KR20230163362A - 유방암 치료용 약제학적 조성물 및 이의 사용 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 대상에서 유방암을 치료하는 것에 관한 것이다. 먼저 18F-16베타-플루오로-5알파-디히드로테스토스테론(18F-DHT) 종양 흡수를 측정하고, F-DHT 종양 흡수에 기반하여 대상을 AR 양성 유방암을 앓고 있는 것으로 식별하는 방식으로 치료하는 방법으로서, 치료적 유효량의 선택적 안드로겐 수용체 조절제(SARM) 화합물과 시클린 의존성 키나아제 4/6(CDK 4/6) 저해제를 상기 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 포함된다.
Description
본 발명은 대상, 예를 들어 남성 또는 여성 대상에서 안드로겐 수용체 양성 유방암을 치료하는 것에 관한 것이다. 따라서, 본 발명은 a) 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; b) 전이성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; c) 불응성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; d) AR 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; e) AR 양성 불응성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; f) AR 양성 전이성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; g) AR 양성 및 ER 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; h) 에스트로겐 수용체(ER), 프로게스테론 수용체(PR) 및/또는 인간 표피성장인자 수용체 2(HER2)의 발현을 수반하거나 수반하지 않는 AR 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; i) 삼중음성 유방암(TNBC: triple negative breast cancer)을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; j) 진행성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; k) 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERM)(타목시펜(tamoxifen), 토레미펜(toremifene), 랄록시펜(raloxifene)), 고나도트로핀(gonadotropin) 방출 호르몬(GnRH) 아고니스트(고세렐린(goserelin)), 아로마타아제 저해제(AI)(레트로졸(letrozole), 아나스트로졸(anastrozole), 엑세메스탄(exemestane)), 풀베스트란트(fulvestrant), 시클린 의존성 키나아제 4/6(CDK 4/6) 저해제(팔보시클립(palbociclib)(Ibrance), 리보시클립(ribociclib)(Kisqali), 아베마시클립(abemaciclib)(Vorzenio), 트릴라시클립(trilaciclib), 레로시클립(lerociclib)), 알펠리십(alpelisib)(Piqray)(포스파티딜이노시톨-3-키나아제 서브유닛 알파(PI3Kα)의 저해제), mTOR 저해제(에버롤리무스(everolimus)), 폴리 ADP 리보오스 폴리머라아제(PARP) 저해제(올라파립(olaparib)(Lynparza) 또는 탈라조파립(talazoparib)(Talzenna)), 인간 표피성장인자 수용체 2(HER2) 키나아제 저해제(라파티닙(lapatinib), 네라티닙(neratinib)(Nerlynx), 다코미티닙(dacomitinib)(Vizimpro) 또는 투카티닙(tucatinib)(Tukysa)), HER2 항체(트라스투주맙(trastuzumab)(Herceptin), 페르투주맙(pertuzumab)(Perjeta), 마르게툭시맙(margetuximab)-cmkb(Margenza)), HER2 항체 약물 접합체(HER2 ADC)(am-트라스투주맙-데룩스테칸(deruxtecan)-nxki(Enhertu), ado-트라스투주맙 엠탄신(trastuzumab emtansine)(Kadcyla) 또는 페르투주맙/트라스투주맙/히알루로니다아제-zzxf(Phesgo)), 아테졸리주맙(atezolizumab)(Tecentriq)(PD-L1 차단 항체), 펨브롤리주맙(pembrolizumab)(Keytruda)(PD-L1 차단 항체), 사시투주맙 고비테칸(sacituzumab govitecan)(Trodelvy)(TNBC용 항체 약물 접합체) 및/또는 베바시주맙(bevacizumab)(Avastin) 치료에 실패한 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; l) ER 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; m) 유방암을 앓고 있는 대상에서 전이를 치료하거나, 예방하거나, 억제하거나 또는 저해하는 방법; n) 유방암을 앓고 있는 대상의 생존기간을 연장시키는 방법; o) 대상에서 유방암의 진행을 늦추는 방법; p) 유방암을 앓고 있는 대상의 무진행 생존기간(progression-free survival)을 연장시키는 방법; q) HER2 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; r) ER 돌연변이 발현 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; s) Y537S ER 돌연변이 발현 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; 및/또는 t) 먼저 대상에서 18F-16β-플루오로-5α-디히드로테스토스테론(18F-DHT) 종양 흡수를 측정하고, 18F-DHT 종양 흡수에 기반하여 상기 대상을 AR 양성 유방암을 앓고 있는 것으로 식별하는 방식으로 대상에서 유방암을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법들은 치료적 유효량의 선택적 안드로겐 수용체 조절제(SARM) 화합물을 상기 대상에게 투여하는 단계를 포함한다.
유방암은 미국에서만 매년 45,000명이 넘는 여성이 사망하는 질환이다. 매년 180,000건이 넘는 새로운 유방암 사례가 진단되며, 8명의 여성 중 1명이 유방암에 걸릴 것으로 추정된다. 이러한 수치는, 유방암이 오늘날 여성이 직면한 가장 위험한 질환 중 하나임을 나타낸다. 유방암은 남성에서도 발병하지만, 발병률은 훨씬 낮다. 암 연구는 유방암의 원인을 규명할 수 없었고, 적합한 치료 또는 예방 방법을 찾지 못했다.
유전자형 분석은 유전적으로 유방암에 걸리기 쉬운 여성을 스크리닝하는 데 오랫동안 사용되어 왔다. 이는, 요법의 이용 가능성을 결정하는 데 사용될 수 있는 또 다른 진단 또는 예후 도구이다. 특정 여성들은 유방암 감수성 유전자(BRCA) 유형 1(BRCA1) 또는 BRCA2 내 생식계열(즉, 유전된) 돌연변이의 존재로 인해 유방암에 걸리기 쉽다. 두 가지 SERM인 타목시펜(1999년)과 랄록시펜(2007년)이, 가족력 및/또는 유전자형 고려사항에 기반하여 위험성이 높은 환자 집단에서 유방암의 1차적인 예방을 위해 승인되었다. 하지만, 이러한 환자에서 자궁절제술 또는 예방적 유방절제술이 종종 보다 확실한 예방책으로 간주된다. 2018년과 2019년에는, 효소 폴리 ADP 리보오스 폴리머라아제(PARP)의 저해제인 탈라조파립(Talzenna)과 올라파립(Lynparza)이, 화학요법(및 ER 양성인 경우 호르몬 요법)을 받았던 특정 유전된 BRCA 돌연변이가 있는 전이성 ER 양성 및 HER2 음성 유방암 환자에 대해 승인되었다. 2019년에는, 알펠리십(Piqray)(주로 포스파티딜이노시톨-3-키나아제 알파(PI3Kα)에 대해 저해 활성을 나타내는 포스파티딜이노시톨-3-키나아제(PI3K)의 저해제)이, PI3K의 촉매성 α-서브유닛(PIK3CA)을 인코딩하는 유전자에 특정 기능 획득 돌연변이를 보유한 환자에 대해 승인되었다. 이러한 돌연변이는 시험관내 및 생체내 모델에서 PI3Kα 및 Akt 신호전달의 활성화, 세포 변형, 및 종양 생성을 초래한다. 알펠리십 치료에 의한 PI3K 저해는 유방암 세포에서 에스트로겐 수용체(ER) 전사의 증가를 유도하는 것으로 나타났다. 알펠리십과 풀베스트란트의 조합은, ER 양성 PIK3CA 돌연변이 유방암 세포주에서 유도된 이종이식편 모델에서 알펠리십 또는 풀베스트란트의 단독 치료와 비교하여 증가된 항종양 활성을 나타냈다. PIK3CA 돌연변이는 유방암 종양의 약 30% 내지 40%에 존재하며, ER 양성 환자에서 가장 흔하다.
현재 표준 치료는 호르몬 수용체인 에스트로겐 수용체(ER) 및 프로게스테론 수용체(PR)와, 인간 표피성장인자 수용체 2(HER2) 키나아제의 발현 수준에 대해 종양을 스크리닝하는 것을 포함한다. 현재, 유방암으로 진단된 여성은 표적 치료를 시작하기 전, 수술, 화학요법(일부 경우에 선택적임) 및 방사선으로 예비 치료를 받을 수 있다. 호르몬 수용체 양성 유방암은 선택적 에스트로겐 수용체 조절제 또는 SERM(예를 들어, 타목시펜, 토레미펜, 랄록시펜), 아로마타아제 저해제 또는 AI(예를 들어, 아나스트로졸, 레트로졸, 엑세메스탄), 또는 선택적 에스트로겐 수용체 분해제 또는 SERD(예를 들어, 풀베스트란트)를 이용한 호르몬 요법(내분비 요법으로도 지칭됨)에 대한 감수성이 있다. 고나도트로핀 방출 호르몬(GnRH) 아고니스트(전형적으로 폐경전 또는 폐경기 여성에서 사용됨) 및 아로마타아제 저해제(AI)(전형적으로 폐경후 여성에서 사용되거나, 폐경전 또는 폐경기 여성에서 GnRH 아고니스트와 함께 사용됨)와 같은 호르몬 요법은 체내에서 에스트로겐의 생성을 차단하며, SERM과 SERD는 유방암 세포에서 에스트로겐의 증식 작용을 차단한다. 대부분의 초기 ER 양성 유방암 환자의 예후는 비호르몬 암에 비해 비교적 양호하지만, 보조 호르몬 요법의 실패로 인해 원격 전이(distant metastases)(즉, 진행성 유방암)를 포함하여 재발이 초래된다. 내분비 요법에도 불구하고, 호르몬 나이브(
)인지 진행성인지에 관계없이, 전이성 또는 진행성 유방암은 종종 여전히 ER 양성이며, 성장을 위해 여전히 ER 축에 의존한다. 진행성 유방암의 치료는 SERM 또는 AI 또는 풀베스트란트와 같은 내분비 단일요법의 사용에서, 시클린 의존성 키나아제 4/6(CDK 4/6) 저해제(팔보시클립(2015년에 승인됨), 리보시클립(2017년에 승인됨) 또는 아베마시클립(2017년에 승인됨), 트릴라시클립, 레로시클립) 또는 라파마이신(rapamycin)의 기계론적 표적(mTOR) 저해제(에버롤리무스(2012년에 승인됨))를 포함하는 최근에 승인된 키나아제 저해제와 내분비 요법의 조합에 이르기까지 빠르게 발전하고 있다. 이러한 병용요법은 내분비 요법 단독에 비해 진행성 유방암의 진행을 지연시키고, 말기 유방암에서 내분비 요법 단독 사용을 대체하고 있다.
본원에서, 본 발명자들은 요법의 합리적인 선택을 위한 기반으로서, 유방암 환자에서 에스트로겐 수용체의 돌연변이 상태를 결정하기 위한 수단으로 종양 유전자형 분석(심층 DNA 시퀀싱)을 사용하는 것을 제안한다. 에스트로겐 수용체 알파의 특정 공통 돌연변이는 치료로 인해 발생할 수 있으며, 상기 논의된 바와 같은 다양한 키나아제 요법과 조합되는 경우에도 승인된 내분비 요법에 대해 내성을 부여한다. 본 발명자들은 SERM, AI 및 풀베스트란트 내성에도 불구하고 여전히 본 발명의 안드로겐 아고니스트에 대해 민감한 본원에 기재된 적어도 하나의 돌연변이(예를 들어, Y537S)를 발견하였다. 결과적으로, 완전한 내분비 및 지향(directed) 요법 환경에 노출되었던 말기 ER 양성 AR 양성 유방암 환자도 화학요법으로 강도를 낮추기 전에 여전히 추가의 호르몬 치료 옵션을 가질 수 있다. 스크리닝을 통해 특정 ER 돌연변이가 밝혀지면, 이의 치료는 질환의 진행을 지연시키고/시키거나 종양을 퇴행시키기 위해 SARM을 사용하는 것을 포함하도록 개인화될 수 있다.
HER2 양성 유방암은 HER2 키나아제 저해제(예를 들어, 트라스투주맙, 라파티닙, 네라티닙 및 투카티닙)에 대한 감수성이 있으며, 일반적으로 전이성 질환에서 사용된다. 항혈관형성 요법(베바시주맙)이 전이성 질환에서도 승인되었지만, FDA는 2011년에 베바시주맙에 대해 이를 제거하였다. 이러한 여러 계층의 표적 치료에도 불구하고, 환자는 종종 불응성 형태의 유방암을 앓거나 발병한다. 불응성 유방암의 예에는, 삼중음성(ER, PR, HER2가 결여됨), 호르몬 내성(SERM, SERD 또는 AI 내성) 또는 키나아제 저해제 내성(예를 들어, CDK 4/6, mTor 및/또는 HER2의 저해제)인 원발성 종양, 또는 전이성 유방암 종양이 포함된다. 모든 표적 치료가 실패하면, 예를 들어 전이성 종양이 재활성화되거나 종양이 추가로 전이되면, 불응성 유방암 종양을 제거하기 위해 방사선 및 고용량 화학요법이 필요하다. 현재 불응성 유방암의 치료에 이용 가능한 화학요법에는 안트라시클린(anthracycline), 탁산(taxane) 및 에포틸론(epothilone)이 포함되며, 이는 특히 전이성 질환의 치료에서 독성이고, 위험하고, 고가이고, 정맥내로 투여되어야 하며, 종종 효과가 없다.
풍부한 임상 증거는, 안드로겐이 통상적으로 유방 성장을 저해한다고 시사한다. 예를 들어, 안드로겐이 결핍된 여성은 유방암의 발병 위험이 증가한다. 안드로겐 신호전달은 유방 항상성에 중요한 역할을 하여, 유방에서 에스트로겐 신호전달의 증식 효과를 무효화시킨다. 하지만, 스테로이드성 안드로겐이 (아로마타아제 경로를 통해) 에스트로겐으로 생채내 변환되는 경우, 이는 세포 증식과 유방의 발암 위험을 증가시킨다. 역사적으로, 스테로이드성 안드로겐 수용체 아고니스트인 테스토스테론, 플루옥시메스테론(fluoxymesterone) 및 칼루스테론(calusterone)이 진행성 유방암에 사용되었다. 이러한 작용제는 과도한 남성화, 에스트로겐 수용체와의 교차 반응성 및 에스트로겐으로의 방향족화와 같은 부작용으로 어려움이 있었다. 진행성 유방암에서 스테로이드성 안드로겐을 사용하는 것은 호르몬 및 키나아제 수용체에 대해 유방암을 스크리닝하는 것보다 앞서 있다. 최근에, AR이 유방 종양의 50% 내지 90%에서 발현되는 것으로 밝혀졌으며, 이는 AR 양성 유방암을 위한 표적 치료로서 안드로겐을 사용하는 것에 대한 메커니즘을 제공한다.
대부분의 유방암이 호르몬 수용체 양성(ER, PR 또는 HER2)으로 간주되지만, 유방암으로 진단된 여성의 15% 내지 20%는 ER, PR 또는 HER2의 발현이 결여된 것을 특징으로 하는 삼중음성 유방암(TNBC)을 앓고 있다. TNBC는 젊은 환자(<50세)에서 더 흔히 발생하며, 일반적으로 더 공격적인 거동을 나타낸다. 최근까지, 진행성 TNBC를 앓고 있는 환자는 세포독성 화학요법과 같은 표준 완화 치료 옵션으로 제한되었다. 화학요법의 효능은, 유방암 세포에서 Trop-2(인간 영양막세포 표면 항원 2)를 발현하는 TNBC 환자에게, 토포이소머라아제 저해제 I 이리노테칸(irinotecan)의 활성 대사산물인 SN-38을 전달하는 항체 지정 접합체 요법인 사시투주맙 고비테칸(Trodelvy)을 사용함에 따라 개선되었다. 토포이소머라아제 I 및 II는, 포유류 세포의 핵에서 발견되며 정상적인 DNA 복제와 세포 분열에 필요한 정상적인 숙주 효소이다. 효소는 세포 DNA에서 단일 가닥 닉(nick)을 생성하고 복구한다. 닉은 복제가 진행될 수 있도록 초나선 이중 가닥 DNA의 풀림과 이완을 가능하게 한다. DNA 비틀림 변형이 완화되면, 토포이소머라아제는 이완된 이중 나선을 다시 밀봉한다. 토포이소머라아제 활성은 특히 빠르게 분열하는 세포와 암세포에서 증가한다. 토포이소머라아제가 저해되는 경우, DNA 절단물의 축적으로 인해 DNA 복제가 저해되고 세포 사멸이 유도된다. 이는, 항암 요법에 적절하지만, 비선택적인 표적을 나타낸다.
실험적 미세소관 교란물질인 사비자불린(sabizabulin), 즉, [(2-(1H-인돌-3-일)이미다졸-4-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메타논과 교대로 나타나는 공명 형태인 (2-(1H-인돌-3-일)이미다졸-5-일)(3,4,5-트리메톡시페닐)메타논]은, 튜불린의 콜키신(colchicine) 결합 부위에 결합하여 튜불린 동역학을 저해하는 것(CBSI)으로 입증되었다. 이러한 작용제는 경구 활성이며, 콜키신과 달리 이러한 CBSI는 암세포에서 항암제를 펌핑하는 유출 채널에 대한 기질이 아니며, CBSI는 탁산 내성을 극복할 수 있다. 튜불린 동역학의 CBSI 기반 저해는 유사분열의 G2/M 단계에서의 정지로 인해 세포자멸성 세포 사멸을 유발한다. Deng 등은 최근에 TNBC의 다양한 시험관내 및 생체내 모델에서 사비자불린을 특징분석하여, 원발성 및 전이성 종양에서 강력하고 높은 효능으로 종양 성장을 저해하고, 환자 유래 이종이식편을 포함하는 TNBC의 탁산 민감성(MDA-MB-231) 및 탁산 내성 모델에서 간, 폐, 비장 및 뇌를 포함하는 원위 기관으로의 전이를 방지한다는 것을 확인하였다.
하지만, 화학요법에 대한 초기 반응 이후에도, 반응의 지속기간은 짧을 수 있으며, 호르몬 수용체 양성 유방암에 비해 더 높은 내장 전이 가능성, 더 빠르게 진행되는 질환 및 더 열등한 생존기간을 나타낸다. 따라서, 연구는 TNBC에서 치료 표적을 식별하는 데 초점이 맞추어져 있다.
세포예정사 리간드 1(PD-L1)을 차단하는 항체를 PD-LI 양성 환자에 이용하는, TNBC를 치료하기 위한 신규한 접근법이 승인되었다. 하나의 이러한 항체는 아테졸리주맙(Tecentriq; 2019년에 TNBC에 대해 승인됨)이고, 또 다른 하나는 펨브롤리주맙(Keytruda; 2020년에 TNBC에 대해 승인됨)이다. 플라세보와 nab-파클리탁셀에서 관찰된 무진행 생존기간(PFS) 중앙값은 4.8개월이었던 것에 비해, 아테졸리주맙과 nab-파클리탁셀(paclitaxel)에서 관찰된 무진행 생존기간 중앙값은 7.4개월이었기에, 아테졸리주맙이 승인되었다. 펨브롤리주맙의 경우, 펨브롤리주맙 + 화학요법 군에서 PFS 중앙값은 9.7개월이었고, 플라세보 군에서는 5.6개월이었다.
ER 양성, HER2 양성 및 삼중음성 유방암에서 여전히 이용 가능한 호르몬 수용체 표적 중 하나는 안드로겐 수용체(AR)이다. AR은 유방암에서 가장 고도로 발현되는 스테로이드 수용체로서, ER 양성 유방암의 최대 95%가 AR을 발현한다(하기 실시예 9 참조). TNBC에서, 암의 최대 30%는 AR을 발현할 수 있다. 역사적으로, AR은 항증식성이며, 호르몬 수용체 양성 유방암에 유익한 것으로 간주되었다. TNBC에서, 데이터는, AR 및 안드로겐 합성 효소의 존재가 AR을 발현하지 않는 TNBC를 앓고 있는 환자에 비해 더 낮은 증식, 더 낮은 종양 등급, 더 나은 전체 생존기간 및 더 유리한 임상 결과와 관련이 있음을 나타낸다. 증거는 또한, AR 표적 유전자 전립선 특이항원(PSA)이 유방암(TNBC뿐 아니라)에서 유리한 예후 마커임을 시사한다. 이러한 결과에 기반하여, 연구는 잠재적인 치료 표적으로 AR에 초점이 맞추어져 있다.
에스트로겐 합성 저해제(AI 또는 GnRH 아고니스트) 또는 ER 안타고니스트(SERM 또는 SERD)를 이용하여 암을 장기간 치료하면, 표적 단백질에 돌연변이가 생성되고, 내성 경로가 활성화된다. 예를 들어, ER 안타고니스트 또는 아로마타아제 저해제(AI)를 이용하여 ER 양성 유방암을 계속 치료하면, ER 리간드 결합 도메인(LBD)의 돌연변이로 인해 내성이 생긴다. 임상 연구는, 타목시펜을 이용하여 치료된 유방암의 30% 이상이 불응성이 되어 재방성 암으로 재발하며, 재발성 유방암의 40% 이상이 돌연변이된 ER을 발현한다고 추정하였다. 치료로 인해 유발된 돌연변이 ER은 내분비 요법에 반응하지 못하는 호르몬 축의 저해를 회피하기 때문에, 결과적으로, 이러한 환자는 화학요법제를 이용한 치료가 필요하게 된다. 이러한 암은 신규한 무독성 또는 저독성의 효과적인 내분비 요법이 필요하다. 하나의 가능성은 현재 내분비 요법에 대한 내성을 부여할 수 있는 돌연변이 ER의 존재에 대해 종양 또는 순환종양세포를 약리유전학적으로 스크리닝하는 것이다. 이는, 분자 표현형 분석 시 ER 양성으로(즉, 초기 질환), 또는 대안적으로, CDK 4/6 또는 mTor 저해제와 조합되는지 여부에 관계없이 SERM, AI, SERD 및/또는 GnRH 아고니스트와 같은 내분비 요법에 실패한 환자에서(즉, 말기 질환) 수행될 수 있다.
선택적 안드로겐 수용체 조절제(SARM)는 AR 매개 조직 선택적 활성을 나타내는 화합물이다. SARM은, 이의 스테로이드성 전구체와 달리, 방향족화 가능하지 않으며, 일반적으로 ER 및 PR을 포함하는 다른 스테로이드성 수용체에서 활성을 나타내지 않고, 남성화되지 않는다. 나아가, SARM은 고용량 화학요법에 대한 내성을 개선시켜야 하는 과근육동화(hypermyoanabolic) 효과로 인해 불응성 유방암 환자에서 유익할 수 있다. 나아가, SARM은 뼈로의 전이 위험을 감소시킬 수 있거나, 내분비 요법 및/또는 화학요법 동안 골다공증의 위험을 감소시킬 수 있는 유익한 조골(osteoblastic) 및 항파골(anti-osteoclastic) 효과를 나타낸다.
하기 방법에 유용한 화합물을 개발하기 위해, 기초 과학 및 임상 수준 모두에서 신규하고 혁신적인 접근법이 시급하게 필요하다: a) 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; b) 전이성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; c) 불응성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; d) AR 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; e) AR 양성 불응성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; f) AR 양성 전이성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; g) AR 양성 및 ER 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; h) ER, PR 및/또는 HER2의 발현을 수반하거나 수반하지 않는 AR 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; i) 삼중음성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; j) 진행성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; k) 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERM)(타목시펜, 토레미펜, 랄록시펜), 고나도트로핀 방출 호르몬(GnRH) 아고니스트(고세렐린), 아로마타아제 저해제(AI)(레트로졸, 아나스트로졸, 엑세메스탄), 풀베스트란트, 시클린 의존성 키나아제 4/6(CDK 4/6) 저해제(팔보시클립(Ibrance), 리보시클립(Kisqali), 아베마시클립(Vorzenio), 트릴라시클립, 레로시클립), 알펠리십(Piqray)(포스파티딜이노시톨-3-키나아제 서브유닛 알파(PI3Kα)의 저해제), mTOR 저해제(에버롤리무스), 폴리 ADP 리보오스 폴리머라아제(PARP) 저해제(올라파립(Lynparza) 또는 탈라조파립(Talzenna)), 인간 표피성장인자 수용체 2(HER2) 키나아제 저해제(라파티닙, 네라티닙(Nerlynx), 다코미티닙(Vizimpro) 또는 투카티닙(Tukysa)), HER2 항체(트라스투주맙(Herceptin), 페르투주맙(Perjeta), 마르게툭시맙-cmkb(Margenza)), HER2 항체 약물 접합체(HER2 ADC)(am-트라스투주맙-데룩스테칸-nxki(Enhertu), ado-트라스투주맙 엠탄신(Kadcyla) 또는 페르투주맙/트라스투주맙/히알루로니다아제-zzxf(Phesgo)), 아테졸리주맙(Tecentriq)(PD-L1 차단 항체), 펨브롤리주맙(Keytruda)(PD-L1 차단 항체), 사시투주맙 고비테칸(Trodelvy)(TNBC용 항체 약물 접합체) 및/또는 베바시주맙(Avastin) 치료에 실패한 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; l) ER 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; m) 유방암을 앓고 있는 대상에서 전이를 치료하거나, 예방하거나, 억제하거나 또는 저해하는 방법; n) 유방암을 앓고 있는 대상의 생존기간을 연장시키는 방법; o) 대상에서 유방암의 진행을 늦추는 방법; p) 유방암을 앓고 있는 대상의 무진행 생존기간을 연장시키는 방법; q) AR 양성 삼중음성 유방암을 치료하거나, 예방하거나, 억제하거나 또는 저해하는 방법; r) HER2 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; s) ER 돌연변이 발현 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; t) Y537S ER 돌연변이 발현 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; 및/또는 u) 먼저 대상에서 18F-16β-플루오로-5α-디히드로테스토스테론(18F-DHT) 종양 흡수를 측정하고, 18F-DHT 종양 흡수에 기반하여 상기 대상을 AR 양성 유방암을 앓고 있는 것으로 식별하는 방식으로 대상에서 유방암을 치료하는 방법.
하나의 양태에서, 본 발명은 선택적 안드로겐 수용체 조절제(SARM) 화합물과 시클린 의존성 키나아제 4/6(CDK 4/6) 저해제를 포함하는 약제학적 조성물로서, 상기 SARM 화합물이 화학식 I의 구조, 또는 이의 광학 이성질체, 라세미 혼합물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 수화물, N-산화물 또는 결정으로 표시되는 약제학적 조성물을 제공한다:
[화학식 I]
[식 중,
X는 결합, O, CH2, NH, S, Se, PR, NO 또는 NR이고;
G는 O 또는 S이고;
T는 OH, OR, -NHCOCH3 또는 NHCOR이고;
R은 알킬, 할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, 아릴, 페닐, 할로겐, 알케닐 또는 OH이고;
R1은 CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3 또는 CF2CF3이고;
R2는 H, F, Cl, Br, I, CH3, CF3, OH, CN, NO2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, 알킬, 아릴알킬, OR, NH2, NHR, N(R)2 또는 SR이고;
R3은 H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, COR, COOH, CONHR, CF3, Sn(R)3이거나, R3은 이에 부착된 벤젠 고리와 함께 하기 구조로 표시되는 융합된 고리 시스템을 형성하고;
또는 ;
Z는 NO2, CN, COR, COOH 또는 CONHR이고;
Y는 CF3, F, Br, Cl, I, CN 또는 Sn(R)3이고;
Q는 CN, 알킬, 할로겐, N(R)2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR, NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R 또는 SR이거나,
Q는 이에 부착된 벤젠 고리와 함께 구조 A, B 또는 C로 표시되는 융합된 고리 시스템이고;
n은 1 내지 4의 정수이고;
m은 1 내지 3의 정수임].
일부 구현예에서, 본 발명의 조성물의 SARM 화합물은 화학식 VIII, IX, X, XI, XII, XIII 또는 XIV의 구조로 표시된다:
[화학식 VIII]
[화학식 IX]
[화학식 X]
[화학식 XI]
[화학식 XII]
[화학식 XIII]
또는
[화학식 XIV]
또 다른 양태에서, 본 발명은 화합물 IX, 또는 이의 광학 이성질체, 라세미 혼합물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 수화물, N-산화물 또는 결정과, CDK 4/6 저해제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다:
[화합물 IX]
.
본 발명의 조성물의 일부 구현예에서, CDK 4/6 저해제는 팔보시클립, 리보시클립, 트릴라시클립, 레로시클립 또는 아베마시클립이다. 특정 구현예에서, CDK 4/6 저해제는 팔보시클립이다. 일부 구현예에서, CDK 4/6 저해제는 아베마시클립이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화합물 IX, 또는 이의 광학 이성질체, 라세미 혼합물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 수화물, N-산화물 또는 결정과, 팔보시클립을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다:
[화합물 IX]
.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화합물 IX, 또는 이의 광학 이성질체, 라세미 혼합물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 수화물, N-산화물 또는 결정과, 리보시클립을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다:
[화합물 IX]
.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화합물 IX, 또는 이의 광학 이성질체, 라세미 혼합물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 수화물, N-산화물 또는 결정과, 트릴라시클립을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다:
[화합물 IX]
.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화합물 IX, 또는 이의 광학 이성질체, 라세미 혼합물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 수화물, N-산화물 또는 결정과, 레로시클립을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다:
[화합물 IX]
.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화합물 IX, 또는 이의 광학 이성질체, 라세미 혼합물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 수화물, N-산화물 또는 결정과, 아베마시클립을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다:
[화합물 IX]
.
또 다른 양태에서, 본 발명은 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법으로서, 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 약제학적 조성물을 상기 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
본 발명의 방법의 일부 구현예에서, 유방암은 AR 양성 유방암, ER 양성 유방암, 삼중음성 유방암, HER2 양성 유방암, 진행성 유방암, 불응성 유방암, 전이성 유방암, 또는 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERM)(타목시펜, 토레미펜, 랄록시펜), 고나도트로핀 방출 호르몬(GnRH) 아고니스트(고세렐린), 아로마타아제 저해제(AI)(레트로졸, 아나스트로졸, 엑세메스탄), 풀베스트란트, 시클린 의존성 키나아제 4/6(CDK 4/6) 저해제(팔보시클립(Ibrance), 리보시클립(Kisqali), 아베마시클립(Vorzenio), 트릴라시클립, 레로시클립), 알펠리십(Piqray)(포스파티딜이노시톨-3-키나아제 서브유닛 알파(PI3Kα)의 저해제), mTOR 저해제(에버롤리무스), 폴리 ADP 리보오스 폴리머라아제(PARP) 저해제(올라파립(Lynparza) 또는 탈라조파립(Talzenna)), 인간 표피성장인자 수용체 2(HER2) 키나아제 저해제(라파티닙, 네라티닙(Nerlynx), 다코미티닙(Vizimpro) 또는 투카티닙(Tukysa)), HER2 항체(트라스투주맙(Herceptin), 페르투주맙(Perjeta), 마르게툭시맙-cmkb(Margenza)), HER2 항체 약물 접합체(HER2 ADC)(am-트라스투주맙-데룩스테칸-nxki(Enhertu), ado-트라스투주맙 엠탄신(Kadcyla) 또는 페르투주맙/트라스투주맙/히알루로니다아제-zzxf(Phesgo)), 아테졸리주맙(Tecentriq)(PD-L1 차단 항체), 펨브롤리주맙(Keytruda)(PD-L1 차단 항체), 사시투주맙 고비테칸(Trodelvy)(TNBC용 항체 약물 접합체) 및/또는 베바시주맙(Avastin) 치료에 실패한 유방암이다.
일부 구현예에서, 유방암은 시클린 의존성 키나아제 4/6(CDK 4/6) 저해제를 이용한 치료에 실패한 유방암이다. 일부 구현예에서, 본 발명의 방법에서 대상은 CDK 4/6 저해제에 대해 내성이 있거나 반응성이 없다. 일부 구현예에서, CDK 4/6 저해제는 팔보시클립(Ibrance), 리보시클립(Kisqali), 트릴라시클립, 레로시클립 또는 아베마시클립(Vorzenio)이다. 특정 구현예에서, CDK 4/6 저해제는 팔보시클립(Ibrance)이다. 일부 구현예에서, CDK 4/6 저해제는 아베마시클립(Vorzenio)이다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 조성물은 상기 유방암을 CDK 4/6 저해제를 이용한 치료에 대해 재감작화시킨다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 조성물은 에스트로겐 내분비 내성을 극복한다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 조성물은 에스트로겐 내분비 요법과 CDK 4/6 저해제의 병용요법에 대한 내성을 극복한다. 일부 구현예에서, 에스트로겐 내분비 요법은 타목시펜, 토레미펜, 랄록시펜, 엑세메스탄, 레트로졸, 아나스트로졸 및 풀베스트란트 중 적어도 하나를 포함한다. 본 발명의 방법의 일부 구현예에서, CDK 4/6 저해제는 팔보시클립(Ibrance), 리보시클립(Kisqali), 트릴라시클립, 레로시클립 및 아베마시클립(Vorzenio) 중 적어도 하나이다.
본 발명으로 간주되는 주제는 명세서의 결론 부분에서 특히 지적되고 명확하게 청구된다. 하지만, 본 발명의 목적, 특징 및 이점과 함께 구성 및 작동 방법에 관한 본 발명은, 하기 상세한 설명을 참조하여 첨부된 도면과 함께 읽을 때 가장 잘 이해될 수 있다:
도 1a 내지 도 1j는, DHT와 화학식 IX의 화합물이 MDA-MB-231 삼중음성 유방암 세포 성장을 저해함을 보여준다. 도 1a는, 트랜스펙션 후 AR의 MDA-MB-231 세포 발현을 보여준다. 도 1b는, AR 양성 MDA-MB-231 세포에서의 IC50을 보여준다. 도 1c 내지 도 1j는, DHT, 화학식 IX, 비칼루타미드(bicalutamide) 및 화학식 IX의 (R)-거울상이성질체가 세포 생존율(%)에 미치는 영향을 보여준다. (도 1c, 도 1e, 도 1g 및 도 1i 세포는 차콜 처리된 FBS에서 처리되었음. 도 1d, 도 1f, 도 1h 및 도 1j 세포는 완전 혈청에서 처리되었음).
lacZ가 포함된 MDA-MB-231; 
AR 200 μL가 포함된 MDA-MB-231; ▲ AR 500 μL가 포함된 MDA-MB-231.
도 2a 내지 도 2h는, DHT와 화학식 IX가 HCC-38 삼중음성 유방암 세포 성장을 저해함을 보여준다. 도 2a는, 트랜스펙션 후 AR의 HCC-38 세포 발현을 보여준다. 도 2b는, AR 양성 HCC-38 세포에서의 IC50을 보여준다. 도 2a 내지 도 2h는, DHT, 화학식 IX 및 비칼루타미드가 세포 생존율(%)에 미치는 영향을 보여준다. (도 2c, 도 2e 및 도 2g 세포는 차콜 처리된 FBS에서 처리되었음. 도 2d, 도 2f 및 도 2h 세포는 완전 혈청에서 처리되었음). lacZ가 포함된 HCC-38; AR 200 μL가 포함된 HCC-38; ▲ AR 500 μL가 포함된 HCC-38.
도 3a 내지 도 3e는, DHT와 화학식 IX가 MDA-MB-231 세포에 미치는 영향이 비칼루타미드에 의해 역전되었음을 보여준다. 도 3a 내지 도 3d는, 비칼루타미드의 존재 또는 부재 하에서의 DHT 또는 화학식 IX가 세포 생존율(%)에 미치는 영향을 보여준다. (도 3a 및 도 3c 세포는 차콜 처리된 FBS에서 처리되었음. 도 3b 및 도 3d 세포는 완전 혈청에서 처리되었음). 10 μM 비칼루타미드와 lacZ; lacZ; ▲ 10 μM 비칼루타미드와 AR; Δ AR. 도 3e는, 비칼루타미드를 이용한 전처리 유무에 따른 AR 양성 세포에서의 IC50 값을 보여준다.
도 4a 내지 도 4q는, AR 아고니스트가 삼중음성 유방암 세포 성장을 저해함을 보여준다. 도 4a, 도 4b, 도 4e, 도 4f, 도 4g, 도 4h, 도 4k, 도 4l, 도 4m, 도 4n, 도 4o 및 도 4p는 AR 아고니스트가 세포 생존율(%)에 미치는 영향을 보여준다. 도 4c 및 도 4d는 AR 안타고니스트가 세포 생존율(%)에 미치는 영향을 보여준다. 도 4i 및 도 4j는 AR 비(non)-결합제가 세포 생존율(%)에 미치는 영향을 보여준다. 도 4a, 도 4c, 도 4e, 도 4g, 도 4i, 도 4m 및 도 4o 세포는 차콜 처리된 FBS에서 처리되었다. 도 4b, 도 4d, 도 4f, 도 4h, 도 4j, 도 4l, 도 4n 및 도 4p 세포는 완전 혈청에서 처리되었다. 도 4q는, AR 양성 세포에서의 EC50 값과 IC50 값을 보여준다.
도 5는, 성장 저해 리간드가 MDA-MB-231 세포에서 AR 아고니스트임을 보여준다.
도 6a 내지 도 6e는, MDA-MB-231 세포에서의 성장 저해 효과가 AR에 대해 선택적임을 보여준다. 도 6a 및 도 6b는, 각각, 트랜스펙션 후 MDA-MB-231 세포에서 ERα 또는 ERβ의 발현을 보여준다. 도 6c, 도 6d 및 도 6e는, 에스트라디올(E2) 또는 ICI 182,780(ICI)이 세포 생존율(%)에 미치는 영향을 보여준다. (도 6c 세포는 차콜 처리된 혈청에서 처리되었음. 도 6d 및 도 6e 세포는 완전 혈청에서 처리되었음).
도 7은, DHT가 MDA-MB-231 세포의 형태를 변경시킴을 보여준다.
도 8은, 화학식 VIII이 스테로이드 수용체 전사활성화(아고니스트 모드)에 미치는 영향을 예시한다.
도 9는, 화학식 VIII의 화합물, 화학식 IX의 화합물, 화학식 IX의 R-거울상이성질체 및 RU486에 대한 PR 활성(안타고니스트 모드)의 용량 반응 곡선을 보여준다. 채워진 원()은 화학식 VIII 데이터 포인트(IC50 = 17.05 nM)에 해당하고; 빈 원()은 화학식 IX(IC50 = 162.9 nM)에 해당하고; 채워진 삼각형(▼)은 화학식 IX의 R-거울상이성질체(IC50 = 1689 nM)에 해당하고; 빈 삼각형(Δ)은 RU486(IC50 = 0.048 nM)에 해당한다.
도 10a 및 도 10b는, SARM(화학식 VIII)이 MDA-MB-231-AR 종양 성장을 저해함을 보여준다. MDA-MB-231-AR 삼중음성 유방암 세포 유래의 150 mm3 내지 200 mm3 종양이 있는 온전한 암컷 누드 마우스에 비히클(
) 또는 30 mg/kg의 화학식 VIII(
)을 경구 투여한 후 35일 동안 체중(도 10a)과 종양 크기(도 10b)를 측정하였다.
도 11은, SARM(화학식 VIII)이 MDA-MB-231-AR 종양 성장을 저해함을 보여준다. MDA-MB-231-AR 삼중음성 유방암 세포 유래의 150 mm3 내지 200 mm3 종양이 있는 온전한 암컷 누드 마우스에 비히클 또는 30 mg/kg의 화학식 VIII을 경구 투여하고 35일 후에 종양 크기(단위: mm3)(좌측 창) 및 종양 크기 변화(%)(중간 창)뿐 아니라, 종양 중량(우측 창)을 측정하였다.
도 12는, AR로 안정적으로 트랜스펙션된 MDA-MB-231 유방암 세포(MDA-MB-231-AR 세포)의 형태를 보여준다. 결과는, AR 아고니스트, DHT, 화학식 IX 및 화학식 VIII이 비히클, 비칼루타미드 또는 화학식 IX의 비활성 이성질체보다 더 고정된 표현형으로 형태를 변경시켰음을 나타낸다. 이는 보다 덜 전이성인 유방암 표현형을 나타낼 수 있다.
도 13a 내지 도 13c는, HEK-293(도 13a) 또는 MDA-MB-231(도 13b 및 도 13c) 세포에 대한 지시된 리간드의 결합 및 전사활성화를 보여준다. DHT, 화학식 IX 및 화학식 VIII은 유방암 세포에서 AR의 아고니스트이다. (실시예 16)
도 14는, AR로 안정적으로 트랜스펙션된 MDA-MB-231 유방암 세포에서 DHT와 SARM의 항증식 활성을 보여준다. 렌티바이러스를 사용하여 AR로 안정적으로 트랜스펙션시킨 MDA-MB-231 세포를 지시된 리간드로 6일 동안 처리하고, Coulter 계수기를 사용하여 세포의 수를 계수하였다. AR 안타고니스트인 비칼루타미드가 아닌, DHT와 SARM(VIII 및 IX)이, AR로 안정적으로 트랜스펙션된 MDA-MB-231 삼중음성 유방암 세포의 증식을 저해하였다.
도 15는, 활성화된 AR(화학식 VIII의 화합물에 의해 활성화된 AR)이 MDA-MB-231-AR 이종이식편 유방암 세포에서 유도된 것보다 더 많은 유전자의 발현을 억제했음을 보여주는 마이크로어레이 결과를 나타낸다.
도 16은, 마이크로어레이 결과의 검증을 보여준다.
도 17은, 화학식 VIII이 MCF-7-AR 삼중양성 이종이식편의 성장을 저해했음을 보여준다.
도 18은, 화학식 VIII로 처리되고 에스트로겐이 보충된 동물에서 자궁 중량 증가가 저해됨을 보여주며, 이는 생체내 에스트로겐 자극에 대응하는 SARM의 능력을 입증한다.
도 19는, AR 아고니스트(화학식 VIII)에 대해 반응하는 AR 발현 패턴이 전립선암 세포에서 관찰된 바와 유사함을 보여준다.
도 20은, 마이크로어레이 결과의 검증을 보여준다.
도 21은, 화학식 VIII을 사용한 경우 MCF7-AR 종양에서 JNK 인산화가 상향조절됨을 보여준다.
도 22는, 화학식 VIII과 화학식 IX를 사용한 경우 삼중음성 유방암(TNBC) 성장이 저해됨을 보여준다. 화학식 VIII과 화학식 IX는, 누드 마우스에서 MDA-MB-231-AR 세포를 사용하여 TNBC 모델에서 시도한 모든 용량(화학식 VIII의 경우 1 kg당 5 mg, 10 mg; 화학식 IX의 경우 1 kg당 5 mg, 10 mg, 30 mg)에서 약 85%의 TGI를 나타냈다.
도 23은, 화학식 VIII과 화학식 IX를 사용한 경우 삼중음성 유방암이 저해됨을 보여준다. 마찬가지로, 화학식 VIII과 화학식 IX의 모든 용량에서 종양 중량이 감소하였다. 비장 확대(정상 마우스의 경우 200 mg 내지 300 mg에 비해 680 mg)는 비히클 처리된 마우스에서만 확인되었으며, 이는 아마도 SARM에 의한 비장으로의 종양 전이 예방을 나타낸다.
도 24는, 화학식 VIII과 화학식 IX의 모든 용량에서 SARM에 의한 체중 증가를 보여주며, 이는 건강한 성장과 독성의 결여를 나타낸다. 대조적으로, 비히클 처리된 동물은 강건하게 성장하지 못했다.
도 25a 내지 도 25e는, MCF-7-AR 세포에서 ER 표적 유전자를 활성화시키는 에스트라디올의 능력에 대한 SARM에 의한 길항작용을 보여준다. 도 25b 및 도 25d는, MCF-7-AR 세포에 AR을 첨가하면(도 25a 및 도 25c에서 볼 수 있는 녹색 형광 단백질(GFP)과 대조적으로), 에스트라디올(저해받지 않는 경우)이, 각각, ER 표적 유전자 PR 및 PS2에 미치는 영향이 증가함을 보여준다. MCF-7-AR 세포에 AR을 첨가하면, GFP 트랜스펙션된 세포(즉, AR 없음; 도 25a 및 도 25c)와 비교하여 SARM 단독 또는 SARM + 에스트라디올(E2)의 존재 하에서 이러한 ER 표적의 활성화가 억제되었다. 도 25e는, AR 표적 유전자가 에스트라디올의 존재 하에서도 SARM에 의해 증강됨을 보여준다.
도 26a 및 도 26b는, 삼중음성 유방암(TNBC)의 동일한 BR-0001 종양의 2개의 영역에 대한 면역조직화학을 보여준다. 이는, AR 발현이 AR 항체(SCBT의 AR N20)로 염색된 이러한 포르말린 고정되고 파라핀 포매된(FFPE) 조직 전반에 걸쳐 일정함을 보여준다. 도 26c는, 음성 대조군으로서 AR 음성 TNBC FFPE 종양의 면역조직화학 염색을 보여준다.
도 27a 내지 도 27c는, 시간 경과에 따른 유방암 종양 부피(도 27a 및 도 27b) 및 중량(도 27c)의 관점에서, 엔잘루타미드(enzalutamide)(Enza) 또는 비히클과 비교한 화학식 IX에 의한 BR-0001 종양 이종이식편의 성장 저해를 보여준다. 실험 1과 실험 2는, 각각, 5마리 동물(n=5)과 10마리 동물(n=10)을 이용하여 상이한 시간에 실행한 이중 실험이었다. 도 27a는 실험 1에 대한 결과를 제공하고, 도 27b는 실험 2에 대한 결과를 제공하고, 도 27c는 실험 2에 대한 결과를 제공한다. 1 mm3(대략)의 BR-0001 TNBC 단편을 NOD scid 감마(NSG) 마우스에 피하 이식하였다. 종양이 100 mm3 내지 200 mm3에 도달하면, 동물을 무작위 배정하고, 비히클, 1일 10 mg/kg의 화학식 IX 또는 엔잘루타미드로 경구 처리하였다. 종양 부피를 주 3회 측정하였다. 동물을 희생시키고, 종양의 중량을 측정하였다.
도 28a 및 도 28b는, 비히클 또는 화학식 IX로 처리되고 Ki-67에 대해 염색된 동물의 BR-0001 종양에 대한 면역조직화학을 보여준다. Ki-67은 화학식 IX로 처리된 동물의 종양에서 감소하였다. Ki-67의 정량화는, 2주 처리 동안 Ki-67 염색이 대략 50% 감소했음을 나타냈다. 실험 2의 종양을 포르말린에 고정시키고 파라핀 포매하였다. 슬라이드를 절단하고, Ki-67 항체로 염색하였으며(도 28a), Ki-67 염색은 화학식 IX로 처리된 동물의 종양에서 감소하였다. 각 슬라이드의 Ki-67 양성 세포(관찰 창당 총 200개의 세포)를 계수하고, 염색된 세포%로 표시하였다(도 28b). 참조로서, 그래프에 삽입된 막대의 길이는 200 미크론(μm)이다.
도 29는, BR-0001을 식별하기 위해 사용된 50개 유전자의 Z-점수(PAM50)를 보여준다. PAM50은 유방암을 분류하기 위해 사용된 50개 유전자 세트이다. PAM50 유전자 발현 데이터는, BR-0001 종양이 TNBC의 기저 유사 유방암(BLBC: basal-like breast cancer) 하위유형에 속함을 나타냈다. 유방암을 분류하는 데 필요한 50개 유전자의 발현(Z-점수)이 여기에 제공되어 있다.
도 30a 및 도 30b는, 기저 유사 유방암(BLBC)을 하위분류로 분류하는 데 유용한 공개된 유전자(Pietenpol 그룹)와 비교한 유전자 발현 데이터를 보여준다. 하위분류는, BR-0001이 루미날 안드로겐 수용체(LAR: luminal androgen receptor) 및 중간엽 줄기세포 유사(MSL: mesenchymal stem-like) 하위유형에 속함을 나타냈다. Pietenpol 그룹에 따른 6가지 TNBC 하위유형에는, 두 가지 기저 유사(BL1 및 BL2), 면역조절(IM), 중간엽(M), 중간엽 줄기세포 유사(MSL) 및 루미날 안드로겐 수용체(LAR) 하위유형이 포함된다. GE ― 유전자 발현.
도 31은, 화학식 IX로 처리된 BR-0001 종양에서 유전자 발현의 변화를 보여준다.
도 32는, 화학식 IX를 사용한 경우 HCI-007 세포로 구성된 ER 양성, PR 양성, HER2 양성 및 AR 양성 종양의 종양 성장이 감소됨을 보여준다.
도 33a 및 도 33b는, HCI-013 세포로 구성된 이종이식편에서 화학식 IX를 사용한 경우 종양 성장이 강력하게 감소됨을 보여준다. HCI-013 표현형은 삼중양성이며, AR도 발현한다. 도 33a: 종양 부피 변화(%) 및 도 33b: 종양 중량(g).
도 34a 내지 도 34e는, AR 아고니스트가 ER 및 AR 양성 유방암 세포의 증식을 저해했음을 보여준다. 도 34a는, 화학식 IX가 ZR-75-1 세포의 증식을 저해했음을 보여준다. 성장 배지에 플레이팅된 ZR-75-1 유방암 세포(n=4/처리)를 지시된 용량의 화학식 IX로 6일 동안 처리하고, 배지를 교환하고, 3일차에 재처리하였다. 처리 6일 후, 세포를 수확하고, 세포의 수를 계수하였다. 도 34b는, 화학식 IX가 AR을 발현하는 MCF-7 세포의 증식을 저해했음을 보여준다. GFP로 안정적으로 트랜스펙션된 MCF-7 세포(MCF-7-GFP) 또는 AR로 안정적으로 트랜스펙션된 MCF-7 세포(MCF-7-AR)를 96 웰 플레이트 내 성장 배지 중에 플레이팅하고(n=4/처리), 지시된 용량의 화학식 IX로 처리하였다. 3일 후 배지를 교환하고, 재처리하였다. 처리 6일 후, 세포를 고정시키고, SRB 검정으로 세포 생존능을 측정하였다. 도 34c는, AR 아고니스트로 처리된 유방암 섬유아세포가, AR 보충이 결여된 MCF-7-GFP 세포를 저해하는 인자를 분비했음을 보여준다. 유방암 환자에서 얻은 1차 섬유아세포를 성장 배지 중에서 배양하고, 비히클, 10 nM DHT, 1 μM 엔잘루타미드 또는 1 μM 화학식 IX로 3중으로 처리하였다. 배지를 교환하고, 4일차와 7일차에 세포를 재처리하였다. 배지를 수집하고, 3중 실험을 풀링하고, -80℃에서 보관하였다. 처리 10일 후, 세포를 고정시키고, SRB를 사용하여 세포 생존능을 측정하였다. GFP 로 안정적으로 트랜스펙션된 MCF-7 세포(MCF-7-GFP)를 성장 배지에 플레이팅하였다. 플레이팅 24시간 후, 세포에 상기 지시된 바와 같은 환자 유래 섬유아세포에서 얻은 조건화 배지를 공급하였다. 세포에 조건화 배지를 10일 동안 공급하고, 4일차와 7일차에 배지를 교환하였다. 처리 10일 후, 세포를 고정시키고, SRB 검정으로 생존능을 측정하였다. 도 34d는, AR 리간드가 ER 음성 AR 양성 HCI-9 PDX의 성장을 저해하지 못했음을 보여준다. AR 양성이지만 ER 음성인 HCI-9 PDX를 NSG 마우스(n=8 내지 10/군)의 유방 지방 패드(mammary fat pad) 아래에 1 mm3 단편으로 외과적으로 이식하였다.종양이 100 mm3 내지 200 mm3에 도달하면, 마우스를 무작위 배정하고, 비히클(DMSO:PEG-300(15%:85%)), 화학식 IX(10 mpk p.o.) 또는 엔잘루타미드(30 mpk p.o.)로 처리하였다. 종양 부피를 주 3회 측정하였다. 도 34e는, HCI-13 ER-α가 wt-ER-α(좌측 창)와 비교하여 ER 안타고니스트인 풀베스트란트 및 타목시펜(우측 창)에 대해 내성을 나타냈음을 보여준다. HCI-13의 ER-α를 pCR3.1 벡터에 클로닝하였다. 야생형 ER-α와, HCI-13 ER-α, ERE-LUC 및 CMV-LUC를 리포펙타민(lipofectamine)을 사용하여 COS-1 세포에 트랜스펙션시켰다. 트랜스펙션 24시간 후, 세포를 비히클, 0.1 nM 에스트라디올, 10 nM 풀베스트란트, 또는 0.1 nM 에스트라디올과 조합된 1 μM 타목시펜으로 처리하였다. 처리 24시간 후, 세포를 수확하고, 루시퍼라아제 검정을 수행하였다. wt-ER-α에서 ER 안타고니스트는 * p<0.05로 나타난 바와 같이 비히클 처리된 wt-ER-α와 유의하게 상이하였다. AR-안드로겐 수용체; GFP-녹색 형광 단백질; DHT-5α-디히드로테스토스테론; E2-17β-에스트라디올; ER-에스트로겐 수용체; SARM-선택적 안드로겐 수용체 조절제; SRB-설포로다민 B; mpk-체중 1 kg당 mg. 값은 데이터 포인트당 3개 내지 4개(n=3 내지 4)의 평균 ± S.E.로 표시되어 있다.
도 35a 내지 도 35d는, AR 아고니스트가 야생형 및 돌연변이 ER 및 AR 양성 이종이식편의 증식과 성장을 저해했음을 보여준다. 도 35a는, HCI PDX(HCI-7, HCI-9 또는 HCI-13) 종양 단편에서 단백질을 추출하고, SDS-PAGE에서 분획화하고, AR에 대해 웨스턴 블롯팅한 것을 보여준다. AR을 또한 mRNA 수준으로 정량화하고, LNCaP 전립선암 세포 AR로부터의 배수 변화(블롯 아래 제공된 숫자)로 표시하였다. 도 35b(도 32와 동일함) 및 도 35c는, 화학식 IX가 HCI-7 종양 성장을 저해했음을 보여준다. 야생형 ER을 발현하는 AR 양성 HCI-7 PDX를 NSG 마우스(n=8 내지 10/군)의 유방 지방 패드 아래에 1 mm3 단편으로 외과적으로 이식하였다.종양이 100 mm3 내지 200 mm3에 도달하면, 마우스를 무작위 배정하고, 비히클(DMSO:PEG-300(15%:85%)), 화학식 IX(10 mpk p.o.) 또는 엔잘루타미드(30 mpk p.o.)로 처리하였다. 종양 부피를 매주 측정하였다. 희생시켜 종양을 제거하고, 중량을 측정하고(도 35c), 추가 분석을 위해 보관하였다. 도 35d는, AR을 안정적으로 발현하는 MCF-7 세포(3백만개 세포/마우스)(MCF-7-AR)를 17β-에스트라디올이 보충된 난소절제된 마우스(n=8/군)에 피하 이식한 것을 보여준다. 종양이 100 mm3 내지 200 mm3에 도달하면, 마우스를 무작위 배정하고, 비히클 또는 화학식 IX(10 mpk p.o.)로 처리하였다. 종양 부피를 주 2회 측정하였다. *=P<0.05; HCI-Huntsman Cancer Institute; AR-안드로겐 수용체; ER-에스트로겐 수용체; NSG-NOD SCID 감마; PDX-환자 유래 이종이식편; OVX-난소절제술; PR-프로게스테론 수용체; mpk-체중 1 kg당 mg.
