんに罹患している対象を治療するため、ｋ）ＡＲ陽性ＥＲ陽性転移性乳がんに罹患している対象を治療するため、ｌ）ＡＲ陽性かつＥＲ陽性の乳がんに罹患している対象を治療するため、ｍ）ＰＲ及び／又はＨＥＲ２の発現を伴う又は伴わないＡＲ陽性ＥＲ陽性乳がんに罹患している対象を治療するため、ｎ）進行性ＥＲ陽性乳がんに罹患している対象を治療するため、ｏ）選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）（タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン）、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）アゴニスト（ゴセレリン）、アロマターゼ阻害剤（ＡＩ）（レトロゾール、アナストロゾール、エキセメスタン）、フルベストラント、サイクリン依存性キナーゼ４／６（ＣＤＫ４／６）阻害剤（パルボシクリブ（Ｉｂｒａｎｃｅ）、リボシクリブ（Ｋｉｓｑａｌｉ）、アベマシクリブ（Ｖｏｒｚｅｎｉｏ）、トリラシクリブ、レロシクリブ）、アルペリシブ（Ｐｉｑｒａｙ）（ホスファチジルイノシトール－３－キナーゼサブユニットアルファ（ＰＩ３Ｋα）の阻害剤）、ｍＴＯＲ阻害剤（エベロリムス）、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤（オラパリブ（Ｌｙｎｐａｒｚａ）又はタラゾパリブ（Ｔａｌｚｅｎｎａ））、ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）キナーゼ阻害剤（ラパチニブ、ネラチニブ（Ｎｅｒｌｙｎｘ）、ダコミチニブ（Ｖｉｚｉｍｐｒｏ）、又はツカチニブ（Ｔｕｋｙｓａ））、ＨＥＲ２抗体（トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）、ペルツズマブ（Ｐｅｒｊｅｔａ）、マルゲツキシマブ－ｃｍｋｂ（Ｍａｒｇｅｎｚａ））、ＨＥＲ２抗体薬物コンジュゲート（ＨＥＲ２ ＡＤＣ）（ａｍ－トラスツズマブ－デルクステカン－ｎｘｋｉ（Ｅｎｈｅｒｔｕ）、ａｄｏ－トラスツズマブエムタンシン（Ｋａｄｃｙｌａ）、又はペルツズマブ／トラスツズマブ／ヒアルロニダーゼ－ｚｚｘｆ（Ｐｈｅｓｇｏ））、アテゾリズマブ（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ）（ＰＤ－Ｌ１遮断抗体）、ペンブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ）（ＰＤ－Ｌ１遮断抗体）、サシツズマブゴビテカン（Ｔｒｏｄｅｌｖｙ）（ＴＮＢＣのための抗体薬物コンジュゲート）、及び／若しくはベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ）で治療できなかったＥＲ陽性乳がんに罹患している対象を治療するため、ｐ）ＥＲ陽性乳がんに罹患している対象における転移を治療、予防、抑制、又は阻害するため、ｑ）ＥＲ陽性乳がんを有する対象の生存期間を延長するため、ｒ）対象におけるＥＲ陽性乳がんの進行を減速させるため、ｓ）ＥＲ陽性乳がんを有する対象の無増悪生存期間を延長するため、ｔ）ＡＲ陽性ＨＥＲ２陽性乳がんに罹患している対象を治療するため、ｕ）ＥＲ変異体発現乳がんに罹患している対象を治療するため、ｖ）Ｙ５３７Ｓ ＥＲ変異体発現乳がんに罹患している対象を治療するため、かつ／あるいはｗ）最初に１８Ｆ－１６β－フルオロ－５α－ジヒドロテストステロン（１８Ｆ－ＤＨＴ）腫瘍取り込みを決定し、１８Ｆ－ＤＨＴ腫瘍取り込みに基づいて該対象がＡＲ陽性乳がんを有すると同定することによって、対象における乳がんを治療するため、の方法であって、下式Ｉの化合物
Ｇは、Ｏ又はＳであり、
Ｔは、ＯＨ、ＯＲ、－ＮＨＣＯＣＨ３、又はＮＨＣＯＲであり、
Ｒは、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリール、フェニル、ハロゲン、アルケニル、又はＯＨであり、
Ｒ１は、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、又はＣＦ２ＣＦ３であり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、アルキル、アリールアルキル、ＯＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、Ｎ（Ｒ）２、又はＳＲであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＲ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨＲ、ＣＦ３、Ｓｎ（Ｒ）３であるか、又はＲ３は、それが結合しているベンゼン環と一緒になって、以下の構造によって表される縮合環系を形成し、
Ｙは、ＣＦ３、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＮ、又はＳｎ（Ｒ）３であり、
Ｑは、ＣＮ、アルキル、ハロゲン、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、若しくはＳＲであるか、
又はＱは、それが結合しているベンゼン環と一緒になって、構造Ａ、Ｂ、若しくはＣによって表される縮合環系であり、
ｍは、１～３の整数である）
によって表される、治療有効量の本明細書に記載される選択的アンドロゲン受容体モジュレーター（ＳＡＲＭ）化合物、及び／若しくはその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、水和物、Ｎ－オキシド、結晶、多形、プロドラッグ、又はそれらの任意の組み合わせを対象に投与することを含む、方法を提供する。一実施形態では、対象は、女性の対象である。一実施形態では、対象は、男性の対象である。
別の実施形態では、本発明は、ａ）ＨＥＲ２陽性乳がんに罹患している対象を治療するため、ｂ）ＨＥＲ２陽性難治性乳がんに罹患している対象を治療するため、ｃ）ＨＥＲ２陽性転移性乳がんに罹患している対象を治療するため、ｄ）ＨＥＲ２陽性かつＥＲ陰性の乳がんに罹患している対象を治療するため、ｅ）ＨＥＲ２陽性かつＥＲ陽性の乳がんに罹患している対象を治療するため、ｆ）ＨＥＲ２陽性かつＰＲ陽性の乳がんに罹患している対象を治療するため、ｇ）ＨＥＲ２陽性かつＰＲ陰性の乳がんに罹患している対象を治療するため、ｈ）ＨＥＲ２陽性かつＡＲ陽性の乳がんに罹患している対象を治療するため、ｉ）ＨＥＲ２陽性かつＡＲ陰性の乳がんに罹患している対象を治療するため、ｊ）ＨＥＲ２陽性、ＥＲ陽性、ＰＲ陽性、かつＡＲ陽性乳がんに罹患している対象を治療するため、ｋ）ＨＥＲ２陽性、ＥＲ陽性、ＰＲ陰性、かつＡＲ陽性乳がんに罹患している対象を治療するため、ｌ）ＨＥＲ２陽性、ＥＲ陽性、ＰＲ陰性、かつＡＲ陰性乳がんに罹患している対象を治療するため、ｍ）ＨＥＲ２陽性、ＥＲ陽性、ＰＲ陽性、かつＡＲ陰性乳がんに罹患している対象を治療するため、ｎ）ＨＥＲ２陽性、ＥＲ陰性、ＰＲ陰性、かつＡＲ陽性乳がんに罹患している対象を治療するため、ｏ）ＨＥＲ２陽性、ＥＲ陰性、ＰＲ陽性、かつＡＲ陽性乳がんに罹患している対象を治療するため、ｐ）ＨＥＲ２陽性、ＥＲ陰性、ＰＲ陽性、かつＡＲ陰性の乳がんに罹患している対象を治療するため、及び／又はｑ）ＨＥＲ２陽性、ＥＲ陰性、ＰＲ陰性、かつＡＲ陰性の乳がんに罹患している対象を治療するため、の方法であって、下式Ｉの化合物
Ｇは、Ｏ又はＳであり、
Ｔは、ＯＨ、ＯＲ、－ＮＨＣＯＣＨ３、又はＮＨＣＯＲであり、
Ｒは、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリール、フェニル、ハロゲン、アルケニル、又はＯＨであり；
Ｒ１は、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、又はＣＦ２ＣＦ３であり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、アルキル、アリールアルキル、ＯＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、Ｎ（Ｒ）２、又はＳＲであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＲ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨＲ、ＣＦ３、Ｓｎ（Ｒ）３であるか、又はＲ３は、それが結合しているベンゼン環と一緒になって、以下の構造によって表される縮合環系を形成し、
Ｙは、ＣＦ３、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＮ、又はＳｎ（Ｒ）３であり、
Ｑは、ＣＮ、アルキル、ハロゲン、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、若しくはＳＲであるか、
又はＱは、それが結合しているベンゼン環と一緒になって、構造Ａ、Ｂ、若しくはＣによって表される縮合環系であり、
ｍは、１～３の整数である）
によって表される、治療有効量の本明細書に記載される選択的アンドロゲン受容体モジュレーター（ＳＡＲＭ）化合物、及び／若しくはその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、水和物、Ｎ－オキシド、結晶、多形、プロドラッグ、又はそれらの任意の組み合わせを対象に投与することを含む、方法を提供する。一実施形態では、対象は、女性の対象である。一実施形態では、対象は、男性の対象である。
一実施形態では、式Ｉ中のＧは、Ｏである。別の実施形態では、式Ｉ中のＸは、Ｏである。別の実施形態では、式Ｉ中のＴは、ＯＨである。別の実施形態では、式Ｉ中のＲ１は、ＣＨ３である。別の実施形態では、式Ｉ中のＺは、ＮＯ２である。別の実施形態では、式ＩのＺは、ＣＮである。別の実施形態では、式Ｉ中のＹは、ＣＦ３である。別の実施形態では、式Ｉ中のＹは、Ｃｌである。別の実施形態では、式Ｉ中のＱは、ＣＮである。別の実施形態では、式Ｉ中のＱは、ハロゲンである。別の実施形態では、式Ｉ中のＱは、Ｆである。別の実施形態では、式Ｉ中のＱは、Ｃｌである。別の実施形態では、式Ｉ中のＱは、ＮＨＣＯＣＨ３である。別の実施形態では、式Ｉ中のＱは、ＣＮであり、Ｒ２は、Ｆである。別の実施形態では、式Ｉ中のＱは、Ｃｌであり、Ｒ２は、Ｆである。別の実施形態では、式Ｉ中のＱは、パラ位にある。別の実施形態では、式Ｉ中のＺは、パラ位にある。別の実施形態では、式Ｉ中のＹは、メタ位にある。
置換基Ｚ、Ｙ、及びＲ３は、これらの置換基を有する環（以下、「Ａ環」）の任意の位置にあってよい。一実施形態では、置換基Ｚは、Ａ環のパラ位にある。別の実施形態では、置換基Ｙは、Ａ環のメタ位にある。別の実施形態では、置換基Ｚは、Ａ環のパラ位にあり、置換基Ｙは、Ａ環のメタ位にある。
置換基Ｑ及びＲ２は、これらの置換基を有する環（以下、「Ｂ環」）の任意の位置にあってよい。一実施形態では、置換基Ｑは、Ｂ環のパラ位にある。別の実施形態では、置換基Ｒ２は、Ｂ環のメタ位にある。別の実施形態では、置換基Ｑは、ＣＮであり、Ｂ環のパラ位にある。
本明細書で企図されるように、整数ｍ及びｎが１より大きい場合、置換基Ｒ２及びＲ３は、１つの特定の置換基に限定されず、上に列挙された置換基の任意の組み合わせであってよい。
別の実施形態では、ａ）乳がんに罹患している対象を治療すること、ｂ）転移性乳がんに罹患している対象を治療すること、ｃ）難治性乳がんに罹患している対象を治療すること、ｄ）ＡＲ陽性乳がんに罹患している対象を治療すること、ｅ）ＡＲ陽性難治性乳がんに罹患している対象を治療すること、ｆ）ＡＲ陽性転移性乳がんに罹患している対象を治療すること、ｇ）ＡＲ陽性かつＥＲ陽性の乳がんに罹患している対象を治療すること、ｈ）ＥＲ、ＰＲ、及び／又はＨＥＲ２の発現を伴う又は伴わないＡＲ陽性乳がんに罹患している対象を治療すること、ｉ）トリプルネガティブ乳がんに罹患している対象を治療すること、ｊ）進行性乳がんに罹患している対象を治療すること、ｋ）選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）（タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン）、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）アゴニスト（ゴセレリン）、アロマターゼ阻害剤（ＡＩ）（レトロゾール、アナストロゾール、エキセメスタン）、フルベストラント、サイクリン依存性キナーゼ４／６（ＣＤＫ４／６）阻害剤（パルボシクリブ（Ｉｂｒａｎｃｅ）、リボシクリブ（Ｋｉｓｑａｌｉ）、アベマシクリブ（Ｖｏｒｚｅｎｉｏ）、トリラシクリブ、レロシクリブ）、アルペリシブ（Ｐｉｑｒａｙ）（ホスファチジルイノシトール－３－キナーゼサブユニットアルファ（ＰＩ３Ｋα）の阻害剤）、ｍＴＯＲ阻害剤（エベロリムス）、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤（オラパリブ（Ｌｙｎｐａｒｚａ）又はタラゾパリブ（Ｔａｌｚｅｎｎａ））、ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）キナーゼ阻害剤（ラパチニブ、ネラチニブ（Ｎｅｒｌｙｎｘ）、ダコミチニブ（Ｖｉｚｉｍｐｒｏ）、又はツカチニブ（Ｔｕｋｙｓａ））、ＨＥＲ２抗体（トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）、ペルツズマブ（Ｐｅｒｊｅｔａ）、マルゲツキシマブ－ｃｍｋｂ（Ｍａｒｇｅｎｚａ））、ＨＥＲ２抗体薬物コンジュゲート（ＨＥＲ２ ＡＤＣ）（ａｍ－トラスツズマブ－デルクステカン－ｎｘｋｉ（Ｅｎｈｅｒｔｕ）、ａｄｏ－トラスツズマブエムタンシン（Ｋａｄｃｙｌａ）、又はペルツズマブ／トラスツズマブ／ヒアルロニダーゼ－ｚｚｘｆ（Ｐｈｅｓｇｏ））、アテゾリズマブ（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ）（ＰＤ－Ｌ１遮断抗体）、ペンブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ）（ＰＤ－Ｌ１遮断抗体）、サシツズマブゴビテカン（Ｔｒｏｄｅｌｖｙ）（ＴＮＢＣのための抗体薬物コンジュゲート）、及び／又はベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ）で治療できなかった乳がんに罹患している対象を治療すること、ｌ）ＥＲ陽性乳がんに罹患している対象を治療すること、ｍ）乳がんに罹患している対象における転移を治療、予防、抑制、又は阻害すること、ｎ）乳がんを有する対象の生存期間を延長すること、ｏ）対象における乳がんの進行を減速させること、ｐ）乳がんを有する対象の無増悪生存期間を延長すること、ｑ）ＨＥＲ２陽性乳がんに罹患している対象を治療すること、ｒ）ＥＲ変異体発現乳がんに罹患している対象を治療すること、ｓ）Ｙ５３７Ｓ ＥＲ変異体発現乳がんに罹患している対象を治療すること、かつ／あるいはｔ）最初に１８Ｆ－１６β－フルオロ－５α－ジヒドロテストステロン（１８Ｆ－ＤＨＴ）腫瘍取り込みを決定し、１８Ｆ－ＤＨＴ腫瘍取り込みに基づいて該対象がＡＲ陽性乳がんを有すると同定することによって、対象における乳がんを治療すること、に有効である本発明の化合物は、下式ＩＩの化合物
Ｘは、結合、Ｏ、ＣＨ２、ＮＨ、Ｓｅ、ＰＲ、又はＮＲであり、
Ｇは、Ｏ又はＳであり、
Ｔは、ＯＨ、ＯＲ、－ＮＨＣＯＣＨ３、又はＮＨＣＯＲであり、
Ｚは、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＲ、ＣＯＯＨ、又はＣＯＮＨＲであり、
Ｙは、Ｉ、ＣＦ３、Ｂｒ、Ｃｌ、又はＳｎ（Ｒ）３であり、
Ｑは、ＣＮ、アルキル、ハロゲン、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、若しくはＳＲであるか、
又はＱは、それが結合しているベンゼン環と一緒になって、構造Ａ、Ｂ、若しくはＣによって表される縮合環系であり、
Ｒ１は、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、又はＣＦ２ＣＦ３である）によって表される化合物、及び／若しくはその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、水和物、Ｎ－オキシド、結晶、多形、プロドラッグ、又はそれらの任意の組み合わせである。
一実施形態では、本発明は、対象、例えば、女性の対象におけるアンドロゲン受容体陽性乳がんの治療に関する。したがって、本発明は、ａ）対象におけるＡＲ陽性乳がんを治療するため、ｂ）転移性ＡＲ陽性乳がん又は進行性ＡＲ陽性乳がんを治療するため、ｃ）難治性ＡＲ陽性乳がんを治療するため、ｄ）乳がんに罹患している対象における転移を治療、予防、抑制、又は阻害するため、ｅ）乳がんに罹患している対象の無増悪生存期間を延長するため、ｆ）ＥＲ陽性乳がんに罹患している対象を治療するため、ｇ）転移性ＥＲ陽性乳がんに罹患している対象を治療するため、ｈ）難治性ＥＲ陽性乳がんに罹患している対象を治療するため、ｉ）ＡＲ陽性ＥＲ陽性乳がんに罹患している対象を治療するため、ｊ）ＡＲ陽性ＥＲ陽性難治性乳がんに罹患している対象を治療するため、ｋ）ＡＲ陽性ＥＲ陽性転移性乳がんに罹患している対象を治療するため、ｌ）ＡＲ陽性かつＥＲ陽性の乳がんに罹患している対象を治療するため、ｍ）ＰＲ及び／又はＨＥＲ２の発現を伴う又は伴わないＡＲ陽性ＥＲ陽性乳がんに罹患している対象を治療するため、ｎ）進行性ＥＲ陽性乳がんに罹患している対象を治療するため、ｏ）選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）（タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン）、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）アゴニスト（ゴセレリン）、アロマターゼ阻害剤（ＡＩ）（レトロゾール、アナストロゾール、エキセメスタン）、フルベストラント、サイクリン依存性キナーゼ４／６（ＣＤＫ４／６）阻害剤（パルボシクリブ（Ｉｂｒａｎｃｅ）、リボシクリブ（Ｋｉｓｑａｌｉ）、アベマシクリブ（Ｖｏｒｚｅｎｉｏ）、トリラシクリブ、レロシクリブ）、アルペリシブ（Ｐｉｑｒａｙ）（ホスファチジルイノシトール－３－キナーゼサブユニットアルファ（ＰＩ３Ｋα）の阻害剤）、ｍＴＯＲ阻害剤（エベロリムス）、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤（オラパリブ（Ｌｙｎｐａｒｚａ）又はタラゾパリブ（Ｔａｌｚｅｎｎａ））、ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）キナーゼ阻害剤（ラパチニブ、ネラチニブ（Ｎｅｒｌｙｎｘ）、ダコミチニブ（Ｖｉｚｉｍｐｒｏ）、又はツカチニブ（Ｔｕｋｙｓａ））、ＨＥＲ２抗体（トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）、ペルツズマブ（Ｐｅｒｊｅｔａ）、マルゲツキシマブ－ｃｍｋｂ（Ｍａｒｇｅｎｚａ））、ＨＥＲ２抗体薬物コンジュゲート（ＨＥＲ２ ＡＤＣ）（ａｍ－トラスツズマブ－デルクステカン－ｎｘｋｉ（Ｅｎｈｅｒｔｕ）、ａｄｏ－トラスツズマブエムタンシン（Ｋａｄｃｙｌａ）、又はペルツズマブ／トラスツズマブ／ヒアルロニダーゼ－ｚｚｘｆ（Ｐｈｅｓｇｏ））、アテゾリズマブ（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ）（ＰＤ－Ｌ１遮断抗体）、ペンブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ）（ＰＤ－Ｌ１遮断抗体）、サシツズマブゴビテカン（Ｔｒｏｄｅｌｖｙ）（ＴＮＢＣのための抗体薬物コンジュゲート）、及び／若しくはベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ）で治療できなかったＥＲ陽性乳がんに罹患している対象を治療するため、ｐ）ＥＲ陽性乳がんに罹患している対象における転移を治療、予防、抑制、又は阻害するため、ｑ）ＥＲ陽性乳がんを有する対象の生存期間を延長するため、ｒ）対象におけるＥＲ陽性乳がんの進行を減速させるため、ｓ）ＥＲ陽性乳がんを有する対象の無増悪生存期間を延長するため、ｔ）ＡＲ陽性ＨＥＲ２陽性乳がんに罹患している対象を治療するため、ｕ）ＥＲ変異体発現乳がんに罹患している対象を治療するため、ｖ）Ｙ５３７Ｓ ＥＲ変異体発現乳がんに罹患している対象を治療するため、かつ／あるいはｗ）最初に１８Ｆ－１６β－フルオロ－５α－ジヒドロテストステロン（１８Ｆ－ＤＨＴ）腫瘍取り込みを決定し、１８Ｆ－ＤＨＴ腫瘍取り込みに基づいて該対象がＡＲ陽性乳がんを有すると同定することによって、対象における乳がんを治療するため、の方法であって、下式ＩＩの化合物
Ｘは、結合、Ｏ、ＣＨ２、ＮＨ、Ｓｅ、ＰＲ、又はＮＲであり、
Ｇは、Ｏ又はＳであり、
Ｔは、ＯＨ、ＯＲ、－ＮＨＣＯＣＨ３、又はＮＨＣＯＲであり、
Ｚは、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＲ、ＣＯＯＨ、又はＣＯＮＨＲであり、
Ｙは、Ｉ、ＣＦ３、Ｂｒ、Ｃｌ、又はＳｎ（Ｒ）３であり、
Ｑは、ＣＮ、アルキル、ハロゲン、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、若しくはＳＲであるか、
又はＱは、それが結合しているベンゼン環と一緒になって、構造Ａ、Ｂ、若しくはＣによって表される縮合環系であり、
Ｒ１は、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、又はＣＦ２ＣＦ３である）によって表される、治療有効量の本明細書に記載される選択的アンドロゲン受容体モジュレーター（ＳＡＲＭ）化合物、
及び／若しくはその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、水和物、Ｎ－オキシド、結晶、多形、プロドラッグ、又はそれらの任意の組み合わせを対象に投与することを含む、方法を提供する。一実施形態では、対象は、女性の対象である。一実施形態では、対象は、男性の対象である。
別の実施形態では、本発明は、ａ）ＨＥＲ２陽性乳がんに罹患している対象を治療するため、ｂ）ＨＥＲ２陽性難治性乳がんに罹患している対象を治療するため、ｃ）ＨＥＲ２陽性転移性乳がんに罹患している対象を治療するため、ｄ）ＨＥＲ２陽性かつＥＲ陰性の乳がんに罹患している対象を治療するため、ｅ）ＨＥＲ２陽性かつＥＲ陽性の乳がんに罹患している対象を治療するため、ｆ）ＨＥＲ２陽性かつＰＲ陽性の乳がんに罹患している対象を治療するため、ｇ）ＨＥＲ２陽性かつＰＲ陰性の乳がんに罹患している対象を治療するため、ｈ）ＨＥＲ２陽性かつＡＲ陽性の乳がんに罹患している対象を治療するため、ｉ）ＨＥＲ２陽性かつＡＲ陰性の乳がんに罹患している対象を治療するため、ｊ）ＨＥＲ２陽性、ＥＲ陽性、ＰＲ陽性、かつＡＲ陽性乳がんに罹患している対象を治療するため、ｋ）ＨＥＲ２陽性、ＥＲ陽性、ＰＲ陰性、かつＡＲ陽性乳がんに罹患している対象を治療するため、ｌ）ＨＥＲ２陽性、ＥＲ陽性、ＰＲ陰性、かつＡＲ陰性乳がんに罹患している対象を治療するため、ｍ）ＨＥＲ２陽性、ＥＲ陽性、ＰＲ陽性、かつＡＲ陰性乳がんに罹患している対象を治療するため、ｎ）ＨＥＲ２陽性、ＥＲ陰性、ＰＲ陰性、かつＡＲ陽性乳がんに罹患している対象を治療するため、ｏ）ＨＥＲ２陽性、ＥＲ陰性、ＰＲ陽性、かつＡＲ陽性乳がんに罹患している対象を治療するため、ｐ）ＨＥＲ２陽性、ＥＲ陰性、ＰＲ陽性、かつＡＲ陰性の乳がんに罹患している対象を治療するため、かつ／あるいはｑ）ＨＥＲ２陽性、ＥＲ陰性、ＰＲ陰性、かつＡＲ陰性の乳がんに罹患している対象を治療するため、の方法であって、式ＩＩの化合物
Ｘは、結合、Ｏ、ＣＨ２、ＮＨ、Ｓｅ、ＰＲ、又はＮＲであり、
Ｇは、Ｏ又はＳであり、
Ｔは、ＯＨ、ＯＲ、－ＮＨＣＯＣＨ３、又はＮＨＣＯＲであり、
Ｚは、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＲ、ＣＯＯＨ、又はＣＯＮＨＲであり、
Ｙは、Ｉ、ＣＦ３、Ｂｒ、Ｃｌ、又はＳｎ（Ｒ）３であり、
Ｑは、ＣＮ、アルキル、ハロゲン、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、若しくはＳＲであるか、
又はＱは、それが結合しているベンゼン環と一緒になって、構造Ａ、Ｂ、若しくはＣによって表される縮合環系であり、
Ｒ１は、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、又はＣＦ２ＣＦ３である）によって表される、治療有効量の本明細書に記載される選択的アンドロゲン受容体モジュレーター（ＳＡＲＭ）化合物、
及び／若しくはその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、水和物、Ｎ－オキシド、結晶、多形、プロドラッグ、又はそれらの任意の組み合わせを対象に投与することを含む、方法を提供する。一実施形態では、対象は、女性の対象である。一実施形態では、対象は、男性の対象である。
一実施形態では、式ＩＩ中のＧは、Ｏである。別の実施形態では、式ＩＩ中のＸは、Ｏである。別の実施形態では、式ＩＩ中のＴは、ＯＨである。別の実施形態では、式ＩＩ中のＲ１は、ＣＨ３である。別の実施形態では、式ＩＩ中のＺは、ＮＯ２である。別の実施形態では、式ＩＩ中のＺは、ＣＮである。別の実施形態では、式ＩＩ中のＹは、ＣＦ３である。別の実施形態では、式ＩＩ中のＹは、ハロゲンである。別の実施形態では、式ＩＩ中のＹは、Ｃｌである。別の実施形態では、式ＩＩ中のＱは、ＣＮである。別の実施形態では、式ＩＩ中のＱは、ハロゲンである。別の実施形態では、式ＩＩ中のＱはＣｌである。別の実施形態では、式ＩＩ中のＱは、Ｆである。別の実施形態では、式ＩＩ中のＱは、ＮＨＣＯＣＨ３である。別の実施形態では、式ＩＩ中のＱは、パラ位にある。別の実施形態では、式ＩＩ中のＺは、パラ位にある。別の実施形態では、式ＩＩ中のＹは、メタ位にある。別の実施形態では、式ＩＩ中のＧは、Ｏであり、Ｔは、ＯＨであり、Ｒ１は、ＣＨ３であり、Ｘは、Ｏであり、Ｚは、ＣＮであり、Ｙは、ＣＦ３又はハロゲンであり、Ｑは、ＣＮ又はＦである。別の実施形態では、式ＩＩ中のＧは、Ｏであり、Ｔは、ＯＨであり、Ｒ１は、ＣＨ３であり、Ｘは、Ｏであり、Ｚは、ＮＯ２であり、Ｙは、ＣＦ３であり、Ｑは、ＮＨＣＯＣＨ３、Ｆ、又はＣｌである。
置換基Ｚ及びＹは、これらの置換基を有する環（以下、「Ａ環」）の任意の位置にあってよい。一実施形態では、置換基Ｚは、Ａ環のパラ位にある。別の実施形態では、置換基Ｙは、Ａ環のメタ位にある。別の実施形態では、置換基Ｚは、Ａ環のパラ位にあり、置換基Ｙは、Ａ環のメタ位にある。
置換基Ｑは、この置換基を有する環（以下、「Ｂ環」）の任意の位置にあってよい。一実施形態では、置換基Ｑは、Ｂ環のパラ位にある。別の実施形態では、置換基Ｑは、ＣＮであり、Ｂ環のパラ位にある。［０００２０９］別の実施形態では、ａ）乳がんに罹患している対象を治療すること、ｂ）転移性乳がんに罹患している対象を治療すること、ｃ）難治性乳がんに罹患している対象を治療すること、ｄ）ＡＲ陽性乳がんに罹患している対象を治療すること、ｅ）ＡＲ陽性難治性乳がんに罹患している対象を治療すること、ｆ）ＡＲ陽性転移性乳がんに罹患している対象を治療すること、ｇ）ＡＲ陽性かつＥＲ陽性の乳がんに罹患している対象を治療すること、ｈ）ＥＲ、ＰＲ、及び／又はＨＥＲ２の発現を伴う又は伴わないＡＲ陽性乳がんに罹患している対象を治療すること、ｉ）トリプルネガティブ乳がんに罹患している対象を治療すること、ｊ）進行性乳がんに罹患している対象を治療すること、ｋ）選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）（タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン）、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）アゴニスト（ゴセレリン）、アロマターゼ阻害剤（ＡＩ）（レトロゾール、アナストロゾール、エキセメスタン）、フルベストラント、サイクリン依存性キナーゼ４／６（ＣＤＫ４／６）阻害剤（パルボシクリブ（Ｉｂｒａｎｃｅ）、リボシクリブ（Ｋｉｓｑａｌｉ）、アベマシクリブ（Ｖｏｒｚｅｎｉｏ）、トリラシクリブ、レロシクリブ）、アルペリシブ（Ｐｉｑｒａｙ）（ホスファチジルイノシトール－３－キナーゼサブユニットアルファ（ＰＩ３Ｋα）の阻害剤）、ｍＴＯＲ阻害剤（エベロリムス）、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤（オラパリブ（Ｌｙｎｐａｒｚａ）又はタラゾパリブ（Ｔａｌｚｅｎｎａ））、ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）キナーゼ阻害剤（ラパチニブ、ネラチニブ（Ｎｅｒｌｙｎｘ）、ダコミチニブ（Ｖｉｚｉｍｐｒｏ）、又はツカチニブ（Ｔｕｋｙｓａ））、ＨＥＲ２抗体（トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）、ペルツズマブ（Ｐｅｒｊｅｔａ）、マルゲツキシマブ－ｃｍｋｂ（Ｍａｒｇｅｎｚａ））、ＨＥＲ２抗体薬物コンジュゲート（ＨＥＲ２ ＡＤＣ）（ａｍ－トラスツズマブ－デルクステカン－ｎｘｋｉ（Ｅｎｈｅｒｔｕ）、ａｄｏ－トラスツズマブエムタンシン（Ｋａｄｃｙｌａ）、又はペルツズマブ／トラスツズマブ／ヒアルロニダーゼ－ｚｚｘｆ（Ｐｈｅｓｇｏ））、アテゾリズマブ（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ）（ＰＤ－Ｌ１遮断抗体）、ペンブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ）（ＰＤ－Ｌ１遮断抗体）、サシツズマブゴビテカン（Ｔｒｏｄｅｌｖｙ）（ＴＮＢＣのための抗体薬物コンジュゲート）、及び／又はベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ）で治療できなかった乳がんに罹患している対象を治療すること、ｌ）ＥＲ陽性乳がんに罹患している対象を治療すること、ｍ）乳がんに罹患している対象における転移を治療、予防、抑制、又は阻害すること、ｎ）乳がんを有する対象の生存期間を延長すること、ｏ）対象における乳がんの進行を減速させること、ｐ）乳がんを有する対象の無増悪生存期間を延長すること、ｑ）ＨＥＲ２陽性乳がんに罹患している対象を治療すること、ｒ）ＥＲ変異体発現乳がんに罹患している対象を治療すること、ｓ）Ｙ５３７Ｓ ＥＲ変異体発現乳がんに罹患している対象を治療すること、かつ／あるいはｕ）最初に１８Ｆ－１６β－フルオロ－５α－ジヒドロテストステロン（１８Ｆ－ＤＨＴ）腫瘍取り込みを決定し、１８Ｆ－ＤＨＴ腫瘍取り込みに基づいて該対象がＡＲ陽性乳がんを有すると同定することによって、対象における乳がんを治療すること、に有効である本発明の化合物は、下式ＩＩＩの構造
Ｚは、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＲ、ＮＨＣＯＲ、又はＣＯＮＨＲであり、
Ｙは、ＣＦ３、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ（Ｒ）３、又はＳｎ（Ｒ）３であり、
Ｑは、ＣＮ、アルキル、ハロゲン、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、若しくはＳＲであるか、
又はＱは、それが結合しているベンゼン環と一緒になって、構造Ａ、Ｂ、若しくはＣによって表される縮合環系であり、
フェニル、ハロゲン、アルケニル、又はＯＨである）によって表される化合物、及び／若しくはその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、水和物、Ｎ－オキシド、結晶、多形、プロドラッグ、又はそれらの任意の組み合わせである。
一実施形態では、本発明は、対象、例えば、女性の対象におけるアンドロゲン受容体陽性乳がんの治療に関する。したがって、本発明は、ａ）対象におけるＡＲ陽性乳がんを治療するため、ｂ）転移性ＡＲ陽性乳がん又は進行性ＡＲ陽性乳がんを治療するため、ｃ）難治性ＡＲ陽性乳がんを治療するため、ｄ）乳がんに罹患している対象における転移を治療、予防、抑制、又は阻害するため、ｅ）乳がんに罹患している対象の無増悪生存期間を延長するため、ｆ）ＥＲ陽性乳がんに罹患している対象を治療するため、ｇ）転移性ＥＲ陽性乳がんに罹患している対象を治療するため、ｈ）難治性ＥＲ陽性乳がんに罹患している対象を治療するため、ｉ）ＡＲ陽性ＥＲ陽性乳がんに罹患している対象を治療するため、ｊ）ＡＲ陽性ＥＲ陽性難治性乳がんに罹患している対象を治療するため、ｋ）ＡＲ陽性ＥＲ陽性転移性乳がんに罹患している対象を治療するため、ｌ）ＡＲ陽性かつＥＲ陽性の乳がんに罹患している対象を治療するため、ｍ）ＰＲ及び／又はＨＥＲ２の発現を伴う又は伴わないＡＲ陽性ＥＲ陽性乳がんに罹患している対象を治療するため、ｎ）進行性ＥＲ陽性乳がんに罹患している対象を治療するため、ｏ）選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）（タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン）、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）アゴニスト（ゴセレリン）、アロマターゼ阻害剤（ＡＩ）（レトロゾール、アナストロゾール、エキセメスタン）、フルベストラント、サイクリン依存性キナーゼ４／６（ＣＤＫ４／６）阻害剤（パルボシクリブ（Ｉｂｒａｎｃｅ）、リボシクリブ（Ｋｉｓｑａｌｉ）、アベマシクリブ（Ｖｏｒｚｅｎｉｏ）、トリラシクリブ、レロシクリブ）、アルペリシブ（Ｐｉｑｒａｙ）（ホスファチジルイノシトール－３－キナーゼサブユニットアルファ（ＰＩ３Ｋα）の阻害剤）、ｍＴＯＲ阻害剤（エベロリムス）、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤（オラパリブ（Ｌｙｎｐａｒｚａ）又はタラゾパリブ（Ｔａｌｚｅｎｎａ））、ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）キナーゼ阻害剤（ラパチニブ、ネラチニブ（Ｎｅｒｌｙｎｘ）、ダコミチニブ（Ｖｉｚｉｍｐｒｏ）、又はツカチニブ（Ｔｕｋｙｓａ））、ＨＥＲ２抗体（トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）、ペルツズマブ（Ｐｅｒｊｅｔａ）、マルゲツキシマブ－ｃｍｋｂ（Ｍａｒｇｅｎｚａ））、ＨＥＲ２抗体薬物コンジュゲート（ＨＥＲ２ ＡＤＣ）（ａｍ－トラスツズマブ－デルクステカン－ｎｘｋｉ（Ｅｎｈｅｒｔｕ）、ａｄｏ－トラスツズマブエムタンシン（Ｋａｄｃｙｌａ）、又はペルツズマブ／トラスツズマブ／ヒアルロニダーゼ－ｚｚｘｆ（Ｐｈｅｓｇｏ））、アテゾリズマブ（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ）（ＰＤ－Ｌ１遮断抗体）、ペンブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ）（ＰＤ－Ｌ１遮断抗体）、サシツズマブゴビテカン（Ｔｒｏｄｅｌｖｙ）（ＴＮＢＣのための抗体薬物コンジュゲート）、及び／若しくはベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ）で治療できなかったＥＲ陽性乳がんに罹患している対象を治療するため、ｐ）ＥＲ陽性乳がんに罹患している対象における転移を治療、予防、抑制、又は阻害するため、ｑ）ＥＲ陽性乳がんを有する対象の生存期間を延長するため、ｒ）対象におけるＥＲ陽性乳がんの進行を減速させるため、ｓ）ＥＲ陽性乳がんを有する対象の無増悪生存期間を延長するため、ｔ）ＡＲ陽性ＨＥＲ２陽性乳がんに罹患している対象を治療するため、かつ／あるいはｕ）最初に１８Ｆ－１６β－フルオロ－５α－ジヒドロテストステロン（１８Ｆ－ＤＨＴ）腫瘍取り込みを決定し、１８Ｆ－ＤＨＴ腫瘍取り込みに基づいて該対象がＡＲ陽性乳がんを有すると同定することによって、対象における乳がんを治療するための方法であって、式ＩＩＩの化合物
Ｚは、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＲ、ＮＨＣＯＲ、又はＣＯＮＨＲであり、
Ｙは、ＣＦ３、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ（Ｒ）３、又はＳｎ（Ｒ）３であり、
Ｑは、ＣＮ、アルキル、ハロゲン、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、若しくはＳＲであるか、
又はＱは、それが結合しているベンゼン環と一緒になって、構造Ａ、Ｂ、若しくはＣによって表される縮合環系であり、
及び／若しくはその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、水和物、Ｎ－オキシド、結晶、多形、プロドラッグ、又はそれらの任意の組み合わせを対象に投与することを含む、方法を提供する。一実施形態では、対象は、女性の対象である。一実施形態では、対象は、男性の対象である。
別の実施形態では、本発明は、ａ）ＨＥＲ２陽性乳がんに罹患している対象を治療するため、ｂ）ＨＥＲ２陽性難治性乳がんに罹患している対象を治療するため、ｃ）ＨＥＲ２陽性転移性乳がんに罹患している対象を治療するため、ｄ）ＨＥＲ２陽性かつＥＲ陰性の乳がんに罹患している対象を治療するため、ｅ）ＨＥＲ２陽性かつＥＲ陽性の乳がんに罹患している対象を治療するため、ｆ）ＨＥＲ２陽性かつＰＲ陽性の乳がんに罹患している対象を治療するため、ｇ）ＨＥＲ２陽性かつＰＲ陰性の乳がんに罹患している対象を治療するため、ｈ）ＨＥＲ２陽性かつＡＲ陽性の乳がんに罹患している対象を治療するため、ｉ）ＨＥＲ２陽性かつＡＲ陰性の乳がんに罹患している対象を治療するため、ｊ）ＨＥＲ２陽性、ＥＲ陽性、ＰＲ陽性、かつＡＲ陽性乳がんに罹患している対象を治療するため、ｋ）ＨＥＲ２陽性、ＥＲ陽性、ＰＲ陰性、かつＡＲ陽性乳がんに罹患している対象を治療するため、ｌ）ＨＥＲ２陽性、ＥＲ陽性、ＰＲ陰性、かつＡＲ陰性乳がんに罹患している対象を治療するため、ｍ）ＨＥＲ２陽性、ＥＲ陽性、ＰＲ陽性、かつＡＲ陰性乳がんに罹患している対象を治療するため、ｎ）ＨＥＲ２陽性、ＥＲ陰性、ＰＲ陰性、かつＡＲ陽性乳がんに罹患している対象を治療するため、ｏ）ＨＥＲ２陽性、ＥＲ陰性、ＰＲ陽性、かつＡＲ陽性乳がんに罹患している対象を治療するため、ｐ）ＨＥＲ２陽性、ＥＲ陰性、ＰＲ陽性、かつＡＲ陰性の乳がんに罹患している対象を治療するため、かつ／あるいはｑ）ＨＥＲ２陽性、ＥＲ陰性、ＰＲ陰性、かつＡＲ陰性の乳がんに罹患している対象を治療するため、の方法であって、式ＩＩＩの化合物
Ｚは、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＲ、ＮＨＣＯＲ、又はＣＯＮＨＲであり、
Ｙは、ＣＦ３、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ（Ｒ）３、又はＳｎ（Ｒ）３であり、
Ｑは、ＣＮ、アルキル、ハロゲン、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、若しくはＳＲであるか、
又はＱは、それが結合しているベンゼン環と一緒になって、構造Ａ、Ｂ、若しくはＣによって表される縮合環系であり、
及び／若しくはその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、水和物、Ｎ－オキシド、結晶、多形、プロドラッグ、又はそれらの任意の組み合わせを対象に投与することを含む、方法を提供する。一実施形態では、対象は、女性の対象である。一実施形態では、対象は、男性の対象である。
一実施形態では、式ＩＩＩ中のＺは、ＮＯ２である。別の実施形態では、式ＩＩＩ中のＺは、ＣＮである。別の実施形態では、式ＩＩＩ中のＹは、ＣＦ３である。別の実施形態では、式ＩＩＩ中のＹは、Ｃｌである。別の実施形態では、式ＩＩＩ中のＹは、ハロゲンである。別の実施形態では、式ＩＩＩ中のＱは、ＣＮである。別の実施形態では、式ＩＩＩ中のＱは、ハロゲンである。別の実施形態では、式ＩＩＩ中のＱは、Ｆである。別の実施形態では、式ＩＩＩ中のＱは、Ｃｌである。別の実施形態では、式ＩＩＩ中のＱは、ＮＨＣＯＣＨ３である。別の実施形態では、Ｚは、ＣＮであり、Ｙは、ＣＦ３又はハロゲンであり、Ｑは、ＣＮ又はＦである。別の実施形態では、Ｚは、ＮＯ２であり、Ｙは、ＣＦ３であり、Ｑは、ＮＨＣＯＣＨ３、Ｆ、又はＣｌである。
別の実施形態では、ａ）乳がんに罹患している対象を治療すること、ｂ）転移性乳がんに罹患している対象を治療すること、ｃ）難治性乳がんに罹患している対象を治療すること、ｄ）ＡＲ陽性乳がんに罹患している対象を治療すること、ｅ）ＡＲ陽性難治性乳がんに罹患している対象を治療すること、ｆ）ＡＲ陽性転移性乳がんに罹患している対象を治療すること、ｇ）ＡＲ陽性かつＥＲ陽性の乳がんに罹患している対象を治療すること、ｈ）ＥＲ、ＰＲ、及び／又はＨＥＲ２の発現を伴う又は伴わないＡＲ陽性乳がんに罹患している対象を治療すること、ｉ）トリプルネガティブ乳がんに罹患している対象を治療すること、ｊ）進行性乳がんに罹患している対象を治療すること、ｋ）選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）（タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン）、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）アゴニスト（ゴセレリン）、アロマターゼ阻害剤（ＡＩ）（レトロゾール、アナストロゾール、エキセメスタン）、フルベストラント、サイクリン依存性キナーゼ４／６（ＣＤＫ４／６）阻害剤（パルボシクリブ（Ｉｂｒａｎｃｅ）、リボシクリブ（Ｋｉｓｑａｌｉ）、アベマシクリブ（Ｖｏｒｚｅｎｉｏ）、トリラシクリブ、レロシクリブ）、アルペリシブ（Ｐｉｑｒａｙ）（ホスファチジルイノシトール－３－キナーゼサブユニットアルファ（ＰＩ３Ｋα）の阻害剤）、ｍＴＯＲ阻害剤（エベロリムス）、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤（オラパリブ（Ｌｙｎｐａｒｚａ）又はタラゾパリブ（Ｔａｌｚｅｎｎａ））、ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）キナーゼ阻害剤（ラパチニブ、ネラチニブ（Ｎｅｒｌｙｎｘ）、ダコミチニブ（Ｖｉｚｉｍｐｒｏ）、又はツカチニブ（Ｔｕｋｙｓａ））、ＨＥＲ２抗体（トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）、ペルツズマブ（Ｐｅｒｊｅｔａ）、マルゲツキシマブ－ｃｍｋｂ（Ｍａｒｇｅｎｚａ））、ＨＥＲ２抗体薬物コンジュゲート（ＨＥＲ２ ＡＤＣ）（ａｍ－トラスツズマブ－デルクステカン－ｎｘｋｉ（Ｅｎｈｅｒｔｕ）、ａｄｏ－トラスツズマブエムタンシン（Ｋａｄｃｙｌａ）、又はペルツズマブ／トラスツズマブ／ヒアルロニダーゼ－ｚｚｘｆ（Ｐｈｅｓｇｏ））、アテゾリズマブ（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ）（ＰＤ－Ｌ１遮断抗体）、ペンブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ）（ＰＤ－Ｌ１遮断抗体）、サシツズマブゴビテカン（Ｔｒｏｄｅｌｖｙ）（ＴＮＢＣのための抗体薬物コンジュゲート）、及び／若しくはベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ）で治療できなかった乳がんに罹患している対象を治療すること、ｌ）ＥＲ陽性乳がんに罹患している対象を治療すること、ｍ）乳がんに罹患している対象における転移を治療、予防、抑制、又は阻害すること、ｎ）乳がんを有する対象の生存期間を延長すること、ｏ）対象における乳がんの進行を減速させること、ｐ）乳がんを有する対象の無増悪生存期間を延長すること、ｑ）ＨＥＲ２陽性乳がんに罹患している対象を治療すること、ｒ）ＥＲ変異体発現乳がんに罹患している対象を治療すること、ｓ）Ｙ５３７Ｓ ＥＲ変異体発現乳がんに罹患している対象を治療すること、かつ／あるいはｔ）最初に１８Ｆ－１６β－フルオロ－５α－ジヒドロテストステロン（１８Ｆ－ＤＨＴ）腫瘍取り込みを決定し、１８Ｆ－ＤＨＴ腫瘍取り込みに基づいて該対象がＡＲ陽性乳がんを有すると同定することによって、対象における乳がんを治療すること、に有効である本発明の化合物は、下式ＩＶの構造
Ｘは、結合、Ｏ、ＣＨ２、ＮＨ、Ｓ、Ｓｅ、ＰＲ、ＮＯ、又はＮＲであり、
Ｇは、Ｏ又はＳであり、
Ｒ１は、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、又はＣＦ２ＣＦ３であり、
Ｔは、ＯＨ、ＯＲ、－ＮＨＣＯＣＨ３、又はＮＨＣＯＲであり、
Ｒは、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリール、フェニル、ハロゲン、アルケニル、又はＯＨであり、
Ａは、から選択される環であり、
Ｚは、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＲ、ＮＨＣＯＲ、又はＣＯＮＨＲであり、
Ｙは、ＣＦ３、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ（Ｒ）３、又はＳｎ（Ｒ）３であり、
Ｑ１及びＱ２は、独立して、水素、アルキル、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ（Ｒ）３、Ｓｎ（Ｒ）３、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＲであるか、又は
Ｗ１は、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ、ＮＯ、又はＳであり、
Ｗ２は、Ｎ又はＮＯである）によって表される化合物、及び／若しくはその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、水和物、Ｎ－オキシド、結晶、多形、プロドラッグ、又はそれらの任意の組み合わせである。
一実施形態では、本発明は、対象、例えば、女性の対象におけるアンドロゲン受容体陽性乳がんの治療に関する。したがって、本発明は、ａ）対象におけるＡＲ陽性乳がんを治療するため、ｂ）転移性ＡＲ陽性乳がん又は進行性ＡＲ陽性乳がんを治療するため、ｃ）難治性ＡＲ陽性乳がんを治療するため、ｄ）乳がんに罹患している対象における転移を治療、予防、抑制、又は阻害するため、ｅ）乳がんに罹患している対象の無増悪生存期間を延長するため、ｆ）ＥＲ陽性乳がんに罹患している対象を治療するため、ｇ）転移性ＥＲ陽性乳がんに罹患している対象を治療するため、ｈ）難治性ＥＲ陽性乳がんに罹患している対象を治療するため、ｉ）ＡＲ陽性ＥＲ陽性乳がんに罹患している対象を治療するため、ｊ）ＡＲ陽性ＥＲ陽性難治性乳がんに罹患している対象を治療するため、ｋ）ＡＲ陽性ＥＲ陽性転移性乳がんに罹患している対象を治療するため、ｌ）ＡＲ陽性かつＥＲ陽性の乳がんに罹患している対象を治療するため、ｍ）ＰＲ及び／又はＨＥＲ２の発現を伴う又は伴わないＡＲ陽性ＥＲ陽性乳がんに罹患している対象を治療するため、ｎ）進行性ＥＲ陽性乳がんに罹患している対象を治療するため、ｏ）選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）（タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン）、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）アゴニスト（ゴセレリン）、アロマターゼ阻害剤（ＡＩ）（レトロゾール、アナストロゾール、エキセメスタン）、フルベストラント、サイクリン依存性キナーゼ４／６（ＣＤＫ４／６）阻害剤（パルボシクリブ（Ｉｂｒａｎｃｅ）、リボシクリブ（Ｋｉｓｑａｌｉ）、アベマシクリブ（Ｖｏｒｚｅｎｉｏ）、トリラシクリブ、レロシクリブ）、アルペリシブ（Ｐｉｑｒａｙ）（ホスファチジルイノシトール－３－キナーゼサブユニットアルファ（ＰＩ３Ｋα）の阻害剤）、ｍＴＯＲ阻害剤（エベロリムス）、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤（オラパリブ（Ｌｙｎｐａｒｚａ）又はタラゾパリブ（Ｔａｌｚｅｎｎａ））、ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）キナーゼ阻害剤（ラパチニブ、ネラチニブ（Ｎｅｒｌｙｎｘ）、ダコミチニブ（Ｖｉｚｉｍｐｒｏ）、又はツカチニブ（Ｔｕｋｙｓａ））、ＨＥＲ２抗体（トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）、ペルツズマブ（Ｐｅｒｊｅｔａ）、マルゲツキシマブ－ｃｍｋｂ（Ｍａｒｇｅｎｚａ））、ＨＥＲ２抗体薬物コンジュゲート（ＨＥＲ２ ＡＤＣ）（ａｍ－トラスツズマブ－デルクステカン－ｎｘｋｉ（Ｅｎｈｅｒｔｕ）、ａｄｏ－トラスツズマブエムタンシン（Ｋａｄｃｙｌａ）、又はペルツズマブ／トラスツズマブ／ヒアルロニダーゼ－ｚｚｘｆ（Ｐｈｅｓｇｏ））、アテゾリズマブ（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ）（ＰＤ－Ｌ１遮断抗体）、ペンブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ）（ＰＤ－Ｌ１遮断抗体）、サシツズマブゴビテカン（Ｔｒｏｄｅｌｖｙ）（ＴＮＢＣのための抗体薬物コンジュゲート）、及び／若しくはベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ）で治療できなかったＥＲ陽性乳がんに罹患している対象を治療するため、ｐ）ＥＲ陽性乳がんに罹患している対象における転移を治療、予防、抑制、又は阻害するため、ｑ）ＥＲ陽性乳がんを有する対象の生存期間を延長するため、ｒ）対象におけるＥＲ陽性乳がんの進行を減速させるため、ｓ）ＥＲ陽性乳がんを有する対象の無増悪生存期間を延長するため、ｔ）ＡＲ陽性ＨＥＲ２陽性乳がんに罹患している対象を治療するため、ｕ）ＥＲ変異体発現乳がんに罹患している対象を治療するため、ｖ）Ｙ５３７Ｓ ＥＲ変異体発現乳がんに罹患している対象を治療するため、かつ／あるいはｗ）最初に１８Ｆ－１６β－フルオロ－５α－ジヒドロテストステロン（１８Ｆ－ＤＨＴ）腫瘍取り込みを決定し、１８Ｆ－ＤＨＴ腫瘍取り込みに基づいて該対象がＡＲ陽性乳がんを有すると同定することによって、対象における乳がんを治療するため、の方法であって、下式ＩＶの化合物
（Ｘは、結合、Ｏ、ＣＨ２、ＮＨ、Ｓ、Ｓｅ、ＰＲ、ＮＯ、又はＮＲであり、
Ｇは、Ｏ又はＳであり、
Ｒ１は、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、又はＣＦ２ＣＦ３であり、
Ｔは、ＯＨ、ＯＲ、－ＮＨＣＯＣＨ３、又はＮＨＣＯＲであり、
Ｒは、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリール、フェニル、ハロゲン、アルケニル、又はＯＨであり、
Ａは、から選択される環であり、
Ｚは、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＲ、ＮＨＣＯＲ、又はＣＯＮＨＲであり、
Ｙは、ＣＦ３、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ（Ｒ）３、又はＳｎ（Ｒ）３であり、
Ｑ１及びＱ２は、独立して、水素、アルキル、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ（Ｒ）３、Ｓｎ（Ｒ）３、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＲであるか、又は
Ｗ１は、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ、ＮＯ、又はＳであり、
Ｗ２は、Ｎ又はＮＯである）によって表される、治療有効量の本明細書に記載される選択的アンドロゲン受容体モジュレーター（ＳＡＲＭ）化合物、
及び／若しくはその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、水和物、Ｎ－オキシド、結晶、多形、プロドラッグ、又はそれらの任意の組み合わせを対象に投与することを含む、方法を提供する。一実施形態では、対象は、女性の対象である。一実施形態では、対象は、男性の対象である。
別の実施形態では、本発明は、ａ）ＨＥＲ２陽性乳がんに罹患している対象を治療するため、ｂ）ＨＥＲ２陽性難治性乳がんに罹患している対象を治療するため、ｃ）ＨＥＲ２陽性転移性乳がんに罹患している対象を治療するため、ｄ）ＨＥＲ２陽性かつＥＲ陰性の乳がんに罹患している対象を治療するため、ｅ）ＨＥＲ２陽性かつＥＲ陽性の乳がんに罹患している対象を治療するため、ｆ）ＨＥＲ２陽性かつＰＲ陽性の乳がんに罹患している対象を治療するため、ｇ）ＨＥＲ２陽性かつＰＲ陰性の乳がんに罹患している対象を治療するため、ｈ）ＨＥＲ２陽性かつＡＲ陽性の乳がんに罹患している対象を治療するため、ｉ）ＨＥＲ２陽性かつＡＲ陰性の乳がんに罹患している対象を治療するため、ｊ）ＨＥＲ２陽性、ＥＲ陽性、ＰＲ陽性、かつＡＲ陽性乳がんに罹患している対象を治療するため、ｋ）ＨＥＲ２陽性、ＥＲ陽性、ＰＲ陰性、かつＡＲ陽性乳がんに罹患している対象を治療するため、ｌ）ＨＥＲ２陽性、ＥＲ陽性、ＰＲ陰性、かつＡＲ陰性乳がんに罹患している対象を治療するため、ｍ）ＨＥＲ２陽性、ＥＲ陽性、ＰＲ陽性、かつＡＲ陰性乳がんに罹患している対象を治療するため、ｎ）ＨＥＲ２陽性、ＥＲ陰性、ＰＲ陰性、かつＡＲ陽性乳がんに罹患している対象を治療するため、ｏ）ＨＥＲ２陽性、ＥＲ陰性、ＰＲ陽性、かつＡＲ陽性乳がんに罹患している対象を治療するため、ｐ）ＨＥＲ２陽性、ＥＲ陰性、ＰＲ陽性、かつＡＲ陰性の乳がんに罹患している対象を治療するため、かつ／あるいはｑ）ＨＥＲ２陽性、ＥＲ陰性、ＰＲ陰性、かつＡＲ陰性の乳がんに罹患している対象を治療するため、の方法であって、式ＩＶの化合物
（Ｘは、結合、Ｏ、ＣＨ２、ＮＨ、Ｓ、Ｓｅ、ＰＲ、ＮＯ、又はＮＲであり、
Ｇは、Ｏ又はＳであり、
Ｒ１は、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、又はＣＦ２ＣＦ３であり、
Ｔは、ＯＨ、ＯＲ、－ＮＨＣＯＣＨ３、又はＮＨＣＯＲであり、
Ｒは、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリール、フェニル、ハロゲン、アルケニル、又はＯＨであり、
Ａは、から選択される環であり、
Ｚは、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＲ、ＮＨＣＯＲ、又はＣＯＮＨＲであり、
Ｙは、ＣＦ３、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ（Ｒ）３、又はＳｎ（Ｒ）３であり、
Ｑ１及びＱ２は、独立して、水素、アルキル、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ（Ｒ）３、Ｓｎ（Ｒ）３、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＲであるか、又は
Ｗ１は、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ、ＮＯ、又はＳであり、
Ｗ２は、Ｎ又はＮＯである）によって表される、治療有効量の本明細書に記載される選択的アンドロゲン受容体モジュレーター（ＳＡＲＭ）化合物、
及び／若しくはその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、水和物、Ｎ－オキシド、結晶、多形、プロドラッグ、又はそれらの任意の組み合わせを対象に投与することを含む、方法を提供する。一実施形態では、対象は、女性の対象である。一実施形態では、対象は、男性の対象である。
一実施形態では、式ＩＶ中のＧは、Ｏである。別の実施形態では、式ＩＶ中のＸは、Ｏである。別の実施形態では、式ＩＶ中のＴは、ＯＨである。別の実施形態では、式ＩＶ中のＲ１は、ＣＨ３である。別の実施形態では、式ＩＶ中のＺは、ＮＯ２である。別の実施形態では、式ＩＶ中のＺは、ＣＮである。別の実施形態では、式ＩＶ中のＹは、ＣＦ３である。別の実施形態では、式ＩＶ中のＹは、ハロゲンである。別の実施形態では、式ＩＶ中のＹは、Ｃｌである。別の実施形態では、式ＩＩ中のＱ１は、ＣＮである。別の実施形態では、式ＩＶ中のＱ１は、Ｆである。別の実施形態では、式ＩＶ中のＱ１は、Ｃｌである。別の実施形態では、式ＩＩ中のＱ１は、ＮＨＣＯＣＨ３である。別の実施形態では、式ＩＶ中のＱ１は、パラ位にある。別の実施形態では、式ＩＶ中のＺは、パラ位にある。別の実施形態では、式ＩＶ中のＹは、メタ位にある。別の実施形態では、式ＩＶ中のＧは、Ｏであり、Ｔは、ＯＨであり、Ｒ１は、ＣＨ３であり、Ｘは、Ｏであり、Ｚは、ＮＯ２又はＣＮであり、Ｙは、ＣＦ３又はハロゲンであり、Ｑ１は、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、又はＮＨＣＯＣＨ３である。
置換基Ｚ及びＹは、これらの置換基を有する環（以下、「Ａ環」）の任意の位置にあってよい。一実施形態では、置換基Ｚは、Ａ環のパラ位にある。別の実施形態では、置換基Ｙは、Ａ環のメタ位にある。別の実施形態では、置換基Ｚは、Ａ環のパラ位にあり、置換基Ｙは、Ａ環のメタ位にある。
置換基Ｑ１及びＱ２は、これらの置換基を有する環（以下、「Ｂ環」）の任意の位置にあってよい。一実施形態では、置換基Ｑ１は、Ｂ環のパラ位にある。別の実施形態では、置換基Ｑ２は、Ｈである。別の実施形態では、置換基Ｑ１は、Ｂ環のパラ位にあり、置換基Ｑ２は、Ｈである。別の実施形態では、置換基Ｑ１はＣＮであり、Ｂ環のパラ位にあり、置換基はＱ２はＨである。
本明細書で企図されるように、本発明の範囲内に含まれ、ａ）乳がんに罹患している対象を治療すること、ｂ）転移性乳がんに罹患している対象を治療すること、ｃ）難治性乳がんに罹患している対象を治療すること、ｄ）ＡＲ陽性乳がんに罹患している対象を治療すること、ｅ）ＡＲ陽性難治性乳がんに罹患している対象を治療すること、ｆ）ＡＲ陽性転移性乳がんに罹患している対象を治療すること、ｇ）ＡＲ陽性かつＥＲ陽性の乳がんに罹患している対象を治療すること、ｈ）ＥＲ、ＰＲ、及び／又はＨＥＲ２の発現を伴う又は伴わないＡＲ陽性乳がんに罹患している対象を治療すること、ｉ）トリプルネガティブ乳がんに罹患している対象を治療すること、ｊ）進行性乳がんに罹患している対象を治療すること、ｋ）選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）（タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン）、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）アゴニスト（ゴセレリン）、アロマターゼ阻害剤（ＡＩ）（レトロゾール、アナストロゾール、エキセメスタン）、フルベストラント、サイクリン依存性キナーゼ４／６（ＣＤＫ４／６）阻害剤（パルボシクリブ（Ｉｂｒａｎｃｅ）、リボシクリブ（Ｋｉｓｑａｌｉ）、アベマシクリブ（Ｖｏｒｚｅｎｉｏ）、トリラシクリブ、レロシクリブ）、アルペリシブ（Ｐｉｑｒａｙ）（ホスファチジルイノシトール－３－キナーゼサブユニットアルファ（ＰＩ３Ｋα）の阻害剤）、ｍＴＯＲ阻害剤（エベロリムス）、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤（オラパリブ（Ｌｙｎｐａｒｚａ）又はタラゾパリブ（Ｔａｌｚｅｎｎａ））、ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）キナーゼ阻害剤（ラパチニブ、ネラチニブ（Ｎｅｒｌｙｎｘ）、ダコミチニブ（Ｖｉｚｉｍｐｒｏ）、又はツカチニブ（Ｔｕｋｙｓａ））、ＨＥＲ２抗体（トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）、ペルツズマブ（Ｐｅｒｊｅｔａ）、マルゲツキシマブ－ｃｍｋｂ（Ｍａｒｇｅｎｚａ））、ＨＥＲ２抗体薬物コンジュゲート（ＨＥＲ２ ＡＤＣ）（ａｍ－トラスツズマブ－デルクステカン－ｎｘｋｉ（Ｅｎｈｅｒｔｕ）、ａｄｏ－トラスツズマブエムタンシン（Ｋａｄｃｙｌａ）、又はペルツズマブ／トラスツズマブ／ヒアルロニダーゼ－ｚｚｘｆ（Ｐｈｅｓｇｏ））、アテゾリズマブ（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ）（ＰＤ－Ｌ１遮断抗体）、ペンブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ）（ＰＤ－Ｌ１遮断抗体）、サシツズマブゴビテカン（Ｔｒｏｄｅｌｖｙ）（ＴＮＢＣのための抗体薬物コンジュゲート）、及び／又はベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ）で治療できなかった乳がんに罹患している対象を治療すること、ｌ）ＥＲ陽性乳がんに罹患している対象を治療すること、ｍ）乳がんに罹患している対象における転移を治療、予防、抑制、又は阻害すること、ｎ）乳がんを有する対象の生存期間を延長すること、ｏ）対象における乳がんの進行を減速させること、ｐ）乳がんを有する対象の無増悪生存期間を延長すること、ｑ）ＨＥＲ２陽性乳がんに罹患している対象を治療すること、ｒ）ＥＲ変異体発現乳がんに罹患している対象を治療すること、ｓ）Ｙ５３７Ｓ ＥＲ変異体発現乳がんに罹患している対象を治療すること、ｔ）最初に１８Ｆ－１６β－フルオロ－５α－ジヒドロテストステロン（１８Ｆ－ＤＨＴ）腫瘍取り込みを決定し、１８Ｆ－ＤＨＴ腫瘍取り込みに基づいて該対象がＡＲ陽性乳がんを有すると同定することによって、対象における乳がんを治療すること、に有用である化合物の他の特定の実施形態は、式Ｖ又はＶＩである。これらの化合物
Ｑは、ＣＮ、アルキル、ハロゲン、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、若しくはＳＲであるか、
又はＱは、それが結合しているベンゼン環と一緒になって、構造Ａ、Ｂ、若しくはＣによって表される縮合環系であり、
一実施形態では、本発明は、対象、例えば、女性の対象におけるアンドロゲン受容体陽性乳がんの治療に関する。したがって、本発明は、ａ）対象におけるＡＲ陽性乳がんを治療するため、ｂ）転移性ＡＲ陽性乳がん又は進行性ＡＲ陽性乳がんを治療するため、ｃ）難治性ＡＲ陽性乳がんを治療するため、ｄ）乳がんに罹患している対象における転移を治療、予防、抑制、又は阻害するため、ｅ）乳がんに罹患している対象の無増悪生存期間を延長するため、ｆ）ＥＲ陽性乳がんに罹患している対象を治療するため、ｇ）転移性ＥＲ陽性乳がんに罹患している対象を治療するため、ｈ）難治性ＥＲ陽性乳がんに罹患している対象を治療するため、ｉ）ＡＲ陽性ＥＲ陽性乳がんに罹患している対象を治療するため、ｊ）ＡＲ陽性ＥＲ陽性難治性乳がんに罹患している対象を治療するため、ｋ）ＡＲ陽性ＥＲ陽性転移性乳がんに罹患している対象を治療するため、ｌ）ＡＲ陽性かつＥＲ陽性の乳がんに罹患している対象を治療するため、ｍ）ＰＲ及び／又はＨＥＲ２の発現を伴う又は伴わないＡＲ陽性ＥＲ陽性乳がんに罹患している対象を治療するため、ｎ）進行性ＥＲ陽性乳がんに罹患している対象を治療するため、ｏ）選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）（タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン）、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）アゴニスト（ゴセレリン）、アロマターゼ阻害剤（ＡＩ）（レトロゾール、アナストロゾール、エキセメスタン）、フルベストラント、サイクリン依存性キナーゼ４／６（ＣＤＫ４／６）阻害剤（パルボシクリブ（Ｉｂｒａｎｃｅ）、リボシクリブ（Ｋｉｓｑａｌｉ）、アベマシクリブ（Ｖｏｒｚｅｎｉｏ）、トリラシクリブ、レロシクリブ）、アルペリシブ（Ｐｉｑｒａｙ）（ホスファチジルイノシトール－３－キナーゼサブユニットアルファ（ＰＩ３Ｋα）の阻害剤）、ｍＴＯＲ阻害剤（エベロリムス）、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤（オラパリブ（Ｌｙｎｐａｒｚａ）又はタラゾパリブ（Ｔａｌｚｅｎｎａ））、ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）キナーゼ阻害剤（ラパチニブ、ネラチニブ（Ｎｅｒｌｙｎｘ）、ダコミチニブ（Ｖｉｚｉｍｐｒｏ）、又はツカチニブ（Ｔｕｋｙｓａ））、ＨＥＲ２抗体（トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）、ペルツズマブ（Ｐｅｒｊｅｔａ）、マルゲツキシマブ－ｃｍｋｂ（Ｍａｒｇｅｎｚａ））、ＨＥＲ２抗体薬物コンジュゲート（ＨＥＲ２ ＡＤＣ）（ａｍ－トラスツズマブ－デルクステカン－ｎｘｋｉ（Ｅｎｈｅｒｔｕ）、ａｄｏ－トラスツズマブエムタンシン（Ｋａｄｃｙｌａ）、又はペルツズマブ／トラスツズマブ／ヒアルロニダーゼ－ｚｚｘｆ（Ｐｈｅｓｇｏ））、アテゾリズマブ（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ）（ＰＤ－Ｌ１遮断抗体）、ペンブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ）（ＰＤ－Ｌ１遮断抗体）、サシツズマブゴビテカン（Ｔｒｏｄｅｌｖｙ）（ＴＮＢＣのための抗体薬物コンジュゲート）、及び／若しくはベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ）で治療できなかったＥＲ陽性乳がんに罹患している対象を治療するため、ｐ）ＥＲ陽性乳がんに罹患している対象における転移を治療、予防、抑制、又は阻害するため、ｑ）ＥＲ陽性乳がんを有する対象の生存期間を延長するため、ｒ）対象におけるＥＲ陽性乳がんの進行を減速させるため、ｓ）ＥＲ陽性乳がんを有する対象の無増悪生存期間を延長するため、ｔ）ＡＲ陽性ＨＥＲ２陽性乳がんに罹患している対象を治療するため、ｕ）ＥＲ変異体発現乳がんに罹患している対象を治療するため、ｖ）Ｙ５３７Ｓ ＥＲ変異体発現乳がんに罹患している対象を治療するため、かつ／あるいはｗ）最初に１８Ｆ－１６β－フルオロ－５α－ジヒドロテストステロン（１８Ｆ－ＤＨＴ）腫瘍取り込みを決定し、１８Ｆ－ＤＨＴ腫瘍取り込みに基づいて該対象がＡＲ陽性乳がんを有すると同定することによって、対象における乳がんを治療するため、の方法であって、式Ｖ又はＶＩの以下の構造