도 36a 내지 도 36k는, AR 아고니스트가 돌연변이 ER 및 AR 양성 이종이식편의 증식과 성장을 저해했음을 보여준다. 도 36a는, HCI-13 PDX의 성장이 순환 에스트로겐에 의존하지 않았음을 보여준다. HCI-13 PDX 종양 단편을 모의 수술받거나 난소절제된 NSG 마우스(n=6/군)의 유방 지방 패드 아래에 1 mm3 단편으로 외과적으로 이식하였다. 종양 부피를 매주 측정하였다. 도 36b 및 도 36c는, AR 아고니스트(화학식 IX)가 HCI-13 PDX의 성장을 저해했음을 보여준다. 돌연변이 ER을 발현하는 AR 양성 HCI-13 PDX를 NSG 마우스(n=8 내지 10/군)의 유방 지방 패드 아래에 1 mm3 단편으로 외과적으로 이식하였다. 종양이 100 mm3 내지 200 mm3에 도달하면, 마우스를 무작위 배정하고, 비히클(DMSO:PEG-300(15%:85%)) 또는 화학식 IX(10 mpk p.o.)로 처리하였다. 종양 부피를 매주 측정하였다. 희생시켜 종양을 제거하고, 중량을 측정하고(도 36c), 추가 분석을 위해 보관하였다. 도 36d 내지 도 36g는, AR 또는 ER 안타고니스트가 아닌, AR 아고니스트가, HCI-13 생체외 스폰지 배양에서 ER 표적 유전자를 저해했음을 보여준다. HCI-13 종양(1 mm3)을 성장 배지 중 젤라틴 스폰지(n=3/군; 각각의 n은 5개의 단편을 풀링하여 얻었음) 상에서 배양하였다. 조직을 비히클, 10 nM DHT, 1 μM 화학식 IX, 1 μM 엔잘루타미드 또는 100 nM 풀베스트란트로 3일 동안 처리하였다. 조직에서 RNA를 추출하고, 실시간 PCR로 유전자의 발현을 측정하고, GAPDH에 대해 정규화하였다. 도 36h 내지 도 36j는, 화학식 IX가 ER 양성 유방암 환자 시편에 미치는 영향을 보여준다. 환자에서 얻은 유방암 시편을 젤라틴 스폰지(n=1; 각각의 n은 5개의 종양 단편에서 얻었음) 상에서 배양하였다. 조직을 비히클, 1 μM 화학식 IX 또는 100 nM 풀베스트란트로 3일 동안 처리하였다. 조직에서 RNA를 추출하고, 실시간 PCR로 유전자의 발현을 측정하고, GAPDH에 대해 정규화하였다. 도 36k의 표는, HCI-13 종양과 비교한 mRNA 수준에서의 AR 및 ER 발현의 배수 차이를 나타낸다. *=p<0.05; HCI-Huntsman Cancer Institute; AR-안드로겐 수용체; ER-에스트로겐 수용체; NSG-NOD SCID 감마; PDX-환자 유래 이종이식편; MKI67-Ki67 증식 지표 단백질의 mRNA; OVX-난소절제술; PR-프로게스테론 수용체; mpk-체중 1 kg당 mg.
도 37a 내지 도 37h는, AR 아고니스트에 의한 ER 경로의 저해를 나타내는 HCI-13 PDX에서의 유전자 발현 연구를 보여준다. 비히클 또는 화학식 IX로 처리된 HCI-13 PDX 이종이식편(도 36b 및 도 36c)에서 RNA를 단리하고, 마이크로어레이를 수행하였다(n=4/군). 화학식 IX 처리군에서 상이했던(q<0.05) 유전자가 히트맵에 표시되어 있다(히트맵의 좌측 컬럼(비히클 처리된 것)의 상위 1/5은 주로 상향조절된 것이고(원래 적색), 히트맵의 하위 4/5는 주로 하향조절된 것이며(원래 녹색); 대조적으로, 화학식 IX 처리된 컬럼은 정반대임(상단이 녹색 하단이 적색)). (도 37a). 상단의 상향 및 하향 조절된 유전자에 따른 발현의 로그 배수 변화는 도 37b의 패널에 표시되어 있다. IPA(Ingenuity Pathway Analysis)에서 얻은 농축된 유전자에 의해 나타난 표준 경로, 업스트림 조절자 및 질환은 도 37c의 패널에 제시되어 있다. 대표적인 ER 및 AR 표적 유전자와 대부분의 상향 및 하향 조절된 유전자는 도 37d 내지 도 37g의 패널에 제시되어 있다. 도 37h는, GSEA KEGG 경로 분석이 ERBB2(ERBB는 적모구성 종양유전자 B의 약어이며; 흔히 HER2(인간 표피성장인자 수용체 2 유래) 또는 HER2/neu로도 불림) 경로를 화학식 IX 처리와 높은 상관관계가 있는 경로 중 하나로 제공했음을 보여준다(좌측 컬럼(비히클 처리된 것)의 하단에 있는 4개의 행은 하향조절된 유전자이고(원래 색상은 청색임), 대부분의 행은 상향조절된 유전자이며(원래 색상은 적색임); 대조적으로, 화학식 IX 처리된 컬럼(우측)은 정반대임). * = q<0.05; ER-에스트로겐 수용체; AR-안드로겐 수용체; PDX-환자 유래 이종이식편; GSEA-유전자 세트 농축 분석; KEGG-Kyoto encyclopedia of genes and genomes.
도 38a 내지 도 38h는, ChIP-시퀀싱이 DNA에 대한 ER 및 AR 결합의 재배열을 나타냈음을 보여준다. 도 38a는, 비히클(n=4) 또는 1일 10 mg/kg의 화학식 IX(n=3) 또는 AR(n=1)로 처리된 종양(도 36b 및 도 36c에 제시된 동물의 종양)에서 ER을 이용하여 염색질 면역침강(ChIP) 검정을 수행한 것을 보여준다. DNA에 대한 ER 및 AR의 전체 게놈 결합을 결정하기 위해 차세대 시퀀싱을 수행하였다. 유의하게 상이한 피크의 히트맵(ER 및 상응하는 AR 피크에 대해 q<0.05)이 제시되어 있다. 상단의 농축된 모티프는 도 38h에 제시되어 있다. 도 38b는, ER 및 AR ChIP-Seq에서 KLK3 조절 영역의 대표적인 피크를 보여준다. 도 38c는, ER-ChIP 피크에 상응하는 비히클 및 화학식 IX 처리된 샘플의 주성분 분석(PCA: Principal Component Analysis) 플롯을 보여준다. 도 38d는, 비히클 또는 화학식 IX로 처리된 HCI-13 시편에서 AR 또는 ER 항체를 이용하여 ChIP 검정을 수행하고, 특정 영역에 대한 프라이머 및 Taqman 프로브를 이용하여 실시간 PCR을 수행한 것을 보여준다. 도 38e는, 화학식 IX 처리된 HCI-13 샘플에서 ER 농축의 분포를 나타내는 파이 차트를 보여준다. 하향조절된 부위(좌측 파이)의 경우, '원위 조절 영역' 56%, 인트론 38%, 엑손 5% 및 프로모터 2%를 나타낸다. 농축된 부위(우측 파이)의 경우, '원위 조절 단백질' 53%, 인트론 36%, 엑손 8% 및 프로모터 3%를 나타낸다. 도 38f는, 고갈된 FOXA1RE 및 ERE 영역과, 농축된 ARE, GRE 및 FOXA1RE 사이의 중복을 보여주는 벤다이어그램을 나타낸다. 도 38g는, SRC-1이 화학식 IX에 대한 반응으로 AR과 ER 둘 모두와 상호작용했음을 보여준다. 비히클 또는 화학식 IX로 처리된 HCI-13 종양 샘플에서 추출된 단백질을 AR 또는 ER 항체를 이용하여 면역침강시키고, SRC-1에 대해 웨스턴 블롯을 수행하였다. AR-안드로겐 수용체; ER-에스트로겐 수용체; ChIP-염색질 면역침강; ARE-안드로겐 반응 요소; ERE-에스트로겐 반응 요소; GRE-글루코코르티코이드 반응 요소; SRC-1-스테로이드 수용체 보조활성화제-1; FOXA1RE-포크헤드 박스(Forkhead box) A1 반응 요소. 도 38h는, 상향조절된 모티프(ER)를 보여준다.
도 39는, 루미날 B 유방암 시편에서 AR 및 ER-α의 공동 국소화를 보여준다.
도 40은, 유전자의 조절된 영역에서 대표적인 ChIP Seq 피크를 보여준다. 피크는 색상으로 구분되어 있으며, 상단 패널은 주로 상향조절된 것이고(적색), 상단에서 2번째 패널은 하향조절된 것이고(청색), 상단에서 3번째 패널(CERS3)은 마지막 라인(IX(AR))을 제외하고 하향조절된 것이며, 하단 패널(miR4471)은 또한 마지막 라인(IX(AR))을 제외하고 하향조절된 것이다.
도 41a 내지 도 41e는, HCI-13 PDX의 포스포프로테옴(phospho-proteome) 분석을 보여준다. 도 41a 내지 도 41c는, PDX(도 36b 및 도 36c에 제시된 바와 같음) 유래의 HCI-13 종양 시편(n=4)의 용해물을 니트로셀룰로오스 코팅된 슬라이드 상에 프린팅한 것을 보여준다. 광범위한 단백질 키나아제와 인산화를 통한 이의 활성화를 표적으로 하는 총 174개의 항체를 이용하여 어레이를 조사하였다. 어레이를 항토끼 또는 항마우스 비오틴화 2차 항체로 염색하였다. 신호를 증폭시키고, 스트렙타비딘 접합된 IRDye680을 2차 신호 검출제로 사용하였다. 이미지를 수집하고, 정량화하였다. 도 41d 내지 도 41e는, PKC의 활성화가 화학식 IX에 의한 저해를 극복했음을 보여준다. HCI-13 조직 단편을 젤라틴 스폰지 상에서 배양하고, 1 μM 화학식 IX를 첨가하기 30분 전, 100 nM 포르볼(phorbol) 12-미리스테이트 13-아세테이트(PMA) 또는 100 ng/mL EGF로 처리하였다. EGF는 안정성이 낮기 때문에 1일 2회 처리하였다. 처리 3일 후, 조직을 수확하고, RNA를 단리하고, 실시간 PCR로 다양한 유전자의 발현을 측정하였다. * 비히클 처리된 샘플로부터 p<0.05; # 화학식 IX 처리된 샘플로부터 p<0.05. n=3/군(각각의 샘플은 5개의 개별 단편에서 얻은 것임). PMA-포르볼 12-미리스테이트 13-아세테이트; EGF-표피성장인자; PDX-환자 유래 이종이식편; HCI-Huntsman Cancer Institute.
도 42는, AR 아고니스트에 의한 ER 기능의 조절을 보여주는 모델을 나타낸다.
도 43a 및 도 43b는, AR과 비교한 기준선 [18F]-16β-플루오로-5α-디히드로테스토스테론(FDHT) SUVmax(FDHT 흡수)를 나타낸다. 도 43a는, 기준선 FDHT 흡수(기준선 FDHT-SUVmax)가 생검에 의해 결정 시 AR 음성(n=2) 상태 종양에 비해 AR 양성(n=7) 상태에 대해 더 높았음을 보여준다. ND ― AR 상태가 결정되지 않음; UNK ― AR 상태를 알 수 없음. 도 43b는, 생검에 의해 결정된 기준선 SUVmax와 AR 수준의 상관관계를 보여준다. 상관관계는 0.41(p값 = 0.27)이다. 하나의 이상치(도면에서, AR = 64,1946 및 기준선 SUVmax = 1에 표시된 값)를 제외하고, 정량적 AR 발현 수준이 높을수록 기준선 FDHT SUVmax가 더 높은 경향을 확인하였다(r=0.71, p=0.046).
도 44a 및 도 44b는, 기준선 FDHT 흡수(기준선 FDHT-SUVmax)와 최상의 반응의 상관관계(임상적 이점(CB) 또는 CB 없음)를 나타낸다. 도 44a는, 기준선 FDHT-SUVmax 중앙값이 치료 후 12주차에 CB(RECIST 기준에 따라 결정 시 완전 반응(CR), 부분 반응(PR) 또는 안정한 질환(SD)으로 정의됨)를 나타낸 7명의 환자의 경우 2.93(범위 1 내지 4.38)이었고, 진행성 질환(PD)을 나타낸 4명의 환자의 경우 2.15(0.96 내지 3.77)였음을 보여준다. 도 44b는, 기준선에서 6주까지의 FDHT 흡수 변화(기준선에서 6주까지의 SUVmax 변화)가 12주차에 CB를 나타낸 환자의 경우 감소했지만, PD를 나타낸 환자의 경우에는 그렇지 않았음을 보여준다. Disc (AE) ― 유해사례로 인해 중단됨; Disc ― 중단됨.
도 45a 및 도 45b는, 화학식 IX(SARM)가 CDK 4/6 내성 모델에서 인간 유방암 모델을 CDK 4/6 저해에 대해 재감작화시켰음을 보여준다. 도 45a는, 비히클(n=8), SARM(n=8), Palbo(n=7) 또는 SARM + Palbo 조합(Combo)(n=11)으로 표지된 화학식 IX로 처리된 PDX GAR15-13의 성장 곡선을 보여준다. 별표는 양측 독립표본 스튜던트 t-검정으로 측정 시 윤리적 종점에서 유의하게 상이한 종양 부피를 나타낸다(Palbo 대 Combo(t=3.7246, d.f. =14, P=0.0022) 및 SARM 대 Combo(t=4.094, d.f.=15, P=0.0010)). 데이터는 평균 값 ± s.e.m.으로 표시되어 있다. 도 45b는, AR 아고니스트(화학식 IX 100 nM)와 Palb(125 nM)(단독으로 또는 조합으로)에 대한 반응으로의 PalbR 세포의 증식을 보여준다. 데이터는 조건당 4개의 복제 세포 배양 웰의 평균 ± s.e.m.으로 표시되어 있다. 데이터는 일원분산분석(one-way ANOVA)(F = 79.71, d.f. = 23, P<0.0001) 후, Tukey 다중 비교 검정을 사용하여 분석하였다. P값은 회색 별표로 표시되어 있다(모든 강조표시된 비교에 대해 ****P<0.0001).
도 1a 내지 도 1j는, DHT와 화학식 IX의 화합물이 MDA-MB-231 삼중음성 유방암 세포 성장을 저해함을 보여준다. 도 1a는, 트랜스펙션 후 AR의 MDA-MB-231 세포 발현을 보여준다. 도 1b는, AR 양성 MDA-MB-231 세포에서의 IC50을 보여준다. 도 1c 내지 도 1j는, DHT, 화학식 IX, 비칼루타미드(bicalutamide) 및 화학식 IX의 (R)-거울상이성질체가 세포 생존율(%)에 미치는 영향을 보여준다. (도 1c, 도 1e, 도 1g 및 도 1i 세포는 차콜 처리된 FBS에서 처리되었음. 도 1d, 도 1f, 도 1h 및 도 1j 세포는 완전 혈청에서 처리되었음).
도 2a 내지 도 2h는, DHT와 화학식 IX가 HCC-38 삼중음성 유방암 세포 성장을 저해함을 보여준다. 도 2a는, 트랜스펙션 후 AR의 HCC-38 세포 발현을 보여준다. 도 2b는, AR 양성 HCC-38 세포에서의 IC50을 보여준다. 도 2a 내지 도 2h는, DHT, 화학식 IX 및 비칼루타미드가 세포 생존율(%)에 미치는 영향을 보여준다. (도 2c, 도 2e 및 도 2g 세포는 차콜 처리된 FBS에서 처리되었음. 도 2d, 도 2f 및 도 2h 세포는 완전 혈청에서 처리되었음). lacZ가 포함된 HCC-38; AR 200 μL가 포함된 HCC-38; ▲ AR 500 μL가 포함된 HCC-38.
도 3a 내지 도 3e는, DHT와 화학식 IX가 MDA-MB-231 세포에 미치는 영향이 비칼루타미드에 의해 역전되었음을 보여준다. 도 3a 내지 도 3d는, 비칼루타미드의 존재 또는 부재 하에서의 DHT 또는 화학식 IX가 세포 생존율(%)에 미치는 영향을 보여준다. (도 3a 및 도 3c 세포는 차콜 처리된 FBS에서 처리되었음. 도 3b 및 도 3d 세포는 완전 혈청에서 처리되었음). 10 μM 비칼루타미드와 lacZ; lacZ; ▲ 10 μM 비칼루타미드와 AR; Δ AR. 도 3e는, 비칼루타미드를 이용한 전처리 유무에 따른 AR 양성 세포에서의 IC50 값을 보여준다.
도 4a 내지 도 4q는, AR 아고니스트가 삼중음성 유방암 세포 성장을 저해함을 보여준다. 도 4a, 도 4b, 도 4e, 도 4f, 도 4g, 도 4h, 도 4k, 도 4l, 도 4m, 도 4n, 도 4o 및 도 4p는 AR 아고니스트가 세포 생존율(%)에 미치는 영향을 보여준다. 도 4c 및 도 4d는 AR 안타고니스트가 세포 생존율(%)에 미치는 영향을 보여준다. 도 4i 및 도 4j는 AR 비(non)-결합제가 세포 생존율(%)에 미치는 영향을 보여준다. 도 4a, 도 4c, 도 4e, 도 4g, 도 4i, 도 4m 및 도 4o 세포는 차콜 처리된 FBS에서 처리되었다. 도 4b, 도 4d, 도 4f, 도 4h, 도 4j, 도 4l, 도 4n 및 도 4p 세포는 완전 혈청에서 처리되었다. 도 4q는, AR 양성 세포에서의 EC50 값과 IC50 값을 보여준다.
도 5는, 성장 저해 리간드가 MDA-MB-231 세포에서 AR 아고니스트임을 보여준다.
도 6a 내지 도 6e는, MDA-MB-231 세포에서의 성장 저해 효과가 AR에 대해 선택적임을 보여준다. 도 6a 및 도 6b는, 각각, 트랜스펙션 후 MDA-MB-231 세포에서 ERα 또는 ERβ의 발현을 보여준다. 도 6c, 도 6d 및 도 6e는, 에스트라디올(E2) 또는 ICI 182,780(ICI)이 세포 생존율(%)에 미치는 영향을 보여준다. (도 6c 세포는 차콜 처리된 혈청에서 처리되었음. 도 6d 및 도 6e 세포는 완전 혈청에서 처리되었음).
도 7은, DHT가 MDA-MB-231 세포의 형태를 변경시킴을 보여준다.
도 8은, 화학식 VIII이 스테로이드 수용체 전사활성화(아고니스트 모드)에 미치는 영향을 예시한다.
도 9는, 화학식 VIII의 화합물, 화학식 IX의 화합물, 화학식 IX의 R-거울상이성질체 및 RU486에 대한 PR 활성(안타고니스트 모드)의 용량 반응 곡선을 보여준다. 채워진 원()은 화학식 VIII 데이터 포인트(IC50 = 17.05 nM)에 해당하고; 빈 원()은 화학식 IX(IC50 = 162.9 nM)에 해당하고; 채워진 삼각형(▼)은 화학식 IX의 R-거울상이성질체(IC50 = 1689 nM)에 해당하고; 빈 삼각형(Δ)은 RU486(IC50 = 0.048 nM)에 해당한다.
도 10a 및 도 10b는, SARM(화학식 VIII)이 MDA-MB-231-AR 종양 성장을 저해함을 보여준다. MDA-MB-231-AR 삼중음성 유방암 세포 유래의 150 mm3 내지 200 mm3 종양이 있는 온전한 암컷 누드 마우스에 비히클(
도 11은, SARM(화학식 VIII)이 MDA-MB-231-AR 종양 성장을 저해함을 보여준다. MDA-MB-231-AR 삼중음성 유방암 세포 유래의 150 mm3 내지 200 mm3 종양이 있는 온전한 암컷 누드 마우스에 비히클 또는 30 mg/kg의 화학식 VIII을 경구 투여하고 35일 후에 종양 크기(단위: mm3)(좌측 창) 및 종양 크기 변화(%)(중간 창)뿐 아니라, 종양 중량(우측 창)을 측정하였다.
도 12는, AR로 안정적으로 트랜스펙션된 MDA-MB-231 유방암 세포(MDA-MB-231-AR 세포)의 형태를 보여준다. 결과는, AR 아고니스트, DHT, 화학식 IX 및 화학식 VIII이 비히클, 비칼루타미드 또는 화학식 IX의 비활성 이성질체보다 더 고정된 표현형으로 형태를 변경시켰음을 나타낸다. 이는 보다 덜 전이성인 유방암 표현형을 나타낼 수 있다.
도 13a 내지 도 13c는, HEK-293(도 13a) 또는 MDA-MB-231(도 13b 및 도 13c) 세포에 대한 지시된 리간드의 결합 및 전사활성화를 보여준다. DHT, 화학식 IX 및 화학식 VIII은 유방암 세포에서 AR의 아고니스트이다. (실시예 16)
도 14는, AR로 안정적으로 트랜스펙션된 MDA-MB-231 유방암 세포에서 DHT와 SARM의 항증식 활성을 보여준다. 렌티바이러스를 사용하여 AR로 안정적으로 트랜스펙션시킨 MDA-MB-231 세포를 지시된 리간드로 6일 동안 처리하고, Coulter 계수기를 사용하여 세포의 수를 계수하였다. AR 안타고니스트인 비칼루타미드가 아닌, DHT와 SARM(VIII 및 IX)이, AR로 안정적으로 트랜스펙션된 MDA-MB-231 삼중음성 유방암 세포의 증식을 저해하였다.
도 15는, 활성화된 AR(화학식 VIII의 화합물에 의해 활성화된 AR)이 MDA-MB-231-AR 이종이식편 유방암 세포에서 유도된 것보다 더 많은 유전자의 발현을 억제했음을 보여주는 마이크로어레이 결과를 나타낸다.
도 16은, 마이크로어레이 결과의 검증을 보여준다.
도 17은, 화학식 VIII이 MCF-7-AR 삼중양성 이종이식편의 성장을 저해했음을 보여준다.
도 18은, 화학식 VIII로 처리되고 에스트로겐이 보충된 동물에서 자궁 중량 증가가 저해됨을 보여주며, 이는 생체내 에스트로겐 자극에 대응하는 SARM의 능력을 입증한다.
도 19는, AR 아고니스트(화학식 VIII)에 대해 반응하는 AR 발현 패턴이 전립선암 세포에서 관찰된 바와 유사함을 보여준다.
도 20은, 마이크로어레이 결과의 검증을 보여준다.
도 21은, 화학식 VIII을 사용한 경우 MCF7-AR 종양에서 JNK 인산화가 상향조절됨을 보여준다.
도 22는, 화학식 VIII과 화학식 IX를 사용한 경우 삼중음성 유방암(TNBC) 성장이 저해됨을 보여준다. 화학식 VIII과 화학식 IX는, 누드 마우스에서 MDA-MB-231-AR 세포를 사용하여 TNBC 모델에서 시도한 모든 용량(화학식 VIII의 경우 1 kg당 5 mg, 10 mg; 화학식 IX의 경우 1 kg당 5 mg, 10 mg, 30 mg)에서 약 85%의 TGI를 나타냈다.
도 23은, 화학식 VIII과 화학식 IX를 사용한 경우 삼중음성 유방암이 저해됨을 보여준다. 마찬가지로, 화학식 VIII과 화학식 IX의 모든 용량에서 종양 중량이 감소하였다. 비장 확대(정상 마우스의 경우 200 mg 내지 300 mg에 비해 680 mg)는 비히클 처리된 마우스에서만 확인되었으며, 이는 아마도 SARM에 의한 비장으로의 종양 전이 예방을 나타낸다.
도 24는, 화학식 VIII과 화학식 IX의 모든 용량에서 SARM에 의한 체중 증가를 보여주며, 이는 건강한 성장과 독성의 결여를 나타낸다. 대조적으로, 비히클 처리된 동물은 강건하게 성장하지 못했다.
도 25a 내지 도 25e는, MCF-7-AR 세포에서 ER 표적 유전자를 활성화시키는 에스트라디올의 능력에 대한 SARM에 의한 길항작용을 보여준다. 도 25b 및 도 25d는, MCF-7-AR 세포에 AR을 첨가하면(도 25a 및 도 25c에서 볼 수 있는 녹색 형광 단백질(GFP)과 대조적으로), 에스트라디올(저해받지 않는 경우)이, 각각, ER 표적 유전자 PR 및 PS2에 미치는 영향이 증가함을 보여준다. MCF-7-AR 세포에 AR을 첨가하면, GFP 트랜스펙션된 세포(즉, AR 없음; 도 25a 및 도 25c)와 비교하여 SARM 단독 또는 SARM + 에스트라디올(E2)의 존재 하에서 이러한 ER 표적의 활성화가 억제되었다. 도 25e는, AR 표적 유전자가 에스트라디올의 존재 하에서도 SARM에 의해 증강됨을 보여준다.
도 26a 및 도 26b는, 삼중음성 유방암(TNBC)의 동일한 BR-0001 종양의 2개의 영역에 대한 면역조직화학을 보여준다. 이는, AR 발현이 AR 항체(SCBT의 AR N20)로 염색된 이러한 포르말린 고정되고 파라핀 포매된(FFPE) 조직 전반에 걸쳐 일정함을 보여준다. 도 26c는, 음성 대조군으로서 AR 음성 TNBC FFPE 종양의 면역조직화학 염색을 보여준다.
도 27a 내지 도 27c는, 시간 경과에 따른 유방암 종양 부피(도 27a 및 도 27b) 및 중량(도 27c)의 관점에서, 엔잘루타미드(enzalutamide)(Enza) 또는 비히클과 비교한 화학식 IX에 의한 BR-0001 종양 이종이식편의 성장 저해를 보여준다. 실험 1과 실험 2는, 각각, 5마리 동물(n=5)과 10마리 동물(n=10)을 이용하여 상이한 시간에 실행한 이중 실험이었다. 도 27a는 실험 1에 대한 결과를 제공하고, 도 27b는 실험 2에 대한 결과를 제공하고, 도 27c는 실험 2에 대한 결과를 제공한다. 1 mm3(대략)의 BR-0001 TNBC 단편을 NOD scid 감마(NSG) 마우스에 피하 이식하였다. 종양이 100 mm3 내지 200 mm3에 도달하면, 동물을 무작위 배정하고, 비히클, 1일 10 mg/kg의 화학식 IX 또는 엔잘루타미드로 경구 처리하였다. 종양 부피를 주 3회 측정하였다. 동물을 희생시키고, 종양의 중량을 측정하였다.
도 28a 및 도 28b는, 비히클 또는 화학식 IX로 처리되고 Ki-67에 대해 염색된 동물의 BR-0001 종양에 대한 면역조직화학을 보여준다. Ki-67은 화학식 IX로 처리된 동물의 종양에서 감소하였다. Ki-67의 정량화는, 2주 처리 동안 Ki-67 염색이 대략 50% 감소했음을 나타냈다. 실험 2의 종양을 포르말린에 고정시키고 파라핀 포매하였다. 슬라이드를 절단하고, Ki-67 항체로 염색하였으며(도 28a), Ki-67 염색은 화학식 IX로 처리된 동물의 종양에서 감소하였다. 각 슬라이드의 Ki-67 양성 세포(관찰 창당 총 200개의 세포)를 계수하고, 염색된 세포%로 표시하였다(도 28b). 참조로서, 그래프에 삽입된 막대의 길이는 200 미크론(μm)이다.
도 29는, BR-0001을 식별하기 위해 사용된 50개 유전자의 Z-점수(PAM50)를 보여준다. PAM50은 유방암을 분류하기 위해 사용된 50개 유전자 세트이다. PAM50 유전자 발현 데이터는, BR-0001 종양이 TNBC의 기저 유사 유방암(BLBC: basal-like breast cancer) 하위유형에 속함을 나타냈다. 유방암을 분류하는 데 필요한 50개 유전자의 발현(Z-점수)이 여기에 제공되어 있다.
도 30a 및 도 30b는, 기저 유사 유방암(BLBC)을 하위분류로 분류하는 데 유용한 공개된 유전자(Pietenpol 그룹)와 비교한 유전자 발현 데이터를 보여준다. 하위분류는, BR-0001이 루미날 안드로겐 수용체(LAR: luminal androgen receptor) 및 중간엽 줄기세포 유사(MSL: mesenchymal stem-like) 하위유형에 속함을 나타냈다. Pietenpol 그룹에 따른 6가지 TNBC 하위유형에는, 두 가지 기저 유사(BL1 및 BL2), 면역조절(IM), 중간엽(M), 중간엽 줄기세포 유사(MSL) 및 루미날 안드로겐 수용체(LAR) 하위유형이 포함된다. GE ― 유전자 발현.
도 31은, 화학식 IX로 처리된 BR-0001 종양에서 유전자 발현의 변화를 보여준다.
도 32는, 화학식 IX를 사용한 경우 HCI-007 세포로 구성된 ER 양성, PR 양성, HER2 양성 및 AR 양성 종양의 종양 성장이 감소됨을 보여준다.
도 33a 및 도 33b는, HCI-013 세포로 구성된 이종이식편에서 화학식 IX를 사용한 경우 종양 성장이 강력하게 감소됨을 보여준다. HCI-013 표현형은 삼중양성이며, AR도 발현한다. 도 33a: 종양 부피 변화(%) 및 도 33b: 종양 중량(g).
도 34a 내지 도 34e는, AR 아고니스트가 ER 및 AR 양성 유방암 세포의 증식을 저해했음을 보여준다. 도 34a는, 화학식 IX가 ZR-75-1 세포의 증식을 저해했음을 보여준다. 성장 배지에 플레이팅된 ZR-75-1 유방암 세포(n=4/처리)를 지시된 용량의 화학식 IX로 6일 동안 처리하고, 배지를 교환하고, 3일차에 재처리하였다. 처리 6일 후, 세포를 수확하고, 세포의 수를 계수하였다. 도 34b는, 화학식 IX가 AR을 발현하는 MCF-7 세포의 증식을 저해했음을 보여준다. GFP로 안정적으로 트랜스펙션된 MCF-7 세포(MCF-7-GFP) 또는 AR로 안정적으로 트랜스펙션된 MCF-7 세포(MCF-7-AR)를 96 웰 플레이트 내 성장 배지 중에 플레이팅하고(n=4/처리), 지시된 용량의 화학식 IX로 처리하였다. 3일 후 배지를 교환하고, 재처리하였다. 처리 6일 후, 세포를 고정시키고, SRB 검정으로 세포 생존능을 측정하였다. 도 34c는, AR 아고니스트로 처리된 유방암 섬유아세포가, AR 보충이 결여된 MCF-7-GFP 세포를 저해하는 인자를 분비했음을 보여준다. 유방암 환자에서 얻은 1차 섬유아세포를 성장 배지 중에서 배양하고, 비히클, 10 nM DHT, 1 μM 엔잘루타미드 또는 1 μM 화학식 IX로 3중으로 처리하였다. 배지를 교환하고, 4일차와 7일차에 세포를 재처리하였다. 배지를 수집하고, 3중 실험을 풀링하고, -80℃에서 보관하였다. 처리 10일 후, 세포를 고정시키고, SRB를 사용하여 세포 생존능을 측정하였다. GFP 로 안정적으로 트랜스펙션된 MCF-7 세포(MCF-7-GFP)를 성장 배지에 플레이팅하였다. 플레이팅 24시간 후, 세포에 상기 지시된 바와 같은 환자 유래 섬유아세포에서 얻은 조건화 배지를 공급하였다. 세포에 조건화 배지를 10일 동안 공급하고, 4일차와 7일차에 배지를 교환하였다. 처리 10일 후, 세포를 고정시키고, SRB 검정으로 생존능을 측정하였다. 도 34d는, AR 리간드가 ER 음성 AR 양성 HCI-9 PDX의 성장을 저해하지 못했음을 보여준다. AR 양성이지만 ER 음성인 HCI-9 PDX를 NSG 마우스(n=8 내지 10/군)의 유방 지방 패드(mammary fat pad) 아래에 1 mm3 단편으로 외과적으로 이식하였다.종양이 100 mm3 내지 200 mm3에 도달하면, 마우스를 무작위 배정하고, 비히클(DMSO:PEG-300(15%:85%)), 화학식 IX(10 mpk p.o.) 또는 엔잘루타미드(30 mpk p.o.)로 처리하였다. 종양 부피를 주 3회 측정하였다. 도 34e는, HCI-13 ER-α가 wt-ER-α(좌측 창)와 비교하여 ER 안타고니스트인 풀베스트란트 및 타목시펜(우측 창)에 대해 내성을 나타냈음을 보여준다. HCI-13의 ER-α를 pCR3.1 벡터에 클로닝하였다. 야생형 ER-α와, HCI-13 ER-α, ERE-LUC 및 CMV-LUC를 리포펙타민(lipofectamine)을 사용하여 COS-1 세포에 트랜스펙션시켰다. 트랜스펙션 24시간 후, 세포를 비히클, 0.1 nM 에스트라디올, 10 nM 풀베스트란트, 또는 0.1 nM 에스트라디올과 조합된 1 μM 타목시펜으로 처리하였다. 처리 24시간 후, 세포를 수확하고, 루시퍼라아제 검정을 수행하였다. wt-ER-α에서 ER 안타고니스트는 * p<0.05로 나타난 바와 같이 비히클 처리된 wt-ER-α와 유의하게 상이하였다. AR-안드로겐 수용체; GFP-녹색 형광 단백질; DHT-5α-디히드로테스토스테론; E2-17β-에스트라디올; ER-에스트로겐 수용체; SARM-선택적 안드로겐 수용체 조절제; SRB-설포로다민 B; mpk-체중 1 kg당 mg. 값은 데이터 포인트당 3개 내지 4개(n=3 내지 4)의 평균 ± S.E.로 표시되어 있다.
도 35a 내지 도 35d는, AR 아고니스트가 야생형 및 돌연변이 ER 및 AR 양성 이종이식편의 증식과 성장을 저해했음을 보여준다. 도 35a는, HCI PDX(HCI-7, HCI-9 또는 HCI-13) 종양 단편에서 단백질을 추출하고, SDS-PAGE에서 분획화하고, AR에 대해 웨스턴 블롯팅한 것을 보여준다. AR을 또한 mRNA 수준으로 정량화하고, LNCaP 전립선암 세포 AR로부터의 배수 변화(블롯 아래 제공된 숫자)로 표시하였다. 도 35b(도 32와 동일함) 및 도 35c는, 화학식 IX가 HCI-7 종양 성장을 저해했음을 보여준다. 야생형 ER을 발현하는 AR 양성 HCI-7 PDX를 NSG 마우스(n=8 내지 10/군)의 유방 지방 패드 아래에 1 mm3 단편으로 외과적으로 이식하였다.종양이 100 mm3 내지 200 mm3에 도달하면, 마우스를 무작위 배정하고, 비히클(DMSO:PEG-300(15%:85%)), 화학식 IX(10 mpk p.o.) 또는 엔잘루타미드(30 mpk p.o.)로 처리하였다. 종양 부피를 매주 측정하였다. 희생시켜 종양을 제거하고, 중량을 측정하고(도 35c), 추가 분석을 위해 보관하였다. 도 35d는, AR을 안정적으로 발현하는 MCF-7 세포(3백만개 세포/마우스)(MCF-7-AR)를 17β-에스트라디올이 보충된 난소절제된 마우스(n=8/군)에 피하 이식한 것을 보여준다. 종양이 100 mm3 내지 200 mm3에 도달하면, 마우스를 무작위 배정하고, 비히클 또는 화학식 IX(10 mpk p.o.)로 처리하였다. 종양 부피를 주 2회 측정하였다. *=P<0.05; HCI-Huntsman Cancer Institute; AR-안드로겐 수용체; ER-에스트로겐 수용체; NSG-NOD SCID 감마; PDX-환자 유래 이종이식편; OVX-난소절제술; PR-프로게스테론 수용체; mpk-체중 1 kg당 mg.
도 36a 내지 도 36k는, AR 아고니스트가 돌연변이 ER 및 AR 양성 이종이식편의 증식과 성장을 저해했음을 보여준다. 도 36a는, HCI-13 PDX의 성장이 순환 에스트로겐에 의존하지 않았음을 보여준다. HCI-13 PDX 종양 단편을 모의 수술받거나 난소절제된 NSG 마우스(n=6/군)의 유방 지방 패드 아래에 1 mm3 단편으로 외과적으로 이식하였다. 종양 부피를 매주 측정하였다. 도 36b 및 도 36c는, AR 아고니스트(화학식 IX)가 HCI-13 PDX의 성장을 저해했음을 보여준다. 돌연변이 ER을 발현하는 AR 양성 HCI-13 PDX를 NSG 마우스(n=8 내지 10/군)의 유방 지방 패드 아래에 1 mm3 단편으로 외과적으로 이식하였다. 종양이 100 mm3 내지 200 mm3에 도달하면, 마우스를 무작위 배정하고, 비히클(DMSO:PEG-300(15%:85%)) 또는 화학식 IX(10 mpk p.o.)로 처리하였다. 종양 부피를 매주 측정하였다. 희생시켜 종양을 제거하고, 중량을 측정하고(도 36c), 추가 분석을 위해 보관하였다. 도 36d 내지 도 36g는, AR 또는 ER 안타고니스트가 아닌, AR 아고니스트가, HCI-13 생체외 스폰지 배양에서 ER 표적 유전자를 저해했음을 보여준다. HCI-13 종양(1 mm3)을 성장 배지 중 젤라틴 스폰지(n=3/군; 각각의 n은 5개의 단편을 풀링하여 얻었음) 상에서 배양하였다. 조직을 비히클, 10 nM DHT, 1 μM 화학식 IX, 1 μM 엔잘루타미드 또는 100 nM 풀베스트란트로 3일 동안 처리하였다. 조직에서 RNA를 추출하고, 실시간 PCR로 유전자의 발현을 측정하고, GAPDH에 대해 정규화하였다. 도 36h 내지 도 36j는, 화학식 IX가 ER 양성 유방암 환자 시편에 미치는 영향을 보여준다. 환자에서 얻은 유방암 시편을 젤라틴 스폰지(n=1; 각각의 n은 5개의 종양 단편에서 얻었음) 상에서 배양하였다. 조직을 비히클, 1 μM 화학식 IX 또는 100 nM 풀베스트란트로 3일 동안 처리하였다. 조직에서 RNA를 추출하고, 실시간 PCR로 유전자의 발현을 측정하고, GAPDH에 대해 정규화하였다. 도 36k의 표는, HCI-13 종양과 비교한 mRNA 수준에서의 AR 및 ER 발현의 배수 차이를 나타낸다. *=p<0.05; HCI-Huntsman Cancer Institute; AR-안드로겐 수용체; ER-에스트로겐 수용체; NSG-NOD SCID 감마; PDX-환자 유래 이종이식편; MKI67-Ki67 증식 지표 단백질의 mRNA; OVX-난소절제술; PR-프로게스테론 수용체; mpk-체중 1 kg당 mg.
도 37a 내지 도 37h는, AR 아고니스트에 의한 ER 경로의 저해를 나타내는 HCI-13 PDX에서의 유전자 발현 연구를 보여준다. 비히클 또는 화학식 IX로 처리된 HCI-13 PDX 이종이식편(도 36b 및 도 36c)에서 RNA를 단리하고, 마이크로어레이를 수행하였다(n=4/군). 화학식 IX 처리군에서 상이했던(q<0.05) 유전자가 히트맵에 표시되어 있다(히트맵의 좌측 컬럼(비히클 처리된 것)의 상위 1/5은 주로 상향조절된 것이고(원래 적색), 히트맵의 하위 4/5는 주로 하향조절된 것이며(원래 녹색); 대조적으로, 화학식 IX 처리된 컬럼은 정반대임(상단이 녹색 하단이 적색)). (도 37a). 상단의 상향 및 하향 조절된 유전자에 따른 발현의 로그 배수 변화는 도 37b의 패널에 표시되어 있다. IPA(Ingenuity Pathway Analysis)에서 얻은 농축된 유전자에 의해 나타난 표준 경로, 업스트림 조절자 및 질환은 도 37c의 패널에 제시되어 있다. 대표적인 ER 및 AR 표적 유전자와 대부분의 상향 및 하향 조절된 유전자는 도 37d 내지 도 37g의 패널에 제시되어 있다. 도 37h는, GSEA KEGG 경로 분석이 ERBB2(ERBB는 적모구성 종양유전자 B의 약어이며; 흔히 HER2(인간 표피성장인자 수용체 2 유래) 또는 HER2/neu로도 불림) 경로를 화학식 IX 처리와 높은 상관관계가 있는 경로 중 하나로 제공했음을 보여준다(좌측 컬럼(비히클 처리된 것)의 하단에 있는 4개의 행은 하향조절된 유전자이고(원래 색상은 청색임), 대부분의 행은 상향조절된 유전자이며(원래 색상은 적색임); 대조적으로, 화학식 IX 처리된 컬럼(우측)은 정반대임). * = q<0.05; ER-에스트로겐 수용체; AR-안드로겐 수용체; PDX-환자 유래 이종이식편; GSEA-유전자 세트 농축 분석; KEGG-Kyoto encyclopedia of genes and genomes.
도 38a 내지 도 38h는, ChIP-시퀀싱이 DNA에 대한 ER 및 AR 결합의 재배열을 나타냈음을 보여준다. 도 38a는, 비히클(n=4) 또는 1일 10 mg/kg의 화학식 IX(n=3) 또는 AR(n=1)로 처리된 종양(도 36b 및 도 36c에 제시된 동물의 종양)에서 ER을 이용하여 염색질 면역침강(ChIP) 검정을 수행한 것을 보여준다. DNA에 대한 ER 및 AR의 전체 게놈 결합을 결정하기 위해 차세대 시퀀싱을 수행하였다. 유의하게 상이한 피크의 히트맵(ER 및 상응하는 AR 피크에 대해 q<0.05)이 제시되어 있다. 상단의 농축된 모티프는 도 38h에 제시되어 있다. 도 38b는, ER 및 AR ChIP-Seq에서 KLK3 조절 영역의 대표적인 피크를 보여준다. 도 38c는, ER-ChIP 피크에 상응하는 비히클 및 화학식 IX 처리된 샘플의 주성분 분석(PCA: Principal Component Analysis) 플롯을 보여준다. 도 38d는, 비히클 또는 화학식 IX로 처리된 HCI-13 시편에서 AR 또는 ER 항체를 이용하여 ChIP 검정을 수행하고, 특정 영역에 대한 프라이머 및 Taqman 프로브를 이용하여 실시간 PCR을 수행한 것을 보여준다. 도 38e는, 화학식 IX 처리된 HCI-13 샘플에서 ER 농축의 분포를 나타내는 파이 차트를 보여준다. 하향조절된 부위(좌측 파이)의 경우, '원위 조절 영역' 56%, 인트론 38%, 엑손 5% 및 프로모터 2%를 나타낸다. 농축된 부위(우측 파이)의 경우, '원위 조절 단백질' 53%, 인트론 36%, 엑손 8% 및 프로모터 3%를 나타낸다. 도 38f는, 고갈된 FOXA1RE 및 ERE 영역과, 농축된 ARE, GRE 및 FOXA1RE 사이의 중복을 보여주는 벤다이어그램을 나타낸다. 도 38g는, SRC-1이 화학식 IX에 대한 반응으로 AR과 ER 둘 모두와 상호작용했음을 보여준다. 비히클 또는 화학식 IX로 처리된 HCI-13 종양 샘플에서 추출된 단백질을 AR 또는 ER 항체를 이용하여 면역침강시키고, SRC-1에 대해 웨스턴 블롯을 수행하였다. AR-안드로겐 수용체; ER-에스트로겐 수용체; ChIP-염색질 면역침강; ARE-안드로겐 반응 요소; ERE-에스트로겐 반응 요소; GRE-글루코코르티코이드 반응 요소; SRC-1-스테로이드 수용체 보조활성화제-1; FOXA1RE-포크헤드 박스(Forkhead box) A1 반응 요소. 도 38h는, 상향조절된 모티프(ER)를 보여준다.
도 39는, 루미날 B 유방암 시편에서 AR 및 ER-α의 공동 국소화를 보여준다.
도 40은, 유전자의 조절된 영역에서 대표적인 ChIP Seq 피크를 보여준다. 피크는 색상으로 구분되어 있으며, 상단 패널은 주로 상향조절된 것이고(적색), 상단에서 2번째 패널은 하향조절된 것이고(청색), 상단에서 3번째 패널(CERS3)은 마지막 라인(IX(AR))을 제외하고 하향조절된 것이며, 하단 패널(miR4471)은 또한 마지막 라인(IX(AR))을 제외하고 하향조절된 것이다.
도 41a 내지 도 41e는, HCI-13 PDX의 포스포프로테옴(phospho-proteome) 분석을 보여준다. 도 41a 내지 도 41c는, PDX(도 36b 및 도 36c에 제시된 바와 같음) 유래의 HCI-13 종양 시편(n=4)의 용해물을 니트로셀룰로오스 코팅된 슬라이드 상에 프린팅한 것을 보여준다. 광범위한 단백질 키나아제와 인산화를 통한 이의 활성화를 표적으로 하는 총 174개의 항체를 이용하여 어레이를 조사하였다. 어레이를 항토끼 또는 항마우스 비오틴화 2차 항체로 염색하였다. 신호를 증폭시키고, 스트렙타비딘 접합된 IRDye680을 2차 신호 검출제로 사용하였다. 이미지를 수집하고, 정량화하였다. 도 41d 내지 도 41e는, PKC의 활성화가 화학식 IX에 의한 저해를 극복했음을 보여준다. HCI-13 조직 단편을 젤라틴 스폰지 상에서 배양하고, 1 μM 화학식 IX를 첨가하기 30분 전, 100 nM 포르볼(phorbol) 12-미리스테이트 13-아세테이트(PMA) 또는 100 ng/mL EGF로 처리하였다. EGF는 안정성이 낮기 때문에 1일 2회 처리하였다. 처리 3일 후, 조직을 수확하고, RNA를 단리하고, 실시간 PCR로 다양한 유전자의 발현을 측정하였다. * 비히클 처리된 샘플로부터 p<0.05; # 화학식 IX 처리된 샘플로부터 p<0.05. n=3/군(각각의 샘플은 5개의 개별 단편에서 얻은 것임). PMA-포르볼 12-미리스테이트 13-아세테이트; EGF-표피성장인자; PDX-환자 유래 이종이식편; HCI-Huntsman Cancer Institute.
도 42는, AR 아고니스트에 의한 ER 기능의 조절을 보여주는 모델을 나타낸다.
도 43a 및 도 43b는, AR과 비교한 기준선 [18F]-16β-플루오로-5α-디히드로테스토스테론(FDHT) SUVmax(FDHT 흡수)를 나타낸다. 도 43a는, 기준선 FDHT 흡수(기준선 FDHT-SUVmax)가 생검에 의해 결정 시 AR 음성(n=2) 상태 종양에 비해 AR 양성(n=7) 상태에 대해 더 높았음을 보여준다. ND ― AR 상태가 결정되지 않음; UNK ― AR 상태를 알 수 없음. 도 43b는, 생검에 의해 결정된 기준선 SUVmax와 AR 수준의 상관관계를 보여준다. 상관관계는 0.41(p값 = 0.27)이다. 하나의 이상치(도면에서, AR = 64,1946 및 기준선 SUVmax = 1에 표시된 값)를 제외하고, 정량적 AR 발현 수준이 높을수록 기준선 FDHT SUVmax가 더 높은 경향을 확인하였다(r=0.71, p=0.046).
도 44a 및 도 44b는, 기준선 FDHT 흡수(기준선 FDHT-SUVmax)와 최상의 반응의 상관관계(임상적 이점(CB) 또는 CB 없음)를 나타낸다. 도 44a는, 기준선 FDHT-SUVmax 중앙값이 치료 후 12주차에 CB(RECIST 기준에 따라 결정 시 완전 반응(CR), 부분 반응(PR) 또는 안정한 질환(SD)으로 정의됨)를 나타낸 7명의 환자의 경우 2.93(범위 1 내지 4.38)이었고, 진행성 질환(PD)을 나타낸 4명의 환자의 경우 2.15(0.96 내지 3.77)였음을 보여준다. 도 44b는, 기준선에서 6주까지의 FDHT 흡수 변화(기준선에서 6주까지의 SUVmax 변화)가 12주차에 CB를 나타낸 환자의 경우 감소했지만, PD를 나타낸 환자의 경우에는 그렇지 않았음을 보여준다. Disc (AE) ― 유해사례로 인해 중단됨; Disc ― 중단됨.
도 45a 및 도 45b는, 화학식 IX(SARM)가 CDK 4/6 내성 모델에서 인간 유방암 모델을 CDK 4/6 저해에 대해 재감작화시켰음을 보여준다. 도 45a는, 비히클(n=8), SARM(n=8), Palbo(n=7) 또는 SARM + Palbo 조합(Combo)(n=11)으로 표지된 화학식 IX로 처리된 PDX GAR15-13의 성장 곡선을 보여준다. 별표는 양측 독립표본 스튜던트 t-검정으로 측정 시 윤리적 종점에서 유의하게 상이한 종양 부피를 나타낸다(Palbo 대 Combo(t=3.7246, d.f. =14, P=0.0022) 및 SARM 대 Combo(t=4.094, d.f.=15, P=0.0010)). 데이터는 평균 값 ± s.e.m.으로 표시되어 있다. 도 45b는, AR 아고니스트(화학식 IX 100 nM)와 Palb(125 nM)(단독으로 또는 조합으로)에 대한 반응으로의 PalbR 세포의 증식을 보여준다. 데이터는 조건당 4개의 복제 세포 배양 웰의 평균 ± s.e.m.으로 표시되어 있다. 데이터는 일원분산분석(one-way ANOVA)(F = 79.71, d.f. = 23, P<0.0001) 후, Tukey 다중 비교 검정을 사용하여 분석하였다. P값은 회색 별표로 표시되어 있다(모든 강조표시된 비교에 대해 ****P<0.0001).
하나의 구현예에서, 본 발명은 대상에서 안드로겐 수용체 양성 유방암을 치료하는 것에 관한 것이다. 따라서, 본 발명은 a) 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; b) 전이성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; c) 불응성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; d) AR 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; e) AR 양성 불응성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; f) AR 양성 전이성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; g) AR 양성 및 ER 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; h) ER, PR 및/또는 HER2의 발현을 수반하거나 수반하지 않는 AR 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; i) 삼중음성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; j) 진행성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; k) 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERM)(타목시펜, 토레미펜, 랄록시펜), 고나도트로핀 방출 호르몬(GnRH) 아고니스트(고세렐린), 아로마타아제 저해제(AI)(레트로졸, 아나스트로졸, 엑세메스탄), 풀베스트란트, 시클린 의존성 키나아제 4/6(CDK 4/6) 저해제(팔보시클립(Ibrance), 리보시클립(Kisqali), 아베마시클립(Vorzenio), 트릴라시클립, 레로시클립), 알펠리십(Piqray)(포스파티딜이노시톨-3-키나아제 서브유닛 알파(PI3Kα)의 저해제), mTOR 저해제(에버롤리무스), 폴리 ADP 리보오스 폴리머라아제(PARP) 저해제(올라파립(Lynparza) 또는 탈라조파립(Talzenna)), 인간 표피성장인자 수용체 2(HER2) 키나아제 저해제(라파티닙, 네라티닙(Nerlynx), 다코미티닙(Vizimpro) 또는 투카티닙(Tukysa)), HER2 항체(트라스투주맙(Herceptin), 페르투주맙(Perjeta), 마르게툭시맙-cmkb(Margenza)), HER2 항체 약물 접합체(HER2 ADC)(am-트라스투주맙-데룩스테칸-nxki(Enhertu), ado-트라스투주맙 엠탄신(Kadcyla) 또는 페르투주맙/트라스투주맙/히알루로니다아제-zzxf(Phesgo)), 아테졸리주맙(Tecentriq)(PD-L1 차단 항체), 펨브롤리주맙(Keytruda)(PD-L1 차단 항체), 사시투주맙 고비테칸(Trodelvy)(TNBC용 항체 약물 접합체) 및/또는 베바시주맙(Avastin) 치료에 실패한 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; l) ER 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; m) 유방암을 앓고 있는 대상에서 전이를 치료하거나, 예방하거나, 억제하거나 또는 저해하는 방법; n) 유방암을 앓고 있는 대상의 생존기간을 연장시키는 방법; o) 대상에서 유방암의 진행을 늦추는 방법; p) 유방암을 앓고 있는 대상의 무진행 생존기간을 연장시키는 방법; q) AR 양성 삼중음성 유방암을 치료하거나, 예방하거나, 억제하거나 또는 저해하는 방법; r) HER2 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; s) ER 돌연변이 발현 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; t) Y537S ER 돌연변이 발현 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; 및/또는 u) 먼저 대상에서 18F-16β-플루오로-5α-디히드로테스토스테론(18F-DHT) 종양 흡수를 측정하고, 18F-DHT 종양 흡수에 기반하여 상기 대상을 AR 양성 유방암을 앓고 있는 것으로 식별하는 방식으로 대상에서 유방암을 치료하는 방법으로서, 본 발명의 화학식 I 내지 XIV의 화합물, 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 이의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사산물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 수화물, N-산화물, 결정, 다형체, 전구약물 또는 이들의 임의의 조합의 치료적 유효량을 상기 대상에게 투여하는 방식으로 이루어지는 방법을 제공한다. 하나의 구현예에서, 상기 대상은 남성이다. 하나의 구현예에서, 상기 대상은 여성이다.
본 발명의 하나의 구현예에서, 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법으로서, 본 발명의 화학식 I 내지 XIV의 화합물, 및/또는 이의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사산물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 수화물, N-산화물, 결정, 다형체, 전구약물 또는 이들의 임의의 조합을, 상기 대상에서 유방암을 치료하는 데 효과적인 양으로, 상기 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. 하나의 구현예에서, 상기 대상은 여성 대상이다. 또 다른 구현예에서, 상기 대상은 남성 대상이다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 전이성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법으로서, 본 발명의 화학식 I 내지 XIV의 화합물, 및/또는 이의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사산물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 수화물, N-산화물, 결정, 다형체, 전구약물 또는 이들의 임의의 조합을, 상기 대상에서 전이성 유방암을 치료하는 데 효과적인 양으로, 상기 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. 하나의 구현예에서, 상기 대상은 여성 대상이다. 또 다른 구현예에서, 상기 대상은 남성 대상이다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 불응성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법으로서, 본 발명의 화학식 I 내지 XIV의 화합물, 및/또는 이의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사산물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 수화물, N-산화물, 결정, 다형체, 전구약물 또는 이들의 임의의 조합을, 상기 대상에서 불응성 유방암을 치료하는 데 효과적인 양으로, 상기 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. 하나의 구현예에서, 상기 대상은 여성 대상이다. 또 다른 구현예에서, 상기 대상은 남성 대상이다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, AR 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법으로서, 본 발명의 화학식 I 내지 XIV의 화합물, 및/또는 이의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사산물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 수화물, N-산화물, 결정, 다형체, 전구약물 또는 이들의 임의의 조합을, 상기 대상에서 AR 양성 유방암을 치료하는 데 효과적인 양으로, 상기 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. 하나의 구현예에서, 상기 대상은 여성 대상이다. 또 다른 구현예에서, 상기 대상은 남성 대상이다.