Ｑは、ＣＮ、アルキル、ハロゲン、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、若しくはＳＲであるか、
又はＱは、それが結合しているベンゼン環と一緒になって、構造Ａ、Ｂ、若しくはＣによって表される縮合環系であり、
Ｒは、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリール、フェニル、ハロゲン、アルケニル、又はＯＨである）によって表される、治療有効量の本明細書に記載される選択的アンドロゲン受容体モジュレーター（ＳＡＲＭ）化合物、
及び／若しくはその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、水和物、Ｎ－オキシド、結晶、多形、プロドラッグ、又はそれらの任意の組み合わせを対象に投与することを含む、方法を提供する。一実施形態では、対象は、女性の対象である。一実施形態では、対象は、男性の対象である。
別の実施形態では、本発明は、ａ）ＨＥＲ２陽性乳がんに罹患している対象を治療するため、ｂ）ＨＥＲ２陽性難治性乳がんに罹患している対象を治療するため、ｃ）ＨＥＲ２陽性転移性乳がんに罹患している対象を治療するため、ｄ）ＨＥＲ２陽性かつＥＲ陰性の乳がんに罹患している対象を治療するため、ｅ）ＨＥＲ２陽性かつＥＲ陽性の乳がんに罹患している対象を治療するため、ｆ）ＨＥＲ２陽性かつＰＲ陽性の乳がんに罹患している対象を治療するため、ｇ）ＨＥＲ２陽性かつＰＲ陰性の乳がんに罹患している対象を治療するため、ｈ）ＨＥＲ２陽性かつＡＲ陽性の乳がんに罹患している対象を治療するため、ｉ）ＨＥＲ２陽性かつＡＲ陰性の乳がんに罹患している対象を治療するため、ｊ）ＨＥＲ２陽性、ＥＲ陽性、ＰＲ陽性、かつＡＲ陽性乳がんに罹患している対象を治療するため、ｋ）ＨＥＲ２陽性、ＥＲ陽性、ＰＲ陰性、かつＡＲ陽性乳がんに罹患している対象を治療するため、ｌ）ＨＥＲ２陽性、ＥＲ陽性、ＰＲ陰性、かつＡＲ陰性乳がんに罹患している対象を治療するため、ｍ）ＨＥＲ２陽性、ＥＲ陽性、ＰＲ陽性、かつＡＲ陰性乳がんに罹患している対象を治療するため、ｎ）ＨＥＲ２陽性、ＥＲ陰性、ＰＲ陰性、かつＡＲ陽性乳がんに罹患している対象を治療するため、ｏ）ＨＥＲ２陽性、ＥＲ陰性、ＰＲ陽性、かつＡＲ陽性乳がんに罹患している対象を治療するため、ｐ）ＨＥＲ２陽性、ＥＲ陰性、ＰＲ陽性、かつＡＲ陰性の乳がんに罹患している対象を治療するため、かつ／あるいはｑ）ＨＥＲ２陽性、ＥＲ陰性、ＰＲ陰性、かつＡＲ陰性の乳がんに罹患している対象を治療するため、の方法であって、式Ｖ又はＶＩの化合物
Ｑは、ＣＮ、アルキル、ハロゲン、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、若しくはＳＲであるか、
又はＱは、それが結合しているベンゼン環と一緒になって、構造Ａ、Ｂ、若しくはＣによって表される縮合環系であり、
及び／若しくはその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、水和物、Ｎ－オキシド、結晶、多形、プロドラッグ、又はそれらの任意の組み合わせを対象に投与することを含む、方法を提供する。一実施形態では、対象は、女性の対象である。一実施形態では、対象は、男性の対象である。
一実施形態では、式Ｖ又はＶＩ中のＱは、ＣＮである。一実施形態では、式Ｖ又はＶＩ中のＱは、ハロゲンである。一実施形態では、式Ｖ又はＶＩ中のＱは、Ｆである。一実施形態では、式Ｖ又はＶＩ中のＱは、Ｃｌである。一実施形態では、式Ｖ又はＶＩ中のＱは、ＮＨＣＯＣＨ３である。
別の実施形態では、ａ）乳がんに罹患している対象を治療すること、ｂ）転移性乳がんに罹患している対象を治療すること、ｃ）難治性乳がんに罹患している対象を治療すること、ｄ）ＡＲ陽性乳がんに罹患している対象を治療すること、ｅ）ＡＲ陽性難治性乳がんに罹患している対象を治療すること、ｆ）ＡＲ陽性転移性乳がんに罹患している対象を治療すること、ｇ）ＡＲ陽性かつＥＲ陽性の乳がんに罹患している対象を治療すること、ｈ）ＥＲ、ＰＲ、及び／又はＨＥＲ２の発現を伴う又は伴わないＡＲ陽性乳がんに罹患している対象を治療すること、ｉ）トリプルネガティブ乳がんに罹患している対象を治療すること、ｊ）進行性乳がんに罹患している対象を治療すること、ｋ）選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）（タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン）、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）アゴニスト（ゴセレリン）、アロマターゼ阻害剤（ＡＩ）（レトロゾール、アナストロゾール、エキセメスタン）、フルベストラント、サイクリン依存性キナーゼ４／６（ＣＤＫ４／６）阻害剤（パルボシクリブ（Ｉｂｒａｎｃｅ）、リボシクリブ（Ｋｉｓｑａｌｉ）、アベマシクリブ（Ｖｏｒｚｅｎｉｏ）、トリラシクリブ、レロシクリブ）、アルペリシブ（Ｐｉｑｒａｙ）（ホスファチジルイノシトール－３－キナーゼサブユニットアルファ（ＰＩ３Ｋα）の阻害剤）、ｍＴＯＲ阻害剤（エベロリムス）、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤（オラパリブ（Ｌｙｎｐａｒｚａ）又はタラゾパリブ（Ｔａｌｚｅｎｎａ））、ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）キナーゼ阻害剤（ラパチニブ、ネラチニブ（Ｎｅｒｌｙｎｘ）、ダコミチニブ（Ｖｉｚｉｍｐｒｏ）、又はツカチニブ（Ｔｕｋｙｓａ））、ＨＥＲ２抗体（トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）、ペルツズマブ（Ｐｅｒｊｅｔａ）、マルゲツキシマブ－ｃｍｋｂ（Ｍａｒｇｅｎｚａ））、ＨＥＲ２抗体薬物コンジュゲート（ＨＥＲ２ ＡＤＣ）（ａｍ－トラスツズマブ－デルクステカン－ｎｘｋｉ（Ｅｎｈｅｒｔｕ）、ａｄｏ－トラスツズマブエムタンシン（Ｋａｄｃｙｌａ）、又はペルツズマブ／トラスツズマブ／ヒアルロニダーゼ－ｚｚｘｆ（Ｐｈｅｓｇｏ））、アテゾリズマブ（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ）（ＰＤ－Ｌ１遮断抗体）、ペンブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ）（ＰＤ－Ｌ１遮断抗体）、サシツズマブゴビテカン（Ｔｒｏｄｅｌｖｙ）（ＴＮＢＣのための抗体薬物コンジュゲート）、及び／又はベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ）で治療できなかった乳がんに罹患している対象を治療すること、ｌ）ＥＲ陽性乳がんに罹患している対象を治療すること、ｍ）乳がんに罹患している対象における転移を治療、予防、抑制、又は阻害すること、ｎ）乳がんを有する対象の生存期間を延長すること、ｏ）対象における乳がんの進行を減速させること、ｐ）乳がんを有する対象の無増悪生存期間を延長すること、ｑ）ＨＥＲ２陽性乳がんに罹患している対象を治療すること、ｒ）ＥＲ変異体発現乳がんに罹患している対象を治療すること、ｓ）Ｙ５３７Ｓ ＥＲ変異体発現乳がんに罹患している対象を治療すること、かつ／あるいはｔ）最初に１８Ｆ－１６β－フルオロ－５α－ジヒドロテストステロン（１８Ｆ－ＤＨＴ）腫瘍取り込みを決定し、１８Ｆ－ＤＨＴ腫瘍取り込みに基づいて該対象がＡＲ陽性乳がんを有すると同定することによって、対象における乳がんを治療すること、に有効である本発明の化合物は、下式ＶＩＩの構造
一実施形態では、本発明は、対象、例えば、女性の対象におけるアンドロゲン受容体陽性乳がんの治療に関する。したがって、本発明は、ａ）対象におけるＡＲ陽性乳がんを治療するため、ｂ）転移性ＡＲ陽性乳がん又は進行性ＡＲ陽性乳がんを治療するため、ｃ）難治性ＡＲ陽性乳がんを治療するため、ｄ）乳がんに罹患している対象における転移を治療、予防、抑制、又は阻害するため、ｅ）乳がんに罹患している対象の無増悪生存期間を延長するため、ｆ）ＥＲ陽性乳がんに罹患している対象を治療するため、ｇ）転移性ＥＲ陽性乳がんに罹患している対象を治療するため、ｈ）難治性ＥＲ陽性乳がんに罹患している対象を治療するため、ｉ）ＡＲ陽性ＥＲ陽性乳がんに罹患している対象を治療するため、ｊ）ＡＲ陽性ＥＲ陽性難治性乳がんに罹患している対象を治療するため、ｋ）ＡＲ陽性ＥＲ陽性転移性乳がんに罹患している対象を治療するため、ｌ）ＡＲ陽性かつＥＲ陽性の乳がんに罹患している対象を治療するため、ｍ）ＰＲ及び／又はＨＥＲ２の発現を伴う又は伴わないＡＲ陽性ＥＲ陽性乳がんに罹患している対象を治療するため、ｎ）進行性ＥＲ陽性乳がんに罹患している対象を治療するため、ｏ）選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）（タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン）、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）アゴニスト（ゴセレリン）、アロマターゼ阻害剤（ＡＩ）（レトロゾール、アナストロゾール、エキセメスタン）、フルベストラント、サイクリン依存性キナーゼ４／６（ＣＤＫ４／６）阻害剤（パルボシクリブ（Ｉｂｒａｎｃｅ）、リボシクリブ（Ｋｉｓｑａｌｉ）、アベマシクリブ（Ｖｏｒｚｅｎｉｏ）、トリラシクリブ、レロシクリブ）、アルペリシブ（Ｐｉｑｒａｙ）（ホスファチジルイノシトール－３－キナーゼサブユニットアルファ（ＰＩ３Ｋα）の阻害剤）、ｍＴＯＲ阻害剤（エベロリムス）、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤（オラパリブ（Ｌｙｎｐａｒｚａ）又はタラゾパリブ（Ｔａｌｚｅｎｎａ））、ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）キナーゼ阻害剤（ラパチニブ、ネラチニブ（Ｎｅｒｌｙｎｘ）、ダコミチニブ（Ｖｉｚｉｍｐｒｏ）、又はツカチニブ（Ｔｕｋｙｓａ））、ＨＥＲ２抗体（トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）、ペルツズマブ（Ｐｅｒｊｅｔａ）、マルゲツキシマブ－ｃｍｋｂ（Ｍａｒｇｅｎｚａ））、ＨＥＲ２抗体薬物コンジュゲート（ＨＥＲ２ ＡＤＣ）（ａｍ－トラスツズマブ－デルクステカン－ｎｘｋｉ（Ｅｎｈｅｒｔｕ）、ａｄｏ－トラスツズマブエムタンシン（Ｋａｄｃｙｌａ）、又はペルツズマブ／トラスツズマブ／ヒアルロニダーゼ－ｚｚｘｆ（Ｐｈｅｓｇｏ））、アテゾリズマブ（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ）（ＰＤ－Ｌ１遮断抗体）、ペンブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ）（ＰＤ－Ｌ１遮断抗体）、サシツズマブゴビテカン（Ｔｒｏｄｅｌｖｙ）（ＴＮＢＣのための抗体薬物コンジュゲート）、及び／若しくはベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ）で治療できなかったＥＲ陽性乳がんに罹患している対象を治療するため、ｐ）ＥＲ陽性乳がんに罹患している対象における転移を治療、予防、抑制、又は阻害するため、ｑ）ＥＲ陽性乳がんを有する対象の生存期間を延長するため、ｒ）対象におけるＥＲ陽性乳がんの進行を減速させるため、ｓ）ＥＲ陽性乳がんを有する対象の無増悪生存期間を延長するため、ｔ）ＡＲ陽性ＨＥＲ２陽性乳がんに罹患している対象を治療するため、かつ／あるいはｕ）ＥＲ変異体発現乳がんに罹患している対象を治療するため、ｖ）Ｙ５３７Ｓ ＥＲ変異体発現乳がんに罹患している対象を治療するため、及び／又はｗ）最初に１８Ｆ－１６β－フルオロ－５α－ジヒドロテストステロン（１８Ｆ－ＤＨＴ）腫瘍取り込みを決定し、１８Ｆ－ＤＨＴ腫瘍取り込みに基づいて該対象がＡＲ陽性乳がんを有すると同定することによって、対象における乳がんを治療するため、の方法であって、式ＶＩＩの以下の構造
及び／若しくはその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、水和物、Ｎ－オキシド、結晶、多形、プロドラッグ、又はそれらの任意の組み合わせを対象に投与することを含む、方法を提供する。一実施形態では、対象は、女性の対象である。一実施形態では、対象は、男性の対象である
別の実施形態では、本発明は、ａ）ＨＥＲ２陽性乳がんに罹患している対象を治療するため、ｂ）ＨＥＲ２陽性難治性乳がんに罹患している対象を治療するため、ｃ）ＨＥＲ２陽性転移性乳がんに罹患している対象を治療するため、ｄ）ＨＥＲ２陽性かつＥＲ陰性の乳がんに罹患している対象を治療するため、ｅ）ＨＥＲ２陽性かつＥＲ陽性の乳がんに罹患している対象を治療するため、ｆ）ＨＥＲ２陽性かつＰＲ陽性の乳がんに罹患している対象を治療するため、ｇ）ＨＥＲ２陽性かつＰＲ陰性の乳がんに罹患している対象を治療するため、ｈ）ＨＥＲ２陽性かつＡＲ陽性の乳がんに罹患している対象を治療するため、ｉ）ＨＥＲ２陽性かつＡＲ陰性の乳がんに罹患している対象を治療するため、ｊ）ＨＥＲ２陽性、ＥＲ陽性、ＰＲ陽性、かつＡＲ陽性乳がんに罹患している対象を治療するため、ｋ）ＨＥＲ２陽性、ＥＲ陽性、ＰＲ陰性、かつＡＲ陽性乳がんに罹患している対象を治療するため、ｌ）ＨＥＲ２陽性、ＥＲ陽性、ＰＲ陰性、かつＡＲ陰性乳がんに罹患している対象を治療するため、ｍ）ＨＥＲ２陽性、ＥＲ陽性、ＰＲ陽性、かつＡＲ陰性乳がんに罹患している対象を治療するため、ｎ）ＨＥＲ２陽性、ＥＲ陰性、ＰＲ陰性、かつＡＲ陽性乳がんに罹患している対象を治療するため、ｏ）ＨＥＲ２陽性、ＥＲ陰性、ＰＲ陽性、かつＡＲ陽性乳がんに罹患している対象を治療するため、ｐ）ＨＥＲ２陽性、ＥＲ陰性、ＰＲ陽性、かつＡＲ陰性の乳がんに罹患している対象を治療するため、かつ／あるいはｑ）ＨＥＲ２陽性、ＥＲ陰性、ＰＲ陰性、かつＡＲ陰性の乳がんに罹患している対象を治療するため、の方法であって、式ＶＩＩの化合物
及び／若しくはその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、水和物、Ｎ－オキシド、結晶、多形、プロドラッグ、又はそれらの任意の組み合わせを対象に投与することを含む、方法を提供する。一実施形態では、対象は、女性の対象である。一実施形態では、対象は、男性の対象である。
別の実施形態では、ａ）乳がんに罹患している対象を治療すること、ｂ）転移性乳がんに罹患している対象を治療すること、ｃ）難治性乳がんに罹患している対象を治療すること、ｄ）ＡＲ陽性乳がんに罹患している対象を治療すること、ｅ）ＡＲ陽性難治性乳がんに罹患している対象を治療すること、ｆ）ＡＲ陽性転移性乳がんに罹患している対象を治療すること、ｇ）ＡＲ陽性かつＥＲ陽性の乳がんに罹患している対象を治療すること、ｈ）ＥＲ、ＰＲ、及び／又はＨＥＲ２の発現を伴う又は伴わないＡＲ陽性乳がんに罹患している対象を治療すること、ｉ）トリプルネガティブ乳がんに罹患している対象を治療すること、ｊ）進行性乳がんに罹患している対象を治療すること、ｋ）選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）（タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン）、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）アゴニスト（ゴセレリン）、アロマターゼ阻害剤（ＡＩ）（レトロゾール、アナストロゾール、エキセメスタン）、フルベストラント、サイクリン依存性キナーゼ４／６（ＣＤＫ４／６）阻害剤（パルボシクリブ（Ｉｂｒａｎｃｅ）、リボシクリブ（Ｋｉｓｑａｌｉ）、アベマシクリブ（Ｖｏｒｚｅｎｉｏ）、トリラシクリブ、レロシクリブ）、アルペリシブ（Ｐｉｑｒａｙ）（ホスファチジルイノシトール－３－キナーゼサブユニットアルファ（ＰＩ３Ｋα）の阻害剤）、ｍＴＯＲ阻害剤（エベロリムス）、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤（オラパリブ（Ｌｙｎｐａｒｚａ）又はタラゾパリブ（Ｔａｌｚｅｎｎａ））、ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）キナーゼ阻害剤（ラパチニブ、ネラチニブ（Ｎｅｒｌｙｎｘ）、ダコミチニブ（Ｖｉｚｉｍｐｒｏ）、又はツカチニブ（Ｔｕｋｙｓａ））、ＨＥＲ２抗体（トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）、ペルツズマブ（Ｐｅｒｊｅｔａ）、マルゲツキシマブ－ｃｍｋｂ（Ｍａｒｇｅｎｚａ））、ＨＥＲ２抗体薬物コンジュゲート（ＨＥＲ２ ＡＤＣ）（ａｍ－トラスツズマブ－デルクステカン－ｎｘｋｉ（Ｅｎｈｅｒｔｕ）、ａｄｏ－トラスツズマブエムタンシン（Ｋａｄｃｙｌａ）、又はペルツズマブ／トラスツズマブ／ヒアルロニダーゼ－ｚｚｘｆ（Ｐｈｅｓｇｏ））、アテゾリズマブ（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ）（ＰＤ－Ｌ１遮断抗体）、ペンブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ）（ＰＤ－Ｌ１遮断抗体）、サシツズマブゴビテカン（Ｔｒｏｄｅｌｖｙ）（ＴＮＢＣのための抗体薬物コンジュゲート）、及び／又はベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ）で治療できなかった乳がんに罹患している対象を治療すること、ｌ）ＥＲ陽性乳がんに罹患している対象を治療すること、ｍ）乳がんに罹患している対象における転移を治療、予防、抑制、又は阻害すること、ｎ）乳がんを有する対象の生存期間を延長すること、ｏ）対象における乳がんの進行を減速させること、ｐ）乳がんを有する対象の無増悪生存期間を延長すること、ｑ）ＨＥＲ２陽性乳がんに罹患している対象を治療すること、ｒ）ＥＲ変異体発現乳がんに罹患している対象を治療すること、ｓ）Ｙ５３７Ｓ ＥＲ変異体発現乳がんに罹患している対象を治療すること、かつ／あるいはｔ）最初に１８Ｆ－１６β－フルオロ－５α－ジヒドロテストステロン（１８Ｆ－ＤＨＴ）腫瘍取り込みを決定し、１８Ｆ－ＤＨＴ腫瘍取り込みに基づいて該対象がＡＲ陽性乳がんを有すると同定することによって、対象における乳がんを治療すること、に有効である化合物は、下式ＶＩＩＩの構造によって表される化合物、及び／若しくはその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、水和物、Ｎ－オキシド、結晶、多形、プロドラッグ、又はそれらの任意の組み合わせである。
別の実施形態では、ａ）乳がんに罹患している対象を治療すること、ｂ）転移性乳がんに罹患している対象を治療すること、ｃ）難治性乳がんに罹患している対象を治療すること、ｄ）ＡＲ陽性乳がんに罹患している対象を治療すること、ｅ）ＡＲ陽性難治性乳がんに罹患している対象を治療すること、ｆ）ＡＲ陽性転移性乳がんに罹患している対象を治療すること、ｇ）ＡＲ陽性かつＥＲ陽性の乳がんに罹患している対象を治療すること、ｈ）ＥＲ、ＰＲ、及び／又はＨＥＲ２の発現を伴う又は伴わないＡＲ陽性乳がんに罹患している対象を治療すること、ｉ）トリプルネガティブ乳がんに罹患している対象を治療すること、ｊ）進行性乳がんに罹患している対象を治療すること、ｋ）選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）（タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン）、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）アゴニスト（ゴセレリン）、アロマターゼ阻害剤（ＡＩ）（レトロゾール、アナストロゾール、エキセメスタン）、フルベストラント、サイクリン依存性キナーゼ４／６（ＣＤＫ４／６）阻害剤（パルボシクリブ（Ｉｂｒａｎｃｅ）、リボシクリブ（Ｋｉｓｑａｌｉ）、アベマシクリブ（Ｖｏｒｚｅｎｉｏ）、トリラシクリブ、レロシクリブ）、アルペリシブ（Ｐｉｑｒａｙ）（ホスファチジルイノシトール－３－キナーゼサブユニットアルファ（ＰＩ３Ｋα）の阻害剤）、ｍＴＯＲ阻害剤（エベロリムス）、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤（オラパリブ（Ｌｙｎｐａｒｚａ）又はタラゾパリブ（Ｔａｌｚｅｎｎａ））、ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）キナーゼ阻害剤（ラパチニブ、ネラチニブ（Ｎｅｒｌｙｎｘ）、ダコミチニブ（Ｖｉｚｉｍｐｒｏ）、又はツカチニブ（Ｔｕｋｙｓａ））、ＨＥＲ２抗体（トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）、ペルツズマブ（Ｐｅｒｊｅｔａ）、マルゲツキシマブ－ｃｍｋｂ（Ｍａｒｇｅｎｚａ））、ＨＥＲ２抗体薬物コンジュゲート（ＨＥＲ２ ＡＤＣ）（ａｍ－トラスツズマブ－デルクステカン－ｎｘｋｉ（Ｅｎｈｅｒｔｕ）、ａｄｏ－トラスツズマブエムタンシン（Ｋａｄｃｙｌａ）、又はペルツズマブ／トラスツズマブ／ヒアルロニダーゼ－ｚｚｘｆ（Ｐｈｅｓｇｏ））、アテゾリズマブ（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ）（ＰＤ－Ｌ１遮断抗体）、ペンブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ）（ＰＤ－Ｌ１遮断抗体）、サシツズマブゴビテカン（Ｔｒｏｄｅｌｖｙ）（ＴＮＢＣのための抗体薬物コンジュゲート）、及び／又はベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ）で治療できなかった乳がんに罹患している対象を治療すること、ｌ）ＥＲ陽性乳がんに罹患している対象を治療すること、ｍ）乳がんに罹患している対象における転移を治療、予防、抑制、又は阻害すること、ｎ）乳がんを有する対象の生存期間を延長すること、ｏ）対象における乳がんの進行を減速させること、ｐ）乳がんを有する対象の無増悪生存期間を延長すること、ｑ）ＨＥＲ２陽性乳がんに罹患している対象を治療すること、ｒ）ＥＲ変異体発現乳がんに罹患している対象を治療すること、ｓ）Ｙ５３７Ｓ ＥＲ変異体発現乳がんに罹患している対象を治療すること、かつ／あるいはｔ）最初に１８Ｆ－１６β－フルオロ－５α－ジヒドロテストステロン（１８Ｆ－ＤＨＴ）腫瘍取り込みを決定し、１８Ｆ－ＤＨＴ腫瘍取り込みに基づいて該対象がＡＲ陽性乳がんを有すると同定することによって、対象における乳がんを治療すること、に有効である化合物は、下式ＩＸの構造によって表される化合物、及び／若しくはその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、水和物、Ｎ－オキシド、結晶、多形、プロドラッグ、又はそれらの任意の組み合わせである。
別の実施形態では、ａ）乳がんに罹患している対象を治療すること、ｂ）転移性乳がんに罹患している対象を治療すること、ｃ）難治性乳がんに罹患している対象を治療すること、ｄ）ＡＲ陽性乳がんに罹患している対象を治療すること、ｅ）ＡＲ陽性難治性乳がんに罹患している対象を治療すること、ｆ）ＡＲ陽性転移性乳がんに罹患している対象を治療すること、ｇ）ＡＲ陽性かつＥＲ陽性の乳がんに罹患している対象を治療すること、ｈ）ＥＲ、ＰＲ、及び／又はＨＥＲ２の発現を伴う又は伴わないＡＲ陽性乳がんに罹患している対象を治療すること、ｉ）トリプルネガティブ乳がんに罹患している対象を治療すること、ｊ）進行性乳がんに罹患している対象を治療すること、ｋ）選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）（タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン）、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）アゴニスト（ゴセレリン）、アロマターゼ阻害剤（ＡＩ）（レトロゾール、アナストロゾール、エキセメスタン）、フルベストラント、サイクリン依存性キナーゼ４／６（ＣＤＫ４／６）阻害剤（パルボシクリブ（Ｉｂｒａｎｃｅ）、リボシクリブ（Ｋｉｓｑａｌｉ）、アベマシクリブ（Ｖｏｒｚｅｎｉｏ）、トリラシクリブ、レロシクリブ）、アルペリシブ（Ｐｉｑｒａｙ）（ホスファチジルイノシトール－３－キナーゼサブユニットアルファ（ＰＩ３Ｋα）の阻害剤）、ｍＴＯＲ阻害剤（エベロリムス）、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤（オラパリブ（Ｌｙｎｐａｒｚａ）又はタラゾパリブ（Ｔａｌｚｅｎｎａ））、ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）キナーゼ阻害剤（ラパチニブ、ネラチニブ（Ｎｅｒｌｙｎｘ）、ダコミチニブ（Ｖｉｚｉｍｐｒｏ）、又はツカチニブ（Ｔｕｋｙｓａ））、ＨＥＲ２抗体（トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）、ペルツズマブ（Ｐｅｒｊｅｔａ）、マルゲツキシマブ－ｃｍｋｂ（Ｍａｒｇｅｎｚａ））、ＨＥＲ２抗体薬物コンジュゲート（ＨＥＲ２ ＡＤＣ）（ａｍ－トラスツズマブ－デルクステカン－ｎｘｋｉ（Ｅｎｈｅｒｔｕ）、ａｄｏ－トラスツズマブエムタンシン（Ｋａｄｃｙｌａ）、又はペルツズマブ／トラスツズマブ／ヒアルロニダーゼ－ｚｚｘｆ（Ｐｈｅｓｇｏ））、アテゾリズマブ（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ）（ＰＤ－Ｌ１遮断抗体）、ペンブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ）（ＰＤ－Ｌ１遮断抗体）、サシツズマブゴビテカン（Ｔｒｏｄｅｌｖｙ）（ＴＮＢＣのための抗体薬物コンジュゲート）、及び／又はベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ）で治療できなかった乳がんに罹患している対象を治療すること、ｌ）ＥＲ陽性乳がんに罹患している対象を治療すること、ｍ）乳がんに罹患している対象における転移を治療、予防、抑制、又は阻害すること、ｎ）乳がんを有する対象の生存期間を延長すること、ｏ）対象における乳がんの進行を減速させること、ｐ）乳がんを有する対象の無増悪生存期間を延長すること、ｑ）ＨＥＲ２陽性乳がんに罹患している対象を治療すること、ｒ）ＥＲ変異体発現乳がんに罹患している対象を治療すること、ｓ）Ｙ５３７Ｓ ＥＲ変異体発現乳がんに罹患している対象を治療すること、かつ／あるいはｔ）最初に１８Ｆ－１６β－フルオロ－５α－ジヒドロテストステロン（１８Ｆ－ＤＨＴ）腫瘍取り込みを決定し、１８Ｆ－ＤＨＴ腫瘍取り込みに基づいて該対象がＡＲ陽性乳がんを有すると同定することによって、対象における乳がんを治療すること、に有効である化合物は、下式Ｘの構造によって表される化合物、及び／若しくはその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、水和物、Ｎ－オキシド、結晶、多形、プロドラッグ、又はそれらの任意の組み合わせである。
別の実施形態では、ａ）乳がんに罹患している対象を治療すること、ｂ）転移性乳がんに罹患している対象を治療すること、ｃ）難治性乳がんに罹患している対象を治療すること、ｄ）ＡＲ陽性乳がんに罹患している対象を治療すること、ｅ）ＡＲ陽性難治性乳がんに罹患している対象を治療すること、ｆ）ＡＲ陽性転移性乳がんに罹患している対象を治療すること、ｇ）ＡＲ陽性かつＥＲ陽性の乳がんに罹患している対象を治療すること、ｈ）ＥＲ、ＰＲ、及び／又はＨＥＲ２の発現を伴う又は伴わないＡＲ陽性乳がんに罹患している対象を治療すること、ｉ）トリプルネガティブ乳がんに罹患している対象を治療すること、ｊ）進行性乳がんに罹患している対象を治療すること、ｋ）選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）（タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン）、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）アゴニスト（ゴセレリン）、アロマターゼ阻害剤（ＡＩ）（レトロゾール、アナストロゾール、エキセメスタン）、フルベストラント、サイクリン依存性キナーゼ４／６（ＣＤＫ４／６）阻害剤（パルボシクリブ（Ｉｂｒａｎｃｅ）、リボシクリブ（Ｋｉｓｑａｌｉ）、アベマシクリブ（Ｖｏｒｚｅｎｉｏ）、トリラシクリブ、レロシクリブ）、アルペリシブ（Ｐｉｑｒａｙ）（ホスファチジルイノシトール－３－キナーゼサブユニットアルファ（ＰＩ３Ｋα）の阻害剤）、ｍＴＯＲ阻害剤（エベロリムス）、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤（オラパリブ（Ｌｙｎｐａｒｚａ）又はタラゾパリブ（Ｔａｌｚｅｎｎａ））、ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）キナーゼ阻害剤（ラパチニブ、ネラチニブ（Ｎｅｒｌｙｎｘ）、ダコミチニブ（Ｖｉｚｉｍｐｒｏ）、又はツカチニブ（Ｔｕｋｙｓａ））、ＨＥＲ２抗体（トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）、ペルツズマブ（Ｐｅｒｊｅｔａ）、マルゲツキシマブ－ｃｍｋｂ（Ｍａｒｇｅｎｚａ））、ＨＥＲ２抗体薬物コンジュゲート（ＨＥＲ２ ＡＤＣ）（ａｍ－トラスツズマブ－デルクステカン－ｎｘｋｉ（Ｅｎｈｅｒｔｕ）、ａｄｏ－トラスツズマブエムタンシン（Ｋａｄｃｙｌａ）、又はペルツズマブ／トラスツズマブ／ヒアルロニダーゼ－ｚｚｘｆ（Ｐｈｅｓｇｏ））、アテゾリズマブ（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ）（ＰＤ－Ｌ１遮断抗体）、ペンブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ）（ＰＤ－Ｌ１遮断抗体）、サシツズマブゴビテカン（Ｔｒｏｄｅｌｖｙ）（ＴＮＢＣのための抗体薬物コンジュゲート）、及び／又はベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ）で治療できなかった乳がんに罹患している対象を治療すること、ｌ）ＥＲ陽性乳がんに罹患している対象を治療すること、ｍ）乳がんに罹患している対象における転移を治療、予防、抑制、又は阻害すること、ｎ）乳がんを有する対象の生存期間を延長すること、ｏ）対象における乳がんの進行を減速させること、ｐ）乳がんを有する対象の無増悪生存期間を延長すること、ｑ）ＨＥＲ２陽性乳がんに罹患している対象を治療すること、ｒ）ＥＲ変異体発現乳がんに罹患している対象を治療すること、ｓ）Ｙ５３７Ｓ ＥＲ変異体発現乳がんに罹患している対象を治療すること、かつ／あるいはｔ）最初に１８Ｆ－１６β－フルオロ－５α－ジヒドロテストステロン（１８Ｆ－ＤＨＴ）腫瘍取り込みを決定し、１８Ｆ－ＤＨＴ腫瘍取り込みに基づいて該対象がＡＲ陽性乳がんを有すると同定することによって、対象における乳がんを治療すること、に有効である化合物は、下式ＸＩの構造によって表される化合物、及び／若しくはその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、水和物、Ｎ－オキシド、結晶、多形、プロドラッグ、又はそれらの任意の組み合わせである。
別の実施形態では、ａ）乳がんに罹患している対象を治療すること、ｂ）転移性乳がんに罹患している対象を治療すること、ｃ）難治性乳がんに罹患している対象を治療すること、ｄ）ＡＲ陽性乳がんに罹患している対象を治療すること、ｅ）ＡＲ陽性難治性乳がんに罹患している対象を治療すること、ｆ）ＡＲ陽性転移性乳がんに罹患している対象を治療すること、ｇ）ＡＲ陽性かつＥＲ陽性の乳がんに罹患している対象を治療すること、ｈ）ＥＲ、ＰＲ、及び／又はＨＥＲ２の発現を伴う又は伴わないＡＲ陽性乳がんに罹患している対象を治療すること、ｉ）トリプルネガティブ乳がんに罹患している対象を治療すること、ｊ）進行性乳がんに罹患している対象を治療すること、ｋ）選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）（タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン）、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）アゴニスト（ゴセレリン）、アロマターゼ阻害剤（ＡＩ）（レトロゾール、アナストロゾール、エキセメスタン）、フルベストラント、サイクリン依存性キナーゼ４／６（ＣＤＫ４／６）阻害剤（パルボシクリブ（Ｉｂｒａｎｃｅ）、リボシクリブ（Ｋｉｓｑａｌｉ）、アベマシクリブ（Ｖｏｒｚｅｎｉｏ）、トリラシクリブ、レロシクリブ）、アルペリシブ（Ｐｉｑｒａｙ）（ホスファチジルイノシトール－３－キナーゼサブユニットアルファ（ＰＩ３Ｋα）の阻害剤）、ｍＴＯＲ阻害剤（エベロリムス）、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤（オラパリブ（Ｌｙｎｐａｒｚａ）又はタラゾパリブ（Ｔａｌｚｅｎｎａ））、ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）キナーゼ阻害剤（ラパチニブ、ネラチニブ（Ｎｅｒｌｙｎｘ）、ダコミチニブ（Ｖｉｚｉｍｐｒｏ）、又はツカチニブ（Ｔｕｋｙｓａ））、ＨＥＲ２抗体（トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）、ペルツズマブ（Ｐｅｒｊｅｔａ）、マルゲツキシマブ－ｃｍｋｂ（Ｍａｒｇｅｎｚａ））、ＨＥＲ２抗体薬物コンジュゲート（ＨＥＲ２ ＡＤＣ）（ａｍ－トラスツズマブ－デルクステカン－ｎｘｋｉ（Ｅｎｈｅｒｔｕ）、ａｄｏ－トラスツズマブエムタンシン（Ｋａｄｃｙｌａ）、又はペルツズマブ／トラスツズマブ／ヒアルロニダーゼ－ｚｚｘｆ（Ｐｈｅｓｇｏ））、アテゾリズマブ（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ）（ＰＤ－Ｌ１遮断抗体）、ペンブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ）（ＰＤ－Ｌ１遮断抗体）、サシツズマブゴビテカン（Ｔｒｏｄｅｌｖｙ）（ＴＮＢＣのための抗体薬物コンジュゲート）、及び／又はベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ）で治療できなかった乳がんに罹患している対象を治療すること、ｌ）ＥＲ陽性乳がんに罹患している対象を治療すること、ｍ）乳がんに罹患している対象における転移を治療、予防、抑制、又は阻害すること、ｎ）乳がんを有する対象の生存期間を延長すること、ｏ）対象における乳がんの進行を減速させること、ｐ）乳がんを有する対象の無増悪生存期間を延長すること、ｑ）ＨＥＲ２陽性乳がんに罹患している対象を治療すること、ｒ）ＥＲ変異体発現乳がんに罹患している対象を治療すること、ｓ）Ｙ５３７Ｓ ＥＲ変異体発現乳がんに罹患している対象を治療すること、かつ／あるいはｔ）最初に１８Ｆ－１６β－フルオロ－５α－ジヒドロテストステロン（１８Ｆ－ＤＨＴ）腫瘍取り込みを決定し、１８Ｆ－ＤＨＴ腫瘍取り込みに基づいて該対象がＡＲ陽性乳がんを有すると同定することによって、対象における乳がんを治療すること、に有効である化合物は、下式ＸＩＩの構造によって表される化合物、及び／若しくはその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、水和物、Ｎ－オキシド、結晶、多形、プロドラッグ、又はそれらの任意の組み合わせである。
別の実施形態では、ａ）乳がんに罹患している対象を治療すること、ｂ）転移性乳がんに罹患している対象を治療すること、ｃ）難治性乳がんに罹患している対象を治療すること、ｄ）ＡＲ陽性乳がんに罹患している対象を治療すること、ｅ）ＡＲ陽性難治性乳がんに罹患している対象を治療すること、ｆ）ＡＲ陽性転移性乳がんに罹患している対象を治療すること、ｇ）ＡＲ陽性かつＥＲ陽性の乳がんに罹患している対象を治療すること、ｈ）ＥＲ、ＰＲ、及び／又はＨＥＲ２の発現を伴う又は伴わないＡＲ陽性乳がんに罹患している対象を治療すること、ｉ）トリプルネガティブ乳がんに罹患している対象を治療すること、ｊ）進行性乳がんに罹患している対象を治療すること、ｋ）選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）（タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン）、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）アゴニスト（ゴセレリン）、アロマターゼ阻害剤（ＡＩ）（レトロゾール、アナストロゾール、エキセメスタン）、フルベストラント、サイクリン依存性キナーゼ４／６（ＣＤＫ４／６）阻害剤（パルボシクリブ（Ｉｂｒａｎｃｅ）、リボシクリブ（Ｋｉｓｑａｌｉ）、アベマシクリブ（Ｖｏｒｚｅｎｉｏ）、トリラシクリブ、レロシクリブ）、アルペリシブ（Ｐｉｑｒａｙ）（ホスファチジルイノシトール－３－キナーゼサブユニットアルファ（ＰＩ３Ｋα）の阻害剤）、ｍＴＯＲ阻害剤（エベロリムス）、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤（オラパリブ（Ｌｙｎｐａｒｚａ）又はタラゾパリブ（Ｔａｌｚｅｎｎａ））、ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）キナーゼ阻害剤（ラパチニブ、ネラチニブ（Ｎｅｒｌｙｎｘ）、ダコミチニブ（Ｖｉｚｉｍｐｒｏ）、又はツカチニブ（Ｔｕｋｙｓａ））、ＨＥＲ２抗体（トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）、ペルツズマブ（Ｐｅｒｊｅｔａ）、マルゲツキシマブ－ｃｍｋｂ（Ｍａｒｇｅｎｚａ））、ＨＥＲ２抗体薬物コンジュゲート（ＨＥＲ２ ＡＤＣ）（ａｍ－トラスツズマブ－デルクステカン－ｎｘｋｉ（Ｅｎｈｅｒｔｕ）、ａｄｏ－トラスツズマブエムタンシン（Ｋａｄｃｙｌａ）、又はペルツズマブ／トラスツズマブ／ヒアルロニダーゼ－ｚｚｘｆ（Ｐｈｅｓｇｏ））、アテゾリズマブ（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ）（ＰＤ－Ｌ１遮断抗体）、ペンブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ）（ＰＤ－Ｌ１遮断抗体）、サシツズマブゴビテカン（Ｔｒｏｄｅｌｖｙ）（ＴＮＢＣのための抗体薬物コンジュゲート）、及び／又はベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ）で治療できなかった乳がんに罹患している対象を治療すること、ｌ）ＥＲ陽性乳がんに罹患している対象を治療すること、ｍ）乳がんに罹患している対象における転移を治療、予防、抑制、又は阻害すること、ｎ）乳がんを有する対象の生存期間を延長すること、ｏ）対象における乳がんの進行を減速させること、ｐ）乳がんを有する対象の無増悪生存期間を延長すること、ｑ）ＨＥＲ２陽性乳がんに罹患している対象を治療すること、ｒ）ＥＲ変異体発現乳がんに罹患している対象を治療すること、ｓ）Ｙ５３７Ｓ ＥＲ変異体発現乳がんに罹患している対象を治療すること、かつ／あるいはｔ）最初に１８Ｆ－１６β－フルオロ－５α－ジヒドロテストステロン（１８Ｆ－ＤＨＴ）腫瘍取り込みを決定し、１８Ｆ－ＤＨＴ腫瘍取り込みに基づいて該対象がＡＲ陽性乳がんを有すると同定することによって、対象における乳がんを治療すること、に有効である化合物は、下式ＸＩＩＩの化合物によって表される化合物、及び／若しくはその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、水和物、Ｎ－オキシド、結晶、多形、プロドラッグ、又はそれらの任意の組み合わせである。
別の実施形態では、ａ）乳がんに罹患している対象を治療すること、ｂ）転移性乳がんに罹患している対象を治療すること、ｃ）難治性乳がんに罹患している対象を治療すること、ｄ）ＡＲ陽性乳がんに罹患している対象を治療すること、ｅ）ＡＲ陽性難治性乳がんに罹患している対象を治療すること、ｆ）ＡＲ陽性転移性乳がんに罹患している対象を治療すること、ｇ）ＡＲ陽性かつＥＲ陽性の乳がんに罹患している対象を治療すること、ｈ）ＥＲ、ＰＲ、及び／又はＨＥＲ２の発現を伴う又は伴わないＡＲ陽性乳がんに罹患している対象を治療すること、ｉ）トリプルネガティブ乳がんに罹患している対象を治療すること、ｊ）進行性乳がんに罹患している対象を治療すること、ｋ）選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）（タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン）、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）アゴニスト（ゴセレリン）、アロマターゼ阻害剤（ＡＩ）（レトロゾール、アナストロゾール、エキセメスタン）、フルベストラント、サイクリン依存性キナーゼ４／６（ＣＤＫ４／６）阻害剤（パルボシクリブ（Ｉｂｒａｎｃｅ）、リボシクリブ（Ｋｉｓｑａｌｉ）、アベマシクリブ（Ｖｏｒｚｅｎｉｏ）、トリラシクリブ、レロシクリブ）、アルペリシブ（Ｐｉｑｒａｙ）（ホスファチジルイノシトール－３－キナーゼサブユニットアルファ（ＰＩ３Ｋα）の阻害剤）、ｍＴＯＲ阻害剤（エベロリムス）、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤（オラパリブ（Ｌｙｎｐａｒｚａ）又はタラゾパリブ（Ｔａｌｚｅｎｎａ））、ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）キナーゼ阻害剤（ラパチニブ、ネラチニブ（Ｎｅｒｌｙｎｘ）、ダコミチニブ（Ｖｉｚｉｍｐｒｏ）、又はツカチニブ（Ｔｕｋｙｓａ））、ＨＥＲ２抗体（トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）、ペルツズマブ（Ｐｅｒｊｅｔａ）、マルゲツキシマブ－ｃｍｋｂ（Ｍａｒｇｅｎｚａ））、ＨＥＲ２抗体薬物コンジュゲート（ＨＥＲ２ ＡＤＣ）（ａｍ－トラスツズマブ－デルクステカン－ｎｘｋｉ（Ｅｎｈｅｒｔｕ）、ａｄｏ－トラスツズマブエムタンシン（Ｋａｄｃｙｌａ）、又はペルツズマブ／トラスツズマブ／ヒアルロニダーゼ－ｚｚｘｆ（Ｐｈｅｓｇｏ））、アテゾリズマブ（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ）（ＰＤ－Ｌ１遮断抗体）、ペンブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ）（ＰＤ－Ｌ１遮断抗体）、サシツズマブゴビテカン（Ｔｒｏｄｅｌｖｙ）（ＴＮＢＣのための抗体薬物コンジュゲート）、及び／又はベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ）で治療できなかった乳がんに罹患している対象を治療すること、ｌ）ＥＲ陽性乳がんに罹患している対象を治療すること、ｍ）乳がんに罹患している対象における転移を治療、予防、抑制、又は阻害すること、ｎ）乳がんを有する対象の生存期間を延長すること、ｏ）対象における乳がんの進行を減速させること、ｐ）乳がんを有する対象の無増悪生存期間を延長すること、ｑ）ＨＥＲ２陽性乳がんに罹患している対象を治療すること、ｒ）ＥＲ変異体発現乳がんに罹患している対象を治療すること、ｓ）Ｙ５３７Ｓ ＥＲ変異体発現乳がんに罹患している対象を治療すること、かつ／あるいはｔ）最初に１８Ｆ－１６β－フルオロ－５α－ジヒドロテストステロン（１８Ｆ－ＤＨＴ）腫瘍取り込みを決定し、１８Ｆ－ＤＨＴ腫瘍取り込みに基づいて該対象がＡＲ陽性乳がんを有すると同定することによって、対象における乳がんを治療すること、に有効である化合物は、下式ＸＩＶの構造によって表される化合物、及び／若しくはその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、水和物、Ｎ－オキシド、結晶、多形、プロドラッグ、又はそれらの任意の組み合わせである。
一実施形態では、本発明は、対象、例えば、女性の対象におけるアンドロゲン受容体陽性乳がんの治療に関する。したがって、本発明は、ａ）対象におけるＡＲ陽性乳がんを治療するため、ｂ）転移性ＡＲ陽性乳がん又は進行性ＡＲ陽性乳がんを治療するため、ｃ）難治性ＡＲ陽性乳がんを治療するため、ｄ）乳がんに罹患している対象における転移を治療、予防、抑制、又は阻害するため、ｅ）乳がんに罹患している対象の無増悪生存期間を延長するため、ｆ）ＥＲ陽性乳がんに罹患している対象を治療するため、ｇ）転移性ＥＲ陽性乳がんに罹患している対象を治療するため、ｈ）難治性ＥＲ陽性乳がんに罹患している対象を治療するため、ｉ）ＡＲ陽性ＥＲ陽性乳がんに罹患している対象を治療するため、ｊ）ＡＲ陽性ＥＲ陽性難治性乳がんに罹患している対象を治療するため、ｋ）ＡＲ陽性ＥＲ陽性転移性乳がんに罹患している対象を治療するため、ｌ）ＡＲ陽性かつＥＲ陽性の乳がんに罹患している対象を治療するため、ｍ）ＰＲ及び／又はＨＥＲ２の発現を伴う又は伴わないＡＲ陽性ＥＲ陽性乳がんに罹患している対象を治療するため、ｎ）進行性ＥＲ陽性乳がんに罹患している対象を治療するため、ｏ）選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）（タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン）、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）アゴニスト（ゴセレリン）、アロマターゼ阻害剤（ＡＩ）（レトロゾール、アナストロゾール、エキセメスタン）、フルベストラント、サイクリン依存性キナーゼ４／６（ＣＤＫ４／６）阻害剤（パルボシクリブ（Ｉｂｒａｎｃｅ）、リボシクリブ（Ｋｉｓｑａｌｉ）、アベマシクリブ（Ｖｏｒｚｅｎｉｏ）、トリラシクリブ、レロシクリブ）、アルペリシブ（Ｐｉｑｒａｙ）（ホスファチジルイノシトール－３－キナーゼサブユニットアルファ（ＰＩ３Ｋα）の阻害剤）、ｍＴＯＲ阻害剤（エベロリムス）、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤（オラパリブ（Ｌｙｎｐａｒｚａ）又はタラゾパリブ（Ｔａｌｚｅｎｎａ））、ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）キナーゼ阻害剤（ラパチニブ、ネラチニブ（Ｎｅｒｌｙｎｘ）、ダコミチニブ（Ｖｉｚｉｍｐｒｏ）、又はツカチニブ（Ｔｕｋｙｓａ））、ＨＥＲ２抗体（トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）、ペルツズマブ（Ｐｅｒｊｅｔａ）、マルゲツキシマブ－ｃｍｋｂ（Ｍａｒｇｅｎｚａ））、ＨＥＲ２抗体薬物コンジュゲート（ＨＥＲ２ ＡＤＣ）（ａｍ－トラスツズマブ－デルクステカン－ｎｘｋｉ（Ｅｎｈｅｒｔｕ）、ａｄｏ－トラスツズマブエムタンシン（Ｋａｄｃｙｌａ）、又はペルツズマブ／トラスツズマブ／ヒアルロニダーゼ－ｚｚｘｆ（Ｐｈｅｓｇｏ））、アテゾリズマブ（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ）（ＰＤ－Ｌ１遮断抗体）、ペンブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ）（ＰＤ－Ｌ１遮断抗体）、サシツズマブゴビテカン（Ｔｒｏｄｅｌｖｙ）（ＴＮＢＣのための抗体薬物コンジュゲート）、及び／若しくはベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ）で治療できなかったＥＲ陽性乳がんに罹患している対象を治療するため、ｐ）ＥＲ陽性乳がんに罹患している対象における転移を治療、予防、抑制、又は阻害するため、ｑ）ＥＲ陽性乳がんを有する対象の生存期間を延長するため、ｒ）対象におけるＥＲ陽性乳がんの進行を減速させるため、ｓ）ＥＲ陽性乳がんを有する対象の無増悪生存期間を延長するため、及び／又はｔ）ＡＲ陽性ＨＥＲ２陽性乳がんに罹患している対象を処置するため、ｕ）ＥＲ変異体発現乳がんに罹患している対象を治療するため、ｖ）Ｙ５３７Ｓ ＥＲ変異体発現乳がんに罹患している対象を治療するため、かつ／あるいはｗ）最初に１８Ｆ－１６β－フルオロ－５α－ジヒドロテストステロン（１８Ｆ－ＤＨＴ）腫瘍取り込みを決定し、１８Ｆ－ＤＨＴ腫瘍取り込みに基づいて該対象がＡＲ陽性乳がんを有すると同定することによって、対象における乳がんを治療するため、の方法であって、式ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、又はＸＩＶの以下の構造によって表される、治療有効量の本明細書に記載される選択的アンドロゲン受容体モジュレーター（ＳＡＲＭ）化合物、
別の実施形態では、本発明は、ａ）ＨＥＲ２陽性乳がんに罹患している対象を治療するため、ｂ）ＨＥＲ２陽性難治性乳がんに罹患している対象を治療するため、ｃ）ＨＥＲ２陽性転移性乳がんに罹患している対象を治療するため、ｄ）ＨＥＲ２陽性かつＥＲ陰性の乳がんに罹患している対象を治療するため、ｅ）ＨＥＲ２陽性かつＥＲ陽性の乳がんに罹患している対象を治療するため、ｆ）ＨＥＲ２陽性かつＰＲ陽性の乳がんに罹患している対象を治療するため、ｇ）ＨＥＲ２陽性かつＰＲ陰性の乳がんに罹患している対象を治療するため、ｈ）ＨＥＲ２陽性かつＡＲ陽性の乳がんに罹患している対象を治療するため、ｉ）ＨＥＲ２陽性かつＡＲ陰性の乳がんに罹患している対象を治療するため、ｊ）ＨＥＲ２陽性、ＥＲ陽性、ＰＲ陽性、かつＡＲ陽性乳がんに罹患している対象を治療するため、ｋ）ＨＥＲ２陽性、ＥＲ陽性、ＰＲ陰性、かつＡＲ陽性乳がんに罹患している対象を治療するため、ｌ）ＨＥＲ２陽性、ＥＲ陽性、ＰＲ陰性、かつＡＲ陰性乳がんに罹患している対象を治療するため、ｍ）ＨＥＲ２陽性、ＥＲ陽性、ＰＲ陽性、かつＡＲ陰性乳がんに罹患している対象を治療するため、ｎ）ＨＥＲ２陽性、ＥＲ陰性、ＰＲ陰性、かつＡＲ陽性乳がんに罹患している対象を治療するため、ｏ）ＨＥＲ２陽性、ＥＲ陰性、ＰＲ陽性、かつＡＲ陽性乳がんに罹患している対象を治療するため、ｐ）ＨＥＲ２陽性、ＥＲ陰性、ＰＲ陽性、かつＡＲ陰性の乳がんに罹患している対象を治療するため、かつ／あるいはｑ）ＨＥＲ２陽性、ＥＲ陰性、ＰＲ陰性、かつＡＲ陰性の乳がんに罹患している対象を治療するため、の方法であって、式ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、又はＸＩＶの以下の構造によって表される、治療有効量の本明細書に記載される選択的アンドロゲン受容体モジュレーター（ＳＡＲＭ）化合物、
一実施形態では、本発明の方法は、式ＶＩＩＩの化合物を利用する。一実施形態では、本発明の方法は、式ＩＸの化合物を利用する。一実施形態では、本発明の方法は、式Ｘの化合物を利用する。一実施形態では、本発明の方法は、式ＸＩの化合物を利用する。一実施形態では、本発明の方法は、式ＸＩＩの化合物を利用する。一実施形態では、本発明の方法は、式ＸＩＩＩの化合物を利用する。一実施形態では、本発明の方法は、式ＸＩＶの化合物を利用する。
一実施形態では、本発明の方法は、式Ｉ～ＸＩＶの化合物の類似体を投与することを含む。別の実施形態では、本発明の方法は、式Ｉ～ＸＩＶの化合物の誘導体を投与することを含む。別の実施形態では、本発明の方法は、式Ｉ～ＸＩＶの化合物の異性体を投与することを含む。別の実施形態では、本発明の方法は、式Ｉ～ＸＩＶの化合物の代謝産物を投与することを含む。別の実施形態では、本発明の方法は、式Ｉ～ＸＩＶの化合物の薬学的に許容される塩を投与することを含む。別の実施形態では、本発明の方法は、式Ｉ～ＸＩＶの化合物の薬学的生成物を投与することを含む。別の実施形態では、本発明の方法は、式Ｉ～ＸＩＶの化合物の水和物を投与することを含む。別の実施形態では、本発明の方法は、式Ｉ～ＸＩＶの化合物のＮ－オキシドを投与することを含む。別の実施形態では、本発明の方法は、式Ｉ～ＸＩＶの化合物の多形を投与することを含む。別の実施形態では、本発明の方法は、式Ｉ～ＸＩＶの化合物の結晶を投与することを含む。別の実施形態では、本発明の方法は、式Ｉ～ＸＩＶの化合物のプロドラッグを投与することを含む。別の実施形態では、本発明の方法は、式Ｉ～ＸＩＶの化合物の類似体、誘導体、代謝産物、異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、水和物、Ｎ－オキシド、多形、結晶、又はプロドラッグのいずれかの組み合わせを投与することを含む。
一実施形態では、本発明の方法は、式Ｉ～ＸＩＶの化合物を投与することを含む。別の実施形態では、本発明の方法は、式Ｉの化合物を投与することを含む。別の実施形態では、本発明の方法は、式ＩＩの化合物を投与することを含む。別の実施形態では、本発明の方法は、式ＩＩＩの化合物を投与することを含む。別の実施形態では、本発明の方法は、式ＩＶの化合物を投与することを含む。別の実施形態では、本発明の方法は、式Ｖの化合物を投与することを含む。別の実施形態では、本発明の方法は、式ＶＩの化合物を投与することを含む。別の実施形態では、本発明の方法は、式ＶＩＩの化合物を投与することを含む。別の実施形態では、本発明の方法は、式ＶＩＩＩの化合物を投与することを含む。別の実施形態では、本発明の方法は、式ＩＸの化合物を投与することを含む。別の実施形態では、本発明の方法は、式Ｘの化合物を投与することを含む。別の実施形態では、本発明の方法は、式ＸＩの化合物を投与することを含む。別の実施形態では、本発明の方法は、式ＸＩＩの化合物を投与することを含む。別の実施形態では、本発明の方法は、式ＸＩＩＩの化合物を投与することを含む。別の実施形態では、本発明の方法は、式ＸＩＶの化合物を投与することを含む。
本発明の化合物は、単独で又は薬学的組成物としてのずれかで、ａ）乳がんに罹患している対象を治療すること、ｂ）転移性乳がんに罹患している対象を治療すること、ｃ）難治性乳がんに罹患している対象を治療すること、ｄ）ＡＲ陽性乳がんに罹患している対象を治療すること、ｅ）ＡＲ陽性難治性乳がんに罹患している対象を治療すること、ｆ）ＡＲ陽性転移性乳がんに罹患している対象を治療すること、ｇ）ＡＲ陽性かつＥＲ陽性の乳がんに罹患している対象を治療すること、ｈ）ＥＲ、ＰＲ、及び／又はＨＥＲ２の発現を伴う又は伴わないＡＲ陽性乳がんに罹患している対象を治療すること、ｉ）トリプルネガティブ乳がんに罹患している対象を治療すること、ｊ）進行性乳がんに罹患している対象を治療すること、ｋ）選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）（タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン）、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）アゴニスト（ゴセレリン）、アロマターゼ阻害剤（ＡＩ）（レトロゾール、アナストロゾール、エキセメスタン）、フルベストラント、サイクリン依存性キナーゼ４／６（ＣＤＫ４／６）阻害剤（パルボシクリブ（Ｉｂｒａｎｃｅ）、リボシクリブ（Ｋｉｓｑａｌｉ）、アベマシクリブ（Ｖｏｒｚｅｎｉｏ）、トリラシクリブ、レロシクリブ）、アルペリシブ（Ｐｉｑｒａｙ）（ホスファチジルイノシトール－３－キナーゼサブユニットアルファ（ＰＩ３Ｋα）の阻害剤）、ｍＴＯＲ阻害剤（エベロリムス）、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤（オラパリブ（Ｌｙｎｐａｒｚａ）又はタラゾパリブ（Ｔａｌｚｅｎｎａ））、ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）キナーゼ阻害剤（ラパチニブ、ネラチニブ（Ｎｅｒｌｙｎｘ）、ダコミチニブ（Ｖｉｚｉｍｐｒｏ）、又はツカチニブ（Ｔｕｋｙｓａ））、ＨＥＲ２抗体（トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）、ペルツズマブ（Ｐｅｒｊｅｔａ）、マルゲツキシマブ－ｃｍｋｂ（Ｍａｒｇｅｎｚａ））、ＨＥＲ２抗体薬物コンジュゲート（ＨＥＲ２ ＡＤＣ）（ａｍ－トラスツズマブ－デルクステカン－ｎｘｋｉ（Ｅｎｈｅｒｔｕ）、ａｄｏ－トラスツズマブエムタンシン（Ｋａｄｃｙｌａ）、又はペルツズマブ／トラスツズマブ／ヒアルロニダーゼ－ｚｚｘｆ（Ｐｈｅｓｇｏ））、アテゾリズマブ（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ）（ＰＤ－Ｌ１遮断抗体）、ペンブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ）（ＰＤ－Ｌ１遮断抗体）、サシツズマブゴビテカン（Ｔｒｏｄｅｌｖｙ）（ＴＮＢＣのための抗体薬物コンジュゲート）、及び／又はベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ）で治療できなかった乳がんに罹患している対象を治療すること、ｌ）ＥＲ陽性乳がんに罹患している対象を治療すること、ｍ）乳がんに罹患している対象における転移を治療、予防、抑制、又は阻害すること、ｎ）乳がんを有する対象の生存期間を延長すること、ｏ）対象における乳がんの進行を減速させること、ｐ）乳がんを有する対象の無増悪生存期間を延長すること、ｑ）ＥＲ陽性乳がんを有する対象の生存期間を延長すること、ｒ）対象におけるＥＲ陽性乳がんの進行を減速させること、ｓ）ＥＲ陽性乳がんを有する対象の無増悪生存期間を延長すること、ｔ）ＡＲ陽性ＨＥＲ２陽性乳がんに罹患している対象を治療すること、ｕ）ＥＲ変異体発現乳がんに罹患している対象を治療すること、ｖ）Ｙ５３７Ｓ ＥＲ変異体発現乳がんに罹患している対象を治療すること、かつ／あるいはｗ）最初に１８Ｆ－１６β－フルオロ－５α－ジヒドロテストステロン（１８Ｆ－ＤＨＴ）腫瘍取り込みを決定し、１８Ｆ－ＤＨＴ腫瘍取り込みに基づいて該対象がＡＲ陽性乳がんを有すると同定することによって、対象における乳がんを治療すること、に有用である。
本発明の化合物は、これらの化合物による乳がんの治療が、重篤な副作用、不便な投与様式、又は高コストを伴わず、経口生物学的利用能、他のステロイド受容体との交差反応性の欠如、芳香族化能（aromatizability）の欠如、及び長い生物学的半減期という利点を依然として有するため、ステロイド性アンドロゲン治療よりも顕著な進歩を提供する。
一実施形態では、本発明は、対象におけるアンドロゲン受容体陽性乳がんの治療に関する。したがって、本発明は、本明細書に記載されるように、治療有効量の本発明の式Ｉ～ＸＩＶの選択的アンドロゲン受容体モジュレーター、及び／若しくはその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、水和物、Ｎ－オキシド、結晶、多形、プロドラッグ、又はそれらの任意の組み合わせを対象に投与することによって、ａ）乳がんに罹患している対象を治療する、ｂ）転移性乳がんに罹患している対象を治療する、ｃ）難治性乳がんに罹患している対象を治療する、ｄ）ＡＲ陽性乳がんに罹患している対象を治療する、ｅ）ＡＲ陽性難治性乳がんに罹患している対象を治療する、ｆ）ＡＲ陽性転移性乳がんに罹患している対象を治療する、ｇ）ＡＲ陽性かつＥＲ陽性の乳がんに罹患している対象を治療する、ｈ）ＥＲ、ＰＲ、及び／又はＨＥＲ２の発現を伴う又は伴わないＡＲ陽性乳がんに罹患している対象を治療する、ｉ）トリプルネガティブ乳がんに罹患している対象を治療する、ｊ）進行性乳がんに罹患している対象を治療する、ｋ）選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）（タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン）、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）アゴニスト（ゴセレリン）、アロマターゼ阻害剤（ＡＩ）（レトロゾール、アナストロゾール、エキセメスタン）、フルベストラント、サイクリン依存性キナーゼ４／６（ＣＤＫ４／６）阻害剤（パルボシクリブ（Ｉｂｒａｎｃｅ）、リボシクリブ（Ｋｉｓｑａｌｉ）、アベマシクリブ（Ｖｏｒｚｅｎｉｏ）、トリラシクリブ、レロシクリブ）、アルペリシブ（Ｐｉｑｒａｙ）（ホスファチジルイノシトール－３－キナーゼサブユニットアルファ（ＰＩ３Ｋα）の阻害剤）、ｍＴＯＲ阻害剤（エベロリムス）、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤（オラパリブ（Ｌｙｎｐａｒｚａ）又はタラゾパリブ（Ｔａｌｚｅｎｎａ））、ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）キナーゼ阻害剤（ラパチニブ、ネラチニブ（Ｎｅｒｌｙｎｘ）、ダコミチニブ（Ｖｉｚｉｍｐｒｏ）、又はツカチニブ（Ｔｕｋｙｓａ））、ＨＥＲ２抗体（トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）、ペルツズマブ（Ｐｅｒｊｅｔａ）、マルゲツキシマブ－ｃｍｋｂ（Ｍａｒｇｅｎｚａ））、ＨＥＲ２抗体薬物コンジュゲート（ＨＥＲ２ ＡＤＣ）（ａｍ－トラスツズマブ－デルクステカン－ｎｘｋｉ（Ｅｎｈｅｒｔｕ）、ａｄｏ－トラスツズマブエムタンシン（Ｋａｄｃｙｌａ）、又はペルツズマブ／トラスツズマブ／ヒアルロニダーゼ－ｚｚｘｆ（Ｐｈｅｓｇｏ））、アテゾリズマブ（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ）（ＰＤ－Ｌ１遮断抗体）、ペンブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ）（ＰＤ－Ｌ１遮断抗体）、サシツズマブゴビテカン（Ｔｒｏｄｅｌｖｙ）（ＴＮＢＣのための抗体薬物コンジュゲート）、及び／又はベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ）で治療できなかった乳がんに罹患している対象を治療する、ｌ）ＥＲ陽性乳がんに罹患している対象を治療する、ｍ）乳がんに罹患している対象における転移を治療、予防、抑制、又は阻害する、ｎ）乳がんを有する対象の生存期間を延長する、ｏ）対象における乳がんの進行を減速させる、かつ／あるいはｐ）乳がんを有する対象の無増悪生存期間を延長する、ｑ）ＨＥＲ２陽性乳がんに罹患している対象を治療する、ｒ）ＥＲ変異体発現乳がんに罹患している対象を治療する、ｓ）Ｙ５３７Ｓ ＥＲ変異体発現乳がんに罹患している対象を治療する、及び／又はｔ）最初に１８Ｆ－１６β－フルオロ－５α－ジヒドロテストステロン（１８Ｆ－ＤＨＴ）腫瘍取り込みを決定し、１８Ｆ－ＤＨＴ腫瘍取り込みに基づいて該対象がＡＲ陽性乳がんを有すると同定することによって、対象における乳がんを治療する、方法を提供する。
本明細書で定義されるように、「異性体」という用語には、光学異性体及び類似体、構造異性体及び類似体、立体配座異性体及び類似体などが含まれるが、これらに限定されない。本明細書で使用される場合、「異性体」という用語はまた、本明細書において「異性体」の質及び特性の全てを有する「鏡像異性体」としても言及され得る。
一実施形態では、本発明は、選択的アンドロゲン受容体モジュレーターの様々な光学異性体の使用を包含する。本発明の選択的アンドロゲン受容体モジュレーターが、少なくとも１つのキラル中心を含有することは、当業者によって理解されるであろう。したがって、本発明の方法で使用される選択的アンドロゲン受容体モジュレーターは、光学活性形態又はラセミ形態で存在し、単離され得る。いくつかの化合物は、多形も示し得る。本発明が、任意のラセミ、光学活性、多形、若しくは立体異性形態、又はそれらの組み合わせを包含し、これらの形態が、本明細書に記載のアンドロゲン関連状態の治療に有用な特性を有することを理解されたい。一実施形態では、選択的アンドロゲン受容体モジュレーターは、純粋な（Ｒ）－異性体である。別の実施形態では、選択的アンドロゲン受容体モジュレーターは、純粋な（Ｓ）－異性体である。別の実施形態では、選択的アンドロゲン受容体モジュレーターは、（Ｒ）と（Ｓ）異性体との混合物である。別の実施形態では、選択的アンドロゲン受容体モジュレーターは、等量の（Ｒ）及び（Ｓ）異性体を含むラセミ混合物である。光学活性形態を調製する方法（例えば、再結晶化技術によるラセミ形態の分割、光学活性出発物質からの合成、キラル合成、又はキラル固定相を使用するクロマトグラフィ分離による）は、当該技術分野においてよく知られている。