하나의 구현예에서, AR 양성 유방암은 ER, PR 및 HER2 양성이다. 또 다른 구현예에서, AR 양성 유방암은 ER, PR 및 HER2 음성이다. 하나의 구현예에서, AR 양성 유방암은 ER 양성이고, PR 및 HER2 음성이다. 또 다른 구현예에서, AR 양성 유방암은 ER 및 PR 양성이고, HER2 음성이다. 또 다른 구현예에서, AR 양성 유방암은 ER 및 HER2 양성이고, PR 음성이다. 또 다른 구현예에서, AR 양성 유방암은 ER 음성이고, PR 및 HER2 양성이다. 추가의 구현예에서, AR 양성 유방암은 ER 및 PR 음성이고, HER2 양성이다. 또 다른 추가의 구현예에서, AR 양성 유방암은 ER 및 HER2 음성이고, PR 양성이다. 하나의 구현예에서, AR 양성 유방암은 ER 음성이다. 또 다른 구현예에서, AR 양성 유방암은 ER 양성이다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, AR 양성 불응성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법으로서, 본 발명의 화학식 I 내지 XIV의 화합물, 및/또는 이의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사산물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 수화물, N-산화물, 결정, 다형체, 전구약물 또는 이들의 임의의 조합을, 상기 대상에서 AR 양성 불응성 유방암을 치료하는 데 효과적인 양으로, 상기 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. 하나의 구현예에서, 상기 대상은 여성 대상이다. 또 다른 구현예에서, 상기 대상은 남성 대상이다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, AR 양성 전이성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법으로서, 본 발명의 화학식 I 내지 XIV의 화합물, 및/또는 이의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사산물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 수화물, N-산화물, 결정, 다형체, 전구약물 또는 이들의 임의의 조합을, 상기 대상에서 AR 양성 전이성 유방암을 치료하는 데 효과적인 양으로, 상기 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. 하나의 구현예에서, 상기 대상은 여성 대상이다. 또 다른 구현예에서, 상기 대상은 남성 대상이다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, AR 양성 및 ER 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법으로서, 본 발명의 화학식 I 내지 XIV의 화합물, 및/또는 이의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사산물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 수화물, N-산화물, 결정, 다형체, 전구약물 또는 이들의 임의의 조합을, 상기 대상에서 AR 양성 전이성 유방암을 치료하는 데 효과적인 양으로, 상기 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. 하나의 구현예에서, 상기 대상은 여성 대상이다. 또 다른 구현예에서, 상기 대상은 남성 대상이다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, ER 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법으로서, 본 발명의 화학식 I 내지 XIV의 화합물, 및/또는 이의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사산물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 수화물, N-산화물, 결정, 다형체, 전구약물 또는 이들의 임의의 조합을, 상기 대상에서 ER 양성 유방암을 치료하는 데 효과적인 양으로, 상기 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. 하나의 구현예에서, 상기 대상은 여성 대상이다. 또 다른 구현예에서, 상기 대상은 남성 대상이다.
하나의 구현예에서, ER 양성 유방암은 AR 양성이다. 또 다른 구현예에서, ER 양성 유방암은 AR 음성이다. 하나의 구현예에서, ER 양성 유방암은 삼중양성(ER, PR, HER2) 유방암이다. 또 다른 구현예에서, ER 양성 유방암은 삼중양성 유방암이 아니다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 삼중음성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법으로서, 본 발명의 화학식 I 내지 XIV의 화합물, 및/또는 이의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사산물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 수화물, N-산화물, 결정, 다형체, 전구약물 또는 이들의 임의의 조합을, 상기 대상에서 삼중음성 유방암을 치료하는 데 효과적인 양으로, 상기 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. 하나의 구현예에서, 상기 대상은 여성 대상이다. 또 다른 구현예에서, 상기 대상은 남성 대상이다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, AR 양성 삼중음성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법으로서, 본 발명의 화학식 I 내지 XIV의 화합물, 및/또는 이의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사산물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 수화물, N-산화물, 결정, 다형체, 전구약물 또는 이들의 임의의 조합을, 상기 대상에서 AR 양성 삼중음성 유방암을 치료하는 데 효과적인 양으로, 상기 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. 하나의 구현예에서, 상기 대상은 여성 대상이다. 또 다른 구현예에서, 상기 대상은 남성 대상이다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 진행성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법으로서, 본 발명의 화학식 I 내지 XIV의 화합물, 및/또는 이의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사산물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 수화물, N-산화물, 결정, 다형체, 전구약물 또는 이들의 임의의 조합을, 상기 대상에서 진행성 유방암을 치료하는 데 효과적인 양으로, 상기 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. 하나의 구현예에서, 상기 대상은 여성 대상이다. 또 다른 구현예에서, 상기 대상은 남성 대상이다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERM)(타목시펜, 토레미펜, 랄록시펜), 고나도트로핀 방출 호르몬(GnRH) 아고니스트(고세렐린), 아로마타아제 저해제(AI)(레트로졸, 아나스트로졸, 엑세메스탄), 풀베스트란트, 시클린 의존성 키나아제 4/6(CDK 4/6) 저해제(팔보시클립(Ibrance), 리보시클립(Kisqali), 아베마시클립(Vorzenio), 트릴라시클립, 레로시클립), 알펠리십(Piqray)(포스파티딜이노시톨-3-키나아제 서브유닛 알파(PI3Kα)의 저해제), mTOR 저해제(에버롤리무스), 폴리 ADP 리보오스 폴리머라아제(PARP) 저해제(올라파립(Lynparza) 또는 탈라조파립(Talzenna)), 인간 표피성장인자 수용체 2(HER2) 키나아제 저해제(라파티닙, 네라티닙(Nerlynx), 다코미티닙(Vizimpro) 또는 투카티닙(Tukysa)), HER2 항체(트라스투주맙(Herceptin), 페르투주맙(Perjeta), 마르게툭시맙-cmkb(Margenza)), HER2 항체 약물 접합체(HER2 ADC)(am-트라스투주맙-데룩스테칸-nxki(Enhertu), ado-트라스투주맙 엠탄신(Kadcyla) 또는 페르투주맙/트라스투주맙/히알루로니다아제-zzxf(Phesgo)), 아테졸리주맙(Tecentriq)(PD-L1 차단 항체), 펨브롤리주맙(Keytruda)(PD-L1 차단 항체), 사시투주맙 고비테칸(Trodelvy)(TNBC용 항체 약물 접합체) 및/또는 베바시주맙(Avastin) 치료에 실패한 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법으로서, 본 발명의 화학식 I 내지 XIV의 화합물, 및/또는 이의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사산물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 수화물, N-산화물, 결정, 다형체, 전구약물 또는 이들의 임의의 조합을, 상기 대상에서 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERM)(타목시펜, 토레미펜, 랄록시펜), 고나도트로핀 방출 호르몬(GnRH) 아고니스트(고세렐린), 아로마타아제 저해제(AI)(레트로졸, 아나스트로졸, 엑세메스탄), 풀베스트란트, 시클린 의존성 키나아제 4/6(CDK 4/6) 저해제(팔보시클립(Ibrance), 리보시클립(Kisqali), 아베마시클립(Vorzenio), 트릴라시클립, 레로시클립), 알펠리십(Piqray)(포스파티딜이노시톨-3-키나아제 서브유닛 알파(PI3Kα)의 저해제), mTOR 저해제(에버롤리무스), 폴리 ADP 리보오스 폴리머라아제(PARP) 저해제(올라파립(Lynparza) 또는 탈라조파립(Talzenna)), 인간 표피성장인자 수용체 2(HER2) 키나아제 저해제(라파티닙, 네라티닙(Nerlynx), 다코미티닙(Vizimpro) 또는 투카티닙(Tukysa)), HER2 항체(트라스투주맙(Herceptin), 페르투주맙(Perjeta), 마르게툭시맙-cmkb(Margenza)), HER2 항체 약물 접합체(HER2 ADC)(am-트라스투주맙-데룩스테칸-nxki(Enhertu), ado-트라스투주맙 엠탄신(Kadcyla) 또는 페르투주맙/트라스투주맙/히알루로니다아제-zzxf(Phesgo)), 아테졸리주맙(Tecentriq)(PD-L1 차단 항체), 펨브롤리주맙(Keytruda)(PD-L1 차단 항체), 사시투주맙 고비테칸(Trodelvy)(TNBC용 항체 약물 접합체) 및/또는 베바시주맙(Avastin) 치료에 실패한 유방암을 치료하는 데 효과적인 양으로, 상기 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. 하나의 구현예에서, 상기 대상은 여성 대상이다. 또 다른 구현예에서, 상기 대상은 남성 대상이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 HER2 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법으로서, 본 발명의 화학식 I 내지 XIV의 화합물, 및/또는 이의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사산물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 수화물, N-산화물, 결정, 다형체, 전구약물 또는 이들의 임의의 조합을, 상기 대상에서 HER2 양성 유방암을 치료하는 데 효과적인 양으로, 상기 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 하나의 구현예에서, 상기 대상은 여성 대상이다. 또 다른 구현예에서, 상기 대상은 남성 대상이다.
하나의 구현예에서, HER2 양성 유방암은 HER2 양성 불응성 유방암이다. 또 다른 구현예에서, HER2 양성 유방암은 HER2 양성 전이성 유방암이다. 하나의 구현예에서, HER2 양성 유방암은 ER 음성이다. 또 다른 구현예에서, HER2 양성 유방암은 ER 양성이다. 하나의 구현예에서, HER2 양성 유방암은 PR 양성이다. 또 다른 구현예에서, HER2 양성 유방암은 PR 음성이다. 하나의 구현예에서, HER2 양성 유방암은 AR 양성이다. 또 다른 구현예에서, HER2 양성 유방암은 AR 음성이다.
특정 구현예에서, HER2 양성 유방암은 ER 양성, PR 양성 및 AR 양성이다. 또 다른 구현예에서, HER2 양성 유방암은 ER 양성, PR 음성 및 AR 양성이다. 또 다른 구현예에서, HER2 양성 유방암은 ER 양성, PR 음성 및 AR 음성이다. 다른 구현예에서, HER2 양성 유방암은 ER 양성, PR 양성 및 AR 음성이다. 또 다른 구현예에서, HER2 양성 유방암은 ER 음성, PR 음성 및 AR 양성이다. 또 다른 구현예에서, HER2 양성 유방암은 ER 음성, PR 양성 및 AR 양성이다. 또 다른 구현예에서, HER2 양성 유방암은 ER 음성, PR 양성 및 AR 음성이다. 특정 구현예에서, HER2 양성 유방암은 ER 음성, PR 음성 및 AR 음성이다. 특정 구현예에서, HER2 양성 유방암은 삼중양성 HER2 유방암이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 ER 돌연변이 발현 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법으로서, 본 발명의 화학식 I 내지 XIV의 화합물, 및/또는 이의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사산물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 수화물, N-산화물, 결정, 다형체, 전구약물 또는 이들의 임의의 조합을, 상기 대상에서 ER 돌연변이 발현 유방암을 치료하는 데 효과적인 양으로, 상기 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 하나의 구현예에서, 상기 대상은 여성 대상이다. 또 다른 구현예에서, 상기 대상은 남성 대상이다.
특정 구현예에서, ER 돌연변이 발현 유방암은 Y537S 돌연변이 발현 유방암이다.
특정 구현예에서, ER 돌연변이 발현 유방암은 D351Y 돌연변이 발현 유방암이다. 특정 구현예에서, ER 돌연변이 발현 유방암은 E380Q 돌연변이 발현 유방암이다. 특정 구현예에서, ER 돌연변이 발현 유방암은 V422del 돌연변이 발현 유방암이다. 특정 구현예에서, ER 돌연변이 발현 유방암은 S432L 돌연변이 발현 유방암이다. 특정 구현예에서, ER 돌연변이 발현 유방암은 G442A 돌연변이 발현 유방암이다. 특정 구현예에서, ER 돌연변이 발현 유방암은 S463P 돌연변이 발현 유방암이다. 특정 구현예에서, ER 돌연변이 발현 유방암은 L469V 돌연변이 발현 유방암이다. 특정 구현예에서, ER 돌연변이 발현 유방암은 L536R 돌연변이 발현 유방암이다. 특정 구현예에서, ER 돌연변이 발현 유방암은 L536H 돌연변이 발현 유방암이다. 특정 구현예에서, ER 돌연변이 발현 유방암은 L536P 돌연변이 발현 유방암이다. 특정 구현예에서, ER 돌연변이 발현 유방암은 L536Q 돌연변이 발현 유방암이다. 특정 구현예에서, ER 돌연변이 발현 유방암은 Y537N 돌연변이 발현 유방암이다. 특정 구현예에서, ER 돌연변이 발현 유방암은 Y537C 돌연변이 발현 유방암이다. 특정 구현예에서, ER 돌연변이 발현 유방암은 Y537D 돌연변이 발현 유방암이다. 특정 구현예에서, ER 돌연변이 발현 유방암은 D538G 돌연변이 발현 유방암이다. 특정 구현예에서, ER 돌연변이 발현 유방암은 E542G 돌연변이 발현 유방암이다. 하나의 구현예에서, ER 돌연변이 발현 유방암은 ER-알파의 돌연변이체를 나타낸다.
특정 구현예에서, ER 돌연변이 발현 유방암은 문헌[Cancer Cell 2018, 33, 173―186] 또는 문헌[Nat Rev Cancer 2018, 18(6):377-388]에 기재된 바와 같으며, 상기 문헌들은 본원에 참조로 인용된다. 하나의 구현예에서, ER 돌연변이 발현 유방암은 ER-알파의 돌연변이체를 나타낸다.
하나의 양태에서, 본 발명은 선택적 안드로겐 수용체 조절제(SARM) 화합물과 시클린 의존성 키나아제 4/6(CDK 4/6) 저해제를 포함하는 약제학적 조성물로서, 상기 SARM 화합물이 화학식 I의 구조, 또는 이의 광학 이성질체, 라세미 혼합물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 수화물, N-산화물 또는 결정으로 표시되는 약제학적 조성물을 제공한다:
[화학식 I]
[식 중,
X는 결합, O, CH2, NH, S, Se, PR, NO 또는 NR이고;
G는 O 또는 S이고;
T는 OH, OR, -NHCOCH3 또는 NHCOR이고;
R은 알킬, 할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, 아릴, 페닐, 할로겐, 알케닐 또는 OH이고;
R1은 CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3 또는 CF2CF3이고;
R2는 H, F, Cl, Br, I, CH3, CF3, OH, CN, NO2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, 알킬, 아릴알킬, OR, NH2, NHR, N(R)2 또는 SR이고;
R3은 H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, COR, COOH, CONHR, CF3, Sn(R)3이거나, R3은 이에 부착된 벤젠 고리와 함께 하기 구조로 표시되는 융합된 고리 시스템을 형성하고;
또는 ;
Z는 NO2, CN, COR, COOH 또는 CONHR이고;
Y는 CF3, F, Br, Cl, I, CN 또는 Sn(R)3이고;
Q는 CN, 알킬, 할로겐, N(R)2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR, NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R 또는 SR이거나,
Q는 이에 부착된 벤젠 고리와 함께 구조 A, B 또는 C로 표시되는 융합된 고리 시스템이고;
n은 1 내지 4의 정수이고;
m은 1 내지 3의 정수임].
일부 구현예에서, 본 발명의 조성물에서 SARM 화합물은 화학식 II의 구조로 표시된다:
[화학식 II]
[식 중,
X는 결합, O, CH2, NH, Se, PR 또는 NR이고;
G는 O 또는 S이고;
T는 OH, OR, -NHCOCH3 또는 NHCOR이고;
Z는 NO2, CN, COR, COOH 또는 CONHR이고;
Y는 I, CF3, Br, Cl 또는 Sn(R)3이고;
Q는 CN, 알킬, 할로겐, N(R)2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR, NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R 또는 SR이거나,
Q는 이에 부착된 벤젠 고리와 함께 구조 A, B 또는 C로 표시되는 융합된 고리 시스템이고;
R은 C1-C4 알킬, 아릴, 페닐, 알케닐, 히드록실, C1-C4 할로알킬, 할로겐 또는 할로알케닐이고;
R1은 CH3, CF3, CH2CH3 또는 CF2CF3임].
일부 구현예에서, 본 발명의 조성물의 SARM 화합물은 화학식 VIII, IX, X, XI, XII, XIII 또는 XIV의 구조로 표시된다:
[화학식 VIII]
[화학식 IX]
[화학식 X]
[화학식 XI]
[화학식 XII]
[화학식 XIII]
또는
[화학식 XIV]
.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 IX, 또는 이의 광학 이성질체, 라세미 혼합물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 수화물, N-산화물 또는 결정과, CDK 4/6 저해제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다:
[화학식 IX]
.
본 발명의 조성물의 일부 구현예에서, CDK 4/6 저해제는 팔보시클립, 리보시클립, 트릴라시클립, 레로시클립 또는 아베마시클립이다. 특정 구현예에서, CDK 4/6 저해제는 팔보시클립이다. 일부 구현예에서, CDK 4/6 저해제는 리보시클립이다. 일부 구현예에서, CDK 4/6 저해제는 트릴라시클립이다. 일부 구현예에서, CDK 4/6 저해제는 레로시클립이다. 일부 구현예에서, CDK 4/6 저해제는 아베마시클립이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화합물 IX, 또는 이의 광학 이성질체, 라세미 혼합물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 수화물, N-산화물 또는 결정과, 팔보시클립을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다:
[화합물 IX]
.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화합물 IX, 또는 이의 광학 이성질체, 라세미 혼합물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 수화물, N-산화물 또는 결정과, 리보시클립을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다:
[화합물 IX]
.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화합물 IX, 또는 이의 광학 이성질체, 라세미 혼합물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 수화물, N-산화물 또는 결정과, 트릴라시클립을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다:
[화합물 IX]
.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화합물 IX, 또는 이의 광학 이성질체, 라세미 혼합물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 수화물, N-산화물 또는 결정과, 레로시클립을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다:
[화합물 IX]
.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화합물 IX, 또는 이의 광학 이성질체, 라세미 혼합물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 수화물, N-산화물 또는 결정과, 아베마시클립을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다:
[화합물 IX]
.
일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 펠릿, 정제, 캡슐, 용액, 현탁액, 에멀젼, 엘릭시르, 겔, 크림, 좌제 또는 비경구 제형의 형태이다.
본 발명의 약제학적 조성물이 유방암의 치료에 사용될 수 있다는 것이 본 발명의 또 다른 양태이다.
하나의 양태에서, 본 발명은 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법으로서, 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 약제학적 조성물을 상기 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
본 발명의 방법의 일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 선택적 안드로겐 수용체 조절제(SARM) 화합물과 시클린 의존성 키나아제 4/6(CDK 4/6) 저해제를 포함하며, 상기 SARM 화합물은 화학식 I의 구조, 또는 이의 광학 이성질체, 라세미 혼합물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 수화물, N-산화물 또는 결정으로 표시된다:
[화학식 I]
[식 중,
X는 결합, O, CH2, NH, S, Se, PR, NO 또는 NR이고;
G는 O 또는 S이고;
T는 OH, OR, -NHCOCH3 또는 NHCOR이고;
R은 알킬, 할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, 아릴, 페닐, 할로겐, 알케닐 또는 OH이고;
R1은 CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3 또는 CF2CF3이고;
R2는 H, F, Cl, Br, I, CH3, CF3, OH, CN, NO2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, 알킬, 아릴알킬, OR, NH2, NHR, N(R)2 또는 SR이고;
R3은 H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, COR, COOH, CONHR, CF3, Sn(R)3이거나, R3은 이에 부착된 벤젠 고리와 함께 하기 구조로 표시되는 융합된 고리 시스템을 형성하고;
또는
Z는 NO2, CN, COR, COOH 또는 CONHR이고;
Y는 CF3, F, Br, Cl, I, CN 또는 Sn(R)3이고;
Q는 CN, 알킬, 할로겐, N(R)2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR, NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R 또는 SR이거나,
Q는 이에 부착된 벤젠 고리와 함께 구조 A, B 또는 C로 표시되는 융합된 고리 시스템이고;
n은 1 내지 4의 정수이고;
m은 1 내지 3의 정수임].
본 발명의 방법의 일부 구현예에서, SARM 화합물은 화학식 II의 구조로 표시된다:
[화학식 II]
[식 중,
X는 결합, O, CH2, NH, Se, PR 또는 NR이고;
G는 O 또는 S이고;
T는 OH, OR, -NHCOCH3 또는 NHCOR이고;
Z는 NO2, CN, COR, COOH 또는 CONHR이고;
Y는 I, CF3, Br, Cl 또는 Sn(R)3이고;
Q는 CN, 알킬, 할로겐, N(R)2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR, NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R 또는 SR이거나,
Q는 이에 부착된 벤젠 고리와 함께 구조 A, B 또는 C로 표시되는 융합된 고리 시스템이고;
R은 C1-C4 알킬, 아릴, 페닐, 알케닐, 히드록실, C1-C4 할로알킬, 할로겐 또는 할로알케닐이고;
R1은 CH3, CF3, CH2CH3 또는 CF2CF3임].
본 발명의 방법의 일부 구현예에서, SARM 화합물은 화학식 VIII, IX, X, XI, XII, XIII 또는 XIV의 구조로 표시된다:
[화학식 VIII]
[화학식 IX]
[화학식 X]
[화학식 XI]
[화학식 XII]
[화학식 XIII]
또는
[화학식 XIV]
.
본 발명의 방법의 일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 화학식 IX, 또는 이의 광학 이성질체, 라세미 혼합물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 수화물, N-산화물 또는 결정과, CDK 4/6 저해제를 포함한다:
[화학식 IX]
.
본 발명의 방법의 일부 구현예에서, CDK 4/6 저해제는 팔보시클립, 리보시클립, 트릴라시클립, 레로시클립 또는 아베마시클립이다. 특정 구현예에서, CDK 4/6 저해제는 팔보시클립이다. 일부 구현예에서, CDK 4/6 저해제는 리보시클립이다. 일부 구현예에서, CDK 4/6 저해제는 트릴라시클립이다. 일부 구현예에서, CDK 4/6 저해제는 레로시클립이다. 일부 구현예에서, CDK 4/6 저해제는 아베마시클립이다.
본 발명의 방법의 일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 화학식 IX, 또는 이의 광학 이성질체, 라세미 혼합물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 수화물, N-산화물 또는 결정과, 팔보시클립을 포함한다:
[화학식 IX]
.
본 발명의 방법의 일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 화학식 IX, 또는 이의 광학 이성질체, 라세미 혼합물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 수화물, N-산화물 또는 결정과, 리보시클립을 포함한다:
[화학식 IX]
.
본 발명의 방법의 일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 화학식 IX, 또는 이의 광학 이성질체, 라세미 혼합물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 수화물, N-산화물 또는 결정과, 트릴라시클립을 포함한다:
[화학식 IX]
.
본 발명의 방법의 일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 화학식 IX, 또는 이의 광학 이성질체, 라세미 혼합물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 수화물, N-산화물 또는 결정과, 레로시클립을 포함한다:
[화학식 IX]
.
본 발명의 방법의 일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 화학식 IX, 또는 이의 광학 이성질체, 라세미 혼합물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 수화물, N-산화물 또는 결정과, 아베마시클립을 포함한다:
[화학식 IX]
.
본 발명의 방법의 일부 구현예에서, 유방암은 AR 양성 유방암, ER 양성 유방암, 삼중음성 유방암, HER2 양성 유방암, 진행성 유방암, 불응성 유방암, 전이성 유방암, 또는 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERM)(타목시펜, 토레미펜, 랄록시펜), 고나도트로핀 방출 호르몬(GnRH) 아고니스트(고세렐린), 아로마타아제 저해제(AI)(레트로졸, 아나스트로졸, 엑세메스탄), 풀베스트란트, 시클린 의존성 키나아제 4/6(CDK 4/6) 저해제(팔보시클립(Ibrance), 리보시클립(Kisqali), 아베마시클립(Vorzenio), 트릴라시클립, 레로시클립), 알펠리십(Piqray)(포스파티딜이노시톨-3-키나아제 서브유닛 알파(PI3Kα)의 저해제), mTOR 저해제(에버롤리무스), 폴리 ADP 리보오스 폴리머라아제(PARP) 저해제(올라파립(Lynparza) 또는 탈라조파립(Talzenna)), 인간 표피성장인자 수용체 2(HER2) 키나아제 저해제(라파티닙, 네라티닙(Nerlynx), 다코미티닙(Vizimpro) 또는 투카티닙(Tukysa)), HER2 항체(트라스투주맙(Herceptin), 페르투주맙(Perjeta), 마르게툭시맙-cmkb(Margenza)), HER2 항체 약물 접합체(HER2 ADC)(am-트라스투주맙-데룩스테칸-nxki(Enhertu), ado-트라스투주맙 엠탄신(Kadcyla) 또는 페르투주맙/트라스투주맙/히알루로니다아제-zzxf(Phesgo)), 아테졸리주맙(Tecentriq)(PD-L1 차단 항체), 펨브롤리주맙(Keytruda)(PD-L1 차단 항체), 사시투주맙 고비테칸(Trodelvy)(TNBC용 항체 약물 접합체) 및/또는 베바시주맙(Avastin) 치료에 실패한 유방암이다.
일부 구현예에서, 유방암은 AR 양성 전이성 유방암이다. 특정 구현예에서, 유방암은 AR 양성 불응성 유방암이다.
일부 구현예에서, ER 양성 유방암은 AR 양성 및 ER 양성 유방암이거나, AR 음성 및 ER 양성 유방암이다.
일부 구현예에서, AR 양성 유방암은 ER 음성; ER 음성, PR 음성 및 HER2 음성; ER 음성, PR 음성 및 HER2 양성; ER 음성, PR 양성 및 HER2 음성; ER 음성, PR 양성 및 HER2 양성; ER 양성, PR 음성 및 HER2 음성; ER 양성, PR 양성 및 HER2 음성; ER 양성, PR 음성 및 HER2 양성; 또는 ER 양성, PR 양성 및 HER2 양성이다.
일부 구현예에서, 유방암은 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERM)를 이용한 치료에 실패한 유방암이다. 일부 구현예에서, SERM은 타목시펜, 토레미펜 또는 랄록시펜이다.
일부 구현예에서, 유방암은 시클린 의존성 키나아제 4/6(CDK 4/6) 저해제를 이용한 치료에 실패한 유방암이다. 일부 구현예에서, 상기 대상은 CDK 4/6 저해제에 대해 내성이 있거나 반응성이 없다. 일부 구현예에서, CDK 4/6 저해제는 팔보시클립(Ibrance), 리보시클립(Kisqali), 트릴라시클립, 레로시클립 또는 아베마시클립(Vorzenio)이다. 특정 구현예에서, CDK 4/6 저해제는 팔보시클립(Ibrance)이다. 일부 구현예에서, CDK 4/6 저해제는 리보시클립이다. 일부 구현예에서, CDK 4/6 저해제는 트릴라시클립이다. 일부 구현예에서, CDK 4/6 저해제는 레로시클립이다. 일부 구현예에서, CDK 4/6 저해제는 아베마시클립이다.
본 발명의 방법의 일부 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 조성물은 상기 유방암을 CDK 4/6 저해제를 이용한 치료에 대해 재감작화시킨다. 일부 구현예에서, CDK 4/6 저해제는 팔보시클립(Ibrance), 리보시클립(Kisqali), 트릴라시클립, 레로시클립 및 아베마시클립(Vorzenio) 중 적어도 하나이다. 특정 구현예에서, CDK 4/6 저해제는 팔보시클립(Ibrance)이다. 일부 구현예에서, CDK 4/6 저해제는 리보시클립(Kisqali)이다. 일부 구현예에서, CDK 4/6 저해제는 트릴라시클립이다. 일부 구현예에서, CDK 4/6 저해제는 레로시클립이다. 일부 구현예에서, CDK 4/6 저해제는 아베마시클립이다.
본 발명의 방법의 일부 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 조성물은 에스트로겐 내분비 내성을 극복한다. 일부 구현예에서, 에스트로겐 내분비 요법은 타목시펜, 토레미펜, 랄록시펜, 엑세메스탄, 레트로졸, 아나스트로졸 및 풀베스트란트 중 적어도 하나를 포함한다. 일부 구현예에서, 에스트로겐 내분비 요법은 타목시펜을 포함한다. 일부 구현예에서, 에스트로겐 내분비 요법은 토레미펜을 포함한다. 일부 구현예에서, 에스트로겐 내분비 요법은 랄록시펜을 포함한다. 일부 구현예에서, 에스트로겐 내분비 요법은 엑세메스탄을 포함한다. 일부 구현예에서, 에스트로겐 내분비 요법은 레트로졸을 포함한다. 일부 구현예에서, 에스트로겐 내분비 요법은 아나스트로졸을 포함한다. 일부 구현예에서, 에스트로겐 내분비 요법은 풀베스트란트를 포함한다.
본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 조성물이 에스트로겐 내분비 요법과 CDK 4/6 저해제의 병용요법에 대한 내성을 극복한다는 것이 본 발명의 또 다른 양태이다. 일부 구현예에서, CDK 4/6 저해제는 팔보시클립(Ibrance), 리보시클립(Kisqali), 트릴라시클립, 레로시클립 및 아베마시클립(Vorzenio) 중 적어도 하나이다. 특정 구현예에서, CDK 4/6 저해제는 팔보시클립(Ibrance)이다. 일부 구현예에서, CDK 4/6 저해제는 리보시클립(Kisqali)이다. 일부 구현예에서, CDK 4/6 저해제는 트릴라시클립이다. 일부 구현예에서, CDK 4/6 저해제는 레로시클립이다. 일부 구현예에서, CDK 4/6 저해제는 아베마시클립이다. 일부 구현예에서, 에스트로겐 내분비 요법은 타목시펜, 토레미펜, 랄록시펜, 엑세메스탄, 레트로졸, 아나스트로졸 및 풀베스트란트 중 적어도 하나를 포함한다. 일부 구현예에서, 에스트로겐 내분비 요법은 타목시펜을 포함한다. 일부 구현예에서, 에스트로겐 내분비 요법은 토레미펜을 포함한다. 일부 구현예에서, 에스트로겐 내분비 요법은 랄록시펜을 포함한다. 일부 구현예에서, 에스트로겐 내분비 요법은 엑세메스탄을 포함한다. 일부 구현예에서, 에스트로겐 내분비 요법은 레트로졸을 포함한다. 일부 구현예에서, 에스트로겐 내분비 요법은 아나스트로졸을 포함한다. 일부 구현예에서, 에스트로겐 내분비 요법은 풀베스트란트를 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 조성물이 에스트로겐 내분비 요법과 CDK 4/6 저해제의 병용요법에 대한 내성을 극복하는 경우, CDK 4/6 저해제는 팔보시클립(Ibrance)이고, 에스트로겐 내분비 요법은 타목시펜을 포함한다. 일부 구현예에서, CDK 4/6 저해제는 팔보시클립(Ibrance)이고, 에스트로겐 내분비 요법은 토레미펜을 포함한다. 일부 구현예에서, CDK 4/6 저해제는 팔보시클립(Ibrance)이고, 에스트로겐 내분비 요법은 랄록시펜을 포함한다. 일부 구현예에서, CDK 4/6 저해제는 팔보시클립(Ibrance)이고, 에스트로겐 내분비 요법은 엑세메스탄을 포함한다. 일부 구현예에서, CDK 4/6 저해제는 팔보시클립(Ibrance)이고, 에스트로겐 내분비 요법은 레트로졸을 포함한다. 일부 구현예에서, CDK 4/6 저해제는 팔보시클립(Ibrance)이고, 에스트로겐 내분비 요법은 아나스트로졸을 포함한다. 일부 구현예에서, CDK 4/6 저해제는 팔보시클립(Ibrance)이고, 에스트로겐 내분비 요법은 풀베스트란트를 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 조성물이 에스트로겐 내분비 요법과 CDK 4/6 저해제의 병용요법에 대한 내성을 극복하는 경우, CDK 4/6 저해제는 리보시클립(Kisqali)이고, 에스트로겐 내분비 요법은 타목시펜을 포함한다. 일부 구현예에서, CDK 4/6 저해제는 리보시클립(Kisqali)이고, 에스트로겐 내분비 요법은 토레미펜을 포함한다. 일부 구현예에서, CDK 4/6 저해제는 리보시클립(Kisqali)이고, 에스트로겐 내분비 요법은 랄록시펜을 포함한다. 일부 구현예에서, CDK 4/6 저해제는 리보시클립(Kisqali)이고, 에스트로겐 내분비 요법은 엑세메스탄을 포함한다. 일부 구현예에서, CDK 4/6 저해제는 리보시클립(Kisqali)이고, 에스트로겐 내분비 요법은 레트로졸을 포함한다. 일부 구현예에서, CDK 4/6 저해제는 리보시클립(Kisqali)이고, 에스트로겐 내분비 요법은 아나스트로졸을 포함한다. 일부 구현예에서, CDK 4/6 저해제는 리보시클립(Kisqali)이고, 에스트로겐 내분비 요법은 풀베스트란트를 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 조성물이 에스트로겐 내분비 요법과 CDK 4/6 저해제의 병용요법에 대한 내성을 극복하는 경우, CDK 4/6 저해제는 트릴라시클립이고, 에스트로겐 내분비 요법은 타목시펜을 포함한다. 일부 구현예에서, CDK 4/6 저해제는 트릴라시클립이고, 에스트로겐 내분비 요법은 토레미펜을 포함한다. 일부 구현예에서, CDK 4/6 저해제는 트릴라시클립이고, 에스트로겐 내분비 요법은 랄록시펜을 포함한다. 일부 구현예에서, CDK 4/6 저해제는 트릴라시클립이고, 에스트로겐 내분비 요법은 엑세메스탄을 포함한다. 일부 구현예에서, CDK 4/6 저해제는 트릴라시클립이고, 에스트로겐 내분비 요법은 레트로졸을 포함한다. 일부 구현예에서, CDK 4/6 저해제는 트릴라시클립이고, 에스트로겐 내분비 요법은 아나스트로졸을 포함한다. 일부 구현예에서, CDK 4/6 저해제는 트릴라시클립이고, 에스트로겐 내분비 요법은 풀베스트란트를 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 조성물이 에스트로겐 내분비 요법과 CDK 4/6 저해제의 병용요법에 대한 내성을 극복하는 경우, CDK 4/6 저해제는 트릴라시클립이고, 에스트로겐 내분비 요법은 타목시펜을 포함한다. 일부 구현예에서, CDK 4/6 저해제는 트릴라시클립이고, 에스트로겐 내분비 요법은 토레미펜을 포함한다. 일부 구현예에서, CDK 4/6 저해제는 레로시클립이고, 에스트로겐 내분비 요법은 랄록시펜을 포함한다. 일부 구현예에서, CDK 4/6 저해제는 레로시클립이고, 에스트로겐 내분비 요법은 엑세메스탄을 포함한다. 일부 구현예에서, CDK 4/6 저해제는 레로시클립이고, 에스트로겐 내분비 요법은 레트로졸을 포함한다. 일부 구현예에서, CDK 4/6 저해제는 레로시클립이고, 에스트로겐 내분비 요법은 아나스트로졸을 포함한다. 일부 구현예에서, CDK 4/6 저해제는 레로시클립이고, 에스트로겐 내분비 요법은 풀베스트란트를 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 조성물이 에스트로겐 내분비 요법과 CDK 4/6 저해제의 병용요법에 대한 내성을 극복하는 경우, CDK 4/6 저해제는 아베마시클립(Vorzenio)이고, 에스트로겐 내분비 요법은 타목시펜을 포함한다. 일부 구현예에서, CDK 4/6 저해제는 아베마시클립(Vorzenio)이고, 에스트로겐 내분비 요법은 토레미펜을 포함한다. 일부 구현예에서, CDK 4/6 저해제는 아베마시클립(Vorzenio)이고, 에스트로겐 내분비 요법은 랄록시펜을 포함한다. 일부 구현예에서, CDK 4/6 저해제는 아베마시클립(Vorzenio)이고, 에스트로겐 내분비 요법은 엑세메스탄을 포함한다. 일부 구현예에서, CDK 4/6 저해제는 아베마시클립(Vorzenio)이고, 에스트로겐 내분비 요법은 레트로졸을 포함한다. 일부 구현예에서, CDK 4/6 저해제는 아베마시클립(Vorzenio)이고, 에스트로겐 내분비 요법은 아나스트로졸을 포함한다. 일부 구현예에서, CDK 4/6 저해제는 아베마시클립(Vorzenio)이고, 에스트로겐 내분비 요법은 풀베스트란트를 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 조성물이 에스트로겐 내분비 요법과 CDK 4/6 저해제의 병용요법에 대한 내성을 극복하는 경우, CDK 4/6 저해제는 리보시클립(Kisqali)이고, 에스트로겐 내분비 요법은 타목시펜을 포함한다. 일부 구현예에서, CDK 4/6 저해제는 리보시클립(Kisqali)이고, 에스트로겐 내분비 요법은 토레미펜을 포함한다. 일부 구현예에서, CDK 4/6 저해제는 리보시클립(Kisqali)이고, 에스트로겐 내분비 요법은 랄록시펜을 포함한다. 일부 구현예에서, CDK 4/6 저해제는 리보시클립(Kisqali)이고, 에스트로겐 내분비 요법은 엑세메스탄을 포함한다. 일부 구현예에서, CDK 4/6 저해제는 리보시클립(Kisqali)이고, 에스트로겐 내분비 요법은 레트로졸을 포함한다. 일부 구현예에서, CDK 4/6 저해제는 리보시클립(Kisqali)이고, 에스트로겐 내분비 요법은 아나스트로졸을 포함한다. 일부 구현예에서, CDK 4/6 저해제는 리보시클립(Kisqali)이고, 에스트로겐 내분비 요법은 풀베스트란트를 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 조성물이 에스트로겐 내분비 요법과 CDK 4/6 저해제의 병용요법에 대한 내성을 극복하는 경우, CDK 4/6 저해제는 트릴라시클립이고, 에스트로겐 내분비 요법은 타목시펜을 포함한다. 일부 구현예에서, CDK 4/6 저해제는 트릴라시클립이고, 에스트로겐 내분비 요법은 토레미펜을 포함한다. 일부 구현예에서, CDK 4/6 저해제는 트릴라시클립이고, 에스트로겐 내분비 요법은 랄록시펜을 포함한다. 일부 구현예에서, CDK 4/6 저해제는 트릴라시클립이고, 에스트로겐 내분비 요법은 엑세메스탄을 포함한다. 일부 구현예에서, CDK 4/6 저해제는 트릴라시클립이고, 에스트로겐 내분비 요법은 레트로졸을 포함한다. 일부 구현예에서, CDK 4/6 저해제는 트릴라시클립이고, 에스트로겐 내분비 요법은 아나스트로졸을 포함한다. 일부 구현예에서, CDK 4/6 저해제는 트릴라시클립이고, 에스트로겐 내분비 요법은 풀베스트란트를 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 조성물이 에스트로겐 내분비 요법과 CDK 4/6 저해제의 병용요법에 대한 내성을 극복하는 경우, CDK 4/6 저해제는 레로시클립이고, 에스트로겐 내분비 요법은 타목시펜을 포함한다. 일부 구현예에서, CDK 4/6 저해제는 레로시클립이고, 에스트로겐 내분비 요법은 토레미펜을 포함한다. 일부 구현예에서, CDK 4/6 저해제는 레로시클립이고, 에스트로겐 내분비 요법은 랄록시펜을 포함한다. 일부 구현예에서, CDK 4/6 저해제는 레로시클립이고, 에스트로겐 내분비 요법은 엑세메스탄을 포함한다. 일부 구현예에서, CDK 4/6 저해제는 레로시클립이고, 에스트로겐 내분비 요법은 레트로졸을 포함한다. 일부 구현예에서, CDK 4/6 저해제는 레로시클립이고, 에스트로겐 내분비 요법은 아나스트로졸을 포함한다. 일부 구현예에서, CDK 4/6 저해제는 레로시클립이고, 에스트로겐 내분비 요법은 풀베스트란트를 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 조성물이 에스트로겐 내분비 요법과 CDK 4/6 저해제의 병용요법에 대한 내성을 극복하는 경우, CDK 4/6 저해제는 아베마시클립이고, 에스트로겐 내분비 요법은 타목시펜을 포함한다. 일부 구현예에서, CDK 4/6 저해제는 아베마시클립이고, 에스트로겐 내분비 요법은 토레미펜을 포함한다. 일부 구현예에서, CDK 4/6 저해제는 아베마시클립이고, 에스트로겐 내분비 요법은 랄록시펜을 포함한다. 일부 구현예에서, CDK 4/6 저해제는 아베마시클립이고, 에스트로겐 내분비 요법은 엑세메스탄을 포함한다. 일부 구현예에서, CDK 4/6 저해제는 아베마시클립이고, 에스트로겐 내분비 요법은 레트로졸을 포함한다. 일부 구현예에서, CDK 4/6 저해제는 아베마시클립이고, 에스트로겐 내분비 요법은 아나스트로졸을 포함한다. 일부 구현예에서, CDK 4/6 저해제는 아베마시클립이고, 에스트로겐 내분비 요법은 풀베스트란트를 포함한다.
본 발명의 방법의 일부 구현예에서, 유방암은 mTOR 저해제를 이용한 치료에 실패한 유방암이다. 일부 구현예에서, mTOR 저해제는 에버롤리무스, 시롤리무스(sirolimus), 템시롤리무스(temsirolimus) 또는 리다파롤리무스(ridafarolimus)이다.
일부 구현예에서, 본 발명의 방법은 유방암을 앓고 있는 대상의 생존기간을 추가로 연장시키거나 유방암을 앓고 있는 대상의 무진행 생존기간을 추가로 연장시킨다.
일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 정맥내로, 동맥내로, 근육내로, 피하로, 경구로 또는 국소적으로 투여된다. 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 경구로 투여된다.
일부 구현예에서, 선택적 안드로겐 수용체 조절제는 1일 1 mg 내지 50 mg 투여된다. 일부 구현예에서, 선택적 안드로겐 수용체 조절제는 1일 약 1 mg 내지 약 5 mg, 또는 약 5 mg 내지 약 50 mg, 또는 약 5 mg 내지 약 10 mg, 또는 약 5 mg 내지 약 15 mg, 또는 약 5 mg 내지 약 20 mg, 또는 약 5 mg 내지 약 30 mg, 또는 약 10 mg 내지 약 50 mg, 또는 약 10 mg 내지 약 40 mg, 또는 약 10 mg 내지 약 30 mg, 또는 약 10 mg 내지 약 20 mg, 또는 약 15 mg 내지 약 50 mg, 또는 약 20 mg 내지 약 50 mg, 또는 약 25 mg 내지 약 50 mg, 또는 약 30 mg 내지 약 50 mg, 또는 약 30 mg 내지 약 40 mg 투여된다. 일부 구현예에서, 선택적 안드로겐 수용체 조절제는 1일 약 9 mg 또는 1일 18 mg 투여된다.
하나의 구현예에서, 본원에 사용된 "치료"라는 용어는, 치료하거나, 진행을 지연시키거나, 재발을 예방하거나 또는 재발을 치료하는 것을 나타낼 수 있다. 하나의 구현예에서, "치료"라는 용어는, 유방암과 관련된 이환율, 사망률, 또는 이들의 조합의 감소를 나타낸다.
"예방"이라는 용어는, 장애의 초기 발생을 예방하거나, 위험 인자를 감소시키거나, 장애 또는 장애의 잠재적인 건강 위험을 최소화시키는 것을 나타낼 수 있다.
본원에 사용된 "유방암"이라는 용어는, 하기를 나타낼 수 있다: 유방암; 진행성 유방암; 전이성 유방암; AR 양성 유방암; ER 양성 유방암; ER, PR 및/또는 HER2의 발현을 수반하거나 수반하지 않는 AR 양성 유방암; ER의 발현을 수반하거나 수반하지 않는 삼중양성(ER, PR 및 HER2 양성) 및 AR 양성 유방암; AR의 발현을 수반하거나 수반하지 않는 ER 양성 유방암; AR 양성 및 ER 양성 유방암; 불응성 유방암; AR 양성 불응성 유방암; ER 양성 불응성 유방암; AR 양성 전이성 유방암; ER 양성 전이성 유방암; 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERM)(타목시펜, 토레미펜, 랄록시펜), 고나도트로핀 방출 호르몬(GnRH) 아고니스트(고세렐린), 아로마타아제 저해제(AI)(레트로졸, 아나스트로졸, 엑세메스탄), 시클린 의존성 키나아제 4/6(CDK 4/6) 저해제(팔보시클립(Ibrance), 리보시클립(Kisqali), 아베마시클립(Vorzenio), 트릴라시클립, 레로시클립), mTOR 저해제(에버롤리무스), 트라스투주맙(Herceptin, ado-트라스투주맙 엠탄신), 페르투주맙(Perjeta), 알펠리십(Piqray)(포스파티딜이노시톨-3-키나아제 서브유닛 알파(PI3Kα)의 저해제), 라파티닙, 네라티닙(Nerlynx), 올라파립(Lynparza)(효소 폴리 ADP 리보오스 폴리머라아제(PARP)의 저해제), 베바시주맙(Avastin), 및/또는 풀베스트란트 치료에 실패한 유방암; 삼중음성 유방암; 또는 18F-16β-플루오로-5α-디히드로테스토스테론(18F-DHT)을 흡수하는 유방암; 또는 이들의 임의의 조합.
하나의 구현예에서, "유방암"이라는 용어는, 대상의 한쪽 또는 양쪽 유방에서 비정상 세포의 비정상적인 빠른 증식을 특징으로 하는 병태를 나타낸다. 비정상 세포는 종종 "신생물성 세포"로 지칭되며, 이는, 일부 구현예에서, 고형 종양을 형성할 수 있는 형질전환된 세포를 나타낸다. "종양"이라는 용어는, 일부 구현예에서, 악성 또는 양성, 및 전암성 및 암성 세포인지에 관계없이, 과도하거나 비정상적인 세포 분열로 인해 생성된 비정상 세포 덩어리 또는 집단(즉, 2개 이상의 세포)을 나타낸다. 악성 종양은 제어되지 않은 세포 증식에 더하여, 주변 조직을 침범하여 전이될 수 있다는 점에서 양성 성장물 또는 종양과 구별된다.
유방암에서, 신생물성 세포는 한쪽 또는 양쪽 유방에서만 확인되고 또 다른 조직 또는 기관에서는 확인되지 않을 수 있거나, 한쪽 또는 양쪽 유방에서와 하나 이상의 인접한 조직 또는 기관(예를 들어, 림프절)에서 확인될 수 있거나, 또는 유방과 유방암 세포가 전이된 하나 이상의 비인접 조직 또는 기관에서 확인될 수 있다.
"전이"라는 용어는, 일부 구현예에서, 암 세포가 하나의 기관 또는 조직에서 또 다른 비인접 기관 또는 조직으로 이동하는 과정을 나타낸다. 유방(들)의 암세포는 대상의 조직 및 기관으로 확산될 수 있고, 반대로 다른 기관 또는 조직의 암세포가 유방을 침범하거나 유방으로 전이될 수 있다. 유방(들)의 암성 세포는 신체의 임의의 다른 기관 또는 조직을 침범하거나 이로 전이될 수 있다. 유방암 세포는 종종 림프절 세포를 침범하고/하거나 간, 뇌 및/또는 뼈로 전이되어, 이러한 조직 및 기관에 암을 확산시킬 수 있다. "침범"이라는 용어는, 일부 구현예에서, 인접한 주변 조직으로 암성 세포가 확산되는 것을 나타낸다.
본원에 사용된 "진행성 유방암"이라는 용어는, 신체의 다른 부위로 확산되어, 통상적으로 현재 치료로는 치유되거나 제어될 수 없는 암을 나타낸다.
본원에 사용된 "AR 양성 유방암"이라는 용어는, 암세포의 적어도 일부가 적어도 안드로겐 수용체(AR)를 발현하는 유방암을 나타낼 수 있다.
본원에 사용된 "ER 양성 유방암"이라는 용어는, 암세포의 적어도 일부가 적어도 에스트로겐 수용체(ER)를 발현하는 유방암을 나타낼 수 있다.
본원에 사용된 "삼중음성 유방암"이라는 용어는, 에스트로겐 수용체(ER), 프로게스테론 수용체(PR) 또는 다량의 HER2/neu 단백질을 가지고 있지 않은 유방암 세포를 나타낼 수 있다. "삼중음성 유방암"은 또한 본원에서 "ER 음성 PR 음성 HER2/neu 음성 유방암"으로 지칭될 수 있다.
본원에 사용된 "삼중양성 유방암"이라는 용어는, 에스트로겐 수용체(ER), 프로게스테론 수용체(PR) 및 다량의 HER2/neu(HER2) 단백질을 발현하는 유방암 세포를 나타낼 수 있다. "삼중양성 유방암"은 또한 본원에서 "ER 양성 PR 양성 HER2/neu 양성 유방암" 또는 "ER, PR 및 HER2 유방암"으로 지칭될 수 있다.
본원에 사용된 "불응성"이라는 용어는, 치료에 반응하지 않는 유방암을 나타낼 수 있다. 유방암은 치료 시작 시 내성이 있을 수 있거나, 치료 동안 내성이 생길 수 있다. "불응성 유방암"은 또한 "내성암"으로 지칭될 수 있다.
본원에 사용된 "HER2 양성 유방암"이라는 용어는, 암세포의 적어도 일부가 세포의 빠른 성장을 촉진시키는 HER2 단백질(HER2(인간 표피성장인자 수용체 2) 또는 HER2/neu 유래)을 상승된 수준으로 발현하는 유방암을 나타낼 수 있다.
본원에 사용된 "ER 돌연변이 발현 유방암"이라는 용어는, 치료 내성 부여 돌연변이를 갖는 에스트로겐 수용체 알파(ER-α)를 발현하는 유방암을 나타낼 수 있다. 종종, 이러한 돌연변이는 ER-α의 리간드 결합 도메인 내에 위치하고/하거나, 치료로 인해 발생하고/하거나, SERM, AI, SERD 및/또는 GnRH 아고니스트와 같은 특정한 또는 모든 내분비 요법에 대해 내성을 부여한다. 본원에 사용된 "Y537S ER 돌연변이 발현 유방암"이라는 용어는, 점 돌연변이 Y537S를 갖는 에스트로겐 수용체 알파(ER-α)를 발현하는 유방암을 나타낼 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 유방암을 앓고 있는 대상에서 전이를 치료하거나, 예방하거나, 억제하거나 또는 저해하는 방법으로서, 본 발명의 화학식 I 내지 XIV의 화합물, 및/또는 이의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사산물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 수화물, N-산화물, 결정, 다형체, 전구약물 또는 이들의 임의의 조합을, 상기 대상에서 전이를 치료하거나, 예방하거나, 억제하거나 또는 저해하는 데 효과적인 양으로, 상기 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. 하나의 구현예에서, 상기 대상은 여성 대상이다. 또 다른 구현예에서, 상기 대상은 남성 대상이다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 유방암을 앓고 있는 대상의 생존기간을 연장시키는 방법으로서, 본 발명의 화학식 I 내지 XIV의 화합물, 및/또는 이의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사산물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 수화물, N-산화물, 결정, 다형체, 전구약물 또는 이들의 임의의 조합을, 유방암을 앓고 있는 대상의 생존기간을 연장시키는 데 효과적인 양으로, 상기 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. 하나의 구현예에서, 상기 대상은 여성 대상이다. 또 다른 구현예에서, 상기 대상은 남성 대상이다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 대상에서 유방암의 진행을 늦추는 방법으로서, 본 발명의 화학식 I 내지 XIV의 화합물, 및/또는 이의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사산물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 수화물, N-산화물, 결정, 다형체, 전구약물 또는 이들의 임의의 조합을, 상기 대상에서 유방암의 진행을 늦추는 데 효과적인 양으로, 상기 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. 하나의 구현예에서, 상기 대상은 여성 대상이다. 또 다른 구현예에서, 상기 대상은 남성 대상이다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 유방암을 앓고 있는 대상의 무진행 생존기간을 연장시키는 방법으로서, 본 발명의 화학식 I 내지 XIV의 화합물, 및/또는 이의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사산물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 수화물, N-산화물, 결정, 다형체, 전구약물 또는 이들의 임의의 조합을, 유방암을 앓고 있는 대상의 무진행 생존기간을 연장시키는 데 효과적인 양으로, 상기 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. 하나의 구현예에서, 상기 대상은 여성 대상이다. 또 다른 구현예에서, 상기 대상은 남성 대상이다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 유방암은, 하나의 구현예에서 ER 양성 전이성 유방암을 나타내고; 또 다른 구현예에서 ER 양성 불응성 유방암을 나타내고; 또 다른 구현예에서 ER 양성 PR 양성 HER2 음성 유방암을 나타내고; 또 다른 구현예에서 AR 양성 ER 양성 유방암을 나타내고; 또 다른 구현예에서 AR 양성 ER 양성 불응성 유방암을 나타내고; 또 다른 구현예에서 AR 양성 ER 양성 전이성 유방암을 나타내고; 또 다른 구현예에서 삼중양성 유방암을 나타내고; 또 다른 구현예에서 진행성 ER 양성 유방암을 나타내고; 또 다른 구현예에서 AR 양성 유방암을 나타내고; 또 다른 구현예에서 ER 양성 유방암을 나타내고; 또 다른 구현예에서 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERM)(타목시펜, 토레미펜, 랄록시펜), 고나도트로핀 방출 호르몬(GnRH) 아고니스트(고세렐린), 아로마타아제 저해제(AI)(레트로졸, 아나스트로졸, 엑세메스탄), 풀베스트란트, 시클린 의존성 키나아제 4/6(CDK 4/6) 저해제(팔보시클립(Ibrance), 리보시클립(Kisqali), 아베마시클립(Vorzenio), 트릴라시클립, 레로시클립), 알펠리십(Piqray)(포스파티딜이노시톨-3-키나아제 서브유닛 알파(PI3Kα)의 저해제), mTOR 저해제(에버롤리무스), 폴리 ADP 리보오스 폴리머라아제(PARP) 저해제(올라파립(Lynparza) 또는 탈라조파립(Talzenna)), 인간 표피성장인자 수용체 2(HER2) 키나아제 저해제(라파티닙, 네라티닙(Nerlynx), 다코미티닙(Vizimpro) 또는 투카티닙(Tukysa)), HER2 항체(트라스투주맙(Herceptin), 페르투주맙(Perjeta), 마르게툭시맙-cmkb(Margenza)), HER2 항체 약물 접합체(HER2 ADC)(am-트라스투주맙-데룩스테칸-nxki(Enhertu), ado-트라스투주맙 엠탄신(Kadcyla) 또는 페르투주맙/트라스투주맙/히알루로니다아제-zzxf(Phesgo)), 아테졸리주맙(Tecentriq)(PD-L1 차단 항체), 펨브롤리주맙(Keytruda)(PD-L1 차단 항체), 사시투주맙 고비테칸(Trodelvy)(TNBC용 항체 약물 접합체) 및/또는 베바시주맙(Avastin) 치료에 실패한 유방암을 나타낸다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 유방암을 앓고 있는 대상에서 바이오마커 수준을 낮추는 방법으로서, 본 발명의 화학식 I 내지 XIV의 화합물, 및/또는 이의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사산물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 수화물, N-산화물, 결정, 다형체, 전구약물 또는 이들의 임의의 조합을, 상기 대상에서 바이오마커 수준을 낮추는 데 효과적인 양으로, 상기 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. 또 다른 구현예에서, 상기 방법은 본 발명의 화학식 I 내지 XIV의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 본원에 사용된 "바이오마커"라는 용어는, 과정, 사건 또는 병태의 지표로 사용되는 물질을 나타낼 수 있다. 바이오마커는 핵산 분자(예를 들어, 마이크로RNA, 게놈 DNA 등), 단백질, 다당류 등과 같은 생체분자일 수 있다. 바이오마커에는 종양 항원과 종양 마커가 포함된다. 하나의 구현예에서, 바이오마커는 암, 예를 들어 유방암의 존재를 나타낸다. 하나의 구현예에서, 바이오마커는 치료 효능을 결정하는 데 사용될 수 있다. 하나의 구현예에서, 바이오마커는 병태, 예를 들어 유방암의 진행을 결정하는 데 사용될 수 있다.