本発明は、本発明の化合物と酸又は塩基との反応によって産生されてもよい、本発明の化合物の「薬学的に許容される塩」を含む。
本発明は、有機酸及び無機酸、例えば、クエン酸及び塩酸とのアミノ置換化合物の薬学的に許容される塩を含む。本発明は、本明細書に記載の化合物のアミノ置換基のＮ－オキシドも含む。薬学的に許容される塩はまた、無機塩基、例えば、水酸化ナトリウムで処理することによって、フェノール化合物から調製することもできる。また、フェノール化合物のエステルは、脂肪族及び芳香族カルボン酸、例えば、酢酸及び安息香酸エステルを用いて製造することができる。
式Ｉ～ＸＩＶ
の化合物の好適な薬学的に許容される塩は、無機酸から、又は有機酸から調製されてもよい。一実施形態では、本発明の化合物の無機塩の例は、硫酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物、塩化物、ヘミ硫酸塩、臭化水素酸塩、塩化水素酸塩、２－ヒドロキシエチルスルホン酸塩（ヒドロキシエタンスルホン酸塩）、ヨウ素酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、硝酸塩、過硫酸塩、リン酸塩、硫酸塩、スルファミン酸塩、スルファニル酸塩、スルホン酸（アルキルスルホン酸塩、アリールスルホン酸塩、ハロゲン置換アルキルスルホン酸塩、ハロゲン置換アリールスルホン酸塩）、スルホン酸塩、及びチオシアン酸塩である。
の化合物の好適な薬学的に許容される塩は、無機酸から、又は有機酸から調製されてもよい。一実施形態では、本発明の化合物の無機塩の例は、硫酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物、塩化物、ヘミ硫酸塩、臭化水素酸塩、塩化水素酸塩、２－ヒドロキシエチルスルホン酸塩（ヒドロキシエタンスルホン酸塩）、ヨウ素酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、硝酸塩、過硫酸塩、リン酸塩、硫酸塩、スルファミン酸塩、スルファニル酸塩、スルホン酸（アルキルスルホン酸塩、アリールスルホン酸塩、ハロゲン置換アルキルスルホン酸塩、ハロゲン置換アリールスルホン酸塩）、スルホン酸塩、及びチオシアン酸塩である。
一実施形態では、本発明の化合物の有機塩の例は、脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族、ヘテロ環式、カルボキシル、及びスルホンの種類の有機酸から選択されてもよく、その例は、酢酸塩、アルギニン、アスパラギン酸塩、アスコルビン酸塩、アジピン酸塩、アントラニル酸塩、アルゲン酸塩、アルカンカルボン酸塩、置換アルカンカルボン酸塩、アルギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、硫酸水素塩、酪酸塩、炭酸水素塩、酒石酸水素塩、クエン酸塩、樟脳、カンファースルホン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、カルシウムエデト酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、クラブラン酸塩、ケイ皮酸塩、ジカルボン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシルスルホン酸塩、二塩酸塩、デカン酸塩、エナント酸塩、エタンスルホン酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストール酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、ギ酸塩、フッ化物、ガラクツロン酸塩 グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、グルコレート、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グルセプト酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、グルタル酸塩、グルタミン酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、ヒドロキシカルボン酸、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、フッ化水素酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メチレンビス（ベータ－オキシナフトエート）、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メタンスルホン酸塩、臭化メチル、硝酸メチル、メタンスルホン酸塩、マレイン酸一カリウム、ムチン酸塩、モノカルボン酸塩、硝酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、ナプシル酸塩、Ｎ－メチルグルカミン、シュウ酸塩、オクタン酸塩、オレイン酸塩、パモ酸塩、フェニル酢酸塩、ピクリン酸塩、フェニル安息香酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、フタル酸塩、フェニル酢酸塩、ペクチン酸塩、フェニルプロピオン酸塩、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、ピルビン酸塩、キナ酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、ステアリン酸塩、スルファニル酸塩、塩基性酢酸塩、酒石酸塩、テオフィリン酢酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩）、トリフルオロ酢酸塩、テレフタル酸塩、タンニン酸塩、テオクル酸塩、トリハロ酢酸塩、トリエチオジド、トリカルボン酸塩、ウンデカン酸塩、及び吉草酸塩である。
一実施形態では、塩は、塩が不溶性である溶媒若しくは培地中で、又は水などの溶媒中で、真空下で、又は凍結乾燥によって、又は既存の塩のイオンを別のイオン若しくは適切なイオン交換樹脂と交換することによって除去される、遊離塩基又は遊離酸形態の生成物を１当量以上の適切な酸又は塩基と反応させることなどの従来の手段によって形成され得る。
本発明は更に、選択的アンドロゲン受容体モジュレーターの誘導体を含む。「誘導体」という用語は、エーテル誘導体、酸誘導体、アミド誘導体、エステル誘導体などを含むが、これらに限定されない。加えて、本発明は更に、選択的アンドロゲン受容体モジュレーターの水和物を含む。「水和物」という用語は、半水和物、一水和物、二水和物、三水和物などを含むが、これらに限定されない。
本発明は更に、選択的アンドロゲン受容体モジュレーターの代謝産物を含む。「代謝産物」という用語は、代謝又は代謝過程によって別の物質から生成された任意の物質を意味する。
本発明は更に、選択的アンドロゲン受容体モジュレーターの薬学的生成物を含む。「薬学的生成物」という用語は、本明細書で定義される場合、薬学的使用に好適な組成物（薬学的組成物）を意味する。
本発明は更に、選択的アンドロゲン受容体モジュレーターのプロドラッグを含む。「プロドラッグ」という用語は、加水分解、エステル化、脱エステル化、活性化、塩形成などのような反応によって生物活性剤にインビボで変換され得る物質を意味する。
本発明は更に、選択的アンドロゲン受容体モジュレーターの結晶を含む。更に、本発明は、選択的アンドロゲン受容体モジュレーターの多形を提供する。「結晶」という用語は、結晶状態における物質を意味する。「多形」という用語は、Ｘ線回折、ＩＲスペクトル、融点などのような特定の物理的特性を有する、物質の特定の結晶状態を指す。
本発明の一実施形態では、乳がんに罹患している対象を治療するための方法であって、本発明の式Ｉ～ＸＩＶの選択的アンドロゲン受容体モジュレーター、及び／若しくはその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、水和物、Ｎ－オキシド、結晶、多形、プロドラッグ、又はそれらの任意の組み合わせを、対象における乳がんを治療するのに有効な量で対象に投与するステップを含む、方法が提供される。一実施形態では、対象は、女性の対象である。別の実施形態では、対象は、男性の対象である。
本発明の別の実施形態では、転移性乳がんに罹患している対象を治療するための方法であって、本発明の式Ｉ～ＸＩＶの選択的アンドロゲン受容体モジュレーター、及び／若しくはその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、水和物、Ｎ－オキシド、結晶、多形、プロドラッグ、又はそれらの任意の組み合わせを、対象における転移性乳がんを治療するのに有効な量で対象に投与するステップを含む、方法が提供される。一実施形態では、対象は、女性の対象である。別の実施形態では、対象は、男性の対象である。
本発明の別の実施形態では、難治性乳がんに罹患している対象を治療するための方法であって、本発明の式Ｉ～ＸＩＶの選択的アンドロゲン受容体モジュレーター、及び／若しくはその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、水和物、Ｎ－オキシド、結晶、多形、プロドラッグ、又はそれらの任意の組み合わせを、対象における難治性乳がんを治療するのに有効な量で対象に投与するステップを含む、方法が提供される。一実施形態では、対象は、女性の対象である。別の実施形態では、対象は、男性の対象である。
本発明の別の実施形態では、ＡＲ陽性乳がんに罹患している対象を治療するための方法であって、本発明の式Ｉ～ＸＩＶの選択的アンドロゲン受容体モジュレーター、及び／若しくはその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、水和物、Ｎ－オキシド、結晶、多形、プロドラッグ、又はそれらの任意の組み合わせを、対象におけるＡＲ陽性乳がんを治療するのに有効な量で対象に投与するステップを含む、方法が提供される。一実施形態では、対象は、女性の対象である。別の実施形態では、対象は、男性の対象である。
一実施形態では、ＡＲ陽性乳がんは、ＥＲ、ＰＲ、かつＨＥＲ２陽性である。別の実施形態では、ＡＲ陽性乳がんは、ＥＲ、ＰＲ、かつＨＥＲ２陰性である。一実施形態では、ＡＲ陽性乳がんは、ＥＲ陽性かつＰＲ及びＨＥＲ２陰性である。別の実施形態では、ＡＲ陽性乳がんは、ＥＲ及びＰＲ陽性、かつＨＥＲ２陰性である。更に別の実施形態では、ＡＲ陽性乳がんは、ＥＲ及びＨＥＲ２陽性、かつＰＲ陰性である。尚別の実施形態では、ＡＲ陽性乳がんは、ＥＲ陰性、かつＰＲ及びＨＥＲ２陽性である。更なる実施形態では、ＡＲ陽性乳がんは、ＥＲ及びＰＲ陰性、かつＨＥＲ２陽性である。尚更なる実施形態では、ＡＲ陽性乳がんは、ＥＲ及びＨＥＲ２陰性、かつＰＲ陽性である。一実施形態では、ＡＲ陽性乳がんは、ＥＲ陰性である。別の実施形態では、ＡＲ陽性乳がんは、ＥＲ陽性である。
本発明の別の実施形態では、ＡＲ陽性難治性乳がんに罹患している対象を治療するための方法であって、本発明の式Ｉ～ＸＩＶの選択的アンドロゲン受容体モジュレーター、及び／若しくはその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、水和物、Ｎ－オキシド、結晶、多形、プロドラッグ、又はそれらの任意の組み合わせを、対象におけるＡＲ陽性難治性乳がんを治療するのに有効な量で対象に投与するステップを含む、方法が提供される。一実施形態では、対象は、女性の対象である。別の実施形態では、対象は、男性の対象である。
本発明の別の実施形態では、ＡＲ陽性転移性乳がんに罹患している対象を治療するための方法であって、本発明の式Ｉ～ＸＩＶの選択的アンドロゲン受容体モジュレーター、及び／若しくはその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、水和物、Ｎ－オキシド、結晶、多形、プロドラッグ、又はそれらの任意の組み合わせを、対象におけるＡＲ陽性転移性乳がんを治療するのに有効な量で対象に投与するステップを含む、方法が提供される。一実施形態では、対象は、女性の対象である。別の実施形態では、対象は、男性の対象である。
本発明の別の実施形態では、ＥＲ陽性乳がんに罹患している対象を治療するための方法であって、本発明の式Ｉ～ＸＩＶの選択的アンドロゲン受容体モジュレーター、及び／若しくはその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、水和物、Ｎ－オキシド、結晶、多形、プロドラッグ、又はそれらの任意の組み合わせを、対象におけるＥＲ陽性乳がんを治療するのに有効な量で対象に投与するステップを含む、方法が提供される。一実施形態では、対象は、女性の対象である。別の実施形態では、対象は、男性の対象である。
本発明の別の実施形態では、ＡＲ陽性かつＥＲ陽性乳がんに罹患している対象を治療するための方法であって、本発明の式Ｉ～ＸＩＶの選択的アンドロゲン受容体モジュレーター、及び／若しくはその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、水和物、Ｎ－オキシド、結晶、多形、プロドラッグ、又はそれらの任意の組み合わせを、対象におけるＡＲ陽性転移性乳がんを治療するのに有効な量で対象に投与するステップを含む、方法が提供される。一実施形態では、対象は、女性の対象である。別の実施形態では、対象は、男性の対象である。
本発明の別の実施形態では、ＥＲ陽性難治性乳がんに罹患している対象を治療するための方法であって、本発明の式Ｉ～ＸＩＶの選択的アンドロゲン受容体モジュレーター、及び／若しくはその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、水和物、Ｎ－オキシド、結晶、多形、プロドラッグ、又はそれらの任意の組み合わせを、対象におけるＥＲ陽性難治性乳がんを治療するのに有効な量で対象に投与するステップを含む、方法が提供される。一実施形態では、対象は、女性の対象である。別の実施形態では、対象は、男性の対象である。
本発明の別の実施形態では、ＥＲ陽性転移性乳がんに罹患している対象を治療するための方法であって、本発明の式Ｉ～ＸＩＶの選択的アンドロゲン受容体モジュレーター、及び／若しくはその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、水和物、Ｎ－オキシド、結晶、多形、プロドラッグ、又はそれらの任意の組み合わせを、対象におけるＥＲ陽性転移性乳がんを治療するのに有効な量で対象に投与するステップを含む、方法が提供される。一実施形態では、対象は、女性の対象である。別の実施形態では、対象は、男性の対象である。
一実施形態では、ＥＲ陽性乳がんは、ＡＲ陽性である。別の実施形態では、ＥＲ陽性乳がんは、ＡＲ陰性である。
本発明の別の実施形態では、進行性乳がんに罹患している対象を治療するための方法であって、本発明の式Ｉ～ＸＩＶの選択的アンドロゲン受容体モジュレーター、及び／若しくはその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、水和物、Ｎ－オキシド、結晶、多形、プロドラッグ、又はそれらの任意の組み合わせを、対象における進行性乳がんを治療するのに有効な量で対象に投与するステップを含む、方法が提供される。一実施形態では、対象は、女性の対象である。別の実施形態では、対象は、男性の対象である。
本発明の別の実施形態では、ＡＲ陽性かつＥＲ陽性乳がんに罹患している対象を治療するための方法であって、本発明の式Ｉ～ＸＩＶの選択的アンドロゲン受容体モジュレーター、及び／若しくはその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、水和物、Ｎ－オキシド、結晶、多形、プロドラッグ、又はそれらの任意の組み合わせを、対象におけるＡＲ陽性かつＥＲ陽性難治性乳がんを治療するのに有効な量で対象に投与するステップを含む、方法が提供される。一実施形態では、対象は、女性の対象である。別の実施形態では、対象は、男性の対象である。
本発明の別の実施形態では、ＡＲ陽性かつＥＲ陰性乳がんに罹患している対象を治療するための方法であって、本発明の式Ｉ～ＸＩＶの選択的アンドロゲン受容体モジュレーター、及び／若しくはその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、水和物、Ｎ－オキシド、結晶、多形、プロドラッグ、又はそれらの任意の組み合わせを、
対象におけるＡＲ陽性かつＥＲ陰性転移性乳がんを治療するのに有効な量で対象に投与するステップを含む、方法が提供される。一実施形態では、対象は、女性の対象である。別の実施形態では、対象は、男性の対象である。
対象におけるＡＲ陽性かつＥＲ陰性転移性乳がんを治療するのに有効な量で対象に投与するステップを含む、方法が提供される。一実施形態では、対象は、女性の対象である。別の実施形態では、対象は、男性の対象である。
本発明の別の実施形態では、トリプルネガティブ乳がんに罹患している対象を治療するための方法であって、本発明の式Ｉ～ＸＩＶの選択的アンドロゲン受容体モジュレーター、及び／若しくはその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、水和物、Ｎ－オキシド、結晶、多形、プロドラッグ、又はそれらの任意の組み合わせを、対象におけるトリプルネガティブ乳がんを治療するのに有効な量で対象に投与するステップを含む、方法が提供される。一実施形態では、対象は、女性の対象である。別の実施形態では、対象は、男性の対象である。
本発明の別の実施形態では、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）（タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン）、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）アゴニスト（ゴセレリン）、アロマターゼ阻害剤（ＡＩ）（レトロゾール、アナストロゾール、エキセメスタン）、フルベストラント、サイクリン依存性キナーゼ４／６（ＣＤＫ４／６）阻害剤（パルボシクリブ（Ｉｂｒａｎｃｅ）、リボシクリブ（Ｋｉｓｑａｌｉ）、アベマシクリブ（Ｖｏｒｚｅｎｉｏ）、トリラシクリブ、レロシクリブ）、アルペリシブ（Ｐｉｑｒａｙ）（ホスファチジルイノシトール－３－キナーゼサブユニットアルファ（ＰＩ３Ｋα）の阻害剤）、ｍＴＯＲ阻害剤（エベロリムス）、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤（オラパリブ（Ｌｙｎｐａｒｚａ）又はタラゾパリブ（Ｔａｌｚｅｎｎａ））、ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）キナーゼ阻害剤（ラパチニブ、ネラチニブ（Ｎｅｒｌｙｎｘ）、ダコミチニブ（Ｖｉｚｉｍｐｒｏ）又はツカチニブ（Ｔｕｋｙｓａ））、ＨＥＲ２抗体（トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）、ペルツズマブ（Ｐｅｒｊｅｔａ）、マルゲツキシマブ－ｃｍｋｂ（Ｍａｒｇｅｎｚａ））、ＨＥＲ２抗体薬物コンジュゲート（ＨＥＲ２ ＡＤＣ）（ａｍ－トラスツズマブ－デルクステカン－ｎｘｋｉ（Ｅｎｈｅｒｔｕ）、ａｄｏ－トラスツズマブエムタンシン（Ｋａｄｃｙｌａ）、又はペルツズマブ／トラスツズマブ／ヒアルロニダーゼ－ｚｚｘｆ（Ｐｈｅｓｇｏ））、アテゾリズマブ（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ）（ＰＤ－Ｌ１遮断抗体）、ペンブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ）（ＰＤ－Ｌ１遮断抗体）、サシツズマブゴビテカン（Ｔｒｏｄｅｌｖｙ）（ＴＮＢＣのための抗体薬物コンジュゲート）、及び／又はベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ）で治療できなった乳がんに罹患している対象を治療するための方法であって、本発明の式Ｉ～ＸＩＶの選択的アンドロゲン受容体モジュレーター、及び／若しくはその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、水和物、Ｎ－オキシド、結晶、多形、プロドラッグ、又はそれらの任意の組み合わせを、対象において選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）（タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン）、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）アゴニスト（ゴセレリン）、アロマターゼ阻害剤（ＡＩ）（レトロゾール、アナストロゾール、エキセメスタン）、フルベストラント、サイクリン依存性キナーゼ４／６（ＣＤＫ４／６）阻害剤（パルボシクリブ（Ｉｂｒａｎｃｅ）、リボシクリブ（Ｋｉｓｑａｌｉ）、アベマシクリブ（Ｖｏｒｚｅｎｉｏ）、トリラシクリブ、レロシクリブ）、アルペリシブ（Ｐｉｑｒａｙ）（ホスファチジルイノシトール－３－キナーゼサブユニットアルファ（ＰＩ３Ｋα）の阻害剤）、ｍＴＯＲ阻害剤（エベロリムス）、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤（オラパリブ（Ｌｙｎｐａｒｚａ）又はタラゾパリブ（Ｔａｌｚｅｎｎａ））、ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）キナーゼ阻害剤（ラパチニブ、ネラチニブ（Ｎｅｒｌｙｎｘ）、ダコミチニブ（Ｖｉｚｉｍｐｒｏ）、又はツカチニブ（Ｔｕｋｙｓａ））、ＨＥＲ２抗体（トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）、ペルツズマブ（Ｐｅｒｊｅｔａ）、マルゲツキシマブ－ｃｍｋｂ（Ｍａｒｇｅｎｚａ））、ＨＥＲ２抗体薬物コンジュゲート（ＨＥＲ２ ＡＤＣ）（ａｍ－トラスツズマブ－デルクステカン－ｎｘｋｉ（Ｅｎｈｅｒｔｕ）、ａｄｏ－トラスツズマブエムタンシン（Ｋａｄｃｙｌａ）、又はペルツズマブ／トラスツズマブ／ヒアルロニダーゼ－ｚｚｘｆ（Ｐｈｅｓｇｏ））、アテゾリズマブ（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ）（ＰＤ－Ｌ１遮断抗体）、ペンブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ）（ＰＤ－Ｌ１遮断抗体）、サシツズマブゴビテカン（Ｔｒｏｄｅｌｖｙ）（ＴＮＢＣのための抗体薬物コンジュゲート）、及び／又はベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ）で治療できなかった乳がんを治療するのに有効な量で対象に投与するステップを含む、方法が提供される。一実施形態では、対象は、女性の対象である。別の実施形態では、対象は、男性の対象である。
本発明の別の実施形態では、乳がんに罹患している対象における転移を治療、予防、抑制、又は阻害するための方法であって、本発明の式Ｉ～ＸＩＶの選択的アンドロゲン受容体モジュレーター、及び／若しくはその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、水和物、Ｎ－オキシド、結晶、多形、プロドラッグ、又はそれらの任意の組み合わせを、対象における転移を治療、予防、抑制、又は阻害するのに有効な量で対象に投与するステップを含む、方法が提供される。一実施形態では、対象は、女性の対象である。別の実施形態では、対象は、男性の対象である。
本発明の別の実施形態では、罹患している対象における骨格関連事象を治療及び／又は予防するための方法であって、本発明の式Ｉ～ＸＩＶの選択的アンドロゲン受容体モジュレーター、及び／若しくはその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、水和物、Ｎ－オキシド、結晶、多形、プロドラッグ、又はそれらの任意の組み合わせを、対象における骨格関連事象を治療及び／又は予防するのに有効な量で対象に投与するステップを含む、方法が提供される。一実施形態では、対象は、女性の対象である。別の実施形態では、対象は、男性の対象である。
本発明の別の実施形態では、対象における性欲を改善するための方法であって、本発明の式Ｉ～ＸＩＶの選択的アンドロゲン受容体モジュレーター、及び／若しくはその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、水和物、Ｎ－オキシド、結晶、多形、プロドラッグ、又はそれらの任意の組み合わせを、対象における性欲を改善するのに有効な量で対象に投与するステップを含む、方法が提供される。一実施形態では、対象は、女性の対象である。別の実施形態では、対象は、男性の対象である。
本発明の別の実施形態では、対象における生活の質を改善するための方法であって、本発明の式Ｉ～ＸＩＶの選択的アンドロゲン受容体モジュレーター、及び／若しくはその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、水和物、Ｎ－オキシド、結晶、多形、プロドラッグ、又はそれらの任意の組み合わせを、対象における生活の質を改善するのに有効な量で対象に投与するステップを含む、方法が提供される。一実施形態では、対象は、女性の対象である。別の実施形態では、対象は、男性の対象である。
本発明の別の実施形態では、乳がんに罹患している対象における転移を治療、予防、抑制、又は阻害するための方法であって、本発明の式Ｉ～ＸＩＶの選択的アンドロゲン受容体モジュレーター、及び／若しくはその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、水和物、Ｎ－オキシド、結晶、多形、プロドラッグ、又はそれらの任意の組み合わせを、対象における転移を治療、予防、抑制、又は阻害するのに有効な量で対象に投与するステップを含む、方法が提供される。一実施形態では、対象は、女性の対象である。別の実施形態では、対象は、男性の対象である。
本発明の別の実施形態では、ＨＥＲ２陽性乳がんに罹患している対象を治療するための方法であって、本発明の式Ｉ～ＸＩＶの化合物、及び／若しくはその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、水和物、Ｎ－オキシド、結晶、多形、プロドラッグ、又はそれらの任意の組み合わせを、対象におけるＨＥＲ２陽性乳がんを治療するのに有効な量で対象に投与するステップを含む、方法が提供される。一実施形態では、対象は、女性の対象である。別の実施形態では、対象は、男性の対象である。
一実施形態では、ＨＥＲ２陽性乳がんは、ＨＥＲ２陽性難治性乳がんである。別の実施形態では、ＨＥＲ２陽性乳がんは、ＨＥＲ２陽性転移性乳がんである。一実施形態では、ＨＥＲ２陽性乳がんは、ＥＲ陰性である。別の実施形態では、ＨＥＲ２陽性乳がんは、ＥＲ陽性である。一実施形態では、ＨＥＲ２陽性乳がんは、ＰＲ陽性である。別の実施形態では、ＨＥＲ２陽性乳がんは、ＰＲ陰性である。一実施形態では、ＨＥＲ２陽性乳がんは、ＡＲ陽性である。別の実施形態では、ＨＥＲ２陽性乳がんは、ＡＲ陰性である。
ある特定の実施形態では、ＨＥＲ２陽性乳がんは、ＥＲ陽性、ＰＲ陽性、かつＡＲ陽性である。別の実施形態では、ＨＥＲ２陽性乳がんは、ＥＲ陽性、ＰＲ陰性、かつＡＲ陽性である。別の実施形態では、ＨＥＲ２陽性乳がんは、ＥＲ陽性、ＰＲ陰性、かつＡＲ陰性である。別の実施形態では、ＨＥＲ２陽性乳がんは、ＥＲ陽性、ＰＲ陽性、かつＡＲ陰性である。別の実施形態では、ＨＥＲ２陽性乳がんは、ＥＲ陰性、ＰＲ陰性、かつＡＲ陽性である。別の実施形態では、ＨＥＲ２陽性乳がんは、ＥＲ陰性、ＰＲ陽性、かつＡＲ陽性である。他の実施形態では、ＨＥＲ２陽性乳がんは、ＥＲ陰性、ＰＲ陽性、かつＡＲ陰性である。ある特定の実施形態では、ＨＥＲ２陽性乳がんは、ＥＲ陰性、ＰＲ陰性、かつＡＲ陰性である。
本発明の別の実施形態では、ＥＲ変異体発現乳がんに罹患している対象を治療するための方法であって、本発明の式Ｉ～ＸＩＶの化合物、及び／若しくはその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、水和物、Ｎ－オキシド、結晶、多形、プロドラッグ、又はそれらの任意の組み合わせを、対象においてＥＲ変異体発現乳がんを治療するのに有効な量で対象に投与するステップを含む、方法が提供される。一実施形態では、対象は、女性の対象である。別の実施形態では、対象は、男性の対象である。
ある特定の実施形態では、ＥＲ変異体発現乳がんは、Ｙ５３７Ｓ変異発現乳がんである。ある特定の実施形態では、ＥＲ変異体発現乳がんは、Ｄ３５１Ｙ変異発現乳がんである。ある特定の実施形態では、ＥＲ変異体発現乳がんは、Ｅ３８０Ｑ変異発現乳がんである。ある特定の実施形態では、ＥＲ変異体発現乳がんは、Ｖ４２２ｄｅｌ変異発現乳がんである。ある特定の実施形態では、ＥＲ変異体発現乳がんは、Ｓ４３２Ｌ変異発現乳がんである。ある特定の実施形態では、ＥＲ変異体発現乳がんは、Ｇ４４２Ａ変異発現乳がんである。ある特定の実施形態では、ＥＲ変異体発現乳がんは、Ｓ４６３Ｐ変異発現乳がんである。ある特定の実施形態では、ＥＲ変異体発現乳がんは、Ｌ４６９Ｖ変異発現乳がんである。ある特定の実施形態では、ＥＲ変異体発現乳がんは、Ｌ５３６Ｒ変異発現乳がんである。ある特定の実施形態では、ＥＲ変異体発現乳がんは、Ｌ５３６Ｈ変異発現乳がんである。ある特定の実施形態では、ＥＲ変異体発現乳がんは、Ｌ５３６Ｐ変異発現乳がんである。ある特定の実施形態では、ＥＲ変異体発現乳がんは、Ｌ５３６Ｑ変異発現乳がんである。ある特定の実施形態では、ＥＲ変異体発現乳がんは、Ｙ５３７Ｎ変異発現乳がんである。ある特定の実施形態では、ＥＲ変異体発現乳がんは、Ｙ５３７Ｃ変異発現乳がんである。ある特定の実施形態では、ＥＲ変異体発現乳がんは、Ｙ５３７Ｄ変異発現乳がんである。ある特定の実施形態では、ＥＲ変異体発現乳がんは、Ｄ５３８Ｇ変異発現乳がんである。ある特定の実施形態では、ＥＲ変異体発現乳がんは、Ｅ５４２Ｇ変異発現乳がんである。一実施形態では、乳がんを発現するＥＲ変異体は、ＥＲ－アルファの変異体を指す。
ある特定の実施形態では、ＥＲ変異体発現乳がんは、Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ２０１８，３３，１７３－１８６又はＮａｔ Ｒｅｖ Ｃａｎｃｅｒ．２０１８ Ｊｕｎ；１８（６）：３７７－３８８（参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている通りである。一実施形態では、乳がんを発現するＥＲ変異体は、ＥＲ－アルファの変異体を指す。
置換基Ｒは、本明細書において、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリール、フェニル、ハロゲン、アルケニル、又はヒドロキシル（ＯＨ）として定義される。
「アルキル」基は、直鎖、分岐鎖、及び環状アルキル基を含む飽和脂肪族炭化水素を指す。一実施形態では、アルキル基は、１～１２個の炭素を有する。別の実施形態では、アルキル基は、１～７個の炭素を有する。別の実施形態では、アルキル基は、１～６個の炭素を有する。別の実施形態では、アルキル基は、１～４個の炭素を有する。アルキル基は、非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、チオ、及びチオアルキルから選択される１つ以上の基によって置換され得る。
「ハロアルキル」基は、１つ以上のハロゲン原子、例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩによって置換されている、上で定義されるアルキル基を指す。
「アリール」基は、非置換であるか、又はハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、又チオ若しくはチオアルキルから選択される１つ以上の基によって置換され得る、少なくとも１つの炭素環式芳香族基又は複素環式芳香族基を有する芳香族基を指す。アリール環の非限定的な例は、フェニル、ナフチル、ピラニル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピリジニル、フラニル、チオフェニル、チアゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリルなどである。
「ヒドロキシル」基は、ＯＨ基を指す。「アルケニル」基は、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を有する基を指す。ハロ基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩを指す。
「アリールアルキル」基は、アルキル及びアリールが、上で定義される通りである、アリールに結合したアルキルを指す。アラルキル基の例は、ベンジル基である。
選択的アンドロゲン受容体モジュレーターの生物活性
本明細書で提供される選択的アンドロゲン受容体モジュレーターは、ＡＲ陽性乳がんの成長を抑制する新しいクラスの化合物である。本発明の化合物は、アンドロゲン受容体に対する非ステロイド性リガンドの組織選択的筋同化活性プロファイルを有する。更に、本発明の化合物は、非芳香族化、非男性化であり、ＥＲ及びＰＲと一般的に交差反応性ではない。加えて、一実施形態では、本発明の選択的アンドロゲン受容体モジュレーター（ＳＡＲＭ）は、同化作用により、化学療法を受けている難治性乳がん患者に有益である。
本明細書で提供される選択的アンドロゲン受容体モジュレーターは、ＡＲ陽性乳がんの成長を抑制する新しいクラスの化合物である。本発明の化合物は、アンドロゲン受容体に対する非ステロイド性リガンドの組織選択的筋同化活性プロファイルを有する。更に、本発明の化合物は、非芳香族化、非男性化であり、ＥＲ及びＰＲと一般的に交差反応性ではない。加えて、一実施形態では、本発明の選択的アンドロゲン受容体モジュレーター（ＳＡＲＭ）は、同化作用により、化学療法を受けている難治性乳がん患者に有益である。
本明細書で企図されるように、本発明の適切に置換された選択的アンドロゲン受容体モジュレーターは、ａ）乳がんに罹患している対象を治療すること、ｂ）転移性乳がんに罹患している対象を治療すること、ｃ）難治性乳がんに罹患している対象を治療すること、ｄ）ＡＲ陽性乳がんに罹患している対象を治療すること、ｅ）ＡＲ陽性難治性乳がんに罹患している対象を治療すること、ｆ）ＡＲ陽性転移性乳がんに罹患している対象を治療すること、ｇ）ＡＲ陽性かつＥＲ陽性の乳がんに罹患している対象を治療すること、ｈ）ＥＲ、ＰＲ、及び／又はＨＥＲ２の発現を伴う又は伴わないＡＲ陽性乳がんに罹患している対象を治療すること、ｉ）トリプルネガティブ乳がんに罹患している対象を治療すること、ｊ）進行性乳がんに罹患している対象を治療すること、ｋ）選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）（タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン）、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）アゴニスト（ゴセレリン）、アロマターゼ阻害剤（ＡＩ）（レトロゾール、アナストロゾール、エキセメスタン）、フルベストラント、サイクリン依存性キナーゼ４／６（ＣＤＫ４／６）阻害剤（パルボシクリブ（Ｉｂｒａｎｃｅ）、リボシクリブ（Ｋｉｓｑａｌｉ）、アベマシクリブ（Ｖｏｒｚｅｎｉｏ）、トリラシクリブ、レロシクリブ）、アルペリシブ（Ｐｉｑｒａｙ）（ホスファチジルイノシトール－３－キナーゼサブユニットアルファ（ＰＩ３Ｋα）の阻害剤）、ｍＴＯＲ阻害剤（エベロリムス）、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤（オラパリブ（Ｌｙｎｐａｒｚａ）又はタラゾパリブ（Ｔａｌｚｅｎｎａ））、ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）キナーゼ阻害剤（ラパチニブ、ネラチニブ（Ｎｅｒｌｙｎｘ）、ダコミチニブ（Ｖｉｚｉｍｐｒｏ）、又はツカチニブ（Ｔｕｋｙｓａ））、ＨＥＲ２抗体（トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）、ペルツズマブ（Ｐｅｒｊｅｔａ）、マルゲツキシマブ－ｃｍｋｂ（Ｍａｒｇｅｎｚａ））、ＨＥＲ２抗体薬物コンジュゲート（ＨＥＲ２ ＡＤＣ）（ａｍ－トラスツズマブ－デルクステカン－ｎｘｋｉ（Ｅｎｈｅｒｔｕ）、ａｄｏ－トラスツズマブエムタンシン（Ｋａｄｃｙｌａ）、又はペルツズマブ／トラスツズマブ／ヒアルロニダーゼ－ｚｚｘｆ（Ｐｈｅｓｇｏ））、アテゾリズマブ（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ）（ＰＤ－Ｌ１遮断抗体）、ペンブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ）（ＰＤ－Ｌ１遮断抗体）、サシツズマブゴビテカン（Ｔｒｏｄｅｌｖｙ）（ＴＮＢＣのための抗体薬物コンジュゲート）、及び／又はベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ）で治療できなかった乳がんに罹患している対象を治療すること、ｌ）ＥＲ陽性乳がんに罹患している対象を治療すること、ｍ）乳がんに罹患している対象における転移を治療、予防、抑制、又は阻害すること、ｎ）乳がんを有する対象の生存期間を延長すること、ｏ）対象における乳がんの進行を減速させること、ｐ）乳がんを有する対象の無増悪生存期間を延長すること、ｑ）ＨＥＲ２陽性乳がんを治療すること、ｒ）ＥＲ変異体発現乳がんを治療すること、かつ／あるいはｓ）Ｙ５３７Ｓ ＥＲ変異体発現乳がんに罹患している対象を治療すること、に有用である。
一実施形態では、「難治性乳がん」は、治療に応答しなかった乳がんである。別の実施形態では、「難治性乳がん」は、治療に抵抗性のある乳がんである。一実施形態では、難治性乳がんは、難治性転移性乳がんである。一実施形態では、難治性乳がんは、アントラサイクリン、タキサン、カペシタビン、イクサベピロン、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）（タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン）、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）アゴニスト（ゴセレリン）、アロマターゼ阻害剤（ＡＩ）（レトロゾール、アナストロゾール、エキセメスタン）、フルベストラント、サイクリン依存性キナーゼ４／６（ＣＤＫ４／６）阻害剤（パルボシクリブ（Ｉｂｒａｎｃｅ）、リボシクリブ（Ｋｉｓｑａｌｉ）、アベマシクリブ（Ｖｏｒｚｅｎｉｏ）、トリラシクリブ、レロシクリブ）、アルペリシブ（Ｐｉｑｒａｙ）（ホスファチジルイノシトール－３－キナーゼサブユニットアルファ（ＰＩ３Ｋα）の阻害剤）、ｍＴＯＲ阻害剤（エベロリムス）、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤（オラパリブ（Ｌｙｎｐａｒｚａ）又はタラゾパリブ（Ｔａｌｚｅｎｎａ））、ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）キナーゼ阻害剤（ラパチニブ、ネラチニブ（Ｎｅｒｌｙｎｘ）、ダコミチニブ（Ｖｉｚｉｍｐｒｏ）、又はツカチニブ（Ｔｕｋｙｓａ））、ＨＥＲ２抗体（トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）、ペルツズマブ（Ｐｅｒｊｅｔａ）、マルゲツキシマブ－ｃｍｋｂ（Ｍａｒｇｅｎｚａ））、ＨＥＲ２抗体薬物コンジュゲート（ＨＥＲ２ ＡＤＣ）（ａｍ－トラスツズマブ－デルクステカン－ｎｘｋｉ（Ｅｎｈｅｒｔｕ）、ａｄｏ－トラスツズマブエムタンシン（Ｋａｄｃｙｌａ）、又はペルツズマブ／トラスツズマブ／ヒアルロニダーゼ－ｚｚｘｆ（Ｐｈｅｓｇｏ））、アテゾリズマブ（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ）（ＰＤ－Ｌ１遮断抗体）、ペンブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ）（ＰＤ－Ｌ１遮断抗体）、サシツズマブゴビテカン（Ｔｒｏｄｅｌｖｙ）（ＴＮＢＣのための抗体薬物コンジュゲート）、及び／若しくはベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ）治療、又はそれらの任意の組み合わせでの治療に応答しなかった。
一実施形態では、「トリプルネガティブ乳がん」は、エストロゲン、プロゲステロン、及びＥｒｂＢ２（ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）としても知られる）受容体の発現の欠如によって定義される。このサブグループは、全てのタイプの乳がんの１５％を占める。乳がんのこのサブタイプは、より侵襲性であり、標準治療に対する応答性が低いことを臨床的に特徴とし、患者の全体的な予後不良に関連する。
一実施形態では、本発明の方法は、グレード、ステージ、又は以前の治療にかかわらず、ＡＲ陽性乳がんに罹患している対象を治療することに向けられる。
一実施形態では、本発明の方法は、グレード、ステージ、又は以前の治療にかかわらず、ＨＥＲ２陽性乳がんに罹患している対象を治療することに向けられる。
一実施形態では、本発明の方法は、乳がんに対する第一、第二、第三、又は第四選択療法である。第一選択療法は、疾患、徴候、又は症状の初期治療のために推奨される医学的療法を指す。第二選択療法は、最初の治療（第一選択療法）が機能しないか、又は機能を停止する場合に施される。第三選択療法は、最初の治療（第一選択療法）及びその後の治療（第二選択療法）の両方が機能しないか、又は機能を停止した場合などに施される。
本明細書で使用される場合、「キナーゼ」は、ドナー、例えば、ＡＤＰ又はＡＴＰからアクセプターへのリン酸基の転移を触媒する酵素の群である。一実施形態では、リン酸化は、酵素活性、細胞位置、又は他のプロテインキナーゼとの会合を変化させることによって、標的タンパク質（基質）の機能的変化をもたらす。キナーゼは、大部分の細胞経路、特にシグナル伝達に関与する経路を制御する。一実施形態では、制御解除されたキナーゼ活性は、疾患、特にがんの原因であることが多く、キナーゼは、細胞の成長、移動、及び死を制御する多くの局面を制御する。一実施形態では、特定のキナーゼを阻害する薬物は、がんを含むキナーゼ関連疾患を治療するために使用される。一実施形態では、ＨＥＲ２陽性乳がんは、ＨＥＲ２キナーゼ阻害剤（例えば、トラスツズマブ及びラパチニブ）に対して感受性であり、一般的に、転移性疾患において使用される。しかしながら、一部の乳がんは、ＨＥＲ２キナーゼ阻害剤治療に対して難治性である。
本明細書で使用される場合、細胞外シグナル伝達分子の受容体は、まとめて「細胞シグナル伝達受容体」と呼ばれる。多くの細胞シグナル伝達受容体は、細胞表面上の膜貫通タンパク質である。それらは、細胞外シグナル伝達分子（すなわち、リガンド）に結合すると、細胞の挙動を変化させる細胞内シグナルのカスケードを生成するように活性化される。対照的に、場合によっては、受容体は細胞内にあり、シグナル伝達リガンドはそれらを活性化するために細胞に入らなければならない。したがって、これらのシグナル伝達分子は、細胞の原形質膜を横切って拡散するのに十分に小さくかつ疎水性でなければならない。
ステロイドホルモンは、標的細胞の原形質膜を横切って直接拡散し、細胞内細胞シグナル伝達受容体に結合する小さな疎水性分子の一例である。これらの受容体は構造的に関連しており、細胞内受容体スーパーファミリー（又はステロイド－ホルモン受容体スーパーファミリー）を構成する。ステロイドホルモン受容体としては、プロゲステロン受容体、エストロゲン受容体、アンドロゲン受容体、グルココルチコイド受容体、及びミネラルコルチコイド受容体が挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、本発明は、アンドロゲン受容体に向けられる。一実施形態では、本発明は、アンドロゲン受容体アゴニストに向けられる。一実施形態では、本発明は、プロゲステロン受容体に向けられる。一実施形態では、本発明は、プロゲステロン受容体アンタゴニストに向けられる。
受容体へのリガンド結合に加えて、受容体は、リガンド結合を妨げるため遮断され得る。物質が受容体に結合する場合、物質の三次元構造は、ボール及びソケット立体配置において受容体の三次元構造によって作製された空間に納まる。ボールがソケットに良好に納まるほど、ボールはよりしっかりと保持される。この現象は親和性と呼ばれる。物質の親和性が元のホルモンより大きい場合、それはホルモンと競合し、より頻繁に結合部位に結合する。一旦結合すると、シグナルは受容体を介して細胞に送られ、細胞を何らかの様式で応答させることができる。これを活性化と呼ぶ。活性化されると、活性化された受容体は、特定の遺伝子の転写を直接制御する。しかし、物質及び受容体は、細胞を活性化するために、親和性以外のある特定の属性を有し得る。物質の原子と受容体の原子との間に化学結合が形成され得る。場合によっては、これは、活性化プロセス（シグナル伝達と呼ばれる）を開始するのに十分な受容体の立体配置に変化をもたらす。
一実施形態では、本発明の化合物は、ＡＲに対するそれらの作用を介して、乳がん発生を促進する遺伝子及び経路の腫瘍内発現を阻害する。一実施形態では、本発明の化合物は、Ｍｕｃ１、ＳＬＵＧ、ＶＣＡＭ１、ＳＰＡＲＣ、若しくはＭＭＰ２、又はそれらの任意の組み合わせの腫瘍内発現を阻害する。別の実施形態では、式ＶＩＩＩは、乳がんを促進する遺伝子発現を阻害する。
一実施形態では、受容体アンタゴニストは、受容体に結合し、それらを不活性化する物質である。一実施形態では、選択的アンドロゲン受容体モジュレーターは、インビボ組織選択性を示し、アンドロゲン組織よりも同化（筋肉、骨など）組織においてアンドロゲン受容体（ＡＲ）のシグナル伝達活性をより大きく活性化する分子である。したがって、一実施形態では、本発明の選択的アンドロゲン受容体モジュレーターは、ステロイドホルモン受容体に結合し、それを活性化するのに有用である。一実施形態では、本発明のＳＡＲＭ化合物は、アンドロゲン受容体に結合するアゴニストである。別の実施形態では、化合物は、アンドロゲン受容体に対して高い親和性を有する。
本発明の化合物がＡＲアゴニスト又はアンタゴニストであるかどうかを決定するためのアッセイは、当業者に周知である。例えば、ＡＲアゴニスト活性は、選択的アンドロゲン受容体モジュレーターが、去勢された動物において、重量で測定される前立腺及び精嚢などのＡＲ含有アンドロゲン組織の成長を維持及び／又は刺激する能力を監視することによって決定することができる。ＡＲアンタゴニスト活性は、選択的アンドロゲン受容体モジュレーターが、無傷動物におけるＡＲ含有組織の成長を阻害する、又は去勢動物におけるテストステロンの効果に対抗する能力を監視することによって決定することができる。
アンドロゲン受容体（ＡＲ）は、任意の種、例えば哺乳動物のアンドロゲン受容体である。一実施形態では、アンドロゲン受容体は、ヒトのアンドロゲン受容体である。したがって、別の実施形態では、選択的アンドロゲン受容体モジュレーターは、ヒトのアンドロゲン受容体に可逆的に結合する。別の実施形態では、選択的アンドロゲン受容体モジュレーターは、哺乳動物のアンドロゲン受容体に可逆的に結合する。
本明細書で企図される場合、「選択的アンドロゲン受容体モジュレーター」（ＳＡＲＭ）という用語は、一実施形態では、インビボ組織選択性を示し、アンドロゲン組織よりも同化（筋肉、骨など）組織においてアンドロゲン受容体のシグナル伝達活性をより大きく活性化する分子を指す。別の実施形態では、選択的アンドロゲン受容体モジュレーターは、アンドロゲン受容体に選択的に結合する。別の実施形態では、選択的アンドロゲン受容体モジュレーターは、アンドロゲン受容体を介したシグナル伝達に選択的に影響を及ぼす。一実施形態では、ＳＡＲＭは、部分アゴニストである。一実施形態では、ＳＡＲＭは、組織選択的アゴニストであるか、又はいくつかの実施形態では、組織選択的アンタゴニストである。
一実施形態では、本発明のＳＡＲＭは、組織依存的にアンドロゲン受容体に対してその効果を発揮する。一実施形態では、本発明のＳＡＲＭは、当技術分野で知られているように、又は本明細書に記載される他の実施形態では、ＡＲトランス活性化アッセイを使用して決定されるように、ＡＲに関してＩＣ５０又はＥＣ５０を有する。
いくつかの実施形態では、「ＩＣ５０」という用語は、標的（例えば、ＡＲ）の活性を最大半量レベルまで低減するＳＡＲＭの濃度を指す。
「ＥＣ５０」という用語は、いくつかの実施形態では、最大半量効果をもたらすＳＡＲＭの濃度を指す。
例えば、トランス活性化アッセイを利用して、図５は、本発明の化合物が、ＡＲでトランスフェクトされたＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞においてＡＲアゴニスト活性を示すことを示す。
本明細書で定義される場合、「接触させる」とは、本発明の選択的アンドロゲン受容体モジュレーターが、試験管、フラスコ、組織培養物、チップ、アレイ、プレート、マイクロプレート、キャピラリー中などの受容体を含有する試料に導入され、選択的アンドロゲン受容体モジュレーターの受容体への結合を可能にするのに十分な温度及び時間でインキュベートされることを意味する。試料を選択的アンドロゲン受容体モジュレーター又は他の特異的結合成分と接触させる方法は、当業者に公知であり、実施するアッセイプロトコルのタイプに応じて選択することができる。インキュベーション方法も標準であり、当業者に公知である。
別の実施形態では、「接触させる」という用語は、本発明の選択的アンドロゲン受容体モジュレーターを、治療を受ける対象に導入し、選択的アンドロゲン受容体モジュレーターをアンドロゲン受容体とインビボで接触させることを意味する。
本明細書で使用される場合、「治療すること」という用語は、障害緩和（remitative）治療を含む。本明細書で使用される場合、「低減すること」、「抑制すること」、及び「阻害すること」という用語は、それらの一般的に理解される低下又は減少の意味を有する。本明細書で使用される場合、「進行」という用語は、範囲若しくは重症度の増加、進行、成長、又は悪化を意味する。本明細書で使用される場合、「再発」という用語は、寛解後の疾患の復帰を意味する。本明細書で使用される場合、「遅延させる」という用語は、停止させること、妨害すること、減速させること、延期すること、維持すること、又は後退させることを意味する。本明細書で使用される場合、「転移」という用語は、ある臓器又はその一部から、それと直接関連しない別の臓器への疾患の移動を指す。転移は、例えば、１つの臓器（例えば、乳房）から他の臓器への悪性細胞の移動の結果として起こり得る。
一実施形態では、「治療すること」とは、例えば、実施例８に示されるように、腫瘍成長を７５％低減することを指す。別の実施形態では、治療するとは、腫瘍成長を少なくとも７５％低減することを指す。別の実施形態では、治療するとは、腫瘍成長を少なくとも５０％低減することを指す。別の実施形態では、治療するとは、腫瘍成長を少なくとも２５％低減することを指す。別の実施形態では、治療するとは、腫瘍成長を５０～１００％低減することを指す。別の実施形態では、治療するとは、腫瘍成長を７０～８０％低減することを指す。別の実施形態では、治療するとは、腫瘍成長を２５～１２５％低減することを指す。
別の実施形態では、「治療すること」は、例えば、実施例８に示されるように、腫瘍重量を５０％低減することを指す。別の実施形態では、治療するとは、腫瘍重量を少なくとも５０％低減することを指す。別の実施形態では、治療するとは、腫瘍重量を少なくとも４０％低減することを指す。別の実施形態では、治療するとは、腫瘍重量を少なくとも３０％低減することを指す。別の実施形態では、治療するとは、腫瘍重量を少なくとも２０％低減することを指す。別の実施形態では、治療するとは、腫瘍重量を２５～７５％低減することを指す。別の実施形態では、治療するとは、腫瘍重量を２５～１００％低減することを指す。
本明細書で使用される場合、「投与する」という用語は、対象を本発明の化合物と接触させることを指す。本明細書で使用される場合、投与は、インビトロ、すなわち試験管内で、又はインビボ、すなわち生きた生物、例えば、ヒトの細胞又組織において達成され得る。一実施形態では、本発明は、本発明の化合物を対象に投与することを包含する。
一実施形態では、本発明の化合物は、週に１回対象に投与される。別の実施形態では、本発明の化合物は、週に２回対象に投与される。別の実施形態では、本発明の化合物は、週に３回対象投与される。別の実施形態では、本発明の化合物は、週に４回対象に投与される。別の実施形態では、本発明の化合物は、週に５回対象に投与される。別の実施形態では、本発明の化合物は、毎日対象に投与される。別の実施形態では、本発明の化合物は、毎週対象に投与される。別の実施形態では、本発明の化合物は、隔週で対象に投与される。別の実施形態では、本発明の化合物は、毎月対象に投与される。
一実施形態では、本発明の方法は、選択的アンドロゲン受容体モジュレーターを唯一の活性成分として投与することを含む。しかしながら、ホルモン療法、乳がんの治療、乳がんの進行の遅延、並びに乳がんの再発及び／又は乳がんの転移の予防及び治療のための方法であって、選択的アンドロゲン受容体モジュレーターを１つ以上の治療薬と組み合わせて投与することを含む方法も、本発明の範囲内に包含される。これらの薬剤としては、限定されないが、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）（タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン）、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）アゴニスト（ゴセレリン）、アロマターゼ阻害剤（ＡＩ）（レトロゾール、アナストロゾール、エキセメスタン）、フルベストラント、サイクリン依存性キナーゼ４／６（ＣＤＫ４／６）阻害剤（パルボシクリブ（Ｉｂｒａｎｃｅ）、リボシクリブ（Ｋｉｓｑａｌｉ）、アベマシクリブ（Ｖｏｒｚｅｎｉｏ）、トリラシクリブ、レロシクリブ）、アルペリシブ（Ｐｉｑｒａｙ）（ホスファチジルイノシトール－３－キナーゼサブユニットアルファ（ＰＩ３Ｋα）の阻害剤）、ｍＴＯＲ阻害剤（エベロリムス）、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤（オラパチニブ（Ｌｙｎｐａｒｚａ）又はタラゾパリブ（Ｔａｌｚｅｎｎａ））、ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）キナーゼ阻害剤（ラパチニブ、ネラチニブ（Ｎｅｒｌｙｎｘ）、ダコミチニブ（Ｖｉｚｉｍｐｒｏ）、又はツカチニブ（Ｔｕｋｙｓａ））、ＨＥＲ２抗体（トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）、ペルツズマブ（Ｐｅｒｊｅｔａ）、マルゲツキシマブ－ｃｍｋｂ（Ｍａｒｇｅｎｚａ））、ＨＥＲ２抗体薬物コンジュゲート（ＨＥＲ２ ＡＤＣ）（ａｍ－トラスツズマブ－デルクステカン－ｎｘｋｉ（Ｅｎｈｅｒｔｕ）、ａｄｏ－トラスツズマブエムタンシン（Ｋａｄｃｙｌａ）、又はペルツズマブ／トラスツズマブ／ヒアルロニダーゼ－ｚｚｘｆ（Ｐｈｅｓｇｏ））、アテゾリズマブ（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ）（ＰＤ－Ｌ１遮断抗体）、ペンブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ）（ＰＤ－Ｌ１遮断抗体）、サシツズマブゴビテカン（Ｔｒｏｄｅｌｖｙ）（ＴＮＢＣのための抗体薬物コンジュゲート）、及び／若しくはベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ）、サビザブリン、又はそれらの薬学的に許容される塩、ＨＤＡＣ阻害剤（エンチノスタット）、ＰＩ３Ｋ阻害剤（ブパルリシブ、タペリシブ（ｔａｐｅｌｉｓｉｂ）、アルペリシブ）、ワクチン及び免疫刺激剤若しくはアジュバント（ＮｅｕＶａｘ（登録商標））、ＣＴＬＡ－４（細胞傷害性Ｔ－リンパ球関連タンパク質－４）阻害剤（トラメリムマブ（ｔｒａｍｅｌｉｍｕｍａｂ））、ＰＤ－１阻害剤（ペンブロリズマブ）、ＰＤ－Ｌ１阻害剤（アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ）、化学療法剤、タキサン、アントラサイクリン、エポチロン、ＬＨＲＨ類似体、可逆的抗アンドロゲン、抗エストロゲン、抗がん薬、５－アルファレダクターゼ阻害剤、プロゲスチン、プロゲステロン及びエストロゲン受容体などの他の核内ホルモン受容体を介して作用する薬剤、エストロゲン、プロゲスチン、ＰＤＥ５阻害剤、アポモルフィン、ビスホスホネート、成長因子阻害剤（ＶＥＧＦ、ＩＧＦなどを阻害するものなど）、又は１つ以上の追加の選択的アンドロゲン受容体モジュレーター（ＳＡＲＭ）が挙げられる。
本発明の選択的アンドロゲン受容体モジュレーター化合物と組み合わせて投与することができる追加の治療薬としては、限定されなが、アベマシクリブ、Ａｂｉｔｒｅｘａｔｅ（登録商標）（メトトレキサート）、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）（パクリタキセルアルブミン安定化ナノ粒子製剤）、ａｄｏ－トラスツズマブエムタンシン、アドリアマイシンＰＦＳ（ドキソルビシン塩酸塩）、アドリアマイシンＲＤＦ（ドキソルビシン塩酸塩）、Ａｄｒｕｃｉｌ（登録商標）（フルオロウラシル）、Ａｆｉｎｉｔｏｒ（登録商標）（エベロリムス）、アルペリシブ、アナストロゾール、Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標）（アナストロゾール）、Ａｒｏｍａｓｉｎ（登録商標）（エキセメスタン）、ベルマブ、アテゾリズマブ、ビカルタミド、ブパルリシブ、Ｃａｅｌｙｘ（登録商標）（ペグ化リポソームドキソルビシン）、カペシタビン、カルボプラチン、シスプラチン、Ｃｌａｆｅｎ（登録商標）（シクロホスファミド）、シクロホスファミド、Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）（シクロホスファミド）、ドセタキセル、ドキソルビシン塩酸塩、デュルバルマブ、Ｅｆｕｄｅｘ（登録商標）（フルオロウラシル）、Ｅｌｌｅｎｃｅ（登録商標）（エピルビシン塩酸塩）、エンチノスタット、エンザルタミド、エピルビシン塩酸塩、エリブリン、エチニルエストラジオール、エベロリムス、Ｅｖｉｓｔａ（登録商標）（ラロキシフェン）、エキセメスタン、Ｆａｒｅｓｔｏｎ（登録商標）（トレミフェン）、Ｆａｓｌｏｄｅｘ（登録商標）（フルベストラント）、Ｆｅｍａｒａ（登録商標）（レトロゾール），Ｆｌｕｏｒｏｐｌｅｘ（登録商標）（５－フルオロウラシル）、フルオロウラシル、フルオキシメステロン、Ｆｏｌｅｘ（登録商標）（メトトレキサート）、Ｆｏｌｅｘ ＰＦＳ（登録商標）（メトトレキサート）、フルベストラント、ゲムシタビン塩酸塩、Ｇｅｍｚａｒ（登録商標）（ゲムシタビン塩酸塩）、Ｈａｌａｖｅｎ（登録商標）（エリブリンメシル酸塩）、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）（トラスツズマブ）、イクサベピロン、Ｉｘｅｍｐｒａ（登録商標）（イクサベピロン）、ラパチニブジトシル酸塩、レトロゾール、酢酸メゲストロール、メトトレキサート、メトトレキサートＬＰＦ（メトトレキサート）、Ｍｅｘａｔｅ（登録商標）（メトトレキサート）、Ｍｅｘａｔｅ－ＡＱ（登録商標）（メトトレキサート）、Ｎｅｏｓａｒ（登録商標）（シクロホスファミド）、ＮｅｕＶａｘ（登録商標）（ネリペピムト－Ｓ）、Ｎｏｌｖａｄｅｘ（登録商標）（タモキシフェンクエン酸塩）、パクリタキセル、パクリタキセルアルブミン安定化ナノ粒子製剤、パルボシクリブ、ペンブロリズマブ、Ｐｅｒｊｅｔａ（登録商標）（ペルツズマブ）、ペルツズマブ、Ｐｉｑｒａｙ（登録商標）（アルペリシブ）、ラロキシフェン、リボシクリブ、タモキシフェンクエン酸塩、タセリシブ、Ｔａｘｏｌ（登録商標）（パクリタキセル）、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）（ドセタキセル）、トラスツズマブ、トレメリムマブ、トレミフェン、Ｔｙｋｅｒｂ（登録商標）（ラパチニブジトシル酸塩）、ビノレルビン、及びＸｅｌｏｄａ（登録商標）（カペシタビン）が挙げられる。
したがって、一実施形態では、本発明の方法は、選択的アンドロゲン受容体モジュレーターを選択的エストロゲン受容体モジュレーターと組み合わせて投与することを含む。したがって、一実施形態では、本発明の方法は、選択的アンドロゲン受容体モジュレーターを選択的エストロゲン受容体分解剤（フルベストラント）と組み合わせて投与することを含む。したがって、一実施形態では、本発明の方法は、選択的アンドロゲン受容体モジュレーターを、ＣＤＫ４／６阻害剤（パルボシクリブ、リボシクリブ、アベマシクリブ、トリラシクリブ、レロシクリブ）と組み合わせて投与することを含む。したがって、一実施形態では、本発明の方法は、選択的アンドロゲン受容体モジュレーターをＰＩＫ３Ａ阻害剤（アルペリシブ、ブパルリシブ、タペリシブ）と組み合わせて投与することを含む。したがって、一実施形態では、本発明の方法は、選択的アンドロゲン受容体モジュレーターをＨＥＲ２阻害剤（ラパチニブ、トラスツズマブ、ネラチニブ）と組み合わせて投与することを含む。したがって、一実施形態では、本発明の方法は、選択的アンドロゲン受容体モジュレーターをＶＥＧＦ－Ａ阻害剤（ベバシズマブ）と組み合わせて投与することを含む。したがって、一実施形態では、本発明の方法は、選択的アンドロゲン受容体モジュレーターを化学療法剤と組み合わせて投与することを含む。一実施形態では、化学療法剤は、タキサンである。別の実施形態では、化学療法剤は、アントラサイクリンである。一実施形態では、化学療法剤は、エポチロン（イクサベピロン）である。したがって、一実施形態では、本発明の方法は、選択的アンドロゲンレセプターモジュレーターをＬＨＲＨ類似体と組み合わせて投与することを含む。別の実施形態では、本発明の方法は、選択的アンドロゲン受容体モジュレーターを可逆的抗アンドロゲンと組み合わせて投与することを含む。別の実施形態では、本発明の方法は、選択的アンドロゲン受容体モジュレーターを抗エストロゲンと組み合わせて投与することを含む。別の実施形態では、本発明の方法は、選択的アンドロゲン受容体モジュレーターを抗がん薬と組み合わせて投与することを含む。別の実施形態では、本発明の方法は、選択的アンドロゲン受容体モジュレーターを５－アルファレダクターゼ阻害剤と組み合わせて投与することを含む。別の実施形態では、本発明の方法は、本発明の選択的アンドロゲン受容体モジュレーターをアロマターゼ阻害剤と組み合わせて投与することを含む。別の実施形態では、本発明の方法は、本発明の選択的アンドロゲン受容体モジュレーターをプロゲスチンと組み合わせて投与することを含む。別の実施形態では、本発明の方法は、本発明の選択的アンドロゲン受容体モジュレーターを他の核内ホルモン受容体を介して作用する薬剤と組み合わせて投与することを含む。別の実施形態では、本発明の方法は、本発明の選択的アンドロゲン受容体モジュレーターを選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）と組み合わせて投与することを含む。別の実施形態では、本発明の方法は、本発明の選択的アンドロゲン受容体モジュレーターをプロゲスチン又は抗プロゲスチンと組み合わせて投与することを含む。別の実施形態では、本発明の方法は、選択的アンドロゲン受容体モジュレーターをエストロゲンと組み合わせて投与することを含む。別の実施形態では、本発明の方法は、本発明の選択的アンドロゲン受容体モジュレーターをＰＤＥ５阻害剤と組み合わせて投与することを含む。別の実施形態では、本発明の方法は、本発明の選択的アンドロゲン受容体モジュレーターをアポモルフィンと組み合わせて投与することを含む。別の実施形態では、本発明の方法は、本発明の選択的アンドロゲン受容体モジュレーターを、ビスホスホネート（パミドロネート、ゾレドロン酸）と組み合わせて投与することを含む。別の実施形態では、本発明の方法は、本発明の選択的アンドロゲン受容体モジュレーターをデノスマブ（Ｘｇｅｖａ（登録商標））と組み合わせて投与することを含む。別の実施形態では、本発明の方法は、本発明の選択的アンドロゲン受容体モジュレーターを成長因子阻害剤と組み合わせて投与することを含む。別の実施形態では、本発明の方法は、本発明の選択的アンドロゲン受容体モジュレーターを１つ以上の追加の選択的アンドロゲン受容体モジュレーター（ＳＡＲＭ）と組み合わせて投与することを含む。
別の実施形態では、本発明の方法は、本発明の選択的アンドロゲン受容体モジュレーターをＡｂｉｔｒｅｘａｔｅ（登録商標）（メトトレキサート）と組み合わせて投与することを含む。別の実施形態では、本発明の方法は、本発明の選択的アンドロゲン受容体モジュレーターをＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）（パクリタキセルアルブミン安定化ナノ粒子製剤）と組み合わせて投与することを含む。別の実施形態では、本発明の方法は、本発明の選択的アンドロゲン受容体モジュレーターをａｄｏ－トラスツズマブエムタンシンと組み合わせてを投与することを含む。別の実施形態では、本発明の方法は、本発明の選択的アンドロゲン受容体モジュレーターをアドリアマイシンＰＦＳ（登録商標）（ドキソルビシン塩酸塩）と組み合わせて投与することを含む。別の実施形態では、本発明の方法は、本発明の選択的アンドロゲン受容体モジュレーターをアドリアマイシンＲＤＦ（登録商標）（ドキソルビシン塩酸塩）と組み合わせて投与することを含む。別の実施形態では、本発明の方法は、本発明の選択的アンドロゲン受容体モジュレーターをＡｄｒｕｃｉｌ（登録商標）（フルオロウラシル）と組み合わせて投与することを含む。別の実施形態では、本発明の方法は、本発明の選択的アンドロゲン受容体モジュレーターをＡｆｉｎｉｔｏｒ（登録商標）（エベロリムス）と組み合わせて投与することを含む。別の実施形態では、本発明の方法は、本発明の選択的アンドロゲン受容体モジュレーターをアナストロゾールと組み合わせて投与することを含む。別の実施形態では、本発明の方法は、本発明の選択的アンドロゲン受容体モジュレーターをＡｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標）（アナストロゾール）と組み合わせて投与することを含む。別の実施形態では、本発明の方法は、本発明の選択的アンドロゲン受容体モジュレーターをＡｒｏｍａｓｉｎ（登録商標）（エキセメスタン）と組み合わせて投与することを含む。別の実施形態では、本発明の方法は、本発明の選択的アンドロゲン受容体モジュレーターをカペシタビンと組み合わせて投与することを含む。別の実施形態では、本発明の方法は、本発明の選択的アンドロゲン受容体モジュレーターをＣｌａｆｅｎ（登録商標）（シクロホスファミド）と組み合わせて投与することを含む。別の実施形態では、本発明の方法は、本発明の選択的アンドロゲン受容体モジュレーターをシクロホスファミドと組み合わせて投与することを含む。別の実施形態では、本発明の方法は、本発明の選択的アンドロゲン受容体モジュレーターをＣｙｔｏｘａｎ（登録商標）（シクロホスファミド）と組み合わせて投与することを含む。別の実施形態では、本発明の方法は、本発明の選択的アンドロゲン受容体モジュレーターをドセタキセルと組み合わせて投与することを含む。別の実施形態では、本発明の方法は、本発明の選択的アンドロゲン受容体モジュレーターをドキソルビシン塩酸塩と組み合わせて投与することを含む。別の実施形態では、本発明の方法は、本発明の選択的アンドロゲン受容体モジュレーターをＥｆｕｄｅｘ（登録商標）（フルオロウラシル）と組み合わせて投与することを含む。別の実施形態では、本発明の方法は、本発明の選択的アンドロゲン受容体モジュレーターをＥｌｌｅｎｃｅ（登録商標）（エピルビシン塩酸塩）と組み合わせて投与することを含む。別の実施形態では、本発明の方法は、本発明の選択的アンドロゲン受容体モジュレーターをエピルビシン塩酸塩と組み合わせて投与することを含む。別の実施形態では、本発明の方法は、本発明の選択的アンドロゲン受容体モジュレーターをエベロリムスと組み合わせて投与することを含む。別の実施形態では、本発明の方法は、本発明の選択的アンドロゲン受容体モジュレーターをエキセメスタンと組み合わせて投与することを含む。別の実施形態では、本発明の方法は、本発明の選択的アンドロゲン受容体モジュレーターをＦａｒｅｓｔｏｎ（登録商標）（トレミフェン）と組み合わせて投与することを含む。別の実施形態では、本発明の方法は、本発明の選択的アンドロゲン受容体モジュレーターをＥｖｉｓｔａ（登録商標）（ラロキシフェン）と組み合わせて投与することを含む。別の実施形態では、本発明の方法は、本発明の選択的アンドロゲン受容体モジュレーターをＦａｓｌｏｄｅｘ（登録商標）（フルベストラント）と組み合わせて投与することを含む。別の実施形態では、本発明の方法は、本発明の選択的アンドロゲン受容体モジュレーターをＦｅｍａｒａ（登録商標）（レトロゾール）と組み合わせて投与することを含む。
別の実施形態では、本発明の方法は、本発明の選択的アンドロゲン受容体モジュレーターをＦｌｕｏｒｏｐｌｅｘ（登録商標）（５－フルオロウラシル）と組み合わせて投与することを含む。別の実施形態では、本発明の方法は、本発明の選択的アンドロゲン受容体モジュレーターをフルオロウラシルと組み合わせて投与することを含む。別の実施形態では、本発明の方法は、本発明の選択的アンドロゲン受容体モジュレーターをＦｏｌｅｘ（登録商標）（メトトレキサート）と組み合わせて投与することを含む。別の実施形態では、本発明の方法は、本発明の選択的アンドロゲン受容体モジュレーターをＦｏｌｅｘ ＰＦＳ（登録商標）（メトトレキサート）と組み合わせて投与することを含む。別の実施形態では、本発明の方法は、本発明の選択的アンドロゲン受容体モジュレーターをフルベストランと組み合わせて投与することを含む。別の実施形態では、本発明の方法は、本発明の選択的アンドロゲン受容体モジュレーターをゲムシタビン塩酸塩と組み合わせて投与することを含む。別の実施形態では、本発明の方法は、本発明の選択的アンドロゲン受容体モジュレーターをＧｅｍｚａｒ（登録商標）（ゲムシタビン塩酸塩）と組み合わせて投与することを含む。別の実施形態では、本発明の方法は、本発明の選択的アンドロゲン受容体モジュレーターをＨｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）（トラスツズマブ）と組み合わせて投与することを含む。別の実施形態では、本発明の方法は、本発明の選択的アンドロゲン受容体モジュレーターをＩｂｒａｎｃｅ（パルボシクリブ）と組み合わせて投与することを含む。別の実施形態では、本発明の方法は、本発明の選択的アンドロゲン受容体モジュレーターをＫｉｓｑｕａｌｉ（リボシクリブ）と組み合わせて投与することを含む。別の実施形態では、本発明の方法は、本発明の選択的アンドロゲン受容体モジュレーターをＶｅｒｅｎｚｉｏ（アベマシクリブ）と組み合わせて投与することを含む。別の実施形態では、本発明の方法は、本発明の選択的アンドロゲン受容体モジュレーターをトリラシクリブと組み合わせて投与することを含む。別の実施形態では、本発明の方法は、本発明の選択的アンドロゲン受容体モジュレーターをレロシクリブと組み合わせて投与することを含む。別の実施形態では、本発明の方法は、本発明の選択的アンドロゲン受容体モジュレーターをイクサベピロンと組み合わせて投与することを含む。別の実施形態では、本発明の方法は、本発明の選択的アンドロゲン受容体モジュレーターをＩｘｅｍｐｒａ（登録商標）（イクサベピロン）と組み合わせて投与することを含む。別の実施形態では、本発明の方法は、本発明の選択的アンドロゲン受容体モジュレーターをラパチニブジトシル酸塩と組み合わせて投与することを含む。別の実施形態では、本発明の方法は、本発明の選択的アンドロゲン受容体モジュレーターをレトロゾールと組み合わせて投与することを含む。別の実施形態では、本発明の方法は、本発明の選択的アンドロゲン受容体モジュレーターをメトトレキサートと組み合わせて投与することを含む。別の実施形態では、本発明の方法は、本発明の選択的アンドロゲン受容体モジュレーターをメトトレキサートＬＰＦ（メトトレキサート）と組み合わせて投与することを含む。別の実施形態では、本発明の方法は、本発明の選択的アンドロゲン受容体モジュレーターをＭｅｘａｔｅ（登録商標）（メトトレキサート）と組み合わせて投与することを含む。別の実施形態では、本発明の方法は、本発明の選択的アンドロゲン受容体モジュレーターをＭｅｘａｔｅ－ＡＱ（登録商標）（メトトレキサート）と組み合わせて投与することを含む。別の実施形態では、本発明の方法は、本発明の選択的アンドロゲン受容体モジュレーターをＮｅｏｓａｒ（登録商標）（シクロホスファミド）と組み合わせて投与することを含む。別の実施形態では、本発明の方法は、本発明の選択的アンドロゲン受容体モジュレーターをＮｏｌｖａｄｅｘ（登録商標）（タモキシフェンクエン酸塩）と組み合わせて投与することを含む。別の実施形態では、本発明の方法は、本発明の選択的アンドロゲン受容体モジュレーターをパクリタキセルと組み合わせて投与することを含む。別の実施形態では、本発明の方法は、本発明の選択的アンドロゲン受容体モジュレーターをパクリタキセルアルブミン安定化ナノ粒子製剤と組み合わせて投与することを含む。別の実施形態では、本発明の方法は、本発明の選択的アンドロゲン受容体モジュレーターをＰｅｒｊｅｔａ（登録商標）（ペルツズマブ）と組み合わせて投与することを含む。別の実施形態では、本発明の方法は、本発明の選択的アンドロゲン受容体モジュレーターをペルツズマブと組み合わせて投与することを含む。別の実施形態では、本発明の方法は、本発明の選択的アンドロゲン受容体モジュレーターをタモキシフェンクエン酸塩と組み合わせて投与することを含む。別の実施形態では、本発明の方法は、本発明の選択的アンドロゲン受容体モジュレーターをＴａｘｏｌ（登録商標）（パクリタキセル）と組み合わせて投与することを含む。別の実施形態では、本発明の方法は、本発明の選択的アンドロゲン受容体モジュレーターをＴａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）（ドセタキセル）と組み合わせて投与することを含む。別の実施形態では、本発明の方法は、本発明の選択的アンドロゲン受容体モジュレーターをトラスツズマブと組み合わせて投与することを含む。別の実施形態では、本発明の方法は、本発明の選択的アンドロゲン受容体モジュレーターをオレミフェンと組み合わせて投与することを含む。別の実施形態では、本発明の方法は、本発明の選択的アンドロゲン受容体モジュレーターをＴｙｋｅｒｂ（登録商標）（ラパチニブジトシル酸塩）と組み合わせて投与することを含む。別の実施形態では、本発明の方法は、本発明の選択的アンドロゲン受容体モジュレーターをＸｅｌｏｄａ（登録商標）（カペシタビン）と組み合わせて投与することを含む。
一実施形態では、本発明の方法は、本発明の選択的アンドロゲン受容体モジュレーター、及び／若しくはその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬学的生成物、水和物、Ｎ－オキシド、多形、結晶、プロドラッグ、又はそれらの任意の組み合わせと、適切な担体又は希釈剤と、を含む、薬学的組成物（又は本明細書において交換可能に使用される薬学的調製物）を投与することを含む。
薬学的組成物
いくつかの実施形態では「薬学的組成物」は、好適な希釈剤、保存剤、可溶化剤、乳化剤、アジュバント、及び／又は担体と一緒の、治療有効量の本発明の化合物を指す。本明細書で使用される場合、「治療有効量」は、所与の状態及び投与レジメンに治療効果を提供する量を指す。そのような組成物は、液体又は凍結乾燥若しくは他の方法で乾燥させた製剤であり、様々な緩衝液含量（例えば、トリス－ＨＣｌ、酢酸塩、リン酸塩）、ｐＨ、及びイオン強度の希釈剤、表面への吸収を防止するためのアルブミン若しくはゼラチンなどの添加剤、洗剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ ２０（登録商標）、Ｔｗｅｅｎ ８０（登録商標）、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ６８（登録商標）、胆汁酸塩）、可溶化剤（例えば、グリセロール、ポリエチレングリセロール）、抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム）、保存剤（例えば、Ｔｈｉｍｅｒｏｓａｌ（登録商標）、ベンジルアルコール、パラベン）、増量物質若しくは張性調節剤（例えば、ラクトース、マンニトール）、ポリエチレングリコールなどのポリマーのタンパク質への共有結合、金属イオンとの錯体形成、又はポリ乳酸、ポリグリコール酸、ヒドロゲルなどのポリマー化合物の粒子状調製物中若しくは上への、又はリポソーム、マイクロエマルジョン、ミセル、単層若しくは多層小胞、赤血球ゴースト、若しくはスフェロプラスト上への材料の組み込みを含む。そのような組成物は、物理的状態、溶解度、安定性、インビボ放出速度、及びインビボクリアランス速度に影響を及ぼす。制御放出又は持続放出組成物は、親油性デポー（例えば、脂肪酸、ワックス、油）中の製剤を含む。
いくつかの実施形態では「薬学的組成物」は、好適な希釈剤、保存剤、可溶化剤、乳化剤、アジュバント、及び／又は担体と一緒の、治療有効量の本発明の化合物を指す。本明細書で使用される場合、「治療有効量」は、所与の状態及び投与レジメンに治療効果を提供する量を指す。そのような組成物は、液体又は凍結乾燥若しくは他の方法で乾燥させた製剤であり、様々な緩衝液含量（例えば、トリス－ＨＣｌ、酢酸塩、リン酸塩）、ｐＨ、及びイオン強度の希釈剤、表面への吸収を防止するためのアルブミン若しくはゼラチンなどの添加剤、洗剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ ２０（登録商標）、Ｔｗｅｅｎ ８０（登録商標）、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ６８（登録商標）、胆汁酸塩）、可溶化剤（例えば、グリセロール、ポリエチレングリセロール）、抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム）、保存剤（例えば、Ｔｈｉｍｅｒｏｓａｌ（登録商標）、ベンジルアルコール、パラベン）、増量物質若しくは張性調節剤（例えば、ラクトース、マンニトール）、ポリエチレングリコールなどのポリマーのタンパク質への共有結合、金属イオンとの錯体形成、又はポリ乳酸、ポリグリコール酸、ヒドロゲルなどのポリマー化合物の粒子状調製物中若しくは上への、又はリポソーム、マイクロエマルジョン、ミセル、単層若しくは多層小胞、赤血球ゴースト、若しくはスフェロプラスト上への材料の組み込みを含む。そのような組成物は、物理的状態、溶解度、安定性、インビボ放出速度、及びインビボクリアランス速度に影響を及ぼす。制御放出又は持続放出組成物は、親油性デポー（例えば、脂肪酸、ワックス、油）中の製剤を含む。
一実施形態では、本発明の化合物を含む薬学的組成物は、本発明の方法において、１～５０ｍｇの投与量の本発明の化合物を使用する。別の実施形態では、投与量は、１ｍｇ、３ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１８ｍｇ、又は３０ｍｇの本発明の化合物である。別の実施形態では、本発明の化合物を含む薬学的組成物は、本発明の方法において、１ｍｇの本発明の化合物の投与量を使用する。別の実施形態では、本発明の化合物を含む薬学的組成物は、本発明の方法において、３ｍｇの本発明の化合物の投与量を使用する。別の実施形態では、本発明の化合物を含む薬学的組成物は、本発明の方法において、９ｍｇの本発明の化合物の投与量を使用する。別の実施形態では、本発明の化合物を含む薬学的組成物は、本発明の方法において、１０ｍｇの本発明の化合物の投与量を使用する。別の実施形態では、本発明の化合物を含む薬学的組成物は、本発明の方法において、１８ｍｇの本発明の化合物の投与量を使用する。別の実施形態では、本発明の化合物を含む薬学的組成物は、本発明の方法において、３０ｍｇの本発明の化合物の投与量を使用する。
また、ポリマー（例えば、ポロキサマー又はポロキサミン）で被覆された粒子状組成物も、本明細書に包含される。本発明の組成物の他の実施形態は、非経口、肺、経鼻及び経口を含む、様々な投与経路のための粒子形態保護コーティング、プロテアーゼ阻害剤又は透過促進剤を組み込む。一実施形態では、薬学的組成物は、非経口、傍がん（paracancerally）、経粘膜、経皮、筋肉内、静脈内、皮内、皮下、腹腔内、脳室内、膣内、頭蓋内、及び腫瘍内に投与される。
更に、本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」は、当業者に周知であり、０．０１～０．１Ｍ、好ましくは０．０５Ｍのリン酸緩衝液又は約０．８％の生理食塩水を含むが、これらに限定されない。追加的に、そのような薬学的に許容される担体は、水性又は非水性の溶液、懸濁液、及びエマルジョンであり得る。非水性溶媒の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油などの植物油、及びオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルである。水性担体としては、水、アルコール／水溶液、エマルジョン又は懸濁液（生理食塩水及び緩衝媒体を含む）が挙げられる。
非経口ビヒクルとしては、塩化ナトリウム溶液、リンゲルデキストロース、デキストロース、及び塩化ナトリウム、乳酸リンゲル及び固定油が挙げられる。静脈内ビヒクルとしては、流体及び栄養補充液、電解質補充液、例えば、リンゲルデキストロースに基づくものなどが挙げられる。保存剤及び他の添加剤、例えば、抗菌剤、抗酸化剤、照合剤（collating agent）、不活性ガスなどが存在してもよい。
制御放出又は持続放出組成物は、親油性デポー（例えば、脂肪酸、ワックス、油）中の製剤を含む。ポリマー（例えば、ポロキサマー又はポロキサミン）でコーティングされた粒子状組成物、及び組織特異的受容体、リガンド若しくは抗原に指向された抗体に結合した化合物、又は組織特異的受容体のリガンドに結合した化合物もまた、本発明によって企図される。
本発明の組成物の他の実施形態は、非経口、肺、経鼻、及び経口を含む、様々な投与経路のための粒子形態、保護コーティング、プロテアーゼ阻害剤、又は透過促進剤を組み込む。
ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールとのコポリマー、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、又はポリプロリンなどの水溶性ポリマーの共有結合によって修飾された化合物は、対応する非修飾化合物よりも静脈内注射後の血中半減期が実質的に長いことが知られている（Ａｂｕｃｈｏｗｓｋｉ ｅｔ ａｌ．，１９８１、Ｎｅｗｍａｒｋ ｅｔ ａｌ．，１９８２、及びＫａｔｒｅ ｅｔ ａｌ．，１９８７）。そのような修飾はまた、水溶液中での化合物の溶解度を増加させ、凝集を排除し、化合物の物理的及び化学的安定性を増強し、化合物の免疫原性及び反応性を大きく低減し得る。結果として、所望のインビボ生物学的活性は、そのようなポリマー－化合物外転（abduct）の投与によって、非修飾化合物よりも低い頻度又は低い用量で達成され得る。
更に別の実施形態では、薬学的組成物は、制御放出系で送達することができる。例えば、薬剤は、静脈内注入、移植可能な浸透圧ポンプ、経皮パッチ、リポソーム、又は他の投与様式を使用して投与され得る。一実施形態では、ポンプが使用されてもよい（Ｌａｎｇｅｒ、上記、Ｓｅｆｔｏｎ，ＣＲＣ Ｃｒｉｔ．Ｒｅｆ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ．１４：２０１（１９８７）、Ｂｕｃｈｗａｌｄ ｅｔ ａｌ．，Ｓｕｒｇｅｒｙ ８８：５０７（１９８０）、Ｓａｕｄｅｋ ｅｔ ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３２１：５７４（１９８９）。別の実施形態では、ポリマー材料を使用することができる。更に別の実施形態では、制御放出系は、治療標的、すなわち脳に近接して配置することができ、したがって、全身用量の一部のみを必要とする（例えば、Ｇｏｏｄｓｏｎ，ｉｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ、上記、ｖｏｌ．２，ｐｐ．１１５－１３８（１９８４）を参照されたい）。他の制御放出系は、Ｌａｎｇｅｒ（Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９：１５２７－１５３３（１９９０）による総説において論じられている。
薬学的調製物は、選択的アンドロゲン受容体モジュレーターを単独で含み得るか、又は薬学的に許容される担体を更に含み得、錠剤、粉末、カプセル、ペレット、液剤、懸濁液、エリキシル剤、エマルジョン、ゲル、クリーム、又は直腸及び尿道坐剤を含む坐剤などの固体又は液体形態であり得る。薬学的に許容可能な担体としては、ガム、デンプン、糖、セルロース材料、及びそれらの混合物が挙げられる。選択的アンドロゲン受容体モジュレーターを含有する薬学的調製物は、例えば、ペレットの皮下移植によって対象に投与することができる。更なる実施形態では、ペレットは、ある期間にわたって選択的アンドロゲン受容体モジュレーターの制御放出を提供する。調製物はまた、液体調製物の静脈内、動脈内、若しくは筋肉内注射によって、液体若しくは固体調製物の経口投与によって、又は局所適用によって投与され得る。投与はまた、直腸坐剤又は尿道坐剤の使用によって達成され得る。
本発明の薬学的調製物は、公知の溶解、混合、造粒、又は錠剤形成プロセスによって調製され得る。経口投与の場合、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター又はそれらの生理学的に忍容される誘導体、例えば、塩、エステル、Ｎ－オキシドなどは、この目的のために慣習的な添加剤、例えば、ビヒクル、安定剤、又は不活性希釈剤と混合され、慣習的な方法によって、投与に好適な形態、例えば、錠剤、コーティング錠剤、硬質若しくは軟質ゼラチンカプセル、水性、アルコール性、又は油性溶液に変換される。好適な不活性ビヒクルの例は、アカシア、コーンスターチ、ゼラチンなどの結合剤、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸などの崩壊剤、又はステアリン酸若しくはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤と組み合わせたラクトース、スクロース、若しくはコーンスターチなどの従来の錠剤ベースである。
好適な油性ビヒクル又は溶媒の例は、ヒマワリ油又は魚肝油などの植物油又は動物油である。調製物は、乾燥顆粒及び湿潤顆粒の両方としてもたらされ得る。非経口投与（皮下、静脈内、動脈内、又は筋肉内注射）のために、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター又はそれらの生理学的に忍容される誘導体、例えば、塩、エステル、Ｎ－オキシドなどは、所望される場合、この目的のために慣習的かつ好適な物質、例えば、可溶化剤又は他の助剤とともに、溶液、懸濁液、又はエマルジョンに変換される。例は、界面活性剤及び他の薬学的に許容されるアジュバントの添加を伴うか又は伴わない、水及び油などの滅菌液体である。例示的な油は、石油、動物、植物、又は合成起源の油、例えば、落花生油、大豆油、又は鉱油である。一般に、水、生理食塩水、デキストロース水溶液、及び関連する糖溶液、並びにプロピレングリコール又ポリエチレングリコールなどのグリコールは、特に注射溶液にとって好ましい液体担体である。
活性成分を含有する薬学的組成物の調製は、当該技術分野においてよく理解されている。そのような組成物は、鼻咽頭に送達される活性成分のエアロゾルとして、又は液体溶液若しくは懸濁液のいずれかとしての注射剤として調製することができる。しかしながら、注射前に液体中の溶液又は懸濁液に適した固体形態も調製することができる。調製物はまた、乳化することができる。活性治療成分は、薬学的に許容され、活性成分と相溶性のある賦形剤と混合されることが多い。好適な賦形剤は、例えば、水、生理食塩水、デキストロース、グリセロール、エタノールなど、又はそれらの任意の組み合わせである。
加えて、組成物は、少量の補助物質、例えば、湿潤剤又は乳化剤、活性成分の有効性を増強するｐＨ緩衝剤を含有し得る。
活性成分は、中和された薬学的に許容される塩の形態として組成物に製剤化することができる。薬学的に許容される塩としては、例えば、塩酸若しくはリン酸などの無機酸、又は酢酸、シュウ酸、酒石酸、マンデル酸などの有機酸を用いて形成される酸付加塩（ポリペプチド又は抗体分子の遊離アミノ基を用いて形成される）が挙げられる。遊離カルボキシル基から形成される塩はまた、無機塩基、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カルシウム、又は水酸化第二鉄、及び有機塩基、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、２－エチルアミノエタノール、ヒスチジン、プロカインなどから誘導され得る。
例えば、クリーム、ゲル、滴剤などを使用する体表面への局所投与のために、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター又はそれらの生理学的に忍容される誘導体、例えば、塩、エステル、Ｎ－オキシドなどは、薬学的担体とともに又はなしで生理学的に許容される希釈剤中の溶液、懸濁液、又はエマルジョンとして調製及び適用される。
別の実施形態では、活性化合物は、小胞、特にリポソームにおいて送達することができる（Ｌａｎｇｅｒ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９：１５２７－１５３３（１９９０）、Ｔｒｅａｔ ｅｔ ａｌ．，ｉｎ Ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒ，Ｌｏｐｅｚ－Ｂｅｒｅｓｔｅｉｎ ａｎｄ Ｆｉｄｌｅｒ（ｅｄｓ．），Ｌｉｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ｐｐ．３５３－３６５（１９８９）、Ｌｏｐｅｚ－Ｂｅｒｅｓｔｅｉｎ、同書、ｐｐ．３１７－３２７、一般に、同書を参照されたい）。
医薬における使用のために、選択的アンドロゲン受容体モジュレーターの塩は、薬学的に許容される塩である。しかしながら、他の塩も、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩の調製に有用であり得る。本発明の化合物の好適な薬学的に許容される塩としては、酸付加塩が挙げられ、これは、例えば、本発明の化合物の溶液を、薬学的に許容可能な酸、例えば、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、又はリン酸の溶液と混合することによって形成され得る。
一実施形態では、「約」という用語は、示された数又は数の範囲から、０．０００１～５％の逸脱を指す。一実施形態では、「約」という用語は、示された数又は数の範囲から、１～１０％の逸脱を指す。一実施形態では、「約」という用語は、示された数又は数の範囲から、最大２５％の偏差を指す。
いくつかの実施形態では、「含む」という用語又はその文法形態は、製薬業界で既知の他の活性剤、及び薬学的に許容される担体、賦形剤、皮膚軟化剤、安定剤などの包含と同様に、本発明の化合物のような示された活性剤の包含を指す。いくつかの実施形態では、「から本質的になる」という用語は、その活性成分のみが示された活性成分である組成物を指すが、製剤を安定化、保存などするためのものであるが、示された活性成分の治療効果に直接的には関与しない他の化合物が、含まれ得る。いくつかの実施形態では、「から本質的になる」という用語は、示された活性成分のものとは異なる機序を介して治療効果を発揮する構成成分を指すことができる。いくつかの実施形態では、「から本質的になる」という用語は、治療効果を発揮し、示された活性成分のものとは異なる化合物のクラスに属する構成成分を指すことができる。いくつかの実施形態では、「から本質的になる」という用語は、例えば、異なる作用機序を介して作用することによって、治療効果を発揮し、示された活性成分のクラスとは異なる化合物のクラスに属する成分を指す場合があり、本発明の実施形態を表す場合、組成物中に存在するＴ細胞エピトープを含むポリペプチドは、Ｂ細胞エピトープを含むポリペプチドと特異的に組み合わせることができる。いくつかの実施形態では、「から本質的になる」という用語は、有効成分の放出を促進する構成成分を指すことができる。いくつかの実施形態では、「からなる」という用語は、活性成分及び薬学的に許容される担体又は賦形剤を含有する組成物を指す。
更に、本明細書で使用される場合、「含んでいる」という用語は、系が列挙された要素を含むが、任意である可能性がある他の要素を除外しないことを意味することを意図している。「から本質的になる」という句は、列挙された要素を含むが、方法の性能に本質的に大きな影響を有し得る他の要素を除外する方法を意味する。したがって、「からなる」は、微量を超える他の要素を除外することを意味するものとする。これらの移行用語の各々によって定義される実施形態は、本発明の範囲内である。
一実施形態では、本発明は、組み合わされた調製物を提供する。一実施態様では、「組み合わされた調製物」という用語は、特に、上で定義される組み合わせパートナーが、独立して、又は区別された量の組み合わせパートナーを有する異なる固定された組み合わせの使用によって、すなわち、同時に、並行して、別個に、又は連続して投与され得るという意味で、「パーツのキット」を定義する。いくつかの実施形態では、パーツのキットのパーツは、次いで、例えば、同時に、又は経時的にずらして、すなわち、パーツのキットの任意のパーツについて異なる時点で、等しい又は異なる時間間隔で投与することができる。組み合わせパートナーの総量の比は、いくつかの実施形態では、組み合わされた調製物において投与され得る。一実施形態では、組み合わされた調製物は、例えば、治療される患者亜集団の必要性又は単一の患者の必要性に対処するために変更することができ、これらの異なる必要性は、当業者によって容易に行うことができるように、特定の疾患、疾患の重症度、年齢、性別、又は体重に起因し得る。
一実施形態では、「ａ」、「１つ（one）」、又は「ａｎ」という用語は、少なくとも１つを指す。一実施形態では、「２つ以上」という語句は、特定の目的に適合することになる、任意の単位のものであり得る。一実施形態では、「約」は、示された用語から＋１％、又はいくつかの実施形態では－１％、又はいくつかの実施形態では±２．５％、又はいくつかの実施形態では±５％、又はいくつかの実施形態では±７．５％、又はいくつかの実施形態では±１０％、又はいくつかの実施形態では±１５％、又はいくつかの実施形態では±２０％、又はいくつかの実施形態では±２５％の逸脱を含み得る。
以下の実施例は、本発明の好ましい実施形態をより完全に例示するために提示される。しかし、実施例は、決して本発明の広い範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
実験の詳細セクション
一般的な実験方法
細胞成長条件
ＨＣＣ １９３７、ＨＣＣ １９５４、ＨＣＣ ３８、Ｔ４７Ｄ－Ｋｂｌｕｃ、ＭＤＡ－ＭＢ－４５３、及びＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞を、１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）を補充した２ｍＭのＬ－グルタミンを含有するＲＰＭＩ－１６４０培地中で成長させた。細胞を、３７℃で、５％のＣＯ２／９５％の空気加湿雰囲気中で維持した。ＭＣＦ－７細胞を、１０％のＦＢＳを補充した最小必須培地中で成長させた。
一般的な実験方法
細胞成長条件
ＨＣＣ １９３７、ＨＣＣ １９５４、ＨＣＣ ３８、Ｔ４７Ｄ－Ｋｂｌｕｃ、ＭＤＡ－ＭＢ－４５３、及びＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞を、１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）を補充した２ｍＭのＬ－グルタミンを含有するＲＰＭＩ－１６４０培地中で成長させた。細胞を、３７℃で、５％のＣＯ２／９５％の空気加湿雰囲気中で維持した。ＭＣＦ－７細胞を、１０％のＦＢＳを補充した最小必須培地中で成長させた。
乳がん腫瘍は典型的には７０～９０％の確率でＡＲを発現するが、乳がん細胞株は典型的にはＡＲを発現しない。これは、乳がんに対するアンドロゲン効果の研究のための前臨床モデルの開発を非常に困難にする。結果として、ＡＲは、アデノウイルス感染（ゲノムに安定して組み込まれる）によって、以下の研究において使用されるいくつかの乳がん細胞株に導入されている。
スルホローダミンＢ（ＳＲＢ）アッセイ
ＳＲＢアッセイを使用して、細胞毒性実験中の細胞数を決定した。以下のプロトコルを使用した。
１．細胞を０．２５％のトリプシンで剥離した。
２．実験培養物を９６ウェルマイクロタイタープレートで培養した（１ウェル当たり２００μＬの成長培地、１，０００～２００，０００細胞／ウェル）。
３．培養物を５０μＬの５０％のＴＣＡ（４℃）で固定した。（詳細については細胞固定プロトコルを参照されたい）。
４．固定した細胞を、１％の酢酸中の５０μＬの０．４％（ｗｔ／ｖｏｌ）のＳＲＢで１０分間染色した。
５．ＳＲＢを除去し、培養物を素早く＊１％の酢酸で５回すすぎ、結合していない色素を除去した。＊＊
６．目に見える水分がなくなるまで、培養物を一晩風乾した。
７．細胞タンパク質結合ＳＲＢを、ロッキングプラットフォームシェーカー上で３０分間、２００μＬの非緩衝トリス塩基（１０ｍＭ、ｐＨ１０．５）で溶解した。
８．吸光度を５４０ｎｍで読み取った。
＊すすぎのプロセスを迅速に行うことは、タンパク質結合ＳＲＢの脱離を防止するためであった＊＊シンク上でプレートを鋭く振ることによって残留洗浄溶液を完全に除去した。
ＳＲＢアッセイを使用して、細胞毒性実験中の細胞数を決定した。以下のプロトコルを使用した。
１．細胞を０．２５％のトリプシンで剥離した。
２．実験培養物を９６ウェルマイクロタイタープレートで培養した（１ウェル当たり２００μＬの成長培地、１，０００～２００，０００細胞／ウェル）。
３．培養物を５０μＬの５０％のＴＣＡ（４℃）で固定した。（詳細については細胞固定プロトコルを参照されたい）。
４．固定した細胞を、１％の酢酸中の５０μＬの０．４％（ｗｔ／ｖｏｌ）のＳＲＢで１０分間染色した。
５．ＳＲＢを除去し、培養物を素早く＊１％の酢酸で５回すすぎ、結合していない色素を除去した。＊＊
６．目に見える水分がなくなるまで、培養物を一晩風乾した。
７．細胞タンパク質結合ＳＲＢを、ロッキングプラットフォームシェーカー上で３０分間、２００μＬの非緩衝トリス塩基（１０ｍＭ、ｐＨ１０．５）で溶解した。
８．吸光度を５４０ｎｍで読み取った。
＊すすぎのプロセスを迅速に行うことは、タンパク質結合ＳＲＢの脱離を防止するためであった＊＊シンク上でプレートを鋭く振ることによって残留洗浄溶液を完全に除去した。
プラスチック基層に付着した細胞の固定
細胞を固定するために以下のプロトコルを使用した。
ａ．５０μＬの５０％のＴＣＡ（４℃）を、各ウェル中の成長培地上にそっと重ね、最終ＴＣＡ濃度を１０％にした。
ｂ．培養物を４℃で１時間インキュベートした。
ｃ．培養物を水道水で５回洗浄して、ＴＣＡ、成長尾培地、低分子量代謝産物、及び血清タンパク質を除去した。
ｄ．プレートを、目に見える水分がなくなるまで風乾した。
細胞を固定するために以下のプロトコルを使用した。
ａ．５０μＬの５０％のＴＣＡ（４℃）を、各ウェル中の成長培地上にそっと重ね、最終ＴＣＡ濃度を１０％にした。
ｂ．培養物を４℃で１時間インキュベートした。
ｃ．培養物を水道水で５回洗浄して、ＴＣＡ、成長尾培地、低分子量代謝産物、及び血清タンパク質を除去した。
ｄ．プレートを、目に見える水分がなくなるまで風乾した。
実施例１
アンドロゲン受容体を発現する異なる乳がん細胞株における成長に対する式ＩＸの効果
材料及び方法
ＭＤＡ－ＭＢ－２３１及びＨＣＣ－３８トリプルネガティブ乳がん細胞を使用して、様々な化合物の成長効果を分析した。
アンドロゲン受容体を発現する異なる乳がん細胞株における成長に対する式ＩＸの効果
材料及び方法
ＭＤＡ－ＭＢ－２３１及びＨＣＣ－３８トリプルネガティブ乳がん細胞を使用して、様々な化合物の成長効果を分析した。
ＭＤＡ－ＭＢ－２３１及びＨＣＣ－３８トリプルネガティブ乳がん細胞を、ＬａｃＺ（陰性対照）又はＡＲを含有する２００μＬ又は５００μＬのアデノウイルスに感染させ、様々なＡＲリガンド（アゴニスト：ＤＨＴ及び式ＩＸ、並びにアンタゴニスト：ビカルタミド）又は式ＩＸに構造的に類似する非ＡＲ結合剤、式ＩＸのＲ－鏡像異性体で処理した。細胞を、木炭処理したＦＢＳ（図１Ｃ、１Ｅ、１Ｇ、及び１Ｉ；２Ｃ、２Ｅ、及び２Ｇ、又は全血清（図１Ｄ、１Ｆ、１Ｈ及び１Ｊ；２Ｄ、２Ｆ、及び２Ｈ中で３日間処理し、固定し、スルホローダミンブルー（sulforhodamine blue、ＳＲＢ）で染色して、細胞生存率を測定した。ＩＣ５０値を計算した。
結果：
ＡＲ又はＬａｃＺに感染した細胞におけるＡＲの発現を、ウェスタンブロッティングを使用して評価した（図１Ａ及び図２Ａ）。
ＡＲ又はＬａｃＺに感染した細胞におけるＡＲの発現を、ウェスタンブロッティングを使用して評価した（図１Ａ及び図２Ａ）。
ＡＲアゴニストであるＤＨＴ及び式ＩＸのみにより、ＭＤＡ－ＭＢ－２３１及びＨＣＣ－３８トリプルネガティブ乳がん細胞の成長が阻害された（図１Ｃ、１Ｄ、１Ｅ、１Ｆ、並びに図２Ｃ、２Ｄ、２Ｅ、及び２Ｆ）。この阻害は、ＡＲの存在下でのみ観察された（ｌａｃＺ及びＡＲと比較）。ＤＨＴ及び式ＩＸについてのＡＲ陽性細胞におけるＩＣ５０値を図１Ｂ及び図２Ｂに示す。
実施例２
成長に対する式ＩＸの効果の逆転
材料及び方法
ＡＲ陽性細胞においてＤＨＴ及び式ＩＸを用いて観察された成長阻害がＡＲ依存性であるかどうかを決定するために、ＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞を、ＬａｃＺ（陰性対照）又はＡＲを含有するアデノウイルスに感染させ、ＡＲアンタゴニスト、ビカルタミドの存在下又は非存在下で、ＡＲアゴニスト、ＤＨＴ、又は式ＩＸで処理した。細胞を、木炭処理したＦＢＳ（図３Ａ及び３Ｃ又は全血清（図３Ｂ及び３Ｄ中で３日間処理し、固定し、スルホローダミンブルー（ＳＲＢ）で染色して、細胞生存率を測定した。ＩＣ５０値を計算した。
成長に対する式ＩＸの効果の逆転
材料及び方法
ＡＲ陽性細胞においてＤＨＴ及び式ＩＸを用いて観察された成長阻害がＡＲ依存性であるかどうかを決定するために、ＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞を、ＬａｃＺ（陰性対照）又はＡＲを含有するアデノウイルスに感染させ、ＡＲアンタゴニスト、ビカルタミドの存在下又は非存在下で、ＡＲアゴニスト、ＤＨＴ、又は式ＩＸで処理した。細胞を、木炭処理したＦＢＳ（図３Ａ及び３Ｃ又は全血清（図３Ｂ及び３Ｄ中で３日間処理し、固定し、スルホローダミンブルー（ＳＲＢ）で染色して、細胞生存率を測定した。ＩＣ５０値を計算した。
結果：
ＤＨＴ及び式ＩＸの両方は、ビカルタミドの存在下での弱められた成長阻害効果によって示されるように、ＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞の成長を阻害するためにＡＲを必要とした（図３Ａ～３Ｄ）。ビカルタミドを用いて又は用いずに前処理したＡＲ陽性細胞におけるＤＨＴ及び式ＩＸについてのＩＣ５０値を図３Ｅに示す。
ＤＨＴ及び式ＩＸの両方は、ビカルタミドの存在下での弱められた成長阻害効果によって示されるように、ＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞の成長を阻害するためにＡＲを必要とした（図３Ａ～３Ｄ）。ビカルタミドを用いて又は用いずに前処理したＡＲ陽性細胞におけるＤＨＴ及び式ＩＸについてのＩＣ５０値を図３Ｅに示す。
実施例３
乳がん細胞の成長に対するＡＲリガンドの効果
材料及び方法
全てのＡＲリガンドによりトリプルネガティブ乳がん細胞の成長が阻害されるかどうかを決定するために、ＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞を、ＬａｃＺ又はＡＲを含有するアデノウイルスに感染させ、様々なＡＲリガンド（アゴニスト：ＤＨＴ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶ；アンタゴニスト：ビカルタミド）及び非ＡＲ－結合剤：式ＩＸのＲ－鏡像異性体で処理した。細胞を、木炭処理したＦＢＳ（図４Ａ、４Ｃ、４Ｅ、４Ｇ、４Ｉ、４Ｋ、４Ｍ、及び４Ｏ）又は全血清（図４Ｂ、４Ｄ、４Ｆ、４Ｈ、４Ｊ、４Ｌ、４Ｎ、及び４Ｐ）中で３日間処理し、固定し、スルホローダミンブルー（ＳＲＢ）で染色して、細胞生存率を測定した。抗増殖ＩＣ５０値を乳がん細胞において計算し、ＨＥＫ－２９３細胞において生成されたトランス活性化値、すなわち、ＥＣ５０値（アゴニスト）及びＩＣ５０値（アンタゴニスト）と比較した。乳がん細胞におけるこれらの分子の乳がん細胞における成長制御特性は、ＨＥＫ－２９３細胞において得られたトランス活性化値に匹敵する。
乳がん細胞の成長に対するＡＲリガンドの効果
材料及び方法
全てのＡＲリガンドによりトリプルネガティブ乳がん細胞の成長が阻害されるかどうかを決定するために、ＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞を、ＬａｃＺ又はＡＲを含有するアデノウイルスに感染させ、様々なＡＲリガンド（アゴニスト：ＤＨＴ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶ；アンタゴニスト：ビカルタミド）及び非ＡＲ－結合剤：式ＩＸのＲ－鏡像異性体で処理した。細胞を、木炭処理したＦＢＳ（図４Ａ、４Ｃ、４Ｅ、４Ｇ、４Ｉ、４Ｋ、４Ｍ、及び４Ｏ）又は全血清（図４Ｂ、４Ｄ、４Ｆ、４Ｈ、４Ｊ、４Ｌ、４Ｎ、及び４Ｐ）中で３日間処理し、固定し、スルホローダミンブルー（ＳＲＢ）で染色して、細胞生存率を測定した。抗増殖ＩＣ５０値を乳がん細胞において計算し、ＨＥＫ－２９３細胞において生成されたトランス活性化値、すなわち、ＥＣ５０値（アゴニスト）及びＩＣ５０値（アンタゴニスト）と比較した。乳がん細胞におけるこれらの分子の乳がん細胞における成長制御特性は、ＨＥＫ－２９３細胞において得られたトランス活性化値に匹敵する。
結果：
ＡＲアゴニストのみにより、ＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞の成長が阻害され（図４Ａ、４Ｂ、４Ｅ～４Ｈ、及び４Ｋ～４Ｐ）、これらのリガンドの成長阻害能は、ＨＥＫ－２９３細胞において観察されたアゴニスト活性で順位付けされた（図４Ｑ）。
ＡＲアゴニストのみにより、ＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞の成長が阻害され（図４Ａ、４Ｂ、４Ｅ～４Ｈ、及び４Ｋ～４Ｐ）、これらのリガンドの成長阻害能は、ＨＥＫ－２９３細胞において観察されたアゴニスト活性で順位付けされた（図４Ｑ）。
実施例４は、ＡＲアゴニストにより、ＡＲで安定してトランスフェクトされたＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞の増殖が阻害されたことも示す。
実施例４
乳がん細胞におけるＡＲトランス活性化アッセイ
材料及び方法
成長阻害特性を誘発したリガンドがＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞においてアゴニストであることを確実にするために、ＡＲトランス活性化アッセイをＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞において実施した。ＡＲトランス活性化アッセイをＨＥＫ－２９３細胞において実施したが、リガンドがアゴニスト又はアンタゴニストとして機能する能力は、細胞微小環境に依存する。したがって、ＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞を、リポフェクタミンを使用して、ＡＲ、ＧＲＥ－ＬＵＣ、及び正規化対照としてＣＭＶ－ＬＵＣでトランスフェクトした。トランスフェクションの２４時間後に細胞を処理し、トランスフェクションの４８時間後にルシフェラーゼアッセイを実施した。
乳がん細胞におけるＡＲトランス活性化アッセイ
材料及び方法
成長阻害特性を誘発したリガンドがＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞においてアゴニストであることを確実にするために、ＡＲトランス活性化アッセイをＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞において実施した。ＡＲトランス活性化アッセイをＨＥＫ－２９３細胞において実施したが、リガンドがアゴニスト又はアンタゴニストとして機能する能力は、細胞微小環境に依存する。したがって、ＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞を、リポフェクタミンを使用して、ＡＲ、ＧＲＥ－ＬＵＣ、及び正規化対照としてＣＭＶ－ＬＵＣでトランスフェクトした。トランスフェクションの２４時間後に細胞を処理し、トランスフェクションの４８時間後にルシフェラーゼアッセイを実施した。
結果：
図５は、抗増殖活性を誘発した全てのＡＲリガンドが、ＡＲ及びそれらのアゴニストでトランスフェクトされたＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞においてアゴニストであり、成長阻害特性が遜色がないことを示す。換言すれば、成長阻害リガンドは、ＡＲでトランスフェクトされたＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞においてＡＲアゴニストである。
図５は、抗増殖活性を誘発した全てのＡＲリガンドが、ＡＲ及びそれらのアゴニストでトランスフェクトされたＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞においてアゴニストであり、成長阻害特性が遜色がないことを示す。換言すれば、成長阻害リガンドは、ＡＲでトランスフェクトされたＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞においてＡＲアゴニストである。
実施例５
エストロゲン受容体を発現する乳がん細胞における成長阻害効果の分析
材料及び方法
ＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞における成長阻害効果がＡＲに対して選択的であることを確実にするために、またリガンド依存性成長阻害効果がＡＲに対して排他的であるかどうかを決定するために、またその効果がアデノウイルス感染の人工産物ではないことを確実にするために、ＭＤＡ－ＭＢ－２３１トリプルネガティブ乳がん細胞を、ＥＲ－α又はＥＲ－βアデノウイルス構築物に感染させ、ＥＲアゴニスト：１７β－エストラジオール（Ｅ２）又はＥＲアンタゴニスト：ＩＣＩ １８２，７８０（ＩＣＩ）で、木炭処理した血清（図６Ｃ）
エストロゲン受容体を発現する乳がん細胞における成長阻害効果の分析
材料及び方法
ＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞における成長阻害効果がＡＲに対して選択的であることを確実にするために、またリガンド依存性成長阻害効果がＡＲに対して排他的であるかどうかを決定するために、またその効果がアデノウイルス感染の人工産物ではないことを確実にするために、ＭＤＡ－ＭＢ－２３１トリプルネガティブ乳がん細胞を、ＥＲ－α又はＥＲ－βアデノウイルス構築物に感染させ、ＥＲアゴニスト：１７β－エストラジオール（Ｅ２）又はＥＲアンタゴニスト：ＩＣＩ １８２，７８０（ＩＣＩ）で、木炭処理した血清（図６Ｃ）
又は全血清（図６Ｄ及び６Ｅ）中で３日間処理した。細胞を固定し、スルホローダミンブルー（ＳＲＢ）で染色して、細胞生存率を測定した。感染細胞におけるＥＲの発現を、ウェスタンブロッティングを使用して評価した。
結果：
図６Ａ～６Ｂは、トランスフェクション後のＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞におけるＥＲα又はＥＲβの存在又は非存在を示す。これらの結果は、アンドロゲンで観察された抗増殖効果が、リガンド活性化ＡＲに独特であり、アデノウイルスの人工産物ではないことを示す。図６Ｃ～６Ｅは、ＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞におけるＥＲ－α又はＥＲ－βの過剰発現が、ＥＲアゴニスト又はアンタゴニストのいずれの存在下でも成長阻害を促進できなかったことを示す。したがって、ＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞において観察された成長阻害効果は、ＡＲ及びＡＲアゴニストの存在に対して選択的である。
図６Ａ～６Ｂは、トランスフェクション後のＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞におけるＥＲα又はＥＲβの存在又は非存在を示す。これらの結果は、アンドロゲンで観察された抗増殖効果が、リガンド活性化ＡＲに独特であり、アデノウイルスの人工産物ではないことを示す。図６Ｃ～６Ｅは、ＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞におけるＥＲ－α又はＥＲ－βの過剰発現が、ＥＲアゴニスト又はアンタゴニストのいずれの存在下でも成長阻害を促進できなかったことを示す。したがって、ＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞において観察された成長阻害効果は、ＡＲ及びＡＲアゴニストの存在に対して選択的である。
実施例６
乳がん細胞の形態に対するＡＲアゴニストの効果
材料及び方法
レンチウイルスを使用して、ＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞にＡＲを安定してトランスフェクトした。トランスフェクション後、細胞を、示された濃度のＤＨＴ又はビカルタミドで３日間処理した。生細胞を、光学顕微鏡を使用して可視化し、写真を撮った。細胞を、同じ倍率で、同じ顕微鏡条件下で画像化した。
乳がん細胞の形態に対するＡＲアゴニストの効果
材料及び方法
レンチウイルスを使用して、ＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞にＡＲを安定してトランスフェクトした。トランスフェクション後、細胞を、示された濃度のＤＨＴ又はビカルタミドで３日間処理した。生細胞を、光学顕微鏡を使用して可視化し、写真を撮った。細胞を、同じ倍率で、同じ顕微鏡条件下で画像化した。
結果：
図７は、ＤＨＴがＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞の形態をより足場依存性及び分化した細胞に変化させたことを示し、これは、ＡＲアゴニスト結合ＡＲ発現乳がん細胞が、より低い浸潤性及び遊走性の特性を有する（例えば、転移する可能性がより低い）ことを示す。
図７は、ＤＨＴがＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞の形態をより足場依存性及び分化した細胞に変化させたことを示し、これは、ＡＲアゴニスト結合ＡＲ発現乳がん細胞が、より低い浸潤性及び遊走性の特性を有する（例えば、転移する可能性がより低い）ことを示す。
ＤＨＴ及びＳＡＲＭは、ＡＲ陽性ＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞の形態を変化させる。ＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞を、レンチウイルスを使用してＡＲで安定してトランスフェクトし、示された濃度のビヒクル又はＡＲアゴニストで処理した。３日間のインキュベーションの終わりに、細胞を顕微鏡（４０倍）下で画像化した。
ＤＨＴ及びＳＡＲＭは、細胞の形態をより足場依存性の表現型に変化させたが、ＡＲアンタゴニスト、ビカルタミド（データは示さず）、又は式ＩＸの不活性異性体は変化させなかった（図１２）。
実施例７
他の核内ホルモン受容体との式ＶＩＩＩの交差反応性
本発明の化合物が他の核内ホルモン受容体シグナル伝達に影響を及ぼすかどうかを決定するために、式ＶＩＩＩによって表される化合物がＥＲα－、ＥＲβ－、ＧＲ－、ＰＲ－、又はＭＲ媒介性転写活性化を刺激（アゴニスト）又は阻害（アンタゴニスト）する能力を分析した。
他の核内ホルモン受容体との式ＶＩＩＩの交差反応性
本発明の化合物が他の核内ホルモン受容体シグナル伝達に影響を及ぼすかどうかを決定するために、式ＶＩＩＩによって表される化合物がＥＲα－、ＥＲβ－、ＧＲ－、ＰＲ－、又はＭＲ媒介性転写活性化を刺激（アゴニスト）又は阻害（アンタゴニスト）する能力を分析した。
材料及び方法
一過性トランスフェクション
ラットＧＲ、ＭＲ、ＰＲ、ＥＲ－α、及びＥＲ－βを、個々にｐＣＲ３．１ベクター骨格にクローニングした。シーケンシングを実施して、任意の変異の非存在を確認した。ＨＥＫ－２９３細胞を、５％の木炭処理したＦＢＳを補充したダルベッコ最小必須培地中で、２４ウェルプレートのウェル当たり９０，０００細胞で播種した。細胞を、リポフェクタミン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）を使用して、ＧＲ、ＭＲ、及びＰＲについては０．２５μｇのＧＲＥ－ＬＵＣ、またＥＲ－α及びＥＲ－βについてはＥＲＥ－ＬＵＣ、０．５ｎｇのＣＭＶ－ＬＵＣ（ウミシイタケルシフェラーゼ）、また各受容体については１２．５～２５ｎｇのそれぞれの発現ベクターでトランスフェクトした。トランスフェクションの２４時間後に、対照として既知のアゴニスト（ＥＲについては１７β－エストラジオール）ＧＲについてはデキサメタゾン、ＭＲについてはアルドステロン、ＰＲについてはプロゲステロン）の非存在下（アゴニストモード）及び存在下（アンタゴニストモード）で細胞を式ＶＩＩＩで処理した。ルシフェラーゼアッセイをトランスフェクションの４８時間後に実施した。転写活性化値は、ウミシイタケルシフェラーゼに対して正規化されたホタルルシフェラーゼとして表される。
一過性トランスフェクション
ラットＧＲ、ＭＲ、ＰＲ、ＥＲ－α、及びＥＲ－βを、個々にｐＣＲ３．１ベクター骨格にクローニングした。シーケンシングを実施して、任意の変異の非存在を確認した。ＨＥＫ－２９３細胞を、５％の木炭処理したＦＢＳを補充したダルベッコ最小必須培地中で、２４ウェルプレートのウェル当たり９０，０００細胞で播種した。細胞を、リポフェクタミン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）を使用して、ＧＲ、ＭＲ、及びＰＲについては０．２５μｇのＧＲＥ－ＬＵＣ、またＥＲ－α及びＥＲ－βについてはＥＲＥ－ＬＵＣ、０．５ｎｇのＣＭＶ－ＬＵＣ（ウミシイタケルシフェラーゼ）、また各受容体については１２．５～２５ｎｇのそれぞれの発現ベクターでトランスフェクトした。トランスフェクションの２４時間後に、対照として既知のアゴニスト（ＥＲについては１７β－エストラジオール）ＧＲについてはデキサメタゾン、ＭＲについてはアルドステロン、ＰＲについてはプロゲステロン）の非存在下（アゴニストモード）及び存在下（アンタゴニストモード）で細胞を式ＶＩＩＩで処理した。ルシフェラーゼアッセイをトランスフェクションの４８時間後に実施した。転写活性化値は、ウミシイタケルシフェラーゼに対して正規化されたホタルルシフェラーゼとして表される。
結果：
ＥＲ－β、ＥＲ－α、ＧＲ、ＰＲ、及びＭＲに対する式ＶＩＩＩのアゴニスト効果を試験し、同様に既知のリガンドの活性と比較した（図８）。式ＶＩＩＩの化合物は、最も高い試験濃度（１μＭ）であってもＥＲ－β又はＥＲ－αを活性化することができなかったが、１ｎＭの１７β－エストラジオールは、ＥＲα及びＥＲβ媒介性トランス活性化をそれぞれ３倍及び５倍誘導した。式ＶＩＩＩの化合物は、ＧＲ－又はＭＲ媒介性トランス活性化を活性化することができなかった。式ＶＩＩＩの化合物は、試験した全ての濃度でＧＲ－又はＭＲ媒介性トランス活性化を誘導しなかったが、既知のリガンド（デキサメタゾン及びアルドステロン）は、１ｎＭの濃度で、ＧＲ又はＭＲの活性をそれぞれ７０倍及び６０倍誘導した。しかしながら、式ＶＩＩＩの化合物は、１μＭ及び１０μＭでＰＲのトランス活性化をそれぞれ３倍及び８倍増加させた。プロゲステロンは、１ｎＭの濃度でＰＲを２３倍活性化し、これは、式ＶＩＩＩの化合物がＰＲに対する内因性アゴニストより１０，０００倍超弱いことを示す。
ＥＲ－β、ＥＲ－α、ＧＲ、ＰＲ、及びＭＲに対する式ＶＩＩＩのアゴニスト効果を試験し、同様に既知のリガンドの活性と比較した（図８）。式ＶＩＩＩの化合物は、最も高い試験濃度（１μＭ）であってもＥＲ－β又はＥＲ－αを活性化することができなかったが、１ｎＭの１７β－エストラジオールは、ＥＲα及びＥＲβ媒介性トランス活性化をそれぞれ３倍及び５倍誘導した。式ＶＩＩＩの化合物は、ＧＲ－又はＭＲ媒介性トランス活性化を活性化することができなかった。式ＶＩＩＩの化合物は、試験した全ての濃度でＧＲ－又はＭＲ媒介性トランス活性化を誘導しなかったが、既知のリガンド（デキサメタゾン及びアルドステロン）は、１ｎＭの濃度で、ＧＲ又はＭＲの活性をそれぞれ７０倍及び６０倍誘導した。しかしながら、式ＶＩＩＩの化合物は、１μＭ及び１０μＭでＰＲのトランス活性化をそれぞれ３倍及び８倍増加させた。プロゲステロンは、１ｎＭの濃度でＰＲを２３倍活性化し、これは、式ＶＩＩＩの化合物がＰＲに対する内因性アゴニストより１０，０００倍超弱いことを示す。
式ＶＩＩＩの化合物が上記受容体の各々についての既知のアゴニストの効果を阻害する能力も試験した。
示された濃度の式ＶＩＩＩとのＨＥＫ２９３細胞の共インキュベーションは、１７β－エストラジオール誘導性ＥＲ－β又はＥＲ－α活性、デキサメタゾン誘導性ＧＲ媒介性トランス活性化、又はアルドステロン誘導性ＭＲ媒介性トランス活性化を変化させることができなかった。
アンタゴニストモードにおける式ＶＩＩＩの化合物についての用量応答曲線は、ＰＲ活性の強力な部分阻害を示した（図９）。式ＩＸと比較して、式ＶＩＩＩは、１０倍強力であり、式ＩＸのＲ－鏡像異性体よりも１００倍強力であった。ＲＵ４８６と比較して、式ＶＩＩＩは、ＰＲアンタゴニストとしてＲＵ４８６よりも約１，０００倍弱かった。
式ＶＩＩＩ及びＩＸの化合物は、ＡＲに対して特異的であり、ＥＲα、ＥＲβ、ＧＲ、又はＭＲの受容体媒介性トランス活性化を刺激又は阻害しない。予想外に、式ＶＩＩＩは、ＰＲに対して中程度の効力の部分アゴニスト活性、及び強力なＰＲ部分拮抗作用を示した（図９を参照されたい）。組み合わされたＡＲ活性化作用及びＰＲ拮抗作用は、ある特定の乳がん（例えば、ＰＲ陽性乳がん）において有益である。
実施例８
式ＶＩＩＩ及び式ＩＸによりマウスにおけるトリプルネガティブ乳がん細胞腫瘍成長が阻害される
材料及び方法
ＭＤＡ－ＭＢ－２３１－ＡＲトリプルネガティブ乳がん細胞（２００万細胞／マウス；レンチウイルスを使用してＡＲで安定してトランスフェクトされたＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞）をマトリゲル（１：１）と混合し、無傷雌ヌードマウス（ｎ＝５／群）の側腹部に皮下注射した。腫瘍が１５０～２００ｍｍ３に達したら、動物を２つの群に分け、一方にビヒクルを与え、他方に３０ｍｇ／ｋｇの式ＶＩＩＩを経口で与えた。腫瘍体積を週に３回測定し、腫瘍成長阻害（tumor growth inhibition、ＴＧＩ）％を計算した。３５日間の処置の終わりに、動物を屠殺し、腫瘍を切除し、秤量し、様々な分析のために収集した。血液を収集し、血清を薬物濃度測定のために分離した。
式ＶＩＩＩ及び式ＩＸによりマウスにおけるトリプルネガティブ乳がん細胞腫瘍成長が阻害される
材料及び方法
ＭＤＡ－ＭＢ－２３１－ＡＲトリプルネガティブ乳がん細胞（２００万細胞／マウス；レンチウイルスを使用してＡＲで安定してトランスフェクトされたＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞）をマトリゲル（１：１）と混合し、無傷雌ヌードマウス（ｎ＝５／群）の側腹部に皮下注射した。腫瘍が１５０～２００ｍｍ３に達したら、動物を２つの群に分け、一方にビヒクルを与え、他方に３０ｍｇ／ｋｇの式ＶＩＩＩを経口で与えた。腫瘍体積を週に３回測定し、腫瘍成長阻害（tumor growth inhibition、ＴＧＩ）％を計算した。３５日間の処置の終わりに、動物を屠殺し、腫瘍を切除し、秤量し、様々な分析のために収集した。血液を収集し、血清を薬物濃度測定のために分離した。
結果：
式ＶＩＩＩは、腫瘍成長を顕著に低減し、ＴＧＩは約７５％であった（図１０Ｂ）。腫瘍重量もまた、式ＶＩＩＩ処置によって５０％超低減し（図１１、右のパネル）、腫瘍サイズも同様であった（図１１、左のパネル（ｍｍ３）及び中央のパネル（変化％））。式ＶＩＩＩは、関連する毒性又は体重変化を伴わずにこれらの結果を誘発した（図１０Ａ）。子宮重量もまた、式ＶＩＩＩ処置に応答して増加し（示さず）、これは、インビボアンドロゲン応答を示す。
式ＶＩＩＩは、腫瘍成長を顕著に低減し、ＴＧＩは約７５％であった（図１０Ｂ）。腫瘍重量もまた、式ＶＩＩＩ処置によって５０％超低減し（図１１、右のパネル）、腫瘍サイズも同様であった（図１１、左のパネル（ｍｍ３）及び中央のパネル（変化％））。式ＶＩＩＩは、関連する毒性又は体重変化を伴わずにこれらの結果を誘発した（図１０Ａ）。子宮重量もまた、式ＶＩＩＩ処置に応答して増加し（示さず）、これは、インビボアンドロゲン応答を示す。
図２４に示される結果は、式ＶＩＩＩ及び式ＩＸの全ての用量でのＳＡＲＭによる体重増加を示し、これは、健康な成長及び毒性の欠如を示す。比較すると、ビヒクル処置動物は、それほど堅調には成長しなかった。
要約すると、式ＶＩＩＩのＳＡＲＭは、上記及び下記に記載されているように、マウスにおけるＡＲ発現トリプルネガティブ乳がん異種移植片の成長を退行させるのに極めて有効であり、ヒトにおける多種多様なＡＲ陽性乳がんにおいて有効である可能性が高い。
実施例９
転移性又はＥＲ及び／若しくはＡＲ陽性難治性乳がんを有する女性における式ＩＸの効果
この臨床試験は、エストロゲン受容体（ＥＲ）陽性転移性乳がんを有し、以前にアジュバント及び／又はサルベージ内分泌療法に応答した２２人の閉経後の女性において、９ｍｇの式ＩＸの構造によって表される化合物（式ＩＸ）の安全性及び有効性を評価した。この研究の目標は、以前にホルモン療法に応答したＥＲ陽性転移性乳がん（ＭＢＣ）を有する女性における治療標的としてのＡＲ状態の重要性を決定することであった。治療は疾患進行（disease progression、ＰＤ）まで継続した。
転移性又はＥＲ及び／若しくはＡＲ陽性難治性乳がんを有する女性における式ＩＸの効果
この臨床試験は、エストロゲン受容体（ＥＲ）陽性転移性乳がんを有し、以前にアジュバント及び／又はサルベージ内分泌療法に応答した２２人の閉経後の女性において、９ｍｇの式ＩＸの構造によって表される化合物（式ＩＸ）の安全性及び有効性を評価した。この研究の目標は、以前にホルモン療法に応答したＥＲ陽性転移性乳がん（ＭＢＣ）を有する女性における治療標的としてのＡＲ状態の重要性を決定することであった。治療は疾患進行（disease progression、ＰＤ）まで継続した。
主要エンドポイントは、完全奏効（ＣＲ）、部分奏効（ＰＲ）、又は安定疾患（ＳＤ）を有する患者として定義される、６ヶ月（ｍ）までの臨床的に有益な奏効（clinical benefit response、ＣＢＲ）であった。ＣＢＲは、転移性腫瘍生検のＡＲ状態と相関する。
血清前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）をＡＲ活性のバイオマーカーとして評価した。［０００３８０］結果：式ＩＸは十分に忍容され、薬物関連重篤有害事象はなく、グレード３を超えるものはいなかった。結論：式ＩＸは、ＡＲ陽性ＭＢＣのための新規標的療法としての有望性を示した。主要エンドポイントが達成されており、本明細書の以下の表１～５に概説されるように、６／１７人のＡＲ＋患者が成功の統計的閾値を満たした。血清ＰＳＡは、ＡＲ活性及び疾患奏効についての代理マーカーであるように思われた。
材料及び方法
対象集団
乳がんの治療のために最大３回の事前ホルモン療法で以前に治療されたＥＲ陽性転移性乳がんを有する女性対象。対象は、進行前に、３年以上以前のアジュバント療法、又は６ヶ月以上転移性疾患のホルモン療法で治療され、それに応答していなければならない。対象選択基準の詳細を以下に示す。
対象集団
乳がんの治療のために最大３回の事前ホルモン療法で以前に治療されたＥＲ陽性転移性乳がんを有する女性対象。対象は、進行前に、３年以上以前のアジュバント療法、又は６ヶ月以上転移性疾患のホルモン療法で治療され、それに応答していなければならない。対象選択基準の詳細を以下に示す。
本研究への参加に適格であるために、対象は、機関方針に従って自発的な署名されたインフォームドコンセントを提供することを含む、以下の基準の全てを満たさなければならない；ＥＲ陽性転移性乳がんと診断されており、閉経後であると臨床的に確認されている女性。対象は、この研究の開始前に、自然閉経、医学的閉経、又は外科的閉経の開始を経験していなければならない。（自然閉経は、少なくとも１２ヶ月間無月経であることによって示される卵巣機能の自然停止として定義される。対象が６ヶ月以上１２ヶ月未満無月経であった場合、５０ｍＩＵ／ｍＬ以上の血清ＦＳＨ濃度及び２５ｐｇ／ｍＬ以下の１７β－エストラジオール濃度を有していなければならない；医学的閉経は、黄体形成ホルモン受容体ホルモンアゴニストによる治療として定義され、外科的閉経は、両側卵巣摘出として定義される）。