MUC-1 관련 항원 또는 CA 27.29는, 유방암과 관련이 높은 암 항원이다. 본원에 사용된 "CA27.29 바이오마커"이라는 용어는, 유방암에 대한 바이오마커를 나타낸다. 하나의 구현예에서, CA27.29는 진행성 유방암에 대한 바이오마커이다.
"PSA(전립선 특이항원) 바이오마커"는 전립선암에 대한 바이오마커로 사용되지만, PSA는 또한 유방암을 앓고 있지 않은 여성에 비해 유방암을 앓고 있는 여성의 혈액에서 더 높은 수준으로 확인되었다. PSA는 유방암에 대한 바이오마커로도 유용하다.
"CTX 바이오마커" 및 "NTX 바이오마커"는, 각각, 콜라겐 유형 I의 C-텔로펩타이드(telopeptide) 및 N-텔로펩타이드로서, 이는 골 교체의 바이오마커로 사용된다. NTX 및 CTX 바이오마커는 유방암 환자에서 골 전이의 존재에 대한 민감한 지표일 수 있다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 방법은 대상에서 CA27.29 바이오마커를 낮춘다. 하나의 구현예에서, 본 발명의 방법은 대상에서 PSA를 낮춘다. 하나의 구현예에서, 본 발명의 방법은 대상에서 CTX 바이오마커를 낮춘다. 본 발명의 하나의 구현예에서, 본 발명의 방법은 대상에서 NTX 바이오마커를 낮춘다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 대상에서 CA27.29의 수준을 유지시킨다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 대상에서 PSA의 수준을 유지시킨다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 대상에서 CTX 바이오마커의 수준을 유지시킨다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 NTX 바이오마커의 수준을 유지시킨다. 하나의 구현예에서, 상기 대상은 유방암을 앓고 있다. 하나의 구현예에서, 상기 대상은 진행성 유방암을 앓고 있다. 또 다른 구현예에서, 상기 대상은 불응성 유방암을 앓고 있다. 또 다른 구현예에서, 상기 대상은 AR 양성 유방암을 앓고 있다. 또 다른 구현예에서, 상기 대상은 ER 양성 유방암을 앓고 있다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 대상에서 유방암을 치료하는 방법으로서, 18F-16β-플루오로-5α-디히드로테스토스테론(18F-DHT) 종양 흡수를 측정하고, 18F-DHT 종양 흡수에 기반하여 상기 대상을 AR 양성 유방암을 앓고 있는 것으로 식별한 후, 상기 AR 양성 유방암 대상에게 선택적 안드로겐 수용체 조절제(SARM) 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 선택적 안드로겐 수용체 조절제 화합물은 화학식 I 내지 XIV의 화합물이다.
하나의 구현예에서, 상기 종양은 전이성 유방암 종양이다. 하나의 구현예에서, 상기 종양은 ER 양성 전이성 유방암 종양이다. 하나의 구현예에서, 상기 종양은 FDA 승인된 호르몬 및/또는 키나아제 치료에 실패한 ER 양성 전이성 유방암 종양이다.
하나의 구현예에서, AR 양성 유방암은 ER 양성이다. 또 다른 구현예에서, AR 양성 유방암은 전이성이다. 또 다른 구현예에서, 유방암은 하기 중 임의의 유방암이다: 불응성 유방암; AR 양성 유방암; AR 양성 불응성 유방암; AR 양성 전이성 유방암; AR 양성 및 ER 양성 유방암; 에스트로겐 수용체(ER), 프로게스테론 수용체(PR) 및/또는 인간 표피성장인자 수용체 2(HER2)의 발현을 수반하거나 수반하지 않는 AR 양성 유방암; 삼중음성 유방암(TNBC); 진행성 유방암; 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERM)(타목시펜, 토레미펜, 랄록시펜), 고나도트로핀 방출 호르몬(GnRH) 아고니스트(고세렐린), 아로마타아제 저해제(AI)(레트로졸, 아나스트로졸, 엑세메스탄), 풀베스트란트, 시클린 의존성 키나아제 4/6(CDK 4/6) 저해제(팔보시클립(Ibrance), 리보시클립(Kisqali), 아베마시클립(Vorzenio), 트릴라시클립, 레로시클립), 알펠리십(Piqray)(포스파티딜이노시톨-3-키나아제 서브유닛 알파(PI3Kα)의 저해제), mTOR 저해제(에버롤리무스), 폴리 ADP 리보오스 폴리머라아제(PARP) 저해제(올라파립(Lynparza) 또는 탈라조파립(Talzenna)), 인간 표피성장인자 수용체 2(HER2) 키나아제 저해제(라파티닙, 네라티닙(Nerlynx), 다코미티닙(Vizimpro) 또는 투카티닙(Tukysa)), HER2 항체(트라스투주맙(Herceptin), 페르투주맙(Perjeta), 마르게툭시맙-cmkb(Margenza)), HER2 항체 약물 접합체(HER2 ADC)(am-트라스투주맙-데룩스테칸-nxki(Enhertu), ado-트라스투주맙 엠탄신(Kadcyla) 또는 페르투주맙/트라스투주맙/히알루로니다아제-zzxf(Phesgo)), 아테졸리주맙(Tecentriq)(PD-L1 차단 항체), 펨브롤리주맙(Keytruda)(PD-L1 차단 항체), 사시투주맙 고비테칸(Trodelvy)(TNBC용 항체 약물 접합체) 및/또는 베바시주맙(Avastin) 치료에 실패한 유방암; ER 양성 유방암; HER2 양성 유방암; ER 돌연변이 발현 유방암; 또는 Y537S ER 돌연변이 발현 유방암.
또 다른 구현예에서, 유방암은 에스트로겐 수용체 양성(ER+) 전이성 유방암이다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 화합물은 안타고니스트이다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 아고니스트이다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 부분 아고니스트/부분 안타고니스트이다. 하나의 구현예에서, 본 발명의 화합물은 AR 아고니스트이다. 또 다른 구현예에서, 화합물은 AR 안타고니스트이다. 또 다른 구현예에서, 상기 화합물은 부분 AR 아고니스트 및 AR 안타고니스트이다. 하나의 구현예에서, 본 발명의 화합물은 PR 아고니스트이다. 또 다른 구현예에서, 상기 화합물은 PR 안타고니스트이다. 또 다른 구현예에서, 상기 화합물은 부분 PR 아고니스트 및 PR 안타고니스트이다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 화합물은 AR 아고니스트 및 PR 안타고니스트이다.
본 발명의 SARM 화합물은, 일부 구현예에서, a) 대상에서 최초 골격 관련 사건(SRE)을 치료하거나, 예방하거나, 이의 발병 지연시키거나 또는 이의 발병까지의 시간을 증가시키거나, 병리학적 골절, 뼈 수술, 뼈 방사선, 척수 압박, 새로운 골 전이 및/또는 골 손실과 같은 골격 관련 사건(SRE)을 억제 또는 저해하거나, 또는 이의 발병 위험을 감소시키는 방법; b) 예를 들어 리비도(libido)를 증가시키기 위해 대상에서 다양한 호르몬 관련 병태를 치료하거나, 예방하거나, 억제하거나 또는 저해하거나, 또는 이의 발병 위험을 감소시키는 방법; 및/또는 c) 대상의 삶의 질을 향상시키는 방법에 유용할 수 있다.
골다공증은 골질량이 낮고 골 조직이 쇠약해져, 결과적으로 골 취약성과 골절에 대한 감수성이 증가하는 것을 특징으로 하는 전신 골격 질환이다. 미국에서, 상기 병태는 2,500만명이 넘는 사람들에게 영향을 미치며, 매년 척추 골절 500,000건, 고관절 골절 250,000건 및 손목 골절 240,000건을 포함하여, 매년 130만건이 넘는 골절 사례를 유발한다. 고관절 골절은 골다공증의 가장 심각한 결과로서, 환자의 5% 내지 20%가 1년 이내에 사망하고, 생존자의 50% 이상이 정상적인 생활이 불가능하다. 노인들이 골다공증의 위험이 가장 높기 때문에, 인구 고령화에 따라 문제가 유의하게 증가할 것으로 예상된다. 전세계적인 골절 발생률은 향후 60년에 걸쳐 3배 증가할 것으로 예상되며, 한 연구에서는, 2050년에 전세계적으로 고관절 골절이 450만건이 될 것으로 추정하였다.
여성이 남성보다 골다공증의 위험이 더 높다. 여성은 폐경 후 5년 동안 골 손실이 급격하게 가속화되는 것을 경험한다. 위험을 증가시키는 다른 요인에는, 흡연, 알코올 남용, 좌식 생활방식 및 낮은 칼슘 섭취가 포함된다. 하지만, 골다공증은 남성에서도 흔히 발생한다. 남성의 골무기질 밀도(bone mineral density)가 나이가 들어감에 따라 감소한다는 것은 잘 알려져 있다. 골무기질 함량과 골무기질 밀도의 감소는 골강도의 감소 및 골절에 대한 취약성과 상관관계가 있다. 비생식 조직에서 성호르몬의 다면발현 효과의 기반이 되는 분자 메커니즘은 이제 막 이해되기 시작했지만, 안드로겐과 에스트로겐의 생리학적 농도가 수명 주기 동안 골 항상성을 유지하는 데 중요한 역할을 한다는 점은 분명하다. 결과적으로, 안드로겐 또는 에스트로겐 결핍이 발생하면, 골 재형성 속도가 증가하게 되어, 재흡수와 형성의 균형이 골질량의 전반적인 손실에 기여하는 재흡수에 유리하도록 기울어지게 된다. 남성에서, 성인기에서 성호르몬의 자연 감소(안드로겐의 직접적인 감소뿐 아니라, 안드로겐의 말초 방향족화로 인한 낮은 에스트로겐 수준)는 골 약화와 관련이 있다. 이러한 효과는 생식능력이 없는 남성에서도 관찰된다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 하기와 같은 방법에 사용하기 위한, 본원에 기재된 바와 같은 화합물, 또는 이의 전구약물, 유사체, 이성질체, 대사산물, 유도체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 다형체, 결정, 불순물, N-산화물, 수화물 또는 이들의 임의의 조합의 용도를 제공한다: a) 골 관련 장애를 치료하는 방법; b) 골 관련 장애를 예방하는 방법; c) 골 관련 장애를 억제하는 방법; d) 골 관련 장애를 저해하는 방법; e) 대상의 골강도를 증가시키는 방법; f) 대상에서 골질량을 증가시키는 방법; g) 파골세포형성(osteoclastogenesis)을 저해하는 방법; 및/또는 h) 조골세포형성(osteoblastogenesis)을 자극하는 방법.
하나의 구현예에서, 본 발명은 하기와 같은 방법에 사용하기 위한, 본원에 기재된 바와 같은 화합물, 또는 이의 전구약물, 유사체, 이성질체, 대사산물, 유도체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 다형체, 결정, 불순물, N-산화물, 수화물 또는 이들의 임의의 조합의 용도를 제공한다: a) 골 복구를 가속화하는 방법; b) 골 장애를 치료하는 방법; c) 골밀도 손실을 치료하는 방법; d) 낮은 골무기질 밀도(BMD)를 치료하는 방법; e) 감소된 골질량을 치료하는 방법; f) 대사성 골 질환을 치료하는 방법; g) 골 성장 또는 재성장을 촉진시키는 방법; h) 골 복원을 촉진시키는 방법; i) 골절 복구를 촉진시키는 방법; j) 골 재형성을 촉진시키는 방법; k) 안면, 고관절 또는 관절을 포함하는 재건 수술 후 골 손상을 치료하는 방법; l) 골강도와 골 기능을 증강시키는 방법; m) 피질 골질량을 증가시키는 방법; n) 섬유주 연결성(trabecular connectivity)을 증가시키는 방법; o) 뼈로의 전이를 예방하거나, 저해하거나 또는 지연시키는 방법; 및/또는 p) 뼈의 전이성 종양의 성장을 예방하거나, 저해하거나 또는 지연시키는 방법.
하나의 구현예에서, 골 관련 장애는 유전적 장애이거나, 또 다른 구현예에서, 소정의 질환에 대한 치료 요법의 결과로 유도된다. 예를 들어, 하나의 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 뼈로의 암 전이의 결과, 또는 또 다른 구현예에서, 예를 들어 대상에서 전립선암 형성에 대한 대응으로 제공된 안드로겐 박탈 요법의 결과로 발생하는 골 관련 장애를 치료하는 데 유용하다.
본원에 사용된 "에스트로겐 박탈 요법"은, 대상에서 유방암에 대한 대응으로 제공된 요법을 나타낼 수 있다. 알려진 치료에는, GnRH 아고니스트, SERM, SERD 또는 아로마타아제 저해제(AI)를 이용한 치료가 포함된다. 예를 들어, 하나의 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 뼈로의 암 전이의 결과, 또는 또 다른 구현예에서, 예를 들어 대상에서 유방암에 대한 대응으로 제공된 에스트로겐 박탈 요법의 결과로 발생하는 골 관련 장애를 치료하는 데 유용하다. 폐경은 시상하부-뇌하수체-생식선 축의 저해를 통해 내인성 에스트로겐을 낮은 수준으로 유지하는 고세렐린(goserelin)(Zoladex)과 같은 GnRH 아고니스트를 사용하는 경우에도 유도될 수 있다.
하나의 구현예에서, 골 관련 장애는 골무기질 밀도(BMD)의 손실이다. 또 다른 구현예에서, 골 관련 장애는 골다공증이다. 또 다른 구현예에서, 골 관련 장애는 골감소증이다. 또 다른 구현예에서, 골 관련 장애는 증가된 골 재흡수이다. 또 다른 구현예에서, 골 관련 장애는 골절이다. 또 다른 구현예에서, 골 관련 장애는 골 약화이다. 또 다른 구현예에서, 골 관련 장애는 골다공증, 골감소증, 증가된 골 재흡수, 골절, 골 약화 및 BMD 손실의 임의의 조합이다. 각각의 장애는 본 발명의 별도의 구현예를 나타낸다.
"골다공증"은, 하나의 구현예에서, 칼슘과 골 단백질의 고갈로 인해 골질량의 감소와 함께 뼈가 얇아지는 것을 나타낸다. 또 다른 구현예에서, 골다공증은 골질량이 낮고 골 조직이 쇠약해져, 결과적으로 골 취약성과 골절에 대한 감수성이 증가하는 것을 특징으로 하는 전신 골격 질환이다. 골다골증 환자에서, 골강도는 비정상이며, 하나의 구현예에서, 골절 위험이 증가한다. 또 다른 구현예에서, 골다공증은 뼈에서 정상적으로 발견되는 칼슘과 단백질 콜라겐을 모두 고갈시켜, 하나의 구현예에서, 비정상적인 골질(bone quality) 또는 감소된 골밀도를 초래한다. 또 다른 구현예에서, 골다공증에 영향을 받은 뼈는 일반적으로 골절을 유발하지 않는 경미한 낙상 또는 부상에 의해서도 골절될 수 있다. 골절은, 하나의 구현예에서, 균열(고관절 골절에서와 같이) 또는 붕괴(척추의 압박 골절에서와 같이)의 형태일 수 있다. 척추, 고관절 및 손목이 골다공증으로 인한 골절이 나타나는 일반적인 영역이지만, 다른 골격 영역에서도 골절이 발생할 수 있다. 확인되지 않은 골다공증은, 또 다른 구현예에서, 자세의 변화, 신체적 이상 및 이동성 감소로 이어질 수 있다.
하나의 구현예에서, 골다공증은 안드로겐 박탈로 인해 발생한다. 또 다른 구현예에서, 골다공증은 안드로겐 박탈에 뒤따라 발생한다. 또 다른 구현예에서, 골다공증은 에스트로겐 박탈 요법으로 인해 발생한다. 또 다른 구현예에서, 골다공증은 에스트로겐 박탈 요법에 뒤따라 발생한다. 또 다른 구현예에서, 골다공증은 원발성 골다공증이다. 또 다른 구현예에서, 골다공증은 속발성 골다공증이다. 또 다른 구현예에서, 골다공증은 폐경후 골다공증이다. 또 다른 구현예에서, 골다공증은 소아 골다공증이다. 또 다른 구현예에서, 골다공증은 특발성 골다공증이다. 또 다른 구현예에서, 골다공증은 노인성 골다공증이다. 또 다른 구현예에서, 골다공증은 유방암 환자에서 뼈로의 전이가 일어나기 쉽게 만들 수 있고/있거나, 상기 환자에서 골격 관련 사건이 발생하기 쉽게 만들 수 있다.
또 다른 구현예에서, 원발성 골다공증은 I형 원발성 골다공증이다. 또 다른 구현예에서, 원발성 골다공증은 II형 원발성 골다공증이다. 골다공증의 각각의 유형은 본 발명의 별도의 구현예를 나타낸다.
본 발명의 이러한 양태에 따라 하나의 구현예에서, 골 관련 장애는 본원에 기재된 바와 같은 화합물, 또는 이들의 조합으로 치료된다. 또 다른 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 화합물들의 투여 전, 이의 투여와 동시에 또는 이의 투여 후에 다른 골 자극 화합물이 대상에게 제공될 수 있다. 하나의 구현예에서, 이러한 골 자극 화합물은 천연 또는 합성 물질을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 골 자극 화합물은, 당업자가 이해할 수 있는 바와 같이, 골형성 단백질(BMP), 성장인자(예컨대, 표피성장인자(EGF), 섬유아세포 성장인자(FGF), 전환성장인자(TGF), 인슐린 성장인자(IGF), 혈소판 유래 성장인자(PDGF)), 헤지호그 단백질(예컨대, 소닉, 인도 및 사막 헤지호그), 호르몬(예컨대, 난포자극호르몬, 부갑상선호르몬), 부갑상선호르몬 관련 펩타이드, 액티빈(activin), 인히빈(inhibin), 폴리스타틴(follistatin), frizzled, frzb 또는 frazzled 단백질, BMP 결합 단백질(예컨대, 코르딘(chordin) 및 페투인(fetuin)), 사이토카인(예컨대, IL-3, IL-7, GM-CSF), 케모카인(예컨대, 에오탁신), 콜라겐, 오스테오칼신(osteocalcin), 오스테오넥틴(osteonectin) 등을 포함할 수 있다.
또 다른 구현예에서, 본 발명의 골 장애를 치료하는 데 사용되는 조성물은 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 화합물들, 추가의 골 자극 화합물 또는 화합물들, 및 골형성 세포를 포함할 수 있다. 하나의 구현예에서, 골형성 세포는 조골세포로 분화하도록 유도될 수 있는 줄기세포 또는 전구세포일 수 있다. 또 다른 구현예에서, 상기 세포는 조골세포일 수 있다. 또 다른 구현예에서, 골 자극 화합물을 인코딩하는 핵산이 대상에게 투여될 수 있으며, 이는 본 발명의 일부로 간주된다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 암을 앓고 있는 대상에서 골절, 뼈 수술, 뼈 방사선, 척수 압박, 새로운 골 전이, 골 손실 또는 이들의 조합과 같은 골격 관련 사건(SRE)을 치료하거나, 예방하거나, 억제하거나 또는 저해하거나, 또는 이의 발병 위험을 감소시키는 방법으로서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물, 및/또는 이의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사산물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 수화물, N-산화물 또는 이들의 임의의 조합을 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 본 발명은 특히 본 발명의 화학식 I 내지 XIV의 화합물을 이용하여, 하기와 같은 대상에서 SRE를 치료하는 것에 관한 것이다: (a) 안드로겐 박탈 요법(ADT)을 받고 있거나 받았던 전립선암을 앓고 있는 대상; 또는 (b) 에스트로겐 박탈 요법을 받고 있거나 받았던 유방암을 앓고 있는 대상.
하나의 구현예에서, 본원에 제공된 방법을 사용하고/하거나 본원에 제공된 조성물을 이용하여 치료되는 골격 관련 사건은 골절이며, 하나의 구현예에서, 병리학적 골절, 비외상성 골절, 척추 골절, 비척추 골절, 형태학적 골절 또는 이들의 조합이다. 일부 구현예에서, 골절은 단순골절, 복합골절, 횡골절, 불완전굴곡골절(greenstick fracture) 또는 분쇄골절일 수 있다. 하나의 구현예에서, 골절은 신체의 임의의 뼈에 대한 것일 수 있으며, 하나의 구현예에서, 팔, 손목, 손, 손가락, 다리, 무릎, 발, 발가락, 고관절, 쇄골 또는 이들의 조합 중 임의의 하나 이상의 뼈에서의 골절이다. 유방암에서, 전이는 고관절과 척추에 가장 자주 발생한다. 하나의 구현예에서, 골격 관련 골절은 고관절 및/또는 척추에 대한 골절이다.
또 다른 구현예에서, 본원에 제공된 방법 및/또는 조성물은, 병리학적 골절, 척수 압박, 고칼슘혈증, 골 관련 통증 또는 이들의 조합과 같은 골격 관련 사건을 치료하거나, 예방하거나, 억제하거나, 저해하거나 또는 이의 위험을 감소시키는 데 효과적이다.
또 다른 구현예에서, 본원에 제공된 방법을 사용하고/하거나 본원에 제공된 조성물을 이용하여 치료하고자 하는 골격 관련 사건은, 뼈 수술 및/또는 뼈 방사선의 필요성을 포함하며, 일부 구현예에서, 통증의 치료, 하나의 구현예에서 골 손상 또는 신경 압박으로 인한 통증의 치료를 위한 것이다. 또 다른 구현예에서, 본원에 제공된 방법을 사용하고/하거나 본원에 제공된 조성물을 이용하여 치료하고자 하는 골격 관련 사건은, 척수 압박, 또는 대상에서 호르몬 요법의 변화를 포함하는 항신생물 요법의 변화에 대한 필요성을 포함한다. 일부 구현예에서, 본원에 제공된 방법을 사용하고/하거나 본원에 제공된 조성물을 이용하여 치료하고자 하는 골격 관련 사건은, 골 전이 또는 골 손실의 발생을 치료하거나, 억제하거나, 예방하거나 또는 감소시키거나, 또는 이의 진행 또는 중증도를 지연시키는 것을 포함한다. 하나의 구현예에서, 골 손실은 골다공증, 골감소증 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 하나의 구현예에서, 골격 관련 사건은 본원에 열거된 구현예들의 임의의 조합을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 본원에 제공되어 있고/있거나 본원에 제공된 조성물을 이용하는 방법은, 병소의 수, 병소의 크기 또는 이들의 조합의 관점에서 뼈로의 전이를 감소시키는 데 효과적이다. 본 발명의 이러한 양태에 따라 하나의 구현예에서, 대상에서 뼈로의 암 전이를 예방하거나 저해하는 방법으로서, 토레미펜, 랄록시펜, 타목시펜, 또는 이의 유사체, 기능성 유도체, 대사산물 또는 이들의 조합, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물을 상기 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 제공된다. 하나의 구현예에서, 이러한 대사산물은 오스페미펜(ospemifene), 피스페미펜(fispemifene) 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 하나의 구현예에서, 상기 암은 전립선암이다. 하나의 구현예에서, 상기 암은 유방암이다.
하나의 구현예에서, 골격 관련 사건은 암 요법의 결과이다. 하나의 구현예에서, 골격 관련 사건은 호르몬 박탈 요법의 결과이며, 또 다른 구현예에서, 이는 안드로겐 박탈 요법(ADT)의 결과이고, 또 다른 구현예에서, 이는 에스트로겐 박탈 요법의 결과이다.
본원에 사용된 "리비도"라는 용어는, 성욕 또는 실시예 9에 정의된 바를 나타낼 수 있다.
본원에 사용된 "삶의 질"이라는 용어는, 병태 또는 질환을 앓고 있는 대상, 예를 들어 유방암을 앓고 있는 대상에서 치료 후 생명이 끝날 때까지 대상의 건강과 삶에 초점을 맞추는 것을 나타낼 수 있다. 이는 진단 및 치료 단계를 넘어 대상이 직면한 신체적, 심리사회적 및 경제적 문제를 다룬다. "삶의 질"이라는 용어는, 본원에서 "생존자권(survivorship)"으로도 지칭될 수 있다. 하나의 구현예에서, 생존자권은 건강 관리 및 후속 치료를 받을 수 있는 능력, 치료의 후유 효과, 2차 암 및 삶의 질과 관련된 문제를 포함한다. 가족, 친구 및 간병인 또한 생존자권 경험의 일부로 간주된다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 방법은 인간인 대상에 유용하다. 하나의 구현예에서, 상기 대상은 남성이다. 또 다른 구현예에서, 상기 대상은 여성이다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 방법은 남성 또는 여성을 치료하는 데 유용할 수 있지만, 특정 방법의 경우, 여성이 특정 화합물의 투여에 더 유리하게 반응할 수 있다. 다른 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 방법은 남성 또는 여성을 치료하는 데 유용할 수 있지만, 특정 방법의 경우, 남성이 특정 화합물의 투여에 더 유리하게 반응할 수 있다.
선택적 안드로겐 수용체 조절제(SARM) 화합물
하나의 구현예에서, a) 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; b) 전이성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; c) 불응성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; d) AR 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; e) AR 양성 불응성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; f) AR 양성 전이성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; g) AR 양성 및 ER 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; h) ER, PR 및/또는 HER2의 발현을 수반하거나 수반하지 않는 AR 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; i) 삼중음성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; j) 진행성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; k) 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERM)(타목시펜, 토레미펜, 랄록시펜), 고나도트로핀 방출 호르몬(GnRH) 아고니스트(고세렐린), 아로마타아제 저해제(AI)(레트로졸, 아나스트로졸, 엑세메스탄), 풀베스트란트, 시클린 의존성 키나아제 4/6(CDK 4/6) 저해제(팔보시클립(Ibrance), 리보시클립(Kisqali), 아베마시클립(Vorzenio), 트릴라시클립, 레로시클립), 알펠리십(Piqray)(포스파티딜이노시톨-3-키나아제 서브유닛 알파(PI3Kα)의 저해제), mTOR 저해제(에버롤리무스), 폴리 ADP 리보오스 폴리머라아제(PARP) 저해제(올라파립(Lynparza) 또는 탈라조파립(Talzenna)), 인간 표피성장인자 수용체 2(HER2) 키나아제 저해제(라파티닙, 네라티닙(Nerlynx), 다코미티닙(Vizimpro) 또는 투카티닙(Tukysa)), HER2 항체(트라스투주맙(Herceptin), 페르투주맙(Perjeta), 마르게툭시맙-cmkb(Margenza)), HER2 항체 약물 접합체(HER2 ADC)(am-트라스투주맙-데룩스테칸-nxki(Enhertu), ado-트라스투주맙 엠탄신(Kadcyla) 또는 페르투주맙/트라스투주맙/히알루로니다아제-zzxf(Phesgo)), 아테졸리주맙(Tecentriq)(PD-L1 차단 항체), 펨브롤리주맙(Keytruda)(PD-L1 차단 항체), 사시투주맙 고비테칸(Trodelvy)(TNBC용 항체 약물 접합체) 및/또는 베바시주맙(Avastin) 치료에 실패한 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; l) ER 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; m) 유방암을 앓고 있는 대상에서 전이를 치료하거나, 예방하거나, 억제하거나 또는 저해하는 방법; n) 유방암을 앓고 있는 대상의 생존기간을 연장시키는 방법; o) 대상에서 유방암의 진행을 늦추는 방법; p) 유방암을 앓고 있는 대상의 무진행 생존기간을 연장시키는 방법; q) HER2 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; r) ER 돌연변이 발현 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; s) Y537S ER 돌연변이 발현 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; 및/또는 t) 먼저 대상에서 18F-16β-플루오로-5α-디히드로테스토스테론(18F-DHT) 종양 흡수를 측정하고, 18F-DHT 종양 흡수에 기반하여 상기 대상을 AR 양성 유방암으로 식별하는 방식으로 대상에서 유방암을 치료하는 방법에 효과적인 본 발명의 화합물은, 화학식 I의 구조로 표시되는 화합물, 및/또는 이의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사산물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 수화물, N-산화물, 결정, 다형체, 전구약물 또는 이들의 임의의 조합이다:
[화학식 I]
[식 중, X는 결합, O, CH2, NH, S, Se, PR, NO 또는 NR이고;
G는 O 또는 S이고;
T는 OH, OR, -NHCOCH3 또는 NHCOR이고;
R은 알킬, 할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, 아릴, 페닐, 할로겐, 알케닐 또는 OH이고;
R1은 CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3 또는 CF2CF3이고;
R2는 H, F, Cl, Br, I, CH3, CF3, OH, CN, NO2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, 알킬, 아릴알킬, OR, NH2, NHR, N(R)2 또는 SR이고;
R3은 H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, COR, COOH, CONHR, CF3, Sn(R)3이거나, R3은 이에 부착된 벤젠 고리와 함께 하기 구조로 표시되는 융합된 고리 시스템을 형성하고;
또는 ;
Z는 NO2, CN, COR, COOH 또는 CONHR이고;
Y는 CF3, F, Br, Cl, I, CN 또는 Sn(R)3이고;
Q는 CN, 알킬, 할로겐, N(R)2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR, NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R 또는 SR이거나,
Q는 이에 부착된 벤젠 고리와 함께 구조 A, B 또는 C로 표시되는 융합된 고리 시스템이고;
n은 1 내지 4의 정수이고;
m은 1 내지 3의 정수임].
하나의 구현예에서, 본 발명은 대상, 예를 들어 여성 대상에서 안드로겐 수용체 양성 유방암을 치료하는 것에 관한 것이다. 따라서, 본 발명은 a) 대상에서 AR 양성 유방암을 치료하는 방법; b) 전이성 AR 양성 유방암 또는 진행성 AR 양성 유방암을 치료하는 방법; c) 불응성 AR 양성 유방암을 치료하는 방법; d) 유방암을 앓고 있는 대상에서 전이를 치료하거나, 예방하거나, 억제하거나 또는 저해하는 방법; e) 유방암을 앓고 있는 대상의 무진행 생존기간을 연장시키는 방법; f) ER 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; g) 전이성 ER 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; h) 불응성 ER 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; i) AR 양성 ER 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; j) AR 양성 ER 양성 불응성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; k) AR 양성 ER 양성 전이성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; l) AR 양성 및 ER 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; m) PR 및/또는 HER2의 발현을 수반하거나 수반하지 않는 AR 양성 ER 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; n) 진행성 ER 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; o) 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERM)(타목시펜, 토레미펜, 랄록시펜), 고나도트로핀 방출 호르몬(GnRH) 아고니스트(고세렐린), 아로마타아제 저해제(AI)(레트로졸, 아나스트로졸, 엑세메스탄), 풀베스트란트, 시클린 의존성 키나아제 4/6(CDK 4/6) 저해제(팔보시클립(Ibrance), 리보시클립(Kisqali), 아베마시클립(Vorzenio), 트릴라시클립, 레로시클립), 알펠리십(Piqray)(포스파티딜이노시톨-3-키나아제 서브유닛 알파(PI3Kα)의 저해제), mTOR 저해제(에버롤리무스), 폴리 ADP 리보오스 폴리머라아제(PARP) 저해제(올라파립(Lynparza) 또는 탈라조파립(Talzenna)), 인간 표피성장인자 수용체 2(HER2) 키나아제 저해제(라파티닙, 네라티닙(Nerlynx), 다코미티닙(Vizimpro) 또는 투카티닙(Tukysa)), HER2 항체(트라스투주맙(Herceptin), 페르투주맙(Perjeta), 마르게툭시맙-cmkb(Margenza)), HER2 항체 약물 접합체(HER2 ADC)(am-트라스투주맙-데룩스테칸-nxki(Enhertu), ado-트라스투주맙 엠탄신(Kadcyla) 또는 페르투주맙/트라스투주맙/히알루로니다아제-zzxf(Phesgo)), 아테졸리주맙(Tecentriq)(PD-L1 차단 항체), 펨브롤리주맙(Keytruda)(PD-L1 차단 항체), 사시투주맙 고비테칸(Trodelvy)(TNBC용 항체 약물 접합체) 및/또는 베바시주맙(Avastin) 치료에 실패한 ER 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; p) ER 양성 유방암을 앓고 있는 대상에서 전이를 치료하거나, 예방하거나, 억제하거나 또는 저해하는 방법; q) ER 양성 유방암을 앓고 있는 대상의 생존기간을 연장시키는 방법; r) 대상에서 ER 양성 유방암의 진행을 늦추는 방법; s) ER 양성 유방암을 앓고 있는 대상의 무진행 생존기간을 연장시키는 방법; t) AR 양성 HER2 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; u) ER 돌연변이 발현 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; v) Y537S ER 돌연변이 발현 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; 및/또는 w) 먼저 대상에서 18F-16β-플루오로-5α-디히드로테스토스테론(18F-DHT) 종양 흡수를 측정하고, 18F-DHT 종양 흡수에 기반하여 상기 대상을 AR 양성 유방암을 앓고 있는 것으로 식별하는 방식으로 유방암을 치료하는 방법으로서, 화학식 I의 화합물로 표시되는 선택적 안드로겐 수용체 조절제(SARM) 화합물, 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 이의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사산물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 수화물, N-산화물, 결정, 다형체, 전구약물 또는 이들의 임의의 조합의 치료적 유효량을 상기 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다:
[화학식 I]
[식 중, X는 결합, O, CH2, NH, S, Se, PR, NO 또는 NR이고;
G는 O 또는 S이고;
T는 OH, OR, -NHCOCH3 또는 NHCOR이고;
R은 알킬, 할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, 아릴, 페닐, 할로겐, 알케닐 또는 OH이고;
R1은 CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3 또는 CF2CF3이고;
R2는 H, F, Cl, Br, I, CH3, CF3, OH, CN, NO2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, 알킬, 아릴알킬, OR, NH2, NHR, N(R)2 또는 SR이고;
R3은 H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, COR, COOH, CONHR, CF3, Sn(R)3이거나, R3은 이에 부착된 벤젠 고리와 함께 하기 구조로 표시되는 융합된 고리 시스템을 형성하고;
또는 ;
Z는 NO2, CN, COR, COOH 또는 CONHR이고;
Y는 CF3, F, Br, Cl, I, CN 또는 Sn(R)3이고;
Q는 CN, 알킬, 할로겐, N(R)2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR, NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R 또는 SR이거나,
Q는 이에 부착된 벤젠 고리와 함께 구조 A, B 또는 C로 표시되는 융합된 고리 시스템이고;
n은 1 내지 4의 정수이고;
m은 1 내지 3의 정수임].
하나의 구현예에서, 상기 대상은 여성 대상이다. 하나의 구현예에서, 상기 대상은 남성 대상이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 a) HER2 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; b) HER2 양성 불응성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; c) HER2 양성 전이성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; d) HER2 양성 및 ER 음성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; e) HER2 양성 및 ER 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; f) HER2 양성 및 PR 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; g) HER2 양성 및 PR 음성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; h) HER2 양성 및 AR 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; i) HER2 양성 및 AR 음성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; j) HER2 양성, ER 양성, PR 양성 및 AR 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; k) HER2 양성, ER 양성, PR 음성 및 AR 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; l) HER2 양성, ER 양성, PR 음성 및 AR 음성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; m) HER2 양성, ER 양성, PR 양성 및 AR 음성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; n) HER2 양성, ER 음성, PR 음성 및 AR 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; o) HER2 양성, ER 음성, PR 양성 및 AR 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; p) HER2 양성, ER 음성, PR 양성 및 AR 음성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; 및/또는 q) HER2 양성, ER 음성, PR 음성 및 AR 음성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법으로서, 화학식 I의 화합물로 표시되는 선택적 안드로겐 수용체 조절제(SARM) 화합물, 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 이의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사산물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 수화물, N-산화물, 결정, 다형체, 전구약물 또는 이들의 임의의 조합의 치료적 유효량을 상기 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다:
[화학식 I]
[식 중, X는 결합, O, CH2, NH, S, Se, PR, NO 또는 NR이고;
G는 O 또는 S이고;
T는 OH, OR, -NHCOCH3 또는 NHCOR이고;
R은 알킬, 할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, 아릴, 페닐, 할로겐, 알케닐 또는 OH이고;
R1은 CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3 또는 CF2CF3이고;
R2는 H, F, Cl, Br, I, CH3, CF3, OH, CN, NO2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, 알킬, 아릴알킬, OR, NH2, NHR, N(R)2 또는 SR이고;
R3은 H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, COR, COOH, CONHR, CF3, Sn(R)3이거나, R3은 이에 부착된 벤젠 고리와 함께 하기 구조로 표시되는 융합된 고리 시스템을 형성하고;
또는 ;
Z는 NO2, CN, COR, COOH 또는 CONHR이고;
Y는 CF3, F, Br, Cl, I, CN 또는 Sn(R)3이고;
Q는 CN, 알킬, 할로겐, N(R)2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR, NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R 또는 SR이거나,
Q는 이에 부착된 벤젠 고리와 함께 구조 A, B 또는 C로 표시되는 융합된 고리 시스템이고;
n은 1 내지 4의 정수이고;
m은 1 내지 3의 정수임].
하나의 구현예에서, 상기 대상은 여성 대상이다. 하나의 구현예에서, 상기 대상은 남성 대상이다.
하나의 구현예에서, 화학식 I에서 G는 O이다. 또 다른 구현예에서, 화학식 I에서 X는 O이다. 또 다른 구현예에서, 화학식 I에서 T는 OH이다. 또 다른 구현예에서, 화학식 I에서 R1은 CH3이다. 또 다른 구현예에서, 화학식 I에서 Z는 NO2이다. 또 다른 구현예에서, 화학식 I에서 Z는 CN이다. 또 다른 구현예에서, 화학식 I에서 Y는 CF3이다. 또 다른 구현예에서, 화학식 I에서 Y는 Cl이다. 또 다른 구현예에서, 화학식 I에서 Q는 CN이다. 또 다른 구현예에서, 화학식 I에서 Q는 할로겐이다. 또 다른 구현예에서, 화학식 I에서 Q는 F이다. 또 다른 구현예에서, 화학식 I에서 Q는 Cl이다. 또 다른 구현예에서, 화학식 I에서 Q는 NHCOCH3이다. 또 다른 구현예에서, 화학식 I에서 Q는 CN이고, R2는 F이다. 또 다른 구현예에서, 화학식 I에서 Q는 Cl이고, R2는 F이다. 또 다른 구현예에서, 화학식 I에서 Q는 파라 위치에 있다. 또 다른 구현예에서, 화학식 I에서 Z는 파라 위치에 있다. 또 다른 구현예에서, 화학식 I에서 Y는 메타 위치에 있다.
치환기 Z, Y 및 R3은 이러한 치환기를 보유하는 고리(이하 "A 고리")의 임의의 위치에 있을 수 있다. 하나의 구현예에서, 치환기 Z는 A 고리의 파라 위치에 있다. 또 다른 구현예에서, 치환기 Y는 A 고리의 메타 위치에 있다. 또 다른 구현예에서, 치환기 Z는 A 고리의 파라 위치에 있고, 치환기 Y는 A 고리의 메타 위치에 있다.
치환기 Q 및 R2는 이러한 치환기를 보유하는 고리(이하 "B 고리")의 임의의 위치에 있을 수 있다. 하나의 구현예에서, 치환기 Q는 B 고리의 파라 위치에 있다. 또 다른 구현예에서, 치환기 R2는 B고리의 메타 위치에 있다. 또 다른 구현예에서, 치환기 Q는 CN이고, B 고리의 파라 위치에 있다.
본원에서 고려되는 바와 같이, 정수 m과 n이 1 초과인 경우, 치환기 R2와 R3은 하나의 특정 치환기에 제한되지 않으며, 상기 열거된 치환기들의 임의의 조합일 수 있다.
또 다른 구현예에서, a) 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; b) 전이성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; c) 불응성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; d) AR 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; e) AR 양성 불응성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; f) AR 양성 전이성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; g) AR 양성 및 ER 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; h) ER, PR 및/또는 HER2의 발현을 수반하거나 수반하지 않는 AR 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; i) 삼중음성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; j) 진행성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; k) 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERM)(타목시펜, 토레미펜, 랄록시펜), 고나도트로핀 방출 호르몬(GnRH) 아고니스트(고세렐린), 아로마타아제 저해제(AI)(레트로졸, 아나스트로졸, 엑세메스탄), 풀베스트란트, 시클린 의존성 키나아제 4/6(CDK 4/6) 저해제(팔보시클립(Ibrance), 리보시클립(Kisqali), 아베마시클립(Vorzenio), 트릴라시클립, 레로시클립), 알펠리십(Piqray)(포스파티딜이노시톨-3-키나아제 서브유닛 알파(PI3Kα)의 저해제), mTOR 저해제(에버롤리무스), 폴리 ADP 리보오스 폴리머라아제(PARP) 저해제(올라파립(Lynparza) 또는 탈라조파립(Talzenna)), 인간 표피성장인자 수용체 2(HER2) 키나아제 저해제(라파티닙, 네라티닙(Nerlynx), 다코미티닙(Vizimpro) 또는 투카티닙(Tukysa)), HER2 항체(트라스투주맙(Herceptin), 페르투주맙(Perjeta), 마르게툭시맙-cmkb(Margenza)), HER2 항체 약물 접합체(HER2 ADC)(am-트라스투주맙-데룩스테칸-nxki(Enhertu), ado-트라스투주맙 엠탄신(Kadcyla) 또는 페르투주맙/트라스투주맙/히알루로니다아제-zzxf(Phesgo)), 아테졸리주맙(Tecentriq)(PD-L1 차단 항체), 펨브롤리주맙(Keytruda)(PD-L1 차단 항체), 사시투주맙 고비테칸(Trodelvy)(TNBC용 항체 약물 접합체) 및/또는 베바시주맙(Avastin) 치료에 실패한 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; l) ER 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; m) 유방암을 앓고 있는 대상에서 전이를 치료하거나, 예방하거나, 억제하거나 또는 저해하는 방법; n) 유방암을 앓고 있는 대상의 생존기간을 연장시키는 방법; o) 대상에서 유방암의 진행을 늦추는 방법; p) 유방암을 앓고 있는 대상의 무진행 생존기간을 연장시키는 방법; q) HER2 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; r) ER 돌연변이 발현 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; s) Y537S ER 돌연변이 발현 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; 및/또는 t) 먼저 대상에서 18F-16β-플루오로-5α-디히드로테스토스테론(18F-DHT) 종양 흡수를 측정하고, 18F-DHT 종양 흡수에 기반하여 상기 대상을 AR 양성 유방암으로 식별하는 방식으로 대상에서 유방암을 치료하는 방법에 효과적인 본 발명의 화합물은, 화학식 II의 화합물로 표시되는 화합물, 및/또는 이의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사산물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 수화물, N-산화물, 결정, 다형체, 전구약물 또는 이들의 임의의 조합이다:
[화학식 II]
[식 중,
X는 결합, O, CH2, NH, Se, PR 또는 NR이고;
G는 O 또는 S이고;
T는 OH, OR, -NHCOCH3 또는 NHCOR이고;
Z는 NO2, CN, COR, COOH 또는 CONHR이고;
Y는 I, CF3, Br, Cl 또는 Sn(R)3이고;
Q는 CN, 알킬, 할로겐, N(R)2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR, NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R 또는 SR이거나,
Q는 이에 부착된 벤젠 고리와 함께 구조 A, B 또는 C로 표시되는 융합된 고리 시스템이고;
R은 C1-C4 알킬, 아릴, 페닐, 알케닐, 히드록실, C1-C4 할로알킬, 할로겐 또는 할로알케닐이고;
R1은 CH3, CF3, CH2CH3 또는 CF2CF3임].
하나의 구현예에서, 본 발명은 대상, 예를 들어 여성 대상에서 안드로겐 수용체 양성 유방암을 치료하는 것에 관한 것이다. 따라서, 본 발명은 a) 대상에서 AR 양성 유방암을 치료하는 방법; b) 전이성 AR 양성 유방암 또는 진행성 AR 양성 유방암을 치료하는 방법; c) 불응성 AR 양성 유방암을 치료하는 방법; d) 유방암을 앓고 있는 대상에서 전이를 치료하거나, 예방하거나, 억제하거나 또는 저해하는 방법; e) 유방암을 앓고 있는 대상의 무진행 생존기간을 연장시키는 방법; f) ER 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; g) 전이성 ER 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; h) 불응성 ER 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; i) AR 양성 ER 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; j) AR 양성 ER 양성 불응성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; k) AR 양성 ER 양성 전이성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; l) AR 양성 및 ER 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; m) PR 및/또는 HER2의 발현을 수반하거나 수반하지 않는 AR 양성 ER 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; n) 진행성 ER 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; o) 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERM)(타목시펜, 토레미펜, 랄록시펜), 고나도트로핀 방출 호르몬(GnRH) 아고니스트(고세렐린), 아로마타아제 저해제(AI)(레트로졸, 아나스트로졸, 엑세메스탄), 풀베스트란트, 시클린 의존성 키나아제 4/6(CDK 4/6) 저해제(팔보시클립(Ibrance), 리보시클립(Kisqali), 아베마시클립(Vorzenio), 트릴라시클립, 레로시클립), 알펠리십(Piqray)(포스파티딜이노시톨-3-키나아제 서브유닛 알파(PI3Kα)의 저해제), mTOR 저해제(에버롤리무스), 폴리 ADP 리보오스 폴리머라아제(PARP) 저해제(올라파립(Lynparza) 또는 탈라조파립(Talzenna)), 인간 표피성장인자 수용체 2(HER2) 키나아제 저해제(라파티닙, 네라티닙(Nerlynx), 다코미티닙(Vizimpro) 또는 투카티닙(Tukysa)), HER2 항체(트라스투주맙(Herceptin), 페르투주맙(Perjeta), 마르게툭시맙-cmkb(Margenza)), HER2 항체 약물 접합체(HER2 ADC)(am-트라스투주맙-데룩스테칸-nxki(Enhertu), ado-트라스투주맙 엠탄신(Kadcyla) 또는 페르투주맙/트라스투주맙/히알루로니다아제-zzxf(Phesgo)), 아테졸리주맙(Tecentriq)(PD-L1 차단 항체), 펨브롤리주맙(Keytruda)(PD-L1 차단 항체), 사시투주맙 고비테칸(Trodelvy)(TNBC용 항체 약물 접합체) 및/또는 베바시주맙(Avastin) 치료에 실패한 ER 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; p) ER 양성 유방암을 앓고 있는 대상에서 전이를 치료하거나, 예방하거나, 억제하거나 또는 저해하는 방법; q) ER 양성 유방암을 앓고 있는 대상의 생존기간을 연장시키는 방법; r) 대상에서 ER 양성 유방암의 진행을 늦추는 방법; s) ER 양성 유방암을 앓고 있는 대상의 무진행 생존기간을 연장시키는 방법; t) AR 양성 HER2 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; u) ER 돌연변이 발현 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; v) Y537S ER 돌연변이 발현 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; 및/또는 w) 먼저 대상에서 18F-16β-플루오로-5α-디히드로테스토스테론(18F-DHT) 종양 흡수를 측정하고, 18F-DHT 종양 흡수에 기반하여 상기 대상을 AR 양성 유방암을 앓고 있는 것으로 식별하는 방식으로 유방암을 치료하는 방법으로서, 화학식 II의 화합물로 표시되는 선택적 안드로겐 수용체 조절제(SARM) 화합물, 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 이의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사산물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 수화물, N-산화물, 결정, 다형체, 전구약물 또는 이들의 임의의 조합의 치료적 유효량을 상기 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다:
[화학식 II]
[식 중,
X는 결합, O, CH2, NH, Se, PR 또는 NR이고;
G는 O 또는 S이고;
T는 OH, OR, -NHCOCH3 또는 NHCOR이고;
Z는 NO2, CN, COR, COOH 또는 CONHR이고;
Y는 I, CF3, Br, Cl 또는 Sn(R)3이고;
Q는 CN, 알킬, 할로겐, N(R)2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR, NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R 또는 SR이거나,
Q는 이에 부착된 벤젠 고리와 함께 구조 A, B 또는 C로 표시되는 융합된 고리 시스템이고;
R은 C1-C4 알킬, 아릴, 페닐, 알케닐, 히드록실, C1-C4 할로알킬, 할로겐 또는 할로알케닐이고;
R1은 CH3, CF3, CH2CH3 또는 CF2CF3임].
하나의 구현예에서, 상기 대상은 여성 대상이다. 하나의 구현예에서, 상기 대상은 남성 대상이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 a) HER2 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; b) HER2 양성 불응성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; c) HER2 양성 전이성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; d) HER2 양성 및 ER 음성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; e) HER2 양성 및 ER 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; f) HER2 양성 및 PR 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; g) HER2 양성 및 PR 음성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; h) HER2 양성 및 AR 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; i) HER2 양성 및 AR 음성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; j) HER2 양성, ER 양성, PR 양성 및 AR 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; k) HER2 양성, ER 양성, PR 음성 및 AR 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; l) HER2 양성, ER 양성, PR 음성 및 AR 음성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; m) HER2 양성, ER 양성, PR 양성 및 AR 음성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; n) HER2 양성, ER 음성, PR 음성 및 AR 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; o) HER2 양성, ER 음성, PR 양성 및 AR 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; p) HER2 양성, ER 음성, PR 양성 및 AR 음성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; 및/또는 q) HER2 양성, ER 음성, PR 음성 및 AR 음성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법으로서, 화학식 II의 화합물로 표시되는 선택적 안드로겐 수용체 조절제(SARM) 화합물, 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 이의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사산물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 수화물, N-산화물, 결정, 다형체, 전구약물 또는 이들의 임의의 조합의 치료적 유효량을 상기 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다:
[화학식 II]
[식 중,
X는 결합, O, CH2, NH, Se, PR 또는 NR이고;
G는 O 또는 S이고;
T는 OH, OR, -NHCOCH3 또는 NHCOR이고;
Z는 NO2, CN, COR, COOH 또는 CONHR이고;
Y는 I, CF3, Br, Cl 또는 Sn(R)3이고;
Q는 CN, 알킬, 할로겐, N(R)2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR, NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R 또는 SR이거나,
Q는 이에 부착된 벤젠 고리와 함께 구조 A, B 또는 C로 표시되는 융합된 고리 시스템이고;
R은 C1-C4 알킬, 아릴, 페닐, 알케닐, 히드록실, C1-C4 할로알킬, 할로겐 또는 할로알케닐이고;
R1은 CH3, CF3, CH2CH3 또는 CF2CF3임].
하나의 구현예에서, 상기 대상은 여성 대상이다. 하나의 구현예에서, 상기 대상은 남성 대상이다.
하나의 구현예에서, 화학식 II에서 G는 O이다. 또 다른 구현예에서, 화학식 II에서 X는 O이다. 또 다른 구현예에서, 화학식 II에서 T는 OH이다. 또 다른 구현예에서, 화학식 II에서 R1은 CH3이다. 또 다른 구현예에서, 화학식 II에서 Z는 NO2이다. 또 다른 구현예에서, 화학식 II에서 Z는 CN이다. 또 다른 구현예에서, 화학식 II에서 Y는 CF3이다. 또 다른 구현예에서, 화학식 II에서 Y는 할로겐이다. 또 다른 구현예에서, 화학식 II에서 Y는 Cl이다. 또 다른 구현예에서, 화학식 II에서 Q는 CN이다. 또 다른 구현예에서, 화학식 II에서 Q는 할로겐이다. 또 다른 구현예에서, 화학식 II에서 Cl이다. 또 다른 구현예에서, 화학식 II에서 Q는 F이다. 또 다른 구현예에서, 화학식 II에서 Q는 NHCOCH3이다. 또 다른 구현예에서, 화학식 II에서 Q는 파라 위치에 있다. 또 다른 구현예에서, 화학식 II에서 Z는 파라 위치에 있다. 또 다른 구현예에서, 화학식 II에서 Y는 메타 위치에 있다. 또 다른 구현예에서, 화학식 II에서 G는 O이고, T는 OH이고, R1은 CH3이고, X는 O이고, Z는 CN이고, Y는 CF3 또는 할로겐이고, Q는 CN 또는 F이다. 또 다른 구현예에서, 화학식 II에서 G는 O이고, T는 OH이고, R1은 CH3이고, X는 O이고, Z는 NO2이고, Y는 CF3이고, Q는 NHCOCH3, F 또는 Cl이다.
치환기 Z와 Y는 이러한 치환기를 보유하는 고리(이하 "A 고리")의 임의의 위치에 있을 수 있다. 하나의 구현예에서, 치환기 Z는 A 고리의 파라 위치에 있다. 또 다른 구현예에서, 치환기 Y는 A 고리의 메타 위치에 있다. 또 다른 구현예에서, 치환기 Z는 A 고리의 파라 위치에 있고, 치환기 Y는 A 고리의 메타 위치에 있다.
치환기 Q는 이러한 치환기를 보유하는 고리(이하 "B 고리")의 임의의 위치에 있을 수 있다. 하나의 구현예에서, 치환기 Q는 B 고리의 파라 위치에 있다. 또 다른 구현예에서, 치환기 Q는 CN이고, B 고리의 파라 위치에 있다. 또 다른 구현예에서, a) 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; b) 전이성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; c) 불응성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; d) AR 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; e) AR 양성 불응성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; f) AR 양성 전이성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; g) AR 양성 및 ER 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; h) ER, PR 및/또는 HER2의 발현을 수반하거나 수반하지 않는 AR 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; i) 삼중음성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; j) 진행성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; k) 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERM)(타목시펜, 토레미펜, 랄록시펜), 고나도트로핀 방출 호르몬(GnRH) 아고니스트(고세렐린), 아로마타아제 저해제(AI)(레트로졸, 아나스트로졸, 엑세메스탄), 풀베스트란트, 시클린 의존성 키나아제 4/6(CDK 4/6) 저해제(팔보시클립(Ibrance), 리보시클립(Kisqali), 아베마시클립(Vorzenio), 트릴라시클립, 레로시클립), 알펠리십(Piqray)(포스파티딜이노시톨-3-키나아제 서브유닛 알파(PI3Kα)의 저해제), mTOR 저해제(에버롤리무스), 폴리 ADP 리보오스 폴리머라아제(PARP) 저해제(올라파립(Lynparza) 또는 탈라조파립(Talzenna)), 인간 표피성장인자 수용체 2(HER2) 키나아제 저해제(라파티닙, 네라티닙(Nerlynx), 다코미티닙(Vizimpro) 또는 투카티닙(Tukysa)), HER2 항체(트라스투주맙(Herceptin), 페르투주맙(Perjeta), 마르게툭시맙-cmkb(Margenza)), HER2 항체 약물 접합체(HER2 ADC)(am-트라스투주맙-데룩스테칸-nxki(Enhertu), ado-트라스투주맙 엠탄신(Kadcyla) 또는 페르투주맙/트라스투주맙/히알루로니다아제-zzxf(Phesgo)), 아테졸리주맙(Tecentriq)(PD-L1 차단 항체), 펨브롤리주맙(Keytruda)(PD-L1 차단 항체), 사시투주맙 고비테칸(Trodelvy)(TNBC용 항체 약물 접합체) 및/또는 베바시주맙(Avastin) 치료에 실패한 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; l) ER 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; m) 유방암을 앓고 있는 대상에서 전이를 치료하거나, 예방하거나, 억제하거나 또는 저해하는 방법; n) 유방암을 앓고 있는 대상의 생존기간을 연장시키는 방법; o) 대상에서 유방암의 진행을 늦추는 방법; p) 유방암을 앓고 있는 대상의 무진행 생존기간을 연장시키는 방법; q) HER2 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; r) ER 돌연변이 발현 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; s) Y537S ER 돌연변이 발현 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; 및/또는 t) 먼저 대상에서 18F-16β-플루오로-5α-디히드로테스토스테론(18F-DHT) 종양 흡수를 측정하고, 18F-DHT 종양 흡수에 기반하여 상기 대상을 AR 양성 유방암으로 식별하는 방식으로 대상에서 유방암을 치료하는 방법에 효과적인 본 발명의 화합물은, 화학식 III의 구조로 표시되는 화합물, 및/또는 이의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사산물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 수화물, N-산화물, 결정, 다형체, 전구약물 또는 이들의 임의의 조합이다:
[화학식 III]
[식 중,
Z는 NO2, CN, COOH, COR, NHCOR 또는 CONHR이고;
Y는 CF3, F, I, Br, Cl, CN, C(R)3 또는 Sn(R)3이고;
Q는 CN, 알킬, 할로겐, N(R)2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR, NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R 또는 SR이거나,
Q는 이에 부착된 벤젠 고리와 함께 구조 A, B 또는 C로 표시되는 융합된 고리 시스템이고;
R은 알킬, 할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, 아릴, 페닐, 할로겐, 알케닐 또는 OH임].