対象が満たさなければならない追加の要件は、疾患進行前に、３年以上以前のアジュバントホルモン療法、又は６ヶ月以上転移性疾患のホルモン療法で治療され、それに応答していた；本研究における無作為化の２週間以内に乳がんのための放射線療法を受けておらず、本研究への参加中に放射線療法を受ける計画が立てられていないことを含む。対象は、ＡＲ及びＥＲ状態の決定のために転移性腫瘍病変（複数可）の生検から組織試料を提供する意思がなければならない。原発性腫瘍病変の生検からの組織試料もまた、利用可能であれば提供される。更なる対象は、２以下のＥＣＯＧスコアを有し、年齢が１８歳以上でなければならない。
以下の除外基準のいずれかを有する対象は、本研究への登録に適格ではない：トリプルネガティブ乳がんを有する；治験責任医師の判断において、臨床的に重大な併発疾患、又は適切なフォローアップ及び研究プロトコルの遵守ができない心理的、家族的、社会学的、地理的、若しくは他の併発状態を有する；制御されない高血圧、うっ血性心不全、又は狭心症を有する；ステージ４の慢性閉塞性肺疾患（chronic obstructive pulmonary disease、ＣＯＰＤ）を有する；ＨＢｓＡｇ（Ｂ型肝炎表面抗原）からなるＢ型肝炎の陽性スクリーニングを有するが、但し、対象が登録の１０年超前に診断され、活動性肝疾患の証拠がない場合を除く；正常上限（upper limit of normal、ＵＬＮ）の１．５倍を超えるＡＬＴ／ＳＧＯＴ又はＡＳＴ／ＳＧＰＴを有する；Ａ型肝炎抗体ＩｇＭ又はＨＩＶについて陽性スクリーニングを有する；本研究への登録前３ヶ月以内に転移性乳がんの化学療法を受けたか、又は研究中に転移性乳がんの化学療法を受けることが予想される；現在、テストステロン、メチルテストステロン、オキサンドロロン（Ｏｘａｎｄｒｉｎ（登録商標））、オキシメトロン、ダナゾール、フルオキシメステロン（Ｈａｌｏｔｅｓｔｉｎ（登録商標））、テストステロン様薬剤（デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）、アンドロステンジオン、及び薬草を含む他のアンドロゲン化合物など）、又は抗アンドロゲン薬を服用している；テストステロン及びテストステロン様薬剤による以前の療法は、３０日間のウォッシュアウトで許容可能である（以前のテストステロン療法が過去６ヶ月以内の長期デポーであった場合、適切なウォッシュアウト期間を決定するために、本研究のために現場は医療モニターに連絡すること）；治療されていないか、又は制御されない脳転移を有する；過去２年以内に、乳がん又は皮膚の非黒色腫がん腫以外のがんと診断されたか、又はそれに対して治療されている
全ての対象において、アンドロゲン受容体（ＡＲ）状態を登録後の原発性及び／又は転移性病変から評価した。ＥＲ陽性乳がんを有する対象の大部分（１７／１９）は、原発性腫瘍試料においてＡＲ）を発現したことも観察され、これは、７０～９５％がＡＲ陽性であると予測した以前の文献とよく相関した（Ｎｉｅｍｅｉｅｒ ＬＡ，ｅｔ．ａｌ．Ａｎｄｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｉｎ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ：ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｅｓｔｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｔｕｍｏｒｓ ａｎｄ ｉｎ ｅｓｔｒｏｇｅｎ－ｎｅｇａｔｉｖｅ ｔｕｍｏｒｓ ｗｉｔｈ ａｐｏｃｒｉｎｅ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ．Ｍｏｄｅｒｎ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ ２３：２０５－２１２，２０１０、Ｎａｒｉｔａ Ｄ，ｅｔ ａｌ．Ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｃａｌ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ａｎｄｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｄ ｐｒｏｓｔａｔｅ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ ａｎｔｉｇｅｎ ｉｎ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ．Ｆｏｌｉａ Ｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｃａ Ｅｔ Ｃｙｔｏｂｉｏｌｏｇｉｃａ ４４：１６５－１７２，２００６）。
進行性乳がんを有する女性から得られた、高い割合（７２～８４％）の転移性病変もまた、ＡＲ陽性であることが見出されている（Ｌｅａ ＯＡ．ｅｔ ａｌ．Ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ ｏｆ ａｎｄｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ４９：７１６２－７１６７，１９８９）。
ＥＲ陽性乳がんを有する女性の７０％以上がＡＲ陽性である腫瘍を有すると予想されたため、各用量群においてＡＲ陽性乳がんを有するおよそ２７人の対象（最初に登録されることが意図された４０人のうち）を登録するように研究を設計し、ＡＲ陽性対象における主要エンドポイント、並びにＡＲ状態に基づくサブセット（すなわち、全ての対象、ＡＲ陽性対象、及びＡＲ陰性対象）における二次及び三次エンドポイントの評価を可能にした。
この執筆時に、患者の人口統計は、平均年齢６３．７歳、診断からの平均時間１１．０歳、以前の化学療法７２．７％、ＡＲ＋８９％（１７／１９）、検出可能なベースラインＰＳＡ４１％、及び以前の放射線８６．４％であった。
治療
対象は、ベースライン並びに安全性及び有効性の研究評価時に定期的に、９ｍｇの式ＩＸの１日用量を受けた。
対象は、ベースライン並びに安全性及び有効性の研究評価時に定期的に、９ｍｇの式ＩＸの１日用量を受けた。
測定可能な病変及び測定不可能な病変（原発性及び／又は転移性）を同定し、この研究の過程にわたって、修正された固形腫瘍における応答評価基準（Response Evaluation Criteria In Solid Tumors、ＲＥＣＩＳＴ １．１）分類により評価した（以下に詳細に記載する）。
試験期間
この研究に登録された各対象は、無増悪生存期間（ＰＦＳ）エンドポイントに達する（腫瘍進行又は死亡）まで介入を受けた。対象は、治療が中止された後、生命状態についてのみ追跡される。
この研究に登録された各対象は、無増悪生存期間（ＰＦＳ）エンドポイントに達する（腫瘍進行又は死亡）まで介入を受けた。対象は、治療が中止された後、生命状態についてのみ追跡される。
有効性エンドポイント
主要有効性分析は、修正された固形腫瘍における応答評価基準（ＲＥＣＩＳＴ １．１）分類によって測定される、６ヶ月でＡＲ陽性乳がんを有する対象における臨床的利益であった。全ての対象及びＡＲ陰性対象における臨床的利益の重要な二次エンドポイント、並びにＡＲ状態に基づくサブセット（すなわち、全ての対象、ＡＲ陽性対象、及びＡＲ陰性対象）における客観的奏効率、無増悪生存期間、無増悪期間、奏効期間、ＳＲＥの発生率、及び最初のＳＲＥまでの時間も評価した。ＣＡ２７－２９、ＰＳＡ、骨代謝マーカー、ＱＯＬ、及び性欲に対する効果を、三次エンドポイントとして評価した。
主要有効性分析は、修正された固形腫瘍における応答評価基準（ＲＥＣＩＳＴ １．１）分類によって測定される、６ヶ月でＡＲ陽性乳がんを有する対象における臨床的利益であった。全ての対象及びＡＲ陰性対象における臨床的利益の重要な二次エンドポイント、並びにＡＲ状態に基づくサブセット（すなわち、全ての対象、ＡＲ陽性対象、及びＡＲ陰性対象）における客観的奏効率、無増悪生存期間、無増悪期間、奏効期間、ＳＲＥの発生率、及び最初のＳＲＥまでの時間も評価した。ＣＡ２７－２９、ＰＳＡ、骨代謝マーカー、ＱＯＬ、及び性欲に対する効果を、三次エンドポイントとして評価した。
主要エンドポイント
対象における臨床的利益は、以下に詳細に記載される修正されたＲＥＣＩＳＴ １．１によって測定される、完全奏効［ＣＲ］、部分奏効［ＰＲ］、又は安定疾患［ＳＤ］として定義される。（Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒ ＥＡ ｅｔ ａｌ．Ｎｅｗ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｉｎ ｓｏｌｉｄ ｔｕｍｏｒｓ：ｒｅｖｉｓｅｄ ＲＥＣＩＳＴ ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ（ｖｅｒｓｉｏｎ １．１）．Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ ４５：２２８－２４７，２００９）。
対象における臨床的利益は、以下に詳細に記載される修正されたＲＥＣＩＳＴ １．１によって測定される、完全奏効［ＣＲ］、部分奏効［ＰＲ］、又は安定疾患［ＳＤ］として定義される。（Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒ ＥＡ ｅｔ ａｌ．Ｎｅｗ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｉｎ ｓｏｌｉｄ ｔｕｍｏｒｓ：ｒｅｖｉｓｅｄ ＲＥＣＩＳＴ ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ（ｖｅｒｓｉｏｎ １．１）．Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ ４５：２２８－２４７，２００９）。
ベースラインでのみ測定不可能な（非標的）疾患を有する対象について、ＳＤは、非ＣＲ／非ＰＤ混合奏効を有する対象として定義された。研究の主要エンドポイントは、ＡＲ陽性乳がんを有する対象において６ヶ月（ＣＲ＋ＰＲ＋ＳＤ）で臨床的利益（ＰＣＢ）を有する対象の割合を評価することであった。
二次エンドポイント
二次有効性エンドポイントは、以下を含む。
・式ＩＸで治療された乳がんを有する全ての対象における臨床的利益を評価すること。臨床的利益は、修正されたＲＥＣＩＳＴ １．１（Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒ ＥＡ ｅｔ ａｌ．Ｎｅｗ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｉｎ ｓｏｌｉｄ ｔｕｍｏｒｓ：ｒｅｖｉｓｅｄ ＲＥＣＩＳＴ ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ（Ｖｅｒｓｉｏｎ １．１）．Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ ４５：２２８－２４７，２００９）によって測定される、完全奏効［ＣＲ］＋部分奏効［ＰＲ］＋安定疾患［ＳＤ］を有する対象の割合として定義される。
・ベースラインでのみ測定不可能な（非標的）疾患を有する対象について、ＳＤは、非ＣＲ／非ＰＤ混合奏効を有する対象として定義された。
・式ＩＸで治療された乳がんを有する対象における客観的奏効率（objective response rate、ＯＲＲ）を評価すること。客観的奏効率は、修正されたＲＥＣＩＳＴ １．１によって測定される、６ヶ月でＣＲ又はＰＲを有する対象の割合として定義される。ベースラインでのみ測定不可能な（非標的）疾患を有する対象について、ＯＲＲは、修正されたＲＥＣＩＳＴ １．１によって測定される、６ヶ月でＣＲを有する対象の割合として定義される。
・式ＩＸで治療された乳がんを有する対象における無増悪生存期間（ＰＦＳ）を評価すること。ＰＦＳは、治療開始と、修正されたＲＥＣＩＳＴ １．１によって測定される腫瘍進行又は死亡との間の経過時間として定義される。
・式ＩＸで治療された乳がんを有する対象における無増悪期間間（time to progression、ＴＴＰ）を評価すること。腫瘍進行までの時間は、修正されたＲＥＣＩＳＴ １．１によって測定される、治療開始と腫瘍進行との間の経過時間として定義される。
・式ＩＸで治療された乳がんを有する対象における奏効期間を評価すること。
・式ＩＸで治療された対象における骨格関連事象（ＳＲＥ）の発生率を評価すること。
・式ＩＸで治療された対象における最初の骨格関連事象（ＳＲＥ）までの時間を評価すること。
二次有効性エンドポイントは、以下を含む。
・式ＩＸで治療された乳がんを有する全ての対象における臨床的利益を評価すること。臨床的利益は、修正されたＲＥＣＩＳＴ １．１（Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒ ＥＡ ｅｔ ａｌ．Ｎｅｗ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｉｎ ｓｏｌｉｄ ｔｕｍｏｒｓ：ｒｅｖｉｓｅｄ ＲＥＣＩＳＴ ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ（Ｖｅｒｓｉｏｎ １．１）．Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ ４５：２２８－２４７，２００９）によって測定される、完全奏効［ＣＲ］＋部分奏効［ＰＲ］＋安定疾患［ＳＤ］を有する対象の割合として定義される。
・ベースラインでのみ測定不可能な（非標的）疾患を有する対象について、ＳＤは、非ＣＲ／非ＰＤ混合奏効を有する対象として定義された。
・式ＩＸで治療された乳がんを有する対象における客観的奏効率（objective response rate、ＯＲＲ）を評価すること。客観的奏効率は、修正されたＲＥＣＩＳＴ １．１によって測定される、６ヶ月でＣＲ又はＰＲを有する対象の割合として定義される。ベースラインでのみ測定不可能な（非標的）疾患を有する対象について、ＯＲＲは、修正されたＲＥＣＩＳＴ １．１によって測定される、６ヶ月でＣＲを有する対象の割合として定義される。
・式ＩＸで治療された乳がんを有する対象における無増悪生存期間（ＰＦＳ）を評価すること。ＰＦＳは、治療開始と、修正されたＲＥＣＩＳＴ １．１によって測定される腫瘍進行又は死亡との間の経過時間として定義される。
・式ＩＸで治療された乳がんを有する対象における無増悪期間間（time to progression、ＴＴＰ）を評価すること。腫瘍進行までの時間は、修正されたＲＥＣＩＳＴ １．１によって測定される、治療開始と腫瘍進行との間の経過時間として定義される。
・式ＩＸで治療された乳がんを有する対象における奏効期間を評価すること。
・式ＩＸで治療された対象における骨格関連事象（ＳＲＥ）の発生率を評価すること。
・式ＩＸで治療された対象における最初の骨格関連事象（ＳＲＥ）までの時間を評価すること。
三次エンドポイント
・式ＩＸで治療された乳がんを有する対象における血清ＣＡ２７－２９の変化を評価すること。
・式ＩＸで治療された乳がんを有する対象における血清ＰＳＡ変化を評価すること。
・式ＩＸで治療された対象における骨代謝マーカー（血清オステオカルシン、血清Ｉ型コラーゲン架橋Ｃ－テロペプチド［ＣＴＸ］、血清Ｉ型コラーゲン架橋Ｎ－テロペプチド［ＮＴＸ］、血清骨特異的アルカリホスファターゼ、及び尿中ＮＴＸの変化を評価すること。
・式ＩＸで治療された対象における、ＦＡＣＩＴ－Ｆ質問票によって測定される生活の質（ＱＯＬ）に対する式ＩＸの効果を評価すること。
・式ＩＸで治療された対象における、女性の性機能指数（female sexual function index、ＦＳＦＩ）質問票によって測定される、性欲に対する式ＩＸの効果を評価すること。
・免疫組織化学によって決定される様々なレベルのＡＲ発現と、一次、二次、及び三次目的との関係を調査すること。
・式ＩＸで治療された乳がんを有する対象における血清ＣＡ２７－２９の変化を評価すること。
・式ＩＸで治療された乳がんを有する対象における血清ＰＳＡ変化を評価すること。
・式ＩＸで治療された対象における骨代謝マーカー（血清オステオカルシン、血清Ｉ型コラーゲン架橋Ｃ－テロペプチド［ＣＴＸ］、血清Ｉ型コラーゲン架橋Ｎ－テロペプチド［ＮＴＸ］、血清骨特異的アルカリホスファターゼ、及び尿中ＮＴＸの変化を評価すること。
・式ＩＸで治療された対象における、ＦＡＣＩＴ－Ｆ質問票によって測定される生活の質（ＱＯＬ）に対する式ＩＸの効果を評価すること。
・式ＩＸで治療された対象における、女性の性機能指数（female sexual function index、ＦＳＦＩ）質問票によって測定される、性欲に対する式ＩＸの効果を評価すること。
・免疫組織化学によって決定される様々なレベルのＡＲ発現と、一次、二次、及び三次目的との関係を調査すること。
結果：
フォローアップ中央値である８１日（ｄ）（７～３０４日の範囲）後、２２人の患者の予備結果は以下の通りであった：ＳＤ９人が最良奏効として観察され、期間中央値は２１２日であった。全ての患者の現在の内訳：中央値８０日（１５～３０４日の範囲）後、ＰＤ１５人、ＳＤ４人、及び早期中止３人（７日目、２８日目、２５５日目）。６ｍに達した患者のうち、６人はＳＤ及び増加したＰＳＡを有するＡＲ陽性である。１人は６ｍにまだ達しておらず、ＣＲ又はＰＲは観察されていない。式ＩＸは十分に忍容され、薬物関連重篤有害事象はなく、グレード３を超えるものはいなかった。
フォローアップ中央値である８１日（ｄ）（７～３０４日の範囲）後、２２人の患者の予備結果は以下の通りであった：ＳＤ９人が最良奏効として観察され、期間中央値は２１２日であった。全ての患者の現在の内訳：中央値８０日（１５～３０４日の範囲）後、ＰＤ１５人、ＳＤ４人、及び早期中止３人（７日目、２８日目、２５５日目）。６ｍに達した患者のうち、６人はＳＤ及び増加したＰＳＡを有するＡＲ陽性である。１人は６ｍにまだ達しておらず、ＣＲ又はＰＲは観察されていない。式ＩＸは十分に忍容され、薬物関連重篤有害事象はなく、グレード３を超えるものはいなかった。
骨代謝のバイオマーカー：骨特異的アルカリホスファターゼ、Ｃ－テロペプチド、Ｎ－テロペプチド、及びオステオカルシンで有用な傾向は見られなかった。同様に、乳がんバイオマーカーＣＡ２７－２９は、いかなる有用な傾向も示さなかった。
ＰＳＡレベルは、測定された２２人の患者のうち２０人において観察されたように、式ＩＸ治療に応答して増加するようであったが、臨床的利益又は疾患進行との相関はまだ明らかではない。
以下の非漿液性有害事象が観察された：
Ａ－ｆｉｂ（１）、不安／情動変化（５）、関節痛（６）、鼓脹（２）、挫傷（１）、蜂巣炎（１）、悪寒（１）、便秘（２）、咳（１）、脱水症（１）、下痢（３）、眩暈（２）、味覚異常（１）、消化不良（１）、呼吸困難（３）、浮腫（２）、疲労感（１４）、発熱（１）、膨満（１）、緑内障（１）、頭痛（４）、ほてり寝汗（７）、高血圧（２）、感染症（１）、不眠（２）、筋肉痛（５）、爪変色（１）、吐気（１１）、疼痛（２２）、知覚異常（１）、胸水（１）、多尿症（１）、閉経後出血（３）、発疹／ざ瘡（３）、硬直（１）、腱炎（１）、視力変化（３）、嘔吐（２）、体重増加（２）、及び体重減少（２）。
Ａ－ｆｉｂ（１）、不安／情動変化（５）、関節痛（６）、鼓脹（２）、挫傷（１）、蜂巣炎（１）、悪寒（１）、便秘（２）、咳（１）、脱水症（１）、下痢（３）、眩暈（２）、味覚異常（１）、消化不良（１）、呼吸困難（３）、浮腫（２）、疲労感（１４）、発熱（１）、膨満（１）、緑内障（１）、頭痛（４）、ほてり寝汗（７）、高血圧（２）、感染症（１）、不眠（２）、筋肉痛（５）、爪変色（１）、吐気（１１）、疼痛（２２）、知覚異常（１）、胸水（１）、多尿症（１）、閉経後出血（３）、発疹／ざ瘡（３）、硬直（１）、腱炎（１）、視力変化（３）、嘔吐（２）、体重増加（２）、及び体重減少（２）。
肝酵素（ＡＬＴ、ＡＳＴ、及びビリルビン）はベースラインに戻り、療法の中断も総ビリルビンの増加もなかった。
結論：式ＩＸは、ＡＲ陽性ＭＢＣのための新規標的療法としての有望性を示した。主要エンドポイントが達成され、６／１７人のＡＲ陽性患者が成功の統計的閾値を満たした。血清ＰＳＡは、ＡＲ活性及び疾患奏効についての代理マーカーであるように思われた。
修正されたＲＥＣＩＳＴ １．１
以下に記載する修正されたＲＥＣＩＳＴ １．１定義を適用した。
以下に記載する修正されたＲＥＣＩＳＴ １．１定義を適用した。
測定可能な病変
測定可能な病変は、５ｍｍ連続再構築アルゴリズムを使用することによるＣＴ又はＭＲＩ技法で、最長径（ＬＤ）が１０ｍｍ以上として正確に測定され得る１つの病変として定義される。
測定可能な病変は、５ｍｍ連続再構築アルゴリズムを使用することによるＣＴ又はＭＲＩ技法で、最長径（ＬＤ）が１０ｍｍ以上として正確に測定され得る１つの病変として定義される。
測定可能な病変は、スライス厚の少なくとも２倍、又はＣＴスキャン間隔カットのサイズの少なくとも２倍でなければならない。
胸部Ｘ線で見られるが、ＣＴ又はＭＲＩスキャンによって確認されない病変は、この研究のための測定可能な病変として許容されない。
病的に拡大され、測定可能であるとみなされるためには、リンパ節は、ＣＴスキャン（ＣＴスキャンスライス厚は５ｍｍ以下であることが推奨される）によって評価される場合、短軸が１５ｍｍ超でなければならない。ベースライン及びフォローアップにおいて、短軸のみを測定し、追跡する。
測定可能な疾患は、少なくとも１つの測定可能な病変の存在として定義される。
全ての測定は、電子測定法を使用してミリメートル単位で行われ、記録される。
測定不可能な病変
測定不可能な病変は、上記の測定可能な病変（最長径１０ｍｍ未満の非結節性病変又は短軸が１０ｍｍ以上から１５ｍｍ未満の病的リンパ節）の基準よりも小さい任意の病変（複数可）、又は真に測定不可能な病変（又は疾患部位）として定義される。真に測定不可能であると考えられる病変は、骨病変（同定可能な軟組織成分を含まない溶解性病変又は混合溶解性－芽細胞性病変、及び芽細胞性病変）、軟膜疾患、腹水、胸水／心膜液貯留、リンパ管炎皮膚／肺、炎症性乳房疾患、画像化技法によって確認されない腹部腫瘤、及び嚢胞性病変である。
測定不可能な病変は、上記の測定可能な病変（最長径１０ｍｍ未満の非結節性病変又は短軸が１０ｍｍ以上から１５ｍｍ未満の病的リンパ節）の基準よりも小さい任意の病変（複数可）、又は真に測定不可能な病変（又は疾患部位）として定義される。真に測定不可能であると考えられる病変は、骨病変（同定可能な軟組織成分を含まない溶解性病変又は混合溶解性－芽細胞性病変、及び芽細胞性病変）、軟膜疾患、腹水、胸水／心膜液貯留、リンパ管炎皮膚／肺、炎症性乳房疾患、画像化技法によって確認されない腹部腫瘤、及び嚢胞性病変である。
標的病変
標的病変は、測定可能な病変でなければならない。
標的病変は、測定可能な病変でなければならない。
全ての関与する臓器を代表する、臓器当たり最大２つの病変及び合計５つの病変までの全ての標的病変が、標的病変として選択／確認され、記録され、ベースラインで測定される。
標的病変は、それらのサイズ（最長径を有する病変）及びＣＴ／ＭＲＩ画像化技法による正確な反復測定に対するそれらの適合性に基づいて選択されるべきであり、対象の腫瘍負荷の最も代表的なものであるべきである。
標的病変は、それらの直径のサイズ推定によって一次元で測定される。全ての標的病変についての直径の合計（非結節性病変については最長、また結節性病変については最短）を計算し、各時点について報告する。直径のベースライン合計は、疾患の測定可能な寸法の客観的な腫瘍応答を更に特徴付けるための基準として使用される。
非標的病変
全ての他の病変（又は疾患部位）及び標的病変として選択されなかった任意の測定可能な病変は、非標的病変として同定され、ベースラインで存在すると示されるべきである。
全ての他の病変（又は疾患部位）及び標的病変として選択されなかった任意の測定可能な病変は、非標的病変として同定され、ベースラインで存在すると示されるべきである。
非標的病変の測定が実施されてもよいが、これらの病変の継続した存在又は非存在、並びに消失又は進行状態は、フォローアップ評価を通して記載される。
新しい病変
新たな病変は、定期的にフォローアップを受けた解剖学的領域に生じるか、又はベースラインで疾患を有しず、新たな疾患の臨床的疑いについてフォローアップスキャンが行われる領域に生じるかにかかわらず、フォローアップ来院時にコールされる。新しいリンパ節は、それらの最短軸において１０ｍｍの最小サイズを有する必要がある。新たな非結節性病変は、測定可能である必要も、最小サイズを有する必要もない。新しい病変の測定を実施することができる。
新たな病変は、定期的にフォローアップを受けた解剖学的領域に生じるか、又はベースラインで疾患を有しず、新たな疾患の臨床的疑いについてフォローアップスキャンが行われる領域に生じるかにかかわらず、フォローアップ来院時にコールされる。新しいリンパ節は、それらの最短軸において１０ｍｍの最小サイズを有する必要がある。新たな非結節性病変は、測定可能である必要も、最小サイズを有する必要もない。新しい病変の測定を実施することができる。
奏効基準の定義
以下の奏効基準が、標的病変及び非標的病変に適用される。
以下の奏効基準が、標的病変及び非標的病変に適用される。
標的病変奏効基準
完全奏効（ＣＲ）：全ての標的病変の消失。最短径が１０ｍｍ未満となる標的リンパ節病変は、正常（非病的）であるとみなされ、それらの実際の測定値が記録される。したがって、全ての標的結節病変が１０ｍｍ未満になり、全ての他の非結節性病変が消失した場合（標的又は非標的タイプにかかわらず）、全体的な奏効はＣＲであると考えられることになる。
完全奏効（ＣＲ）：全ての標的病変の消失。最短径が１０ｍｍ未満となる標的リンパ節病変は、正常（非病的）であるとみなされ、それらの実際の測定値が記録される。したがって、全ての標的結節病変が１０ｍｍ未満になり、全ての他の非結節性病変が消失した場合（標的又は非標的タイプにかかわらず）、全体的な奏効はＣＲであると考えられることになる。
部分奏効（ＰＲ）：ベースラインの直径の合計を基準として、標的病変の直径の合計が少なくとも３０％減少する。
安定疾患（ＳＤ）：直径の最小合計（最下点）を基準として、ＰＲの適格となるのに十分な収縮もＰＤの適格となるのに十分な増加もない。
進行性疾患（ＰＤ）：治療が開始されてから記録された直径の最小合計（最下点）を基準として、標的病変の直径の合計が少なくとも２０％の増加。２０％の相対的増加に加えて、直径の合計はまた、少なくとも５ｍｍの絶対的増加を示さなければならない。
評価不能（ＮＥ）：ＮＥは、画像化が不十分であるか又は欠落しているなどの理由で反復測定を評価できない場合に適用することができる。
非標的病変奏効基準
完全奏効（ＣＲ）：全ての非標的病変の消失。全てのリンパ節は、サイズが非病的でなければならない（１０ｍｍ未満の短軸）。骨シンチグラフィーで同定された骨病変の消失。
完全奏効（ＣＲ）：全ての非標的病変の消失。全てのリンパ節は、サイズが非病的でなければならない（１０ｍｍ未満の短軸）。骨シンチグラフィーで同定された骨病変の消失。
非ＣＲ／非ＰＤ：１つ以上の非標的病変の持続。骨シンチグラフィーにおける骨病変の取り込みの安定、減少、又は軽度の増加。
進行性疾患（ＰＤ）：既存の非標的病変の明白な進行。既存の領域において認められた骨疾患の増加は、進行とはみなされない。
骨シンチグラフィーでは、少なくとも２つの新しい病変が、これらの病変のうちの１つ以上がＸ線撮影、ＣＴ、又はＭＲＩによって確認されない限り、新しい病変の明確な存在と結論付けるために必要とされる。
評価不能（ＮＥ）：ＮＥは、画像化が不十分であるか又は欠落しているなどの理由で反復評価を評価できない場合に適用することができる。
各時点での混合奏効の定義
各時点についての全体的な奏効の決定は、以下の表Ｃ１及びＣ２に概説されるアルゴリズムを使用して、標的、非標的、及び新しい病変の存在又は非存在についての奏効の組み合わせに基づく。
各時点についての全体的な奏効の決定は、以下の表Ｃ１及びＣ２に概説されるアルゴリズムを使用して、標的、非標的、及び新しい病変の存在又は非存在についての奏効の組み合わせに基づく。
実施例１０
式ＶＩＩＩの（Ｓ）鏡像異性体の合成
式ＶＩＩＩの（Ｓ）鏡像異性体の合成
（２Ｒ）－１－メタクリロイルピロリジン－２－カルボン酸。Ｄ－プロリン、１４．９３ｇ、０．１３ｍｏｌ）を、７１ｍＬの２ＮのＮａＯＨに溶解し、氷浴で冷却した。結果として得られるアルカリ溶液を、アセトン（７１ｍＬ）で希釈した。メタクリロイルクロリド（１３．５６ｇ、０．１３ｍｏｌ）のアセトン溶液（７１ｍＬ）及び２Ｎ ＮａＯＨ溶液（７１ｍＬ）を、４０分かけて氷浴中のＤ－プロリンの水溶液に同時に添加した。混合物のｐＨを、メタクリロイルクロリドの添加中１０～１１℃で保持した。撹拌後（３時間、室温）、混合物を真空中で、３５～４５℃の温度で蒸発させて、アセトンを除去した。結果として得られる溶液を、エチルエーテルで洗浄し、濃縮ＨＣｌでｐＨ２に酸性化した。酸性混合物を、ＮａＣｌで飽和させ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、真空中で蒸発させて、粗生成物を無色の油状物として得た。油状物をエチルエーテル及びヘキサンから再結晶化して、所望の化合物１６．２ｇ（６８％）を無色の結晶として得た：ｍｐ１０２～１０３℃；この化合物のＮＭＲスペクトルは、表題化合物の２つの回転異性体の存在を示した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ最初の回転異性体については５．２８（ｓ）及び５．１５（ｓ）、２つ目の回転異性体については５．１５（ｓ）及び５．０３（ｓ）（両回転異性体については合計２Ｈ、ビニルＣＨ２）、最初の回転異性体については４．４８～４．４４、２つ目の回転異性体については４．２４～４．２０（ｍ）（両回転異性体については合計１Ｈ、キラル中心でＣＨ）、３．５７～３．３８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、２．２７～２．１２（１Ｈ，ＣＨ）、１．９７～１．７２（ｍ，６Ｈ，ＣＨ２，ＣＨ，Ｍｅ）；主な回転異性体の１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１７３．３，１６９．１，１４０．９，１１６．４，５８．３，４８．７，２８．９，２４．７，１９．５：小回転異性体については１７４．０，１７０．０，１４１．６，１１５．２，６０．３，４５．９，３１．０，２２．３，１９．７；ＩＲ（ＫＢｒ）３４３７（ＯＨ），１７３７（Ｃ＝Ｏ），１６４７（ＣＯ，ＣＯＯＨ），１５８４，１５０８，１４５９，１３６９，１３４８，１１７８ｃｍ－１；［α］Ｄ２６＋８０．８°（ｃ＝１，ＭｅＯＨ）；Ｃ９Ｈ１３ＮＯ３の分析計算値：Ｃ５９．００，Ｈ７．１５，Ｎ７．６５。実測値：Ｃ５９．１３、Ｈ７．１９、Ｎ７．６１。
（３Ｒ，８ａＲ）－３－ブロモメチル－３－メチル－テトラヒドロ－ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－１，４－ジオン。１００ｍＬのＤＭＦ中のＮＢＳ（２３．５ｇ、０．１３２ｍｏｌ）の溶液を、７０ｍＬのＤＭＦ中の（メチル－アクロイル）－ピロリジン（１６．１ｇ、８８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アルゴン下、室温で滴下し、結果として得られる混合物を３日間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、黄色固体を沈殿させた。固体を水に懸濁し、一晩室温で撹拌し、濾過し、乾燥させて、１８．６ｇ（８１％）（約３４％まで乾燥させた場合、より小さい重量）の表題化合物を黄色固体として得た：ｍｐ１５２～１５４℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ４．６９（ｄｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ，キラル中心でＣＨ），４．０２（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＨａ），３．８６（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＨｂ），３．５３－３．２４（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２），２．３０－２．２０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），２．０４－１．７２（ｍ，３Ｈ，ＣＨ２、及びＣＨ），１．５６（ｓ，２Ｈ，Ｍｅ）；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１６７．３，１６３．１，８３．９，５７．２，４５．４，３７．８，２９．０，２２．９，２１．６；ＩＲ（ＫＢｒ）３４７４，１７４５（Ｃ＝Ｏ），１６８７（Ｃ＝Ｏ），１４４８，１３７７，１３６０，１３０８，１２２７，１１５９，１０６２ｃｍ－１；［α］Ｄ
２６＋１２４．５°（ｃ＝１．３、クロロホルム）；Ｃ９Ｈ１２ＢｒＮＯ３の分析計算値：Ｃ４１．２４，Ｈ４．６１，Ｎ５．３４。実測値：Ｃ４１．４６、Ｈ４．６４、Ｎ５．３２。
（２Ｒ）－３－ブロモ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロパン酸。３００ｍＬの２４％のＨＢｒ中のブロモラクトン（１８．５ｇ、７１ｍｍｏｌ）の混合物を還流で１時間加熱した。結果として得られる溶液をブライン（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×４）で抽出した。合わせた抽出物を、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ×４）で洗浄した。水溶液を、濃縮したＨＣｌでｐＨ＝１に酸性化し、次に酢酸エチル（１００ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機溶液を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、真空中で蒸発乾燥させた。トルエンからの再結晶化から、１０．２ｇ（８６％）の所望の化合物を無色の結晶として得た：ｍｐ１０７～１０９℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ３．６３（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＨａ），３．５２（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＨｂ），１．３５（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）；ＩＲ（ＫＢｒ）３４３４（ＯＨ），３３００－２５００（ＣＯＯＨ），１７３０（Ｃ＝Ｏ），１４４９，１４２１，１３８０，１２９２，１１９３，１０８５ｃｍ－１；［α］Ｄ
２６＋１０．５°（ｃ＝２．６，ＭｅＯＨ）；Ｃ４Ｈ７ＢｒＯ３の分析計算値：Ｃ２６．２５，Ｈ３．８６。実測値：Ｃ２６．２８、Ｈ３．７５。
（２Ｒ）－３－ブロモ－Ｎ－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－２－ヒドロキシ－２－メチルプロパンアミドの合成。塩化チオニル（７．８ｇ、６５．５ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬのＴＨＦ中の（Ｒ）－３－ブロモ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロパン酸（９．０ｇ、４９．２ｍｍｏｌ）の冷却溶液（４℃未満）にアルゴン雰囲気下で滴下した。結果として得られる混合物を、同じ条件下で３時間撹拌した。これにＥｔ３Ｎ（６．６ｇ、６５．５ｍｏｌ）を添加し、同じ条件下で２０分間撹拌した。２０分後、１００ｍＬのＴＨＦ中の４－アミノ－２－クロロベンゾニトリル（５．０ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）を添加し、次いで混合物を室温で一晩撹拌させた。溶媒を減圧下で除去して固体を得て、これを１００ｍＬのＨ２Ｏで処理し、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２×１００ｍＬ）及びブライン（３００ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して固体を得て、これをＥｔＯＡｃ／ヘキサン（５０：５０）を使用するカラムクロマトグラフィから精製して、７．７ｇ（４９．４％）の標的化合物を褐色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ１．７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），３．０（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），３．７（ｄ，１Ｈ，ＣＨ），４．０（ｄ，１Ｈ，ＣＨ），７．５（ｄ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．７（ｄ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．０（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．８（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）。ＭＳ：３４２．１（Ｍ＋２３）。Ｍｐ１２９℃。
（Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－３－（４－シアノフェノキシ）－２－ヒドロキシ－２－メチルプロパンアミド（式ＶＩＩＩ）の合成。５０ｍＬのアセトン中のブロモアミド（２．０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）、無水Ｋ２ＣＯ３（２．６ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）の混合物を２時間加熱還流し、次いで減圧下で濃縮して固体を得た。結果として得られる固体を４－シアノフェノール（１．１ｇ、９．５ｍｍｏｌ）で処理し、５０ｍＬの２－プロパノール中の無水Ｋ２ＣＯ３（１．７ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を３時間加熱還流し、次いで減圧下で濃縮して固体を得た。残渣を１００ｍＬのＨ２Ｏで処理し、次いでＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を、１０％のＮａＯＨ（４×１００ｍＬ）及びブラインで連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、次いで減圧下で濃縮して油状物を得て、これをＥｔＯＡｃ／ヘキサン（５０：５０）を使用するカラムクロマトグラフィにより精製して固体を得た。固体をＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンから再結晶化して、１．４ｇ（６１．６％）の（Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－３－（４－シアノフェノキシ）－２－ヒドロキシ－２－メチルプロパンアミドを無色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ１．６１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），３．２５（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），４．０６（ｄ，Ｊ＝９．１５Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），４．５０（ｄ，Ｊ＝９．１５Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），６．９７－６．９９（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．５３－７．５９（ｍ，４Ｈ，ＡｒＨ），７．９７（ｄ，Ｊ＝２．０１Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．９６（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）。計算質量：３５５．１，［Ｍ＋Ｎａ］＋３７８．０。Ｍｐ：１０３～１０５℃。
実施例１１
式ＩＸの（Ｓ）鏡像異性体の合成
式ＩＸの（Ｓ）鏡像異性体の合成
（２Ｒ）－３－ブロモ－Ｎ－［４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］－２－ヒドロキシ－２－メチルプロパンアミドの合成。塩化チオニル（４６．０２ｇ、０．３９ｍｏｌ）を、３００ｍＬのＴＨＦ中の（Ｒ）－３－ブロモ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロパン酸（５１．１３ｇ、０．２８ｍｏｌ）の冷却溶液（４℃未満）にアルゴン雰囲気下で滴下した。（Ｒ）－３－ブロモ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロパン酸を実施例１０に記載されるように調製した。結果として得られる混合物を、同じ条件下で３時間撹拌した。これにＥｔ３Ｎ（３９．１４ｇ、０．３９ｍｏｌ）を添加し、同じ条件下で２０分間撹拌した。２０分後、５－アミノ－２－シアノベンゾトリフルオリド（４０．０ｇ、０．２１ｍｏｌ）、４００ｍＬのＴＨＦを添加し、次いで混合物を室温で一晩撹拌させた。溶媒を減圧下で除去して固体を得て、これを３００ｍＬのＨ２Ｏで処理し、ＥｔＯＡｃ（２×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２×３００ｍＬ）及びブライン（３００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して固体を得て、これをＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（８０：２０）を使用するカラムクロマトグラフィから精製して固体を得た。この固体を、ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンから再結晶化して、５５．８ｇ（７３．９％）の（２Ｒ）－３－ブロモ－Ｎ－［４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］－２－ヒドロキシ－２－メチルプロパンアミドを薄黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ１．６６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），３．１１（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），３．６３（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ２），４．０５（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ２），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．４Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．１２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），９．０４（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）。計算質量：３４９．９９，［Ｍ－Ｈ］－３４９．０。ｍ．ｐ．：１２４～１２６℃。
（Ｓ）－Ｎ－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－（４－シアノフェノキシ）－２－ヒドロキシ－２－メチルプロパンアミド（式ＩＸ）の合成。５００ｍＬの２－プロパノール中のブロモアミド（（２Ｒ）－３－ブロモ－Ｎ－［４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］－２－ヒドロキシ－２－メチルプロパンアミド、５０ｇ、０．１４ｍｏｌ）、無水Ｋ２ＣＯ３（５９．０４ｇ、０．４３ｍｏｌ）、４－シアノフェノール（２５．４４ｇ、０．２１ｍｏｌ）の混合物を、３時間加熱還流し、次いで減圧下で濃縮して固体を得た。結果として得られる残渣を５００ｍＬのＨ２Ｏで処理し、次いでＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を、１０％のＮａＯＨ（４×２００ｍＬ）及びブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、次いで、減圧下で濃縮して油状物を得、これを３００ｍＬのエタノール及び活性炭で処理した。反応混合物を１時間加熱還流し、次いで熱い混合物をセライト（登録商標）を通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、油状物を得た。この油状物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（８０：２０）を使用するカラムクロマトグラフィにより精製して油状物を得、これをＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンから結晶化して、３３．２ｇ（５９．９％）の（Ｓ）－Ｎ－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－（４－シアノフェノキシ）－２－ヒドロキシ－２－メチルプロパンアミドを無色固体（綿型）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ１．６３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），３．３５（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），４．０７（ｄ，Ｊ＝９．０４Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），４．５１（ｄ，Ｊ＝９．０４Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），６．９７－６．９９（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．５７－７．６０（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．５５Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝１．９５，８．５５Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．１２（ｄ，Ｊ＝１．９５Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），９．１３（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）。計算質量：３８９．１０［Ｍ－Ｈ］－３８８．１。Ｍｐ：９２～９４℃。
実施例１２
式ＩＸの（Ｒ）鏡像異性体の合成
式ＩＸの（Ｒ）鏡像異性体の合成
（２Ｓ）－３－ブロモ－Ｎ－［４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］－２－ヒドロキシ－２－メチルプロパンアミド（式ＩＸのＲ－鏡像異性体の前駆体）の合成。塩化チオニル（４６．０２ｇ、０．３９ｍｏｌ）を、３００ｍＬのＴＨＦ中の（Ｓ）－３－ブロモ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロパン酸（５１．１３ｇ、０．２８ｍｏｌ）の冷却溶液（４℃未満）にアルゴン雰囲気下で滴下した。結果として得られる混合物を、同じ条件下で３時間撹拌した。これにＥｔ３Ｎ（３９．１４ｇ、０．３９ｍｏｌ）を添加し、同じ条件下で２０分間撹拌した。２０分後、５－アミノ－２－シアノベンゾトリフルオリド（４０．０ｇ、０．２１ｍｏｌ）、４００ｍＬのＴＨＦを添加し、次いで混合物を室温で一晩撹拌させた。溶媒を減圧下で除去して固体を得て、これを３００ｍＬのＨ２Ｏで処理し、ＥｔＯＡｃ（２×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２×３００ｍＬ）及びブライン（３００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して固体を得て、これをＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（８０：２０）を使用するカラムクロマトグラフィから精製して固体を得た。この固体をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶化して、５５．８ｇ（７３．９％）の標的化合物を薄黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ１．６６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），３．１１（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），３．６３（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ２），４．０５（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ２），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．４Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．１２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），９．０４（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）。
計算質量：３４９．９９，［Ｍ－Ｈ］－３４９．０。Ｍｐ：１２４～１２６℃。
（Ｒ）－Ｎ－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－（４－シアノフェノキシ）－２－ヒドロキシ－２－メチルプロパンアミド（式ＩＸのＲ－鏡像異性体）の合成。５００ｍＬの２－プロパノール中のブロモアミド（５０．０ｇ、０．１４ｍｏｌ）、無水Ｋ２ＣＯ３（５９．０４ｇ、０．４３ｍｏｌ）、４－シアノフェノール（２５．４４ｇ、０．２１ｍｏｌ）の混合物を３時間加熱還流し、次いで減圧下で濃縮して固体を得た。結果として得られる残渣を５００ｍＬのＨ２Ｏで処理し、次いでＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を、１０％のＮａＯＨ（４×２００ｍＬ）及びブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、次いで減圧下で濃縮して油状物を得、これを３００ｍＬのエタノール及び活性炭で処理した。反応混合物を１時間加熱還流し、次いで熱い混合物をセライト（登録商標）を通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、油状物を得た。この油状物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（２０：８０）を使用するカラムクロマトグラフィにより精製して油状物を得、これをＥｔＯＡｃ／ヘキサンから結晶化して、３３．２ｇ（５９．９％）の（Ｒ）－Ｎ－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－（４－シアノフェノキシ）－２－ヒドロキシ－２－メチルプロパンアミド（式ＩＸのＲ－異性体）を無色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ１．６３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），３．４４（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），４．０７（ｄ，Ｊ＝９．１６Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），４．５１（ｄ，Ｊ＝９．１６Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），６．９７－６．９９（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．５７－７．５９（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝２．０７，８．５４Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．１２（ｄ，Ｊ＝２．０７Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），９．１５（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）。計算質量：３８９．１０［Ｍ－Ｈ］－３８８．１。Ｍｐ：９２～９４℃。
実施例１３
式Ｘの（Ｓ）鏡像異性体の合成
式Ｘの（Ｓ）鏡像異性体の合成
（２Ｒ）－３－ブロモ－Ｎ－［４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］－２－ヒドロキシ－２－メチルプロパンアミドの合成。塩化チオニル（４６．０２ｇ、０．３９ｍｏｌ）を、３００ｍＬのＴＨＦ中の（Ｒ）－３－ブロモ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロパン酸（５１．１３ｇ、０．２８ｍｏｌ）の冷却溶液（４℃未満）にアルゴン雰囲気下で滴下した。結果として得られる混合物を、同じ条件下で３時間撹拌した。これにＥｔ３Ｎ（３９．１４ｇ、０．３９ｍｏｌ）を添加し、同じ条件下で２０分間撹拌した。２０分後、５－アミノ－２－シアノベンゾトリフルオリド（４０．０ｇ、０．２１ｍｏｌ）、４００ｍＬのＴＨＦを添加し、次いで混合物を室温で一晩撹拌させた。溶媒を減圧下で除去して固体を得て、これを３００ｍＬのＨ２Ｏで処理し、ＥｔＯＡｃ（２×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２×３００ｍＬ）及びブライン（３００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して固体を得て、これをＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（８０：２０）を使用するカラムクロマトグラフィにより精製して固体を得た。この固体をＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンから再結晶化して、標的化合物（５５．８ｇ、７３．９％）を薄黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ１．６６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），３．１１（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），３．６３（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ２），４．０５（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ２），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．４Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．１２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），９．０４（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）。計算質量：３４９．９９，［Ｍ－Ｈ］－３４９．０。Ｍｐ：１２４～１２６℃。
（Ｓ）－Ｎ－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－（４－フルオロフェノキシ）－２－ヒドロキシ－２－メチルプロパンアミド（式Ｘ）の合成。１５０ｍＬのアセトン中のブロモアミド（１０．０ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）、無水Ｋ２ＣＯ３（１１．８ｇ、８５．４ｍｍｏｌ）の混合物を１時間加熱還流し、次いで減圧下で濃縮して固体を得た。結果として得られる残渣を、４－フルオロフェノール（４．８ｇ、４２．７ｍｍｏｌ）、無水Ｋ２ＣＯ３（７．９ｇ、５７．０ｍｍｏｌ）、１５０ｍＬの２－プロパノールで処理し、次いで２時間加熱還流した。結果として得られる混合物を減圧下で濃縮して固体を得た。この固体を３００ｍＬのＨ２Ｏで処理し、ＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２×２５０ｍＬ）及びブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、次いで減圧下で濃縮して油状物を得て、これをＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（８０：２０）を使用するカラムクロマトグラフィにより精製して固体を得た。この固体をＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンから再結晶化して、（Ｓ）－Ｎ－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－（４－フルオロフェノキシ）－２－ヒドロキシ－２－メチルプロパンアミド（式Ｘ、１０．０４ｇ、９２．２％）を無色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ１．５９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），３．３６（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），３．９５（ｄ，Ｊ＝９．００Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），４．４３（ｄ，Ｊ＝９．００Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），６．８７－６．８８（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），６．９６－７．０２（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．４５Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．９４－７．９８（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．１０（ｄ，Ｊ＝１．７９Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），９．１１（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）。計算質量：３８２．３１，［Ｍ－Ｈ］－３８０．９。Ｍｐ：１３９～１４１℃。
実施例１４
式ＸＩＩＩの（Ｓ）鏡像異性体の合成
式ＸＩＩＩの（Ｓ）鏡像異性体の合成
（２Ｒ）－３－ブロモ－Ｎ－［４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］－２－ヒドロキシ－２－メチルプロパンアミドの合成。塩化チオニル（４６．０２ｇ、０．３９ｍｏｌ）を、３００ｍＬのＴＨＦ中のＲ－１８（５１．１３ｇ、０．２８ｍｏｌ）の冷却溶液（４℃未満）にアルゴン雰囲気下で滴下した。Ｒ－１８は、実施例１０に記載されるように調製された（Ｒ）－３－ブロモ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロパン酸である。結果として得られる混合物を、同じ条件下で３時間撹拌した。これにＥｔ３Ｎ（３９．１４ｇ、０．３９ｍｏｌ）を添加し、同じ条件下で２０分間撹拌した。２０分後、５－アミノ－２－シアノベンゾトリフルオリド（４０．０ｇ、０．２１ｍｏｌ）、４００ｍＬのＴＨＦを添加し、次いで混合物を室温で一晩撹拌させた。溶媒を減圧下で除去して固体を得て、これを３００ｍＬのＨ２Ｏで処理し、ＥｔＯＡｃ（２×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２×３００ｍＬ）及びブライン（３００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して固体を得て、これをＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（８０：２０）を使用するカラムクロマトグラフィから精製して固体を得た。この固体を、ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンから再結晶化して、５５．８ｇ（７３．９％）の（２Ｒ）－３－ブロモ－Ｎ－［４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］－２－ヒドロキシ－２－メチルプロパンアミド（Ｒ－１９）を薄黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ１．６６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），３．１１（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），３．６３（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ２），４．０５（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ２），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．４Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．１２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），９．０４（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）。計算質量：３４９．９９，［Ｍ－Ｈ］－３４９．０。Ｍ．ｐ．：１２４～１２６℃。
（Ｓ）－Ｎ－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－（４－シアノ－３－フルオロフェノキシ）－２－ヒドロキシ－２－メチルプロパンアミド（式ＸＩＩＩ）の合成。５０ｍＬのアセトン中のブロモアミド（（２Ｒ）－３－ブロモ－Ｎ－［４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］－２－ヒドロキシ－２－メチルプロパンアミドＲ－１９（２．０ｇ、５．７０ｍｍｏｌ））、無水Ｋ２ＣＯ３（２．４ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）の混合物を２時間加熱還流し、次いで減圧下で濃縮して固体を得た。結果として得られる固体を、５０ｍＬ中の２－プロパノールの２－フルオロ－４－ヒドロキシベンゾニトリル（１．２ｇ、８．５ｍｍｏｌ）及び無水Ｋ２ＣＯ３（１．６ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）で処理し、３時間加熱還流し、次いで減圧下で濃縮して固体を得た。残渣を１００ｍＬのＨ２Ｏで処理し、次いでＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を、１０％のＮａＯＨ（４×１００ｍＬ）及びブラインで連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、次いで減圧下で濃縮して油状物を得、これをＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンから結晶化して、０．５ｇ（２３％）の（Ｓ）－Ｎ－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－（４－シアノ－３－フルオロフェノキシ）－２－ヒドロキシ－２－メチルプロパンアミドを無色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ１．６３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），３．３４（ｂｓ，１Ｈ，ＯＨ），４．０８（ｄ，Ｊ＝９．１７Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），４．５０（ｄ，Ｊ＝９．１７Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），６．７４－６．８２（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．５０－７．５５（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．９７（ｑ，Ｊ＝２．０３，８．５０Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．１１（ｄ，Ｊ＝２．０３Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），９．１２（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）。計算質量：４０７．１，［Ｍ＋Ｎａ］＋４３０．０。Ｍｐ：１２４～１２５℃。