하나의 구현예에서, 본 발명은 대상, 예를 들어 여성 대상에서 안드로겐 수용체 양성 유방암을 치료하는 것에 관한 것이다. 따라서, 본 발명은 a) 대상에서 AR 양성 유방암을 치료하는 방법; b) 전이성 AR 양성 유방암 또는 진행성 AR 양성 유방암을 치료하는 방법; c) 불응성 AR 양성 유방암을 치료하는 방법; d) 유방암을 앓고 있는 대상에서 전이를 치료하거나, 예방하거나, 억제하거나 또는 저해하는 방법; e) 유방암을 앓고 있는 대상의 무진행 생존기간을 연장시키는 방법; f) ER 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; g) 전이성 ER 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; h) 불응성 ER 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; i) AR 양성 ER 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; j) AR 양성 ER 양성 불응성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; k) AR 양성 ER 양성 전이성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; l) AR 양성 및 ER 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; m) PR 및/또는 HER2의 발현을 수반하거나 수반하지 않는 AR 양성 ER 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; n) 진행성 ER 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; o) 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERM)(타목시펜, 토레미펜, 랄록시펜), 고나도트로핀 방출 호르몬(GnRH) 아고니스트(고세렐린), 아로마타아제 저해제(AI)(레트로졸, 아나스트로졸, 엑세메스탄), 풀베스트란트, 시클린 의존성 키나아제 4/6(CDK 4/6) 저해제(팔보시클립(Ibrance), 리보시클립(Kisqali), 아베마시클립(Vorzenio), 트릴라시클립, 레로시클립), 알펠리십(Piqray)(포스파티딜이노시톨-3-키나아제 서브유닛 알파(PI3Kα)의 저해제), mTOR 저해제(에버롤리무스), 폴리 ADP 리보오스 폴리머라아제(PARP) 저해제(올라파립(Lynparza) 또는 탈라조파립(Talzenna)), 인간 표피성장인자 수용체 2(HER2) 키나아제 저해제(라파티닙, 네라티닙(Nerlynx), 다코미티닙(Vizimpro) 또는 투카티닙(Tukysa)), HER2 항체(트라스투주맙(Herceptin), 페르투주맙(Perjeta), 마르게툭시맙-cmkb(Margenza)), HER2 항체 약물 접합체(HER2 ADC)(am-트라스투주맙-데룩스테칸-nxki(Enhertu), ado-트라스투주맙 엠탄신(Kadcyla) 또는 페르투주맙/트라스투주맙/히알루로니다아제-zzxf(Phesgo)), 아테졸리주맙(Tecentriq)(PD-L1 차단 항체), 펨브롤리주맙(Keytruda)(PD-L1 차단 항체), 사시투주맙 고비테칸(Trodelvy)(TNBC용 항체 약물 접합체) 및/또는 베바시주맙(Avastin) 치료에 실패한 ER 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; p) ER 양성 유방암을 앓고 있는 대상에서 전이를 치료하거나, 예방하거나, 억제하거나 또는 저해하는 방법; q) ER 양성 유방암을 앓고 있는 대상의 생존기간을 연장시키는 방법; r) 대상에서 ER 양성 유방암의 진행을 늦추는 방법; s) ER 양성 유방암을 앓고 있는 대상의 무진행 생존기간을 연장시키는 방법; t) AR 양성 HER2 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; 및/또는 u) 먼저 대상에서 18F-16β-플루오로-5α-디히드로테스토스테론(18F-DHT) 종양 흡수를 측정하고, 18F-DHT 종양 흡수에 기반하여 상기 대상을 AR 양성 유방암을 앓고 있는 것으로 식별하는 방식으로 대상에서 유방암을 치료하는 방법으로서, 화학식 III의 화합물로 표시되는 선택적 안드로겐 수용체 조절제(SARM) 화합물, 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 이의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사산물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 수화물, N-산화물, 결정, 다형체, 전구약물 또는 이들의 임의의 조합의 치료적 유효량을 상기 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다:
[화학식 III]
[식 중,
Z는 NO2, CN, COOH, COR, NHCOR 또는 CONHR이고;
Y는 CF3, F, I, Br, Cl, CN, C(R)3 또는 Sn(R)3이고;
Q는 CN, 알킬, 할로겐, N(R)2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR, NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R 또는 SR이거나,
Q는 이에 부착된 벤젠 고리와 함께 구조 A, B 또는 C로 표시되는 융합된 고리 시스템이고;
R은 알킬, 할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, 아릴, 페닐, 할로겐, 알케닐 또는 OH임].
하나의 구현예에서, 상기 대상은 여성 대상이다. 하나의 구현예에서, 상기 대상은 남성 대상이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 a) HER2 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; b) HER2 양성 불응성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; c) HER2 양성 전이성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; d) HER2 양성 및 ER 음성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; e) HER2 양성 및 ER 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; f) HER2 양성 및 PR 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; g) HER2 양성 및 PR 음성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; h) HER2 양성 및 AR 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; i) HER2 양성 및 AR 음성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; j) HER2 양성, ER 양성, PR 양성 및 AR 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; k) HER2 양성, ER 양성, PR 음성 및 AR 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; l) HER2 양성, ER 양성, PR 음성 및 AR 음성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; m) HER2 양성, ER 양성, PR 양성 및 AR 음성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; n) HER2 양성, ER 음성, PR 음성 및 AR 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; o) HER2 양성, ER 음성, PR 양성 및 AR 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; p) HER2 양성, ER 음성, PR 양성 및 AR 음성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; 및/또는 q) HER2 양성, ER 음성, PR 음성 및 AR 음성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법으로서, 화학식 III의 화합물로 표시되는 선택적 안드로겐 수용체 조절제(SARM) 화합물, 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 이의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사산물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 수화물, N-산화물, 결정, 다형체, 전구약물 또는 이들의 임의의 조합의 치료적 유효량을 상기 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다:
[화학식 III]
[식 중,
Z는 NO2, CN, COOH, COR, NHCOR 또는 CONHR이고;
Y는 CF3, F, I, Br, Cl, CN, C(R)3 또는 Sn(R)3이고;
Q는 CN, 알킬, 할로겐, N(R)2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR, NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R 또는 SR이거나,
Q는 이에 부착된 벤젠 고리와 함께 구조 A, B 또는 C로 표시되는 융합된 고리 시스템이고;
R은 알킬, 할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, 아릴, 페닐, 할로겐, 알케닐 또는 OH임].
하나의 구현예에서, 상기 대상은 여성 대상이다. 하나의 구현예에서, 상기 대상은 남성 대상이다.
하나의 구현예에서, 화학식 III에서 Z는 NO2이다. 또 다른 구현예에서, 화학식 III에서 Z는 CN이다. 또 다른 구현예에서, 화학식 III에서 Y는 CF3이다. 또 다른 구현예에서, 화학식 III에서 Y는 Cl이다. 또 다른 구현예에서, 화학식 III에서 Y는 할로겐이다. 또 다른 구현예에서, 화학식 III에서 Q는 CN이다. 또 다른 구현예에서, 화학식 III에서 Q는 할로겐이다. 또 다른 구현예에서, 화학식 III에서 Q는 F이다. 또 다른 구현예에서, 화학식 III에서 Q는 Cl이다. 또 다른 구현예에서, 화학식 III에서 Q는 NHCOCH3이다. 또 다른 구현예에서, Z는 CN이고, Y는 CF3 또는 할로겐이고, Q는 CN 또는 F이다. 또 다른 구현예에서, Z는 NO2이고, Y는 CF3이고, Q는 NHCOCH3, F 또는 Cl이다.
또 다른 구현예에서, a) 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; b) 전이성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; c) 불응성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; d) AR 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; e) AR 양성 불응성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; f) AR 양성 전이성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; g) AR 양성 및 ER 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; h) ER, PR 및/또는 HER2의 발현을 수반하거나 수반하지 않는 AR 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; i) 삼중음성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; j) 진행성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; k) 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERM)(타목시펜, 토레미펜, 랄록시펜), 고나도트로핀 방출 호르몬(GnRH) 아고니스트(고세렐린), 아로마타아제 저해제(AI)(레트로졸, 아나스트로졸, 엑세메스탄), 풀베스트란트, 시클린 의존성 키나아제 4/6(CDK 4/6) 저해제(팔보시클립(Ibrance), 리보시클립(Kisqali), 아베마시클립(Vorzenio), 트릴라시클립, 레로시클립), 알펠리십(Piqray)(포스파티딜이노시톨-3-키나아제 서브유닛 알파(PI3Kα)의 저해제), mTOR 저해제(에버롤리무스), 폴리 ADP 리보오스 폴리머라아제(PARP) 저해제(올라파립(Lynparza) 또는 탈라조파립(Talzenna)), 인간 표피성장인자 수용체 2(HER2) 키나아제 저해제(라파티닙, 네라티닙(Nerlynx), 다코미티닙(Vizimpro) 또는 투카티닙(Tukysa)), HER2 항체(트라스투주맙(Herceptin), 페르투주맙(Perjeta), 마르게툭시맙-cmkb(Margenza)), HER2 항체 약물 접합체(HER2 ADC)(am-트라스투주맙-데룩스테칸-nxki(Enhertu), ado-트라스투주맙 엠탄신(Kadcyla) 또는 페르투주맙/트라스투주맙/히알루로니다아제-zzxf(Phesgo)), 아테졸리주맙(Tecentriq)(PD-L1 차단 항체), 펨브롤리주맙(Keytruda)(PD-L1 차단 항체), 사시투주맙 고비테칸(Trodelvy)(TNBC용 항체 약물 접합체) 및/또는 베바시주맙(Avastin) 치료에 실패한 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; l) ER 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; m) 유방암을 앓고 있는 대상에서 전이를 치료하거나, 예방하거나, 억제하거나 또는 저해하는 방법; n) 유방암을 앓고 있는 대상의 생존기간을 연장시키는 방법; o) 대상에서 유방암의 진행을 늦추는 방법; p) 유방암을 앓고 있는 대상의 무진행 생존기간을 연장시키는 방법; q) HER2 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; r) ER 돌연변이 발현 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; s) Y537S ER 돌연변이 발현 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; 및/또는 t) 먼저 대상에서 18F-16β-플루오로-5α-디히드로테스토스테론(18F-DHT) 종양 흡수를 측정하고, 18F-DHT 종양 흡수에 기반하여 상기 대상을 AR 양성 유방암으로 식별하는 방식으로 대상에서 유방암을 치료하는 방법에 효과적인 본 발명의 화합물은, 화학식 IV의 구조로 표시되는 화합물, 및/또는 이의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사산물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 수화물, N-산화물, 결정, 다형체, 전구약물 또는 이들의 임의의 조합이다:
[화학식 IV]
[식 중,
X는 결합, O, CH2, NH, S, Se, PR, NO 또는 NR이고;
G는 O 또는 S이고;
R1은 CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3 또는 CF2CF3이고;
T는 OH, OR, -NHCOCH3 또는 NHCOR이고;
R은 알킬, 할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, 아릴, 페닐, 할로겐, 알케닐 또는 OH이고;
A는 하기에서 선택되는 고리이고;
및 ;
B는 하기에서 선택되는 고리이며;
및
여기서 A와 B는 동시에 벤젠 고리일 수 없고;
Z는 NO2, CN, COOH, COR, NHCOR 또는 CONHR이고;
Y는 CF3, F, I, Br, Cl, CN, C(R)3 또는 Sn(R)3이고;
Q1과 Q2는 독립적으로 수소, 알킬, 할로겐, CF3, CN, C(R)3, Sn(R)3, N(R)2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR, NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R, SR이거나,
또는 
Q3과 Q4는, 서로 독립적으로, 수소, 알킬, 할로겐, CF3, CN, C(R)3, Sn(R)3, N(R)2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR, NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R 또는 SR이고;
W1은 O, NH, NR, NO 또는 S이고;
W2는 N 또는 NO임].
하나의 구현예에서, 본 발명은 대상, 예를 들어 여성 대상에서 안드로겐 수용체 양성 유방암을 치료하는 것에 관한 것이다. 따라서, 본 발명은 a) 대상에서 AR 양성 유방암을 치료하는 방법; b) 전이성 AR 양성 유방암 또는 진행성 AR 양성 유방암을 치료하는 방법; c) 불응성 AR 양성 유방암을 치료하는 방법; d) 유방암을 앓고 있는 대상에서 전이를 치료하거나, 예방하거나, 억제하거나 또는 저해하는 방법; e) 유방암을 앓고 있는 대상의 무진행 생존기간을 연장시키는 방법; f) ER 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; g) 전이성 ER 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; h) 불응성 ER 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; i) AR 양성 ER 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; j) AR 양성 ER 양성 불응성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; k) AR 양성 ER 양성 전이성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; l) AR 양성 및 ER 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; m) PR 및/또는 HER2의 발현을 수반하거나 수반하지 않는 AR 양성 ER 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; n) 진행성 ER 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; o) 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERM)(타목시펜, 토레미펜, 랄록시펜), 고나도트로핀 방출 호르몬(GnRH) 아고니스트(고세렐린), 아로마타아제 저해제(AI)(레트로졸, 아나스트로졸, 엑세메스탄), 풀베스트란트, 시클린 의존성 키나아제 4/6(CDK 4/6) 저해제(팔보시클립(Ibrance), 리보시클립(Kisqali), 아베마시클립(Vorzenio), 트릴라시클립, 레로시클립), 알펠리십(Piqray)(포스파티딜이노시톨-3-키나아제 서브유닛 알파(PI3Kα)의 저해제), mTOR 저해제(에버롤리무스), 폴리 ADP 리보오스 폴리머라아제(PARP) 저해제(올라파립(Lynparza) 또는 탈라조파립(Talzenna)), 인간 표피성장인자 수용체 2(HER2) 키나아제 저해제(라파티닙, 네라티닙(Nerlynx), 다코미티닙(Vizimpro) 또는 투카티닙(Tukysa)), HER2 항체(트라스투주맙(Herceptin), 페르투주맙(Perjeta), 마르게툭시맙-cmkb(Margenza)), HER2 항체 약물 접합체(HER2 ADC)(am-트라스투주맙-데룩스테칸-nxki(Enhertu), ado-트라스투주맙 엠탄신(Kadcyla) 또는 페르투주맙/트라스투주맙/히알루로니다아제-zzxf(Phesgo)), 아테졸리주맙(Tecentriq)(PD-L1 차단 항체), 펨브롤리주맙(Keytruda)(PD-L1 차단 항체), 사시투주맙 고비테칸(Trodelvy)(TNBC용 항체 약물 접합체) 및/또는 베바시주맙(Avastin) 치료에 실패한 ER 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; p) ER 양성 유방암을 앓고 있는 대상에서 전이를 치료하거나, 예방하거나, 억제하거나 또는 저해하는 방법; q) ER 양성 유방암을 앓고 있는 대상의 생존기간을 연장시키는 방법; r) 대상에서 ER 양성 유방암의 진행을 늦추는 방법; s) ER 양성 유방암을 앓고 있는 대상의 무진행 생존기간을 연장시키는 방법; t) AR 양성 HER2 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; u) ER 돌연변이 발현 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; v) Y537S ER 돌연변이 발현 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; 및/또는 w) 먼저 대상에서 18F-16β-플루오로-5α-디히드로테스토스테론(18F-DHT) 종양 흡수를 측정하고, 18F-DHT 종양 흡수에 기반하여 상기 대상을 AR 양성 유방암을 앓고 있는 것으로 식별하는 방식으로 유방암을 치료하는 방법으로서, 화학식 IV의 화합물로 표시되는 선택적 안드로겐 수용체 조절제(SARM) 화합물, 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 이의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사산물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 수화물, N-산화물, 결정, 다형체, 전구약물 또는 이들의 임의의 조합의 치료적 유효량을 상기 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다:
[화학식 IV]
[식 중,
X는 결합, O, CH2, NH, S, Se, PR, NO 또는 NR이고;
G는 O 또는 S이고;
R1은 CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3 또는 CF2CF3이고;
T는 OH, OR, -NHCOCH3 또는 NHCOR이고;
R은 알킬, 할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, 아릴, 페닐, 할로겐, 알케닐 또는 OH이고;
A는 하기에서 선택되는 고리이고;
및 ;
B는 하기에서 선택되는 고리이며;
및
여기서 A와 B는 동시에 벤젠 고리일 수 없고;
Z는 NO2, CN, COOH, COR, NHCOR 또는 CONHR이고;
Y는 CF3, F, I, Br, Cl, CN, C(R)3 또는 Sn(R)3이고;
Q1과 Q2는 독립적으로 수소, 알킬, 할로겐, CF3, CN, C(R)3, Sn(R)3, N(R)2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR, NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R, SR이거나,
또는 
,
Q3과 Q4는, 서로 독립적으로, 수소, 알킬, 할로겐, CF3, CN, C(R)3, Sn(R)3, N(R)2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR, NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R 또는 SR이고;
W1은 O, NH, NR, NO 또는 S이고;
W2는 N 또는 NO임].
하나의 구현예에서, 상기 대상은 여성 대상이다. 하나의 구현예에서, 상기 대상은 남성 대상이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 a) HER2 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; b) HER2 양성 불응성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; c) HER2 양성 전이성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; d) HER2 양성 및 ER 음성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; e) HER2 양성 및 ER 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; f) HER2 양성 및 PR 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; g) HER2 양성 및 PR 음성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; h) HER2 양성 및 AR 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; i) HER2 양성 및 AR 음성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; j) HER2 양성, ER 양성, PR 양성 및 AR 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; k) HER2 양성, ER 양성, PR 음성 및 AR 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; l) HER2 양성, ER 양성, PR 음성 및 AR 음성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; m) HER2 양성, ER 양성, PR 양성 및 AR 음성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; n) HER2 양성, ER 음성, PR 음성 및 AR 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; o) HER2 양성, ER 음성, PR 양성 및 AR 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; p) HER2 양성, ER 음성, PR 양성 및 AR 음성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; 및/또는 q) HER2 양성, ER 음성, PR 음성 및 AR 음성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법으로서, 화학식 IV의 화합물로 표시되는 선택적 안드로겐 수용체 조절제(SARM) 화합물, 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 이의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사산물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 수화물, N-산화물, 결정, 다형체, 전구약물 또는 이들의 임의의 조합의 치료적 유효량을 상기 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다:
[화학식 IV]
[식 중,
X는 결합, O, CH2, NH, S, Se, PR, NO 또는 NR이고;
G는 O 또는 S이고;
R1은 CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3 또는 CF2CF3이고;
T는 OH, OR, -NHCOCH3 또는 NHCOR이고;
R은 알킬, 할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, 아릴, 페닐, 할로겐, 알케닐 또는 OH이고;
A는 하기에서 선택되는 고리이고;
및 ;
B는 하기에서 선택되는 고리이며;
및
여기서 A와 B는 동시에 벤젠 고리일 수 없고;
Z는 NO2, CN, COOH, COR, NHCOR 또는 CONHR이고;
Y는 CF3, F, I, Br, Cl, CN, C(R)3 또는 Sn(R)3이고;
Q1과 Q2는 독립적으로 수소, 알킬, 할로겐, CF3, CN, C(R)3, Sn(R)3, N(R)2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR, NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R, SR이거나,
또는 
Q3과 Q4는, 서로 독립적으로, 수소, 알킬, 할로겐, CF3, CN, C(R)3, Sn(R)3, N(R)2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR, NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R 또는 SR이고;
W1은 O, NH, NR, NO 또는 S이고;
W2는 N 또는 NO임].
하나의 구현예에서, 상기 대상은 여성 대상이다. 하나의 구현예에서, 상기 대상은 남성 대상이다.
하나의 구현예에서, 화학식 IV에서 G는 O이다. 또 다른 구현예에서, 화학식 IV에서 X는 O이다. 또 다른 구현예에서, 화학식 IV에서 T는 OH이다. 또 다른 구현예에서, 화학식 IV에서 R1은 CH3이다. 또 다른 구현예에서, 화학식 IV에서 Z는 NO2이다. 또 다른 구현예에서, 화학식 IV에서 Z는 CN이다. 또 다른 구현예에서, 화학식 IV에서 Y는 CF3이다. 또 다른 구현예에서, 화학식 IV에서 Y는 할로겐이다. 또 다른 구현예에서, 화학식 IV에서 Y는 Cl이다. 또 다른 구현예에서, 화학식 II에서 Q1은 CN이다. 또 다른 구현예에서, 화학식 IV에서 Q1은 F이다. 또 다른 구현예에서, 화학식 IV에서 Q1은 Cl이다. 또 다른 구현예에서, 화학식 II에서 Q1은 NHCOCH3이다. 또 다른 구현예에서, 화학식 IV에서 Q1은 파라 위치에 있다. 또 다른 구현예에서, 화학식 IV에서 Z는 파라 위치에 있다. 또 다른 구현예에서, 화학식 IV에서 Y는 메타 위치에 있다. 또 다른 구현예에서, 화학식 IV에서 G는 O이고, T는 OH이고, R1은 CH3이고, X는 O이고, Z는 NO2 또는 CN이고, Y는 CF3 또는 할로겐이고, Q1은 CN, F, Cl 또는 NHCOCH3이다.
치환기 Z와 Y는 이러한 치환기를 보유하는 고리(이하 "A 고리")의 임의의 위치에 있을 수 있다. 하나의 구현예에서, 치환기 Z는 A 고리의 파라 위치에 있다. 또 다른 구현예에서, 치환기 Y는 A 고리의 메타 위치에 있다. 또 다른 구현예에서, 치환기 Z는 A 고리의 파라 위치에 있고, 치환기 Y는 A 고리의 메타 위치에 있다.
치환기 Q1과 Q2는 이러한 치환기를 보유하는 고리(이하 "B 고리")의 임의의 위치에 있을 수 있다. 하나의 구현예에서, 치환기 Q1은 B 고리의 파라 위치에 있다. 또 다른 구현예에서, 치환기 Q2는 H이다. 또 다른 구현예에서, 치환기 Q1은 B 고리의 파라 위치에 있고, 치환기 Q2는 H이다. 또 다른 구현예에서, 치환기 Q1은 CN이고, B 고리의 파라 위치에 있으며, 치환기 Q2는 H이다.
본원에서 고려되는 바와 같이, 본 발명의 범위 내에 포함되고, a) 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; b) 전이성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; c) 불응성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; d) AR 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; e) AR 양성 불응성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; f) AR 양성 전이성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; g) AR 양성 및 ER 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; h) ER, PR 및/또는 HER2의 발현을 수반하거나 수반하지 않는 AR 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; i) 삼중음성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; j) 진행성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; k) 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERM)(타목시펜, 토레미펜, 랄록시펜), 고나도트로핀 방출 호르몬(GnRH) 아고니스트(고세렐린), 아로마타아제 저해제(AI)(레트로졸, 아나스트로졸, 엑세메스탄), 풀베스트란트, 시클린 의존성 키나아제 4/6(CDK 4/6) 저해제(팔보시클립(Ibrance), 리보시클립(Kisqali), 아베마시클립(Vorzenio), 트릴라시클립, 레로시클립), 알펠리십(Piqray)(포스파티딜이노시톨-3-키나아제 서브유닛 알파(PI3Kα)의 저해제), mTOR 저해제(에버롤리무스), 폴리 ADP 리보오스 폴리머라아제(PARP) 저해제(올라파립(Lynparza) 또는 탈라조파립(Talzenna)), 인간 표피성장인자 수용체 2(HER2) 키나아제 저해제(라파티닙, 네라티닙(Nerlynx), 다코미티닙(Vizimpro) 또는 투카티닙(Tukysa)), HER2 항체(트라스투주맙(Herceptin), 페르투주맙(Perjeta), 마르게툭시맙-cmkb(Margenza)), HER2 항체 약물 접합체(HER2 ADC)(am-트라스투주맙-데룩스테칸-nxki(Enhertu), ado-트라스투주맙 엠탄신(Kadcyla) 또는 페르투주맙/트라스투주맙/히알루로니다아제-zzxf(Phesgo)), 아테졸리주맙(Tecentriq)(PD-L1 차단 항체), 펨브롤리주맙(Keytruda)(PD-L1 차단 항체), 사시투주맙 고비테칸(Trodelvy)(TNBC용 항체 약물 접합체) 및/또는 베바시주맙(Avastin) 치료에 실패한 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; l) ER 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; m) 유방암을 앓고 있는 대상에서 전이를 치료하거나, 예방하거나, 억제하거나 또는 저해하는 방법; n) 유방암을 앓고 있는 대상의 생존기간을 연장시키는 방법; o) 대상에서 유방암의 진행을 늦추는 방법; p) 유방암을 앓고 있는 대상의 무진행 생존기간을 연장시키는 방법; q) HER2 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; r) ER 돌연변이 발현 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; s) Y537S ER 돌연변이 발현 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; 및/또는 t) 먼저 대상에서 18F-16β-플루오로-5α-디히드로테스토스테론(18F-DHT) 종양 흡수를 측정하고, 18F-DHT 종양 흡수에 기반하여 상기 대상을 AR 양성 유방암을 앓고 있는 것으로 식별하는 방식으로 대상에서 유방암을 치료하는 방법에 유용한 화합물의 다른 특정 구현예는, 화학식 V 또는 VI이다. 이러한 화합물들의, 유사체, 유도체, 대사산물, 이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 수화물, N-산화물, 다형체, 결정, 전구약물 또는 이들의 조합이 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 이해된다:
[화학식 V]
또는
[화학식 VI]
[식 중,
Q는 CN, 알킬, 할로겐, N(R)2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR, NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R 또는 SR이거나,
Q는 이에 부착된 벤젠 고리와 함께 구조 A, B 또는 C로 표시되는 융합된 고리 시스템이고;
R은 알킬, 할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, 아릴, 페닐, 할로겐, 알케닐 또는 OH임].
하나의 구현예에서, 본 발명은 대상, 예를 들어 여성 대상에서 안드로겐 수용체 양성 유방암을 치료하는 것에 관한 것이다. 따라서, 본 발명은 a) 대상에서 AR 양성 유방암을 치료하는 방법; b) 전이성 AR 양성 유방암 또는 진행성 AR 양성 유방암을 치료하는 방법; c) 불응성 AR 양성 유방암을 치료하는 방법; d) 유방암을 앓고 있는 대상에서 전이를 치료하거나, 예방하거나, 억제하거나 또는 저해하는 방법; e) 유방암을 앓고 있는 대상의 무진행 생존기간을 연장시키는 방법; f) ER 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; g) 전이성 ER 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; h) 불응성 ER 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; i) AR 양성 ER 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; j) AR 양성 ER 양성 불응성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; k) AR 양성 ER 양성 전이성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; l) AR 양성 및 ER 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; m) PR 및/또는 HER2의 발현을 수반하거나 수반하지 않는 AR 양성 ER 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; n) 진행성 ER 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; o) 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERM)(타목시펜, 토레미펜, 랄록시펜), 고나도트로핀 방출 호르몬(GnRH) 아고니스트(고세렐린), 아로마타아제 저해제(AI)(레트로졸, 아나스트로졸, 엑세메스탄), 풀베스트란트, 시클린 의존성 키나아제 4/6(CDK 4/6) 저해제(팔보시클립(Ibrance), 리보시클립(Kisqali), 아베마시클립(Vorzenio), 트릴라시클립, 레로시클립), 알펠리십(Piqray)(포스파티딜이노시톨-3-키나아제 서브유닛 알파(PI3Kα)의 저해제), mTOR 저해제(에버롤리무스), 폴리 ADP 리보오스 폴리머라아제(PARP) 저해제(올라파립(Lynparza) 또는 탈라조파립(Talzenna)), 인간 표피성장인자 수용체 2(HER2) 키나아제 저해제(라파티닙, 네라티닙(Nerlynx), 다코미티닙(Vizimpro) 또는 투카티닙(Tukysa)), HER2 항체(트라스투주맙(Herceptin), 페르투주맙(Perjeta), 마르게툭시맙-cmkb(Margenza)), HER2 항체 약물 접합체(HER2 ADC)(am-트라스투주맙-데룩스테칸-nxki(Enhertu), ado-트라스투주맙 엠탄신(Kadcyla) 또는 페르투주맙/트라스투주맙/히알루로니다아제-zzxf(Phesgo)), 아테졸리주맙(Tecentriq)(PD-L1 차단 항체), 펨브롤리주맙(Keytruda)(PD-L1 차단 항체), 사시투주맙 고비테칸(Trodelvy)(TNBC용 항체 약물 접합체) 및/또는 베바시주맙(Avastin) 치료에 실패한 ER 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; p) ER 양성 유방암을 앓고 있는 대상에서 전이를 치료하거나, 예방하거나, 억제하거나 또는 저해하는 방법; q) ER 양성 유방암을 앓고 있는 대상의 생존기간을 연장시키는 방법; r) 대상에서 ER 양성 유방암의 진행을 늦추는 방법; s) ER 양성 유방암을 앓고 있는 대상의 무진행 생존기간을 연장시키는 방법; t) AR 양성 HER2 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; u) ER 돌연변이 발현 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; v) Y537S ER 돌연변이 발현 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; 및/또는 w) 먼저 대상에서 18F-16β-플루오로-5α-디히드로테스토스테론(18F-DHT) 종양 흡수를 측정하고, 18F-DHT 종양 흡수에 기반하여 상기 대상을 AR 양성 유방암을 앓고 있는 것으로 식별하는 방식으로 유방암을 치료하는 방법으로서, 하기 화학식 V 또는 VI의 구조로 표시되는 선택적 안드로겐 수용체 조절제(SARM) 화합물, 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 이의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사산물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 수화물, N-산화물, 결정, 다형체, 전구약물 또는 이들의 임의의 조합의 치료적 유효량을 상기 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다:
[화학식 V]
또는
[화학식 VI]
[식 중,
Q는 CN, 알킬, 할로겐, N(R)2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR, NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R 또는 SR이거나,
Q는 이에 부착된 벤젠 고리와 함께 구조 A, B 또는 C로 표시되는 융합된 고리 시스템이고;
R은 알킬, 할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, 아릴, 페닐, 할로겐, 알케닐 또는 OH임].
하나의 구현예에서, 상기 대상은 여성 대상이다. 하나의 구현예에서, 상기 대상은 남성 대상이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 a) HER2 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; b) HER2 양성 불응성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; c) HER2 양성 전이성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; d) HER2 양성 및 ER 음성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; e) HER2 양성 및 ER 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; f) HER2 양성 및 PR 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; g) HER2 양성 및 PR 음성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; h) HER2 양성 및 AR 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; i) HER2 양성 및 AR 음성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; j) HER2 양성, ER 양성, PR 양성 및 AR 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; k) HER2 양성, ER 양성, PR 음성 및 AR 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; l) HER2 양성, ER 양성, PR 음성 및 AR 음성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; m) HER2 양성, ER 양성, PR 양성 및 AR 음성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; n) HER2 양성, ER 음성, PR 음성 및 AR 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; o) HER2 양성, ER 음성, PR 양성 및 AR 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; p) HER2 양성, ER 음성, PR 양성 및 AR 음성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; 및/또는 q) HER2 양성, ER 음성, PR 음성 및 AR 음성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법으로서, 화학식 V 또는 VI의 화합물로 표시되는 선택적 안드로겐 수용체 조절제(SARM) 화합물, 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 이의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사산물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 수화물, N-산화물, 결정, 다형체, 전구약물 또는 이들의 임의의 조합의 치료적 유효량을 상기 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다:
[화학식 V]
또는
[화학식 VI]
[식 중,
Q는 CN, 알킬, 할로겐, N(R)2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR, NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R 또는 SR이거나,
Q는 이에 부착된 벤젠 고리와 함께 구조 A, B 또는 C로 표시되는 융합된 고리 시스템이고;
R은 알킬, 할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, 아릴, 페닐, 할로겐, 알케닐 또는 OH임].
하나의 구현예에서, 상기 대상은 여성 대상이다. 하나의 구현예에서, 상기 대상은 남성 대상이다.
하나의 구현예에서, 화학식 V 또는 VI에서 Q는 CN이다. 하나의 구현예에서, 화학식 V 또는 VI에서 Q는 할로겐이다. 하나의 구현예에서, 화학식 V 또는 VI에서 Q는 F이다. 하나의 구현예에서, 화학식 V 또는 VI에서 Q는 Cl이다. 하나의 구현예에서, 화학식 V 또는 VI에서 Q는 NHCOCH3이다.
또 다른 구현예에서, a) 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; b) 전이성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; c) 불응성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; d) AR 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; e) AR 양성 불응성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; f) AR 양성 전이성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; g) AR 양성 및 ER 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; h) ER, PR 및/또는 HER2의 발현을 수반하거나 수반하지 않는 AR 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; i) 삼중음성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; j) 진행성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; k) 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERM)(타목시펜, 토레미펜, 랄록시펜), 고나도트로핀 방출 호르몬(GnRH) 아고니스트(고세렐린), 아로마타아제 저해제(AI)(레트로졸, 아나스트로졸, 엑세메스탄), 풀베스트란트, 시클린 의존성 키나아제 4/6(CDK 4/6) 저해제(팔보시클립(Ibrance), 리보시클립(Kisqali), 아베마시클립(Vorzenio), 트릴라시클립, 레로시클립), 알펠리십(Piqray)(포스파티딜이노시톨-3-키나아제 서브유닛 알파(PI3Kα)의 저해제), mTOR 저해제(에버롤리무스), 폴리 ADP 리보오스 폴리머라아제(PARP) 저해제(올라파립(Lynparza) 또는 탈라조파립(Talzenna)), 인간 표피성장인자 수용체 2(HER2) 키나아제 저해제(라파티닙, 네라티닙(Nerlynx), 다코미티닙(Vizimpro) 또는 투카티닙(Tukysa)), HER2 항체(트라스투주맙(Herceptin), 페르투주맙(Perjeta), 마르게툭시맙-cmkb(Margenza)), HER2 항체 약물 접합체(HER2 ADC)(am-트라스투주맙-데룩스테칸-nxki(Enhertu), ado-트라스투주맙 엠탄신(Kadcyla) 또는 페르투주맙/트라스투주맙/히알루로니다아제-zzxf(Phesgo)), 아테졸리주맙(Tecentriq)(PD-L1 차단 항체), 펨브롤리주맙(Keytruda)(PD-L1 차단 항체), 사시투주맙 고비테칸(Trodelvy)(TNBC용 항체 약물 접합체) 및/또는 베바시주맙(Avastin) 치료에 실패한 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; l) ER 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; m) 유방암을 앓고 있는 대상에서 전이를 치료하거나, 예방하거나, 억제하거나 또는 저해하는 방법; n) 유방암을 앓고 있는 대상의 생존기간을 연장시키는 방법; o) 대상에서 유방암의 진행을 늦추는 방법; p) 유방암을 앓고 있는 대상의 무진행 생존기간을 연장시키는 방법; q) HER2 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; r) ER 돌연변이 발현 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; s) Y537S ER 돌연변이 발현 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; 및/또는 t) 먼저 대상에서 18F-16β-플루오로-5α-디히드로테스토스테론(18F-DHT) 종양 흡수를 측정하고, 18F-DHT 종양 흡수에 기반하여 상기 대상을 AR 양성 유방암으로 식별하는 방식으로 대상에서 유방암을 치료하는 방법에 효과적인 본 발명의 화합물은, 화학식 VII의 구조로 표시되는 화합물, 및/또는 이의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사산물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 수화물, N-산화물, 결정, 다형체, 전구약물 또는 이들의 임의의 조합이다:
[화학식 VII]
[식 중, Z는 Cl 또는 CF3임].
하나의 구현예에서, 본 발명은 대상, 예를 들어 여성 대상에서 안드로겐 수용체 양성 유방암을 치료하는 것에 관한 것이다. 따라서, 본 발명은 a) 대상에서 AR 양성 유방암을 치료하는 방법; b) 전이성 AR 양성 유방암 또는 진행성 AR 양성 유방암을 치료하는 방법; c) 불응성 AR 양성 유방암을 치료하는 방법; d) 유방암을 앓고 있는 대상에서 전이를 치료하거나, 예방하거나, 억제하거나 또는 저해하는 방법; e) 유방암을 앓고 있는 대상의 무진행 생존기간을 연장시키는 방법; f) ER 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; g) 전이성 ER 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; h) 불응성 ER 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; i) AR 양성 ER 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; j) AR 양성 ER 양성 불응성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; k) AR 양성 ER 양성 전이성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; l) AR 양성 및 ER 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; m) PR 및/또는 HER2의 발현을 수반하거나 수반하지 않는 AR 양성 ER 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; n) 진행성 ER 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; o) 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERM)(타목시펜, 토레미펜, 랄록시펜), 고나도트로핀 방출 호르몬(GnRH) 아고니스트(고세렐린), 아로마타아제 저해제(AI)(레트로졸, 아나스트로졸, 엑세메스탄), 풀베스트란트, 시클린 의존성 키나아제 4/6(CDK 4/6) 저해제(팔보시클립(Ibrance), 리보시클립(Kisqali), 아베마시클립(Vorzenio), 트릴라시클립, 레로시클립), 알펠리십(Piqray)(포스파티딜이노시톨-3-키나아제 서브유닛 알파(PI3Kα)의 저해제), mTOR 저해제(에버롤리무스), 폴리 ADP 리보오스 폴리머라아제(PARP) 저해제(올라파립(Lynparza) 또는 탈라조파립(Talzenna)), 인간 표피성장인자 수용체 2(HER2) 키나아제 저해제(라파티닙, 네라티닙(Nerlynx), 다코미티닙(Vizimpro) 또는 투카티닙(Tukysa)), HER2 항체(트라스투주맙(Herceptin), 페르투주맙(Perjeta), 마르게툭시맙-cmkb(Margenza)), HER2 항체 약물 접합체(HER2 ADC)(am-트라스투주맙-데룩스테칸-nxki(Enhertu), ado-트라스투주맙 엠탄신(Kadcyla) 또는 페르투주맙/트라스투주맙/히알루로니다아제-zzxf(Phesgo)), 아테졸리주맙(Tecentriq)(PD-L1 차단 항체), 펨브롤리주맙(Keytruda)(PD-L1 차단 항체), 사시투주맙 고비테칸(Trodelvy)(TNBC용 항체 약물 접합체) 및/또는 베바시주맙(Avastin) 치료에 실패한 ER 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; p) ER 양성 유방암을 앓고 있는 대상에서 전이를 치료하거나, 예방하거나, 억제하거나 또는 저해하는 방법; q) ER 양성 유방암을 앓고 있는 대상의 생존기간을 연장시키는 방법; r) 대상에서 ER 양성 유방암의 진행을 늦추는 방법; s) ER 양성 유방암을 앓고 있는 대상의 무진행 생존기간을 연장시키는 방법; t) AR 양성 HER2 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; 및/또는 u) ER 돌연변이 발현 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; v) Y537S ER 돌연변이 발현 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; 및/또는 w) 먼저 대상에서 18F-16β-플루오로-5α-디히드로테스토스테론(18F-DHT) 종양 흡수를 측정하고, 18F-DHT 종양 흡수에 기반하여 상기 대상을 AR 양성 유방암을 앓고 있는 것으로 식별하는 방식으로 유방암을 치료하는 방법으로서, 하기 화학식 VII의 구조로 표시되는 선택적 안드로겐 수용체 조절제(SARM) 화합물, 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 이의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사산물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 수화물, N-산화물, 결정, 다형체, 전구약물 또는 이들의 임의의 조합의 치료적 유효량을 상기 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다:
[화학식 VII]
[식 중, Z는 Cl 또는 CF3임].
하나의 구현예에서, 상기 대상은 여성 대상이다. 하나의 구현예에서, 상기 대상은 남성 대상이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 a) HER2 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; b) HER2 양성 불응성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; c) HER2 양성 전이성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; d) HER2 양성 및 ER 음성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; e) HER2 양성 및 ER 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; f) HER2 양성 및 PR 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; g) HER2 양성 및 PR 음성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; h) HER2 양성 및 AR 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; i) HER2 양성 및 AR 음성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; j) HER2 양성, ER 양성, PR 양성 및 AR 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; k) HER2 양성, ER 양성, PR 음성 및 AR 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; l) HER2 양성, ER 양성, PR 음성 및 AR 음성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; m) HER2 양성, ER 양성, PR 양성 및 AR 음성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; n) HER2 양성, ER 음성, PR 음성 및 AR 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; o) HER2 양성, ER 음성, PR 양성 및 AR 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; p) HER2 양성, ER 음성, PR 양성 및 AR 음성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; 및/또는 q) HER2 양성, ER 음성, PR 음성 및 AR 음성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법으로서, 화학식 VII의 화합물로 표시되는 선택적 안드로겐 수용체 조절제(SARM) 화합물, 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 이의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사산물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 수화물, N-산화물, 결정, 다형체, 전구약물 또는 이들의 임의의 조합의 치료적 유효량을 상기 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다:
[화학식 VII]
[식 중, Z는 Cl 또는 CF3임].
하나의 구현예에서, 상기 대상은 여성 대상이다. 하나의 구현예에서, 상기 대상은 남성 대상이다.