実施例１５
式ＸＩＶの（Ｓ）鏡像異性体の合成
式ＸＩＶの（Ｓ）鏡像異性体の合成
（２Ｒ）－３－ブロモ－Ｎ－［４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］－２－ヒドロキシ－２－メチルプロパンアミドの合成。塩化チオニル（４６．０２ｇ、０．３９ｍｏｌ）を、３００ｍＬのＴＨＦ中のＲ－１８（５１．１３ｇ、０．２８ｍｏｌ）の冷却溶液（４℃未満）にアルゴン雰囲気下で滴下した。Ｒ－１８は、実施例１０に記載されるように調製された（Ｒ）－３－ブロモ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロパン酸である。結果として得られる混合物を、同じ条件下で３時間撹拌した。これにＥｔ３Ｎ（３９．１４ｇ、０．３９ｍｏｌ）を添加し、同じ条件下で２０分間撹拌した。２０分後、５－アミノ－２－シアノベンゾトリフルオリド（４０．０ｇ、０．２１ｍｏｌ）、４００ｍＬのＴＨＦを添加し、次いで混合物を室温で一晩撹拌させた。溶媒を減圧下で除去して固体を得て、これを３００ｍＬのＨ２Ｏで処理し、ＥｔＯＡｃ（２×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２×３００ｍＬ）及びブライン（３００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して固体を得て、これをＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（８０：２０）を使用するカラムクロマトグラフィから精製して固体を得た。この固体を、ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンから再結晶化して、５５．８ｇ（７３．９％）の（２Ｒ）－３－ブロモ－Ｎ－［４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］－２－ヒドロキシ－２－メチルプロパンアミド（Ｒ－１９）を薄黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ１．６６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），３．１１（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），３．６３（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ２），４．０５（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ２），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．４Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．１２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），９．０４（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）。計算質量：３４９．９９，［Ｍ－Ｈ］－３４９．０。Ｍ．ｐ．：１２４～１２６℃。
（Ｓ）－３－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ヒドロキシ－２－メチルプロパンアミド（式ＸＩＶ）の合成。ブロモアミド（（２Ｒ）－３－ブロモ－Ｎ－［４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］－２－ヒドロキシ－２－メチルプロパンアミド（Ｒ－１９）２．０ｇ、５．７０ｍｍｏｌ））、無水Ｋ２ＣＯ３（２．４ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）の混合物を２時間加熱還流し、次いで減圧下で濃縮して固体を得た。結果として得られる固体を、５０ｍＬの２－プロパノール中の４－クロロ－３－フルオロフェノール（１．３ｇ、８．５ｍｍｏｌ）及び無水Ｋ２ＣＯ３（１．６ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）で処理し、３時間加熱還流し、次いで減圧下で濃縮して固体を得た。残渣を１００ｍＬのＨ２Ｏで処理し、次いでＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を、１０％のＮａＯＨ（４×１００ｍＬ）及びブラインで連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、次いで減圧下で濃縮して油状物を得、これをＥｔＯＡｃ／ヘキサン（５０：５０）を使用するカラムクロマトグラフィにより精製して固体を得、これをＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンから再結晶化して、１．７ｇ（７０．５％）の（Ｓ）－３－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ヒドロキシ－２－メチルプロパンアミドを無色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ１．６０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），３．２８（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），３．９８（ｄ，Ｊ＝９．０５Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），６．６４－６．７６（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．５２Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．９６（ｑ，Ｊ＝２．０７，８．５２Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．１０（ｄ，Ｊ＝２．０７Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），９．１０（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）。計算質量：［Ｍ－Ｈ］－４１４．９。Ｍｐ：１３２～１３４℃。
実施例１６
乳がん細胞におけるＳＡＲＭの結合及びトランス活性化
本発明の化合物が乳がん細胞におけるアゴニストであるかどうかを決定するために、ＨＥＫ－２９３細胞又はＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞を、リポフェクタミンを使用して、０．２５μｇのＧＲＥ－ＬＵＣ、１０ｎｇのＣＭＶ－ｒｅｎｉｌｌａ ＬＵＣ、及び２５ｎｇのＣＭＶ－ｈＡＲでトランスフェクトした。トランスフェクションの２４時間後、細胞をＤＨＴ、式ＶＩＩＩの化合物、又は式ＩＸの化合物で処理し、ルシフェラーゼアッセイをトランスフェクションの４８時間後に実施した。ＤＨＴ、式ＶＩＩＩの化合物、及び式ＩＸの化合物の競合的結合を、［１７α－メチル－３Ｈ］－ミボレロン（［３Ｈ］ＭＩＢ）、既知のステロイド性の高親和性ＡＲリガンド、及び精製ＡＲ－ＬＢＤタンパク質を用いるインビトロ競合的放射性リガンド結合アッセイを使用して測定した。
乳がん細胞におけるＳＡＲＭの結合及びトランス活性化
本発明の化合物が乳がん細胞におけるアゴニストであるかどうかを決定するために、ＨＥＫ－２９３細胞又はＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞を、リポフェクタミンを使用して、０．２５μｇのＧＲＥ－ＬＵＣ、１０ｎｇのＣＭＶ－ｒｅｎｉｌｌａ ＬＵＣ、及び２５ｎｇのＣＭＶ－ｈＡＲでトランスフェクトした。トランスフェクションの２４時間後、細胞をＤＨＴ、式ＶＩＩＩの化合物、又は式ＩＸの化合物で処理し、ルシフェラーゼアッセイをトランスフェクションの４８時間後に実施した。ＤＨＴ、式ＶＩＩＩの化合物、及び式ＩＸの化合物の競合的結合を、［１７α－メチル－３Ｈ］－ミボレロン（［３Ｈ］ＭＩＢ）、既知のステロイド性の高親和性ＡＲリガンド、及び精製ＡＲ－ＬＢＤタンパク質を用いるインビトロ競合的放射性リガンド結合アッセイを使用して測定した。
結果：
ＤＨＴ、式ＶＩＩＩ、及び式ＩＸの化合物は、図１３Ａ～１３Ｃに示すように、乳がん細胞（図１３ＡのＨＥＫ－２９３細胞及び図１３Ｂ～１３ＣのＭＤＡ－ＭＢ２３１細胞）におけるＡＲのアゴニストである。ＤＨＴ、式ＩＸ、式ＶＩＩＩ、及びビカルタミドのＡＲに対する相対結合親和性（ＲＢＡ）は、それぞれ、１．０、０．３３０、０．３１４、及び０．０１６であり、本発明のＳＡＲＭ化合物に対する高親和性ＡＲ結合を示した（データは示さず）。
ＤＨＴ、式ＶＩＩＩ、及び式ＩＸの化合物は、図１３Ａ～１３Ｃに示すように、乳がん細胞（図１３ＡのＨＥＫ－２９３細胞及び図１３Ｂ～１３ＣのＭＤＡ－ＭＢ２３１細胞）におけるＡＲのアゴニストである。ＤＨＴ、式ＩＸ、式ＶＩＩＩ、及びビカルタミドのＡＲに対する相対結合親和性（ＲＢＡ）は、それぞれ、１．０、０．３３０、０．３１４、及び０．０１６であり、本発明のＳＡＲＭ化合物に対する高親和性ＡＲ結合を示した（データは示さず）。
実施例１７
腫瘍内遺伝子発現の阻害
ＡＲアゴニストは、ＥＲ陽性及びＥＲ陰性の乳がん細胞において遺伝子を差次的に制御する。ＡＲ又はＧＦＰ含有アデノウイルスに感染させたＭＤＡ－ＭＢ－２３１及びＭＣＦ－７細胞を、木炭処理した血清含有培地中で３日間維持し、ＤＨＴ又は式ＶＩＩＩで処理した。一晩処理した後、細胞を採取し、ＲＮＡを単離し、示された遺伝子についてリアルタイムＰＣＲを実施した。ＤＨＴ又は式ＶＩＩＩのいずれかに応答した様々な遺伝子の発現を測定し、ＧＡＰＤＨに対して正規化し、複合データ（ＤＨＴ及び式ＶＩＩＩに対して同じ効果）として表６に示す。
腫瘍内遺伝子発現の阻害
ＡＲアゴニストは、ＥＲ陽性及びＥＲ陰性の乳がん細胞において遺伝子を差次的に制御する。ＡＲ又はＧＦＰ含有アデノウイルスに感染させたＭＤＡ－ＭＢ－２３１及びＭＣＦ－７細胞を、木炭処理した血清含有培地中で３日間維持し、ＤＨＴ又は式ＶＩＩＩで処理した。一晩処理した後、細胞を採取し、ＲＮＡを単離し、示された遺伝子についてリアルタイムＰＣＲを実施した。ＤＨＴ又は式ＶＩＩＩのいずれかに応答した様々な遺伝子の発現を測定し、ＧＡＰＤＨに対して正規化し、複合データ（ＤＨＴ及び式ＶＩＩＩに対して同じ効果）として表６に示す。
ＳＰＡＲＣ（Secreted protein acidic and rich in cysteine）－酸性でシステインに富む分泌タンパク質（別名、オステオネクチン）－血管新生に重要な細胞外糖タンパク質。
ＭＵＣ１（Mucin1）－ムチン１－がんに関連する細胞外糖タンパク質－そのプロモーターは強力なＡＲＥを有する。
ＳＬＵＧ－ジンクフィンガー転写因子－そのプロモーターは強力なＡＲＥを有する。
ＭＭＰ２（matrix metalloproteinase-2）－マトリックスメタロプロテイナーゼ－２－細胞－細胞クラスター形成によって活性化される遺伝子。
実施例１８
ＭＤＡ－ＭＢ－２３１－ＡＲ異種移植片の遺伝子発現アレイ
ビヒクル又は式ＶＩＩＩの化合物で処理したＭＤＡ－ＭＢ－２３１－ＡＲ腫瘍（ｎ＝５／群）からＲＮＡを抽出した。ＲＮＡをプールし、Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘマイクロアレイを実施して、遺伝子シグネチャーの発現の変化を決定した。
ＭＤＡ－ＭＢ－２３１－ＡＲ異種移植片の遺伝子発現アレイ
ビヒクル又は式ＶＩＩＩの化合物で処理したＭＤＡ－ＭＢ－２３１－ＡＲ腫瘍（ｎ＝５／群）からＲＮＡを抽出した。ＲＮＡをプールし、Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘマイクロアレイを実施して、遺伝子シグネチャーの発現の変化を決定した。
結果
図１５に示される結果は、ＭＤＡ－ＭＢ－２３１－ＡＲ異種移植片におけるＡＲの活性化が、これらの腫瘍において誘導されるよりも多くの遺伝子の発現を抑制したことを示す。このパターンは、乳がん細胞において独特であり、抑制されるよりも多くの遺伝子が誘導される前立腺がん細胞において観察される遺伝子発現結果（データは示さず）とは異なる。
図１５に示される結果は、ＭＤＡ－ＭＢ－２３１－ＡＲ異種移植片におけるＡＲの活性化が、これらの腫瘍において誘導されるよりも多くの遺伝子の発現を抑制したことを示す。このパターンは、乳がん細胞において独特であり、抑制されるよりも多くの遺伝子が誘導される前立腺がん細胞において観察される遺伝子発現結果（データは示さず）とは異なる。
図１６に示される結果は、ＡＢＩ ７９００においてリアルタイムＰＣＲ ＴａｑＭａｎプライマー及びプローブを使用して、選択された遺伝子を分析することによって、図１５に示されるマイクロアレイ結果を検証する。
実施例１９
式ＶＩＩＩによりＭＣＦ－７－ＡＲ異種移植片の成長が阻害される
レンチウイルスを使用してＡＲで安定してトランスフェクトされたＭＣＦ－７細胞を、卵巣切除し、１７β－エストラジオール（５０μｇ／日）を補充したヌードマウスに移植した（２００万細胞／マウス；ｎ＝５）。腫瘍が１００～２００ｍｍ３に達したら、動物を無作為化し、ビヒクル又は１日当たり３０ｍｇ／ｋｇの式ＶＩＩＩで処置した。腫瘍体積及び体重を週に３回測定した。５週間の処置の終わりに、動物を屠殺し、腫瘍を秤量し、ＲＮＡ及びタンパク質の単離及び組織学のために保存した。＊ｐ＜０．０５での有意性。
式ＶＩＩＩによりＭＣＦ－７－ＡＲ異種移植片の成長が阻害される
レンチウイルスを使用してＡＲで安定してトランスフェクトされたＭＣＦ－７細胞を、卵巣切除し、１７β－エストラジオール（５０μｇ／日）を補充したヌードマウスに移植した（２００万細胞／マウス；ｎ＝５）。腫瘍が１００～２００ｍｍ３に達したら、動物を無作為化し、ビヒクル又は１日当たり３０ｍｇ／ｋｇの式ＶＩＩＩで処置した。腫瘍体積及び体重を週に３回測定した。５週間の処置の終わりに、動物を屠殺し、腫瘍を秤量し、ＲＮＡ及びタンパク質の単離及び組織学のために保存した。＊ｐ＜０．０５での有意性。
加えて、これらの異種移植研究において子宮重量を測定し、ＭＣＦ－７腫瘍異種移植片からのウェスタンブロットをＡＲについてプローブした。
結果
図１７に示すグラフは、式ＶＩＩＩを使用したトリプルポジティブ乳がん（ＥＲ、ＰＲ、及びＨＥＲ２）の阻害を示す。結果は、式ＶＩＩＩがＭＣＦ－７乳がん細胞異種移植片の成長を５０％超阻害したことを示す。
図１７に示すグラフは、式ＶＩＩＩを使用したトリプルポジティブ乳がん（ＥＲ、ＰＲ、及びＨＥＲ２）の阻害を示す。結果は、式ＶＩＩＩがＭＣＦ－７乳がん細胞異種移植片の成長を５０％超阻害したことを示す。
図１８に示される結果は、式ＶＩＩＩにより、これらのエストロゲン補充動物において子宮重量が阻害されたことを示す。
図１９に示される結果は、アゴニスト（式ＶＩＩＩ）に応答したＡＲ発現パターンが前立腺がん細胞において観察されたものと類似する（データは示さず）ことを示す。
実施例２０
式ＶＩＩＩはＭＣＦ７－ＡＲ腫瘍におけるＪＮＫリン酸化を上方制御する
ビヒクル又は式ＶＩＩＩの化合物で処理したＭＣＦ－７－ＡＲ腫瘍からのタンパク質を抽出し、ホスホＭＡＰＫアレイとともにインキュベートして、様々なキナーゼのリン酸化に対する式ＶＩＩＩの化合物の効果を決定した。
式ＶＩＩＩはＭＣＦ７－ＡＲ腫瘍におけるＪＮＫリン酸化を上方制御する
ビヒクル又は式ＶＩＩＩの化合物で処理したＭＣＦ－７－ＡＲ腫瘍からのタンパク質を抽出し、ホスホＭＡＰＫアレイとともにインキュベートして、様々なキナーゼのリン酸化に対する式ＶＩＩＩの化合物の効果を決定した。
結果
図２１に示される結果は、ＪＮＫリン酸化が式ＶＩＩＩの化合物での処理によってＭＣＦ－７－ＡＲ腫瘍において上方制御されることを示す。ＪＮＫは、細胞死受容体媒介性の内因性及び外因性アポトーシス経路において重要な役割を果たす。ＪＮＫは、アポトーシス促進性遺伝子を上方制御することによってアポトーシスシグナル伝達を活性化する。アポトーシス促進性キナーゼ、ＪＮＫの観察されたリン酸化は、抗増殖の可能な機構的説明を示唆し得る。
図２１に示される結果は、ＪＮＫリン酸化が式ＶＩＩＩの化合物での処理によってＭＣＦ－７－ＡＲ腫瘍において上方制御されることを示す。ＪＮＫは、細胞死受容体媒介性の内因性及び外因性アポトーシス経路において重要な役割を果たす。ＪＮＫは、アポトーシス促進性遺伝子を上方制御することによってアポトーシスシグナル伝達を活性化する。アポトーシス促進性キナーゼ、ＪＮＫの観察されたリン酸化は、抗増殖の可能な機構的説明を示唆し得る。
実施例２１
式ＶＩＩＩ及び式ＩＸによる処理後のＭＤＡ－ＭＢ－２３１－ＡＲ及びＭＣＦ－７－ＡＲ異種移植片の遺伝子発現分析
式ＶＩＩＩの化合物（３０ｍｇ／ｋｇ／日ｐ．ｏ．、４週間）で処理されたＥＲ陰性（ＭＤＡ－ＭＢ－２３１－ＡＲ；トリプルネガティブ）、ＥＲ陽性（ＭＣＦ－７－ＡＲ；トリプルポジティブ）乳がん腫瘍における遺伝子発現の変化を同定及び比較するために、マイクロアレイ分析をＭＤＡ－ＭＢ－２３１－ＡＲ及びＭＣＦ－７－ＡＲ腫瘍からのＲＮＡに対して実施した。異種移植片のＡｆｆｙｍｅｔｒｉｘ分析を、異種移植片のプールされた試料に対して行った。分析には、表される約３０，０００の遺伝子を有する約７０，０００の配列及びその変異体、並びにマイクロＲＮＡが含まれた。ＲＮＡを単離し、マイクロアレイ（Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ Ｈｕｍａｎ Ｇｅｎｅ ＳＴ ２．０アレイ）を使用して遺伝子の発現を評価した。式ＶＩＩＩの化合物で処理した試料における遺伝子の発現を、ビヒクルで処理した試料における発現と比較した。２倍超の上方制御又は下方制御された遺伝子を、式ＶＩＩＩの化合物によって差次的に制御されたとみなした。
式ＶＩＩＩ及び式ＩＸによる処理後のＭＤＡ－ＭＢ－２３１－ＡＲ及びＭＣＦ－７－ＡＲ異種移植片の遺伝子発現分析
式ＶＩＩＩの化合物（３０ｍｇ／ｋｇ／日ｐ．ｏ．、４週間）で処理されたＥＲ陰性（ＭＤＡ－ＭＢ－２３１－ＡＲ；トリプルネガティブ）、ＥＲ陽性（ＭＣＦ－７－ＡＲ；トリプルポジティブ）乳がん腫瘍における遺伝子発現の変化を同定及び比較するために、マイクロアレイ分析をＭＤＡ－ＭＢ－２３１－ＡＲ及びＭＣＦ－７－ＡＲ腫瘍からのＲＮＡに対して実施した。異種移植片のＡｆｆｙｍｅｔｒｉｘ分析を、異種移植片のプールされた試料に対して行った。分析には、表される約３０，０００の遺伝子を有する約７０，０００の配列及びその変異体、並びにマイクロＲＮＡが含まれた。ＲＮＡを単離し、マイクロアレイ（Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ Ｈｕｍａｎ Ｇｅｎｅ ＳＴ ２．０アレイ）を使用して遺伝子の発現を評価した。式ＶＩＩＩの化合物で処理した試料における遺伝子の発現を、ビヒクルで処理した試料における発現と比較した。２倍超の上方制御又は下方制御された遺伝子を、式ＶＩＩＩの化合物によって差次的に制御されたとみなした。
結果
以下の表７は、ＭＤＡ－ＭＢ－２３１－ＡＲ及びＭＣＦ－７－ＡＲ腫瘍における上方制御及び下方制御された遺伝子の合計を示す。
以下の表７は、ＭＤＡ－ＭＢ－２３１－ＡＲ及びＭＣＦ－７－ＡＲ腫瘍における上方制御及び下方制御された遺伝子の合計を示す。
特に興味深いのは、ＭＣＦ－７－ＡＲ腫瘍において同定された１５４７の制御遺伝子及びＭＤＡ－ＭＢ－２３１－ＡＲ腫瘍において同定された１５３６の制御遺伝子であり、重複する遺伝子のサブセットはわずか２４５の遺伝子であった。この結果は、式ＶＩＩＩがＭＣＦ－７－ＡＲ（ＥＲ陽性；トリプルポジティブ）及びＭＤＡ－ＭＢ－２３１－ＡＲ（ＥＲ陰性；トリプルネガティブ）乳がん細胞において明確な遺伝子セットを制御したことを示した。
以下の表８及び９は、ＭＤＡ－ＭＢ－２３１－ＡＲ腫瘍（表８）及びＭＣＦ－７－ＡＲ腫瘍（表９）において式ＶＩＩＩによって差次的に制御された（少なくとも２倍）乳房腫瘍形成に関与した遺伝子を提示する。上方制御又は下方制御の指標を最も右の列に示す。
表７及び８に示される結果は、ＳＡＲＭ処理（式ＶＩＩＩ）がＭＤＡ－ＭＢ－２３１－ＡＲ腫瘍における遺伝子の正味下方制御を引き起こしたことを示す（Ｎ＝１０４２が抑制された、Ｎ＝６４０が誘導された、２～２．５倍の閾値の増加又は減少（注：プロットは変化倍率の対数である、フォローアップＲＴ－ＰＣＲは１０～２０倍の変化を示した）。周知のアンドロゲン依存性遺伝子（例えば、ＦＫＰ５及びＭＵＣ１、以下の表１０を参照されたい）が上昇し、腫瘍へのＳＡＲＭ浸透を示した。また、２９／３６の既知の乳がん関連遺伝子が減少することが示され、ＥＲ陰性乳がんにおける式ＶＩＩＩの抗増殖活性の合理的根拠を支持した。
ＭＤＡ－ＭＢ－２３１－ＡＲ腫瘍における結果の更なる分析は、式ＶＩＩＩが既知のアンドロゲン応答性遺伝子を誘導したことを示した（以下の表１０）。したがって、ベータ２－アドレナリン受容体及びＰＡＲＰ１などの乳がん関連遺伝子は式ＶＩＩＩによって抑制されたが、ＡＲＥ依存性遺伝子は式ＶＩＩＩの処理によって誘導された。
表７及び９に示される結果は、式ＶＩＩＩがＭＣＦ－７－ＡＲトリプルポジティブ（ＥＲ陽性）腫瘍において、トリプルネガティブ（ＥＲ陰性）腫瘍と同程度に強い遺伝子抑制トーンを有しなかったことを示す。しかしながら、興味深いことに、ＭＣＦ－７－ＡＲ分析は、ＲＴ－ＰＣＲによって検証されるように、アンドロゲン依存性遺伝子が上方制御され、エストロゲン依存性遺伝子が抑制されたことを示した（以下の表１１）。
図２０に示される結果は、ＡＢＩ ７９００においてリアルタイムＰＣＲ ＴａｑＭａｎプライマー及びプローブを使用して、選択された遺伝子を分析することによって、上の分析に示されるマイクロアレイ結果を検証する。
図２２に示される結果は、式ＶＩＩＩ及びＩＸを使用したトリプルネガティブ乳がん成長の阻害を示す。式ＶＩＩＩ及び式ＩＸは、ヌードマウスにおいてＭＤＡ－ＭＢ－２３１－ＡＲ細胞を使用して、トリプルネガティブ乳がんモデルにおいて、試した全ての用量（式ＶＩＩＩについては１ｋｇ当たり５、１０ｍｇ、式ＩＸについては１ｋｇ当たり５、１０、３０ｍｇ）で、約８５％のＴＧＩを示した。
図２３に示される結果は、式ＶＩＩＩ及びＩＸを使用したトリプルネガティブ乳がんの阻害を示す。腫瘍重量は、式ＶＩＩＩ及び式ＩＸの全ての用量について同様に低減した。脾臓拡大（正常マウスの２００～３００ｍｇに対して６８０ｍｇ）は、ビヒクル処置マウスにおいてのみ見られ、これはおそらく脾臓への腫瘍転移のＳＡＲＭによる予防を示す。
ＡＲを有する及び有しないＭＣＦ－７細胞において示されたインビトロデータ（図２５Ａ～２５Ｅ）は、ＳＡＲＭ活性化ＡＲが、ＥＲによって使用される補因子を隔離し得ることを支持する。ＭＣＦ－７細胞へのＡＲの添加は、ＥＲ標的遺伝子ＰＲ及びｐＳ２に対する１７β－エストラジオール（対抗しない場合）の効果を増加させたが、ＳＡＲＭ単独又はＳＡＲＭ＋１７β－エストラジオール（Ｅ２）によって引き起こされる拮抗作用は、ＧＦＰ（すなわち、ＡＲなし、図２５Ａ及び２５Ｃ）と比較して、この設定において（図２５Ｂ及び２５Ｄ）増強された。図２５Ｅは、１７β－エストラジオールの存在下であっても、ＡＲ標的遺伝子がＳＡＲＭによって増強されることを示す。
実施例２２
式ＩＸを用いた異種移植実験
異種移植実験。ＪＡＸ ｌａｂｓから入手したＮＳＧマウスを、ケージ当たり５匹の動物で収容し、水道水及び市販のラット飼料（Ｈａｒｌａｎ Ｔｅｋｌａｄ ２２／５ゲッ歯類食餌－８６４０）に自由にアクセスさせた。研究の間、動物を１２時間の光：暗サイクルで維持した。動物に麻酔をかけ、１ｍｍ３（およそ）のＢＲ－０００１ ＴＮＢＣ断片をＮＳＧマウスに皮下移植した。腫瘍サイズが１００～２００ｍｍ３に達したら、動物を無作為化し、ビヒクル対照（ポリエチレングリコール：ＤＭＳＯ ９：１比）又は１０ｍｇ／ｋｇ／日の式ＩＸ（ｎ＝１２）又はエンザルタミドで経口処置した。腫瘍体積を週に３回測定した。腫瘍体積は、長さ×幅×幅×０．５２３６の式を使用して計算した。腫瘍が１５００～２０００ｍｍ３超に達したら動物を屠殺し、腫瘍を秤量し、様々な分析のために保存した。同じＢＲ－０００１腫瘍の２つの領域、ＡＲ陽性ＴＮＢＣ異種移植片を、ＡＲ抗体（ＳＣＢＴからのＡＲ Ｎ２０）で免疫組織化学的に染色し（図２６Ａ及び２６Ｂ）、陰性対照としてのＡＲ陰性（図２６Ｃ）ＴＮＢＣと比較した。図２６Ａ及び２６Ｂは、ＡＲ発現がこのホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）組織全体にわたって一貫していることを示すが、ＡＲ陰性ＴＮＢＣにおける類似するＦＦＰＥは染色を示さなかった（ＡＲ発現なし）。腫瘍異種移植片有効性実験結果を２７Ａ～２７Ｃに提供し、図２７Ａ及び２７Ｂは反復実験である。式ＩＸ（下のトレース）は、各実験においてこのＡＲ陽性ＴＮＢＣ腫瘍のいくらかの腫瘍成長阻害をもたらしたが、エンザルタミドは、ビヒクル処理と区別できなかった（図２６Ａ及び２６Ｂ）。式ＩＸは、実験２において腫瘍重量を約４０％低減した。
式ＩＸを用いた異種移植実験
異種移植実験。ＪＡＸ ｌａｂｓから入手したＮＳＧマウスを、ケージ当たり５匹の動物で収容し、水道水及び市販のラット飼料（Ｈａｒｌａｎ Ｔｅｋｌａｄ ２２／５ゲッ歯類食餌－８６４０）に自由にアクセスさせた。研究の間、動物を１２時間の光：暗サイクルで維持した。動物に麻酔をかけ、１ｍｍ３（およそ）のＢＲ－０００１ ＴＮＢＣ断片をＮＳＧマウスに皮下移植した。腫瘍サイズが１００～２００ｍｍ３に達したら、動物を無作為化し、ビヒクル対照（ポリエチレングリコール：ＤＭＳＯ ９：１比）又は１０ｍｇ／ｋｇ／日の式ＩＸ（ｎ＝１２）又はエンザルタミドで経口処置した。腫瘍体積を週に３回測定した。腫瘍体積は、長さ×幅×幅×０．５２３６の式を使用して計算した。腫瘍が１５００～２０００ｍｍ３超に達したら動物を屠殺し、腫瘍を秤量し、様々な分析のために保存した。同じＢＲ－０００１腫瘍の２つの領域、ＡＲ陽性ＴＮＢＣ異種移植片を、ＡＲ抗体（ＳＣＢＴからのＡＲ Ｎ２０）で免疫組織化学的に染色し（図２６Ａ及び２６Ｂ）、陰性対照としてのＡＲ陰性（図２６Ｃ）ＴＮＢＣと比較した。図２６Ａ及び２６Ｂは、ＡＲ発現がこのホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）組織全体にわたって一貫していることを示すが、ＡＲ陰性ＴＮＢＣにおける類似するＦＦＰＥは染色を示さなかった（ＡＲ発現なし）。腫瘍異種移植片有効性実験結果を２７Ａ～２７Ｃに提供し、図２７Ａ及び２７Ｂは反復実験である。式ＩＸ（下のトレース）は、各実験においてこのＡＲ陽性ＴＮＢＣ腫瘍のいくらかの腫瘍成長阻害をもたらしたが、エンザルタミドは、ビヒクル処理と区別できなかった（図２６Ａ及び２６Ｂ）。式ＩＸは、実験２において腫瘍重量を約４０％低減した。
実施例２３
Ｋｉ－６７染色は式ＩＸで処置した動物のＡＲ陽性ＴＮＢＣ腫瘍において低減された
図２８Ａ～２８Ｂは、２週間の処置においてＫｉ－６７染色がおよそ５０％低減したことを示した。反復実験２（図２７Ｂ）からの腫瘍をホルマリン中で固定し、パラフィン包埋した。スライドを切断し、Ｋｉ－６７抗体で染色した。図２８Ｂに示されるように、各スライドにおけるＫｉ－６７陽性細胞（各スライドにおいて合計２００の細胞を計数した）を計数し、染色細胞％として表した。Ｋｉ－６７染色は、式ＩＸで処置した動物の腫瘍において低減された。
Ｋｉ－６７染色は式ＩＸで処置した動物のＡＲ陽性ＴＮＢＣ腫瘍において低減された
図２８Ａ～２８Ｂは、２週間の処置においてＫｉ－６７染色がおよそ５０％低減したことを示した。反復実験２（図２７Ｂ）からの腫瘍をホルマリン中で固定し、パラフィン包埋した。スライドを切断し、Ｋｉ－６７抗体で染色した。図２８Ｂに示されるように、各スライドにおけるＫｉ－６７陽性細胞（各スライドにおいて合計２００の細胞を計数した）を計数し、染色細胞％として表した。Ｋｉ－６７染色は、式ＩＸで処置した動物の腫瘍において低減された。
実施例２４
ＡＲ陽性ＴＮＢＣ腫瘍異種移植片における遺伝子発現研究及びＣｈＩＰ－ＳＥＱ研究
方法
クロマチン免疫沈降アッセイ（Chromatin Immunoprecipitation Assay、ＣｈＩＰ）。タンパク質を、１％ホルムアルデヒド（最終濃度）とともに３７℃で１０分間インキュベートすることによって架橋した。プローブ携帯型ホモジナイザーを使用して腫瘍を均質化した。細胞を１×ＰＢＳで２回洗浄し、プロテアーゼ阻害剤（［各１ｍｇのアプロチニン、ロイペプチン、アンチパイン、ベンズアミジンＨＣｌ、及びペプスタチン／ｍＬ］、０．２ｍＭのフェニルメチルスルホニルフルオリド、及び１ｍＭのバナジン酸ナトリウム）を含有する１ｍＬのＰＢＳ中で掻き取り、ペレット化し、ＳＤＳ溶解緩衝液（１％のＳＤＳ、１０ｍＭのＥＤＴＡ、５０ｍＭのトリス－ＨＣｌ［ｐＨ８．１］）中に再懸濁した。
ＡＲ陽性ＴＮＢＣ腫瘍異種移植片における遺伝子発現研究及びＣｈＩＰ－ＳＥＱ研究
方法
クロマチン免疫沈降アッセイ（Chromatin Immunoprecipitation Assay、ＣｈＩＰ）。タンパク質を、１％ホルムアルデヒド（最終濃度）とともに３７℃で１０分間インキュベートすることによって架橋した。プローブ携帯型ホモジナイザーを使用して腫瘍を均質化した。細胞を１×ＰＢＳで２回洗浄し、プロテアーゼ阻害剤（［各１ｍｇのアプロチニン、ロイペプチン、アンチパイン、ベンズアミジンＨＣｌ、及びペプスタチン／ｍＬ］、０．２ｍＭのフェニルメチルスルホニルフルオリド、及び１ｍＭのバナジン酸ナトリウム）を含有する１ｍＬのＰＢＳ中で掻き取り、ペレット化し、ＳＤＳ溶解緩衝液（１％のＳＤＳ、１０ｍＭのＥＤＴＡ、５０ｍＭのトリス－ＨＣｌ［ｐＨ８．１］）中に再懸濁した。
氷上で１０分間溶解した後、細胞抽出物を冷室で８回、各々１０秒間、一定のデューティサイクルで、３の出力で超音波処理し（Ｂｒａｎｓｏｎ ｓｏｎｉｆｉｅｒ ２５０）、各超音波処理後に氷上でインキュベートした。デブリを４℃で１０分間１３，０００ｒｐｍでペレット化し、上清をＣｈＩＰ希釈緩衝液（０．０１％のＳＤＳ、１．１％のＴｒｉｔｏｎ Ｘ－１００、１．２ｍＭのＥＤＴＡ、１６．７ｍＭのＴｒｉｓ ＨＣｌ［ｐＨ８．１］、１６７ｍＭのＮａＣｌ）で１０倍希釈した。タンパク質を、ＴＥ中の５０μＬの１：１プロテインＡ－セファロースビーズで予め清澄化した。アリコート（３００μＬ）をインプットとして保存し、残りの溶液を５μｇのＡＲ抗体（ＡＲ Ｎ２０ ＳＣＢＴ）及び２μｇの剪断したサケ精子ＤＮＡ（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ，Ｌａ Ｊｏｌｌａ，ＣＡ）とともに４℃で一晩回転させながらインキュベートした。
１００μＬの１：１プロテインＡ－セファロースビーズ及び２μｇのサケ精子ＤＮＡとともに４℃で２時間インキュベートすることによって、タンパク質－ＤＮＡ－抗体複合体を沈降させた。ビーズをペレット化し、低塩洗浄緩衝液（０．１％のドデシル硫酸ナトリウム［ＳＤＳ］、１％のＴｒｉｔｏｎ Ｘ－１００、２ｍＭのＥＤＴＡ、２０ｍＭのトリスＨＣｌ［ｐＨ ８．１］、０．１５ＭのＮａＣｌ）で３回洗浄し、１×ＴＥ（１０ｍＭのトリスＨＣｌ、１ｍＭのＥＤＴＡ；ｐＨ８．０）で２回洗浄した。ビーズを５０μＬの新たに調製した抽出緩衝液（１％のＳＤＳ、０．１ＭのＮａＨＣＯ３）で３回抽出することによって、ＤＮＡ－タンパク質複合体を得た。６５℃で６時間インキュベートすることによって、ＤＮＡタンパク質複合体の架橋を逆転させた。ＱＩＡｑｕｉｃｋ ＰＣＲ精製キット（ＱＩＡＧＥＮ，Ｖａｌｅｎｃｉａ，Ｃａｌｉｆ．）を用いて、最終体積２５μＬのＴＥ中でＤＮＡを抽出した。イオンプロトンシーケンサーを使用した次世代シーケンシングのために、精製したＤＮＡをＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｔｅｎｎｅｓｓｅｅ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｃｅｎｔｅｒ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｒｅｓｏｕｒｃｅ Ｃｅｎｔｅｒ（ＵＴＨＳＣ ＭＲＣ）に渡した。
ＲＮＡ分析及びマイクロアレイ。腫瘍を均質化し、ＲＮＡを単離し、精製し、マイクロアレイ分析（ＡｆｆｙｍｅｔｒｉｘからのＳＴ２．０アレイ）のためにＵＴＨＳＣ ＭＲＣコア施設に提出した。
結果：
上記の遺伝子発現研究において、ＲＮＡをＢＲ－０００１ ＴＮＢＣ腫瘍から単離し、ゲノム全体における遺伝子の発現をマイクロアレイ（Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ、ＳＴ２．０アレイ）によって測定した。ＣｈＩＰ－Ｓｅｑ研究では、クロマチン免疫沈降を未処理のＢＲ－０００１検体で実施し、ＡＲ抗体で免疫沈降させたＤＮＡを、ｉｏｎ ｔｏｒｒｅｎｔ次世代シーケンサーを使用してシーケンシングした。ＡＲ占有プロモーター（－５ｋｂ～＋１ｋｂ）の約２０％がアンドロゲンによって活性化されたことが示された（ｍＲＮＡは１．５倍超増加した）（データは示さず）。アンドロゲン処理は、遺伝子セット富化分析（gene set enrichment analysis、ＧＳＥＡ）によれば、主に細胞周期及び代謝プロセスに影響を及ぼした（図３１）。図３０Ａ及び３０ＢにおけるＴＮＢＣサブタイプマーカーの発現は、ＳＡＲＭ処理腫瘍において、ＬＡＲ及びＭＳＬサブタイプの遺伝子マーカーが高度に発現されることを示す。
上記の遺伝子発現研究において、ＲＮＡをＢＲ－０００１ ＴＮＢＣ腫瘍から単離し、ゲノム全体における遺伝子の発現をマイクロアレイ（Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ、ＳＴ２．０アレイ）によって測定した。ＣｈＩＰ－Ｓｅｑ研究では、クロマチン免疫沈降を未処理のＢＲ－０００１検体で実施し、ＡＲ抗体で免疫沈降させたＤＮＡを、ｉｏｎ ｔｏｒｒｅｎｔ次世代シーケンサーを使用してシーケンシングした。ＡＲ占有プロモーター（－５ｋｂ～＋１ｋｂ）の約２０％がアンドロゲンによって活性化されたことが示された（ｍＲＮＡは１．５倍超増加した）（データは示さず）。アンドロゲン処理は、遺伝子セット富化分析（gene set enrichment analysis、ＧＳＥＡ）によれば、主に細胞周期及び代謝プロセスに影響を及ぼした（図３１）。図３０Ａ及び３０ＢにおけるＴＮＢＣサブタイプマーカーの発現は、ＳＡＲＭ処理腫瘍において、ＬＡＲ及びＭＳＬサブタイプの遺伝子マーカーが高度に発現されることを示す。
遺伝子発現データをＰＡＭ５０と比較して、ＢＲ－０００１が属する腫瘍型を決定した。乳がんを分類するのに必要な５０の遺伝子の発現（Ｚスコア）を図２９に示し、ここで、ＰＡＭ５０は、腫瘍が基底様乳がん（ＢＬＢＣ）ＴＮＢＣに属することを示した。
トリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）は異種乳がん群であり、そのサブタイプの同定はＴＮＢＣの生物学的特徴及び臨床的挙動を理解するため、並びに個別化治療を開発するために不可欠である。２１の乳がんデータセットからの３，２４７の遺伝子発現プロファイルに基づいて、固有の遺伝子発現パターン及びオントロジーを有する５８７のＴＮＢＣ試料からの２つの基底様（ＢＬ１及びＢＬ２）、免疫調節（ＩＭ）、間葉系（Ｍ）、間葉系幹様（ＭＳＬ）、及びルミナルアンドロゲン受容体（ＬＡＲ）サブタイプを含む６つのＴＮＢＣサブタイプが発見された（Ｂｒｉａｎ Ｄ．Ｌｅｈｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．２０１１，１２１（７），２７５０－２７６７）。ＴＮＢＣサブタイプの各々を表す細胞株モデルも、標的治療薬に対して異なる感受性を示した。遺伝子発現データを、公表された遺伝子（Ｐｉｅｔｅｎｐｏｌ群）と比較して、ＢＬＢＣを細分類に分類した。図３０Ａ～３０Ｂは、ＴＮＢＣのＰｉｅｔｅｎｐｏｌ分類により、ＢＲ－０００１腫瘍がＬＡＲ及びＭＳＬサブタイプであることが示唆されることを図示する。
実施例２５
ＡＲ陽性ＴＮＢＣ異種移植片腫瘍における遺伝子発現変化図３１は、ＢＲ－０００１腫瘍において、式ＩＸが遺伝子発現を上方制御したことを示す。およそ４２００の遺伝子が、ビヒクルと比較して式ＩＸによって上方制御されたが、およそ１１７０の遺伝子が、ビヒクルと比較して式ＩＸによって下方制御された。式ＩＸは、ＡＲを１７６のプロモーター（－５ｋｂ～＋１ｋｂ）に動員した。式ＩＸに応答してＡＲによって占有されるプロモーターの２０％も、式ＩＸによって上方制御される遺伝子を有した。これは、これらの遺伝子が間接的な効果よりもむしろＡＲの直接的な標的であったことを示した。Ｉｎｇｅｎｕｉｔｙ Ｐａｔｈｗａｙ Ａｎａｌｙｓｉｓ（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｉｎｇｅｎｕｉｔｙ．ｃｏｍ／；ＱＩＡＧＥＮ，Ｒｅｄｗｏｏｄ Ｃｉｔｙ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）は、細胞周期に関与する遺伝子が式ＩＸによって変化したことを示唆している。
ＡＲ陽性ＴＮＢＣ異種移植片腫瘍における遺伝子発現変化図３１は、ＢＲ－０００１腫瘍において、式ＩＸが遺伝子発現を上方制御したことを示す。およそ４２００の遺伝子が、ビヒクルと比較して式ＩＸによって上方制御されたが、およそ１１７０の遺伝子が、ビヒクルと比較して式ＩＸによって下方制御された。式ＩＸは、ＡＲを１７６のプロモーター（－５ｋｂ～＋１ｋｂ）に動員した。式ＩＸに応答してＡＲによって占有されるプロモーターの２０％も、式ＩＸによって上方制御される遺伝子を有した。これは、これらの遺伝子が間接的な効果よりもむしろＡＲの直接的な標的であったことを示した。Ｉｎｇｅｎｕｉｔｙ Ｐａｔｈｗａｙ Ａｎａｌｙｓｉｓ（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｉｎｇｅｎｕｉｔｙ．ｃｏｍ／；ＱＩＡＧＥＮ，Ｒｅｄｗｏｏｄ Ｃｉｔｙ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）は、細胞周期に関与する遺伝子が式ＩＸによって変化したことを示唆している。
実施例２６
閉経後の女性における転移性又は局所進行性ＥＲ＋／ＡＲ＋乳がん（ＢＣ）に対する式ＩＸの有効性及び安全性
試験デザイン：これは、非盲検、多施設、多国籍、無作為化、並行デザイン第２相試験であり、ＥＲ＋／ＡＲ＋ＢＣを有する閉経後の対象における式ＩＸの有効性及び安全性を評価するためのものである。対象は無作為化され、最大２４ヶ月間、ＰＯで与えられる９ｍｇ又は１８ｍｇのいずれかの式ＩＸを毎日受ける。各用量群を独立して治療し、Ｓｉｍｏｎの２段階（最適）デザイン（Ｓｉｍｏｎ Ｒ．Ｏｐｔｉｍａｌ ｔｗｏ－ｓｔａｇｅ ｄｅｓｉｇｎｓ ｆｏｒ Ｐｈａｓｅ ２ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌｓ．Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌｓ １９８９；１０：１－１０）を使用して有効性について各々評価した。対象は、２つの用量群のうちの１つに１：１の様式で無作為化される。
閉経後の女性における転移性又は局所進行性ＥＲ＋／ＡＲ＋乳がん（ＢＣ）に対する式ＩＸの有効性及び安全性
試験デザイン：これは、非盲検、多施設、多国籍、無作為化、並行デザイン第２相試験であり、ＥＲ＋／ＡＲ＋ＢＣを有する閉経後の対象における式ＩＸの有効性及び安全性を評価するためのものである。対象は無作為化され、最大２４ヶ月間、ＰＯで与えられる９ｍｇ又は１８ｍｇのいずれかの式ＩＸを毎日受ける。各用量群を独立して治療し、Ｓｉｍｏｎの２段階（最適）デザイン（Ｓｉｍｏｎ Ｒ．Ｏｐｔｉｍａｌ ｔｗｏ－ｓｔａｇｅ ｄｅｓｉｇｎｓ ｆｏｒ Ｐｈａｓｅ ２ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌｓ．Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌｓ １９８９；１０：１－１０）を使用して有効性について各々評価した。対象は、２つの用量群のうちの１つに１：１の様式で無作為化される。
無作為化は、骨のみの転移を示す対象及び他の全ての対象により、並びに各用量群においてこれらの提示特徴を有する対象の割合のバランスをとるために、更に直前の療法の設定（アジュバント設定又は転移設定）により階層化された。２つの用量群を統計的に比較する意図はないが、いずれか又は両方の用量が、許容される安全性プロファイルを維持しながら３０％と一致する、２４週目にＲＥＣＩＳＴ １．１によってＣＲ、ＰＲ、又はＳＤのいずれかを有する評価可能な対象（すなわち、中央で確認されたＡＲ＋を有し、研究薬の少なくとも１用量を受ける対象）の割合として定義される、許容される臨床的に有益な奏効（ＣＢＲ）をもたらすかどうかを決定する意図はある。そのような結果を考慮すると、ＥＲ＋／ＡＲ＋ＢＣにおける式ＩＸの将来の調査は、その用量レベルで保証されるであろう。
研究薬の少なくとも１用量を受ける、中央で確認されたＡＲ＋を有する３６～８８（３６～８８）人の対象（評価可能な対象）が、主要有効性分析目的のために必要とされ、完全分析セット（full analysis set、ＦＡＳ）のサブセットとなる。代替対象を含む３６～１１８（３６～１１８）人の対象は、１：１の様式で無作為化され、９ｍｇ又は１８ｍｇのいずれかの式ＩＸの１日ＰＯ用量を受ける。前述の対象のうち３０人は、中央で確認されたＡＲ＋状態の欠如、又は無作為化されているが研究薬を受けていない稀な対象を説明するための、代替対象とみなされ得る（登録された対象の２５％が、一次有効性分析について評価可能でないと仮定する）。試料サイズ計算の一部である他の統計的パラメータは、α＝０．０２５（片側）及び検出力＝９０％である。各研究群における第１段階は、最初の１８人の評価可能な対象の間で評価される。少なくとも３／１８人の対象が２４週目にＣＢ（ＣＲ、ＰＲ、又はＳＤとして定義される）を達成した場合、群は、１群当たり合計最大４４人の評価可能な対象を採用する第２段階に進む。そうでなければ、群は有効性の欠如のために中止される。少なくとも９／４４人の対象がその群において２４週目にＣＢを達成する場合、統計的有意性、すなわち、３０％以上の高い率を示す別の仮説を支持する１０％以下の許容できない低いＣＢＲの帰無仮説の拒絶が、宣言される可能性が高い。
中央で確認されたＡＲ＋ではない対象は、試験に残ってもよいが、一次有効性分析の一部ではなく、これらの対象は、二次及び三次分析に寄与する。
グレード３以上の強度（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ－Ｃｏｍｍｏｎ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｅｖｅｎｔｓ［ＮＣＩ－ＣＴＣＡＥ］，Ｖｅｒｓｉｏｎ ４．０）を有する有害事象（adverse event、ＡＥ）及び／又は不耐性を経験する１８ｍｇ治療群の対象は、治験責任医師の医学的判断に基づいて、及び研究医療モニターによる確認後に、１日当たり１８ｍｇから９ｍｇに用量を低減されるか又は薬物を中断されてもよい。薬物の中断は、最大５日間続いてもよく、その後、対象は、研究薬（１８ｍｇ又は９ｍｇ）で再投薬（rechallenge）されるか、又は研究を中止されなければならない。用量を低減する場合、ＡＥが消散するか、又は強度がグレード１まで低減したら、治験責任医師の裁量で、対象を１８ｍｇで再投薬するか、又は９ｍｇで維持することができる。
グレード３以上の強度（ＮＣＩ－ＣＴＣＡＥ ４．０）及び／又は不耐性を有するＡＥを経験する９ｍｇ治療群の対象は、治験責任医師の医学的判断に基づいて、及び研究医療モニターによる確認後に、薬物を中断されてもよい。薬物の中断は、最大５日間続いてもよく、その後、対象は、研究薬（９ｍｇ）で再投薬されるか、又は研究を中止されなければならない。
安全性分析のために、対象は、最初に投与される治療群において分析される。有効性分析のために、対象は、無作為化された治療群に従って分析される。
ＣＢを示す対象は、無作為化の日から最大２４ヶ月間治療される（これらの２４ヶ月間の間、治療からＣＢを示し続ける限り）。２４ヶ月で研究治療からＣＢを示し続ける対象は、別個のプロトコルの下で安全性延長研究を続けることを提案される。安全性目的のために、全ての対象は、式ＩＸの最後の投与を受けた後１ヶ月間フォローアップされる。
安全性目的のために、全ての対象は、式ＩＸの最後の投与を受けた後１ヶ月間フォローアップされる。
標的集団：転移性又は再発性の局所進行性ＥＲ＋／ＡＲ＋ＢＣを有する成人閉経後の女性。
研究間：研究期間は３年と推定される。
薬剤又は介入の説明：９ｍｇの１日用量用の３（３）つの式ＩＸ３．０ｍｇソフトゲル、又は１８ｍｇの１日用量用の６（６）つの式ＩＸ３．０ｍｇソフトゲルを、食物とともに又は食物なしで、毎日ほぼ同じ時間に水とともにＰＯ摂取する。
潜在的利益：実施例９の試験に基づいて、以前にホルモン療法に応答した転移性ＥＲ＋ＢＣを有する２２人の閉経後の女性において、１日１回９ｍｇの式ＩＸを研究した。主要エンドポイントは、１７人のＡＲ陽性対象において評価した。これらの１７人の対象のうち６人は、６ヶ月でＣＢ（ＳＤ）を示した。ＳＤ（ＲＥＣＩＳＴ １．１）を有する１人の対象において、単一の標的病変において２７％の腫瘍退縮が示された。合計７人の対象（１人の対象が不確定なＡＲ状態を有する）が、６ヶ月でＣＢを達成した。６ヶ月でＣＢを達成した７人の対象のうち、無増悪期間（ＴＴＰ）は、１０．２ヶ月と推定された。結果はまた、８１日の中央値の研究期間の後、全ての対象の４１パーセント（９／２２人）が、最良奏効としてＣＢを達成し、また、ＡＲ活性の指標であると思われるＰＳＡを増加させたことを示した。このプロトコルが終了した時点で、３３６日を超えて疾患が安定したままである１人の対象で、研究は依然として進行中である。
式ＩＸの前臨床データは、それが骨において同化性でもあり、骨代謝回転マーカーを減少させることを示唆している。式ＩＸによる治療は、ホルモン受容体陽性ＢＣの治療のための他のホルモン療法と比較して、骨代謝回転を減少させ得る。より強い骨微小環境は、骨への転移を減少させるか、又は骨格関連事象までの時間を遅延させ得る。
有効性目的
この試験の主要な有効性目的は、中央で確認されたＡＲ＋状態を有するエストロゲン受容体陽性及びアンドロゲン受容体陽性（ＥＲ＋／ＡＲ＋）ＢＣを有する対象において、毎日ＰＯで与えられた９ｍｇの式ＩＸ及び１８ｍｇの式ＩＸの２４週でのＣＢＲ（完全奏効［ＣＲ］、部分奏効［ＰＲ］、又はＳＤとして定義される）（ＲＥＣＩＳＴ １．１による）を推定することである。
この試験の主要な有効性目的は、中央で確認されたＡＲ＋状態を有するエストロゲン受容体陽性及びアンドロゲン受容体陽性（ＥＲ＋／ＡＲ＋）ＢＣを有する対象において、毎日ＰＯで与えられた９ｍｇの式ＩＸ及び１８ｍｇの式ＩＸの２４週でのＣＢＲ（完全奏効［ＣＲ］、部分奏効［ＰＲ］、又はＳＤとして定義される）（ＲＥＣＩＳＴ １．１による）を推定することである。
第２の有効性目的は、中央検査室によって決定されたＡＲ状態にかかわらず、研究薬の少なくとも１用量を受ける無作為化された全ての対象において（完全分析セット［ＦＡＳ］）、９ｍｇ及び１８ｍｇの式ＩＸの２４週でのＣＢＲ（ＲＥＣＩＳＴ １．１による）を推定することである。
追加の二次有効性目的は、中央で確認されたＡＲ＋対象（ＦＡＳの評価可能なサブセット）及びＦＡＳの全ての対象の両方に適用される：（ａ）２４週での９ｍｇ及び１８ｍｇの式ＩＸの客観的奏効率（ＯＲＲ；ＣＲ又はＰＲと定義される）（ＲＥＣＩＳＴ １．１による）を推定すること、（ｂ）９ｍｇ及び１８ｍｇの式ＩＸの最良の全奏効率（best overall response rate、ＢＯＲ）を推定すること、（ｃ）９ｍｇ及び１８ｍｇの式ＩＸを受けている対象の無増悪生存期間（ＰＦＳ）を推定すること、（ｄ）９ｍｇ及び１８ｍｇの式ＩＸを受けている対象のＴＴＰを推定すること、並びに（ｅ）９ｍｇ及び１８ｍｇの式ＩＸを受けている対象の奏効期間（腫瘍応答の記録から疾患進行又は死亡までの時間）を推定すること。
三次目的は、中央で確認されたＡＲ＋対象（ＦＡＳの評価可能なサブセット）及びＦＡＳの全ての対象の両方に適用される（ａ）血清ＰＳＡに対する９ｍｇ及び１８ｍｇの式ＩＸの効果を評価すること、（ｂ）ＥＱ－５Ｄ－５Ｌによって測定される、生活の質（ＱｏＬ）に対する９ｍｇ及び１８ｍｇの式ＩＸの効果を評価すること、（ｃ）循環腫瘍細胞（circulating tumor cell、ＣＴＣ）に対する９ｍｇ及び１８ｍｇの式ＩＸの効果を評価すること、（ｄ）転帰に対する以前のＣＢの持続時間の影響を評価すること、（ｅ）転帰に対する転移の診断から無作為化までの時間の影響を評価すること、（ｆ）腫瘍体積に対する９ｍｇ及び１８ｍｇの式ＩＸの効果を説明すること、（ｇ）２４週でのＣＢＲに対する式ＩＸ及び式ＩＸグルクロニドの血漿濃度の効果を評価すること。
安全性目的は、中央で確認されたＡＲ＋を有するＥＲ＋／ＡＲ＋ＢＣを有する対象、並びに無作為化及び治療された全ての対象における、ＰＯでの１日９ｍｇ及び１８ｍｇの式ＩＸの安全性プロファイルを説明することである。
薬物動態目的：評価された時点の各々における式ＩＸ及び式ＩＸグルクロニドの血漿濃度を説明すること。
製剤化、包装、及びラベル付け：式ＩＸ３．０ｍｇソフトゲルは、３．０ｍｇの式ＩＸを含有する不透明な白色～オフホワイトのサイズ５の楕円形のソフトゲルカプセルとして供給される。液体ソフトゲル充填物は、ポリエチレングリコール４００に溶解した式ＩＸから構成される。式ＩＸ３．０ｍｇソフトゲルをブリスターパックに包装する。各ブリスターパックは、１（１）週間の投与に十分な研究薬を含有する。無作為化（来院２回目）並びに来院３、４、及び５回目）において、対象には、７週間の投与に相当する７個のブリスターパックを含む研究薬１カートンが提供される。来院６、８、９、１０、１１、１２、及び１３回目において、１２週間（±７日）ごとの来院スケジュールに対応するために、対象は、１４週間の研究治療を網羅するために、２カートンの研究薬の箱（各々７つのブリスターを含む）を受け取る。対象は、来院ごとに全てのブリスターパックが入ったカートン箱を持参するように要求される。
各ブリスターパックは、小児には扱えないヒートシールカードに入れられた適切な数のブリスターストリップ（９ｍｇ治療群にはブリスター１つ、１８ｍｇ治療群についてはブリスター２つ）から構成される。ブリスターストリップは、ＰＶＣ／ＡＣＬＡＲベース及びアルミニウム箔／ＰＶＣ／ＰＶＡＣコポリマー並びにポリメタクリレート（製品接触）蓋から構成される。ヒートシールカードの裏面上の穿孔は、ホイル蓋を覆う。研究薬を取り出すために、対象は、カードの内側の解放ボタンを押圧することによって適切な穿孔を解放する。一旦解放されると、穿孔は取り除かれ、研究薬が箔を通して押し出され得る。
薬物動態評価：
薬物動態評価のための血液試料は、ベースライン（投与前）、来院３回目（６週目）、来院５回目（１８週目）、及び来院６回目（２４週目）に収集される。これらの各々の日に、１つの血液試料を６ｍＬのＫ２－エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）採血管に収集する。各血液試料が収集された正確な時間（ｈｈ：ｍｍ）及び日付を電子症例報告書に記録する。ベースライン来院時に、対象に式ＩＸの最初の用量を与える前に血液試料を収集すること。来院３回目（６週目）、来院５回目（１８週目）、及び来院６回目（２４週目）において、血液試料前に式ＩＸの最後の投与の日付及びおよその時間を記録すること。すなわち、対象がその朝又は前夜に前回の用量を服用したかどうかが記録されるべきである。収集直後に、管を穏やかに数回反転させて、抗凝固剤を血液試料と混合する。
薬物動態評価のための血液試料は、ベースライン（投与前）、来院３回目（６週目）、来院５回目（１８週目）、及び来院６回目（２４週目）に収集される。これらの各々の日に、１つの血液試料を６ｍＬのＫ２－エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）採血管に収集する。各血液試料が収集された正確な時間（ｈｈ：ｍｍ）及び日付を電子症例報告書に記録する。ベースライン来院時に、対象に式ＩＸの最初の用量を与える前に血液試料を収集すること。来院３回目（６週目）、来院５回目（１８週目）、及び来院６回目（２４週目）において、血液試料前に式ＩＸの最後の投与の日付及びおよその時間を記録すること。すなわち、対象がその朝又は前夜に前回の用量を服用したかどうかが記録されるべきである。収集直後に、管を穏やかに数回反転させて、抗凝固剤を血液試料と混合する。
血液試料は、処理されるまで最大２０分間湿った氷（水浴中のアイスパックも許容される）上に保持される。血漿画分を、収集管を１，５００×ｇで１０分間遠心分離機に入れることによって分離する。血漿画分をピペットによって取り出し、２つの２ｍＬポリプロピレン移送バイアルに分割する（各管はほぼ等しいアリコートを受け取る）。
全ての試料収集及び凍結管は、対象、研究番号、来院数、及び凍結管アリコート文字を同定する様式で明確にラベル付けされる。ラベルは、凍結後にラベルが剥がれない様式で凍結管に固定される。試料を－２０℃以下の冷凍庫で保存する。試料は、凍結したままであることを確実にするために十分なドライアイスとともに断熱容器に入れて輸送される。
薬物動態分析を概説したプロトコルの完了後の任意の残りの血漿試料を使用して、式ＩＸの代謝産物を同定及び定量化することができる。
実施例２７
進行性アンドロゲン受容体陽性トリプルネガティブ乳がん（ＡＲ＋ＴＮＢＣ）に対する式ＩＸの有効性及び安全性
式ＩＸでの進行中及び完了した臨床試験：式ＩＸでの２１の第１相、第２相、及び第３相臨床試験が完了しているか、又は進行中である。これらには以下が含まれる。
進行性アンドロゲン受容体陽性トリプルネガティブ乳がん（ＡＲ＋ＴＮＢＣ）に対する式ＩＸの有効性及び安全性
式ＩＸでの進行中及び完了した臨床試験：式ＩＸでの２１の第１相、第２相、及び第３相臨床試験が完了しているか、又は進行中である。これらには以下が含まれる。
１．プロトコルＧ１００４０１、９６人の健康な若い男性ボランティアにおける第１相単回漸増用量研究。２．プロトコルＧ１００４０２、５０人の健康な若い男性ボランティア、及び体幹肥満を有する２３人の高齢男性ボランティアにおける第１相反復漸増用量研究。３．プロトコルＧ１００５０３、１８人の健康な若い男性ボランティア及び１８人の閉経後の女性における、持続放出製剤から即時放出製剤をシミュレートする投与レジメンの効果を評価するための第１相単回投与薬物動態研究。４．プロトコルＧ１００５０６、２７人の健康な若い男性ボランティアにおいて、継続臨床開発中に使用される３ｍｇハードシェルカプセル製剤の相対的生物学的利用能を評価するため、及び３ｍｇのソフトゲル製剤の薬物動態に対する食物の影響を評価するための第１相単回投与薬物動態研究。５．プロトコル００６、２４人の閉経後の日本人女性における第１相単回投与及び反復投与薬物動態研究。６．プロトコルＧ２００５０１、除脂肪体重及び身体機能を評価するための、６０人の閉経後の女性及び６０人の高齢男性における第２相研究。７．プロトコル００３、４４人の閉経後の女性における第１ｂ相研究。８．プロトコルＧ２００５０２、除脂肪体重及び身体機能を評価するための、がんを有する１５９人の男性及び閉経後の女性における第２ｂ相研究。９．プロトコルＧ１００５１１、式ＩＸの薬物動態に対する重度の腎機能障害の影響を評価するための第１相研究。１０．プロトコルＧ１００５０８、式ＩＸの薬物動態に対する軽度及び中等度の肝機能障害の影響を評価するための第１相研究。１１．プロトコルＧ１００５０９、健康なボランティアにおける式ＩＸの第１相物質収支研究。１２．プロトコルＧ１００５０７、白人及びアフリカ系アメリカ人の男性及び女性における式ＩＸの薬物動態及び絶対経口生物学的利用能を評価するための第１相研究。１３．プロトコルＧ１００５１０、健康な男性及び女性対象における治療用量及び治療量以上（supratherapeutic）の用量での式ＩＸの心電図（ＥＣＧ）効果を定義するための、単回投与、無作為化、二重盲検、比較、陽性及びプラセボ対照、４期間クロスオーバー第１相研究；綿密な（thorough）ＥＣＧ試験。１４．プロトコルＧ１００５１２、式ＩＸの薬物動態に対するケトコナゾール（シトクロムＰ４５０、ファミリー３、サブファミリーＡ［ＣＹＰ３Ａ４］阻害剤）の効果を評価するための第１相研究。１５．プロトコルＧ１００５１３、式ＩＸの薬物動態に対するリファンピン（ＣＹＰ３Ａ４誘導物質）の効果を評価するための第１相研究。１６．プロトコルＧ１００５１４、薬物動態薬物：式ＩＸとセレコキシブ（ＣＹＰ２Ｃ９）との薬物相互作用を評価するための第１相研究。１７．プロトコルＧ１００５１５、薬物動態薬物：式ＩＸとプロベネシド（ＵＧＴ２Ｂ７）との薬物相互作用を評価するための第１相研究。１８．プロトコルＧ１００５１６、薬物動態薬物：式ＩＸとロスバスタチン（乳がん抵抗性タンパク質［ＢＣＲＰ］）との薬物相互作用を評価するための第１相研究。１９．プロトコルＧ３００５０４、第一選択白金＋タキサン化学療法を受けている非小細胞肺がんを有する３２１人の対象における、筋消耗に対する式ＩＸの効果の第３相無作為化二重盲検プラセボ対照研究。２０．プロトコルＧ３００５０５、第一選択白金＋非タキサン化学療法を受けている非小細胞肺がんを有する３２０人の対象における、筋消耗に対する式ＩＸの効果の第３相無作為化二重盲検プラセボ対照研究。２１．プロトコルＧ２００８０１、以前にホルモン療法に応答したＥＲ陽性転移性乳がんを有する２２人の女性におけるＡＲ状態及び式ＩＸホルモン療法の活性を調べるための進行中の第２相非盲検ラベル研究。
１８ｍｇ用量：式ＩＸは、合計１，５００人を超える対象を登録した２１人の完了した及び進行中の臨床研究において評価されている。最大１４日間、１日１回、最大１００ｍｇの単回投与及び最大３０ｍｇの反復投与を含む式ＩＸは、一般的に十分に忍容されている。より長い研究において、最大１８４日間、１、３、及び９ｍｇの１日用量を含む式ＩＸはまた、一般的に十分に忍容されている。
以前の臨床研究は、最大３０ｍｇの式ＩＸの１日用量が健康な男性ボランティアにおいて十分に忍容されたことを示した。１０ｍｇ及び３０ｍｇの両方の１日用量を、プロトコルＧ１００４０２において最大１４日間評価した。アラニントランスアミナーゼ（alanine transaminase、ＡＬＴ）の上昇（正常の上限を超える［upper limit of normal、ＵＬＮ］任意の上昇）は、経験された最も一般的な有害事象（ＡＥ）であった。１０ｍｇ用量群の対象はいずれも、ＡＬＴ上昇のために研究を中止されなかった。３０ｍｇ用量群では、６人の対象が、ＵＬＮの２倍を超えるＡＬＴ増加を経験した。
化学療法を受けている進行性非小細胞肺がんを有する対象における筋消耗（悪液質）の予防及び治療について、６００人を超える対象において、１日３ｍｇ与えた式ＩＸを、２つの完了した第３相試験において評価した。３ｍｇの式ＩＸは、両方の研究において除脂肪体重を増加させ、最大１６８日間投与された場合に安全かつ十分に忍容された。式ＩＸ及びプラセボ群の対象は類似するＡＥを経験し、これらのＡＥはバックグラウンド化学療法レジメンと一致した。
完了した第３相プログラムのための筋肉におけるその同化活性のために３ｍｇの式ＩＸを選択したが、進行性乳がんを有する女性において安全かつより有効である可能性が高い、より高い曝露を達成するために、ＥＲ＋及びＡＲ＋転移性乳がんにおける進行中の第２相試験においてホルモン療法のために１日１回９ｍｇの用量を選択した。進行性の重度に前治療（ホルモン療法、放射線療法、及び化学療法）された乳がんを有する２２人の対象のうち７人が、６ヶ月で臨床的利益（ＣＢ）（安定疾患［ＳＤ］）を示した。ＳＤ（Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｉｎ Ｓｏｌｉｄ Ｔｕｍｏｒｓ［ＲＥＣＩＳＴ］，Ｖｅｒｓｉｏｎ １．１２による）を有する１人の対象において、２７％の腫瘍退縮が示された。以前の研究と一致して、式ＩＸは、安全なままであり、十分に忍容された（実施例９を参照されたい）。
性ホルモン結合グロブリン（sex hormone binding globulin、ＳＨＢＧ）の低減は、健康なボランティア及び患者におけるＡＲシグナル伝達について最も感受性の高い血清バイオマーカーのうちの１つとして同定されている。ＳＨＢＧは、プロトコルＧ１００４０２（上記に試験＃２として列挙されている）において、１４日間毎日１ｍｇ、３ｍｇ、１０ｍｇ、及び３０ｍｇの式ＩＸをＰＯで受けた若い健康なボランティアにおいて、それぞれ、１５．１％、１５．６％、１８．２％、及び１８．４％低減し、１０ｍｇ以上の用量がＡＲ活性を最大限に刺激することを示唆した。
１日当たり１５～２０ｍｇでの式ＩＸの投与は、２つの別個の機序：ＡＲを活性化すること及びプロゲステロン受容体を阻害することによって、ホルモン受容体陽性乳がんにおいて治療的利益を提供し得、それによって潜在的有効性を増加させる。がん幹細胞におけるプロゲステロン受容体発現は、がん上皮細胞の増殖に関与することが示されており、プロゲステロン受容体の活性を阻害することは、現在、乳がんを治療するための新規アプローチと考えられている。したがって、より高用量の式ＩＸは、乳がんにおいて二重の抗増殖効果を提供し得る。ＴＮＢＣにおいて、１日当たり１５～２０ｍｇの用量は、ＡＲの飽和を提供するはずであり、ＡＲの部分的占有及び任意のプロゲステロン受容体阻害効果の非存在を伴うより低い用量とは対照的に、より良好な有効性を潜在的に提供する。
前臨床設定及び臨床設定の両方において今日までに収集された安全性データに基づいて、１８ｍｇ用量は、安全であり、一般的に十分に忍容されると予想される。しかしながら、対象がグレード３以上の毒性を有する場合、１８ｍｇ用量は、ＡＥが消散するまで、又は治験責任医師の裁量に基づいて、治療の残りの間、９ｍｇに低減され得る。９ｍｇ用量は、転移性乳がんを有する閉経後の女性において以前に研究されており、安全であり、十分に忍容された。
ＴＮＢＣ患者では、疾患の侵襲性表現型及び予後不良のため、より低用量よりも１８ｍｇ用量が好ましい。前臨床データに基づいて、１８ｍｇ用量は、ＡＲを飽和させる可能性がより高く、受容体飽和又はプロゲステロン受容体阻害を伴わない低用量よりも良好な臨床転帰をもたらし得る。
１８ｍｇ用量は、対象の安全性を損なうことなく、ＴＮＢＣにおいてより大きな有効性を提供し得る。しかしながら、対象がグレード３以上の毒性を有する場合、１８ｍｇ用量は、ＡＥが消散するまで、又は治験責任医師の裁量に基づいて、治療の残りの間、９ｍｇに低減され得る。９ｍｇ用量は、転移性乳がんを有する閉経後の女性において以前に研究されており、安全であり、十分に忍容された。
ＴＮＢＣ患者では、疾患の侵襲性表現型及び予後不良のため、より低用量よりも１８ｍｇ用量が好ましい。前臨床データに基づいて、１８ｍｇ用量は、ＡＲを飽和させる可能性がより高く、受容体飽和又はプロゲステロン受容体阻害を伴わない低用量よりも良好な臨床転帰をもたらし得る。１８ｍｇ用量は、対象の安全性を損なうことなく、ＴＮＢＣにおいてより大きな有効性を提供し得る。
試験デザイン：これは、アンドロゲン受容体陽性トリプルネガティブ乳がん（ＡＲ＋ＴＮＢＣ）を有する女性対象における式ＩＸの有効性及び安全性を評価するための、非盲検、多施設、多国籍、第２相研究である。対象に、式ＩＸ、１８ｍｇを経口（ＰＯ）で毎日最大１２ヶ月間投与する。Ｓｉｍｏｎの２段階（最適）デザインを使用して一次有効性を評価し、最大４１人の評価可能な対象、すなわち、研究薬の少なくとも１用量を受ける、中央で確認されたＡＲ＋を有する対象を必要とする。これらの数の評価可能な対象を得るために、過剰登録者（下記を参照されたい）を含む２１～５５人の対象が登録され、１８ｍｇの式ＩＸの１日ＰＯ用量を受ける。前述の対象のうちの１４人は、中央で確認されたＡＲ＋状態の欠如を説明するための対象の代替を可能にするための、又は登録されているが研究薬を受けていない稀な対象のための、過剰登録者であり得る。試験は、５％以下の許容できないほど低い臨床的有益率（ＣＢＲ）対２０％以上とより一致するＣＢＲについて試験する。第１段階は、最初の２１人の評価可能な対象の間で評価される。少なくとも２／２１人の対象が１６週目に臨床的利益（ＣＢ）（Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｉｎ Ｓｏｌｉｄ Ｔｕｍｏｒｓ［ＲＥＣＩＳＴ］，Ｖｅｒｓｉｏｎ １．１２に従って、完全奏効［ＣＲ］、部分奏効［ＰＲ］、又は安定疾患［ＳＤ］として定義される）を達成した場合、試験は、完全分析セット（ＦＡＳ）の評価可能なサブセットにおいて最大で合計４１人の対象を採用する第２段階に進む。そうでなければ、試験は有効性の欠如のために中止される。