또 다른 구현예에서, a) 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; b) 전이성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; c) 불응성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; d) AR 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; e) AR 양성 불응성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; f) AR 양성 전이성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; g) AR 양성 및 ER 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; h) ER, PR 및/또는 HER2의 발현을 수반하거나 수반하지 않는 AR 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; i) 삼중음성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; j) 진행성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; k) 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERM)(타목시펜, 토레미펜, 랄록시펜), 고나도트로핀 방출 호르몬(GnRH) 아고니스트(고세렐린), 아로마타아제 저해제(AI)(레트로졸, 아나스트로졸, 엑세메스탄), 풀베스트란트, 시클린 의존성 키나아제 4/6(CDK 4/6) 저해제(팔보시클립(Ibrance), 리보시클립(Kisqali), 아베마시클립(Vorzenio), 트릴라시클립, 레로시클립), 알펠리십(Piqray)(포스파티딜이노시톨-3-키나아제 서브유닛 알파(PI3Kα)의 저해제), mTOR 저해제(에버롤리무스), 폴리 ADP 리보오스 폴리머라아제(PARP) 저해제(올라파립(Lynparza) 또는 탈라조파립(Talzenna)), 인간 표피성장인자 수용체 2(HER2) 키나아제 저해제(라파티닙, 네라티닙(Nerlynx), 다코미티닙(Vizimpro) 또는 투카티닙(Tukysa)), HER2 항체(트라스투주맙(Herceptin), 페르투주맙(Perjeta), 마르게툭시맙-cmkb(Margenza)), HER2 항체 약물 접합체(HER2 ADC)(am-트라스투주맙-데룩스테칸-nxki(Enhertu), ado-트라스투주맙 엠탄신(Kadcyla) 또는 페르투주맙/트라스투주맙/히알루로니다아제-zzxf(Phesgo)), 아테졸리주맙(Tecentriq)(PD-L1 차단 항체), 펨브롤리주맙(Keytruda)(PD-L1 차단 항체), 사시투주맙 고비테칸(Trodelvy)(TNBC용 항체 약물 접합체) 및/또는 베바시주맙(Avastin) 치료에 실패한 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; l) ER 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; m) 유방암을 앓고 있는 대상에서 전이를 치료하거나, 예방하거나, 억제하거나 또는 저해하는 방법; n) 유방암을 앓고 있는 대상의 생존기간을 연장시키는 방법; o) 대상에서 유방암의 진행을 늦추는 방법; p) 유방암을 앓고 있는 대상의 무진행 생존기간을 연장시키는 방법; q) HER2 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; r) ER 돌연변이 발현 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; s) Y537S ER 돌연변이 발현 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; 및/또는 t) 먼저 대상에서 18F-16β-플루오로-5α-디히드로테스토스테론(18F-DHT) 종양 흡수를 측정하고, 18F-DHT 종양 흡수에 기반하여 상기 대상을 AR 양성 유방암으로 식별하는 방식으로 대상에서 유방암을 치료하는 방법에 효과적인 화합물은, 화학식 VIII의 구조로 표시되는 화합물, 및/또는 이의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사산물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 수화물, N-산화물, 결정, 다형체, 전구약물 또는 이들의 임의의 조합이다:
[화학식 VIII]
또 다른 구현예에서, a) 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; b) 전이성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; c) 불응성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; d) AR 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; e) AR 양성 불응성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; f) AR 양성 전이성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; g) AR 양성 및 ER 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; h) ER, PR 및/또는 HER2의 발현을 수반하거나 수반하지 않는 AR 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; i) 삼중음성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; j) 진행성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; k) 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERM)(타목시펜, 토레미펜, 랄록시펜), 고나도트로핀 방출 호르몬(GnRH) 아고니스트(고세렐린), 아로마타아제 저해제(AI)(레트로졸, 아나스트로졸, 엑세메스탄), 풀베스트란트, 시클린 의존성 키나아제 4/6(CDK 4/6) 저해제(팔보시클립(Ibrance), 리보시클립(Kisqali), 아베마시클립(Vorzenio), 트릴라시클립, 레로시클립), 알펠리십(Piqray)(포스파티딜이노시톨-3-키나아제 서브유닛 알파(PI3Kα)의 저해제), mTOR 저해제(에버롤리무스), 폴리 ADP 리보오스 폴리머라아제(PARP) 저해제(올라파립(Lynparza) 또는 탈라조파립(Talzenna)), 인간 표피성장인자 수용체 2(HER2) 키나아제 저해제(라파티닙, 네라티닙(Nerlynx), 다코미티닙(Vizimpro) 또는 투카티닙(Tukysa)), HER2 항체(트라스투주맙(Herceptin), 페르투주맙(Perjeta), 마르게툭시맙-cmkb(Margenza)), HER2 항체 약물 접합체(HER2 ADC)(am-트라스투주맙-데룩스테칸-nxki(Enhertu), ado-트라스투주맙 엠탄신(Kadcyla) 또는 페르투주맙/트라스투주맙/히알루로니다아제-zzxf(Phesgo)), 아테졸리주맙(Tecentriq)(PD-L1 차단 항체), 펨브롤리주맙(Keytruda)(PD-L1 차단 항체), 사시투주맙 고비테칸(Trodelvy)(TNBC용 항체 약물 접합체) 및/또는 베바시주맙(Avastin) 치료에 실패한 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; l) ER 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; m) 유방암을 앓고 있는 대상에서 전이를 치료하거나, 예방하거나, 억제하거나 또는 저해하는 방법; n) 유방암을 앓고 있는 대상의 생존기간을 연장시키는 방법; o) 대상에서 유방암의 진행을 늦추는 방법; p) 유방암을 앓고 있는 대상의 무진행 생존기간을 연장시키는 방법; q) HER2 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; r) ER 돌연변이 발현 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; s) Y537S ER 돌연변이 발현 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; 및/또는 t) 먼저 대상에서 18F-16β-플루오로-5α-디히드로테스토스테론(18F-DHT) 종양 흡수를 측정하고, 18F-DHT 종양 흡수에 기반하여 상기 대상을 AR 양성 유방암으로 식별하는 방식으로 대상에서 유방암을 치료하는 방법에 효과적인 화합물은, 화학식 IX의 구조로 표시되는 화합물, 및/또는 이의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사산물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 수화물, N-산화물, 결정, 다형체, 전구약물 또는 이들의 임의의 조합이다:
[화학식 IX]
또 다른 구현예에서, a) 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; b) 전이성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; c) 불응성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; d) AR 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; e) AR 양성 불응성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; f) AR 양성 전이성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; g) AR 양성 및 ER 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; h) ER, PR 및/또는 HER2의 발현을 수반하거나 수반하지 않는 AR 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; i) 삼중음성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; j) 진행성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; k) 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERM)(타목시펜, 토레미펜, 랄록시펜), 고나도트로핀 방출 호르몬(GnRH) 아고니스트(고세렐린), 아로마타아제 저해제(AI)(레트로졸, 아나스트로졸, 엑세메스탄), 풀베스트란트, 시클린 의존성 키나아제 4/6(CDK 4/6) 저해제(팔보시클립(Ibrance), 리보시클립(Kisqali), 아베마시클립(Vorzenio), 트릴라시클립, 레로시클립), 알펠리십(Piqray)(포스파티딜이노시톨-3-키나아제 서브유닛 알파(PI3Kα)의 저해제), mTOR 저해제(에버롤리무스), 폴리 ADP 리보오스 폴리머라아제(PARP) 저해제(올라파립(Lynparza) 또는 탈라조파립(Talzenna)), 인간 표피성장인자 수용체 2(HER2) 키나아제 저해제(라파티닙, 네라티닙(Nerlynx), 다코미티닙(Vizimpro) 또는 투카티닙(Tukysa)), HER2 항체(트라스투주맙(Herceptin), 페르투주맙(Perjeta), 마르게툭시맙-cmkb(Margenza)), HER2 항체 약물 접합체(HER2 ADC)(am-트라스투주맙-데룩스테칸-nxki(Enhertu), ado-트라스투주맙 엠탄신(Kadcyla) 또는 페르투주맙/트라스투주맙/히알루로니다아제-zzxf(Phesgo)), 아테졸리주맙(Tecentriq)(PD-L1 차단 항체), 펨브롤리주맙(Keytruda)(PD-L1 차단 항체), 사시투주맙 고비테칸(Trodelvy)(TNBC용 항체 약물 접합체) 및/또는 베바시주맙(Avastin) 치료에 실패한 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; l) ER 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; m) 유방암을 앓고 있는 대상에서 전이를 치료하거나, 예방하거나, 억제하거나 또는 저해하는 방법; n) 유방암을 앓고 있는 대상의 생존기간을 연장시키는 방법; o) 대상에서 유방암의 진행을 늦추는 방법; p) 유방암을 앓고 있는 대상의 무진행 생존기간을 연장시키는 방법; q) HER2 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; r) ER 돌연변이 발현 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; s) Y537S ER 돌연변이 발현 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; 및/또는 t) 먼저 대상에서 18F-16β-플루오로-5α-디히드로테스토스테론(18F-DHT) 종양 흡수를 측정하고, 18F-DHT 종양 흡수에 기반하여 상기 대상을 AR 양성 유방암으로 식별하는 방식으로 대상에서 유방암을 치료하는 방법에 효과적인 화합물은, 화학식 X의 구조로 표시되는 화합물, 및/또는 이의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사산물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 수화물, N-산화물, 결정, 다형체, 전구약물 또는 이들의 임의의 조합이다:
[화학식 X]
또 다른 구현예에서, a) 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; b) 전이성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; c) 불응성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; d) AR 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; e) AR 양성 불응성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; f) AR 양성 전이성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; g) AR 양성 및 ER 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; h) ER, PR 및/또는 HER2의 발현을 수반하거나 수반하지 않는 AR 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; i) 삼중음성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; j) 진행성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; k) 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERM)(타목시펜, 토레미펜, 랄록시펜), 고나도트로핀 방출 호르몬(GnRH) 아고니스트(고세렐린), 아로마타아제 저해제(AI)(레트로졸, 아나스트로졸, 엑세메스탄), 풀베스트란트, 시클린 의존성 키나아제 4/6(CDK 4/6) 저해제(팔보시클립(Ibrance), 리보시클립(Kisqali), 아베마시클립(Vorzenio), 트릴라시클립, 레로시클립), 알펠리십(Piqray)(포스파티딜이노시톨-3-키나아제 서브유닛 알파(PI3Kα)의 저해제), mTOR 저해제(에버롤리무스), 폴리 ADP 리보오스 폴리머라아제(PARP) 저해제(올라파립(Lynparza) 또는 탈라조파립(Talzenna)), 인간 표피성장인자 수용체 2(HER2) 키나아제 저해제(라파티닙, 네라티닙(Nerlynx), 다코미티닙(Vizimpro) 또는 투카티닙(Tukysa)), HER2 항체(트라스투주맙(Herceptin), 페르투주맙(Perjeta), 마르게툭시맙-cmkb(Margenza)), HER2 항체 약물 접합체(HER2 ADC)(am-트라스투주맙-데룩스테칸-nxki(Enhertu), ado-트라스투주맙 엠탄신(Kadcyla) 또는 페르투주맙/트라스투주맙/히알루로니다아제-zzxf(Phesgo)), 아테졸리주맙(Tecentriq)(PD-L1 차단 항체), 펨브롤리주맙(Keytruda)(PD-L1 차단 항체), 사시투주맙 고비테칸(Trodelvy)(TNBC용 항체 약물 접합체) 및/또는 베바시주맙(Avastin) 치료에 실패한 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; l) ER 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; m) 유방암을 앓고 있는 대상에서 전이를 치료하거나, 예방하거나, 억제하거나 또는 저해하는 방법; n) 유방암을 앓고 있는 대상의 생존기간을 연장시키는 방법; o) 대상에서 유방암의 진행을 늦추는 방법; p) 유방암을 앓고 있는 대상의 무진행 생존기간을 연장시키는 방법; q) HER2 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; r) ER 돌연변이 발현 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; s) Y537S ER 돌연변이 발현 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; 및/또는 t) 먼저 대상에서 18F-16β-플루오로-5α-디히드로테스토스테론(18F-DHT) 종양 흡수를 측정하고, 18F-DHT 종양 흡수에 기반하여 상기 대상을 AR 양성 유방암으로 식별하는 방식으로 대상에서 유방암을 치료하는 방법에 효과적인 화합물은, 화학식 XI의 구조로 표시되는 화합물, 및/또는 이의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사산물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 수화물, N-산화물, 결정, 다형체, 전구약물 또는 이들의 임의의 조합이다:
[화학식 XI]
또 다른 구현예에서, a) 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; b) 전이성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; c) 불응성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; d) AR 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; e) AR 양성 불응성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; f) AR 양성 전이성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; g) AR 양성 및 ER 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; h) ER, PR 및/또는 HER2의 발현을 수반하거나 수반하지 않는 AR 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; i) 삼중음성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; j) 진행성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; k) 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERM)(타목시펜, 토레미펜, 랄록시펜), 고나도트로핀 방출 호르몬(GnRH) 아고니스트(고세렐린), 아로마타아제 저해제(AI)(레트로졸, 아나스트로졸, 엑세메스탄), 풀베스트란트, 시클린 의존성 키나아제 4/6(CDK 4/6) 저해제(팔보시클립(Ibrance), 리보시클립(Kisqali), 아베마시클립(Vorzenio), 트릴라시클립, 레로시클립), 알펠리십(Piqray)(포스파티딜이노시톨-3-키나아제 서브유닛 알파(PI3Kα)의 저해제), mTOR 저해제(에버롤리무스), 폴리 ADP 리보오스 폴리머라아제(PARP) 저해제(올라파립(Lynparza) 또는 탈라조파립(Talzenna)), 인간 표피성장인자 수용체 2(HER2) 키나아제 저해제(라파티닙, 네라티닙(Nerlynx), 다코미티닙(Vizimpro) 또는 투카티닙(Tukysa)), HER2 항체(트라스투주맙(Herceptin), 페르투주맙(Perjeta), 마르게툭시맙-cmkb(Margenza)), HER2 항체 약물 접합체(HER2 ADC)(am-트라스투주맙-데룩스테칸-nxki(Enhertu), ado-트라스투주맙 엠탄신(Kadcyla) 또는 페르투주맙/트라스투주맙/히알루로니다아제-zzxf(Phesgo)), 아테졸리주맙(Tecentriq)(PD-L1 차단 항체), 펨브롤리주맙(Keytruda)(PD-L1 차단 항체), 사시투주맙 고비테칸(Trodelvy)(TNBC용 항체 약물 접합체) 및/또는 베바시주맙(Avastin) 치료에 실패한 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; l) ER 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; m) 유방암을 앓고 있는 대상에서 전이를 치료하거나, 예방하거나, 억제하거나 또는 저해하는 방법; n) 유방암을 앓고 있는 대상의 생존기간을 연장시키는 방법; o) 대상에서 유방암의 진행을 늦추는 방법; p) 유방암을 앓고 있는 대상의 무진행 생존기간을 연장시키는 방법; q) HER2 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; r) ER 돌연변이 발현 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; s) Y537S ER 돌연변이 발현 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; 및/또는 t) 먼저 대상에서 18F-16β-플루오로-5α-디히드로테스토스테론(18F-DHT) 종양 흡수를 측정하고, 18F-DHT 종양 흡수에 기반하여 상기 대상을 AR 양성 유방암으로 식별하는 방식으로 대상에서 유방암을 치료하는 방법에 효과적인 화합물은, 화학식 XII의 구조로 표시되는 화합물, 및/또는 이의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사산물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 수화물, N-산화물, 결정, 다형체, 전구약물 또는 이들의 임의의 조합이다:
[화학식 XII]
또 다른 구현예에서, a) 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; b) 전이성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; c) 불응성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; d) AR 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; e) AR 양성 불응성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; f) AR 양성 전이성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; g) AR 양성 및 ER 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; h) ER, PR 및/또는 HER2의 발현을 수반하거나 수반하지 않는 AR 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; i) 삼중음성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; j) 진행성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; k) 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERM)(타목시펜, 토레미펜, 랄록시펜), 고나도트로핀 방출 호르몬(GnRH) 아고니스트(고세렐린), 아로마타아제 저해제(AI)(레트로졸, 아나스트로졸, 엑세메스탄), 풀베스트란트, 시클린 의존성 키나아제 4/6(CDK 4/6) 저해제(팔보시클립(Ibrance), 리보시클립(Kisqali), 아베마시클립(Vorzenio), 트릴라시클립, 레로시클립), 알펠리십(Piqray)(포스파티딜이노시톨-3-키나아제 서브유닛 알파(PI3Kα)의 저해제), mTOR 저해제(에버롤리무스), 폴리 ADP 리보오스 폴리머라아제(PARP) 저해제(올라파립(Lynparza) 또는 탈라조파립(Talzenna)), 인간 표피성장인자 수용체 2(HER2) 키나아제 저해제(라파티닙, 네라티닙(Nerlynx), 다코미티닙(Vizimpro) 또는 투카티닙(Tukysa)), HER2 항체(트라스투주맙(Herceptin), 페르투주맙(Perjeta), 마르게툭시맙-cmkb(Margenza)), HER2 항체 약물 접합체(HER2 ADC)(am-트라스투주맙-데룩스테칸-nxki(Enhertu), ado-트라스투주맙 엠탄신(Kadcyla) 또는 페르투주맙/트라스투주맙/히알루로니다아제-zzxf(Phesgo)), 아테졸리주맙(Tecentriq)(PD-L1 차단 항체), 펨브롤리주맙(Keytruda)(PD-L1 차단 항체), 사시투주맙 고비테칸(Trodelvy)(TNBC용 항체 약물 접합체) 및/또는 베바시주맙(Avastin) 치료에 실패한 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; l) ER 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; m) 유방암을 앓고 있는 대상에서 전이를 치료하거나, 예방하거나, 억제하거나 또는 저해하는 방법; n) 유방암을 앓고 있는 대상의 생존기간을 연장시키는 방법; o) 대상에서 유방암의 진행을 늦추는 방법; p) 유방암을 앓고 있는 대상의 무진행 생존기간을 연장시키는 방법; q) HER2 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; r) ER 돌연변이 발현 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; s) Y537S ER 돌연변이 발현 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; 및/또는 t) 먼저 대상에서 18F-16β-플루오로-5α-디히드로테스토스테론(18F-DHT) 종양 흡수를 측정하고, 18F-DHT 종양 흡수에 기반하여 상기 대상을 AR 양성 유방암으로 식별하는 방식으로 대상에서 유방암을 치료하는 방법에 효과적인 화합물은, 화학식 XIII의 화합물로 표시되는 화합물, 및/또는 이의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사산물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 수화물, N-산화물, 결정, 다형체, 전구약물 또는 이들의 임의의 조합이다:
[화학식 XIII]
또 다른 구현예에서, a) 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; b) 전이성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; c) 불응성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; d) AR 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; e) AR 양성 불응성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; f) AR 양성 전이성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; g) AR 양성 및 ER 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; h) ER, PR 및/또는 HER2의 발현을 수반하거나 수반하지 않는 AR 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; i) 삼중음성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; j) 진행성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; k) 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERM)(타목시펜, 토레미펜, 랄록시펜), 고나도트로핀 방출 호르몬(GnRH) 아고니스트(고세렐린), 아로마타아제 저해제(AI)(레트로졸, 아나스트로졸, 엑세메스탄), 풀베스트란트, 시클린 의존성 키나아제 4/6(CDK 4/6) 저해제(팔보시클립(Ibrance), 리보시클립(Kisqali), 아베마시클립(Vorzenio), 트릴라시클립, 레로시클립), 알펠리십(Piqray)(포스파티딜이노시톨-3-키나아제 서브유닛 알파(PI3Kα)의 저해제), mTOR 저해제(에버롤리무스), 폴리 ADP 리보오스 폴리머라아제(PARP) 저해제(올라파립(Lynparza) 또는 탈라조파립(Talzenna)), 인간 표피성장인자 수용체 2(HER2) 키나아제 저해제(라파티닙, 네라티닙(Nerlynx), 다코미티닙(Vizimpro) 또는 투카티닙(Tukysa)), HER2 항체(트라스투주맙(Herceptin), 페르투주맙(Perjeta), 마르게툭시맙-cmkb(Margenza)), HER2 항체 약물 접합체(HER2 ADC)(am-트라스투주맙-데룩스테칸-nxki(Enhertu), ado-트라스투주맙 엠탄신(Kadcyla) 또는 페르투주맙/트라스투주맙/히알루로니다아제-zzxf(Phesgo)), 아테졸리주맙(Tecentriq)(PD-L1 차단 항체), 펨브롤리주맙(Keytruda)(PD-L1 차단 항체), 사시투주맙 고비테칸(Trodelvy)(TNBC용 항체 약물 접합체) 및/또는 베바시주맙(Avastin) 치료에 실패한 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; l) ER 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; m) 유방암을 앓고 있는 대상에서 전이를 치료하거나, 예방하거나, 억제하거나 또는 저해하는 방법; n) 유방암을 앓고 있는 대상의 생존기간을 연장시키는 방법; o) 대상에서 유방암의 진행을 늦추는 방법; p) 유방암을 앓고 있는 대상의 무진행 생존기간을 연장시키는 방법; q) HER2 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; r) ER 돌연변이 발현 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; s) Y537S ER 돌연변이 발현 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; 및/또는 t) 먼저 대상에서 18F-16β-플루오로-5α-디히드로테스토스테론(18F-DHT) 종양 흡수를 측정하고, 18F-DHT 종양 흡수에 기반하여 상기 대상을 AR 양성 유방암으로 식별하는 방식으로 대상에서 유방암을 치료하는 방법에 효과적인 화합물은, 화학식 XIV의 구조로 표시되는 화합물, 및/또는 이의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사산물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 수화물, N-산화물, 결정, 다형체, 전구약물 또는 이들의 임의의 조합이다:
[화학식 XIV]
하나의 구현예에서, 본 발명은 대상, 예를 들어 여성 대상에서 안드로겐 수용체 양성 유방암을 치료하는 것에 관한 것이다. 따라서, 본 발명은 a) 대상에서 AR 양성 유방암을 치료하는 방법; b) 전이성 AR 양성 유방암 또는 진행성 AR 양성 유방암을 치료하는 방법; c) 불응성 AR 양성 유방암을 치료하는 방법; d) 유방암을 앓고 있는 대상에서 전이를 치료하거나, 예방하거나, 억제하거나 또는 저해하는 방법; e) 유방암을 앓고 있는 대상의 무진행 생존기간을 연장시키는 방법; f) ER 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; g) 전이성 ER 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; h) 불응성 ER 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; i) AR 양성 ER 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; j) AR 양성 ER 양성 불응성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; k) AR 양성 ER 양성 전이성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; l) AR 양성 및 ER 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; m) PR 및/또는 HER2의 발현을 수반하거나 수반하지 않는 AR 양성 ER 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; n) 진행성 ER 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; o) 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERM)(타목시펜, 토레미펜, 랄록시펜), 고나도트로핀 방출 호르몬(GnRH) 아고니스트(고세렐린), 아로마타아제 저해제(AI)(레트로졸, 아나스트로졸, 엑세메스탄), 풀베스트란트, 시클린 의존성 키나아제 4/6(CDK 4/6) 저해제(팔보시클립(Ibrance), 리보시클립(Kisqali), 아베마시클립(Vorzenio), 트릴라시클립, 레로시클립), 알펠리십(Piqray)(포스파티딜이노시톨-3-키나아제 서브유닛 알파(PI3Kα)의 저해제), mTOR 저해제(에버롤리무스), 폴리 ADP 리보오스 폴리머라아제(PARP) 저해제(올라파립(Lynparza) 또는 탈라조파립(Talzenna)), 인간 표피성장인자 수용체 2(HER2) 키나아제 저해제(라파티닙, 네라티닙(Nerlynx), 다코미티닙(Vizimpro) 또는 투카티닙(Tukysa)), HER2 항체(트라스투주맙(Herceptin), 페르투주맙(Perjeta), 마르게툭시맙-cmkb(Margenza)), HER2 항체 약물 접합체(HER2 ADC)(am-트라스투주맙-데룩스테칸-nxki(Enhertu), ado-트라스투주맙 엠탄신(Kadcyla) 또는 페르투주맙/트라스투주맙/히알루로니다아제-zzxf(Phesgo)), 아테졸리주맙(Tecentriq)(PD-L1 차단 항체), 펨브롤리주맙(Keytruda)(PD-L1 차단 항체), 사시투주맙 고비테칸(Trodelvy)(TNBC용 항체 약물 접합체) 및/또는 베바시주맙(Avastin) 치료에 실패한 ER 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; p) ER 양성 유방암을 앓고 있는 대상에서 전이를 치료하거나, 예방하거나, 억제하거나 또는 저해하는 방법; q) ER 양성 유방암을 앓고 있는 대상의 생존기간을 연장시키는 방법; r) 대상에서 ER 양성 유방암의 진행을 늦추는 방법; s) ER 양성 유방암을 앓고 있는 대상의 무진행 생존기간을 연장시키는 방법; 및/또는 t) AR 양성 HER2 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; u) ER 돌연변이 발현 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; v) Y537S ER 돌연변이 발현 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; 및/또는 w) 먼저 대상에서 18F-16β-플루오로-5α-디히드로테스토스테론(18F-DHT) 종양 흡수를 측정하고, 18F-DHT 종양 흡수에 기반하여 상기 대상을 AR 양성 유방암을 앓고 있는 것으로 식별하는 방식으로 유방암을 치료하는 방법으로서, 하기 화학식 VIII, IX, X, XI, XII, XIII 또는 XIV의 구조로 표시되는 선택적 안드로겐 수용체 조절제(SARM) 화합물, 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 이의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사산물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 수화물, N-산화물, 결정, 다형체, 전구약물 또는 이들의 임의의 조합의 치료적 유효량을 상기 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다:
[화학식 VIII]
[화학식 IX]
[화학식 X]
[화학식 XI]
[화학식 XII]
[화학식 XIII]
또는
[화학식 XIV]
하나의 구현예에서, 상기 대상은 여성 대상이다. 하나의 구현예에서, 상기 대상은 남성 대상이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 a) HER2 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; b) HER2 양성 불응성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; c) HER2 양성 전이성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; d) HER2 양성 및 ER 음성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; e) HER2 양성 및 ER 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; f) HER2 양성 및 PR 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; g) HER2 양성 및 PR 음성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; h) HER2 양성 및 AR 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; i) HER2 양성 및 AR 음성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; j) HER2 양성, ER 양성, PR 양성 및 AR 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; k) HER2 양성, ER 양성, PR 음성 및 AR 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; l) HER2 양성, ER 양성, PR 음성 및 AR 음성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; m) HER2 양성, ER 양성, PR 양성 및 AR 음성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; n) HER2 양성, ER 음성, PR 음성 및 AR 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; o) HER2 양성, ER 음성, PR 양성 및 AR 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; p) HER2 양성, ER 음성, PR 양성 및 AR 음성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; 및/또는 q) HER2 양성, ER 음성, PR 음성 및 AR 음성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법으로서, 화학식 VIII, IX, X, XI, XII, XIII 또는 XIV의 구조로 표시되는 선택적 안드로겐 수용체 조절제(SARM) 화합물, 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 이의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사산물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 수화물, N-산화물, 결정, 다형체, 전구약물 또는 이들의 임의의 조합의 치료적 유효량을 상기 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다:
[화학식 VIII]
[화학식 IX]
[화학식 X]
[화학식 XI]
[화학식 XII]
[화학식 XIII]
또는
[화학식 XIV]
하나의 구현예에서, 상기 대상은 여성 대상이다. 하나의 구현예에서, 상기 대상은 남성 대상이다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 방법은 화학식 VIII의 화합물을 사용한다. 하나의 구현예에서, 본 발명의 방법은 화학식 IX의 화합물을 사용한다. 하나의 구현예에서, 본 발명의 방법은 화학식 X의 화합물을 사용한다. 하나의 구현예에서, 본 발명의 방법은 화학식 XI의 화합물을 사용한다. 하나의 구현예에서, 본 발명의 방법은 화학식 XII의 화합물을 사용한다. 하나의 구현예에서, 본 발명의 방법은 화학식 XIII의 화합물을 사용한다. 하나의 구현예에서, 본 발명의 방법은 화학식 XIV의 화합물을 사용한다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 방법은 화학식 I 내지 XIV의 화합물의 유사체를 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 화학식 I 내지 XIV의 화합물의 유도체를 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 화학식 I 내지 XIV의 화합물의 이성체를 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 화학식 I 내지 XIV의 화합물의 대사산물을 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 화학식 I 내지 XIV의 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 화학식 I 내지 XIV의 화합물의 약제학적 생성물을 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 화학식 I 내지 XIV의 화합물의 수화물을 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 화학식 I 내지 XIV의 화합물의 N-산화물을 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 화학식 I 내지 XIV의 화합물의 다형체를 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 화학식 I 내지 XIV의 화합물의 결정을 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 화학식 I 내지 XIV의 화합물의 전구약물을 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 화학식 I 내지 XIV의 화합물의 유사체, 유도체, 대사산물, 이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 수화물, N-산화물, 다형체, 결정 또는 전구약물 중 임의의 것의 조합을 투여하는 단계를 포함한다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 방법은 화학식 I 내지 XIV의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 화학식 I의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 화학식 II의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 화학식 III의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 화학식 IV의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 화학식 V의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 화학식 VI의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 화학식 VII의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 화학식 VIII의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 화학식 IX의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 화학식 X의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 화학식 XI의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 화학식 XII의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 화학식 XIII의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 화학식 XIV의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 화합물은, 단독으로 또는 약제학적 조성물로, 하기와 같은 방법에 유용하다: a) 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; b) 전이성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; c) 불응성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; d) AR 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; e) AR 양성 불응성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; f) AR 양성 전이성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; g) AR 양성 및 ER 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; h) ER, PR 및/또는 HER2의 발현을 수반하거나 수반하지 않는 AR 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; i) 삼중음성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; j) 진행성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; k) 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERM)(타목시펜, 토레미펜, 랄록시펜), 고나도트로핀 방출 호르몬(GnRH) 아고니스트(고세렐린), 아로마타아제 저해제(AI)(레트로졸, 아나스트로졸, 엑세메스탄), 풀베스트란트, 시클린 의존성 키나아제 4/6(CDK 4/6) 저해제(팔보시클립(Ibrance), 리보시클립(Kisqali), 아베마시클립(Vorzenio), 트릴라시클립, 레로시클립), 알펠리십(Piqray)(포스파티딜이노시톨-3-키나아제 서브유닛 알파(PI3Kα)의 저해제), mTOR 저해제(에버롤리무스), 폴리 ADP 리보오스 폴리머라아제(PARP) 저해제(올라파립(Lynparza) 또는 탈라조파립(Talzenna)), 인간 표피성장인자 수용체 2(HER2) 키나아제 저해제(라파티닙, 네라티닙(Nerlynx), 다코미티닙(Vizimpro) 또는 투카티닙(Tukysa)), HER2 항체(트라스투주맙(Herceptin), 페르투주맙(Perjeta), 마르게툭시맙-cmkb(Margenza)), HER2 항체 약물 접합체(HER2 ADC)(am-트라스투주맙-데룩스테칸-nxki(Enhertu), ado-트라스투주맙 엠탄신(Kadcyla) 또는 페르투주맙/트라스투주맙/히알루로니다아제-zzxf(Phesgo)), 아테졸리주맙(Tecentriq)(PD-L1 차단 항체), 펨브롤리주맙(Keytruda)(PD-L1 차단 항체), 사시투주맙 고비테칸(Trodelvy)(TNBC용 항체 약물 접합체) 및/또는 베바시주맙(Avastin) 치료에 실패한 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; l) ER 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; m) 유방암을 앓고 있는 대상에서 전이를 치료하거나, 예방하거나, 억제하거나 또는 저해하는 방법; n) 유방암을 앓고 있는 대상의 생존기간을 연장시키는 방법; o) 대상에서 유방암의 진행을 늦추는 방법; p) 유방암을 앓고 있는 대상의 무진행 생존기간을 연장시키는 방법; q) ER 양성 유방암을 앓고 있는 대상의 생존기간을 연장시키는 방법; r) 대상에서 ER 양성 유방암의 진행을 늦추는 방법; s) ER 양성 유방암을 앓고 있는 대상의 무진행 생존기간을 연장시키는 방법; t) AR 양성 HER2 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; u) ER 돌연변이 발현 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; v) Y537S ER 돌연변이 발현 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; 및/또는 w) 먼저 대상에서 18F-16β-플루오로-5α-디히드로테스토스테론(18F-DHT) 종양 흡수를 측정하고, 18F-DHT 종양 흡수에 기반하여 상기 대상을 AR 양성 유방암을 앓고 있는 것으로 식별하는 방식으로 대상에서 유방암을 치료하는 방법.
본 발명의 화합물은 스테로이드성 안드로겐 치료에 비해 상당한 진전을 제공하는 데, 이러한 화합물을 이용한 유방암의 치료가 심각한 부작용, 불편한 투여 방식 또는 고비용을 수반하지 않으면서, 여전히 경구 생체 이용 가능성, 다른 스테로이드 수용체와의 교차 반응성 결여, 방향족화 가능성 결여 및 긴 생물학적 반감기의 이점을 나타내기 때문이다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 대상에서 안드로겐 수용체 양성 유방암을 치료하는 것에 관한 것이다. 따라서, 본 발명은 a) 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; b) 전이성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; c) 불응성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; d) AR 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; e) AR 양성 불응성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; f) AR 양성 전이성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; g) AR 양성 및 ER 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; h) ER, PR 및/또는 HER2의 발현을 수반하거나 수반하지 않는 AR 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; i) 삼중음성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; j) 진행성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; k) 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERM)(타목시펜, 토레미펜, 랄록시펜), 고나도트로핀 방출 호르몬(GnRH) 아고니스트(고세렐린), 아로마타아제 저해제(AI)(레트로졸, 아나스트로졸, 엑세메스탄), 풀베스트란트, 시클린 의존성 키나아제 4/6(CDK 4/6) 저해제(팔보시클립(Ibrance), 리보시클립(Kisqali), 아베마시클립(Vorzenio), 트릴라시클립, 레로시클립), 알펠리십(Piqray)(포스파티딜이노시톨-3-키나아제 서브유닛 알파(PI3Kα)의 저해제), mTOR 저해제(에버롤리무스), 폴리 ADP 리보오스 폴리머라아제(PARP) 저해제(올라파립(Lynparza) 또는 탈라조파립(Talzenna)), 인간 표피성장인자 수용체 2(HER2) 키나아제 저해제(라파티닙, 네라티닙(Nerlynx), 다코미티닙(Vizimpro) 또는 투카티닙(Tukysa)), HER2 항체(트라스투주맙(Herceptin), 페르투주맙(Perjeta), 마르게툭시맙-cmkb(Margenza)), HER2 항체 약물 접합체(HER2 ADC)(am-트라스투주맙-데룩스테칸-nxki(Enhertu), ado-트라스투주맙 엠탄신(Kadcyla) 또는 페르투주맙/트라스투주맙/히알루로니다아제-zzxf(Phesgo)), 아테졸리주맙(Tecentriq)(PD-L1 차단 항체), 펨브롤리주맙(Keytruda)(PD-L1 차단 항체), 사시투주맙 고비테칸(Trodelvy)(TNBC용 항체 약물 접합체) 및/또는 베바시주맙(Avastin) 치료에 실패한 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; l) ER 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; m) 유방암을 앓고 있는 대상에서 전이를 치료하거나, 예방하거나, 억제하거나 또는 저해하는 방법; n) 유방암을 앓고 있는 대상의 생존기간을 연장시키는 방법; o) 대상에서 유방암의 진행을 늦추는 방법; p) 유방암을 앓고 있는 대상의 무진행 생존기간을 연장시키는 방법; q) HER2 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; r) ER 돌연변이 발현 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; s) Y537S ER 돌연변이 발현 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; 및/또는 t) 먼저 대상에서 18F-16β-플루오로-5α-디히드로테스토스테론(18F-DHT) 종양 흡수를 측정하고, 18F-DHT 종양 흡수에 기반하여 상기 대상을 AR 양성 유방암을 앓고 있는 것으로 식별하는 방식으로 대상에서 유방암을 치료하는 방법으로서, 본 발명의 화학식 I 내지 XIV의 선택적 안드로겐 수용체 조절제, 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 이의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사산물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 수화물, N-산화물, 결정, 다형체, 전구약물 또는 이들의 임의의 조합의 치료적 유효량을 상기 대상에게 투여하는 방식으로 이루어지는 방법을 제공한다.
본원에 사용된 "이성질체"라는 용어에는, 비제한적으로, 광학 이성질체 및 유사체, 구조 이성질체 및 유사체, 형태 이성질체 및 유사체 등이 포함된다. 본원에 사용된 "이성질체"라는 용어는, 본원에서 "이성질체"의 모든 특질 및 특성을 갖는 "거울상이성질체"로도 지칭될 수 있다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 선택적 안드로겐 수용체 조절제의 다양한 광학 이성질체를 사용하는 것을 포함한다. 당업자는 본 발명의 선택적 안드로겐 수용체 조절제가 적어도 하나의 키랄 중심을 함유한다는 것을 이해할 것이다. 따라서, 본 발명의 방법에 사용되는 선택적 안드로겐 수용체 조절제는 광학 활성 또는 라세미 형태로 존재할 수 있고, 이러한 형태로 단리될 수 있다. 일부 화합물은 또한 다형성을 나타낼 수 있다. 본 발명은 임의의 라세미, 광학 활성, 다형체 또는 입체 이성질체 형태, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하며, 이러한 형태는 본원에 기재된 안드로겐 관련 병태의 치료에 유용한 특성을 보유한다는 것을 이해해야 한다. 하나의 구현예에서, 선택적 안드로겐 수용체 조절제는 순수한 (R)-이성질체이다. 또 다른 구현예에서, 선택적 안드로겐 수용체 조절제는 순수한 (S)-이성질체이다. 또 다른 구현예에서, 선택적 안드로겐 수용체 조절제는 (R)-이성질체와 (S)-이성질체의 혼합물이다. 또 다른 구현예에서, 선택적 안드로겐 수용체 조절제는 동일한 양의 (R)-이성질체와 (S)-이성질체를 포함하는 라세미 혼합물이다. 광학 활성 형태를 제조하는 방법(예를 들어, 재결정화 기술에 의한 라세미 형태의 분리, 광학 활성 출발 물질로부터의 합성, 키랄 합성, 또는 키랄 고정상을 사용한 크로마토그래피 분리)은 당업계에 널리 알려져 있다.
본 발명은, 본 발명의 화합물과 산 또는 염기의 반응을 통해 생성될 수 있는 본 발명의 화합물의 "약제학적으로 허용 가능한 염"을 포함한다.
본 발명은 유기 및 무기 산, 예를 들어 시트르산 및 염산을 갖는 아미노 치환된 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 본 발명은 또한 본원에 기재된 화합물의 아미노 치환기의 N-산화물을 포함한다. 약제학적으로 허용 가능한 염은 또한 페놀계 화합물을 무기 염기, 예를 들어 수산화소듐으로 처리하는 방식으로 제조될 수 있다. 또한, 페놀계 화합물의 에스테르는 지방족 및 방향족 카르복실산, 예를 들어 아세트산 및 벤조산 에스테르를 이용하여 제조될 수 있다.
화학식 I 내지 XIV의 화합물의 적합한 약제학적으로 허용 가능한 염은 무기산 또는 유기산으로부터 제조될 수 있다. 하나의 구현예에서, 본 발명의 화합물의 무기 염의 예는, 바이설페이트, 보레이트, 브로마이드, 클로라이드, 헤미설페이트, 히드로브로메이트, 히드로클로레이트, 2-히드록시에틸설포네이트(히드록시에탄설포네이트), 요오데이트, 요오다이드, 이소티오네이트, 니트레이트, 퍼설페이트, 포스페이트, 설페이트, 설파메이트, 설파닐레이트, 설폰산(알킬설포네이트, 아릴설포네이트, 할로겐 치환된 알킬설포네이트, 할로겐 치환된 아릴설포네이트), 설포네이트 및 티오시아네이트이다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 화합물의 유기 염의 예는, 유기 산의 지방족, 지환족, 방향족, 방향지방족, 헤테로시클릭, 카르복실산 및 설폰산 부류에서 선택될 수 있으며, 이의 예는 아세테이트, 아르기닌, 아스파르테이트, 아스코르베이트, 아디페이트, 안트라닐레이트, 알게네이트, 알칸 카르복실레이트, 치환된 알칸 카르복실레이트, 알기네이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이설페이트, 부티레이트, 바이카르보네이트, 바이타르트레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 시클로헥실설파메이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 카르보네이트, 클라불라네이트, 신나메이트, 디카르복실레이트, 디글루코네이트, 도데실설포네이트, 디히드로클로라이드, 데카노에이트, 에난투에이트, 에탄설포네이트, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 포르메이트, 플루오라이드, 갈락투로네이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜레이트, 글루코레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 글루셉테이트, 글리콜릴아르사닐레이트(glycollylarsanilate), 글루타레이트, 글루타메이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드록시말레에이트, 히드록시카르복실산, 헥실레조르시네이트, 히드록시벤조에이트, 히드록시나프토에이트, 히드로플루오레이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 말레이트, 말레에이트, 메틸렌비스(베타-옥시나프토에이트), 말로네이트, 만델레이트, 메실레이트, 메탄설포네이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸설포네이트, 모노포타슘 말레에이트, 무케이트, 모노카르복실레이트, 니트레이트, 나프탈렌설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 납실레이트, N-메틸글루카민, 옥살레이트, 옥타노에이트, 올레에이트, 파모에이트, 페닐아세테이트, 피크레이트, 페닐벤조에이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 프탈레이트, 페닐아세테이트, 펙티네이트, 페닐프로피오네이트, 팔미테이트, 판토테네이트, 폴리갈락투레이트, 피루베이트, 퀴네이트, 살리실레이트, 석시네이트, 스테아레이트, 설파닐레이트, 서브아세테이트, 타르트레이트, 테오필린아세테이트, p-톨루엔설포네이트(토실레이트), 트리플루오로아세테이트, 테레프탈레이트, 탄네이트, 테오클레이트, 트리할로아세테이트, 트리에티오디드, 트리카르복실레이트, 운데카노에이트 및 발레레이트이다.
하나의 구현예에서, 상기 염은 생성물의 유리 염기 또는 유리 산 형태를, 상기 염이 불용성인 용매 또는 매질 중에서, 또는 진공에서 또는 동결 건조를 통해 또는 존재하는 염의 이온을 또 다른 이온 또는 적합한 이온 교환 수지로 교환하는 방식으로 제거되는 물과 같은 용매 중에서, 1당량 이상의 적절한 산 또는 염기와 반응시키는 것과 같은 통상적인 수단에 의해 형성될 수 있다.
본 발명은 선택적 안드로겐 수용체 조절제의 유도체를 추가로 포함한다. "유도체"라는 용어는, 비제한적으로, 에테르 유도체, 산 유도체, 아미드 유도체, 에스테르 유도체 등을 포함한다. 또한, 본 발명은 선택적 안드로겐 수용체 조절제의 수화물을 추가로 포함한다. "수화물"이라는 용어는, 비제한적으로, 반수화물, 1수화물, 2수화물, 3수화물 등을 포함한다.
본 발명은 선택적 안드로겐 수용체 조절제의 대사산물을 추가로 포함한다. "대사산물"이라는 용어는, 대사작용 또는 대사 과정에 의해 또 다른 물질로부터 생성된 임의의 물질을 의미한다.
본 발명은 선택적 안드로겐 수용체 조절제의 약제학적 생성물을 추가로 포함한다. "약제학적 생성물"이라는 용어는, 본원에 정의된 바와 같은 약제학적 용도에 적합한 조성물(약제학적 조성물)을 의미한다.
본 발명은 선택적 안드로겐 수용체 조절제의 전구약물을 추가로 포함한다. "전구약물"이라는 용어는, 가수분해, 에스테르화, 탈에스테르화, 활성화, 염 형성 등과 같은 반응에 의해 생체내에서 생물학적 활성제로 전환될 수 있는 물질을 의미한다.
본 발명은 선택적 안드로겐 수용체 조절제의 결정을 추가로 포함한다. 나아가, 본 발명은 선택적 안드로겐 수용체 조절제의 다형체를 제공한다. "결정"이라는 용어는, 결정질 상태인 물질을 의미한다. "다형체"라는 용어는, X선 회절, IR 스펙트럼, 용융점 등과 같은 특정 물리적 특성을 갖는 물질의 특정 결정질 상태를 나타낸다.
본 발명의 하나의 구현예에서, 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법으로서, 본 발명의 화학식 I 내지 XIV의 화합물의 선택적 안드로겐 수용체 조절제, 및/또는 이의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사산물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 수화물, N-산화물, 결정, 다형체, 전구약물 또는 이들의 임의의 조합을, 상기 대상에서 유방암을 치료하는 데 효과적인 양으로, 상기 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. 하나의 구현예에서, 상기 대상은 여성 대상이다. 또 다른 구현예에서, 상기 대상은 남성 대상이다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 전이성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법으로서, 본 발명의 화학식 I 내지 XIV의 선택적 안드로겐 수용체 조절제, 및/또는 이의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사산물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 수화물, N-산화물, 결정, 다형체, 전구약물 또는 이들의 임의의 조합을, 상기 대상에서 전이성 유방암을 치료하는 데 효과적인 양으로, 상기 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. 하나의 구현예에서, 상기 대상은 여성 대상이다. 또 다른 구현예에서, 상기 대상은 남성 대상이다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 불응성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법으로서, 본 발명의 화학식 I 내지 XIV의 선택적 안드로겐 수용체 조절제, 및/또는 이의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사산물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 수화물, N-산화물, 결정, 다형체, 전구약물 또는 이들의 임의의 조합을, 상기 대상에서 불응성 유방암을 치료하는 데 효과적인 양으로, 상기 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. 하나의 구현예에서, 상기 대상은 여성 대상이다. 또 다른 구현예에서, 상기 대상은 남성 대상이다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, AR 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법으로서, 본 발명의 화학식 I 내지 XIV의 선택적 안드로겐 수용체 조절제, 및/또는 이의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사산물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 수화물, N-산화물, 결정, 다형체, 전구약물 또는 이들의 임의의 조합을, 상기 대상에서 AR 양성 유방암을 치료하는 데 효과적인 양으로, 상기 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. 하나의 구현예에서, 상기 대상은 여성 대상이다. 또 다른 구현예에서, 상기 대상은 남성 대상이다.
하나의 구현예에서, AR 양성 유방암은 ER, PR 및 HER2 양성이다. 또 다른 구현예에서, AR 양성 유방암은 ER, PR 및 HER2 음성이다. 하나의 구현예에서, AR 양성 유방암은 ER 양성이고, PR 및 HER2 음성이다. 또 다른 구현예에서, AR 양성 유방암은 ER 및 PR 양성이고, HER2 음성이다. 또 다른 구현예에서, AR 양성 유방암은 ER 및 HER2 양성이고, PR 음성이다. 또 다른 구현예에서, AR 양성 유방암은 ER 음성이고, PR 및 HER2 양성이다. 추가의 구현예에서, AR 양성 유방암은 ER 및 PR 음성이고, HER2 양성이다. 또 다른 추가의 구현예에서, AR 양성 유방암은 ER 및 HER2 음성이고, PR 양성이다. 하나의 구현예에서, AR 양성 유방암은 ER 음성이다. 또 다른 구현예에서, AR 양성 유방암은 ER 양성이다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, AR 양성 불응성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법으로서, 본 발명의 화학식 I 내지 XIV의 선택적 안드로겐 수용체 조절제, 및/또는 이의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사산물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 수화물, N-산화물, 결정, 다형체, 전구약물 또는 이들의 임의의 조합을, 상기 대상에서 AR 양성 불응성 유방암을 치료하는 데 효과적인 양으로, 상기 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. 하나의 구현예에서, 상기 대상은 여성 대상이다. 또 다른 구현예에서, 상기 대상은 남성 대상이다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, AR 양성 전이성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법으로서, 본 발명의 화학식 I 내지 XIV의 선택적 안드로겐 수용체 조절제, 및/또는 이의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사산물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 수화물, N-산화물, 결정, 다형체, 전구약물 또는 이들의 임의의 조합을, 상기 대상에서 AR 양성 전이성 유방암을 치료하는 데 효과적인 양으로, 상기 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. 하나의 구현예에서, 상기 대상은 여성 대상이다. 또 다른 구현예에서, 상기 대상은 남성 대상이다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, ER 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법으로서, 본 발명의 화학식 I 내지 XIV의 선택적 안드로겐 수용체 조절제, 및/또는 이의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사산물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 수화물, N-산화물, 결정, 다형체, 전구약물 또는 이들의 임의의 조합을, 상기 대상에서 ER 양성 유방암을 치료하는 데 효과적인 양으로, 상기 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. 하나의 구현예에서, 상기 대상은 여성 대상이다. 또 다른 구현예에서, 상기 대상은 남성 대상이다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, AR 양성 및 ER 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법으로서, 본 발명의 화학식 I 내지 XIV의 선택적 안드로겐 수용체 조절제, 및/또는 이의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사산물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 수화물, N-산화물, 결정, 다형체, 전구약물 또는 이들의 임의의 조합을, 상기 대상에서 AR 양성 전이성 유방암을 치료하는 데 효과적인 양으로, 상기 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. 하나의 구현예에서, 상기 대상은 여성 대상이다. 또 다른 구현예에서, 상기 대상은 남성 대상이다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, ER 양성 불응성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법으로서, 본 발명의 화학식 I 내지 XIV의 선택적 안드로겐 수용체 조절제, 및/또는 이의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사산물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 수화물, N-산화물, 결정, 다형체, 전구약물 또는 이들의 임의의 조합을, 상기 대상에서 ER 양성 불응성 유방암을 치료하는 데 효과적인 양으로, 상기 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. 하나의 구현예에서, 상기 대상은 여성 대상이다. 또 다른 구현예에서, 상기 대상은 남성 대상이다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, ER 양성 전이성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법으로서, 본 발명의 화학식 I 내지 XIV의 선택적 안드로겐 수용체 조절제, 및/또는 이의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사산물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 수화물, N-산화물, 결정, 다형체, 전구약물 또는 이들의 임의의 조합을, 상기 대상에서 ER 양성 전이성 유방암을 치료하는 데 효과적인 양으로, 상기 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. 하나의 구현예에서, 상기 대상은 여성 대상이다. 또 다른 구현예에서, 상기 대상은 남성 대상이다.
하나의 구현예에서, ER 양성 유방암은 AR 양성이다. 또 다른 구현예에서, ER 양성 유방암은 AR 음성이다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 진행성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법으로서, 본 발명의 화학식 I 내지 XIV의 선택적 안드로겐 수용체 조절제, 및/또는 이의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사산물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 수화물, N-산화물, 결정, 다형체, 전구약물 또는 이들의 임의의 조합을, 상기 대상에서 진행성 유방암을 치료하는 데 효과적인 양으로, 상기 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. 하나의 구현예에서, 상기 대상은 여성 대상이다. 또 다른 구현예에서, 상기 대상은 남성 대상이다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, AR 양성 및 ER 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법으로서, 본 발명의 화학식 I 내지 XIV의 선택적 안드로겐 수용체 조절제, 및/또는 이의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사산물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 수화물, N-산화물, 결정, 다형체, 전구약물 또는 이들의 임의의 조합을, 상기 대상에서 AR 양성 및 ER 양성 불응성 유방암을 치료하는 데 효과적인 양으로, 상기 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. 하나의 구현예에서, 상기 대상은 여성 대상이다. 또 다른 구현예에서, 상기 대상은 남성 대상이다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, AR 양성 및 ER 음성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법으로서, 본 발명의 화학식 I 내지 XIV의 선택적 안드로겐 수용체 조절제, 및/또는 이의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사산물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 수화물, N-산화물, 결정, 다형체, 전구약물 또는 이들의 임의의 조합을, 상기 대상에서 AR 양성 및 ER 음성 전이성 유방암을 치료하는 데 효과적인 양으로, 상기 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다.
하나의 구현예에서, 상기 대상은 여성 대상이다. 또 다른 구현예에서, 상기 대상은 남성 대상이다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 삼중음성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법으로서, 본 발명의 화학식 I 내지 XIV의 선택적 안드로겐 수용체 조절제, 및/또는 이의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사산물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 수화물, N-산화물, 결정, 다형체, 전구약물 또는 이들의 임의의 조합을, 상기 대상에서 삼중음성 유방암을 치료하는 데 효과적인 양으로, 상기 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. 하나의 구현예에서, 상기 대상은 여성 대상이다. 또 다른 구현예에서, 상기 대상은 남성 대상이다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERM)(타목시펜, 토레미펜, 랄록시펜), 고나도트로핀 방출 호르몬(GnRH) 아고니스트(고세렐린), 아로마타아제 저해제(AI)(레트로졸, 아나스트로졸, 엑세메스탄), 풀베스트란트, 시클린 의존성 키나아제 4/6(CDK 4/6) 저해제(팔보시클립(Ibrance), 리보시클립(Kisqali), 아베마시클립(Vorzenio), 트릴라시클립, 레로시클립), 알펠리십(Piqray)(포스파티딜이노시톨-3-키나아제 서브유닛 알파(PI3Kα)의 저해제), mTOR 저해제(에버롤리무스), 폴리 ADP 리보오스 폴리머라아제(PARP) 저해제(올라파립(Lynparza) 또는 탈라조파립(Talzenna)), 인간 표피성장인자 수용체 2(HER2) 키나아제 저해제(라파티닙, 네라티닙(Nerlynx), 다코미티닙(Vizimpro) 또는 투카티닙(Tukysa)), HER2 항체(트라스투주맙(Herceptin), 페르투주맙(Perjeta), 마르게툭시맙-cmkb(Margenza)), HER2 항체 약물 접합체(HER2 ADC)(am-트라스투주맙-데룩스테칸-nxki(Enhertu), ado-트라스투주맙 엠탄신(Kadcyla) 또는 페르투주맙/트라스투주맙/히알루로니다아제-zzxf(Phesgo)), 아테졸리주맙(Tecentriq)(PD-L1 차단 항체), 펨브롤리주맙(Keytruda)(PD-L1 차단 항체), 사시투주맙 고비테칸(Trodelvy)(TNBC용 항체 약물 접합체) 및/또는 베바시주맙(Avastin) 치료에 실패한 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법으로서, 본 발명의 화학식 I 내지 XIV의 선택적 안드로겐 수용체 조절제, 및/또는 이의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사산물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 수화물, N-산화물, 결정, 다형체, 전구약물 또는 이들의 임의의 조합을, 상기 대상에서 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERM)(타목시펜, 토레미펜, 랄록시펜), 고나도트로핀 방출 호르몬(GnRH) 아고니스트(고세렐린), 아로마타아제 저해제(AI)(레트로졸, 아나스트로졸, 엑세메스탄), 풀베스트란트, 시클린 의존성 키나아제 4/6(CDK 4/6) 저해제(팔보시클립(Ibrance), 리보시클립(Kisqali), 아베마시클립(Vorzenio), 트릴라시클립, 레로시클립), 알펠리십(Piqray)(포스파티딜이노시톨-3-키나아제 서브유닛 알파(PI3Kα)의 저해제), mTOR 저해제(에버롤리무스), 폴리 ADP 리보오스 폴리머라아제(PARP) 저해제(올라파립(Lynparza) 또는 탈라조파립(Talzenna)), 인간 표피성장인자 수용체 2(HER2) 키나아제 저해제(라파티닙, 네라티닙(Nerlynx), 다코미티닙(Vizimpro) 또는 투카티닙(Tukysa)), HER2 항체(트라스투주맙(Herceptin), 페르투주맙(Perjeta), 마르게툭시맙-cmkb(Margenza)), HER2 항체 약물 접합체(HER2 ADC)(am-트라스투주맙-데룩스테칸-nxki(Enhertu), ado-트라스투주맙 엠탄신(Kadcyla) 또는 페르투주맙/트라스투주맙/히알루로니다아제-zzxf(Phesgo)), 아테졸리주맙(Tecentriq)(PD-L1 차단 항체), 펨브롤리주맙(Keytruda)(PD-L1 차단 항체), 사시투주맙 고비테칸(Trodelvy)(TNBC용 항체 약물 접합체) 및/또는 베바시주맙(Avastin) 치료에 실패한 유방암을 치료하는 데 효과적인 양으로, 상기 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. 하나의 구현예에서, 상기 대상은 여성 대상이다. 또 다른 구현예에서, 상기 대상은 남성 대상이다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 유방암을 앓고 있는 대상에서 전이를 치료하거나, 예방하거나, 억제하거나 또는 저해하는 방법으로서, 본 발명의 화학식 I 내지 XIV의 선택적 안드로겐 수용체 조절제, 및/또는 이의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사산물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 수화물, N-산화물, 결정, 다형체, 전구약물 또는 이들의 임의의 조합을, 상기 대상에서 전이를 치료하거나, 예방하거나, 억제하거나 또는 저해하는 데 효과적인 양으로, 상기 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. 하나의 구현예에서, 상기 대상은 여성 대상이다. 또 다른 구현예에서, 상기 대상은 남성 대상이다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 대상에서 골격 관련 사건을 치료하고/하거나 예방하는 방법으로서, 본 발명의 화학식 I 내지 XIV의 선택적 안드로겐 수용체 조절제 및/또는 이의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사산물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 수화물, N-산화물, 결정, 다형체, 전구약물 또는 이들의 임의의 조합을, 상기 대상에서 골격 관련 사건을 치료하고/하거나 예방하는 데 효과적인 양으로, 상기 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. 하나의 구현예에서, 상기 대상은 여성 대상이다. 또 다른 구현예에서, 상기 대상은 남성 대상이다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 대상에서 리비도를 개선시키는 방법으로서, 본 발명의 화학식 I 내지 XIV의 선택적 안드로겐 수용체 조절제 및/또는 이의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사산물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 수화물, N-산화물, 결정, 다형체, 전구약물 또는 이들의 임의의 조합을, 상기 대상에서 리비도를 개선시키는 데 효과적인 양으로, 상기 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. 하나의 구현예에서, 상기 대상은 여성 대상이다. 또 다른 구현예에서, 상기 대상은 남성 대상이다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 대상에서 삶의 질을 향상시키는 방법으로서, 본 발명의 화학식 I 내지 XIV의 선택적 안드로겐 수용체 조절제 및/또는 이의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사산물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 수화물, N-산화물, 결정, 다형체, 전구약물 또는 이들의 임의의 조합을, 상기 대상에서 삶의 질을 향상시키는 데 효과적인 양으로, 상기 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. 하나의 구현예에서, 상기 대상은 여성 대상이다. 또 다른 구현예에서, 상기 대상은 남성 대상이다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 유방암을 앓고 있는 대상에서 전이를 치료하거나, 예방하거나, 억제하거나 또는 저해하는 방법으로서, 본 발명의 화학식 I 내지 XIV의 선택적 안드로겐 수용체 조절제, 및/또는 이의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사산물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 수화물, N-산화물, 결정, 다형체, 전구약물 또는 이들의 임의의 조합을, 상기 대상에서 전이를 치료하거나, 예방하거나, 억제하거나 또는 저해하는 데 효과적인 양으로, 상기 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. 하나의 구현예에서, 상기 대상은 여성 대상이다. 또 다른 구현예에서, 상기 대상은 남성 대상이다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, HER2 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법으로서, 본 발명의 화학식 I 내지 XIV의 화합물, 및/또는 이의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사산물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 수화물, N-산화물, 결정, 다형체, 전구약물 또는 이들의 임의의 조합을, 상기 대상에서 HER2 양성 유방암을 치료하는 데 효과적인 양으로, 상기 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. 하나의 구현예에서, 상기 대상은 여성 대상이다. 또 다른 구현예에서, 상기 대상은 남성 대상이다.
하나의 구현예에서, HER2 양성 유방암은 HER2 양성 불응성 유방암이다. 또 다른 구현예에서, HER2 양성 유방암은 HER2 양성 전이성 유방암이다. 하나의 구현예에서, HER2 양성 유방암은 ER 음성이다. 또 다른 구현예에서, HER2 양성 유방암은 ER 양성이다. 하나의 구현예에서, HER2 양성 유방암은 PR 양성이다. 또 다른 구현예에서, HER2 양성 유방암은 PR 음성이다. 하나의 구현예에서, HER2 양성 유방암은 AR 양성이다. 또 다른 구현예에서, HER2 양성 유방암은 AR 음성이다.
특정 구현예에서, HER2 양성 유방암은 ER 양성, PR 양성 및 AR 양성이다. 또 다른 구현예에서, HER2 양성 유방암은 ER 양성, PR 음성 및 AR 양성이다. 또 다른 구현예에서, HER2 양성 유방암은 ER 양성, PR 음성 및 AR 음성이다. 또 다른 구현예에서, HER2 양성 유방암은 ER 양성, PR 양성 및 AR 음성이다. 또 다른 구현예에서, HER2 양성 유방암은 ER 음성, PR 음성 및 AR 양성이다. 또 다른 구현예에서, HER2 양성 유방암은 ER 음성, PR 양성 및 AR 양성이다. 다른 구현예에서, HER2 양성 유방암은 ER 음성, PR 양성 및 AR 음성이다. 특정 구현예에서, HER2 양성 유방암은 ER 음성, PR 음성 및 AR 음성이다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, ER 돌연변이 발현 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법으로서, 본 발명의 화학식 I 내지 XIV의 화합물, 및/또는 이의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사산물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 수화물, N-산화물, 결정, 다형체, 전구약물 또는 이들의 임의의 조합을, 상기 대상에서 ER 돌연변이 발현 유방암을 치료하는 데 효과적인 양으로, 상기 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. 하나의 구현예에서, 상기 대상은 여성 대상이다. 또 다른 구현예에서, 상기 대상은 남성 대상이다.
특정 구현예에서, ER 돌연변이 발현 유방암은 Y537S 돌연변이 발현 유방암이다. 특정 구현예에서, ER 돌연변이 발현 유방암은 D351Y 돌연변이 발현 유방암이다. 특정 구현예에서, ER 돌연변이 발현 유방암은 E380Q 돌연변이 발현 유방암이다. 특정 구현예에서, ER 돌연변이 발현 유방암은 V422del 돌연변이 발현 유방암이다. 특정 구현예에서, ER 돌연변이 발현 유방암은 S432L 돌연변이 발현 유방암이다. 특정 구현예에서, ER 돌연변이 발현 유방암은 G442A 돌연변이 발현 유방암이다. 특정 구현예에서, ER 돌연변이 발현 유방암은 S463P 돌연변이 발현 유방암이다. 특정 구현예에서, ER 돌연변이 발현 유방암은 L469V 돌연변이 발현 유방암이다. 특정 구현예에서, ER 돌연변이 발현 유방암은 L536R 돌연변이 발현 유방암이다. 특정 구현예에서, ER 돌연변이 발현 유방암은 L536H 돌연변이 발현 유방암이다. 특정 구현예에서, ER 돌연변이 발현 유방암은 L536P 돌연변이 발현 유방암이다. 특정 구현예에서, ER 돌연변이 발현 유방암은 L536Q 돌연변이 발현 유방암이다. 특정 구현예에서, ER 돌연변이 발현 유방암은 Y537N 돌연변이 발현 유방암이다. 특정 구현예에서, ER 돌연변이 발현 유방암은 Y537C 돌연변이 발현 유방암이다. 특정 구현예에서, ER 돌연변이 발현 유방암은 Y537D 돌연변이 발현 유방암이다. 특정 구현예에서, ER 돌연변이 발현 유방암은 D538G 돌연변이 발현 유방암이다. 특정 구현예에서, ER 돌연변이 발현 유방암은 E542G 돌연변이 발현 유방암이다. 하나의 구현예에서, ER 돌연변이 발현 유방암은 ER-알파의 돌연변이체를 나타낸다.
특정 구현예에서, ER 돌연변이 발현 유방암은 문헌[Cancer Cell 2018, 33, 173―186] 또는 문헌[Nat Rev Cancer. 2018 Jun;18(6):377-388]에 기재된 바와 같으며, 상기 문헌들은 본원에 참조로 인용된다. 하나의 구현예에서, ER 돌연변이 발현 유방암은 ER-알파의 돌연변이체를 나타낸다.
치환기 R은 본원에서 알킬, 할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, 아릴, 페닐, 할로겐, 알케닐 또는 히드록실(OH)로 정의된다.
"알킬" 기는 직쇄, 분지쇄 및 시클릭 알킬기를 포함하는 포화 지방족 탄화수소를 나타낸다. 하나의 구현예에서, 알킬기는 1개 내지 12개의 탄소를 갖는다. 또 다른 구현예에서, 알킬기는 1개 내지 7개의 탄소를 갖는다. 또 다른 구현예에서, 알킬기는 1개 내지 6개의 탄소를 갖는다. 또 다른 구현예에서, 알킬기는 1개 내지 4개의 탄소를 갖는다. 알킬기는 할로겐, 히드록시, 알콕시 카르보닐, 아미도, 알킬아미도, 디알킬아미도, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복실, 티오 및 티오알킬에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
"할로알킬" 기는, 하나 이상의 할로겐 원자, 예를 들어 F, Cl, Br 또는 I로 치환된 상기 정의된 바와 같은 알킬기를 나타낸다.
"아릴" 기는, 할로겐, 할로알킬, 히드록시, 알콕시 카르보닐, 아미도, 알킬아미도, 디알킬아미도, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복시 또는 티오 또는 티오알킬에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있는 적어도 하나의 카르보시클릭 방향족기 또는 헤테로시클릭 방향족기를 갖는 방향족기를 나타낸다. 아릴 고리의 비제한적인 예는, 페닐, 나프틸, 피라닐, 피롤릴, 피라지닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 피리딜, 푸라닐, 티오페닐, 티아졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴 등이다.
"히드록실" 기는 OH 기를 나타낸다. "알케닐" 기는 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 기를 나타낸다. 할로기는 F, Cl, Br 또는 I를 나타낸다.
"아릴알킬" 기는 아릴에 결합된 알킬을 나타내며, 여기서 알킬과 아릴은 상기 정의된 바와 같다. 아르알킬기의 일례는 벤질기이다.
선택적 안드로겐 수용체 조절제의 생물학적 활성
본원에 제공된 선택적 안드로겐 수용체 조절제는 AR 양성 유방암의 성장을 억제하는 새로운 부류의 화합물이다. 본 발명의 화합물은 안드로겐 수용체에 대한 비스테로이드성 리간드의 조직 선택적 근육동화 활성 프로파일을 갖는다. 나아가, 본 발명의 화합물은 방향족화 가능하지 않고, 남성화 가능하지 않으며, 통상적으로 ER 및 PR과 교차 반응하지 않는다. 또한, 하나의 구현예에서, 본 발명의 선택적 안드로겐 수용체 조절제(SARM)는 동화작용으로 인해 화학요법을 받고 있는 불응성 유방암 환자에 유익하다.
본원에서 고려되는 바와 같이, 본 발명의 적절하게 치환된 선택적 안드로겐 수용체 조절제는 하기 방법에 유용하다: a) 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; b) 전이성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; c) 불응성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; d) AR 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; e) AR 양성 불응성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; f) AR 양성 전이성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; g) AR 양성 및 ER 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; h) ER, PR 및/또는 HER2의 발현을 수반하거나 수반하지 않는 AR 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; i) 삼중음성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; j) 진행성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; k) 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERM)(타목시펜, 토레미펜, 랄록시펜), 고나도트로핀 방출 호르몬(GnRH) 아고니스트(고세렐린), 아로마타아제 저해제(AI)(레트로졸, 아나스트로졸, 엑세메스탄), 풀베스트란트, 시클린 의존성 키나아제 4/6(CDK 4/6) 저해제(팔보시클립(Ibrance), 리보시클립(Kisqali), 아베마시클립(Vorzenio), 트릴라시클립, 레로시클립), 알펠리십(Piqray)(포스파티딜이노시톨-3-키나아제 서브유닛 알파(PI3Kα)의 저해제), mTOR 저해제(에버롤리무스), 폴리 ADP 리보오스 폴리머라아제(PARP) 저해제(올라파립(Lynparza) 또는 탈라조파립(Talzenna)), 인간 표피성장인자 수용체 2(HER2) 키나아제 저해제(라파티닙, 네라티닙(Nerlynx), 다코미티닙(Vizimpro) 또는 투카티닙(Tukysa)), HER2 항체(트라스투주맙(Herceptin), 페르투주맙(Perjeta), 마르게툭시맙-cmkb(Margenza)), HER2 항체 약물 접합체(HER2 ADC)(am-트라스투주맙-데룩스테칸-nxki(Enhertu), ado-트라스투주맙 엠탄신(Kadcyla) 또는 페르투주맙/트라스투주맙/히알루로니다아제-zzxf(Phesgo)), 아테졸리주맙(Tecentriq)(PD-L1 차단 항체), 펨브롤리주맙(Keytruda)(PD-L1 차단 항체), 사시투주맙 고비테칸(Trodelvy)(TNBC용 항체 약물 접합체) 및/또는 베바시주맙(Avastin) 치료에 실패한 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; l) ER 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법; m) 유방암을 앓고 있는 대상에서 전이를 치료하거나, 예방하거나, 억제하거나 또는 저해하는 방법; n) 유방암을 앓고 있는 대상의 생존기간을 연장시키는 방법; o) 대상에서 유방암의 진행을 늦추는 방법; p) 유방암을 앓고 있는 대상의 무진행 생존기간을 연장시키는 방법; q) HER2 양성 유방암을 치료하는 방법; r) ER 돌연변이 발현 유방암을 치료하는 방법; 및/또는 s) Y537S ER 돌연변이 발현 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법.