確認されたＡＲ＋ではない対象は、試験に残ってもよいが、一次有効性分析の一部ではなく、これらの対象は、二次及び三次分析に寄与する。グレード３以上の強度（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｃｏｍｍｏｎ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｅｖｅｎｔｓ［ＮＣＩ－ＣＴＣＡＥ］，Ｖｅｒｓｉｏｎ ４．０）を有する有害事象（ＡＥ）及び／又は不耐性を経験する対象は、治験責任医師の医学的判断に基づいて、及び研究医療モニターによる確認後に、１日当たり１８ｍｇから９ｍｇに用量を低減されるか、又は薬物を中断され得る。臨床的利益（ＣＢ）を示す対象は、研究治療の最初の投与の日から最大１２ヶ月間治療される（これらの１２ヶ月間、治療からＣＢを示し続ける限り）。１２ヶ月で研究治療から有益な奏効を示し続ける対象は、別個のプロトコルの下で安全性延長研究を続けることを提案される。全ての対象は、安全性目的のために、式ＩＸの最後の投与を受けた後１ヶ月間フォローアップされる。
本試験の主要有効性目的は、ＴＮＢＣ及び中央で確認されたＡＲ＋状態を有する対象において毎日経口（ＰＯ）で与えられた１８ｍｇの式ＩＸの１６週での臨床的有益率（ＣＢＲ）（完全奏効（ＣＲ）、部分奏効（ＰＲ）、又は安定（ＳＤ）として定義される）（ＲＥＣＩＳＴ １．１による）を推定することである。
二次有効性目的：中央検査室によって決定されたＡＲ状態にかかわらず、研究薬の少なくとも１用量を受ける登録された全ての対象（すなわち、完全分析セット（ＦＡＳ））において、１８ｍｇの式ＩＸの１６週でのＣＢＲを推定すること。
以下の二次有効性目的は、中央で確認されたＡＲ＋対象（ＦＡＳの評価可能なサブセット）及びＦＡＳの全ての対象の両方に適用される：
・１６週での１８ｍｇの式ＩＸの客観的奏効率（ＯＲＲＣＲ又はＰＲと定義される）（ＲＥＣＩＳＴ １．１による）を推定すること。
・２４週での１８ｍｇの式ＩＸのＣＢＲを推定すること。
・２４週での１８ｍｇの式ＩＸのＯＲＲ（ＣＲ又はＰＲとして定義される）を推定すること。
・１８ｍｇの式ＩＸの最良の全奏効率（ＢＯＲ）を推定すること。
・１８ｍｇの式ＩＸを受けている対象の無増悪生存期間（ＰＦＳ）を推定すること。
・１８ｍｇの式ＩＸを受けている対象の無増悪期間（ＴＴＰ）を推定すること。
・１８ｍｇの式ＩＸを受けている対象の奏効期間（腫瘍応答の記録から疾患進行又は死亡までの時間）を推定すること。
・１６週での１８ｍｇの式ＩＸの客観的奏効率（ＯＲＲＣＲ又はＰＲと定義される）（ＲＥＣＩＳＴ １．１による）を推定すること。
・２４週での１８ｍｇの式ＩＸのＣＢＲを推定すること。
・２４週での１８ｍｇの式ＩＸのＯＲＲ（ＣＲ又はＰＲとして定義される）を推定すること。
・１８ｍｇの式ＩＸの最良の全奏効率（ＢＯＲ）を推定すること。
・１８ｍｇの式ＩＸを受けている対象の無増悪生存期間（ＰＦＳ）を推定すること。
・１８ｍｇの式ＩＸを受けている対象の無増悪期間（ＴＴＰ）を推定すること。
・１８ｍｇの式ＩＸを受けている対象の奏効期間（腫瘍応答の記録から疾患進行又は死亡までの時間）を推定すること。
三次目的：以下の三次有効性目的は、中央で確認されたＡＲ＋対象（ＦＡＳの評価可能なサブセット）及びＦＡＳの全ての対象の両方に適用される：
・血清前立腺特異抗原（ＰＳＡ）に対する１８ｍｇの式ＩＸの効果を評価すること。・ＥＱ－５Ｄ－５Ｌによって測定される、生活の質（ＱｏＬ）に対する１８ｍｇの式ＩＸの効果を評価すること。
・循環腫瘍細胞（ＣＴＣ）に対する１８ｍｇの式ＩＸの効果を評価すること。
・転帰に対する以前のＣＢの持続時間の影響を評価すること。
・転移の診断から研究登録までの時間が転帰に与える影響を評価すること。
・腫瘍体積に対する１８ｍｇの式ＩＸの効果を説明すること。
・１６及び２４週でのＣＢＲに対する式ＩＸ及び式ＩＸグルクロニドの血漿濃度の効果を評価すること。
・血清前立腺特異抗原（ＰＳＡ）に対する１８ｍｇの式ＩＸの効果を評価すること。・ＥＱ－５Ｄ－５Ｌによって測定される、生活の質（ＱｏＬ）に対する１８ｍｇの式ＩＸの効果を評価すること。
・循環腫瘍細胞（ＣＴＣ）に対する１８ｍｇの式ＩＸの効果を評価すること。
・転帰に対する以前のＣＢの持続時間の影響を評価すること。
・転移の診断から研究登録までの時間が転帰に与える影響を評価すること。
・腫瘍体積に対する１８ｍｇの式ＩＸの効果を説明すること。
・１６及び２４週でのＣＢＲに対する式ＩＸ及び式ＩＸグルクロニドの血漿濃度の効果を評価すること。
安全性目的：ＴＮＢＣ及び中央で確認されたＡＲ＋を有する対象、及び登録及び治療された全ての対象における、ＰＯでの１日１８ｍｇの式ＩＸの安全性プロファイルを説明することである。
薬物動態目的：評価された時点の各々における式ＩＸ及び式ＩＸグルクロニドの血漿濃度を説明すること。
標的集団：中央で確認されたＡＲ＋を有する進行性ＴＮＢＣを有する成人女性。
対象組み入れ基準：本研究への組み入れに適格である対象は、
以下の基準の全てを満たさなければならない。
・自発的な、書面で署名された、インフォームドコンセントを提出することが可能であり、その意思があること、
・１８歳以上の女性、
・進行性又は転移性ＴＮＢＣの治療のために少なくとも１つであるが２つ以下の以前に化学療法レジメンを受けたＴＮＢＣを有する女性、
・地域の検査室又は病歴によってスクリーニング期間中に評価された、原発性又は転移性の病変のいずれかにおけるＡＲ＋（免疫組織化学［ＩＨＣ］による１０％以上の核内ＡＲ染色として定義される）ＴＮＢＣの確認、
・ヒト上皮成長因子受容体２［ＨＥＲ２］陰性（蛍光インサイツハイブリダイゼーション［ＦＩＳＨ］比にかかわらず、ＩＨＣ ０、１＋によって確認される。２．０未満のＦＩＳＨ比又は６．０未満のＨＥＲ２遺伝子コピーを有するＩＨＣ ２＋；陽性及び陰性インサイツハイブリダイゼーション［ＩＳＨ］対照が存在する場合、遺伝子欠失を示す、０のＦＩＳＨ比）、エストロゲン受容体（ＥＲ）陰性（１％以下の陽性腫瘍核のＥＲ発現として確認される）、プロゲステロン受容体陰性（１％以下の陽性腫瘍核のプロゲステロン受容体発現として確認される）として病歴によって確認されたＴＮＢＣ、
・パラフィン包埋又はホルマリン固定腫瘍組織の利用可能性、又はＡＲ状態及び分子サブタイプの中央検査室確認のための保管された腫瘍組織の最低１０枚及び最大２０枚のスライド。転移性腫瘍組織は可能な場合に好ましい、
・対象は、ＲＥＣＩＳＴ １．１に従って評価可能な、測定可能な疾患又は骨のみ測定不可能な疾患のいずれかを有していなければならない、
・スクリーニング及び登録時に０又は１の米国東海岸がん臨床試験グループ（Eastern Cooperative Oncology Group、ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータス、
・妊娠の可能性がある女性（閉経前又は閉経後１２ヶ月未満の無月経、及び外科的不妊手術を受けていない女性）における、研究治療の最初の投与の７日以内の陰性妊娠検査、
・性的に活発な妊娠の可能性のある女性については、研究治療の間及び研究治療の完了後少なくとも６ヶ月間、非常に有効な非ホルモン形態の避妊を使用することへの同意、又は、研究治療の間及び研究治療の完了後少なくとも６ヶ月間、避妊の有効な非ホルモン手段（殺精子ゼリー又は外科的滅菌と組み合わせた避妊のバリア方法）を使用する意思があり、使用することができる妊性男性パートナー、
・以下によって示される適切な臓器機能：好中球絶対数≧１，５００細胞／ｍｍ３、
・血小板数≧１００，０００細胞／ｍｍ３、・ヘモグロビン≧９ｇ／ｄＬ、血清アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（aspartate aminotransferase、ＡＳＴ）及びアラニンアミノトランスフェラーゼ（alanine aminotransferase、ＡＬＴ）≦２．５正常範囲上限（ＵＬＮ）（又は肝転移が存在する場合は≦５）、総血清ビリルビン≦２．０×ＵＬＮ（対象がジルベール症候群を記録していない限り）、アルカリホスファターゼレベル≦２．５×ＵＬＮ（肝転移を有する対象においては≦５×ＵＬＮ）、血清クレアチニン＜２．０ｍｇ／ｄＬ又は１７７μｍｏｌ／Ｌ、・国際標準化比（International normalized ratio、ＩＮＲ）又は活性化部分トロンボプラスチン時間（activated partial thromboplastin time、ａＰＴＴ）＜１．５×ＵＬＮ（スクリーニング時に抗凝固治療を受けていない限り）、
・カプセルを飲み込むことができる、
・以前の化学療法からの任意の毒性が消散しているか、又はグレード１である（ＮＣＩ－ＣＴＣＡＥ，Ｖｅｒｓｉｏｎ ４．０）。
以下の基準の全てを満たさなければならない。
・自発的な、書面で署名された、インフォームドコンセントを提出することが可能であり、その意思があること、
・１８歳以上の女性、
・進行性又は転移性ＴＮＢＣの治療のために少なくとも１つであるが２つ以下の以前に化学療法レジメンを受けたＴＮＢＣを有する女性、
・地域の検査室又は病歴によってスクリーニング期間中に評価された、原発性又は転移性の病変のいずれかにおけるＡＲ＋（免疫組織化学［ＩＨＣ］による１０％以上の核内ＡＲ染色として定義される）ＴＮＢＣの確認、
・ヒト上皮成長因子受容体２［ＨＥＲ２］陰性（蛍光インサイツハイブリダイゼーション［ＦＩＳＨ］比にかかわらず、ＩＨＣ ０、１＋によって確認される。２．０未満のＦＩＳＨ比又は６．０未満のＨＥＲ２遺伝子コピーを有するＩＨＣ ２＋；陽性及び陰性インサイツハイブリダイゼーション［ＩＳＨ］対照が存在する場合、遺伝子欠失を示す、０のＦＩＳＨ比）、エストロゲン受容体（ＥＲ）陰性（１％以下の陽性腫瘍核のＥＲ発現として確認される）、プロゲステロン受容体陰性（１％以下の陽性腫瘍核のプロゲステロン受容体発現として確認される）として病歴によって確認されたＴＮＢＣ、
・パラフィン包埋又はホルマリン固定腫瘍組織の利用可能性、又はＡＲ状態及び分子サブタイプの中央検査室確認のための保管された腫瘍組織の最低１０枚及び最大２０枚のスライド。転移性腫瘍組織は可能な場合に好ましい、
・対象は、ＲＥＣＩＳＴ １．１に従って評価可能な、測定可能な疾患又は骨のみ測定不可能な疾患のいずれかを有していなければならない、
・スクリーニング及び登録時に０又は１の米国東海岸がん臨床試験グループ（Eastern Cooperative Oncology Group、ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータス、
・妊娠の可能性がある女性（閉経前又は閉経後１２ヶ月未満の無月経、及び外科的不妊手術を受けていない女性）における、研究治療の最初の投与の７日以内の陰性妊娠検査、
・性的に活発な妊娠の可能性のある女性については、研究治療の間及び研究治療の完了後少なくとも６ヶ月間、非常に有効な非ホルモン形態の避妊を使用することへの同意、又は、研究治療の間及び研究治療の完了後少なくとも６ヶ月間、避妊の有効な非ホルモン手段（殺精子ゼリー又は外科的滅菌と組み合わせた避妊のバリア方法）を使用する意思があり、使用することができる妊性男性パートナー、
・以下によって示される適切な臓器機能：好中球絶対数≧１，５００細胞／ｍｍ３、
・血小板数≧１００，０００細胞／ｍｍ３、・ヘモグロビン≧９ｇ／ｄＬ、血清アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（aspartate aminotransferase、ＡＳＴ）及びアラニンアミノトランスフェラーゼ（alanine aminotransferase、ＡＬＴ）≦２．５正常範囲上限（ＵＬＮ）（又は肝転移が存在する場合は≦５）、総血清ビリルビン≦２．０×ＵＬＮ（対象がジルベール症候群を記録していない限り）、アルカリホスファターゼレベル≦２．５×ＵＬＮ（肝転移を有する対象においては≦５×ＵＬＮ）、血清クレアチニン＜２．０ｍｇ／ｄＬ又は１７７μｍｏｌ／Ｌ、・国際標準化比（International normalized ratio、ＩＮＲ）又は活性化部分トロンボプラスチン時間（activated partial thromboplastin time、ａＰＴＴ）＜１．５×ＵＬＮ（スクリーニング時に抗凝固治療を受けていない限り）、
・カプセルを飲み込むことができる、
・以前の化学療法からの任意の毒性が消散しているか、又はグレード１である（ＮＣＩ－ＣＴＣＡＥ，Ｖｅｒｓｉｏｎ ４．０）。
製剤、包装、及びラベル付け
式ＩＸ３．０ｍｇソフトゲルは、不透明な白色～オフホワイトのサイズ５の楕円形ソフトゲルとして供給される。液体ソフトゲル充填物は、ポリエチレングリコール４００に溶解した式ＩＸから構成される。投与説明書は、研究薬のラベル及び対象情報シートに提供される。
式ＩＸ３．０ｍｇソフトゲルは、不透明な白色～オフホワイトのサイズ５の楕円形ソフトゲルとして供給される。液体ソフトゲル充填物は、ポリエチレングリコール４００に溶解した式ＩＸから構成される。投与説明書は、研究薬のラベル及び対象情報シートに提供される。
実施例２８
式ＩＸはＨＥＲ２陽性腫瘍の成長を低減した
方法
ＨＣＩ－００７腫瘍片（１ｍｍ３）を、ＮＳＧマウスの側腹部の皮下に外科的に移植した（マウス１匹当たり１つ）。同時に、１７β－エストラジオールペレット（Ｉｎｎｏｖａｔｉｖｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ）を、各マウスの皮下に外科的に移植した。腫瘍を成長させ、およそ１００ｍｍ３の体積に到達させた（ｌ＊Ｗ＊Ｗ＊０．５２６）。マウスを無作為化し、ビヒクル（１５％のＤＭＳＯ＋８５％のＰＥＧ－３００）、式ＩＸ（１０ｍｇ／ｋｇ）、又はエンザルタミド（２０ｍｇ／ｋｇ）で経口処置した。腫瘍体積を毎週測定し、腫瘍体積の変化％として表した（図３２）。マウスを屠殺し、腫瘍を更なる分析のために保存した。
式ＩＸはＨＥＲ２陽性腫瘍の成長を低減した
方法
ＨＣＩ－００７腫瘍片（１ｍｍ３）を、ＮＳＧマウスの側腹部の皮下に外科的に移植した（マウス１匹当たり１つ）。同時に、１７β－エストラジオールペレット（Ｉｎｎｏｖａｔｉｖｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ）を、各マウスの皮下に外科的に移植した。腫瘍を成長させ、およそ１００ｍｍ３の体積に到達させた（ｌ＊Ｗ＊Ｗ＊０．５２６）。マウスを無作為化し、ビヒクル（１５％のＤＭＳＯ＋８５％のＰＥＧ－３００）、式ＩＸ（１０ｍｇ／ｋｇ）、又はエンザルタミド（２０ｍｇ／ｋｇ）で経口処置した。腫瘍体積を毎週測定し、腫瘍体積の変化％として表した（図３２）。マウスを屠殺し、腫瘍を更なる分析のために保存した。
結果：
図３２に記載されるように、ビヒクル及びエンザルタミドで処置した動物のＥＲ陽性、ＰＲ陽性、ＨＥＲ２陽性、及びＡＲ陽性腫瘍は同程度に成長したが、式ＩＸで処置したマウスの腫瘍はゆっくりと成長した。式ＩＸで処置した動物の腫瘍は、最初の７日間の間に退縮し、その後ゆっくりと増加し始めた。（実施例３０及び図３５Ａ～３５Ｃも参照されたい）。
図３２に記載されるように、ビヒクル及びエンザルタミドで処置した動物のＥＲ陽性、ＰＲ陽性、ＨＥＲ２陽性、及びＡＲ陽性腫瘍は同程度に成長したが、式ＩＸで処置したマウスの腫瘍はゆっくりと成長した。式ＩＸで処置した動物の腫瘍は、最初の７日間の間に退縮し、その後ゆっくりと増加し始めた。（実施例３０及び図３５Ａ～３５Ｃも参照されたい）。
結論：
これらの結果は、ＭＣＦ－７細胞異種移植片において観察された以前の結果を支持し、式ＩＸがＨＥＲ２陽性腫瘍の成長を低減したことを示す。（実施例３０を参照されたい）。
これらの結果は、ＭＣＦ－７細胞異種移植片において観察された以前の結果を支持し、式ＩＸがＨＥＲ２陽性腫瘍の成長を低減したことを示す。（実施例３０を参照されたい）。
実施例２９
式ＩＸは、トリプルポジティブ（ＥＲ、ＰＲ、ＨＥＲ２）であり、ＡＲも発現するＨＣＩ－０１３患者由来の異種移植片における成長を阻害する
方法
ＨＣＩ－０１３腫瘍片（１ｍｍ３）を、ＮＳＧマウスの側腹部の皮下に外科的に移植した（マウス１匹当たり１つ）。腫瘍を成長させ、およそ１００ｍｍ３の体積に到達させた（ｌ＊Ｗ＊Ｗ＊０．５２６）。マウスを無作為化し、ビヒクル（１５％のＤＭＳＯ＋８５％のＰＥＧ－３００）又は式ＩＸ（１０ｍｇ／ｋｇ）で経口処置した。腫瘍体積を毎週測定し、腫瘍体積の変化％として表した。マウスを屠殺し、腫瘍を秤量し、更なる分析のために保存した。
式ＩＸは、トリプルポジティブ（ＥＲ、ＰＲ、ＨＥＲ２）であり、ＡＲも発現するＨＣＩ－０１３患者由来の異種移植片における成長を阻害する
方法
ＨＣＩ－０１３腫瘍片（１ｍｍ３）を、ＮＳＧマウスの側腹部の皮下に外科的に移植した（マウス１匹当たり１つ）。腫瘍を成長させ、およそ１００ｍｍ３の体積に到達させた（ｌ＊Ｗ＊Ｗ＊０．５２６）。マウスを無作為化し、ビヒクル（１５％のＤＭＳＯ＋８５％のＰＥＧ－３００）又は式ＩＸ（１０ｍｇ／ｋｇ）で経口処置した。腫瘍体積を毎週測定し、腫瘍体積の変化％として表した。マウスを屠殺し、腫瘍を秤量し、更なる分析のために保存した。
結果：
図３３Ａ及び３３Ｂに記載されるように、ビヒクルで処置された動物のトリプルポジティブＨＥＲ２腫瘍は堅調に成長したが、式ＩＸで処置されたマウスの腫瘍は非常にゆっくり成長した。式ＩＸで処置された動物の腫瘍は、実験の期間を通して認識できるほど成長せず、ほぼ１００％の腫瘍成長阻害（tumor growth inhibition、ＴＧＩ）が存在することを示唆した（図３３Ａ）。腫瘍体積の結果は、実験の終了時に観察された腫瘍重量に反映される（図３３Ｂ）。
図３３Ａ及び３３Ｂに記載されるように、ビヒクルで処置された動物のトリプルポジティブＨＥＲ２腫瘍は堅調に成長したが、式ＩＸで処置されたマウスの腫瘍は非常にゆっくり成長した。式ＩＸで処置された動物の腫瘍は、実験の期間を通して認識できるほど成長せず、ほぼ１００％の腫瘍成長阻害（tumor growth inhibition、ＴＧＩ）が存在することを示唆した（図３３Ａ）。腫瘍体積の結果は、実験の終了時に観察された腫瘍重量に反映される（図３３Ｂ）。
結論：
これらの結果は、式ＩＸが、トリプルポジティブ（ＥＲ、ＰＲ、及びＨＥＲ２を発現する）であり、ＡＲも発現する腫瘍において極めて強力であることを示す。Ｙ５３７Ｓ変異体ＥＲがＨＣＩ－１３腫瘍に存在することを明らかにした腫瘍におけるＥＲの遺伝子型決定を含むようにＨＣＩ－１３を更に特徴付けた実施例３０も参照されたい。
これらの結果は、式ＩＸが、トリプルポジティブ（ＥＲ、ＰＲ、及びＨＥＲ２を発現する）であり、ＡＲも発現する腫瘍において極めて強力であることを示す。Ｙ５３７Ｓ変異体ＥＲがＨＣＩ－１３腫瘍に存在することを明らかにした腫瘍におけるＥＲの遺伝子型決定を含むようにＨＣＩ－１３を更に特徴付けた実施例３０も参照されたい。
実施例３０
患者由来の異種移植片（ＰＤＸ）並びに野生型及び変異型不応性ＥＲを発現する組織の増殖及び成長の阻害
この研究において、患者由来の異種移植片（ＰＤＸ）並びに野生型及び変異型不応性ＥＲを発現する組織の増殖及び成長は、ＡＲアゴニスト及び組織選択的ＡＲモジュレーター（ＳＡＲＭ）によって阻害されるが、アンタゴニストによっては阻害されないことが見出された。ＡＲアゴニストは、ＥＲシストロームを再プログラムし、その後ＥＲ機能を阻害することによって、及びホスホカイノームシグネチャーを変化させることによって、これらの腫瘍の成長を阻害した。
患者由来の異種移植片（ＰＤＸ）並びに野生型及び変異型不応性ＥＲを発現する組織の増殖及び成長の阻害
この研究において、患者由来の異種移植片（ＰＤＸ）並びに野生型及び変異型不応性ＥＲを発現する組織の増殖及び成長は、ＡＲアゴニスト及び組織選択的ＡＲモジュレーター（ＳＡＲＭ）によって阻害されるが、アンタゴニストによっては阻害されないことが見出された。ＡＲアゴニストは、ＥＲシストロームを再プログラムし、その後ＥＲ機能を阻害することによって、及びホスホカイノームシグネチャーを変化させることによって、これらの腫瘍の成長を阻害した。
材料及び方法
試薬
ＴａｑＭａｎ ＰＣＲプライマー及び蛍光プローブ、マスターミックス、並びにＣｅｌｌｓ－ｔｏ－Ｃｔ試薬は、Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）から入手した。細胞培養培地及び木炭処理したウシ胎仔血清（ｃｓＦＢＳ）は、Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）から購入した。ＦＢＳは、Ｈｙｃｌｏｎｅ（Ｓａｎ Ａｎｇｅｌｏ，ＴＸ）から購入した。ＡＲ－Ｎ２０抗体は、Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ，ＣＡ）から入手した。エンザルタミドは、ＭｅｄＫｏｏ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｃｈａｐｅｌ Ｈｉｌｌ，ＮＣ）から購入した。ＥＲ－α（Ｄ８Ｈ８）抗体は、Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ（Ｄａｎｖｅｒｓ，ＭＡ）から購入した。アクチン抗体、ＤＨＴ、タモキシフェン、及びフルベストラントは、Ｓｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）から購入した。Ｖｅｔｓｐｏｎ歯科用キューブ／スポンジ（Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ Ｓｕｐｐｌｉｅｓ Ｉｎｃ．、ＮＣ０６５４３５０）は、Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）から入手した。上皮成長因子（ＥＧＦ）はＲ＆Ｄ ｓｙｓｔｅｍｓ（Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ）から購入し、ホルボール１２－ミリステート１３－アセテート（ＰＭＡ）はＡｃｒｏｓ ｏｒｇａｎｉｃｓから入手し、１７β－エストラジオールはＴｏｃｒｉｓ（Ｂｒｉｓｔｏｌ，ＵＫ）から入手した。使用した全ての他の試薬は分析グレードであった。
試薬
ＴａｑＭａｎ ＰＣＲプライマー及び蛍光プローブ、マスターミックス、並びにＣｅｌｌｓ－ｔｏ－Ｃｔ試薬は、Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）から入手した。細胞培養培地及び木炭処理したウシ胎仔血清（ｃｓＦＢＳ）は、Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）から購入した。ＦＢＳは、Ｈｙｃｌｏｎｅ（Ｓａｎ Ａｎｇｅｌｏ，ＴＸ）から購入した。ＡＲ－Ｎ２０抗体は、Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ，ＣＡ）から入手した。エンザルタミドは、ＭｅｄＫｏｏ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｃｈａｐｅｌ Ｈｉｌｌ，ＮＣ）から購入した。ＥＲ－α（Ｄ８Ｈ８）抗体は、Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ（Ｄａｎｖｅｒｓ，ＭＡ）から購入した。アクチン抗体、ＤＨＴ、タモキシフェン、及びフルベストラントは、Ｓｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）から購入した。Ｖｅｔｓｐｏｎ歯科用キューブ／スポンジ（Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ Ｓｕｐｐｌｉｅｓ Ｉｎｃ．、ＮＣ０６５４３５０）は、Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）から入手した。上皮成長因子（ＥＧＦ）はＲ＆Ｄ ｓｙｓｔｅｍｓ（Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ）から購入し、ホルボール１２－ミリステート１３－アセテート（ＰＭＡ）はＡｃｒｏｓ ｏｒｇａｎｉｃｓから入手し、１７β－エストラジオールはＴｏｃｒｉｓ（Ｂｒｉｓｔｏｌ，ＵＫ）から入手した。使用した全ての他の試薬は分析グレードであった。
細胞培養
ＭＣＦ－７及びＺＲ－７５－１細胞は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ，Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ）から入手した。細胞はＡＴＣＣの推奨に従って培養した。
ＭＣＦ－７及びＺＲ－７５－１細胞は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ，Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ）から入手した。細胞はＡＴＣＣの推奨に従って培養した。
成長アッセイ
細胞を、９６ウェルプレート中の成長培地中に様々な密度で播種した。細胞を図に示されるように処理し、スルホローダミンＢ（ＳＲＢ）を使用して生存率を測定するか、又はＣｏｕｌｔｅｒカウンターを使用して細胞数を計数した。
細胞を、９６ウェルプレート中の成長培地中に様々な密度で播種した。細胞を図に示されるように処理し、スルホローダミンＢ（ＳＲＢ）を使用して生存率を測定するか、又はＣｏｕｌｔｅｒカウンターを使用して細胞数を計数した。
トランスフェクション
ＭＣＦ－７安定細胞は、以前に記載されたように（Ｎａｒａｙａｎａｎ ｅｔ ａｌ．（２０１４）ＰＬｏＳ Ｏｎｅ ９，ｅ１０３２０２、Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．（２０１０）Ｃａｎｃ Ｒｅｓ７０，８１０８－８１１６、Ｙｅｐｕｒｕ ｅｔ ａｌ．（２０１３）Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ１９（２０），５６１３－５６２５）、ｐＬｅｎｔｉ Ｕ６ Ｐｇｋ－ｐｕｒｏベクターにクローニングされた緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）又はＡＲのレンチウイルス感染によって産生した。
ＭＣＦ－７安定細胞は、以前に記載されたように（Ｎａｒａｙａｎａｎ ｅｔ ａｌ．（２０１４）ＰＬｏＳ Ｏｎｅ ９，ｅ１０３２０２、Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．（２０１０）Ｃａｎｃ Ｒｅｓ７０，８１０８－８１１６、Ｙｅｐｕｒｕ ｅｔ ａｌ．（２０１３）Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ１９（２０），５６１３－５６２５）、ｐＬｅｎｔｉ Ｕ６ Ｐｇｋ－ｐｕｒｏベクターにクローニングされた緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）又はＡＲのレンチウイルス感染によって産生した。
腫瘍異種移植片実験
全ての動物プロトコルは、Ｔｈｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｔｅｎｎｅｓｓｅｅ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｃｅｎｔｅｒ（ＵＴＨＳＣ）Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅにより承認された。異種移植片実験を、以前に公開されたように行った（Ｎａｒａｙａｎａｎ ｅｔ ａｌ．（２０１４）ＰＬｏＳ Ｏｎｅ ９，ｅ１０３２０２）。簡潔に述べると、３００万のＭＣＦ－７細胞を、０．０５ｍＬのＭＥＭ＋１０％のＦＢＳ及び０．０５ｍＬのマトリゲル／ヌードマウスに懸濁し、皮下注射した。腫瘍サイズが１００～２００ｍｍ３に達したら、動物を無作為化し、ＤＭＳＯ：ＰＥＧ－３００（１５：８５）中に製剤化された示された薬物で経口処置した。ＨＣＩ－７、ＨＣＩ－９、及びＨＣＩ－１３ ＰＤＸは、Ａｌａｎａ Ｗｅｌｍ博士（Ｈｕｎｔｓｍａｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，Ｓａｌｔ Ｌａｋｅ Ｃｉｔｙ，Ｕｔａｈ）の好意により寄贈された。ＨＣＩ ＰＤＸ腫瘍断片（１ｍｍ３）を、雌のＮＯＤ ＳＣＩＤガンマ（ＮＳＧ）マウスの乳房脂肪体の下に外科的に移植した。腫瘍体積を、ＭＣＦ－７異種移植片については週２回、ＨＣＩ ＰＤＸについては週１回又は２回測定した。研究の終わりに、動物を屠殺し、腫瘍を切除し、秤量し、様々な分析のために保存した。
全ての動物プロトコルは、Ｔｈｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｔｅｎｎｅｓｓｅｅ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｃｅｎｔｅｒ（ＵＴＨＳＣ）Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅにより承認された。異種移植片実験を、以前に公開されたように行った（Ｎａｒａｙａｎａｎ ｅｔ ａｌ．（２０１４）ＰＬｏＳ Ｏｎｅ ９，ｅ１０３２０２）。簡潔に述べると、３００万のＭＣＦ－７細胞を、０．０５ｍＬのＭＥＭ＋１０％のＦＢＳ及び０．０５ｍＬのマトリゲル／ヌードマウスに懸濁し、皮下注射した。腫瘍サイズが１００～２００ｍｍ３に達したら、動物を無作為化し、ＤＭＳＯ：ＰＥＧ－３００（１５：８５）中に製剤化された示された薬物で経口処置した。ＨＣＩ－７、ＨＣＩ－９、及びＨＣＩ－１３ ＰＤＸは、Ａｌａｎａ Ｗｅｌｍ博士（Ｈｕｎｔｓｍａｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，Ｓａｌｔ Ｌａｋｅ Ｃｉｔｙ，Ｕｔａｈ）の好意により寄贈された。ＨＣＩ ＰＤＸ腫瘍断片（１ｍｍ３）を、雌のＮＯＤ ＳＣＩＤガンマ（ＮＳＧ）マウスの乳房脂肪体の下に外科的に移植した。腫瘍体積を、ＭＣＦ－７異種移植片については週２回、ＨＣＩ ＰＤＸについては週１回又は２回測定した。研究の終わりに、動物を屠殺し、腫瘍を切除し、秤量し、様々な分析のために保存した。
患者の検体収集
ＵＴＨＳＣ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ Ｒｅｖｉｅｗ Ｂｏａｒｄ（ＩＲＢ）によって承認されたプロトコルの下で、患者の同意を得て、乳がん患者からの検体を収集した。手術直後にペニシリン：ストレプトマイシン及びフンギゾンを含有するＲＰＭＩ培地中に検体を収集し、氷上で実験室に移した。組織を細かく切り刻み、コラゲナーゼで２時間処理した。消化された組織を無血清培地で洗浄し、凍結培地（５％のＤＭＳＯ＋９５％のＦＢＳ）中の液体窒素中で凍結させるか、又は雌のＮＳＧマウスの乳房脂肪体の下に移植した。
ＵＴＨＳＣ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ Ｒｅｖｉｅｗ Ｂｏａｒｄ（ＩＲＢ）によって承認されたプロトコルの下で、患者の同意を得て、乳がん患者からの検体を収集した。手術直後にペニシリン：ストレプトマイシン及びフンギゾンを含有するＲＰＭＩ培地中に検体を収集し、氷上で実験室に移した。組織を細かく切り刻み、コラゲナーゼで２時間処理した。消化された組織を無血清培地で洗浄し、凍結培地（５％のＤＭＳＯ＋９５％のＦＢＳ）中の液体窒素中で凍結させるか、又は雌のＮＳＧマウスの乳房脂肪体の下に移植した。
スポンジ培養
雌のマウスにおいて成長させたＨＣＩ－１３腫瘍を、５００～１０００ｍｍ３に到達させ、その後、動物を屠殺し、腫瘍を摘出してスポンジ培養に使用した。凍結培地中の液体窒素中で凍結した患者の検体をスポンジ培養に使用した。スポンジ培養は、以前に公開されたプロトコル（Ｄｅａｎ ｅｔ ａｌ．（２０１２）Ｃｅｌｌ Ｃｙｃｌｅ １１，２７５６－２７６１、Ｈｕ ｅｔ ａｌ．（２０１６）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ７６，５８８１－５８９３、Ｏｃｈｎｉｋ ｅｔ ａｌ．（２０１４）Ｍｅｎｏｐａｕｓｅ ２１，７９－８８）に従い実施した。腫瘍を、小片（約１ｍｍ３）にスライスし、１．５ｍＬの培地（ＭＥＭ＋１０％のＦＢＳ＋２ｍＭのＬ－グルタミン＋１０μｇ／ｍＬのインスリン＋１０μｇ／ｍＬのヒドロコルチゾン＋ペニシリン：ストレプトマイシン）を含有する１２ウェルプレート中の予め浸漬したゼラチンスポンジ上でインキュベートした（５断片／スポンジ）。培養は、ＨＣＩ－１３については三つ組で実施し、患者の検体については単独で実施した。各スポンジからプールした試料（ｎ＝５／スポンジ）は、１つの試料を構成した。翌日、培地を交換し、図に示すように処理した。処理の３日後に組織を採取し、ＲＮＡを抽出し、様々な遺伝子の発現を測定した。乳がん患者から得た検体についても同じ手順を採用したが、検体を単独で培養し（ｎ＝５／スポンジ＝１試料）、ＨＣＩ－１３について実施したように三つ組では培養しなかった。ＰＤＸ及びスポンジ培養で使用した患者の検体の特徴を表１２に示す。
雌のマウスにおいて成長させたＨＣＩ－１３腫瘍を、５００～１０００ｍｍ３に到達させ、その後、動物を屠殺し、腫瘍を摘出してスポンジ培養に使用した。凍結培地中の液体窒素中で凍結した患者の検体をスポンジ培養に使用した。スポンジ培養は、以前に公開されたプロトコル（Ｄｅａｎ ｅｔ ａｌ．（２０１２）Ｃｅｌｌ Ｃｙｃｌｅ １１，２７５６－２７６１、Ｈｕ ｅｔ ａｌ．（２０１６）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ７６，５８８１－５８９３、Ｏｃｈｎｉｋ ｅｔ ａｌ．（２０１４）Ｍｅｎｏｐａｕｓｅ ２１，７９－８８）に従い実施した。腫瘍を、小片（約１ｍｍ３）にスライスし、１．５ｍＬの培地（ＭＥＭ＋１０％のＦＢＳ＋２ｍＭのＬ－グルタミン＋１０μｇ／ｍＬのインスリン＋１０μｇ／ｍＬのヒドロコルチゾン＋ペニシリン：ストレプトマイシン）を含有する１２ウェルプレート中の予め浸漬したゼラチンスポンジ上でインキュベートした（５断片／スポンジ）。培養は、ＨＣＩ－１３については三つ組で実施し、患者の検体については単独で実施した。各スポンジからプールした試料（ｎ＝５／スポンジ）は、１つの試料を構成した。翌日、培地を交換し、図に示すように処理した。処理の３日後に組織を採取し、ＲＮＡを抽出し、様々な遺伝子の発現を測定した。乳がん患者から得た検体についても同じ手順を採用したが、検体を単独で培養し（ｎ＝５／スポンジ＝１試料）、ＨＣＩ－１３について実施したように三つ組では培養しなかった。ＰＤＸ及びスポンジ培養で使用した患者の検体の特徴を表１２に示す。
マイクロアレイ
腫瘍からＲＮＡを抽出し、定性的及び定量的に検証した。各試料からの全ＲＮＡ（２００ｎｇ／試料；ｎ＝４／群）を増幅し、ＡｆｆｙｍｅｔｒｉｘからのＷＴ Ｐｌｕｓ Ｋｉｔを使用して標識し、Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘプロトコルに従って処理した。アレイ（Ｈｕｍａｎ ＳＴ２．０，Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ，Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒａ，ＣＡ）を洗浄し、Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ Ｆｌｕｉｄｉｃｓステーション４５０で染色し、Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ ＧＣＳ ３０００スキャナでスキャンした。
腫瘍からＲＮＡを抽出し、定性的及び定量的に検証した。各試料からの全ＲＮＡ（２００ｎｇ／試料；ｎ＝４／群）を増幅し、ＡｆｆｙｍｅｔｒｉｘからのＷＴ Ｐｌｕｓ Ｋｉｔを使用して標識し、Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘプロトコルに従って処理した。アレイ（Ｈｕｍａｎ ＳＴ２．０，Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ，Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒａ，ＣＡ）を洗浄し、Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ Ｆｌｕｉｄｉｃｓステーション４５０で染色し、Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ ＧＣＳ ３０００スキャナでスキャンした。
マイクロアレイからのデータを、Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｃｏｎｓｏｌｅを使用して正規化した。平均、標準偏差、及び分散を群にわたって計算した。ビヒクル処理試料からの変化倍率を計算し、１．５の変化倍率をカットオフとして使用した。スチューデントｔ検定を使用して有意性を決定し、ｐ値＜０．０５のカットオフを有意性発見のために使用した。Ｂｅｎｊａｍｉｎｉ＆Ｈｏｃｈｂｅｒｇ法を使用して偽発見率を計算し、ＦＤＲ＜０．０５のカットオフを使用して有意差次的発現リストを作成した。遺伝子候補リストをＩｎｇｅｎｕｉｔｙ Ｐａｔｈｗａｙ Ａｎａｌｙｓｉｓにロードし、更なる発見のために遺伝子セットエンリッチメント分析（gene set enrichment analysis、ＧＳＥＡ）を実施した。マイクロアレイ実験はＵＴＨＳＣ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ Ｃｅｎｔｅｒ（ＭＲＣ）で実施され、データ分析はＵＴＨＳＣ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ（ｍＢｉｏ）コア施設によって実施された。
ホスホ－プロテオミクス
ビヒクル又は式ＩＸで処理したＨＣｌ－１３ ＰＤＸからの凍結試料を８μｍの凍結切片に切断し、非荷電スライドガラス上に載せた。Ｔ－ＰＥＲ（組織タンパク質抽出試薬；Ｐｉｅｒｃｅ，Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬ）及び５％の２－メルカプトエタノールを補充した２Ｘ Ｔｒｉｓ－グリシンＳＤＳ Ｓａｍｐｌｅ Ｂｕｆｆｅｒ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）の１：１混合物を使用して、組織切片から全組織溶解物を直接調製した。試料を８分間煮沸し、配列されるまで－８０℃で保存した。
ビヒクル又は式ＩＸで処理したＨＣｌ－１３ ＰＤＸからの凍結試料を８μｍの凍結切片に切断し、非荷電スライドガラス上に載せた。Ｔ－ＰＥＲ（組織タンパク質抽出試薬；Ｐｉｅｒｃｅ，Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬ）及び５％の２－メルカプトエタノールを補充した２Ｘ Ｔｒｉｓ－グリシンＳＤＳ Ｓａｍｐｌｅ Ｂｕｆｆｅｒ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）の１：１混合物を使用して、組織切片から全組織溶解物を直接調製した。試料を８分間煮沸し、配列されるまで－８０℃で保存した。
内部品質保証のための試料及び標準曲線を、Ａｕｓｈｏｎ ２４７０アレイヤー（Ａｕｓｈｏｎ ＢｉｏＳｙｓｔｅｍｓ，Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ，ＭＡ）を使用してニトロセルロースコーティングされたスライド（Ｇｒａｃｅ Ｂｉｏ－ｌａｂｓ，Ｂｅｎｄ，ＯＲ）上に印刷した。選択されたアレイを使用して、製造業者の説明書に従って（Ｐｉｎ ｅｔ ａｌ．（２０１４）Ｃｕｒｒ Ｐｒｏｔｏｃ Ｐｒｔｅｉｎ Ｓｃｉ ７５，Ｕｎｉｔ ２７２７）、Ｓｙｐｒｏ Ｒｕｂｙ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｂｌｏｔ Ｓｔａｉｎ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）プロトコルを使用して各試料中のタンパク質の量を推定した。残りのアレイを、以前に記載されたように（Ｂａｌｄｅｌｌｉ ｅｔ ａｌ．（２０１５）Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ ６，３２３６８－３２３７９）、自動システム（Ｄａｋｏ Ｃｙｔｏｍａｔｉｏｎ，Ｃａｒｐｉｎｔｅｒｉａ，ＣＡ）を使用して、単一の一次抗体で試験した。アレイをまずＲｅｂｌｏｔ抗体剥離溶液（Ｃｈｅｍｉｃｏｎ，Ｔｅｍｅｃｕｌａ，ＣＡ）とともにインキュベートし、続いてＰＢＳ及びＩ－遮断溶液（Ｔｒｏｐｉｘ，Ｂｅｄｆｏｒｄ，ＭＡ）中で４時間２回洗浄した。アレイを、広範囲のプロテインキナーゼ及びリン酸化を介したそれらの活性化を標的とする合計１７４の抗体でプローブした。抗体特異性を、細胞溶解物のパネルに対する標準的なイムノブロッティングを使用して試験した。選択したアレイを、抗ウサギ又は抗マウスビオチン化二次抗体単独（それぞれ、Ｖｅｃｔｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ Ｉｎｃ．，Ｂｕｒｌｉｎｇａｍｅ，ＣＡ及びＤａｋｏ Ｃｙｔｏｍａｔｉｏｎ，Ｃａｒｐｉｎｔｅｒｉａ，ＣＡ）で染色し、非特異的結合／バックグラウンド除去のための陰性対照として使用した。
市販のＳｉｇｎａｌ Ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ（ＣＳＡ；Ｄａｋｏ Ｃｙｔｏｍａｔｉｏｎ）及びストレプトアビジンコンジュゲートＩＲＤｙｅ ６８０二次抗体（ＬＩ－ＣＯＲ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｌｉｎｃｏｌｎ，ＮＥ）をシグナル検出法として使用した。画像をレーザーベースのＰｏｗｅｒＳｃａｎｎｅｒ（ＴＥＣＡＮ，Ｍｏｎｎｅｄｏｒｆ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）で取得し、データを、以前に記載されているように（Ｂａｌｄｅｌｌｉ ｅｔ ａｌ．（２０１５）Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ ６，３２３６８－３２３７９）、ＭｉｃｒｏＶｉｇｅｎｅ ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｖｅｒｓｉｏｎ ５．１（Ｖｉｇｅｎｅ Ｔｅｃｈ，Ｃａｒｌｉｓｌｅ，ＭＡ）を使用して分析した。アッセイ内及びアッセイ間の再現性は以前に報告されている（Ｐｉｅｒｏｂｏｎ ｅｔ ａｌ．（２０１４）Ｊ Ｐｒｏｔｅｏｍｅ Ｒｅｓ １３，２８４６－２８５５；Ｒａｐｋｉｅｗｉｃｚ ｅｔ ａｌ．（２００７）Ｃａｎｃｅｒ １１１，１７３－１８４）。
クロマチン免疫沈降アッセイ（ＣｈＩＰ）－シーケンシング（ＣｈＩＰ－Ｓｅｑ）
ＨＣＩ－１３異種移植片の検体を急速凍結し、ＣｈＩＰシーケンシング分析のために保存した。ＣｈＩＰ－Ｓｅｑ研究を、ＮＳＧマウスにおいて成長させたビヒクル又は式ＩＸで処理したＨＣＩ－１３ ＰＤＸにおいて実施した。ＥＲ（ｎ＝４／群）又はＡＲ（ｎ＝／群）抗体を用いてＣｈＩＰを実施し、ＮｅｘｔＳｅｑ ５００シーケンサーでゲノムワイドシーケンシングを実施した。ＣｈＩＰについては、記載されているように（Ｃａｒｒｏｌｌ ｅｔ ａｌ．（２００５）Ｃｅｌｌ １２２，３３－４３）、標準的なＳＤＳベースのプロトコルを使用した。簡潔に述べると、全細胞溶解物を組織から作製した。Ｃｏｖａｒｉｓ Ｅ２１０装置（Ｃｏｖａｒｉｓ Ｉｎｃ．，Ｗｏｂｕｒｎ，ＭＡ）を使用して、試料当たり３０分間（設定：デューティサイクル２０％、バースト当たり２００サイクルで強度８）、溶解物を超音波処理した。ＥＲ又はＡＲを免疫沈降させ、洗浄し、複合体を溶出した。６５℃で６時間～一晩インキュベートすることによって、ＤＮＡ－タンパク質複合体を逆架橋した。逆架橋後、沈殿させ、インプットＤＮＡを、ＱＩＡｑｕｉｃｋ ＰＣＲ精製カラム（Ｑｉａｇｅｎ）を使用して精製した。
ＨＣＩ－１３異種移植片の検体を急速凍結し、ＣｈＩＰシーケンシング分析のために保存した。ＣｈＩＰ－Ｓｅｑ研究を、ＮＳＧマウスにおいて成長させたビヒクル又は式ＩＸで処理したＨＣＩ－１３ ＰＤＸにおいて実施した。ＥＲ（ｎ＝４／群）又はＡＲ（ｎ＝／群）抗体を用いてＣｈＩＰを実施し、ＮｅｘｔＳｅｑ ５００シーケンサーでゲノムワイドシーケンシングを実施した。ＣｈＩＰについては、記載されているように（Ｃａｒｒｏｌｌ ｅｔ ａｌ．（２００５）Ｃｅｌｌ １２２，３３－４３）、標準的なＳＤＳベースのプロトコルを使用した。簡潔に述べると、全細胞溶解物を組織から作製した。Ｃｏｖａｒｉｓ Ｅ２１０装置（Ｃｏｖａｒｉｓ Ｉｎｃ．，Ｗｏｂｕｒｎ，ＭＡ）を使用して、試料当たり３０分間（設定：デューティサイクル２０％、バースト当たり２００サイクルで強度８）、溶解物を超音波処理した。ＥＲ又はＡＲを免疫沈降させ、洗浄し、複合体を溶出した。６５℃で６時間～一晩インキュベートすることによって、ＤＮＡ－タンパク質複合体を逆架橋した。逆架橋後、沈殿させ、インプットＤＮＡを、ＱＩＡｑｕｉｃｋ ＰＣＲ精製カラム（Ｑｉａｇｅｎ）を使用して精製した。
ライブラリー調製のために、ＴｈｒｕＰＬＥＸ－ＦＤ Ｐｒｅｐ Ｋｉｔ（Ｒｕｂｉｃｏｎ Ｇｅｎｏｍｉｃｓ，Ａｎｎ Ａｒｂｏｒ，ＭＩ）を使用した。各ライブラリーについて、２～１０ｎｇのＤＮＡを使用した。増幅後、２００～６００ｂｐの断片を、２％のアガロース臭化エチジウム含有カセット（Ｓａｇｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｂｅｖｅｒｌｙ，ＭＡ）を使用するＰｉｐｐｉｎ Ｐｒｅｐ装置を使用して選択した。サイズ選択後、Ａｍｐｕｒｅビーズを使用してＤＮＡを洗浄し、Ｆｒａｇｍｅｎｔ Ａｎａｌｙｚｅｒ（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ，Ａｍｅｓ，ＩＡ）で分析した。シーケンシングのために、ＮｅｘｔＳｅｑ ５００シーケンシングプラットフォーム（Ｉｌｌｕｍｉｎａ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を使用した。ヒトゲノムビルド１９（ｈｇ１９）を参照ゲノムとして使用した。ＣｈＩＰ実験からのシーケンシングデータを、Ｂｏｗｔｉｅを使用してヒトゲノムに整列させた。ピーク抽出のために、ＭＡＣＳ２を使用した。
免疫組織化学
Ｔｏｈｏｋｕ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｈｏｓｐｉｔａｌの病理部の組織バンクから入手可能なホルマリン固定パラフィン包埋試料から、ルミナルＢサブタイプの侵襲性乳がんの１４症例を無作為に選択した。これらの試料のルミナルＢ分類は、１％を超えるＥＲα発現及び２０パーセントを超えるＫｉ－６７標識率（labelling index）を有することに基づいた。試料は、様々なレベルのＰＲ発現（標識率、平均４８．９、範囲０～１００）及び他の臨床病理学的特徴（Ｋｉ６７、平均３８％、範囲２０～４８％；ノッティンガムグレード、１ ｎ＝１、２ ｎ＝１０、３ ｎ＝３））を有した。これらの試料の使用は、Ｔｏｈｏｋｕ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｇｒａｄｕａｔｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｅｔｈｉｃ ｒｅｖｉｅｗ ｂｏａｒｄ（２０１４－１－１０７）によって承認された。組織の塊を回収し、３μＭの厚さで切片化し、ガラススライド上に載せた。共局在化を評価するために、鏡像切片を使用した。次いで、スライドを、ＥＲα及びＡＲ（ＥＲα、１：５０希釈、クローン６Ｆ１１、Ｌｅｉｃａ；ＡＲ、１：５０希釈、クローンＡＲ４４１、Ｄａｋｏ）について、以前に記載されたように（ＭｃＮａｍａｒａ ｅｔ ａｌ．（２０１３）Ｃａｎｃｅｒ Ｓｃｉ １０４，６３９－６４６、Ｎｉｉｋａｗａ ｅｔ ａｌ．（２００８）Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ １４，４４１７－４４２６）、免疫組織化学を使用して染色した。
Ｔｏｈｏｋｕ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｈｏｓｐｉｔａｌの病理部の組織バンクから入手可能なホルマリン固定パラフィン包埋試料から、ルミナルＢサブタイプの侵襲性乳がんの１４症例を無作為に選択した。これらの試料のルミナルＢ分類は、１％を超えるＥＲα発現及び２０パーセントを超えるＫｉ－６７標識率（labelling index）を有することに基づいた。試料は、様々なレベルのＰＲ発現（標識率、平均４８．９、範囲０～１００）及び他の臨床病理学的特徴（Ｋｉ６７、平均３８％、範囲２０～４８％；ノッティンガムグレード、１ ｎ＝１、２ ｎ＝１０、３ ｎ＝３））を有した。これらの試料の使用は、Ｔｏｈｏｋｕ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｇｒａｄｕａｔｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｅｔｈｉｃ ｒｅｖｉｅｗ ｂｏａｒｄ（２０１４－１－１０７）によって承認された。組織の塊を回収し、３μＭの厚さで切片化し、ガラススライド上に載せた。共局在化を評価するために、鏡像切片を使用した。次いで、スライドを、ＥＲα及びＡＲ（ＥＲα、１：５０希釈、クローン６Ｆ１１、Ｌｅｉｃａ；ＡＲ、１：５０希釈、クローンＡＲ４４１、Ｄａｋｏ）について、以前に記載されたように（ＭｃＮａｍａｒａ ｅｔ ａｌ．（２０１３）Ｃａｎｃｅｒ Ｓｃｉ １０４，６３９－６４６、Ｎｉｉｋａｗａ ｅｔ ａｌ．（２００８）Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ １４，４４１７－４４２６）、免疫組織化学を使用して染色した。
統計
ＧｒａｐｈＰａｄ ｐｒｉｓｍ ｓｏｆｔｗａｒｅ（Ｌａ Ｊｏｌｌａ，ＣＡ）を用いて統計分析を行った。２つの群を含む実験を単純ｔ検定によって分析し、一方、２つを超える群を含む実験を一元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）、続いてテューキーの事後検定によって分析した。マイクロアレイ、ホスホ－プロテオミクス、及びＣｈＩＰ－Ｓｅｑ統計分析は、それぞれの方法の下で記載される。
ＧｒａｐｈＰａｄ ｐｒｉｓｍ ｓｏｆｔｗａｒｅ（Ｌａ Ｊｏｌｌａ，ＣＡ）を用いて統計分析を行った。２つの群を含む実験を単純ｔ検定によって分析し、一方、２つを超える群を含む実験を一元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）、続いてテューキーの事後検定によって分析した。マイクロアレイ、ホスホ－プロテオミクス、及びＣｈＩＰ－Ｓｅｑ統計分析は、それぞれの方法の下で記載される。
全てのインビトロ実験は、少なくとも三つ組で実施した。データは、平均± Ｓ．Ｅ．として表した。
結果：
ＳＡＲＭ式ＩＸは、１０ｎＭ未満でＡＲに結合し、それを活性化するＡＲアゴニストである（Ｎａｒａｙａｎａｎ ｅｔ ａｌ．（２０１４）ＰＬｏＳ Ｏｎｅ ９，ｅ１０３２０２、Ｐｏｎｎｕｓａｍｙ ｅｔ ａｌ．（２０１７）Ｈｕｍ Ｍｏｌ Ｇｅｎｅｔ．２６（１３），２５２６－２５４０）。臨床的に、式ＩＸは、複数の臨床試験において１０００人を超える患者において評価されており（部分的なリストについては実施例２７を参照されたい）、著しい男性化副作用を有することなく除脂肪量及び身体機能を増加させることが示された（Ｄｏｂｓ ｅｔ ａｌ．（２０１３）Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ １４，３３５－３４５）。乳がんの前臨床研究においてＳＡＲＭを探索する動機付け因子のうちの１つは、ＳＡＲＭが、乳がんにおける結果を混乱させるより弱いアンドロゲン又はエストロゲン代謝産物に対する非代謝性ＳＡＲＭであることであり、これはＤＨＴなどのステロイド性アンドロゲンとは対照的である。
ＳＡＲＭ式ＩＸは、１０ｎＭ未満でＡＲに結合し、それを活性化するＡＲアゴニストである（Ｎａｒａｙａｎａｎ ｅｔ ａｌ．（２０１４）ＰＬｏＳ Ｏｎｅ ９，ｅ１０３２０２、Ｐｏｎｎｕｓａｍｙ ｅｔ ａｌ．（２０１７）Ｈｕｍ Ｍｏｌ Ｇｅｎｅｔ．２６（１３），２５２６－２５４０）。臨床的に、式ＩＸは、複数の臨床試験において１０００人を超える患者において評価されており（部分的なリストについては実施例２７を参照されたい）、著しい男性化副作用を有することなく除脂肪量及び身体機能を増加させることが示された（Ｄｏｂｓ ｅｔ ａｌ．（２０１３）Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ １４，３３５－３４５）。乳がんの前臨床研究においてＳＡＲＭを探索する動機付け因子のうちの１つは、ＳＡＲＭが、乳がんにおける結果を混乱させるより弱いアンドロゲン又はエストロゲン代謝産物に対する非代謝性ＳＡＲＭであることであり、これはＤＨＴなどのステロイド性アンドロゲンとは対照的である。
式ＩＸにより乳がん細胞増殖が阻害された（ＥＲ、ＰＲ、及びＡＲ陽性）
ＥＲ陽性乳がん細胞の増殖に対するＡＲアゴニストの効果を決定するために、ＡＲ、ＥＲ、及びＰＲを内因的に発現するＺＲ－７５－１乳がん細胞をビヒクル又は式ＩＸの用量応答レジメンで処理し、処理の６日後に細胞数を計数した。ＺＲ－７５－１細胞の増殖は、式ＩＸによって用量依存的に大幅に低減した（図３４Ａ）。結果は、ＡＲで安定してトランスフェクトされたＭＣＦ－７細胞において再現されたが、ＧＦＰでは再現されなかった（図３４Ｂ）。いくつかの以前の報告では、ＭＣＦ－７細胞がＡＲを発現し、ＡＲリガンドに応答することが示されているが（Ｂｕｃｈａｎａｎ ｅｔ ａｌ．（２００５）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ６５，８４８７－８４９６）、研究におけるＭＣＦ－７細胞株クローンは、ＡＲを欠くか、又は最小限に発現し、これは、他の報告（Ｄｅ Ａｍｉｃｉｓ ｅｔ ａｌ．（２０１０）Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ Ｔｒｅａｔ １２１，１－１１）と一致する。
ＥＲ陽性乳がん細胞の増殖に対するＡＲアゴニストの効果を決定するために、ＡＲ、ＥＲ、及びＰＲを内因的に発現するＺＲ－７５－１乳がん細胞をビヒクル又は式ＩＸの用量応答レジメンで処理し、処理の６日後に細胞数を計数した。ＺＲ－７５－１細胞の増殖は、式ＩＸによって用量依存的に大幅に低減した（図３４Ａ）。結果は、ＡＲで安定してトランスフェクトされたＭＣＦ－７細胞において再現されたが、ＧＦＰでは再現されなかった（図３４Ｂ）。いくつかの以前の報告では、ＭＣＦ－７細胞がＡＲを発現し、ＡＲリガンドに応答することが示されているが（Ｂｕｃｈａｎａｎ ｅｔ ａｌ．（２００５）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ６５，８４８７－８４９６）、研究におけるＭＣＦ－７細胞株クローンは、ＡＲを欠くか、又は最小限に発現し、これは、他の報告（Ｄｅ Ａｍｉｃｉｓ ｅｔ ａｌ．（２０１０）Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ Ｔｒｅａｔ １２１，１－１１）と一致する。
腫瘍微小環境は、腫瘍上皮細胞、間質細胞、がん関連線維芽細胞（ＣＡＦ）、及び内皮細胞を含有する。これらの細胞の集合的機能は、パラクリン因子の分泌により侵襲性の腫瘍成長を促進する。ＣＡＦはがんの持続的成長に重要であり、がん細胞の増殖を促進する因子を分泌する能力において正常な線維芽細胞とは異なる。ＡＲアゴニストが、ＣＡＦによって分泌されるパラクリン因子、及び後に上皮細胞の増殖にどのように影響を及ぼすかを決定するために、５９歳のアフリカ系アメリカ人患者から得られたＥＲ、ＰＲ、及びＡＲ陽性乳がん組織からＣＡＦを単離した（試料ＩＤ１００５）。ＣＡＦを、ビヒクル、１０ｎＭのＤＨＴ、又は１μＭの式ＩＸ若しくは１μＭのＡＲアンタゴニスト、エンザルタミドで処理した。培地を１０日間にわたって収集し、プールした。ＣＡＦをＳＲＢで染色して、増殖に対するＡＲリガンドの効果を評価した。試験した材料のうち、ＡＲアゴニスト、ＤＨＴ、及び式ＩＸも、ＡＲアンタゴニスト、エンザルタミドも、乳がんＣＡＦの増殖に影響を及ぼさなかった（図３４Ｃ、左側）。
ＡＲを欠くＧＦＰで安定してトランスフェクトされたＭＣＦ－７細胞（ＭＣＦ－７－ＧＦＰ）を９６ウェルプレートに播種し、ビヒクル、ＤＨＴ、式ＩＸ、又はエンザルタミドで処理したＣＡＦから得た馴化培地を与えた。馴化培地を４日目及び７日目に交換し、細胞をＳＲＢで染色して生存率を測定した。ＤＨＴ及び式ＩＸで処理した馴化培地の両方により、ＭＣＦ－７－ＧＦＰ細胞の増殖が阻害されたが、エンザルタミドで処理した培地では阻害されなかった（図３４Ｃ、右側）。ＤＨＴ及び式ＩＸによって付与される抗増殖効果は、ＣＡＦにおいて生じる任意のパラクリン分泌を阻害することから進化したものであり、ＡＲ陰性ＭＣＦ－７クローンに対する直接的な効果ではなかった。
式ＩＸにより野生型ＥＲ陽性乳がんＰＤＸ（ＨＣｌ－７）の成長が阻害された
式ＩＸのインビトロでの成長阻害特性がインビボで観察され得るかどうかを決定するために、野生型ＡＲを発現するＰＤＸにおいて式ＩＸを試験した。利用可能ないくつかのＰＤＸから、遺伝子発現プロファイルに基づいて、３つのＡＲ陽性ＰＤＸを同定した。これらのＰＤＸ、ＨＣＩ－７、ＨＣＩ－９、及びＨＣＩ－１３（表１２）は、ＬＮＣａＰ細胞において見出される発現に匹敵する高レベルのＡＲを発現する（図３５Ａ）。野生型ＥＲ陽性乳がんＰＤＸの成長に対する式ＩＸの効果を決定するために、ＨＣＩ－７（ｗｔＥＲ陽性、ＰＲ陽性、ＡＲ陽性）ルミナルＡ腫瘍断片を、雌のＮＳＧマウスの乳腺脂肪体の下に移植した。腫瘍が１００～２００ｍｍ３に達したら、マウスを無作為化し、ビヒクル、１０ｍｇ／ｋｇの式ＩＸ、又は３０ｍｇ／ｋｇのエンザルタミドで経口処置した。エンザルタミドの用量は、以前に公開された実験（Ｐａｒｋ ｅｔ ａｌ．（２０１６）Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｖｅｓｔ ３４，５１７－５２０、Ｐｏｌｌｏｃｋ ｅｔ ａｌ．（２０１６）Ｎａｔ Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ １２，７９５－８０１）に基づいて、並びに前立腺がん異種移植片及びＨｅｒｓｈｂｅｒｇｅｒ研究において実施された内部実験から選択された。成長がゆっくりな腫瘍であるＨＣＩ－７の成長は、式ＩＸによって顕著に阻害されたが、エンザルタミドによっては阻害されなかった（図３５Ｂ（図３２も参照されたい））。研究の終わりに測定された腫瘍重量もまた、式ＩＸ処置群において顕著に小さかった（図３５Ｃ）。
式ＩＸのインビトロでの成長阻害特性がインビボで観察され得るかどうかを決定するために、野生型ＡＲを発現するＰＤＸにおいて式ＩＸを試験した。利用可能ないくつかのＰＤＸから、遺伝子発現プロファイルに基づいて、３つのＡＲ陽性ＰＤＸを同定した。これらのＰＤＸ、ＨＣＩ－７、ＨＣＩ－９、及びＨＣＩ－１３（表１２）は、ＬＮＣａＰ細胞において見出される発現に匹敵する高レベルのＡＲを発現する（図３５Ａ）。野生型ＥＲ陽性乳がんＰＤＸの成長に対する式ＩＸの効果を決定するために、ＨＣＩ－７（ｗｔＥＲ陽性、ＰＲ陽性、ＡＲ陽性）ルミナルＡ腫瘍断片を、雌のＮＳＧマウスの乳腺脂肪体の下に移植した。腫瘍が１００～２００ｍｍ３に達したら、マウスを無作為化し、ビヒクル、１０ｍｇ／ｋｇの式ＩＸ、又は３０ｍｇ／ｋｇのエンザルタミドで経口処置した。エンザルタミドの用量は、以前に公開された実験（Ｐａｒｋ ｅｔ ａｌ．（２０１６）Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｖｅｓｔ ３４，５１７－５２０、Ｐｏｌｌｏｃｋ ｅｔ ａｌ．（２０１６）Ｎａｔ Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ １２，７９５－８０１）に基づいて、並びに前立腺がん異種移植片及びＨｅｒｓｈｂｅｒｇｅｒ研究において実施された内部実験から選択された。成長がゆっくりな腫瘍であるＨＣＩ－７の成長は、式ＩＸによって顕著に阻害されたが、エンザルタミドによっては阻害されなかった（図３５Ｂ（図３２も参照されたい））。研究の終わりに測定された腫瘍重量もまた、式ＩＸ処置群において顕著に小さかった（図３５Ｃ）。
ＨＣＩ－７において得られた結果を確認するために、野生型ＥＲを発現するＡＲ（ＭＣＦ－７－ＡＲ）で安定してトランスフェクトされたＭＣＦ－７細胞（ｗｔＥＲ、ＰＲ、及びＨＥＲ２陽性）を用いて異種移植片を開発した。週に３回測定された腫瘍体積は、式ＩＸによって顕著に低減し、計算された腫瘍成長阻害は６０％超であり（図３５Ｄ）、ＥＲ陽性及びＡＲ陽性乳がんにおけるＳＡＲＭの使用を支持した。
同じ効果がＡＲ陽性であるがＥＲ陰性の乳がんにおいて観察されるかどうかを決定するために、ＨＣＩ－９腫瘍断片をＮＳＧマウスの乳房脂肪体の下に移植した。腫瘍が１００～２００ｍｍ３に成長したら、動物を無作為化し、ビヒクル、式ＩＸ、又はエンザルタミドで経口処置した。式ＩＸもエンザルタミドも腫瘍の成長軌跡を変化させず、ＡＲアゴニストがＥＲを発現しないＨＣＩ－９ ＰＤＸにおいて有効でなかったことを示した（図３４Ｄ）。まとめると、これらの結果は、ＡＲが細胞増殖及び腫瘍成長を阻害するためにＥＲを必要とし得ることを示す。
ＡＲアゴニストによりエストロゲン非依存性変異体ＥＲ陽性ＰＤＸ（ＨＣＩ－１３）の成長が阻害された
内部シーケンシングによって、並びに文献から、ＨＣＩ－１３ ＰＤＸが、ＬＢＤにおいてＹ５３７で変異するＥＲを発現することが発見された（Ｓｉｋｏｒａ ｅｔ ａｌ．（２０１４）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ７４，１４６３－１４７４）。この変異は、ＥＲアンタゴニスト（例えば、タモキシフェン又はフルベストラント）又はアロマターゼ阻害剤（例えば、レトロゾール、アナストロゾール、エキセメスタン）で処理された難治性ＥＲ陽性乳がんにおいて頻繁に起こる（Ｊｅｓｅｌｓｏｈｎ ｅｔ ａｌ．（２０１８）Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ３３，１７３－１８６、Ｔｏｙ ｅｔ ａｌ．（２０１７）Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃ ７，２７７－２８７）。この変異体を発現する細胞を用いたゲノムワイドＣｈＩＰ－ｓｅｑ研究は、この変異ＥＲのＤＮＡ結合シグネチャーが野生型ＥＲのものとは異なること、またこの変異がＥＲシストロームを再プログラムしたことを示した。ＨＣＩ－１３は、ＥＲ標的治療薬から化学療法までの範囲の薬物で治療され、再発した患者から得た（表１２）。ＰＤＸを発現するこのＥＲ変異体が成長に関してエストロゲンに依存するかどうかを決定するために、ＨＣＩ－１３腫瘍を、偽手術及び卵巣切除マウスの乳房脂肪体の下に移植した。腫瘍成長を４週間にわたって監視した。偽手術マウス及び卵巣切除マウスの両方における成長速度は同等であり、ＨＣＩ－１３におけるＥＲが構成的に活性であり、成長するのにエストロゲンを必要としないことを示した（図３６Ａ）。
内部シーケンシングによって、並びに文献から、ＨＣＩ－１３ ＰＤＸが、ＬＢＤにおいてＹ５３７で変異するＥＲを発現することが発見された（Ｓｉｋｏｒａ ｅｔ ａｌ．（２０１４）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ７４，１４６３－１４７４）。この変異は、ＥＲアンタゴニスト（例えば、タモキシフェン又はフルベストラント）又はアロマターゼ阻害剤（例えば、レトロゾール、アナストロゾール、エキセメスタン）で処理された難治性ＥＲ陽性乳がんにおいて頻繁に起こる（Ｊｅｓｅｌｓｏｈｎ ｅｔ ａｌ．（２０１８）Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ３３，１７３－１８６、Ｔｏｙ ｅｔ ａｌ．（２０１７）Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃ ７，２７７－２８７）。この変異体を発現する細胞を用いたゲノムワイドＣｈＩＰ－ｓｅｑ研究は、この変異ＥＲのＤＮＡ結合シグネチャーが野生型ＥＲのものとは異なること、またこの変異がＥＲシストロームを再プログラムしたことを示した。ＨＣＩ－１３は、ＥＲ標的治療薬から化学療法までの範囲の薬物で治療され、再発した患者から得た（表１２）。ＰＤＸを発現するこのＥＲ変異体が成長に関してエストロゲンに依存するかどうかを決定するために、ＨＣＩ－１３腫瘍を、偽手術及び卵巣切除マウスの乳房脂肪体の下に移植した。腫瘍成長を４週間にわたって監視した。偽手術マウス及び卵巣切除マウスの両方における成長速度は同等であり、ＨＣＩ－１３におけるＥＲが構成的に活性であり、成長するのにエストロゲンを必要としないことを示した（図３６Ａ）。
式ＩＸが構成的に活性な変異ＥＲ駆動乳がんの成長を阻害する能力を有するかどうかを決定するために、ＨＣＩ－１３腫瘍断片をＮＳＧマウスの乳房脂肪体の下に移植した。腫瘍が１００～２００ｍｍ３に達したら、動物を無作為化し、ビヒクル又は式ＩＸで処置した。式ＩＸにより、ＨＣｌ－１３の成長がほぼ９５％阻害された（図３６Ｂ及び図３６Ｃ）。屠殺時に秤量した腫瘍も、腫瘍のほぼ完全な阻害を反映していた（図３６Ｃ）。
ＥＲ－ＬＢＤにおけるＹ５３７Ｓ変異は、ＥＲアンタゴニスト、分解剤、及びアロマターゼ阻害剤の抵抗性をもたらすため、ＨＣＩ－１３における変異ＥＲは、ＥＲアンタゴニストの阻害効果に対して不応性であり得ると仮定された。この仮説を証明するために、エクスビボスポンジ培養を使用してＨＣｌ－１３を成長させた。ＨＣＩ－１３腫瘍断片を、方法に記載されるようにゼラチンスポンジ上で培養し、ビヒクル、ＤＨＴ、式ＩＸ、エンザルタミド、及びフルベストラントで処理した。３日間のインキュベーションの終わりに、腫瘍を採取し、ＲＮＡを単離し、ＥＲ及びＡＲ標的遺伝子の発現をリアルタイムＰＣＲによって測定した（図３６Ｄ～図３６Ｇ）。