하나의 구현예에서, "불응성 유방암"은 치료에 반응하지 않았던 유방암이다. 또 다른 구현예에서, "불응성 유방암"은 치료에 대한 내성이 있는 유방암이다. 하나의 구현예에서, 불응성 유방암은 불응성 전이성 유방암이다. 하나의 구현예에서, 불응성 유방암은 안트라시클린, 탁산, 카페시타빈(capecitabine), 익사베필론(ixabepilone), 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERM)(타목시펜, 토레미펜, 랄록시펜), 고나도트로핀 방출 호르몬(GnRH) 아고니스트(고세렐린), 아로마타아제 저해제(AI)(레트로졸, 아나스트로졸, 엑세메스탄), 풀베스트란트, 시클린 의존성 키나아제 4/6(CDK 4/6) 저해제(팔보시클립(Ibrance), 리보시클립(Kisqali), 아베마시클립(Vorzenio), 트릴라시클립, 레로시클립), 알펠리십(Piqray)(포스파티딜이노시톨-3-키나아제 서브유닛 알파(PI3Kα)의 저해제), mTOR 저해제(에버롤리무스), 폴리 ADP 리보오스 폴리머라아제(PARP) 저해제(올라파립(Lynparza) 또는 탈라조파립(Talzenna)), 인간 표피성장인자 수용체 2(HER2) 키나아제 저해제(라파티닙, 네라티닙(Nerlynx), 다코미티닙(Vizimpro) 또는 투카티닙(Tukysa)), HER2 항체(트라스투주맙(Herceptin), 페르투주맙(Perjeta), 마르게툭시맙-cmkb(Margenza)), HER2 항체 약물 접합체(HER2 ADC)(am-트라스투주맙-데룩스테칸-nxki(Enhertu), ado-트라스투주맙 엠탄신(Kadcyla) 또는 페르투주맙/트라스투주맙/히알루로니다아제-zzxf(Phesgo)), 아테졸리주맙(Tecentriq)(PD-L1 차단 항체), 펨브롤리주맙(Keytruda)(PD-L1 차단 항체), 사시투주맙 고비테칸(Trodelvy)(TNBC용 항체 약물 접합체) 및/또는 베바시주맙(Avastin) 치료, 또는 이들의 임의의 조합을 이용한 치료에 반응하지 않았다.
하나의 구현예에서, "삼중음성 유방암"은 에스트로겐, 프로게스테론 및 ErbB2(인간 표피성장인자 수용체 2(HER2)로도 알려짐) 수용체의 발현이 결여된 것으로 정의된다. 이러한 하위그룹은 모든 유형의 유방암의 15%를 차지한다. 이러한 유방암의 하위유형은 임상적으로 더 공격적이고, 표준 치료에 덜 반응하는 특징이 있으며, 전반적으로 불량한 환자 예후와 관련이 있다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 방법은 등급, 단계 또는 이전 치료에 관계없이 AR 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 것에 관한 것이다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 방법은 등급, 단계 또는 이전 치료에 관계없이 HER2 양성 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 것에 관한 것이다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 방법은 유방암에 대한 1차, 2차, 3차 또는 4차 요법이다. 1차 요법은 질환, 징후 또는 증상의 초기 치료를 위해 권장되는 의학적 요법을 나타낸다. 2차 요법은 초기 치료(1차 요법)가 효과가 없거나 효과가 중단되는 경우에 제공된다. 3차 요법은 초기 치료(1차 요법) 및 후속 치료(2차 요법)가 효과가 없거나 효과가 중단되는 경우 등에 제공된다.
본원에 사용된 "키나아제"는, ADP 또는 ATP와 같은 공여체에서 수용체로의 포스페이트기의 이동을 촉진시키는 효소의 그룹이다. 하나의 구현예에서, 인산화는 효소 활성, 세포 위치 또는 다른 단백질 키나아제와의 회합을 변화시키는 방식으로 표적 단백질(기질)의 기능적 변화를 유도한다. 키나아제는 대부분의 세포 경로, 특히 신호전달과 관련된 세포 경로를 조절한다. 하나의 구현예에서, 탈조절된 키나아제 활성은 질환, 특히 암의 흔한 원인이며, 여기서 키나아제는 세포 성장, 이동 및 사멸을 제어하는 다양한 측면을 조절한다. 하나의 구현예에서, 특정 키나아제를 저해하는 약물이 암을 포함하는 키나아제 관련 질환을 치료하는 데 사용된다. 하나의 구현예에서, HER2 양성 유방암은 HER2 키나아제 저해제(예를 들어, 트라스투주맙 및 라파티닙)에 대한 감수성이 있으며, 일반적으로 전이성 질환에 사용된다. 하지만, 일부 유방암은 HER2 키나아제 저해제 치료에 불응성이다.
본원에 사용된 세포외 신호전달 분자를 위한 수용체는 총칭하여 "세포 신호전달 수용체"로 지칭된다. 다수의 세포 신호전달 수용체는 세포 표면 상의 막관통 단백질이며, 이는 세포외 신호전달 분자(즉, 리간드)에 결합하는 경우 활성화되어 세포의 거동을 변경시키는 세포내 신호의 캐스케이드를 생성한다. 대조적으로, 일부 경우에, 상기 수용체는 세포의 내부에 있어 이를 활성화시키기 위해서는 신호전달 리간드가 세포에 들어가야 하기 때문에, 이러한 신호전달 분자는 세포의 원형질막을 가로질러 확산될 수 있을 만큼 충분히 작고 소수성이어야 한다.
스테로이드 호르몬은 표적 세포의 원형질막을 직접 가로질러 확산되고 세포내 세포 신호전달 수용체에 결합하는 작고 소수성인 분자의 일례이다. 이러한 수용체는 구조적으로 관련이 있고, 세포내 수용체 수퍼패밀리(또는 스테로이드 호르몬 수용체 수퍼패밀리)를 구성한다. 스테로이드 호르몬 수용체에는, 비제한적으로, 프로게스테론 수용체, 에스트로겐 수용체, 안드로겐 수용체, 글루코코르티코이드 수용체 및 광물코르티코이드 수용체가 포함된다. 하나의 구현예에서, 본 발명은 안드로겐 수용체에 관한 것이다. 하나의 구현예에서, 본 발명은 안드로겐 수용체 아고니스트에 관한 것이다. 하나의 구현예에서, 본 발명은 프로게스테론 수용체에 관한 것이다. 하나의 구현예에서, 본 발명은 프로게스테론 수용체 안타고니스트에 관한 것이다.
수용체에 대한 리간드 결합에 더하여, 수용체는 리간드 결합을 방지하기 위해 차단될 수 있다. 기질이 수용체에 결합하는 경우, 기질의 3차원 구조는 수용체의 3차원 구조에 의해 생성된 공간에 볼 앤 소켓(ball and socket) 구조로 들어맞게 된다. 볼이 소켓에 더 잘 맞을수록, 더 단단하게 고정된다. 이러한 현상을 친화성이라고 한다. 기질의 친화성이 원래 호르몬보다 크면, 기질은 호르몬과 경쟁하여 결합 부위에 더 빈번하게 결합하게 된다. 결합되면, 신호는 수용체를 통해 세포로 전달되어, 세포가 어떤 방식으로 반응하게 할 수 있다. 이를 활성화라고 한다. 활성화되면, 활성화된 수용체는 특정 유전자의 전사를 직접 조절한다. 하지만, 기질과 수용체는 세포를 활성화시키기 위해 친화성 이외의 특정 속성을 가질 수 있다. 기질의 원자와 수용체의 원자 사이에 화학 결합이 형성될 수 있다. 일부 경우에, 이는 활성화 과정(신호전달이라고 불림)을 개시하기에 충분한 수용체의 구성 변화를 유도한다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 화합물은 AR에 대한 작용을 통해 유방암 발병을 촉진시키는 경로 및 유전자의 종양내 발현을 저해한다. 하나의 구현예에서, 본 발명의 화합물은 Muc1, SLUG, VCAM1, SPARC 또는 MMP2, 또는 이들의 임의의 조합의 종양내 발현을 저해한다. 또 다른 구현예에서, 화학식 VIII은 유방암을 촉진시키는 유전자 발현을 저해한다.
하나의 구현예에서, 수용체 안타고니스트는 수용체에 결합하여 이를 비활성화시키는 물질이다. 하나의 구현예에서, 선택적 안드로겐 수용체 조절제는 안드로겐 조직보다 동화작용(근육, 뼈 등) 조직에서 안드로겐 수용체(AR)의 신호전달 활성을 더 크게 활성화시키는 생체내 조직 선택성을 나타내는 분자이다. 따라서, 하나의 구현예에서, 본 발명의 선택적 안드로겐 수용체 조절제는 스테로이드성 호르몬 수용체에 결합하여 이를 활성화시키는 데 유용하다. 하나의 구현예에서, 본 발명의 SARM 화합물은 안드로겐 수용체에 결합하는 아고니스트이다. 또 다른 구현예에서, 상기 화합물은 안드로겐 수용체에 대해 높은 친화성을 나타낸다.
본 발명의 화합물이 AR 아고니스트인지 안타고니스트인지 결정하는 검정은 당업자에게 널리 알려져 있다. 예를 들어, AR 아고니스트 활성은 거세된 동물에서 중량으로 측정 시 전립선 및 정낭과 같은 AR 함유 안드로겐 조직의 성장을 유지하고/하거나 자극하는 선택적 안드로겐 수용체 조절제의 능력을 모니터링하는 방식으로 결정될 수 있다. AR 안타고니스트 활성은 온전한 동물에서 AR 함유 조직의 성장을 저해하거나 거세된 동물에서 테스토스테론의 영향을 상쇄하는 선택적 안드로겐 수용체 조절제의 능력을 모니터링하는 방식으로 결정될 수 있다.
안드로겐 수용체(AR)는 임의의 종, 예를 들어 포유류의 안드로겐 수용체이다. 하나의 구현예에서, 안드로겐 수용체는 인간의 안드로겐 수용체이다. 따라서, 또 다른 구현예에서, 선택적 안드로겐 수용체 조절제는 인간의 안드로겐 수용체에 가역적으로 결합한다. 또 다른 구현예에서, 선택적 안드로겐 수용체 조절제는 포유류의 안드로겐 수용체에 가역적으로 결합한다.
본원에서 고려되는 바와 같이, "선택적 안드로겐 수용체 조절제"(SARM)라는 용어는, 하나의 구현예에서, 안드로겐 조직보다 동화작용(근육, 뼈 등) 조직에서 안드로겐 수용체의 신호전달 활성을 더 크게 활성화시키는 생체내 조직 선택성을 나타내는 분자를 나타낸다. 또 다른 구현예에서, 선택적 안드로겐 수용체 조절제는 안드로겐 수용체에 선택적으로 결합한다. 또 다른 구현예에서, 선택적 안드로겐 수용체 조절제는 안드로겐 수용체를 통한 신호전달에 선택적으로 영향을 미친다. 하나의 구현예에서, SARM은 부분 아고니스트이다. 하나의 구현예에서, SARM은 조직 선택적 아고니스트이거나, 일부 구현예에서, 조직 선택적 안타고니스트이다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 SARM은 조직 의존적 방식으로 안드로겐 수용체에 영향을 미친다. 하나의 구현예에서, 본 발명의 SARM은 당업계에 알려진, 또는 다른 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 AR 전사활성화 검정을 사용하여 결정 시 AR에 대한 IC50 또는 EC50을 나타낼 것이다.
"IC50"이라는 용어는, 일부 구현예에서, 표적(예를 들어, AR)의 활성을 반 최고치 수준으로 감소시키는 SARM의 농도를 나타낸다.
"EC50"이라는 용어는, 일부 구현예에서, 최고 효과의 절반을 생성하는 SARM의 농도를 나타낸다.
예를 들어, 전사활성화 검정을 이용하여, 도 5는, 본 발명의 화합물이 AR로 트랜스펙션된 MDA-MB-231 세포에서 AR 아고니스트 활성을 나타냄을 보여준다.
본원에 정의된 "접촉"이란, 본 발명의 선택적 안드로겐 수용체 조절제를 시험관, 플라스크, 조직 배양, 칩, 어레이, 플레이트, 마이크로플레이트, 모세관 등에 수용체를 함유하는 샘플에 도입하고, 수용체에 대한 선택적 안드로겐 수용체 조절제의 결합을 가능하게 하는 데 충분한 온도와 시간에서 인큐베이션하는 것을 의미한다. 샘플을 선택적 안드로겐 수용체 조절제 또는 다른 특정 결합 구성요소와 접촉시키는 방법은 당업자에게 알려져 있으며, 실행하고 하는 검정 프로토콜의 유형에 따라 선택될 수 있다. 인큐베이션 방법 또한 표준이며, 당업자에게 알려져 있다.
또 다른 구현예에서, "접촉"이라는 용어는, 본 발명의 선택적 안드로겐 수용체 조절제를 치료를 받는 대상에게 도입하여, 선택적 안드로겐 수용체 조절제를 생체내에서 안드로겐 수용체와 접촉시키는 것을 의미한다.
본원에 사용된 "치료"라는 용어는, 장애 경감 치료를 포함한다. 본원에 사용된 "감소", "억제" 및 "저해"라는 용어는, 통상적으로 줄이거나 감소시키는 의미로 이해된다. 본원에 사용된 "진행"이라는 용어는, 범위 또는 중증도의 증가, 진행, 성장 또는 악화를 의미한다. 본원에 사용된 "재발"이라는 용어는, 관해 후 질환이 되돌아오는 것을 의미한다. 본원에 사용된 "지연"이라는 용어는, 중지, 방해, 저속화, 연기, 중단 또는 후퇴를 의미한다. 본원에 사용된 "전이"라는 용어는, 하나의 기관 또는 부분에서 이와 직접적으로 연결되지 않은 또 다른 기관 또는 부분으로의 질환의 이동을 나타낸다. 전이는, 예를 들어 하나의 기관(예를 들어, 유방)에서 다른 기관으로 악성 세포가 이동한 결과로 인해 발생할 수 있다.
하나의 구현예에서, "치료"는, 예를 들어 실시예 8에서 입증된 바와 같이 종양 성장을 75%만큼 감소시키는 것을 나타낸다. 또 다른 구현예에서, 치료는 종양 성장을 적어도 75%만큼 감소시키는 것을 나타낸다. 또 다른 구현예에서, 치료는 종양 성장을 적어도 50%만큼 감소시키는 것을 나타낸다. 또 다른 구현예에서, 치료는 종양 성장을 적어도 25%만큼 감소시키는 것을 나타낸다. 또 다른 구현예에서, 치료는 종양 성장을 50% 내지 100%만큼 감소시키는 것을 나타낸다. 또 다른 구현예에서, 치료는 종양 성장을 70% 내지 80%만큼 감소시키는 것을 나타낸다. 또 다른 구현예에서, 치료는 종양 성장을 25% 내지 125%만큼 감소시키는 것을 나타낸다.
또 다른 구현예에서, "치료"는, 예를 들어 실시예 8에서 입증된 바와 같이 종양 중량을 50%만큼 감소시키는 것을 나타낸다. 또 다른 구현예에서, 치료는 종양 중량을 적어도 50%만큼 감소시키는 것을 나타낸다. 또 다른 구현예에서, 치료는 종양 중량을 적어도 40%만큼 감소시키는 것을 나타낸다. 또 다른 구현예에서, 치료는 종양 중량을 적어도 30%만큼 감소시키는 것을 나타낸다. 또 다른 구현예에서, 치료는 종양 중량을 적어도 20%만큼 감소시키는 것을 나타낸다. 또 다른 구현예에서, 치료는 종양 중량을 25% 내지 75%만큼 감소시키는 것을 나타낸다. 또 다른 구현예에서, 치료는 종양 중량을 25% 내지 100%만큼 감소시키는 것을 나타낸다.
본원에 사용된 "투여"이라는 용어는, 대상을 본 발명의 화합물과 접촉시키는 것을 나타낸다. 본원에 사용된 투여는, 시험관내, 즉, 시험관에서, 또는 생체내, 즉, 살아있는 유기체, 예를 들어 인간의 세포 또는 조직에서 달성될 수 있다. 하나의 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 대상에게 투여하는 단계를 포함한다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 화합물은 대상에게 주 1회 투여된다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 대상에게 주 2회 투여된다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 대상에게 주 3회 투여된다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 대상에게 주 4회 투여된다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 대상에게 주 5회 투여된다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 대상에게 매일 투여된다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 대상에게 매주 투여된다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 대상에게 격주로 투여된다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 대상에게 매달 투여된다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 방법은 선택적 안드로겐 수용체 조절제를 단독 활성 성분으로 투여하는 단계를 포함한다. 하지만, 호르몬 요법을 위한 방법, 유방암을 치료하는 방법, 유방암의 진행을 지연시키는 방법, 및 유방암 및/또는 유방암 전이의 재발을 예방하고 치료하는 방법으로서, 하나 이상의 치료제와 조합으로 선택적 안드로겐 수용체 조절제를 투여하는 단계를 포함하는 방법이 또한 본 발명의 범위에 내에 포함된다. 이러한 작용제에는, 비제한적으로, 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERM)(타목시펜, 토레미펜, 랄록시펜), 고나도트로핀 방출 호르몬(GnRH) 아고니스트(고세렐린), 아로마타아제 저해제(AI)(레트로졸, 아나스트로졸, 엑세메스탄), 풀베스트란트, 시클린 의존성 키나아제 4/6(CDK 4/6) 저해제(팔보시클립(Ibrance), 리보시클립(Kisqali), 아베마시클립(Vorzenio), 트릴라시클립, 레로시클립), 알펠리십(Piqray)(포스파티딜이노시톨-3-키나아제 서브유닛 알파(PI3Kα)의 저해제), mTOR 저해제(에버롤리무스), 폴리 ADP 리보오스 폴리머라아제(PARP) 저해제(올라파립(Lynparza) 또는 탈라조파립(Talzenna)), 인간 표피성장인자 수용체 2(HER2) 키나아제 저해제(라파티닙, 네라티닙(Nerlynx), 다코미티닙(Vizimpro) 또는 투카티닙(Tukysa)), HER2 항체(트라스투주맙(Herceptin), 페르투주맙(Perjeta), 마르게툭시맙-cmkb(Margenza)), HER2 항체 약물 접합체(HER2 ADC)(am-트라스투주맙-데룩스테칸-nxki(Enhertu), ado-트라스투주맙 엠탄신(Kadcyla) 또는 페르투주맙/트라스투주맙/히알루로니다아제-zzxf(Phesgo)), 아테졸리주맙(Tecentriq)(PD-L1 차단 항체), 펨브롤리주맙(Keytruda)(PD-L1 차단 항체), 사시투주맙 고비테칸(Trodelvy)(TNBC용 항체 약물 접합체) 및/또는 베바시주맙(Avastin), 사비자불린 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, HDAC 저해제(엔티노스타트(entinostat)), PI3K 저해제(부팔리십(buparlisib), 타펠리십(tapelisib), 알펠리십), 백신 및 면역 자극제 또는 보조제(NeuVax®), CTLA-4(세포독성 T림프구 관련 단백질-4) 저해제(트레멜리무맙(tremelimumab)), PD-1 저해제(펨브롤리주맙), PD-L1 저해제(아테졸리주맙, 아벨루맙(avelumab), 두르발루맙(durvalumab)), 화학요법제, 탁산, 안트라시클린, 에포틸론, LHRH 유사체, 가역적 항안드로겐, 항에스트로겐, 항암제, 5-알파 리덕타아제 저해제, 프로게스틴, 프로게스테론 및 에스트로겐 수용체와 같은 다른 핵 호르몬 수용체를 통해 작용하는 작용제, 에스트로겐, 프로게스틴, PDE5 저해제, 아포모르핀(apomorphine), 비스포스포네이트, 성장인자 저해제(예컨대, VEGF, IGF 등을 저해하는 것들), 또는 1종 이상의 추가의 선택적 안드로겐 수용체 조절제(SARM)가 포함된다.
본 발명의 선택적 안드로겐 수용체 조절제와 조합으로 투여될 수 있는 추가의 치료제에는, 비제한적으로, 아베마시클립, Abitrexate®(메토트렉세이트(methotrexate)), Abraxane®(파클리탁셀 알부민 안정화 나노입자 제형), ado-트라스투주맙 엠탄신, Adriamycin PFS(독소루비신(doxorubicin) 히드로클로라이드), Adriamycin RDF(독소루비신 히드로클로라이드), Adrucil®(플루오로우라실(fluorouracil)), Afinitor®(에버롤리무스), 알펠리십, 아나스트로졸, Arimidex®(아나스트로졸), Aromasin®(엑세메스탄), 벨루맙(velumab), 아테졸리주맙, 비칼루타미드, 부팔리십, Caelyx®(peg화된 리포솜 독소루비신), 카페시타빈, 카르보플라틴(carboplatin), 시스플라틴(cisplatin), Clafen®(시클로포스파미드), 시클로포스파미드, Cytoxan®(시클로포스파미드), 도세탁셀(docetaxel), 독소루비신 히드로클로라이드, 두르발루맙, Efudex®(플루오로우라실), Ellence®(에피루비신(epirubicin) 히드로클로라이드), 엔티노스타트, 엔잘루타미드, 에피루비신 히드로클로라이드, 에리불린(eribulin), 에티닐 에스트라디올, 에버롤리무스, Evista®(랄록시펜), 엑세메스탄, Fareston®(토레미펜), Faslodex®(풀베스트란트), Femara®(레트로졸), Fluoroplex®(5-플루오로우라실), 플루오로우라실, 플루옥시메스테론, Folex®(메토트렉세이트), Folex PFS®(메토트렉세이트), 풀베스트란트, 젬시타빈(gemcitabine) 히드로클로라이드, Gemzar®(젬시타빈 히드로클로라이드), Halaven®(에리불린 메실레이트), Herceptin®(트라스투주맙), 익사베필론, Ixempra®(익사베필론), 라파티닙 디토실레이트, 레트로졸, 메게스트롤(megestrol) 아세테이트, 메토트렉세이트, 메토트렉세이트 LPF(메토트렉세이트), Mexate®(메토트렉세이트), Mexate-AQ®(메토트렉세이트), Neosar®(시클로포스파미드), NeuVax®(넬리페피무트-S(nelipepimut-S)), Nolvadex®(타목시펜 시트레이트), 파클리탁셀, 파클리탁셀 알부민 안정화 나노입자 제형, 팔보시클립, 펨브롤리주맙, Perjeta®(페르투주맙), 페르투주맙, Piqray®(알펠리십), 랄록시펜, 리보시클립, 타목시펜 시트레이트, 타셀리십(taselisib), Taxol®(파클리탁셀), Taxotere®(도세탁셀), 트라스투주맙, 트레멜리무맙, 토레미펜, Tykerb®(라파티닙 디토실레이트), 비노렐빈(vinorelbine) 및 Xeloda®(카페시타빈)가 포함된다.
따라서, 하나의 구현예에서, 본 발명의 방법은 선택적 에스트로겐 수용체 조절제와 조합으로 선택적 안드로겐 수용체 조절제를 투여하는 단계를 포함한다. 따라서, 하나의 구현예에서, 본 발명의 방법은 선택적 에스트로겐 수용체 분해제(풀베스트란트)와 조합으로 선택적 안드로겐 수용체 조절제를 투여하는 단계를 포함한다. 따라서, 하나의 구현예에서, 본 발명의 방법은 CDK4/6 저해제(팔보시클립, 리보시클립, 아베마시클립, 트릴라시클립, 레로시클립)와 조합으로 선택적 안드로겐 수용체 조절제를 투여하는 단계를 포함한다. 따라서, 하나의 구현예에서, 본 발명의 방법은 PIK3A 저해제(알펠리십, 부팔리십, 타펠리십)와 조합으로 선택적 안드로겐 수용체 조절제를 투여하는 단계를 포함한다. 따라서, 하나의 구현예에서, 본 발명의 방법은 HER2 저해제(라파티닙, 트라스투주맙, 네라티닙)와 조합으로 선택적 안드로겐 수용체 조절제를 투여하는 단계를 포함한다. 따라서, 하나의 구현예에서, 본 발명의 방법은 VEGF-A 저해제(베바시주맙)와 조합으로 선택적 안드로겐 수용체 조절제를 투여하는 단계를 포함한다. 따라서, 하나의 구현예에서, 본 발명의 방법은 화학요법제와 조합으로 선택적 안드로겐 수용체 조절제를 투여하는 단계를 포함한다. 하나의 구현예에서, 화학요법제는 탁산이다. 또 다른 구현예에서, 화학요법제는 안트라시클린이다. 하나의 구현예에서, 화학요법제는 에포틸론(익사베필론)이다. 따라서, 하나의 구현예에서, 본 발명의 방법은 LHRH 유사체와 조합으로 선택적 안드로겐 수용체 조절제를 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 가역적 항안드로겐과 조합으로 선택적 안드로겐 수용체 조절제를 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 항에스트로겐과 조합으로 선택적 안드로겐 수용체 조절제를 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 항암제와 조합으로 선택적 안드로겐 수용체 조절제를 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 5-알파 리덕타아제 저해제와 조합으로 선택적 안드로겐 수용체 조절제를 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 아로마타아제 저해제와 조합으로 본 발명의 선택적 안드로겐 수용체 조절제를 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 프로게스틴과 조합으로 본 발명의 선택적 안드로겐 수용체 조절제를 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 다른 핵 호르몬 수용체를 통해 작용하는 작용제와 조합으로 본 발명의 선택적 안드로겐 수용체 조절제를 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERM)와 조합으로 본 발명의 선택적 안드로겐 수용체 조절제를 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 프로게스틴 또는 항프로게스틴과 조합으로 본 발명의 선택적 안드로겐 수용체 조절제를 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 에스트로겐과 조합으로 선택적 안드로겐 수용체 조절제를 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 PDE5 저해제와 조합으로 본 발명의 선택적 안드로겐 수용체 조절제를 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 아포모르핀과 조합으로 본 발명의 선택적 안드로겐 수용체 조절제를 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 비스포스포네이트(파미드로네이트(pamidronate), 졸레드론산(zoledronic acid))와 조합으로 본 발명의 선택적 안드로겐 수용체 조절제를 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 데노수맙(denosumab)(Xgeva®)과 조합으로 본 발명의 선택적 안드로겐 수용체 조절제를 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 성장인자 저해제와 조합으로 본 발명의 선택적 안드로겐 수용체 조절제를 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 1종 이상의 추가의 선택적 안드로겐 수용체 조절제(SARM)와 조합으로 본 발명의 선택적 안드로겐 수용체 조절제를 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 Abitrexate®(메토트렉세이트)와 조합으로 본 발명의 선택적 안드로겐 수용체 조절제를 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 Abraxane®(파클리탁셀 알부민 안정화 나노입자 제형)과 조합으로 본 발명의 선택적 안드로겐 수용체 조절제를 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 ado-트라스투주맙 엠탄신과 조합으로 본 발명의 선택적 안드로겐 수용체 조절제를 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 Adriamycin PFS®(독소루비신 히드로클로라이드)와 조합으로 본 발명의 선택적 안드로겐 수용체 조절제를 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 Adriamycin RDF®(독소루비신 히드로클로라이드)와 조합으로 본 발명의 선택적 안드로겐 수용체 조절제를 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 Adrucil®(플루오로우라실)과 조합으로 본 발명의 선택적 안드로겐 수용체 조절제를 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 Afinitor®(에버롤리무스)와 조합으로 본 발명의 선택적 안드로겐 수용체 조절제를 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 아나스트로졸과 조합으로 본 발명의 선택적 안드로겐 수용체 조절제를 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 Arimidex®(아나스트로졸)와 조합으로 본 발명의 선택적 안드로겐 수용체 조절제를 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 Aromasin®(엑세메스탄)과 조합으로 본 발명의 선택적 안드로겐 수용체 조절제를 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 카페시타빈과 조합으로 본 발명의 선택적 안드로겐 수용체 조절제를 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 Clafen®(시클로포스파미드)과 조합으로 본 발명의 선택적 안드로겐 수용체 조절제를 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 시클로포스파미드와 조합으로 본 발명의 선택적 안드로겐 수용체 조절제를 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 Cytoxan®(시클로포스파미드)과 조합으로 본 발명의 선택적 안드로겐 수용체 조절제를 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 도세탁셀과 조합으로 본 발명의 선택적 안드로겐 수용체 조절제를 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 독소루비신 히드로클로라이드와 조합으로 본 발명의 선택적 안드로겐 수용체 조절제를 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 Efudex®(플루오로우라실)와 조합으로 본 발명의 선택적 안드로겐 수용체 조절제를 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 Ellence®(에피루비신 히드로클로라이드)와 조합으로 본 발명의 선택적 안드로겐 수용체 조절제를 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 에피루비신 히드로클로라이드와 조합으로 본 발명의 선택적 안드로겐 수용체 조절제를 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 에버롤리무스와 조합으로 본 발명의 선택적 안드로겐 수용체 조절제를 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 엑세메스탄과 조합으로 본 발명의 선택적 안드로겐 수용체 조절제를 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 Fareston®(토레미펜)과 조합으로 본 발명의 선택적 안드로겐 수용체 조절제를 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 Evista®(랄록시펜)와 조합으로 본 발명의 선택적 안드로겐 수용체 조절제를 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 Faslodex®(풀베스트란트)와 조합으로 본 발명의 선택적 안드로겐 수용체 조절제를 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 Femara®(레트로졸)와 조합으로 본 발명의 선택적 안드로겐 수용체 조절제를 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 Fluoroplex®(5-플루오로우라실)와 조합으로 본 발명의 선택적 안드로겐 수용체 조절제를 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 플루오로우라실과 조합으로 본 발명의 선택적 안드로겐 수용체 조절제를 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 Folex®(메토트렉세이트)와 조합으로 본 발명의 선택적 안드로겐 수용체 조절제를 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 Folex PFS®(메토트렉세이트)와 조합으로 본 발명의 선택적 안드로겐 수용체 조절제를 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 풀베스트란트와 조합으로 본 발명의 선택적 안드로겐 수용체 조절제를 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 젬시타빈 히드로클로라이드와 조합으로 본 발명의 선택적 안드로겐 수용체 조절제를 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 Gemzar®(젬시타빈 히드로클로라이드)와 조합으로 본 발명의 선택적 안드로겐 수용체 조절제를 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 Herceptin®(트라스투주맙)과 조합으로 본 발명의 선택적 안드로겐 수용체 조절제를 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 Ibrance(팔보시클립)와 조합으로 본 발명의 선택적 안드로겐 수용체 조절제를 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 Kisquali(리보시클립)와 조합으로 본 발명의 선택적 안드로겐 수용체 조절제를 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 Verenzio(아베마시클립)와 조합으로 본 발명의 선택적 안드로겐 수용체 조절제를 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 트릴라시클립과 조합으로 본 발명의 선택적 안드로겐 수용체 조절제를 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 레로시클립과 조합으로 본 발명의 선택적 안드로겐 수용체 조절제를 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 익사베필론과 조합으로 본 발명의 선택적 안드로겐 수용체 조절제를 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 Ixempra®(익사베필론)와 조합으로 본 발명의 선택적 안드로겐 수용체 조절제를 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 라파티닙 디토실레이트와 조합으로 본 발명의 선택적 안드로겐 수용체 조절제를 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 레트로졸과 조합으로 본 발명의 선택적 안드로겐 수용체 조절제를 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 메토트렉세이트와 조합으로 본 발명의 선택적 안드로겐 수용체 조절제를 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 메토트렉세이트 LPF(메토트렉세이트)와 조합으로 본 발명의 선택적 안드로겐 수용체 조절제를 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 Mexate®(메토트렉세이트)와 조합으로 본 발명의 선택적 안드로겐 수용체 조절제를 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 Mexate-AQ®(메토트렉세이트)와 조합으로 본 발명의 선택적 안드로겐 수용체 조절제를 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 Neosar®(시클로포스파미드)와 조합으로 본 발명의 선택적 안드로겐 수용체 조절제를 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 Nolvadex®(타목시펜 시트레이트)와 조합으로 본 발명의 선택적 안드로겐 수용체 조절제를 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 파클리탁셀과 조합으로 본 발명의 선택적 안드로겐 수용체 조절제를 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 파클리탁셀 알부민 안정화 나노입자 제형과 조합으로 본 발명의 선택적 안드로겐 수용체 조절제를 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 Perjeta®(페르투주맙)와 조합으로 본 발명의 선택적 안드로겐 수용체 조절제를 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 페르투주맙과 조합으로 본 발명의 선택적 안드로겐 수용체 조절제를 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 타목시펜 시트레이트와 조합으로 본 발명의 선택적 안드로겐 수용체 조절제를 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 Taxol®(파클리탁셀)과 조합으로 본 발명의 선택적 안드로겐 수용체 조절제를 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 Taxotere®(도세탁셀)와 조합으로 본 발명의 선택적 안드로겐 수용체 조절제를 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 트라스투주맙과 조합으로 본 발명의 선택적 안드로겐 수용체 조절제를 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 토레미펜과 조합으로 본 발명의 선택적 안드로겐 수용체 조절제를 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 Tykerb®(라파티닙 디토실레이트)과 조합으로 본 발명의 선택적 안드로겐 수용체 조절제를 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 Xeloda®(카페시타빈)와 조합으로 본 발명의 선택적 안드로겐 수용체 조절제를 투여하는 단계를 포함한다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 방법은 본 발명의 선택적 안드로겐 수용체 조절제 및/또는 이의 유사체, 유도체, 이성질체, 대사산물, 약제학적 생성물, 수화물, N-산화물, 다형체, 결정, 전구약물 또는 이들의 임의의 조합과, 적합한 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물(또는 약제학적 제제(본원에서 상호 교환 가능하게 사용됨))을 투여하는 단계를 포함한다.
약제학적 조성물:
본원에 사용된 "약제학적 조성물"이란, 적합한 희석제, 보존제, 가용화제, 유화제, 아쥬반트 및/또는 담체와 함께인 치료적 유효량의 선택적 안드로겐 수용체 조절제를 의미한다. 본원에 사용된 "치료적 유효량"은, 소정의 병태 및 투여 요법에 대해 치료 효과를 제공하는 양을 나타낸다. 이러한 조성물은 액체이거나, 동결건조되거나 또는 달리 건조된 제형이며, 이에는, 다양한 완충제 함량(예를 들어, Tris-HCl, 아세테이트, 포스페이트), pH 및 이온 강도의 희석제, 표면에의 흡수를 방지하는 알부민 또는 젤라틴과 같은 첨가제, 세제(예를 들어, Tween 20®, Tween 80®, Pluronic F68®, 담즙산 염), 가용화제(예를 들어, 글리세롤, 폴리에틸렌 글리세롤), 항산화제(예를 들어, 아스코르브산, 소듐 메타바이설파이트), 보존제(예를 들어, Thimerosal®, 벤질 알코올, 파라벤), 증량제 또는 강직성 개질제(예를 들어, 락토오스, 만니톨), 단백질에 대한 폴리에틸렌 글리콜과 같은 중합체의 공유결합성 부착, 금속 이온과의 복합체화, 또는 폴리락트산, 폴리글리콜산, 히드로겔 등과 같은 중합체성 화합물의 미립자 제제 내로의 또는 상에의, 또는 리포솜, 마이크로에멀젼, 미셸, 단층 또는 다층 소포, 파열 적혈구 또는 스페로플라스트(spheroplast) 상에의 물질의 혼입이 포함된다. 이러한 조성물은 물리적 상태, 용해도, 안정성, 생체내 방출 속도 및 생체내 제거 속도에 영향을 미칠 것이다. 제어 또는 지속 방출 조성물은 친유성 데포(예를 들어, 지방산, 왁스, 오일)의 제형을 포함한다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 본 발명의 방법에서 본 발명의 화합물 1 mg 내지 50 mg의 투여량을 사용한다. 또 다른 구현예에서, 투여량은 본 발명의 화합물 1 mg, 3 mg, 9 mg, 10 mg, 18 mg 또는 30 mg이다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 본 발명의 방법에서 본 발명의 화합물 1 mg의 투여량을 사용한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 본 발명의 방법에서 본 발명의 화합물 3 mg의 투여량을 사용한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 본 발명의 방법에서 본 발명의 화합물 9 mg의 투여량을 사용한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 본 발명의 방법에서 본 발명의 화합물 10 mg의 투여량을 사용한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 본 발명의 방법에서 본 발명의 화합물 18 mg의 투여량을 사용한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 본 발명의 방법에서 본 발명의 화합물 30 mg의 투여량을 사용한다.
또한, 중합체(예를 들어, 폴록사머 또는 폴록사민)로 코팅된 미립자 조성물이 본 발명에서 고려된다. 본 발명의 조성물의 다른 구현예는, 비경구, 폐, 비강 및 경구를 포함하는 다양한 투여 경로를 위한 미립자 형태, 보호 코팅, 프로테아제 저해제 또는 침투 증강제를 포함한다. 하나의 구현예에서, 약제학적 조성물은 비경구로, 암주위로, 경점막으로, 경피로, 근육내로, 정맥내로, 피내로, 피하로, 복강내로, 심실내로, 질내로, 두개내로 및 종양내로 투여된다.
나아가, 본원에 사용된 "약제학적으로 허용 가능한 담체"는 당업자에게 널리 알려져 있으며, 이에는, 비제한적으로, 0.01 M 내지 0.1 M, 바람직하게는 0.05 M 포스페이트 완충액 또는 약 0.8% 식염수가 포함된다. 또한, 이러한 약제학적으로 허용 가능한 담체는 수성 또는 비수성 용액, 현탁액 및 에멀젼일 수 있다. 비수성 용매의 예에는, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 오일(예컨대, 올리브유) 및 주사용 유기 에스테르(예컨대, 에틸 올레에이트)가 있다. 수성 담체에는, 물, 알코올성/수성 용액, 에멀젼 또는 현탁액(식염수 및 완충 매질 포함)이 포함된다.
비경구 비히클에는, 염화소듐 용액, 링거 덱스트로오스, 덱스트로오스와 염화소듐, 젖산화 링거액, 및 불휘발유가 포함된다. 정맥내 비히클에는, 유체 및 영양 보충제, 전해질 보충제(예컨대, 링거 덱스트로오스를 기반으로 하는 것들) 등이 포함된다. 또한, 예를 들어 항균제, 항산화제, 대조제(collating agent), 불활성 가스 등과 같은 보존제 및 기타 첨가제가 존재할 수 있다.
제어 또는 지속 방출 조성물은 친유성 데포(예를 들어, 지방산, 왁스, 오일)의 제형을 포함한다. 또한, 조직 특이적 수용체, 리간드 또는 항원에 대해 지시된 항체에 결합되거나, 조직 특이적 수용체의 리간드에 결합된 화합물과, 중합체(예를 들어, 폴록사머 또는 폴록사민)로 코팅된 미립자 조성물이 본 발명에서 고려된다.
본 발명의 조성물의 다른 구현예는, 비경구, 폐, 비강 및 경구를 포함하는 다양한 투여 경로를 위한 미립자 형태, 보호 코팅, 프로테아제 저해제 또는 침투 증강제를 포함한다.
폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜과 폴리프로필렌 글리콜의 공중합체, 카르복시메틸 셀룰로오스, 덱스트란, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈 또는 폴리프롤린과 같은 수용성 중합체의 공유결합성 부착에 의해 변형된 화합물은, 정맥내 주사 후 상응하는 변형되지 않은 화합물보다 실질적으로 더 긴 혈중 반감기를 나타내는 것으로 알려져 있다(Abuchowski 등의 문헌(1981); Newmark 등의 문헌(1982) 및 Katre 등의 문헌(1987)). 이러한 변형은 또한 수용액 중 화합물의 용해도를 증가시키고, 응집을 제거하고, 화합물의 물리적 및 화학적 안정성을 증강시키고, 화합물의 면역원성 및 반응성을 상당히 감소시킬 수 있다. 그 결과, 이러한 중합체-화합물 부가물의 투여를 통해 변형되지 않은 화합물을 이용하는 것보다 덜 빈번한 또는 더 적은 용량으로 목적하는 생체내 생물학적 활성을 달성할 수 있다.
또 다른 구현예에서, 약제학적 조성물은 제어 방출 시스템으로 전달될 수 있다. 예를 들어, 작용제는 정맥내 주입, 이식 가능한 삼투압 펌프, 경피 패치, 리포솜 또는 다른 투여 방식을 사용하여 투여될 수 있다. 하나의 구현예에서, 펌프가 사용될 수 있다(문헌[Langer, 상기 참조; Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng.14:201 (1987)]; 문헌[Buchwald et al., Surgery 88:507 (1980)]; 문헌[Saudek et al., N. Engl. J. Med.321:574 (1989)] 참조). 또 다른 구현예에서, 중합체성 물질이 사용될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 제어 방출 시스템은 치료 표적, 즉, 뇌에 근접하게 배치될 수 있기 때문에, 전신 용량의 일부만 필요할 수 있다(예를 들어, 문헌[Goodson, in Medical Applications of Controlled Release, 상기 참조, vol. 2, pp. 115-138 (1984)] 참조). 다른 제어 방출 시스템은 문헌[Langer, Science 249:1527-1533 (1990)]에 논의되어 있다.
약제학적 제제는 선택적 안드로겐 수용체 조절제를 단독으로 포함하거나, 약제학적으로 허용 가능한 담체를 추가로 포함할 수 있으며, 정제, 분말, 캡슐, 펠릿, 용액, 현탁액, 엘릭시르, 에멀젼, 겔, 크림 또는 좌제(직장 및 요도용 좌제 포함)와 같은 고체 또는 액체 형태일 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 담체에는, 검, 전분, 당류, 셀룰로오스성 물질 및 이들의 혼합물이 포함된다. 선택적 안드로겐 수용체 조절제를 함유하는 약제학적 제제는, 예를 들어 펠릿의 피하 이식에 의해 대상에게 투여될 수 있으며, 추가의 구현예에서, 펠릿은 일정 기간 동안 선택적 안드로겐 수용체 조절제의 제어된 방출을 제공한다. 제제는 또한 액체 제제의 정맥내, 동맥내 또는 근육내 주사, 액체 또는 고체 제제의 경구 투여, 또는 국소 적용을 통해 투여될 수 있다. 투여는 또한 직장용 좌제 또는 요도용 좌제를 사용하여 달성될 수 있다.
본 발명의 약제학적 제제는 알려진 용해, 혼합, 과립화 또는 정제 형성 공정을 통해 제조될 수 있다. 경구 투여의 경우, 선택적 안드로겐 수용체 조절제, 또는 염, 에스테르, N-산화물 등과 같은 이의 생리학적으로 용인되는 유도체는, 비히클, 안정화제 또는 불활성 희석제와 같은 이러한 목적을 위한 통상의 첨가제와 혼합된 후, 통상의 방법에 의해 정제, 코팅된 정제, 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐, 수성, 알코올성 또는 오일성 용액과 같은 투여에 적합한 형태로 전환된다.
적합한 불활성 비히클의 예는, 아카시아, 옥수수 전분, 젤라틴과 같은 결합제; 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산과 같은 붕해제; 또는 스테아르산 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제와 조합된, 락토오스, 수크로오스 또는 옥수수 전분과 같은 통상의 정제 베이스이다.
적합한 오일성 비히클 또는 용매의 예는, 해바라기유 또는 어간유와 같은 식물성 또는 동물성 오일이다. 제제는 건식 과립과 습식 과립 모두로 적용될 수 있다. 비경구 투여(피하, 정맥내, 동맥내 또는 근육내 주사)의 경우, 선택적 안드로겐 수용체 조절제, 또는 염, 에스테르, N-산화물 등과 같은 이의 생리학적으로 용인되는 유도체는, 목적하는 경우, 예를 들어 가용화제 또는 다른 보조제와 같은 이러한 목적에 적합한 통상적인 물질과 함께, 용액, 현탁액 또는 에멀젼으로 전환된다. 예는, 계면활성제와 다른 약제학적으로 허용 가능한 아쥬반트가 첨가되거나 첨가되지 않은 물 및 오일과 같은 멸균 액체이다. 예시적인 오일은, 석유, 동물성, 식물성 또는 합성 기원의 오일, 예를 들어 땅콩유, 대두유 또는 광유이다. 일반적으로, 물, 식염수, 수성 덱스트로오스 및 관련 당 용액, 및 글리콜(예컨대, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜)이, 특히 주사용 용액을 위한 바람직한 액체 담체이다.
활성 성분을 함유하는 약제학적 조성물의 제조는 당업계에서 널리 알려져 있다. 이러한 조성물은 비인두로 전달되는 활성 성분의 에어로졸, 또는 액체 용액 또는 현탁액으로서의 주사제로 제조될 수 있지만, 주사 전에 액체 중 용액 또는 현탁액에 적합한 고체 형태로도 제조될 수 있다. 제제는 또한 유화될 수 있다. 활성 치료 성분은 종종 약제학적으로 허용 가능하고 활성 성분과 상용 가능한 부형제와 혼합된다. 적합한 부형제는, 예를 들어 물, 식염수, 덱스트로오스, 글리세롤, 에탄올 등, 또는 이들의 임의의 조합이다.
또한, 상기 조성물은 활성 성분의 효과를 증강시키는 습윤제 또는 유화제, pH 완충제와 같은 보조 물질을 소량 함유할 수 있다.
활성 성분은 중화된 약제학적으로 허용 가능한 염 형태로 조성물로 제형화될 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 염에는, 예를 들어 염산, 인산과 같은 무기산, 또는 아세트산, 옥살산, 타르타르산, 만델산 등과 같은 유기산을 이용하여 형성되는 산 부가 염(폴리펩타이드 또는 항체 분자의 유리 아미노기를 이용하여 형성됨)이 포함된다. 유리 카르복실기로부터 형성된 염은 또한, 예를 들어 수산화소듐, 수산화포타슘, 수산화암모늄, 수산화칼슘 또는 수산화철과 같은 무기 염기, 및 이소프로필아민, 트리메틸아민, 2-에틸아미노 에탄올, 히스티딘, 프로카인 등과 같은 유기 염기에서 유도될 수 있다.
예를 들어 크림, 겔, 점적액 등을 사용하여 신체 표면에 국소 투여하는 경우, 선택적 안드로겐 수용체 조절제, 또는 염, 에스테르, N-산화물 등과 같은 이의 생리학적으로 용인되는 유도체는, 약제학적 담체를 포함하거나 포함하지 않는 생리학적으로 허용 가능한 희석제 중의 용액, 현탁액 또는 에멀젼으로 제조되고 도포된다.
또 다른 구현예에서, 활성 화합물은 소포, 특히 리포솜으로 전달될 수 있다(문헌[Langer, Science 249:1527-1533 (1990)]; 문헌[Treat et al., in Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer, Lopez- Berestein and Fidler (eds.), Liss, New York, pp.353-365 (1989)]; 문헌[Lopez-Berestein, ibid., pp.317-327] 참조; 일반적으로 상기 문헌 참조).
의료용으로 사용되는 경우, 선택적 안드로겐 수용체 조절제의 염은 약제학적으로 허용 가능한 염일 것이다. 하지만, 다른 염이 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조에 유용할 수 있다. 본 발명의 화합물의 적합한 약제학적으로 허용 가능한 염에는, 예를 들어 본 발명의 화합물의 용액과, 염산, 황산, 메탄설폰산, 푸마르산, 말레산, 석신산, 아세트산, 벤조산, 옥살산, 시트르산, 타르타르산, 탄산 또는 인산과 같은 약제학적으로 허용 가능한 산의 용액을 혼합하여 형성될 수 있는 산 부가 염이 포함된다.
하나의 구현예에서, "약"이라는 용어는 지시된 수 또는 수 범위로부터 0.0001% 내지 5%의 편차를 나타낸다. 하나의 구현예에서, "약"이라는 용어는 지시된 수 또는 수 범위로부터 1% 내지 10%의 편차를 나타낸다. 하나의 구현예에서, "약"이라는 용어는 지시된 수 또는 수 범위로부터 최대 25%의 편차를 나타낸다.
일부 구현예에서, "포함하다" 또는 문법적 형태는, 본 발명의 화합물과 같은 지시된 활성제의 포함뿐 아니라, 다른 활성제와, 제약 산업에 알려진 약제학적으로 허용 가능한 담체, 부형제, 연화제, 안정화제 등의 포함을 나타낸다. 일부 구현예에서, "본질적으로 ~로 이루어진"이라는 용어는, 지시된 활성 성분이 유일한 활성 성분이지만, 지시된 활성 성분의 치료 효과에 직접적으로 관여하지 않는 다른 화합물이 제형의 안정화, 보존 등을 위해 포함될 수 있는 조성물을 나타낸다. 일부 구현예에서, "본질적으로 ~로 이루어진"이라는 용어는, 지시된 활성 성분과는 다른 메커니즘을 통해 치료 효과를 발휘하는 구성요소를 나타낼 수 있다. 일부 구현예에서, "본질적으로 ~로 이루어진"이라는 용어는, 치료 효과를 발휘하며, 지시된 활성 성분과는 별개의 화합물 부류에 속하는 구성요소를 나타낼 수 있다. 일부 구현예에서, "본질적으로 ~로 이루어진"이라는 용어는, 예를 들어 상이한 작용 메커니즘을 통해 작용하여 치료 효과를 발휘하고, 지시된 활성 성분과는 별개의 화합물 부류에 속하는 구성요소를 나타낼 수 있으며, 본 발명의 구현예를 나타내는 바와 같이, 조성물에 존재하는 T세포 에피토프를 포함하는 폴리펩타이드는 B세포 에피토프를 포함하는 폴리펩타이드와 특이적으로 조합될 수 있다. 일부 구현예에서, "본질적으로 ~로 이루어진"이라는 용어는, 활성 성분의 방출을 촉진시키는 구성요소를 나타낼 수 있다. 일부 구현예에서, "~로 이루어진"이라는 용어는, 활성 성분과, 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 함유하는 조성물을 나타낸다.
나아가, 본원에 사용된 "포함하는"이라는 용어는, 인용된 요소를 포함하지만, 선택적일 수 있는 다른 요소를 배제하지 않음을 의미하는 것으로 의도된다. "본질적으로 ~로 이루어진"이라는 구절은, 인용된 요소를 포함하지만, 방법의 수행에 본질적으로 유의한 영향을 미칠 수 있는 다른 요소를 배제하는 방법을 의미한다. 따라서, "~로 이루어진"이란, 미량 이상의 다른 요소를 배제함을 의미할 수 있다. 이러한 각각의 전환어구에 의해 정의되는 구현예는 본 발명의 범위 내에 속한다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 복합 제제를 제공한다. 하나의 구현예에서, "복합 제제"라는 용어는, 상기 정의된 바와 같은 병용 파트너가 독립적으로, 또는 구별된 양의 병용 파트너와 함께인 상이한 고정된 조합을 사용하여, 즉, 동시에, 함께, 별도로 또는 순차적으로 투여될 수 있다는 의미에서, 특히 "부품 키트"로 정의된다. 따라서, 일부 구현예에서, 부품 키트의 부품은, 예를 들어 동시에, 또는 시차를 두고, 즉, 상이한 시점에, 그리고 부품 키트의 임의의 부품에 대해 동일하거나 상이한 시간 간격으로 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 병용 파트너의 총량의 비율이 복합 제제로 투여될 수 있다. 하나의 구현예에서, 복합 제제는, 예를 들어 당업자에 의해 용이하게 만들어질 수 있는 바와 같은, 치료하고자 하는 환자 하위집단의 요구, 또는 특정 질환, 질환 중증도, 연령, 성별 또는 체중으로 인해 상이한 요구가 있을 수 있는 단일 환자의 요구에 대응하기 위해 달라질 수 있다.
하나의 구현예에서, 단수 형태의 용어는 적어도 하나를 나타낸다. 하나의 구현예에서, "둘 이상"이라는 구절은 특정 목적에 적합한 임의의 단위명일 수 있다. 하나의 구현예에서, "약"은 지시된 용어로부터 +1%, 또는 일부 구현예에서 -1%, 또는 일부 구현예에서 ±2.5%, 또는 일부 구현예에서 ±5%, 또는 일부 구현예에서 ±7.5%, 또는 일부 구현예에서 ±10%, 또는 일부 구현예에서 ± 15%, 또는 일부 구현예에서 ±20%, 또는 일부 구현예에서 ±25%의 편차를 포함할 수 있다.
하기 실시예는 본 발명의 바람직한 구현예를 보다 완전하게 예시하기 위해 제시된다. 하지만, 이는 본 발명의 광범위한 범위를 제한하고자 하는 것으로 해석되어서는 안된다.
실험 세부 섹션
일반 실험 방법
세포 성장 조건
HCC 1937, HCC 1954, HCC 38, T47D-Kbluc, MDA-MB-453 및 MDA-MB-231 세포를 10% 소 태아 혈청(FBS)이 보충된 2 mM L-글루타민이 함유된 RPMI-1640 배지 중에서 성장시켰다. 세포를 5% CO2/95% 공기 가습 분위기 하에 37℃에서 유지시켰다. MCF-7 세포는 10% FBS가 보충된 최소 필수 배지 중에서 성장시켰다.
유방암 종양은 전형적으로 시간의 70% 내지 90%에서 AR을 발현하지만, 유방암 세포주는 전형적으로 AR을 발현하지 않는다. 이는 안드로겐이 유방암에 미치는 영향을 연구하는 전임상 모델의 개발을 매우 어렵게 만든다. 결과적으로, AR을 아데노바이러스 감염을 통해 하기 연구에 사용된 일부 유방암 세포주에 도입하였다(게놈에 안정적으로 통합시킴).
설포로다민 B(SRB) 검정
SRB 검정을 사용하여 세포독성 실험 동안 세포 수를 결정하였다. 하기 프로토콜을 사용하였다:
1. 0.25% 트립신을 이용하여 세포를 탈착시켰다.
2. 실험 배양물을 96웰 마이크로티터 플레이트에서 배양하였다(웰당 200 uL 성장 배지; 웰당 1,000개 내지 200,000개 세포).
3. 50% TCA(4℃) 50 uL를 이용하여 배양물을 고정시켰다. (세부사항은 세포 고정화 프로토콜 참조).
4. 고정된 세포를 1% 아세트산 중 0.4%(wt/vol) SRB 50 uL로 10분 동안 염색하였다.
5. SRB를 제거하고, 배양물을 1% 아세트산으로 빠르게* 5회 헹구어 결합되지 않은 염료를 제거하였다.**
6. 눈에 보이는 수분이 없을 때까지 배양물을 밤새 공기 건조시켰다.
7. 세포 단백질 결합된 SRB를 200 uL 완충되지 않은 Tris 염기(10 mM, pH 10.5)를 이용하여 진동식 플랫폼 진탕기에서 30분 동안 용해시켰다.
8. 540 nm에서 흡광도를 판독하였다.
* 빠르게 헹굼 과정을 수행한 것은 단백질 결합된 SRB의 탈착을 방지하기 위한 것이었음.