結果は、臨床的に使用される有効なＥＲ分解剤であるフルベストラントは効果がなったが、ＤＨＴ及び式ＩＸは、構成的に活性なＥＲ誘導性ｐＳ２及びＰＲ遺伝子の発現を阻害するのに有効であったことを明確に示す（図３６Ｄ～図３６Ｅ）。ＤＨＴ及び式ＩＸの両方が、ＡＲ標的遺伝子ＦＫＢＰ５を誘導し（図３６Ｆ）、ＡＲが機能的であることを示した。増殖マーカーＭＫＩ６７（すなわち、Ｋｉ６７）の測定は、ｐＳ２及びＰＲの発現と同様に、ＭＫＩ６７の発現が、式ＩＸ及びＤＨＴによって阻害されたが、フルベストラント又はエンザルタミドによっては阻害されなかったことを示した（図３６Ｇ）。これらの結果は、ＨＣＩ－１３からクローニングされたＥＲ ｃＤＮＡを用いたＥＲトランス活性化アッセイにおいて再現された（図３４Ｅ）。フルベストラント及びタモキシフェンにより野生型ＥＲの活性は阻害された（図３４Ｅ、左側）が、ＨＣＩ－１３ ＥＲは、いずれの化合物によっても阻害されなかった（図３４Ｅ、右側）。これらの結果は、ＥＲ阻害剤及び分解剤が抵抗性を発達させる場合、ＡＲアゴニストが、抵抗性ＥＲ機能を阻害する機構的に異なるアプローチを提供し得ることを確認する。
ＥＲ陽性（２００５及びＨＣＩ－９を除く）腫瘍検体を用いたエクスビボ培養はＥＲ及びＡＲリガンドに対する応答の不均一性を示した
他のがんと同様に、乳がんもまた、そのゲノムプロファイル及び治療に対するその応答において不均一である。成長阻害に対する式ＩＸ及びフルベストラントの効果を決定するために、患者から得られた乳がんの検体を、上記のように歯科用スポンジ上で培養した。検体を、ビヒクル、１μＭの式ＩＸ、又は１００ ｎＭのフルベストラントで処理した。処理の３日後、ＲＮＡを組織から単離し、ＥＲ及びＡＲ標的遺伝子の発現を測定した。ＨＣＩ－１３発現に対してプロットされたＡＲ及びＥＲの発現は、２つの標的が、ＨＣＩ－１３において観察されたレベルの一部でのみ発現されたことを示す（図３６Ｋ）。ＨＣＩ－１３は、ＬＮＣａＰ前立腺がん細胞のレベルに匹敵するレベルでＡＲを発現し、他の検体は０．２～２０％の範囲であり、トリプルネガティブ検体２００５が発現が最も少なかった。フルベストラントにより、８つの検体のうち４つにおいてＥＲ機能が阻害されたが、式ＩＸでは、８つの検体のうち３つにおいてＥＲ機能が阻害された（図３６Ｈ～図３６Ｉ）。興味深いことに、式ＩＸは、フルベストラントがアゴニストとして機能した検体１００５においてＥＲ機能を阻害した。検体１００５は、ＥＲアンタゴニストに対するその応答において、ＨＣＩ－１３のものに匹敵し得る。これらの結果は、ＥＲアンタゴニストが阻害できない場合であっても、ＡＲアゴニストがＥＲ機能を阻害し得るというＨＣＩ－１３の観察と一致する。式ＩＸがＡＲアゴニストである能力は、式ＩＸがＥＲ機能を抑制することができた３つ全ての検本を含む８つの検体のうちの４つで観察された（図３６Ｊ）。更に、これらの患者のほとんどは、組織の獲得前に多くの治療を受けていなかったため（表１２）、ＥＲにおける変異は予想されなかった。
他のがんと同様に、乳がんもまた、そのゲノムプロファイル及び治療に対するその応答において不均一である。成長阻害に対する式ＩＸ及びフルベストラントの効果を決定するために、患者から得られた乳がんの検体を、上記のように歯科用スポンジ上で培養した。検体を、ビヒクル、１μＭの式ＩＸ、又は１００ ｎＭのフルベストラントで処理した。処理の３日後、ＲＮＡを組織から単離し、ＥＲ及びＡＲ標的遺伝子の発現を測定した。ＨＣＩ－１３発現に対してプロットされたＡＲ及びＥＲの発現は、２つの標的が、ＨＣＩ－１３において観察されたレベルの一部でのみ発現されたことを示す（図３６Ｋ）。ＨＣＩ－１３は、ＬＮＣａＰ前立腺がん細胞のレベルに匹敵するレベルでＡＲを発現し、他の検体は０．２～２０％の範囲であり、トリプルネガティブ検体２００５が発現が最も少なかった。フルベストラントにより、８つの検体のうち４つにおいてＥＲ機能が阻害されたが、式ＩＸでは、８つの検体のうち３つにおいてＥＲ機能が阻害された（図３６Ｈ～図３６Ｉ）。興味深いことに、式ＩＸは、フルベストラントがアゴニストとして機能した検体１００５においてＥＲ機能を阻害した。検体１００５は、ＥＲアンタゴニストに対するその応答において、ＨＣＩ－１３のものに匹敵し得る。これらの結果は、ＥＲアンタゴニストが阻害できない場合であっても、ＡＲアゴニストがＥＲ機能を阻害し得るというＨＣＩ－１３の観察と一致する。式ＩＸがＡＲアゴニストである能力は、式ＩＸがＥＲ機能を抑制することができた３つ全ての検本を含む８つの検体のうちの４つで観察された（図３６Ｊ）。更に、これらの患者のほとんどは、組織の獲得前に多くの治療を受けていなかったため（表１２）、ＥＲにおける変異は予想されなかった。
式ＩＸは構成的に活性なＥＲの機能を阻害することによってＨＣＩ－１３乳がんの成長を阻害した
スポンジ培養における遺伝子発現研究は、ＡＲアゴニストがＥＲ標的遺伝子を阻害することを示す。ＨＣＩ－１３における式ＩＸの抗増殖効果の機序を決定するために、図３６Ｂ～図３６Ｃに示される動物から得たＨＣＩ－１３腫瘍からのＲＮＡをＡｆｆｙｍｅｔｒｉｘマイクロアレイに供した。合計で、３０２９の遺伝子が、ビヒクル処理腫瘍と比較して、ＨＣＩ－１３腫瘍において式ＩＸによって差次的に制御された。式ＩＸは、１７９２の遺伝子を上方制御し、１２３７の遺伝子を下方制御した。差次的に制御された遺伝子のヒートマップは、式ＩＸ処理による遺伝子の発現パターンのシフトを明確に示す（図３７Ａ）。最も上方制御された遺伝子のいくつかには、Ｃｙｐ４Ｆ８、ＭＹＢＰＣ１、ＲＡＢ３Ｂ、ＬＲＲＣ２６、ＡＱＰ４、及びＣＳＴ４が含まれる（図３７Ｂ）。乳がんにおけるＣｙｐ４Ｆ８及びＭｙｂｐｃ１のような上方制御された遺伝子の役割は不明であり、決定する必要があるが、ＭＵＣ－２及びＩＬ１０ＲＡ）などの下方制御された遺伝子は、がんにおいて重要な役割を果たすことが示されている。
スポンジ培養における遺伝子発現研究は、ＡＲアゴニストがＥＲ標的遺伝子を阻害することを示す。ＨＣＩ－１３における式ＩＸの抗増殖効果の機序を決定するために、図３６Ｂ～図３６Ｃに示される動物から得たＨＣＩ－１３腫瘍からのＲＮＡをＡｆｆｙｍｅｔｒｉｘマイクロアレイに供した。合計で、３０２９の遺伝子が、ビヒクル処理腫瘍と比較して、ＨＣＩ－１３腫瘍において式ＩＸによって差次的に制御された。式ＩＸは、１７９２の遺伝子を上方制御し、１２３７の遺伝子を下方制御した。差次的に制御された遺伝子のヒートマップは、式ＩＸ処理による遺伝子の発現パターンのシフトを明確に示す（図３７Ａ）。最も上方制御された遺伝子のいくつかには、Ｃｙｐ４Ｆ８、ＭＹＢＰＣ１、ＲＡＢ３Ｂ、ＬＲＲＣ２６、ＡＱＰ４、及びＣＳＴ４が含まれる（図３７Ｂ）。乳がんにおけるＣｙｐ４Ｆ８及びＭｙｂｐｃ１のような上方制御された遺伝子の役割は不明であり、決定する必要があるが、ＭＵＣ－２及びＩＬ１０ＲＡ）などの下方制御された遺伝子は、がんにおいて重要な役割を果たすことが示されている。
Ｉｎｇｅｎｕｉｔｙ ｐａｔｈｗａｙ ａｎａｌｙｓｉｓ（ＩＰＡ）は、ＥＲ標的遺伝子が、式ＩＸで処理された検体におけるＡＲ標的遺伝子よりも更に高度に富化されたことを示した（ｐ値６．６６－１１対２．８３－７；図３７Ｃ）。ＥＲ標的遺伝子のサブセットは、式ＩＸによって下方制御されたが、全てのＡＲ標的遺伝子は、式ＩＸによって上方制御された（図３７Ｄ～図３７Ｇ）。ＴＦＦ１、ＰＧＲ、ＮＲＩＰ１などのＥＲ標的遺伝子は式ＩＸによって下方制御されたが（図示せず）、ＣＴＳＤ及びＣＣＮＤ１などの他のＥＲ標的遺伝子は式ＩＸによって阻害されなかった。これらの結果は、式ＩＸが、ＥＲシグナル伝達経路を少なくとも部分的に阻害して、がんの成長を低減することによって乳がんにおいて機能するという証拠を提供する。
ＥＲ標的のいくつかの直接的及び間接的制御が、式ＩＸで処理された試料において観察された。ＥＲはＰＤＺＫ１発現を増加させ、これは腫瘍抑制遺伝子であるＳＬＣ２６Ａ３の発現を阻害する。興味深いことに、式ＩＸは、ＰＤＺＫ１の発現を顕著に阻害し、腫瘍抑制遺伝子ＳＬＣ２６Ａ３の発現を回復させた。同様に、抗アポトーシス遺伝子ＢＣＬ－２並びにＰＡＲＰ及びＷＴ１などのそのネットワークに存在する遺伝子は、式ＩＸによって顕著に下方制御された。これらの遺伝子はＥＲ直接標的遺伝子のリストに属していないが、ＥＲとＢＣＬ－２経路との間のクロストークは以前に報告されている。別のクラスの発がん性タンパク質であるヒストンクラスの発現は、式ＩＸによって阻害された。ヒストン群の約１７のメンバーが式ＩＸによって顕著に阻害された。ヒストンクラスは、侵襲性がん及び内分泌抵抗性に関与している（Ｎａｙａｋ ｅｔ ａｌ．（２０１５）Ｈｏｒｍ Ｃａｎｃｅｒ ６，２１４－２２４）。
ＩＰＡ分析は、式ＩＸによるＥＲＢＢ２（ヒト上皮成長因子受容体２又はＨＥＲ２／ｎｅｕ）経路の制御についてのいかなる証拠も提供しなかったが、ＧＳＥＡ富化分析は、式ＩＸがＥＲＢＢ２によって制御される遺伝子に影響を及ぼすことを明らかにした（図３７Ｈ）。この時点では、ＥＲＢＢ２の制御が成長阻害又はＥＲ経路の阻害の結果であるかどうかは明らかではない。機序に関係なく、発がん性及び腫瘍促進経路であるＥＲＢＢ２経路の下方制御は、ＥＲ陽性乳がんにおいて式ＩＸ又はＡＲアゴニストを使用することの更なる利点であり得る。
ＣｈＩＰ－Ｓｅｑ分析は式ＩＸがＥＲ及びＡＲシストロームを再プログラムしたことを示す
以前の研究は、Ｙ５３７Ｓ変異ＥＲとＤＮＡとの相互作用が再プログラムされており、野生型ＥＲゲノム相互作用との限定された類似性を共有し得ることを示した。ＥＲ機能に対する式ＩＸの効果が、ＤＮＡへのＥＲ結合に対する直接的な効果によるかどうかを決定するために、図３６Ｂ～図３６Ｃに示される動物から得た腫瘍試料においてＣｈＩＰシーケンシングを実施した。ＤＮＡ上の１２４８の領域へのＥＲ結合（ｑ＜０．０５）は、式ＩＸによって再プログラムされ、７９２の領域はＥＲが富化され、４５６の領域はＥＲが枯渇した（図３８Ａ及び図３８Ｈ）。ＡＲは、同様のパターンのＤＮＡ結合を示した。すなわち、ＥＲが富化された領域もＡＲが富化され、ＥＲが枯渇した領域もＡＲが枯渇していた（図３８Ａ及び図３８Ｈ）。これは、ＥＲ及びＡＲが複合体として潜在的に往復していることを示す。ＥＲによって富化されたモチーフは、アンドロゲン応答エレメント（androgen response element、ＡＲＥ；配列番号１）、グルココルチコイド応答エレメント（ＧＲＥ；（配列番号２）、及びフォークヘッドボックスタンパク質Ａ１又はＦＯＸＡ１応答エレメント（ＦＯＸＡ１ＲＥ；配列番号３）を表すが、ＥＲが枯渇した領域はエストロゲン応答エレメント（ＥＲＥ；配列番号４）及びＦＯＸＡ１ＲＥ（配列番号５）を表す（図３８Ａ及び図３８Ｈ）。ＥＲによって枯渇された領域は遺伝子発現パターンに有利であるが、ＡＲＥ及びＧＲＥにおけるＥＲの富化は驚くべきことであり、以前に報告されていない。主成分分析（ＰＣＡ）プロットは、ビヒクル及び式ＩＸで処理された試料のクラスター形成における明確な境界を示唆する（図３８Ｃ）。図３８Ｂ及び図４０は、ＥＲ及びＡＲが富化及び枯渇した代表的な領域を示す。ｐＳ２ ＥＲＥ、ＰＳＡ（ＫＬＫ３）プロモーターＡＲＥ、及びＰＳＡエンハンサーＡＲＥへのＡＲ及びＥＲ結合を、ＣｈＩＰリアルタイムＰＣＲにより検証した（図３８Ｄ）。式ＩＸはＥＲに結合せず、ＥＲ活性も変化させないため（Ｋｅａｒｂｅｙ ｅｔ ａｌ．（２００７）Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓ ２４，３２８－３３５、Ｎａｒａｙａｎａｎ ｅｔ ａｌ．（２００８）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ２２，２４４８－２４６５）、ＥＲシストロームに対するその効果は、ＡＲを活性化することによって媒介されることを認識することが重要である。
以前の研究は、Ｙ５３７Ｓ変異ＥＲとＤＮＡとの相互作用が再プログラムされており、野生型ＥＲゲノム相互作用との限定された類似性を共有し得ることを示した。ＥＲ機能に対する式ＩＸの効果が、ＤＮＡへのＥＲ結合に対する直接的な効果によるかどうかを決定するために、図３６Ｂ～図３６Ｃに示される動物から得た腫瘍試料においてＣｈＩＰシーケンシングを実施した。ＤＮＡ上の１２４８の領域へのＥＲ結合（ｑ＜０．０５）は、式ＩＸによって再プログラムされ、７９２の領域はＥＲが富化され、４５６の領域はＥＲが枯渇した（図３８Ａ及び図３８Ｈ）。ＡＲは、同様のパターンのＤＮＡ結合を示した。すなわち、ＥＲが富化された領域もＡＲが富化され、ＥＲが枯渇した領域もＡＲが枯渇していた（図３８Ａ及び図３８Ｈ）。これは、ＥＲ及びＡＲが複合体として潜在的に往復していることを示す。ＥＲによって富化されたモチーフは、アンドロゲン応答エレメント（androgen response element、ＡＲＥ；配列番号１）、グルココルチコイド応答エレメント（ＧＲＥ；（配列番号２）、及びフォークヘッドボックスタンパク質Ａ１又はＦＯＸＡ１応答エレメント（ＦＯＸＡ１ＲＥ；配列番号３）を表すが、ＥＲが枯渇した領域はエストロゲン応答エレメント（ＥＲＥ；配列番号４）及びＦＯＸＡ１ＲＥ（配列番号５）を表す（図３８Ａ及び図３８Ｈ）。ＥＲによって枯渇された領域は遺伝子発現パターンに有利であるが、ＡＲＥ及びＧＲＥにおけるＥＲの富化は驚くべきことであり、以前に報告されていない。主成分分析（ＰＣＡ）プロットは、ビヒクル及び式ＩＸで処理された試料のクラスター形成における明確な境界を示唆する（図３８Ｃ）。図３８Ｂ及び図４０は、ＥＲ及びＡＲが富化及び枯渇した代表的な領域を示す。ｐＳ２ ＥＲＥ、ＰＳＡ（ＫＬＫ３）プロモーターＡＲＥ、及びＰＳＡエンハンサーＡＲＥへのＡＲ及びＥＲ結合を、ＣｈＩＰリアルタイムＰＣＲにより検証した（図３８Ｄ）。式ＩＸはＥＲに結合せず、ＥＲ活性も変化させないため（Ｋｅａｒｂｅｙ ｅｔ ａｌ．（２００７）Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓ ２４，３２８－３３５、Ｎａｒａｙａｎａｎ ｅｔ ａｌ．（２００８）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ２２，２４４８－２４６５）、ＥＲシストロームに対するその効果は、ＡＲを活性化することによって媒介されることを認識することが重要である。
これは、ＥＲ陽性乳がんにおけるＥＲシストロームに対するＤＨＴ及び式ＩＸなどのＡＲアゴニストの効果を評価するための最初の研究であるため、ＥＲによって結合された領域を式ＩＸに応答してマッピングした。ＥＲの富化部位及び枯渇部位の５０～６０％が遠位制御領域にマッピングされたが、部位の約２～３％のみがプロモーター領域にマッピングされた（図３８Ｅ）。興味深いことに、イントロン及びエクソン結合の割合は以前の報告と一致するが、プロモーター及び遠位制御エレメントに結合したＥＲの割合は、エストロゲンに応答して又は構成的に活性なＥＲで観察される割合とは異なる。他の研究は、ＥＲシストロームが遠位制御領域で約３０～４０％、近位プロモーター領域で７～２２％を構成し、ＡＲ制御ＥＲシストロームがこれらの領域のそれぞれ５０～６０％及び２～３％を構成することを示した。
式ＩＸはＦＯＸＡ１ＲＥ部位を再プログラムした
ＦＯＸＡ１ＲＥモチーフが、富化されたＥＲシストローム及び枯渇したＥＲシストロームの両方において表されることを観察することは興味深い。富化されたシストロームモチーフは、ＡＲＥ、ＧＲＥ、及びＦＯＸＡ１ＲＥを表し、一方、枯渇したシストロームモチーフは、ＥＲＥ及びＦＯＸＡ１ＲＥを表す。ＦＯＸＡ１先駆転写因子は、ＡＲ及びＥＲの両方の機能に重要であり、ＡＲＥ及びＥＲＥと重複する結合部位を有するため、活性化されたＡＲが、ＥＲＥに隣接するＦＯＸＡ１ＲＥからＦＯＸＡ１を隔離して、ヌクレオソームを開き、ＡＲＥ及びＧＲＥへのその結合を容易にし得る可能性が高い。ＥＲはＡＲとの複合体として機能しているため、ＥＲはまた、ＥＲＥ及びＦＯＸＡ１ＲＥから、ＡＲＥ、ＧＲＥ、及びＦＯＸＡ１ＲＥに向かって隔離される。この仮説の妥当性を決定するために、ＥＲＥ及びＦＯＸＡ１ＲＥによって共有されるモチーフを、下方制御されたシストロームにマッピングした。ＥＲＥ及びＦＯＸＡ１ＲＥの大部分は、下方制御されたモチーフにおいて重複する（図３８Ｆ）。一方、上方制御されたモチーフにおけるＧＲＥ及びＡＲＥの大部分は、ＦＯＸＡ１ＲＥと重複する。この分析の結果は、ＥＲ：ＡＲ：ＦＯＸＡ１複合体が、ＥＲ結合部位からＡＲ結合部位へと往復して、クロマチン及びＡＲ結合を開くためのヌクレオソームの変換を容易にするという仮説を確認する。
ＦＯＸＡ１ＲＥモチーフが、富化されたＥＲシストローム及び枯渇したＥＲシストロームの両方において表されることを観察することは興味深い。富化されたシストロームモチーフは、ＡＲＥ、ＧＲＥ、及びＦＯＸＡ１ＲＥを表し、一方、枯渇したシストロームモチーフは、ＥＲＥ及びＦＯＸＡ１ＲＥを表す。ＦＯＸＡ１先駆転写因子は、ＡＲ及びＥＲの両方の機能に重要であり、ＡＲＥ及びＥＲＥと重複する結合部位を有するため、活性化されたＡＲが、ＥＲＥに隣接するＦＯＸＡ１ＲＥからＦＯＸＡ１を隔離して、ヌクレオソームを開き、ＡＲＥ及びＧＲＥへのその結合を容易にし得る可能性が高い。ＥＲはＡＲとの複合体として機能しているため、ＥＲはまた、ＥＲＥ及びＦＯＸＡ１ＲＥから、ＡＲＥ、ＧＲＥ、及びＦＯＸＡ１ＲＥに向かって隔離される。この仮説の妥当性を決定するために、ＥＲＥ及びＦＯＸＡ１ＲＥによって共有されるモチーフを、下方制御されたシストロームにマッピングした。ＥＲＥ及びＦＯＸＡ１ＲＥの大部分は、下方制御されたモチーフにおいて重複する（図３８Ｆ）。一方、上方制御されたモチーフにおけるＧＲＥ及びＡＲＥの大部分は、ＦＯＸＡ１ＲＥと重複する。この分析の結果は、ＥＲ：ＡＲ：ＦＯＸＡ１複合体が、ＥＲ結合部位からＡＲ結合部位へと往復して、クロマチン及びＡＲ結合を開くためのヌクレオソームの変換を容易にするという仮説を確認する。
ＡＲ及びＥＲが複合体として局在化していること、及びそれらがシストローム間で一緒に移動することを確認するために、ＥＲ及びＡＲ抗体を用いて免疫沈降を行い、ＳＲＣ－１についてウェスタンブロットを行った。ＡＲ及びＥＲが異なる別個の複合体として存在する場合、式ＩＸ処理は、ＳＲＣ－１とＡＲとの相互作用を増加させ、ＥＲとの相互作用を低減すると仮定された。ＡＲ及びＥＲが一緒に複合体として存在する場合、式ＩＸ処理は、ＡＲ及びＥＲの両方とＳＲＣ－１との相互作用を増加させる。式ＩＸによるＨＣＩ－１３ ＰＤＸの処理は、ＡＲとＳＲＣ－１との間の相互作用の増加、及びＥＲとＳＲＣ－１との間の相互作用の増加ももたらした（図３８Ｇ）。これは、ＡＲ：ＥＲ複合体の直接的な証拠ではないが、この証拠をＣｈＩＰ－Ｓｅｑデータと組み合わせると、２つのタンパク質が複合体として存在し、主な違いは、遺伝子の活性化又は不活性化をもたらすシストローム結合であることを示唆する。
ＡＲ及びＥＲはルミナルＢ乳がんにおいて共局在化した
乳がん検体におけるＡＲ及びＥＲの核反応性並びに潜在的な共局在を決定するために、いくつかのルミナルＢ乳がん検体において免疫組織化学を実施した。ＡＲ及びＥＲの両方の核免疫反応性並びに高レベルでの発現が、調べた全ての乳がん検体において観察された（図３９）。追加的に、いくつかの試料は、両方のマーカーについて中程度のレベルの細胞質免疫反応性を有した。両方のマーカーの発現レベルは、全ての試料において６０％を超えたため、高い割合の細胞が、ＥＲ及びＡＲの両方に対して陽性であった。染色のパターンもマーカー間で類似した。全体として、任意の１つの試料におけるＡＲに対して免疫反応性である細胞の数は、ＥＲに対して免疫反応性であった細胞の数を超えた。しかしながら、免疫組織化学の半定量的性質は、本発明者らが、ＡＲがＥＲαよりも高いレベルで発現されたと結論的に述べることを不可能にする。ＥＲ免疫反応性が存在する一方で、ＡＲに対する免疫反応性がより弱いか又は存在しない試料を観察することも可能であったが、これらは頻度が低かった。
乳がん検体におけるＡＲ及びＥＲの核反応性並びに潜在的な共局在を決定するために、いくつかのルミナルＢ乳がん検体において免疫組織化学を実施した。ＡＲ及びＥＲの両方の核免疫反応性並びに高レベルでの発現が、調べた全ての乳がん検体において観察された（図３９）。追加的に、いくつかの試料は、両方のマーカーについて中程度のレベルの細胞質免疫反応性を有した。両方のマーカーの発現レベルは、全ての試料において６０％を超えたため、高い割合の細胞が、ＥＲ及びＡＲの両方に対して陽性であった。染色のパターンもマーカー間で類似した。全体として、任意の１つの試料におけるＡＲに対して免疫反応性である細胞の数は、ＥＲに対して免疫反応性であった細胞の数を超えた。しかしながら、免疫組織化学の半定量的性質は、本発明者らが、ＡＲがＥＲαよりも高いレベルで発現されたと結論的に述べることを不可能にする。ＥＲ免疫反応性が存在する一方で、ＡＲに対する免疫反応性がより弱いか又は存在しない試料を観察することも可能であったが、これらは頻度が低かった。
ホスホ－プロテオミクス分析はＡＲアゴニストによる発がんの阻害及び腫瘍抑制タンパク質リン酸化の誘導を示した
様々なタンパク質の機能に対する式ＩＸの効果を決定するために、ビヒクル又は式ＩＸで処理したＨＣＩ－１３腫瘍においてホスホ－プロテオミクスを実施した。式ＩＸは、ｐＥＲＫ、ＰＫＣｚ、ＲＳＫ３、エズリン、ＢＣＬ２、ＥＬＦ４Ｇ、及びＥＲなどの様々な発がんタンパク質のリン酸化を阻害した（図４１Ａ～図４１Ｃ）。式ＩＸはまた、増殖マーカーＫｉ６７の発現を阻害した。あるいは、式ＩＸは、ｐ５３、ｐ２７、ＡＣＣ、及びＡＲなどの腫瘍抑制タンパク質のリン酸化を増加させた。式ＩＸはまた、状況に応じて腫瘍抑制因子又はがん遺伝子であり得るＳＴＡＴ５のリン酸化を増加させた（図４１Ａ～図４１Ｃ）。これらの結果は、アゴニストによるＡＲの活性化が、腫瘍成長阻害を容易にする適切な経路の変更を促進することを示す。
様々なタンパク質の機能に対する式ＩＸの効果を決定するために、ビヒクル又は式ＩＸで処理したＨＣＩ－１３腫瘍においてホスホ－プロテオミクスを実施した。式ＩＸは、ｐＥＲＫ、ＰＫＣｚ、ＲＳＫ３、エズリン、ＢＣＬ２、ＥＬＦ４Ｇ、及びＥＲなどの様々な発がんタンパク質のリン酸化を阻害した（図４１Ａ～図４１Ｃ）。式ＩＸはまた、増殖マーカーＫｉ６７の発現を阻害した。あるいは、式ＩＸは、ｐ５３、ｐ２７、ＡＣＣ、及びＡＲなどの腫瘍抑制タンパク質のリン酸化を増加させた。式ＩＸはまた、状況に応じて腫瘍抑制因子又はがん遺伝子であり得るＳＴＡＴ５のリン酸化を増加させた（図４１Ａ～図４１Ｃ）。これらの結果は、アゴニストによるＡＲの活性化が、腫瘍成長阻害を容易にする適切な経路の変更を促進することを示す。
これらのタンパク質変化の結果を理解するために、ＨＣｌ－１３スポンジ培養物における細胞シグナル伝達活性化剤及び阻害剤を使用して、それぞれ、ＡＲ及びＥＲ標的遺伝子発現、ＦＫＢＰ５及びｐＳ２に対するそれらの効果を決定した。ＥＲＫ及びＰＫＣリン酸化は式ＩＸによって下方制御されたため、ＨＣＩ－１３スポンジ培養物を２つの経路、ＥＧＦ及びＰＭＡの活性化剤で処理した（図４１Ｄ～図４１Ｅ）。ＰＭＡによるＨＣＩ－１３腫瘍断片の処理は、式ＩＸによって阻害されたｐＳ２遺伝子発現を完全に逆転させたが、ＥＧＦは、式ＩＸで観察された阻害をわずかに逆転させただけであった。ＰＭＡは、ＡＲ標的遺伝子、ＦＫＢＰ５の発現を増加させる式ＩＸの能力に影響を及ぼすことなく、ｐＳ２遺伝子発現に対する式ＩＸの効果を逆転させた（図４１Ｅ）。これは、ＰＭＡが潜在的にＡＲの下流で働いてＥＲを制御していることを示唆する。
考察
ほとんど全ての腫瘍学治療薬は、それらの治療標的の阻害剤又はアンタゴニストである。これらの薬剤の長期使用は、選択圧及び最終的には抵抗性の変異をもたらす。これらの抵抗性変異は、薬物の抗腫瘍活性を減弱又は防止するかのいずれかであるか、あるいは最悪の場合、薬物をアゴニストに変換し、侵襲性の腫瘍成長を引き起こし得る。アゴニストの存在下では、ＡＲは、天然で観察されるようなアゴニスト立体配座で存在し、不安定なアンタゴニスト立体配座では存在しない。この立体配座特性は、ＡＲ結合を妨げ得るか、又はシストロームに対するアゴニスト効果を引き起こし得るＡＲ変異の形成を受けにくい可能性がある。
ほとんど全ての腫瘍学治療薬は、それらの治療標的の阻害剤又はアンタゴニストである。これらの薬剤の長期使用は、選択圧及び最終的には抵抗性の変異をもたらす。これらの抵抗性変異は、薬物の抗腫瘍活性を減弱又は防止するかのいずれかであるか、あるいは最悪の場合、薬物をアゴニストに変換し、侵襲性の腫瘍成長を引き起こし得る。アゴニストの存在下では、ＡＲは、天然で観察されるようなアゴニスト立体配座で存在し、不安定なアンタゴニスト立体配座では存在しない。この立体配座特性は、ＡＲ結合を妨げ得るか、又はシストロームに対するアゴニスト効果を引き起こし得るＡＲ変異の形成を受けにくい可能性がある。
ＨＣｌ－１３で得られた結果は非常に有望である。ある範囲の治療薬の存在下で再発し、成長し続けた腫瘍は、式ＩＸ（ＡＲアゴニスト及び非ステロイド性ＳＡＲＭ）によって阻害され、腫瘍成長阻害は９０％を超えた。この結果及びエクスビボ研究からの結果は、腫瘍が他の治療選択肢から再発した後であっても、ＳＡＲＭの使用を支持する。ＨＣＩ－１３は変異ＥＲの単なる一例であるが、この変異Ｙ５３７Ｓは、臨床で見出される一般的な変異体のうちの１つであり、代表的なものとして機能し得る（Ｋａｔｚｅｎｅｌｌｅｎｂｏｇｅｎ ｅｔ ａｌ．（２０１８）Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃａｎｃｅｒ １８（６），３７７－３８８）。
ＡＲを活性化することによってＥＲ機能を阻害する独特の特性は、様々な核受容体とそれらの関連タンパク質との間の複雑な相互作用を示す。マイクロアレイの結果は、式ＩＸによるＥＲ及びＨＥＲ２（ヒト上皮成長因子受容体２）経路の阻害が、両方の発がん経路が活性化されている患者に対してより大きな利益を提供し得ることを示す。この有益な効果は、様々な腫瘍抑制因子のリン酸化の増加及びがん遺伝子のリン酸化の阻害によって更に増強される。
ＣｈＩＰ－Ｓｅｑの結果は、ＡＲ及びＥＲが式ＩＸの存在下で複合体として存在し、先駆転写因子ＦＯＸＡ１とともにＥＲシストロームからＡＲシストロームにシフトすることを示唆する。これらの結果に基づいて、モデルを提案した（図４２）。活性化ＡＲの非存在下では、構成的に活性なＥＲは、ＦＯＸＡ１ＲＥを利用することによってＥＲＥに結合して、開いたクロマチンを作り出し、腫瘍の成長を促進する。ＡＲアゴニストの存在下では、ＡＲはＥＲと相互作用し、複合体はＥＲＥ及び隣接するＦＯＸＡ１ＲＥからＡＲＥ及び隣接するＦＯＸＡ１ＲＥにシフトする。この場合、ＦＯＸＡ１は、ＥＲＥからＡＲＥに向かって隔離されて、ヌクレオソームを開き、複合体の結合を容易にする。
全体として、これらの機序に基づく前臨床及び橋渡し研究は、難治性ホルモン受容体陽性乳がんを治療するための式ＩＸなどのＳＡＲＭの使用を支持する。更に、ＥＲ陽性臨床検体の応答に不均一性が見られ、したがって、式ＩＸの臨床的有益率を高めるために、乳がんを発現するＹ５３７Ｓ ＥＲ変異体について薬理ゲノム的にスクリーニングすることが最適である可能性がある。組織選択的ＡＲアゴニズムは、ホルモン受容体陽性乳がんに対する代替的なホルモンアプローチを提供し得る。
実施例３１
１８Ｆ－１６ＢＥＴＡ－フルオロ－５アルファ－ジヒドロテストステロンポジトロン放出断層撮影による乳がんにおけるアンドロゲン受容体の画像化
目的：［１８Ｆ］－１６β－フルオロ－５α－ジヒドロテストステロン（ＦＤＨＴ）は、アンドロゲン受容体（ＡＲ）をＰＥＴで画像化するための新規放射性トレーサーである。ほとんどの原発性及び転移性乳がん腫瘍はＡＲを発現し、ＡＲシグナル伝達を調節することは、転移性乳がんの潜在的に重要な治療標的として認識されるようになった。エストロゲン受容体陽性（ＥＲ（＋））転移性乳がんについて、ＳＡＲＭ、すなわち式ＩＸの構造を調査する第ＩＩ相臨床試験の一部として、ＦＤＨＴ－ＰＥＴを使用して、乳がんにおけるＡＲ発現の存在を非侵襲的に画像化することができるという原理証明を示し、ＳＡＲＭ療法に対する応答を評価するための画像化バイオマーカーとしてのＦＤＨＴ－ＰＥＴの可能性を調べるために、前向き画像化サブスタディを設計した。
１８Ｆ－１６ＢＥＴＡ－フルオロ－５アルファ－ジヒドロテストステロンポジトロン放出断層撮影による乳がんにおけるアンドロゲン受容体の画像化
目的：［１８Ｆ］－１６β－フルオロ－５α－ジヒドロテストステロン（ＦＤＨＴ）は、アンドロゲン受容体（ＡＲ）をＰＥＴで画像化するための新規放射性トレーサーである。ほとんどの原発性及び転移性乳がん腫瘍はＡＲを発現し、ＡＲシグナル伝達を調節することは、転移性乳がんの潜在的に重要な治療標的として認識されるようになった。エストロゲン受容体陽性（ＥＲ（＋））転移性乳がんについて、ＳＡＲＭ、すなわち式ＩＸの構造を調査する第ＩＩ相臨床試験の一部として、ＦＤＨＴ－ＰＥＴを使用して、乳がんにおけるＡＲ発現の存在を非侵襲的に画像化することができるという原理証明を示し、ＳＡＲＭ療法に対する応答を評価するための画像化バイオマーカーとしてのＦＤＨＴ－ＰＥＴの可能性を調べるために、前向き画像化サブスタディを設計した。
方法：ＥＲ（＋）転移性乳がんを有する１１人の閉経後の女性は画像化サブスタディに登録され、ベースラインで、及びＳＡＲＭ療法を開始してから６週間後及び１２週間後にＦＤＨＴ－ＰＥＴ／ＣＴを受けた（ｎ＝１０、９ｍｇを経口で毎日；ｎ＝１、１８ｍｇを経口で毎日）。３３３ＭＢｑ（９ｍＣｉ）ＦＤＨＴの静脈内投与の４５分後に、頭頂から大腿中央までのＰＥＴ／ＣＴスキャンを得た。全てのＦＤＨＴ－ＰＥＴ／ＣＴスキャンは、個々の参加者について同じスキャナで得た。腫瘍における異常なＦＤＨＴ取り込みは、転移性乳がんと一致するパターンにおけるバックグラウンドより大きい取り込みとして定性的に定義され、ベースライン、ＳＡＲＭ療法を開始してから６週間後及び１２週間後にＳＵＶｍａｘを使用して定量化された。保管又は新鮮な腫瘍生検検体は、ＡＲ状態（定性：陽性／陰性；定量的：陽性核％）について中央の再調査を受けた。合計ＦＤＨＴ－ＳＵＶｍａｘ変化パーセントを、ベースラインと６週目及び１２週目のスキャンとの間で計算した。腫瘍応答を、ＲＥＣＩＳＴ １．１に従って１２週間ごとに評価した。患者を、臨床的利益（ＣＢ：完全／部分奏効及び安定疾患）又は進行性疾患（ＰＤ）を有するものとして、患者の最良の全奏効に従って群化した。統計分析は、主に研究の試験的性質のため記述的である。
結果：９人の患者が３回全てのＦＤＨＴ－ＰＥＴ／ＣＴスキャンを完了した。２人は、１２週目の前に試験から外れた。利用可能な腫瘍ＡＲ状態を有する９人の患者について、ベースラインＦＤＨＴ－ＳＵＶｍａｘは、ＡＲ陰性（ｎ＝２）腫瘍に対してＡＲ陽性（ｎ＝７）腫瘍についてより高かった（図４３Ａ）。１つの外れ値を除いて、より高いベースラインＦＤＨＴ ＳＵＶｍａｘの傾向が、より高い定量的ＡＲ発現レベルで見られた（ｒ＝０．７１、ｐ＝０．０５）（図４３Ｂ）。治療の１２週間後に、７人の患者が臨床的利益を有し、４人が進行性疾患を有した。ベースラインＦＤＨＴ－ＳＵＶｍａｘの中央値は、療法の１２週間後にＣＢを有する７人の患者については２．９３（範囲１～４．３８）であり、ＰＤを有する４人については２．１５（０．９６～３．７７）であった（図４４Ａ）。１２週目にＣＢ（ＰＲ及びＳＤ）を有する者は、ＦＤＨＴ取り込みが低下したが、進行性疾患（ＰＤ又は中止（Ｄｉｓｃ（ＡＥ）又はＤｉｓｃ））を有する者は低下しなかった（図４４Ｂ）。
結論：この仮説生成データは、転移性乳がんにおけるＦＤＨＴ取り込みが腫瘍ＡＲ発現と相関するという原理証明を支持する。データはまた、転移性乳がんを治療するためにＡＲシグナル伝達を調節する戦略を最適化するために、
より大規模な十分に設計された臨床試験において使用され得る全身非侵襲性画像化バイオマーカーとしてのＦＤＨＴ－ＰＥＴ／ＣＴの潜在的な役割を支持する。
より大規模な十分に設計された臨床試験において使用され得る全身非侵襲性画像化バイオマーカーとしてのＦＤＨＴ－ＰＥＴ／ＣＴの潜在的な役割を支持する。
実施例３２
閉経後の女性における転移性又は局所進行性ＥＲ＋／ＡＲ＋乳がん（ＢＣ）に対する式ＩＸの有効性及び安全性
試験デザイン：これは、非盲検、多施設、多国籍、無作為化、並行デザイン第２相試験であり、ＥＲ＋／ＡＲ＋ＢＣを有する閉経後の対象における式ＩＸの有効性及び安全性を評価するためのものであった。対象は無作為化され、最大２４ヶ月間、ＰＯで与えられる９ｍｇ又は１８ｍｇのいずれかの式ＩＸを毎日受ける。各用量群を独立して治療し、Ｓｉｍｏｎの２段階（最適）デザイン（Ｓｉｍｏｎ Ｒ．Ｏｐｔｉｍａｌ ｔｗｏ－ｓｔａｇｅ ｄｅｓｉｇｎｓ ｆｏｒ Ｐｈａｓｅ ２ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌｓ．Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌｓ １９８９；１０：１－１０）を使用して有効性について各々評価した。対象は、２つの用量群のうちの１つに１：１の様式で無作為化される。
閉経後の女性における転移性又は局所進行性ＥＲ＋／ＡＲ＋乳がん（ＢＣ）に対する式ＩＸの有効性及び安全性
試験デザイン：これは、非盲検、多施設、多国籍、無作為化、並行デザイン第２相試験であり、ＥＲ＋／ＡＲ＋ＢＣを有する閉経後の対象における式ＩＸの有効性及び安全性を評価するためのものであった。対象は無作為化され、最大２４ヶ月間、ＰＯで与えられる９ｍｇ又は１８ｍｇのいずれかの式ＩＸを毎日受ける。各用量群を独立して治療し、Ｓｉｍｏｎの２段階（最適）デザイン（Ｓｉｍｏｎ Ｒ．Ｏｐｔｉｍａｌ ｔｗｏ－ｓｔａｇｅ ｄｅｓｉｇｎｓ ｆｏｒ Ｐｈａｓｅ ２ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌｓ．Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌｓ １９８９；１０：１－１０）を使用して有効性について各々評価した。対象は、２つの用量群のうちの１つに１：１の様式で無作為化される。
無作為化は、骨のみの転移を示す対象及び他の全ての対象により、並びに各用量群においてこれらの提示特徴を有する対象の割合のバランスをとるために、更に直前の療法の設定（アジュバント設定又は転移設定）により階層化された。２つの用量群を統計的に比較する意図はないが、いずれか又は両方の用量が、許容される安全性プロファイルを維持しながら、２４週目にＲＥＣＩＳＴ １．１によってＣＲ、ＰＲ、又はＳＤのいずれかを有する評価可能な対象（すなわち、中央で確認されたＡＲ＋を有し、研究薬の少なくとも１用量を受ける対象）の割合として定義される、許容される臨床的に有益な奏効（ＣＢＲ）をもたらすかどうかを決定する意図はあった。そのような結果を考慮すると、ＥＲ＋／ＡＲ＋ＢＣにおける式ＩＸの将来の調査は、その用量レベルで保証されるであろう。
研究薬の少なくとも１用量を受ける、中央で確認されたＡＲ＋を有する３６～８８（３６～８８）人の対象（評価可能な対象）は、主要有効性分析目的のために必要とされ、完全分析セット（full analysis set、ＦＡＳ）のサブセットであった。９ｍｇコホートにおける５０人の患者及び１８ｍｇコホートにおける５２人の患者は、これらの基準を満たした。代替対象を含む１７２（１７２）人の対象は、１：１の様式で無作為化され、９ｍｇ又は１８ｍｇのいずれかの式ＩＸの１日ＰＯ用量を受けた。前述の対象のうち３０人は、中央で確認されたＡＲ＋状態の欠如、又は無作為化されているが研究薬を受けていない稀な対象を説明するための、代替対象とみなされた（登録された対象の２５％が、一次有効性分析について評価可能でないと仮定する）。試料サイズ計算の一部である他の統計的パラメータは、α＝０．０２５（片側）及び検出力＝９０％であった。各研究群における第１段階は、最初の１８人の評価可能な対象の間で評価された。３／１８人超の対象が２４週目にＣＢ（ＣＲ、ＰＲ、又はＳＤとして定義される）を達成し、両群は、１群当たり合計最大４４人の評価可能な対象を採用する第２段階に進んだ。そうでなければ、群は有効性の欠如のために中止されたであろう。少なくとも９／４４人の対象がその群において２４週目にＣＢを達成した場合、統計的有意性、すなわち、３０％以上の高い率を示した別の仮説を支持する１０％以下の許容できない低いＣＢＲの帰無仮説の拒絶が、宣言される可能性が高かった。
中央で確認されたＡＲ＋ではなかった対象は、試験に残ってもよかったが、一次有効性分析の一部ではなく、これらの対象は、二次及び三次分析に寄与した。
グレード３以上の強度（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ－Ｃｏｍｍｏｎ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｅｖｅｎｔｓ［ＮＣＩ－ＣＴＣＡＥ］，Ｖｅｒｓｉｏｎ ４．０）を有する有害事象（ＡＥ）及び／又は不耐性を経験した１８ｍｇ治療群の対象は、治験責任医師の医学的判断に基づいて、及び研究医療モニターによる確認後に、１日当たり１８ｍｇから９ｍｇに用量を低減されたか又は薬物を中断されてもよい。薬物の中断は、最大５日間続いてもよく、その後、対象は、研究薬（１８ｍｇ又は９ｍｇ）で再投薬されるか、又は研究を中止されなければならない。用量を低減する場合、ＡＥが消散したか、又は強度がグレード１まで低減したら、治験責任医師の裁量で、対象を１８ｍｇで再投薬したか、又は９ｍｇで維持してもよい。
グレード３以上の強度（ＮＣＩ－ＣＴＣＡＥ ４．０）及び／又は不耐性を有するＡＥを経験した９ｍｇ治療群の対象は、治験責任医師の医学的判断に基づいて、及び研究医療モニターによる確認後に、薬物を中断されてもよい。薬物の中断は、最大５日間続いてもよく、その後、対象は、研究薬（９ｍｇ）で再投薬されるか、又は研究を中止されなければならない。
安全性分析のために、対象は、最初に投与された治療群において分析された。有効性分析のために、対象は、無作為化された治療群に従って分析された。
ＣＢを示す対象は、無作為化の日から最大２４ヶ月間治療された（これらの２４ヶ月間の間、治療からＣＢを示し続ける限り）。２４ヶ月で研究治療からＣＢを示し続けた対象は、別個のプロトコルの下で安全性延長研究を続けることを提案されたであろう。安全性目的のために、全ての対象は、式ＩＸの最後の投与を受けた後１ヶ月間フォローアップされたであろう。
安全性目的のために、全ての対象は、式ＩＸの最後の投与を受けた後１ヶ月間フォローアップされた。
標的集団：転移性又は再発性の局所進行性ＥＲ＋／ＡＲ＋ＢＣを有する成人閉経後の女性。
試験期間：試験期間は３年と推定された。
薬剤又は介入の説明：９ｍｇの１日用量用の３（３）つの式ＩＸ３．０ｍｇソフトゲル、又は１８ｍｇの１日用量用の６（６）つの式ＩＸ３．０ｍｇソフトゲルを、食物とともに又は食物なしで、毎日ほぼ同じ時間に水とともにＰＯ摂取した。
潜在的利益：実施例９の試験に基づいて、以前にホルモン療法に応答した転移性ＥＲ＋ＢＣを有する２２人の閉経後の女性において、１日１回９ｍｇの式ＩＸを研究した。主要エンドポイントは、１７人のＡＲ陽性対象において評価した。これらの１７人の対象のうち６人は、６ヶ月でＣＢ（ＳＤ）を示した。ＳＤ（ＲＥＣＩＳＴ １．１）を有する１人の対象において、単一の標的病変において２７％の腫瘍退縮が示された。合計７人の対象（１人の対象が不確定なＡＲ状態を有する）が、６ヶ月でＣＢを達成した。６ヶ月でＣＢを達成した７人の対象のうち、無増悪期間（ＴＴＰ）は、１０．２ヶ月と推定された。結果はまた、８１日の中央値の研究期間の後、全ての対象の４１パーセント（９／２２人）が、最良奏効としてＣＢを達成し、また、ＡＲ活性の指標であると思われたＰＳＡを増加させたことを示した。このプロトコルが終了した時点で、３３６日を超えて疾患が安定したままであった１人の対象で、試験は依然として進行中であった。
式ＩＸの前臨床データは、それが骨において同化性でもあり、骨代謝回転マーカーを減少させることを示唆した。式ＩＸによる治療は、ホルモン受容体陽性ＢＣの治療のための他のホルモン療法と比較して、骨代謝回転を減少させ得る。より強い骨微小環境は、骨への転移を減少させるか、又は骨格関連事象までの時間を遅延させ得る。
有効性目的
この試験の主要な有効性目的は、中央で確認されたＡＲ＋状態を有したエストロゲン受容体陽性及びアンドロゲン受容体陽性（ＥＲ＋／ＡＲ＋）ＢＣを有する対象において、毎日ＰＯで与えられた９ｍｇの式ＩＸ及び１８ｍｇの式ＩＸの２４週でのＣＢＲ（完全奏効［ＣＲ］、部分奏効［ＰＲ］、又はＳＤとして定義される）（ＲＥＣＩＳＴ １．１による）を推定することであった。
この試験の主要な有効性目的は、中央で確認されたＡＲ＋状態を有したエストロゲン受容体陽性及びアンドロゲン受容体陽性（ＥＲ＋／ＡＲ＋）ＢＣを有する対象において、毎日ＰＯで与えられた９ｍｇの式ＩＸ及び１８ｍｇの式ＩＸの２４週でのＣＢＲ（完全奏効［ＣＲ］、部分奏効［ＰＲ］、又はＳＤとして定義される）（ＲＥＣＩＳＴ １．１による）を推定することであった。
第２の有効性目的は、中央検査室によって決定されたＡＲ状態にかかわらず、研究薬の少なくとも１用量を受けた無作為化された全ての対象において（完全分析セット［ＦＡＳ］）、９ｍｇ及び１８ｍｇの式ＩＸの２４週でのＣＢＲ（ＲＥＣＩＳＴ １．１による）を推定することであった。
追加の二次有効性目的は、中央で確認されたＡＲ＋対象（ＦＡＳの評価可能なサブセット）及びＦＡＳの全ての対象の両方に適用された：（ａ）２４週での９ｍｇ及び１８ｍｇの式ＩＸの客観的奏効率（ＯＲＲ；ＣＲ又はＰＲと定義される）（ＲＥＣＩＳＴ １．１による）を推定すること、（ｂ）９ｍｇ及び１８ｍｇの式ＩＸの最良の全奏効率（best overall response rate、ＢＯＲ）を推定すること、（ｃ）９ｍｇ及び１８ｍｇの式ＩＸを受けている対象の無増悪生存期間（ＰＦＳ）を推定すること、（ｄ）９ｍｇ及び１８ｍｇの式ＩＸを受けている対象のＴＴＰを推定すること、並びに（ｅ）９ｍｇ及び１８ｍｇの式ＩＸを受けている対象の奏効期間（腫瘍応答の記録から疾患進行又は死亡までの時間）を推定すること。
三次目的は、中央で確認されたＡＲ＋対象（ＦＡＳの評価可能なサブセット）及びＦＡＳの全ての対象の両方に適用される（ａ）血清ＰＳＡに対する９ｍｇ及び１８ｍｇの式ＩＸの効果を評価すること、（ｂ）ＥＱ－５Ｄ－５Ｌによって測定される、生活の質（ＱｏＬ）に対する９ｍｇ及び１８ｍｇの式ＩＸの効果を評価すること、（ｃ）循環腫瘍細胞（ＣＴＣ）に対する９ｍｇ及び１８ｍｇの式ＩＸの効果を評価すること、（ｄ）転帰に対する以前のＣＢの持続時間の影響を評価すること、（ｅ）転帰に対する転移の診断から無作為化までの時間の影響を評価すること、（ｆ）腫瘍体積に対する９ｍｇ及び１８ｍｇの式ＩＸの効果を説明すること、（ｇ）２４週でのＣＢＲに対する式ＩＸ及び式ＩＸグルクロニドの血漿濃度の効果を評価すること。
安全性目的は、中央で確認されたＡＲ＋を有するＥＲ＋／ＡＲ＋ＢＣを有する対象、並びに無作為化及び治療された全ての対象における、ＰＯでの１日９ｍｇ及び１８ｍｇの式ＩＸの安全性プロファイルを説明することであった。
薬物動態目的：評価された時点の各々における式ＩＸ及び式ＩＸグルクロニドの血漿濃度を説明すること。
製剤化、包装、及びラベル付け：式ＩＸ３．０ｍｇソフトゲルは、３．０ｍｇの式ＩＸを含有する不透明な白色～オフホワイトのサイズ５の楕円形のソフトゲルカプセルとして供給された。液体ソフトゲル充填物は、ポリエチレングリコール４００に溶解した式ＩＸから構成された。式ＩＸ３．０ｍｇソフトゲルをブリスターパックに包装した。各ブリスターパックは、１（１）週間の投与に十分な研究薬を含有した。無作為化（来院２回目）並びに来院３、４、及び５回目）において、対象には、７週間の投与に相当する７個のブリスターパックを含む試験薬１カートンが提供された。来院６、８、９、１０、１１、１２、及び１３回目において、１２週間（±７日）ごとの来院スケジュールに対応するために、対象は、１４週間の研究治療を網羅するために、２カートンの研究薬の箱（各々７つのブリスターを含む）を受け取った。対象は、来院ごとに全てのブリスターパックが入ったカートン箱を持参するように要求された。
各ブリスターパックは、小児には扱えないヒートシールカードに入れられた適切な数のブリスターストリップ（９ｍｇ治療群にはブリスター１つ、１８ｍｇ治療群についてはブリスター２つ）から構成された。ブリスターストリップは、ＰＶＣ／ＡＣＬＡＲベース及びアルミニウム箔／ＰＶＣ／ＰＶＡＣコポリマー並びにポリメタクリレート（製品接触）蓋から構成された。ヒートシールカードの裏面上の穿孔は、ホイル蓋を覆う。研究薬を取り出すために、対象は、カードの内側の解放ボタンを押圧することによって適切な穿孔を解放した。一旦解放されると、穿孔は取り除かれ、研究薬が箔を通して押し出され得る。
薬物動態評価：
薬物動態評価のための血液試料は、ベースライン（投与前）、来院３回目（６週目）、来院５回目（１８週目）、及び来院６回目（２４週目）に収集された。これらの各々の日に、１つの血液試料を６ｍＬのＫ２－エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）採血管に収集した。各血液試料が収集された正確な時間（ｈｈ：ｍｍ）及び日付を電子症例報告書に記録した。ベースライン来院時に、対象に式ＩＸの最初の用量を与える前に血液試料を収集した。来院３回目（６週目）、来院５回目（１８週目）、及び来院６回目（２４週目）において、血液試料前に式ＩＸの最後の投与の日付及びおよその時間を記録すること。すなわち、対象がその朝又は前夜に前回の用量を服用したかどうかを記録すること。収集直後に、管を穏やかに数回反転させて、抗凝固剤を血液試料と混合した。
薬物動態評価のための血液試料は、ベースライン（投与前）、来院３回目（６週目）、来院５回目（１８週目）、及び来院６回目（２４週目）に収集された。これらの各々の日に、１つの血液試料を６ｍＬのＫ２－エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）採血管に収集した。各血液試料が収集された正確な時間（ｈｈ：ｍｍ）及び日付を電子症例報告書に記録した。ベースライン来院時に、対象に式ＩＸの最初の用量を与える前に血液試料を収集した。来院３回目（６週目）、来院５回目（１８週目）、及び来院６回目（２４週目）において、血液試料前に式ＩＸの最後の投与の日付及びおよその時間を記録すること。すなわち、対象がその朝又は前夜に前回の用量を服用したかどうかを記録すること。収集直後に、管を穏やかに数回反転させて、抗凝固剤を血液試料と混合した。
血液試料は、処理されるまで最大２０分間湿った氷（水浴中のアイスパックも許容される）上に保持された。血漿画分を、収集管を１，５００×ｇで１０分間遠心分離機に入れることによって分離した。血漿画分をピペットによって取り出し、２つの２ｍＬポリプロピレン移送バイアルに分割した（各管はほぼ等しいアリコートを受け取る）。
全ての試料収集及び凍結管は、対象、研究番号、来院数、及び凍結管アリコート文字を同定する様式で明確にラベル付けされた。ラベルは、凍結後にラベルが剥がれない様式で凍結管に固定された。試料を－２０℃以下の冷凍庫で保存した。試料は、凍結したままであることを確実にするために十分なドライアイスとともに断熱容器に入れて輸送された。
薬物動態分析を概説したプロトコルの完了後の任意の残りの血漿試料を使用して、式ＩＸの代謝産物を同定及び定量化することができる。
結果：
表１３は、患者の総数のサブセットを記載する。これらは、研究開始時に測定可能な疾患で評価可能（ＡＲ＋）であり、以前の療法としてパルボシクリブを受けた患者であった。
表１３は、患者の総数のサブセットを記載する。これらは、研究開始時に測定可能な疾患で評価可能（ＡＲ＋）であり、以前の療法としてパルボシクリブを受けた患者であった。
表１３によれば、９ｍｇの式ＩＸ群では、以前にパルボシクリブで治療され、失敗した患者が３人いた。これらの３人の患者のうち、１人の患者（３３％）が完全奏効（ＣＲ）を有した。１８ｍｇ群では、以前にパルボシクリブで治療され、失敗した患者が６人いた。これら６人の患者のうち、３３％の奏効率について１人がＣＲであり、１人がＰＲであった。これらのデータは、式ＩＸが、ＣＤＫ４／６阻害剤に対して抵抗性／非応答性であった患者において活性を有したことを支持する。
実施例３３
ＣＤＫ４／６抵抗性モデルにおける式ＩＸ（ＳＡＲＭ）によるＣＤＫ４／６阻害剤に対する再感作
上記の実施例の多くは、臨床的に関連するインビトロ及びインビボモデル系を用いた臨床研究及び前臨床研究を累積的に提供して、エストロゲン内分泌抵抗性の多くのモデルを含む進行性ＥＲ陽性乳がんの複数のシナリオにおける式ＩＸの使用に対する強力な支持を提供した。更に、実施例３２は、式ＩＸが、ＣＤＫ４／６阻害剤（ＣＤＫｉ）パルボシクリブに対して抵抗性／非応答性であった患者において活性を維持したことを示した。エストロゲン内分泌療法と組み合わせたサイクリン依存性キナーゼ４／６の阻害剤は、進行性乳がんを有する女性のための標準治療となっており、これらの治療の失敗は、満たされていない必要性が増大していることを表す。
ＣＤＫ４／６抵抗性モデルにおける式ＩＸ（ＳＡＲＭ）によるＣＤＫ４／６阻害剤に対する再感作
上記の実施例の多くは、臨床的に関連するインビトロ及びインビボモデル系を用いた臨床研究及び前臨床研究を累積的に提供して、エストロゲン内分泌抵抗性の多くのモデルを含む進行性ＥＲ陽性乳がんの複数のシナリオにおける式ＩＸの使用に対する強力な支持を提供した。更に、実施例３２は、式ＩＸが、ＣＤＫ４／６阻害剤（ＣＤＫｉ）パルボシクリブに対して抵抗性／非応答性であった患者において活性を維持したことを示した。エストロゲン内分泌療法と組み合わせたサイクリン依存性キナーゼ４／６の阻害剤は、進行性乳がんを有する女性のための標準治療となっており、これらの治療の失敗は、満たされていない必要性が増大していることを表す。
パルボシクリブに対して進行した（すなわち、抵抗性であった）ＥＲ陽性、ＰＲ陰性、かつＨＥＲ２陰性（ＥＲ＋、ＰＲ－、ＨＥＲ２－）患者からの組織試料を動物（ＮＳＧマウス）モデルに移植し、患者由来の異種移植片（ＰＤＸ）として成長させた。ＣＤＫｉ抵抗性のこのＧＡＲ１５－１３ ＰＤＸモデルは、式ＩＸ（ＳＡＲＭ）処置に応答性であることが示された（図４５Ａ）。更に、患者の治療歴に基づいて予想されたように、それらは、単剤としてのパルボシクリブ（Ｐａｌｂｏ）に対して比較的不応性であった。興味深いことに、式ＩＸ及びパルボシクリブ（Ｃｏｍｂｏ）の両方で処置した場合、処置は相乗的であり、腫瘍は基本的に消失した。したがって、式ＩＸ処置は、この腫瘍を、それが以前に抵抗性であった薬物に対して再感作するように思われた。このヒト腫瘍モデルはまた、ＣＤＫｉに対する治療抵抗性の駆動因子として関連付けられているサイクリンＤ１（ＣＣＮＤ１Ａｍｐ）遺伝子の増幅を有した。同様に、これにも関わらず、式ＩＸ（ＳＡＲＭ）は、単独又は組み合わせで活性であり、更に式ＩＸは、パルボシクリブに対して腫瘍を再感作した。これはまた、パルボシクリブ抵抗性ＭＣＦ－７（ＭＣＦ７ ｐａｌｂｏＲ）株を含む、インビトロで試験した他のモデルにおいても観察された（図４５Ｂ）。ＭＣＦ７ ｐａｌｂｏＲ細胞（ＰａｌｂＲ）は、ＣＤＫ４／６阻害剤に対する抵抗性を示すＣＤＫ２発現の代償的増加を有したが、親株に匹敵するＡＲ及びＥＲの発現を維持した（データは示さず）。Ｌｕｎｄｂｅｒｇ，Ａ．ｅｔ ａｌ．Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２１，３４（２０１９）。
図４５Ｂは、ＰａｌｂＲ細胞において式ＩＸ単独（ＳＡＲＭ）又はパルボシクリブ単独（Ｐａｌｂｏ）のいずれかで中程度の活性を示したが、併用療法（ＳＡＲＭ＋Ｐａｌｂｏ）は、ＭＣＦ７ ｐａｌｂｏＲ細胞において相乗的活性を示し、ＣＤＫｉ抵抗性が式ＩＸ及びパルボシクリブ共療法によって克服され得る別のモデルを提供する。式ＩＸ（ＳＡＲＭ）がエストロゲン内分泌及びＣＤＫｉ抵抗性のこれらのモデルにおいてＣＤＫｉに対する感受性を回復させることができたというこれらの知見は、式ＩＸによる治療に適したＥＲ陽性乳がんの範囲を拡大する重要かつ予想外の知見であった。例えば、このデータは、単独又はＣＤＫｉと組み合わせて、及び患者がＣＤＫｉ及びエストロゲン標的内分泌併用療法に対する抵抗性を獲得した後であっても、式ＩＸの使用を支持する。例えば、ＣＤＫｉは、ＳＥＲＭ、アロマターゼ阻害剤、及びフルベストラントなどのＳＥＲＤとともに使用することが承認されているが、最終的な治療の失敗は、利用可能な治療選択肢がほとんどないＣＤＫｉ及びエストロゲン内分泌療法抵抗性集団をもたらす。このデータは、この集団におけるＣＤＫｉと組み合わせた式ＩＸの使用を支持し、ＥＲ陽性進行性乳がんが化学療法ではなくホルモン療法及びキナーゼ療法で治療され得る期間を延長する。更に、式ＩＸが、既存のエストロゲン内分泌療法（例えば、タモキシフェン）又は新たなＣＤＫｉ（例えば、パルボシクリブ）標準治療よりも有効であり得、後者の場合、成長阻害を予想外に増強するために組み合わせることができるという新たな証拠が提供される。
本明細書では本発明の特定の特徴が図示され、説明されてきたが、多くの修正、置換、変更、及び同等物がここで、当業者に思いつくであろう。したがって、添付の特許請求の範囲は、本発明の真の趣旨に収まるように、全てのそのような修正及び変更を網羅することを意図することを理解されたい。
Claims (35)
- 選択的アンドロゲン受容体モジュレーター（ＳＡＲＭ）化合物と、サイクリン依存性キナーゼ４／６（ＣＤＫ４／６）阻害剤と、を含む、薬学的組成物であって、前記ＳＡＲＭ化合物が、下式Ｉの構造
Ｘは、結合、Ｏ、ＣＨ２、ＮＨ、Ｓ、Ｓｅ、ＰＲ、ＮＯ、又はＮＲであり、
Ｇは、Ｏ又はＳであり、
Ｔは、ＯＨ、ＯＲ、－ＮＨＣＯＣＨ３、又はＮＨＣＯＲであり、
Ｒは、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリール、フェニル、ハロゲン、アルケニル、又はＯＨであり、
Ｒ１は、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、又はＣＦ２ＣＦ３であり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、アルキル、アリールアルキル、ＯＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、Ｎ（Ｒ）２、又はＳＲであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＲ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨＲ、ＣＦ３、Ｓｎ（Ｒ）３であるか、又はＲ３は、それが結合しているベンゼン環と一緒になって、以下の構造によって表される縮合環系を形成し、
Ｙは、ＣＦ３、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＮ、又はＳｎ（Ｒ）３であり、
Ｑは、ＣＮ、アルキル、ハロゲン、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、若しくはＳＲであるか、
又はＱは、それが結合しているベンゼン環と一緒になって、構造Ａ、Ｂ、若しくはＣによって表される縮合環系であり、
ｍは、１～３の整数である）によって表されるか、又は
その光学異性体、ラセミ混合物、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、水和物、Ｎ－オキシド、若しくは結晶である、薬学的組成物。 - 前記ＳＡＲＭ化合物が、下式ＩＩの構造
Ｘは、結合、Ｏ、ＣＨ２、ＮＨ、Ｓｅ、ＰＲ、又はＮＲであり、
Ｇは、Ｏ又はＳであり、
Ｔは、ＯＨ、ＯＲ、－ＮＨＣＯＣＨ３、又はＮＨＣＯＲであり、
Ｚは、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＲ、ＣＯＯＨ、又はＣＯＮＨＲであり、
Ｙは、Ｉ、ＣＦ３、Ｂｒ、Ｃｌ、又はＳｎ（Ｒ）３であり、
Ｑは、ＣＮ、アルキル、ハロゲン、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、若しくはＳＲであるか、
又はＱは、それが結合しているベンゼン環と一緒になって、構造Ａ、Ｂ、若しくはＣによって表される縮合環系であり、
Ｒ１は、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、又はＣＦ２ＣＦ３である）によって表される、請求項１に記載の薬学的組成物。 - 前記ＳＡＲＭ化合物が、下式ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、又はＸＩＶの構造によって表される、請求項１に記載の薬学的組成物：
- 下式ＩＸ、又はその光学異性体、ラセミ混合物、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、水和物、Ｎ－オキシド、若しくは結晶と、ＣＤＫ４／６阻害剤と、を含む、薬学的組成物：
- 前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、パルボシクリブ、リボシクリブ、レロシクリブ、トリラシクリブ、又はアベマシクリブである、請求項１～４のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- 前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、パルボシクリブである、請求項１～４のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- 前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、アベマシクリブである、請求項１～４のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- 下式ＩＸ、又はその光学異性体、ラセミ混合物、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、水和物、Ｎ－オキシド、若しくは結晶と、パルボシクリブと、を含む、薬学的組成物：
- 下式ＩＸ、又はその光学異性体、ラセミ混合物、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、水和物、Ｎ－オキシド、若しくは結晶と、アベマシクリブと、を含む、薬学的組成物：
- 前記組成物が、ペレット、錠剤、カプセル、液剤、懸濁液、エマルジョン、エリキシル剤、ゲル、クリーム、坐剤、又は非経口製剤の形態である、請求項１～９のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- 乳がんに罹患している対象を治療するための方法であって、前記対象に請求項１～１０のいずれか一項に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
- 前記乳がんが、ＡＲ陽性乳がん、ＥＲ陽性乳がん、トリプルネガティブ乳がん、ＨＥＲ２陽性乳がん、進行性乳がん、難治性乳がん、転移性乳がん、又は選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）（タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン）、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）アゴニスト（ゴセレリン）、アロマターゼ阻害剤（ＡＩ）（レトロゾール、アナストロゾール、エキセメスタン）、フルベストラント、サイクリン依存性キナーゼ４／６（ＣＤＫ ４／６）阻害剤（パルボシクリブ（Ｉｂｒａｎｃｅ）、リボシクリブ（Ｋｉｓｑａｌｉ）、アベマシクリブ（Ｖｏｒｚｅｎｉｏ）、トリラシクリブ、レロシクリブ）、アルペリシブ（Ｐｉｑｒａｙ）（ホスファチジルイノシトール－３－キナーゼサブユニットアルファ（ＰＩ３Ｋａ）の阻害剤）、ｍＴＯＲ阻害剤（エベロリムス）、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤（オラパリブ（Ｌｙｎｐａｒｚａ）又はタラゾパリブ（Ｔａｌｚｅｎｎａ））、ヒト上皮増殖因子受容体２（ＨＥＲ２）キナーゼ阻害剤（ラパチニブ、ネラチニブ（Ｎｅｒｌｙｎｘ）、ダコミチニブ（Ｖｉｚｉｍｐｒｏ）、又はツカチニブ（Ｔｕｋｙｓａ））、ＨＥＲ２抗体（トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）、ペルツズマブ（Ｐｅｒｊｅｔａ）、マルゲツキシマブ－ｃｍｋｂ（Ｍａｒｇｅｎｚａ））、ＨＥＲ２抗体薬物コンジュゲート（ＨＥＲ２ ＡＤＣ）（ａｍ－トラスツズマブ－デルクステカン－ｎｘｋｉ（Ｅｎｈｅｒｔｕ）、ａｄｏ－トラスツズマブエムタンシン（Ｋａｄｃｙｌａ）、又はペルツズマブ／トラスツズマブ／ヒアルロニダーゼ－ｚｚｘｆ（Ｐｈｅｓｇｏ））、アテゾリズマブ（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ）（ＰＤ－Ｌ１遮断抗体）、ペンブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ）（ＰＤ－Ｌ１遮断抗体）、サシツズマブゴビテカン（Ｔｒｏｄｅｌｖｙ）（ＴＮＢＣのための抗体薬物コンジュゲート）、及び／若しくはベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ）で治療できなかった乳がんである、請求項１１に記載の方法。
- 前記乳がんが、ＡＲ陽性転移性乳がんである、請求項１１に記載の方法。
- 前記乳がんが、ＡＲ陽性難治性乳がんである、請求項１１に記載の方法。
- 前記乳がんが、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）で治療できなかった、請求項１１に記載の方法。
- 前記ＳＥＲＭが、タモキシフェン、トレミフェン、又はラロキシフェンである、請求項１５に記載の方法。
- 前記乳がんが、サイクリン依存性キナーゼ４／６（ＣＤＫ４／６）阻害剤で治療できなかった、請求項１１に記載の方法。
- 前記対象が、前記ＣＤＫ４／６阻害剤に対して抵抗性又は非応答性である、請求項１７に記載の方法。
- 前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、パルボシクリブ（Ｉｂｒａｎｃｅ）、リボシクリブ（Ｋｉｓｑａｌｉ）、トリラシクリブ、レロシクリブ、又はアベマシクリブ（Ｖｏｒｚｅｎｉｏ）である、請求項１７又は１８に記載の方法。
- 前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、パルボシクリブ（Ｉｂｒａｎｃｅ）である、請求項１７又は１８に記載の方法。
- 前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、アベマシクリブ（Ｖｏｒｚｅｎｉｏ）である、請求項１７又は１８に記載の方法。
- 前記組成物が、前記乳がんをＣＤＫ４／６阻害剤による治療に対して再感作させる、請求項１１～２１のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組成物が、エストロゲン内分泌抵抗性を克服する、請求項１１～２１のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組成物が、エストロゲン内分泌及びＣＤＫ４／６阻害剤併用療法に対する抵抗性を克服する、請求項１１～２１のいずれか一項に記載の方法。
- 前記エストロゲン内分泌療法が、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、エキセメスタン、レトロゾール、アナストロゾール、及びフルベストラントのうちの少なくとも１つを含む、請求項２３又は２４に記載の方法。
- 前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、パルボシクリブ（Ｉｂｒａｎｃｅ）、リボシクリブ（Ｋｉｓｑａｌｉ）、トリラシクリブ、レロシクリブ、及びアベマシクリブ（Ｖｏｒｚｅｎｉｏ）のうちの少なくとも１つである、請求項２３又は２４に記載の方法。
- 前記乳がんが、ｍＴＯＲ阻害剤で治療できなかった、請求項１１に記載の方法。
- 前記ｍＴＯＲ阻害剤が、エベロリムス、シロリムス、テムシロリムス、又はリダファロリムスである、請求項２７に記載の方法。
- 前記ＥＲ陽性乳がんが、ＡＲ陽性かつＥＲ陽性乳がん、又はＡＲ陰性かつＥＲ陽性乳がんである、請求項１２に記載の方法。
- 前記ＡＲ陽性乳がんが、ＥＲ陰性である、ＥＲ陰性、ＰＲ陰性、かつＨＥＲ２陰性である、ＥＲ陰性、ＰＲ陰性、かつＨＥＲ２陽性である、ＥＲ陰性、ＰＲ陽性、かつＨＥＲ２陰性である、ＥＲ陰性、ＰＲ陽性、かつＨＥＲ２陽性である、ＥＲ陽性、ＰＲ陰性、かつＨＥＲ２陰性である、ＥＲ陽性、ＰＲ陽性、かつＨＥＲ２陰性である、ＥＲ陽性、ＰＲ陰性、かつＨＥＲ２陽性である、又はＥＲ陽性、ＰＲ陽性、かつＨＥＲ２陽性である、請求項１２に記載の方法。
- 前記方法が、乳がんに罹患している前記対象の生存期間を更に延長するか、又は乳がんに罹患している前記対象の無増悪生存期間を延長する、請求項１１に記載の方法。
- 前記組成物が、静脈内、動脈内、筋肉内、皮下、経口、又は局所投与される、請求項１１に記載の方法。
- 前記選択的アンドロゲン受容体モジュレーターが、１日当たり１ｍｇ～５０ｍｇ投与される、請求項１１～３２のいずれか一項に記載の方法。
- 前記選択的アンドロゲン受容体モジュレーターが、１日当たり９ｍｇで投与される、請求項１１～３２のいずれか一項に記載の方法。
- 前記選択的アンドロゲン受容体モジュレーターが、１日当たり１８ｍｇで投与される、請求項１１～３２のいずれか一項に記載の方法。
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