** 싱크대 위에서 플레이트를 재빠르게 터는 방식으로 잔류 세정 용액을 완전하게 제거하였음.
플라스틱 기질에 부착된 세포의 고정화
하기 프로토콜을 사용하여 세포를 고정시켰다:
a. 50% TCA(4℃) 50 uL를 각각의 웰 내 성장 배지의 상단에 조심스럽게 적층시켜 최종 TCA 농도를 10%로 만들었다.
b. 배양물을 4℃에서 1시간 동안 인큐베이션하였다.
c. 배양물을 수돗물로 5회 세척하여 TCA, 성장 배지, 저분자량 대사산물 및 혈청 단백질을 제거하였다.
d. 눈에 보이는 수분이 없을 때까지 플레이트를 공기 건조시켰다.
실시예 1
안드로겐 수용체를 발현하는 상이한 유방암 세포주에서 화학식 IX가 성장에 미치는 영향
재료 및 방법:
다양한 화합물의 성장 효과를 분석하기 위해 MDA-MB-231 및 HCC-38 삼중음성 유방암 세포를 사용하였다.
MDA-MB-231 및 HCC-38 삼중음성 유방암 세포를 LacZ(음성 대조군) 또는 AR이 함유된 아데노바이러스 200 μL 또는 500 μL로 감염시키고, 다양한 AR 리간드(아고니스트: DHT 및 화학식 IX와, 안타고니스트: 비칼루타미드), 또는 화학식 IX와 구조적으로 유사한 비-AR 결합제인 화학식 IX의 R-거울상이성질체로 처리하였다. 세포를 차콜 처리된 FBS(도 1c, 도 1e, 도 1g 및 도 1i; 도 2c, 도 2e 및 도 2g) 또는 완전 혈청(도 1d, 도 1f, 도 1h 및 도 1j; 도 2d, 도 2f 및 도 2h)에서 3일 동안 처리하고, 고정시키고, 설포로다민 블루(SRB)로 염색하여 세포 생존능을 측정하였다. IC50 값을 계산하였다.
결과:
웨스턴 블롯팅을 사용하여 AR 또는 LacZ로 감염된 세포에서의 AR의 발현을 평가하였다(도 1a 및 도 2a).
AR 아고니스트, DHT 및 화학식 IX만 MDA-MB-231 및 HCC-38 삼중음성 유방암 세포 성장을 저해하였다(도 1c, 도 1d, 도 1e, 도 1f, 및 도 2c, 도 2d, 도 2e 및 도 2f). 이러한 저해는 (w/lacZ 및 w/AR과 비교하여) AR의 존재 하에서만 관찰되었다. DHT 및 화학식 IX에 대한 AR 양성 세포에서의 IC50 값은 도 1b 및 도 2b에 제시되어 있다.
실시예 2
화학식 IX가 성장에 미치는 반전 영향
재료 및 방법:
AR 양성 세포에서 DHT 및 화학식 IX를 이용한 경우 관찰된 성장 저해가 AR 의존적인지를 결정하기 위해, MDA-MB-231 세포를 LacZ(음성 대조군) 또는 AR이 함유된 아데노바이러스로 감염시키고, AR 안타고니스트인 비칼루타미드의 존재 또는 부재 하에서 AR 아고니스트인 DHT 또는 화학식 IX로 처리하였다. 세포를 차콜 처리된 FBS(도 3a 및 도 3c) 또는 완전 혈청(도 3b 및 도 3d)에서 3일 동안 처리하고, 고정시키고, 설포로다민 블루(SRB)로 염색하여 세포 생존능을 측정하였다. IC50 값을 계산하였다.
결과:
비칼루타미드의 존재 하에서 성장 저해 효과가 약화된 것으로 입증된 바와 같이, DHT와 화학식 IX 모두 MDA-MB-231 세포 성장을 저해하는 데 AR을 필요로 하였다(도 3a 내지 도 3d). 비칼루타미드로 또는 비칼루타미드 없이 전처리된 AR 양성 세포에서 DHT 및 화학식 IX에 대한 IC50 값은 도 3e에 제시되어 있다.
실시예 3
AR 리간드가 유방암 세포 성장에 미치는 영향
재료 및 방법:
모든 AR 리간드가 삼중음성 유방암 세포의 성장을 저해하는지를 결정하기 위해, MDA-MB-231 세포를 LacZ 또는 AR이 함유된 아데노바이러스로 감염시키고, 다양한 AR 리간드(아고니스트: DHT, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 X, 화학식 XIII, 화학식 XIV; 안타고니스트: 비칼루타미드)와 비-AR 결합제(화학식 IX의 R-거울상이성질체)로 처리하였다. 세포를 차콜 처리된 FBS(도 4a, 도 4c, 도 4e, 도 4g, 도 4i, 도 4k, 도 4m 및 도 4o) 또는 완전 혈청(도 4b, 도 4d, 도 4f, 도 4h, 도 4j, 도 4l, 도 4n 및 도 4p)에서 3일 동안 처리하고, 고정시키고, 설포로다민 블루(SRB)로 염색하여 세포 생존능을 측정하였다. 유방암 세포에서 항증식성 IC50 값을 계산하고, HEK-293 세포에서 생성된 전사활성화 값, 즉, EC50(아고니스트) 및 IC50(안타고니스트) 값과 비교하였다. 유방암 세포에서 이러한 분자의 유방암 세포에 대한 성장 조절 특성은 HEK-293 세포에서 얻은 전사활성화 값과 비슷하였다.
결과:
AR 아고니스트만 MDA-MB-231 세포의 성장을 저해하였으며(도 4a, 도 4b, 도 4e 내지 도 4h, 및 도 4k 내지 도 4p), 이러한 리간드의 성장 저해 잠재력을 HEK-293 세포에서 관찰된 이의 아고니스트 활성에 따라 순위를 매겼다(도 4q).
실시예 4도 마찬가지로 AR 아고니스트가 AR로 안정적으로 트랜스펙션된 MDA-MB-231 세포의 증식을 저해했음을 입증한다.
실시예 4
유방암 세포에서 AR 전사활성화 검정
재료 및 방법:
성장 저해 특성을 유도하는 리간드가 MDA-MB-231 세포에서 아고니스트라는 것을 입증하기 위해, MDA-MB-231 세포에서 AR 전사활성화 검정을 수행하였다. AR 전사활성화 검정은 HEK-293 세포에서 수행되었지만, 아고니스트 또는 안타고니스트로서 기능하는 리간드의 능력은 세포 미세환경에 따라 달라진다. 따라서, MDA-MB-231 세포를 리포펙타민을 사용하여 정규화 대조군으로서 AR, GRE-LUC 및 CMV-LUC로 트랜스펙션시켰다. 트랜스펙션 24시간 후 세포를 처리하고, 트랜스펙션 48시간 후 루시퍼라아제 검정을 수행하였다.
결과:
도 5는, 항증식 활성을 유도하는 모든 AR 리간드가 AR로 트랜스펙션된 MDA-MB-231 세포에서 아고니스트이며, 이의 아고니스트 특성과 성장 저해 특성이 잘 비교됨을 보여준다. 즉, 성장 저해 리간드는 AR로 트랜스펙션된 MDA-MB-231 세포에서 AR 아고니스트이다.
실시예 5
에스트로겐 수용체를 발현하는 유방암 세포에서 성장 저해 효과의 분석
재료 및 방법:
MDA-MB-231 세포에서의 성장 저해 효과가 AR에 대해 선택적인지 확인하고, 리간드 의존적 성장 저해 효과가 AR에만 독점적인지 결정하고, 또한 이러한 효과가 아데노바이러스 감염의 허상이 아닌지를 확인하기 위해, MDA-MB-231 삼중음성 유방암 세포를 ER-α 또는 ER-β 아데노바이러스 작제물로 감염시키고, 차콜 처리된 혈청(도 6c) 또는 완전 혈청(도 6d 및 도 6e)에서 ER 아고니스트인 17β-에스트라디올(E2) 또는 ER 안타고니스트인 ICI 182,780(ICI)로 3일 동안 처리하였다.
세포를 고정시키고, 설포로다민 블루(SRB)로 염색하여 세포 생존능을 측정하였다. 웨스턴 블롯팅을 사용하여 감염된 세포에서 ER 발현을 평가하였다.
결과:
도 6a 및 도 6b는, 트랜스펙션 후 MDA-MB-231 세포에서 ERα 또는 ERβ의 존재 또는 부재를 보여준다. 이러한 결과는, 안드로겐으로 관찰된 항증식 효과가 리간드 활성화된 AR에 고유하며, 아데노바이러스의 허상이 아님을 보여준다. 도 6c 내지 도 6e는, MDA-MB-231 세포에서 ER-α 또는 ER-β의 과발현이 ER 아고니스트 또는 안타고니스트의 존재 하에서 성장 저해를 촉진시키지 못했음을 보여준다. 따라서, MDA-MB-231 세포에서 관찰된 성장 저해 효과는 AR 및 AR 아고니스트의 존재에 대해 선택적이다.
실시예 6
AR 아고니스트가 유방암 세포의 형태에 미치는 영향
재료 및 방법:
렌티바이러스를 사용하여 MDA-MB-231 세포를 AR로 안정적으로 트랜스펙션시켰다. 트랜스펙션 후, 세포를 지시된 농도의 DHT 또는 비칼루타미드로 3일 동안 처리하였다. 광학 현미경을 사용하여 살아있는 세포를 가시화하고, 사진을 찍었다. 세포를 동일한 현미경 조건 하에서 동일한 배율로 이미지화하였다.
결과:
도 7은, DHT가 MDA-MB-231 세포의 형태를 보다 부착 의존적이고 분화된 세포로 변경시켰음을 보여주며, 이는 AR 아고니스트 결합된 AR 발현 유방암 세포가 덜 침습적이고 덜 이동하는 특성이 있음(예를 들어, 전이 가능성이 적음)을 나타낸다.
DHT와 SARM은 AR 양성 MDA-MB-231 세포의 형태를 변경시킨다. 렌티바이러스를 사용하여 MDA-MB-231 세포를 AR로 안정적으로 트랜스펙션시키고, 지시된 농도의 비히클 또는 AR 아고니스트로 처리하였다. 3일간의 인큐베이션 종결 시, 세포를 현미경(40X) 하에서 이미지화하였다.
AR 안타고니스트인 비칼루타미드(데이터는 제시되지 않음) 또는 화학식 IX의 비활성 이성질체가 아닌, DHT와 SARM이, 세포의 형태를 보다 부착 의존적 표현형으로 변경시켰다(도 12).
실시예 7
화학식 VIII과 다른 핵 호르몬 수용체의 교차 반응성
본 발명의 화합물이 다른 핵 호르몬 수용체 신호전달에 영향을 미치는지를 결정하기 위해, ERα, ERβ, GR, PR 또는 MR 매개 전사 활성화를 자극(아고니스트) 또는 저해(안타고니스트)하는 화학식 VIII로 표시되는 화합물의 능력을 분석하였다.
재료 및 방법:
일시적 트랜스펙션
래트 GR, MR, PR, ER-α 및 ER-β를 pCR3.1 벡터 백본에 개별적으로 클로닝하였다. 임의의 돌연변이의 부재를 확인하기 위해 시퀀싱을 수행하였다. HEK-293 세포를 5% 차콜 처리된 FBS가 보충된 둘베코 최소 필수 배지 중 24웰 플레이트에 웰당 90,000개 세포로 플레이팅하였다. 리포펙타민(Invitrogen, Carlsbad, CA)을 사용하여 GRE-LUC 0.25 μg(GR, MR 및 PR의 경우) 또는 ERE-LUC 0.25 μg(ER-α 및 ER-β의 경우), CMV-LUC(레닐라(renilla) 루시퍼라아제) 0.5 ng, 및 각각의 수용체에 대한 각각의 발현 벡터 12.5 ng 내지 25 ng으로 세포를 트랜스펙션시켰다. 트랜스펙션 24시간 후, 세포를 대조군으로서 알려진 아고니스트(ER의 경우 17β-에스트라디올; GR의 경우 덱사메타손(dexamethasone); MR의 경우 알도스테론; PR의 경우 프로게스테론)의 존재(아고니스트 모드) 및 부재(안타고니스트 모드) 하에서 화학식 VIII로 처리하였다. 트랜스펙션 48시간 후 루시퍼라아제 검정을 수행하였다. 전사 활성화 값은 레닐라 루시퍼라아제에 대해 정규화된 초파리 루시퍼라아제로 표시되어 있다.
결과:
ER-β, ER-α, GR, PR 및 MR에 대한 화학식 VIII의 아고니스트 효과를 시험하고, 또한 알려진 리간드의 활성과 비교하였다(도 8). 화학식 VIII의 화합물은 최고 시험된 농도(1 μM)에서도 ER-β 또는 ER-α를 활성화시키지 못했지만, 1 nM 17β-에스트라디올은, ERα 및 ERβ 매개 전사활성화를, 각각, 3배 및 5배로 유도하였다. 화학식 VIII의 화합물은 GR 또는 MR 매개 전사활성화를 활성화시키지 못했다. 화학식 VIII의 화합물은 모든 시험된 농도에서 GR 또는 MR 매개 전사활성화를 유도하지 못했지만, 알려진 리간드(덱사메타손 및 알도스테론)는, 1 nM의 농도에서 GR 또는 MR의 활성을, 각각, 70배 및 60배로 유도하였다. 하지만, 화학식 VIII의 화합물은 PR의 전사활성화를 1 μM 및 10 μM에서, 각각, 3배 및 8배로 증가시켰다. 프로게스테론은 1 nM 농도에서 PR을 23배로 활성화시켰으며, 이는 화학식 VIII의 화합물이 PR에 대한 내인성 아고니스트보다 10,000배 이상 더 약함을 나타낸다.
상기 언급된 수용체 각각에 대한 알려진 아고니스트의 효과를 저해하는 화학식 VIII의 화합물의 능력을 또한 시험하였다.
지시된 농도의 화학식 VIII과 HEK 293 세포의 공동 인큐베이션은, 17β-에스트라디올 유도 ER-β 또는 ER-α 활성, 덱사메타손 유도 GR 매개 전사활성화 또는 알도스테론 유도 MR 매개 전사활성화를 변경시키지 못했다.
안타고니스트 모드에서 화학식 VIII의 화합물에 대한 용량 반응 곡선은 PR 활성의 강력한 부분 저해를 입증하였다(도 9). 화학식 VIII은 화학식 IX와 비교하여 10배 더 강력했으며, 화학식 IX의 R-거울상이성질체보다 100배 더 강력하였다. RU486과 비교 시, 화학식 VIII은 RU486보다 PR 안타고니스트로서 약 1,000배 더 약했다.
화학식 VIII과 화학식 IX의 화합물은 AR에 특이적이며, ERα, ERβ, GR 또는 MR의 수용체 매개 전사활성화를 자극하거나 저해하지 못한다. 예상치 못하게, 화학식 VIII은 PR에 대해 중간 정도 효능의 부분 아고니스트 활성을 나타냈으며, 강력한 PR 부분 길항작용을 나타냈다(도 9 참조). AR-작용 및 PR-길항작용의 조합은 특정 유방암(예를 들어, PR 양성 유방암)에 유익할 것이다.
실시예 8
마우스에서 삼중음성 유방암 세포 종양 성장을 나타내는 화학식 VIII과 화학식 IX
재료 및 방법:
MDA-MB-231-AR 삼중음성 유방암 세포(마우스당 2백만개 세포; 렌티바이러스를 사용하여 AR로 안정적으로 트랜스펙션된 MDA-MB-231 세포)를 마트리겔(matrigel)과 혼합하고(1:1), 온전한 암컷 누드 마우스(n=5/군)의 옆구리에 피하 주사하였다. 종양이 150 mm3 내지 200 mm3에 도달하면, 동물을 2개의 군으로 분리하였다(하나의 군은 비히클이고, 다른 하나의 군은 30 mg/kg의 화학식 VIII을 경구 투여함). 종양 부피를 주 3회 측정하고, 종양 성장 저해율(TGI)(%)을 계산하였다. 35일간의 처리 종결 시, 동물을 희생시키고, 종양을 절제하고, 중량을 측정하고, 다양한 분석을 위해 수집하였다. 혈액을 채취하고, 약물 농도 측정을 위해 혈청을 분리하였다.
결과:
화학식 VIII은 TGI 약 75%로 종양 성장을 유의하게 감소시켰다(도 10b). 종양 크기(도 11, 좌측 패널(mm3) 및 중간 패널(변화%))와 마찬가지로, 화학식 VIII 처리에 의해 종양 중량이 또한 50% 초과로 감소했다(도 11, 우측 패널). 화학식 VIII은 어떠한 관련 독성이나 체중 변화 없이 이러한 결과를 생성하였다(도 10a). 화학식 VIII 처리에 대한 반응으로 자궁 중량이 또한 증가하였으며(제시되지 않음), 이는 생체내 안드로겐 반응을 나타낸다.
도 24에 제시된 결과는, 화학식 VIII과 화학식 IX의 모든 용량에서 SARM에 의한 체중 증가를 보여주며, 이는 건강한 성장과 독성의 결여를 나타낸다. 대조적으로, 비히클 처리된 동물은 강건하게 성장하지 못했다.
요약하면, 화학식 VIII SARM은 마우스에서 AR 발현 삼중음성 유방암 이종이식편의 성장을 퇴행시키는 데 매우 효과적이며, 상기 및 하기에 기재된 바와 같이 인간에서 매우 다양한 AR 양성 유방암에 효과적일 가능성이 있다.
실시예 9
전이성, 또는 ER 및/또는 AR 양성 불응성 유방암을 앓고 있는 여성에서 화학식 IX의 효과
본 임상 시험은 에스트로겐 수용체(ER) 양성 전이성 유방암을 앓고 있으며, 이전에 보조 및/또는 구제 내분비 요법에 대해 반응을 나타냈던 22명의 폐경후 여성에서, 화학식 IX의 구조로 표시되는 화합물(화학식 IX) 9 mg의 안전성과 효능을 평가하였다. 본 연구의 목적은 이전에 호르몬 요법에 대해 반응을 나타냈던 ER 양성 전이성 유방암(MBC)을 앓고 있는 여성에서 치료 표적으로서 AR 상태의 중요성을 결정하기 위한 것이었다. 질환 진행(PD)까지 치료를 계속하였다.
1차 평가변수는 6개월(m)차에 환자를 완전 반응(CR), 부분 반응(PR) 또는 안정한 질환(SD)을 나타낸 것으로 정의하는 임상적 이점 반응(CBR)이었다. CBR은 전이성 종양 생검의 AR 상태와 상관관계가 있을 것이다.
혈청 전립선 특이항원(PSA)을 AR 활성의 바이오마커로 평가하였다. 결과: 화학식 IX는 내약성이 우수하였고, 약물 관련 중대한 유해사례가 없었으며, 3등급을 초과하지 않았다. 결론: 화학식 IX는 AR 양성 MBC를 위한 신규한 표적 치료로서의 가능성을 입증하였다. 17명의 AR+ 환자 중 6명이 본원의 하기 표 1 내지 5에 개략된 바와 같이 성공에 대한 통계적 임계값을 충족시켜 1차 평가변수가 달성되었다. 혈청 PSA는 AR 활성 및 질환 반응에 대한 대용 마커인 것으로 나타났다.
재료 및 방법:
대상 집단
유방암의 치료를 위한 최대 3회의 이전 호르몬 요법으로 이전에 치료를 받은 적이 있는 ER 양성 전이성 유방암을 앓고 있는 여성 대상. 대상은 진행 전 ≥3년 동안 이전 보조 요법으로, 또는 전이성 질환의 경우 ≥6개월 동안 호르몬 요법으로 치료를 받았고 이에 대해 반응했어야 한다. 대상 선별 기준에 대한 세부사항은 하기에 제시되어 있다:
본 연구에 참여하는 데 적격하기 위해서, 대상은 하기 기준을 모두 충족해야 한다: 기관 정책에 따라 자발적이며 서명된 정보에 입각한 동의를 제공해야 하고; ER 양성 전이성 유방암으로 진단된 여성이어야 하고; 임상적으로 폐경후로 확인되어야 함. 대상은 본 연구의 시작 전 자발적, 의학적 또는 수술적 폐경을 시작을 겪었어야 한다. (자발적 폐경은 적어도 12개월 동안 무월경 상태로 나타나는 바와 같이 난소 기능의 자연적인 중단으로 정의되며, 대상이 ≥6개월 내지 <12개월 동안 무월경인 경우, 대상은 혈청 FSH 농도가 ≥50 mIU/mL이고, 17β-에스트라디올 농도가 ≤25 pg/mL이어야 하고; 의학적 폐경은 황체 형성 호르몬 수용체 호르몬 아고니스트를 이용한 치료로 정의되고; 수술적 폐경은 양측 난소절제술로 정의됨).
대상이 충족해야 하는 추가의 요건에는, 질환 진행 전 ≥3년 동안 이전 보조 호르몬 요법, 또는 전이성 질환의 경우 ≥6개월 동안 이전 호르몬 요법으로 치료를 받았고 이에 대해 반응했어야 하며, 본 연구에서 무작위 배정 2주 이내에 유방암에 대한 방사선 요법을 받지 않았으며, 본 연구 참여 동안 방사선 요법을 받을 계획이 없어야 하는 것이 포함된다. 대상은 AR 및 ER 상태의 결정을 위해 전이성 종양 병변(들)의 생검에서 얻은 조직 샘플을 기꺼이 제공해야 한다. 이용 가능한 경우, 원발성 종양 병변의 생검에서 얻은 조직 샘플도 제공하게 된다. 나아가, 대상은 ECOG 점수가 ≤2이어야 하고, 연령이 ≥18세이어야 한다.
하기 배제 기준 중 임의의 것을 갖는 대상은 본 연구에 등록할 자격이 없다: 삼중음성 유방암을 앓고 있는 경우; 조사자의 판단에 따라, 적절한 추적조사 및 연구 프로토콜의 준수를 가능하게 하지 않는, 임상적으로 유의한 동시 질환, 또는 심리적, 가족적, 사회적, 지리적 또는 다른 수반되는 조건을 가지고 있는 경우; 제어되지 않는 고혈압, 울혈성 심부전 또는 협심증을 앓고 있는 경우; 4단계 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)을 앓고 있는 경우; HBsAg(B형 간염 표면 항원)로 이루어진 B형 간염에 대해 양성으로 스크리닝된 경우, 단, 등록 >10년 전 진단되었고 활동성 간 질환의 증거가 없는 경우는 제외; ALT/SGOT 또는 AST/SGPT가 정상 상한(ULN)의 1.5배 초과인 경우; A형 간염 항체 IgM 또는 HIV에 대해 양성으로 스크리닝된 경우; 연구 등록 전 3개월 이내에 전이성 유방암에 대한 화학요법을 받은 적이 있거나, 연구 동안 전이성 유방암에 대한 화학요법을 받을 것으로 예상되는 경우; 현재 테스토스테론, 메틸테스토스테론, 옥산드롤론(oxandrolone)(Oxandrin®), 옥시메톨론(oxymetholone), 다나졸(danazol), 플루옥시메스테론(Halotestin®), 테스토스테론 유사 작용제(예컨대, 데히드로에피안드로스테론(DHEA), 안드로스텐디온(androstenedione) 및 다른 안드로겐성 화합물(허브 포함)) 또는 항안드로겐을 복용하고 있는 경우; 테스토스테론 및 테스토스테론 유사 작용제를 이용한 이전 요법은 30일 휴약기간으로 허용됨(이전 테스토스테론 요법이 지난 6개월 이내에 장기 데포였던 경우, 적절한 휴약기간을 결정하기 위해 해당 부위를 본 연구를 위한 의료용 모니터와 접촉시켜야 함); 치료되지 않았거나 제어되지 않은 뇌 전이가 나타난 경우; 지난 2년 이내에 유방암 또는 피부의 비(non)흑색종 암종 이외의 암으로 진단되었거나 이에 대해 치료를 받았던 경우.
등록 후 모든 대상에서 원발성 및/또는 전이성 병변의 안드로겐 수용체(AR) 상태를 평가하였다. ER 양성 유방암을 앓고 있는 대상의 대부분(19명 중 17명)이 원발성 종양 샘플에서 AR도 발현하는 것으로 관찰되었으며, 이는 70% 내지 95%가 AR 양성일 것이라고 예측한 이전 문헌과 상관관계가 높다(문헌[Niemeier LA, et.al. Androgen receptor in breast cancer: expression in estrogen receptor-positive tumors and in estrogen-negative tumors with apocrine differentiation. Modern Pathology 23:205-212, 2010]; 문헌[Narita D, et al. Immunohistochemical expression of androgen receptor and prostate-specific antigen in breast cancer. Folia Histochemica Et Cytobiologica 44:165-172, 2006]).
진행성 유방암을 앓고 있는 여성에서 얻은 전이성 병변의 높은 비율(72% 내지 84%)이 또한 AR 양성인 것으로 확인되었다(문헌[Lea OA. et al. Improved measurement of androgen receptors in human breast cancer. Cancer Research 49:7162-7167, 1989]).
ER 양성 유방암을 앓고 있는 여성의 70% 이상이 AR 양성인 종양을 가지고 있는 것으로 예상되었기 때문에, 본 연구는 AR 양성 유방암을 앓고 있는 약 27명의 대상(본래 등록할 예정이었던 40명 중에서)을 각각의 투여군에 등록시켜, AR 양성 대상에서 1차 평가변수뿐 아니라, AR 상태에 기반한 하위집합(즉, 모든 대상, AR 양성 대상 및 AR 음성 대상)에서 2차 및 3차 평가변수를 평가할 수 있도록 설계하였다.
이러한 작성 당시, 환자 통계는 다음과 같았다: 평균 연령 63.7세, 진단 후 평균 11.0년, 이전에 화학요법을 받은 경우 72.7%, AR+인 경우 89%(19명 중 17명), 기준선 PSA가 검출 가능한 경우 41% 및 이전에 방사선을 받은 경우 86.4%.
[표 1]
[표 2]
[표 3]
[표 4]
치료
대상은 안전성과 효능의 연구 평가에 따라 기준선에서 및 정기적으로 화학식 IX 9 mg의 1일 용량을 투여받았다.
측정 가능한 병변과 측정 가능하지 않은 병변(원발성 및/또는 전이성)을 식별하고, 본 연구의 과정 동안 개정된 RECIST 1.1(Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) 분류에 따라 평가하였다(하기에 세부사항이 설명되어 있음).
연구 기간
본 연구에 등록된 각각의 대상은 무진행 생존기간(PFS) 종점에 도달할 때까지(종양 진행 또는 사망) 중재를 받았다. 치료가 중단된 후에는, 대상을 활력 상태에 대해서만 추적한다.
효능 평가변수
1차 효능 분석은, 개정된 RECIST 1.1(Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) 분류에 따라 측정 시 6개월차에 AR 양성 유방암을 앓고 있는 대상에서의 임상적 이점이었다. 모든 대상 및 AR 음성 대상에서 임상적 이점의 핵심 2차 평가변수뿐 아니라, AR 상태에 기반한 하위집합(즉, 모든 대상, AR 양성 대상 및 AR 음성 대상)에서 객관적 반응률, 무진행 생존기간, 진행까지의 시간, 반응 지속기간, SRE의 발생률, 및 최초 SRE까지의 시간을 또한 평가하였다. CA 27-29, PSA, 골 교체 마커, QOL 및 리비도에 미치는 영향을 3차 평가변수로 평가하였다.
1차 평가변수
대상에서 임상적 이점은 하기에 상세하게 기재되는 바와 같은 개정된 RECIST 1.1에 따라 측정된 완전 반응[CR], 부분 반응[PR] 또는 안정한 질환[SD]으로 정의하였다. (문헌[Eisenhauer EA et al. New response evaluation criteria in solid tumors: revised RECIST guideline (version 1.1). European Journal of Cancer 45:228-247, 2009]).
기준선에서만 측정 가능하지 않은(비표적) 질환을 앓고 있었던 대상의 경우, SD는 비-CR/비-PD 조합 반응을 나타낸 대상으로 정의하였다. 본 연구의 1차 평가변수는 AR 양성 유방암을 앓고 있는 대상에서 6개월차에 임상적 이점(PCB)(CR+PR+SD)을 나타내는 대상의 비율을 평가하는 것이었다.
2차 평가변수
2차 효능 평가변수는 하기를 포함한다:
기준선에서만 측정 가능하지 않은(비표적) 질환을 앓고 있었던 대상의 경우, SD는 비-CR/비-PD 조합 반응을 나타낸 대상으로 정의함.
화학식 IX로 치료된 유방암을 앓고 있는 대상에서 객관적 반응률(ORR)을 평가함. 객관적 반응률은 개정된 RECIST 1.1에 따라 측정 시 6개월차에 CR 또는 PR을 나타내는 대상의 비율로 정의함. 기준선에서만 측정 가능하지 않은(비표적) 질환을 앓고 있었던 대상의 경우, ORR은 개정된 RECIST 1.1에 따라 측정 시 6개월차에 CR을 나타내는 대상의 비율로 정의함.
화학식 IX로 치료된 유방암을 앓고 있는 대상에서 무진행 생존기간(PFS)을 평가함. PFS는 개정된 RECIST 1.1 또는 사망에 따라 측정된 치료 개시와 종양 진행 사이의 경과 시간으로 정의함.
화학식 IX로 치료된 유방암을 앓고 있는 대상에서 진행까지의 시간(TTP)을 평가함. 종양 진행까지의 시간은 개정된 RECIST 1.1에 따라 측정된 치료 개시와 종양 진행 사이의 경과 시간으로 정의함.
화학식 IX로 치료된 유방암을 앓고 있는 대상에서 반응 지속기간을 평가함.
화학식 IX로 치료된 대상에서 골격 관련 사건(SRE)의 발생률을 평가함.
화학식 IX로 치료된 대상에서 최초 골격 관련 사건(SRE)까지의 시간을 평가함.
3차 평가변수
화학식 IX로 치료된 유방암을 앓고 있는 대상에서 혈청 CA 27-29 변화를 평가함.
화학식 IX로 치료된 유방암을 앓고 있는 대상에서 혈청 PSA 변화를 평가함.
화학식 IX로 치료된 대상에서 골 교체 마커(혈청 오스테오칼신, 혈청 콜라겐 유형 I 가교 C-텔로펩타이드[CTX], 혈청 콜라겐 유형 I 가교 N-텔로펩타이드[NTX], 혈청 뼈 특이적 알칼리성 포스파타아제 및 요로 NTX)의 변화를 평가함.
화학식 IX로 치료된 대상에서 화학식 IX이 FACIT-F 설문지로 측정된 삶의 질(QOL)에 미치는 영향을 평가함.
화학식 IX로 치료된 대상에서 화학식 IX이 여성 성기능 지수(FSFI) 설문지로 측정된 리비도에 미치는 영향을 평가함.
1차, 2차 및 3차 목적에 따라 면역조직화학으로 결정된 다양한 AR 발현 수준의 관계를 탐색함.
결과:
중앙값 81일(d)(범위 7일 내지 304일)의 추적조사 후, 22명의 환자의 예비 결과는 하기와 같았다: 9명의 SD가 최상의 반응으로 관찰되었으며, 지속기간의 중앙값은 212일이었다. 모든 환자의 현재 상태: 중앙값 80일(범위 15일 내지 304일) 후, 15명의 PD, 4명의 SD 및 3명의 조기 중단(7일차, 28일차, 255일차). 6개월차에 도달한 환자 중에서, 6명은 SD를 나타낸 AR 양성이었고, PSA가 증가하였다. 1명은 아직 6개월차에 도달하지 못했으며, CR 또는 PR이 관찰되지 않았다. 화학식 IX는 내약성이 우수하였고, 약물 관련 중대한 유해사례가 없었으며, 3등급을 초과하지 않았다.
골 교체 바이오마커인, 뼈 특이적 알칼리성 포스파타아제, C-텔로펩타이드, N-텔로펩타이드 및 오스테오칼신을 이용한 경우 유용한 경향이 나타나지 않았다. 마찬가지로, 유방암 바이오마커 CA 27-29도 어떠한 유용한 경향을 나타내지 못했다.
PSA 수준은 측정된 22명의 환자 중 20명에서 관찰된 바와 같이 화학식 IX 치료에 대한 반응으로 증가하는 것으로 나타났지만, 임상적 이점 또는 질환 진행과의 상관관계는 아직 분명하지 않다.
하기 중대하지 않은 유해사례가 관찰되었다:
A-fib(1); 불안/감정 변화(5), 관절통(6), 팽만감(2), 타박상(1), 봉와직염(1), 오한(1), 변비(2), 기침(1), 탈수(1), 설사(3), 현기증(2), 미각장애(1), 소화불량(1), 호흡곤란(3), 부종(2), 피로(14), 발열(1), 고창(flatulence)(1), 녹내장(1), 두통(4), 안면홍조 식은땀(7), 고혈압(2), 감염(1), 불면증(2), 근육통(5), 손발톱 변색(1), 메스꺼움(11), 통증(22), 감각이상(1), 흉막 삼출(1), 다뇨증(1), 폐경 후 출혈(3), 발진/여드름(3), 경직(1), 건염(1), 시력 변화(3), 구토(2), 체중 증가(2) 및 체중 감소(2).
간 효소(ALT, AST 및 빌리루빈(bilirubin))는 요법의 중단과 총 빌리루빈의 증가 없이 기준선으로 돌아왔다.
결론: 화학식 IX는 AR 양성 MBC를 위한 신규한 표적 치료로서의 가능성을 입증하였다. 17명의 AR 양성 환자 중 6명이 성공에 대한 통계적 임계값을 충족하여 1차 평가변수를 달성하였다. 혈청 PSA는 AR 활성 및 질환 반응에 대한 대용 마커인 것으로 나타났다.
[표 5]
개정된 RECIST 1.1
하기에 기재된 개정된 RECIST 1.1 정의를 적용하였다:
측정 가능한 병변
측정 가능한 병변은, 5 mm 연속 재구성 알고리즘을 사용하여 가장 긴 직경(LD)이 ≥10 mm CT 또는 MRI 기술로 정확하게 측정될 수 있는 하나의 병변으로 정의한다.
측정 가능한 병변은 슬라이스 두께보다 적어도 2배, 또는 CT 스캔 간격 절단물 크기의 적어도 2배이어야 한다.
흉부 x선으로 확인되지만 CT 또는 MRI 스캔으로 확인되지 않는 병변은 본 연구에 대한 측정 가능한 병변으로 허용 가능하지 않다.
병리학적으로 확대되고 측정 가능한 것으로 간주되기 위해서는, 림프절은 CT 스캔으로 평가 시 단축이 >15 mm여야 한다(CT 스캔 슬라이스 두께는 5 mm 이하로 권장됨). 기준선 및 추적조사에서, 단축만 측정하고 추적한다.
측정 가능한 질환은 적어도 하나의 측정 가능한 병변의 존재로 정의한다.
모든 측정은 전자 측정 방법을 사용하여 밀리미터 단위로 수행하고 기록한다.
측정 가능하지 않은 병변
측정 가능하지 않은 병변은 상기 언급된 측정 가능한 병변에 대한 기준보다 작은 임의의 병변(들)(가장 긴 직경이 <10 mm인 비결절성 병변, 또는 단축이 ≥10 mm 내지 <15 mm인 병리학적 림프절) 또는 진정으로 측정 가능하지 않은 병변(또는 질환 부위)으로 정의한다. 진정으로 측정 가능하지 않은 것으로 간주되는 병변은 뼈 병변(식별 가능한 연조직 구성요소가 없는 용해성 병변 또는 용해성-모세포성 혼합 병변, 및 모세포성 병변), 연수막 질환, 복수, 흉막/심장막 삼출, 피부/폐 림프관염, 염증성 유방 질환, 이미지화 기술로 확인되지 않는 복부 종괴, 및 낭성 병변이다.
표적 병변
표적 병변은 측정 가능한 병변이어야 한다.
모든 관련 기관을 대표하는 기관당 최대 2개의 병변으로 총 5개의 병변까지의 모든 표적 병변을 표적 병변으로 선택/확인하고, 기준선에서 기록하고 측정한다.
표적 병변은 이의 크기(가장 긴 직경을 갖는 병변)와 CT/MRI 이미지화 기술로 정확하게 반복 측정하는 것에 대한 적합성에 기반하여 선택되어야 하며, 대상의 종양 부담을 가장 잘 대표해야 한다.
표적 병변은 직경의 크기 추정에 따라 1차원으로 측정한다. 모든 표적 병변의 직경의 총합(비결절성 병변의 경우 가장 길고, 결절성 병변의 경우 가장 짧음)을 각 시점에 대해 계산하고 보고한다. 기준선 직경의 총합은 질환의 측정 가능한 차원의 객관적 종양 반응을 추가로 특징분석하기 위한 참조로 사용하게 된다.
비표적 병변
모든 다른 병변(또는 질환 부위) 및 표적 병변으로 선택되지 않은 임의의 측정 가능한 병변을 비표적 병변으로 식별하고, 기준에서 존재하는 것으로 표시하였다.
하지만, 비표적 병변의 측정을 수행할 수 있으며, 이러한 병변의 지속적인 존재 또는 부재뿐 아니라, 소멸 또는 진행 상태를 후속 평가를 통해 계속 기록할 수 있다.
새로운 병변
새로운 병변은, 정기적으로 추적조사를 받는 해부학적 영역에서 발생하는지, 또는 기준선에서는 질환이 없었으나 새로운 질환의 임상적 의심에 대해 후속 스캔이 수행되는 영역에서 발생하는지에 관계없이, 후속 방문 시에 나타나는 것으로 지칭한다. 새로운 림프절은 최단축에서 최소 크기가 10 mm이어야 한다. 새로운 비결절성 병변은 측정 가능할 필요도 없고 최소 크기를 가질 필요도 없다. 새로운 병변의 측정을 수행할 수 있다.
반응 기준 정의
하기 반응 기준을 표적 및 비표적 병변에 대해 적용한다:
표적 병변 반응 기준
완전 반응(CR): 모든 표적 병변의 소멸. 최단 직경이 <10 mm가 되는 표적 림프절 병변을 정상적(비병리학적)인 것으로 간주하며, 실제 측정을 기록한다. 따라서, 모든 표적 결절 병변이 <10 mm가 되고, 모든 다른 비결절성 병변이 소멸되는 경우(표적 또는 비표적 유형에 관계없이), 전체 반응을 CR로 간주한다.
부분 반응(PR): 기준선 직경의 총합을 기준으로 하여 표적 병변 직경의 총합의 적어도 30% 감소.
안정한 질환(SD): 최소 직경 총합(nadir)을 기준으로 PR에 적격하기에 충분한 수축도 PD에 적격하기에 충분한 증가도 없음.
진행성 질환(PD): 최소 직경 총합(nadir)을 기준으로 치료 시작 이후 기록된 표적 병변 직경의 총합의 적어도 20% 증가. 20%의 상대적 증가에 더하여, 직경의 총합은 또한 적어도 5 mm의 절대 증가를 나타내야 한다.
평가 불가(NE): 적절하지 않거나 누락된 이미지와 같은 이유로 반복 측정을 평가할 수 없는 경우에 NE를 적용할 수 있음.
비표적 병변 반응 기준
완전 반응(CR): 모든 비표적 병변의 소멸. 모든 림프절은 크기가 비병리학적이어야 함(단축이 <10 mm임). 뼈 섬광조영술에서 확인된 뼈 병변의 소멸.
비-CR/비-PD: 하나 이상의 비표적 병변의 지속. 뼈 섬광조영술에서 뼈 병변 흡수의 안정성, 감소 또는 경미한 증가.
진행성 질환(PD): 기존 비표적 병변의 명백한 진행. 이미 존재하는 영역에서 뼈 질환의 인식된 증가는 진행으로 간주하지 않음.
뼈 섬광조영술의 경우, 이러한 병변 중 하나 이상이 방사선촬영, CT 또는 MRI로 확인되지 않는 경우, 새로운 병변의 명백한 존재로 결론을 내리기 위해서는 적어도 2개의 새로운 병변이 필요함.
평가 불가(NE): 적절하지 않거나 누락된 이미지와 같은 이유로 반복 평가를 평가할 수 없는 경우에 NE를 적용할 수 있음.
각 시점에서 복합 반응의 정의
각 시점에서 전체 반응의 결정은 하기 표 C1 및 표 C2에 개략된 알고리즘을 사용하여 표적, 비표적, 및 새로운 병변의 존재 또는 부재에 대한 반응의 조합을 기준으로 한다.
[표 C1]
[표 C2]
실시예 10
화학식 VIII의 (
S
)-거울상이성질체의 합성
( 2R )-1- 메타크릴로일피롤리딘―2 - 카르복실산. D-프롤린(14.93 g, 0.13 mol)을 2 N NaOH(71 mL)에 용해시키고, 아이스 배쓰에서 냉각시킨 후, 생성된 알칼리성 용액을 아세톤(71 mL)으로 희석하였다. 아이스 배쓰 중 D-프롤린의 수용액에, 메타크릴로일 클로라이드(13.56 g, 0.13 mol)의 아세톤 용액(71 mL)과 2 N NaOH 용액(71 mL)을 동시에 40분에 걸쳐 동시에 첨가하였다. 메타크릴로일 클로라이드의 첨가 동안 혼합물의 pH를 10℃ 내지 11℃로 유지하였다. 교반한 후(3시간, 실온), 혼합물을 35℃ 내지 45℃의 온도에서 진공에서 증발시켜 아세톤을 제거하였다. 생성된 용액을 에틸 에테르로 세정하고, 농축 HCl을 이용하여 pH 2까지 산성화시켰다. 산성 혼합물을 NaCl으로 포화시키고, EtOAc(100 mL × 3)로 추출하였다. 조합한 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, Celite®를 통해 여과하고, 진공에서 증발시켜 미정제 생성물을 무색 오일로 수득하였다. 오일을 에틸 에테르 및 헥산으로부터 재결정화하여 16.2 g(68%)의 목적하는 화합물을 무색 결정(mp 102℃ 내지 103℃)으로 수득하였으며, 이러한 화합물의 NMR 스펙트럼은 표제 화합물의 두 가지 회전 이성질체의 존재를 나타냈다. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 5.28 (s) 및 5.15 (s)(첫 번째 회전 이성질체의 경우), 5.15 (s) 및 5.03 (s)(두 번째 회전 이성질체의 경우)(두 가지 회전 이성질체 모두 완전히 2H, 비닐 CH2), 4.48-4.44(첫 번째 회전 이성질체의 경우), 4.24-4.20 (m)(두 번째 회전 이성질체의 경우)(두 가지 회전 이성질체 모두 완전히 1H, 키랄 중심에 있는 CH), 3.57-3.38 (m, 2H, CH2), 2.27-2.12 (1H, CH), 1.97-1.72 (m, 6H, CH2, CH, Me); 13C NMR (75 ㎒, DMSO-d6) δ 주요 회전 이성질체의 경우: 173.3, 169.1, 140.9, 116.4, 58.3, 48.7, 28.9, 24.7, 19.5; 소수의 회전 이성질체의 경우: 174.0, 170.0, 141.6, 115.2, 60.3, 45.9, 31.0, 22.3, 19.7; IR (KBr) 3437 (OH), 1737 (C=O), 1647 (CO, COOH), 1584, 1508, 1459, 1369, 1348, 1178 cm-1; [α]D26 +80.8° (c = 1, MeOH); C9H13NO3에 대한 분석 계산치: C 59.00, H 7.15, N 7.65. 실험치: C 59.13, H 7.19, N 7.61.
(3 R ,8a R )-3-브로모메틸-3-메틸-테트라히드로-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-1,4-디온. DMF(70 mL) 중 (메틸아크릴로일)피롤리딘(16.1 g, 88 mmol)의 교반된 용액에, 아르곤 분위기 하 실온에서 DMF(100 mL) 중 NBS(23.5 g, 0.132 mol)의 용액을 적가하고, 생성된 혼합물을 3일 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하였고, 황색 고체가 침전되었다. 고체를 물에 현탁시키고, 실온에서 밤새 교반하고, 여과하고, 건조시켜 18.6 g(81%)(건조 시 더 적은 중량 약 34%)의 표제 화합물을 황색 고체(mp 152℃ 내지 154℃)로 수득하였다; 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 4.69 (dd, J = 9.6 ㎐, J = 6.7 ㎐, 1H, 키랄 중심에 있는 CH), 4.02 (d, J = 11.4 ㎐, 1H, CHHa), 3.86 (d, J = 11.4 ㎐, 1H, CHHb), 3.53-3.24 (m, 4H, CH2), 2.30-2.20 (m, 1H, CH), 2.04-1.72 (m, 3H, CH2 및 CH), 1.56 (s, 2H, Me); 13C NMR (75 ㎒, DMSO-d6) δ 167.3, 163.1, 83.9, 57.2, 45.4, 37.8, 29.0, 22.9, 21.6; IR (KBr) 3474, 1745 (C=O), 1687 (C=O), 1448, 1377, 1360, 1308, 1227, 1159, 1062cm-1; [α]D 26 +124.5° (c = 1.3, 클로로포름); C9H12BrNO3에 대한 분석 계산치: C 41.24, H 4.61, N 5.34. 실험치: C 41.46, H 4.64, N 5.32.
(2 R )-3-브로모-2-히드록시-2-메틸프로판산. 24% HBr(300 mL) 중 브로모락톤(18.5 g, 71 mmol)의 혼합물을 환류에서 1시간 동안 가열하였다. 생성된 용액을 염수(200 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(100 mL × 4)로 추출하였다. 조합한 추출물을 포화 NaHCO3(100 mL × 4)로 세정하였다. 수용액을 농축 HCl을 이용하여 pH = 1까지 산성화시키고, 이어서 에틸 아세테이트(100 mL × 4)로 추출하였다. 조합한 유기 용액을 Na2SO4 상에서 건조시키고, Celite를 통해 여과하고, 건조될 때까지 진공에서 증발시켰다. 이를 톨루엔으로부터 재결정화하여 10.2 g(86%)의 목적하는 화합물을 무색 결정(mp 107℃ 내지 109℃)으로 수득하였다; 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 3.63 (d, J = 10.1 ㎐, 1H, CHHa), 3.52 (d, J = 10.1 ㎐, 1H, CHHb), 1.35 (s, 3H, Me); IR (KBr) 3434 (OH), 3300-2500 (COOH), 1730 (C=O), 1449, 1421, 1380, 1292, 1193, 1085 cm- 1; [α]D 26 +10.5° (c = 2.6, MeOH); C4H7BrO3에 대한 분석 계산치: C 26.25, H 3.86. 실험치: C 26.28, H 3.75.
(2 R )-3-브로모- N -(3-클로로-4-시아노페닐)-2-히드록시-2-메틸프로판아미드의 합성. THF(50 mL) 중 (R)-3-브로모-2-히드록시-2-메틸프로판산(9.0 g, 49.2 mmol)의 냉각된 용액(4℃ 미만)에, 아르곤 분위기 하에서 티오닐 클로라이드(7.8 g, 65.5 mmol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 동일한 조건 하에 3시간 동안 교반하였다. 여기에, Et3N(6.6 g, 65.5 mol)을 첨가하고, 동일한 조건 하에서 20분 동안 교반하였다. 20분 후, 4-아미노-2-클로로벤조니트릴(5.0 g, 32.8 mmol)과 THF(100 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하여 고체를 수득하고, 이를 H2O(100 mL)로 처리하고, EtOAc(2 × 150 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 NaHCO3 포화 용액(2 × 100 mL)과 염수(300 mL)로 연속으로 세정하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 고체를 수득하고, 이를 EtOAc/헥산(50:50)을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 7.7 g(49.4%)의 표적 화합물을 갈색 고체로 수득하였다.
1H NMR (CDCl3/TMS) δ 1.7 (s, 3H, CH3), 3.0 (s, 1H, OH), 3.7 (d, 1H, CH), 4.0 (d, 1H, CH), 7.5 (d, 1H, ArH), 7.7 (d, 1H, ArH), 8.0 (s, 1H, ArH), 8.8 (s, 1H, NH). MS:342.1 (M+23). Mp 129℃.
( S )- N -(3-클로로-4-시아노페닐)-3-(4-시아노페녹시)-2-히드록시-2-메틸프로판아미드(화학식 VIII)의 합성. 아세톤(50 mL) 중 브로모아미드(2.0 g, 6.3 mmol) 및 무수 K2CO3(2.6 g, 18.9 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 환류까지 가열한 후, 감압 하에서 농축시켜 고체를 수득하였다. 생성된 고체를 2-프로판올(50 mL) 중 4-시아노페놀(1.1 g, 9.5 mmol) 및 무수 K2CO3(1.7 g, 12.6 mmol)로 처리하고, 3시간 동안 환류까지 가열하고, 감압 하에서 농축시켜 고체를 수득하였다. 잔류물을 H2O(100 mL)로 처리한 후, EtOAc(2 ×100 mL)로 추출하였다. 조합한 EtOAc 추출물을 10% NaOH(4 × 100 mL)과 염수로 연속으로 세정하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 오일을 수득하고, 이를 EtOAc/헥산(50:50)을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 고체를 수득하였다. 고체를 CH2Cl2/헥산으로부터 재결정화하여 1.4 g(61.6%)의 (S)-N-(3-클로로-4-시아노페닐)-3-(4-시아노페녹시)-2-히드록시-2-메틸프로판아미드를 무색 고체로 수득하였다.
1H NMR (CDCl3/TMS) δ 1.61 (s, 3H, CH3), 3.25 (s, 1H,OH), 4.06 (d, J = 9.15 ㎐, 1H, CH), 4.50 (d, J = 9.15 ㎐, 1H, CH), 6.97 ― 6.99 (m, 2H, ArH), 7.53-7.59 (m, 4H, ArH), 7.97 (d, J = 2.01 ㎐, 1H, ArH), 8.96 (s, 1H, NH). 계산된 질량: 355.1, [M+Na]+ 378.0. Mp: 103℃ 내지 105℃.
실시예 11
화학식 IX의 (
S
)-거울상이성질체의 합성
(2 R )-3-브로모- N -[4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐]-2-히드록시-2-메틸프로판아미드의 합성. THF(300 mL) 중 (R)-3-브로모-2-히드록시-2-메틸프로판산(51.13 g, 0.28 mol)의 냉각된 용액(4℃ 미만)에, 아르곤 분위기 하에서 티오닐 클로라이드(46.02 g, 0.39 mol)를 적가하였다. (R)-3-브로모-2-히드록시-2-메틸프로판산은 실시예 10에 기재된 바와 같이 제조하였다. 생성된 혼합물을 동일한 조건 하에 3시간 동안 교반하였다. 여기에, Et3N(39.14 g, 0.39 mol)을 첨가하고, 동일한 조건 하에서 20분 동안 교반하였다. 20분 후, 5-아미노-2-시아노벤조트리플루오라이드(40.0 g, 0.21 mol)와 THF(400 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하여 고체를 수득하고, 이를 H2O(300 mL)로 처리하고, EtOAc(2 × 400 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 NaHCO3 포화 용액(2 × 300 mL)과 염수(300 mL)로 세정하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 고체를 수득하고, 이를 CH2Cl2/EtOAc(80:20)를 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 고체를 수득하였다. 이러한 고체를 CH2Cl2/헥산으로부터 재결정화하여 55.8 g(73.9%)의 (2R)-3-브로모-N-[4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐]-2-히드록시-2-메틸프로판아미드를 연황색 고체로 수득하였다.
1H NMR (CDCl3/TMS) δ 1.66 (s, 3H, CH3), 3.11 (s, 1H, OH), 3.63 (d, J = 10.8 ㎐, 1H, CH2), 4.05 (d, J = 10.8 ㎐, 1H, CH2), 7.85 (d, J = 8.4 ㎐, 1H, ArH), 7.99 (dd, J = 2.1, 8.4 ㎐, 1H, ArH), 8.12 (d, J = 2.1 ㎐, 1H, ArH), 9.04 (bs, 1H, NH). 계산된 질량: 349.99, [M-H]- 349.0. M.p.: 124℃ 내지 126℃.
( S )- N -(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(4-시아노페녹시)-2-히드록시-2-메틸프로판아미드(화학식 IX)의 합성. 2-프로판올(500 mL) 중 브로모아미드인 (2R)-3-브로모-N-[4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐]-2-히드록시-2-메틸프로판아미드(50 g, 0.14 mol), 무수 K2CO3(59.04 g, 0.43 mol) 및 4-시아노페놀(25.44 g, 0.21 mol)의 혼합물을 3시간 동안 환류까지 가열한 후, 감압 하에서 농축시켜 고체를 수득하였다. 생성된 잔류물을 H2O(500 mL)로 처리한 후, EtOAc(2 × 300 mL)로 추출하였다. 조합한 EtOAc 추출물을 10% NaOH(4 × 200 mL)과 염수로 세정하였다.
유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 오일을 수득하고, 이를 에탄올(300 mL)과 활성탄으로 처리하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 환류까지 가열한 후, 고온의 혼합물을 Celite®를 통해 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축시켜 오일을 수득하였다. 이러한 오일을 CH2Cl2/EtOAc(80:20)를 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 오일을 수득하고, 이를 CH2Cl2/헥산으로부터 결정화하여 33.2 g(59.9%)의 (S)-N-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(4-시아노페녹시)-2-히드록시-2-메틸프로판아미드를 무색 고체(솜과 같은 형태)로 수득하였다.
1H NMR (CDCl3/TMS) δ 1.63 (s, 3H, CH3), 3.35 (s, 1H,OH), 4.07 (d, J = 9.04 ㎐, 1H, CH), 4.51 (d, J = 9.04 ㎐, 1H, CH), 6.97 ― 6.99 (m, 2H, ArH), 7.57-7.60 (m, 2H, ArH), 7.81 (d, J = 8.55 ㎐, 1H, ArH), 7.97 (dd, J = 1.95, 8.55 ㎐, 1H, ArH), 8.12 (d, J = 1.95 ㎐, 1H, ArH), 9.13 (bs, 1H, NH). 계산된 질량: 389.10, [M-H]- 388.1. Mp: 92℃ 내지 94℃.
실시예 12
화학식 IX의 (
R
)-거울상이성질체의 합성
(2 S )-3-브로모- N -[4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐]-2-히드록시-2-메틸프로판아미드(화학식 IX의 R -거울상이성질체의 전구체)의 합성. THF(300 mL) 중 (S)-3-브로모-2-히드록시-2-메틸프로판산(51.13 g, 0.28 mol)의 냉각된 용액(4℃ 미만)에, 아르곤 분위기 하에서 티오닐 클로라이드(46.02 g, 0.39 mol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 동일한 조건 하에 3시간 동안 교반하였다. 여기에, Et3N(39.14 g, 0.39 mol)을 첨가하고, 동일한 조건 하에서 20분 동안 교반하였다. 20분 후, 5-아미노-2-시아노벤조트리플루오라이드(40.0 g, 0.21 mol)와 THF(400 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하여 고체를 수득하고, 이를 H2O(300 mL)로 처리하고, EtOAc(2 × 400 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 NaHCO3 포화 용액(2 × 300 mL)과 염수(300 mL)로 세정하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 고체를 수득하고, 이를 CH2Cl2/EtOAc(80:20)를 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 고체를 수득하였다. 이러한 고체를 EtOAc/헥산으로부터 재결정화하여 55.8 g(73.9%)의 표적 화합물을 연황색 고체로 수득하였다.
1H NMR (CDCl3/TMS) δ 1.66 (s, 3H, CH3), 3.11 (s, 1H, OH), 3.63 (d, J = 10.8 ㎐, 1H, CH2), 4.05 (d, J = 10.8 ㎐, 1H, CH2), 7.85 (d, J = 8.4 ㎐, 1H, ArH), 7.99 (dd, J = 2.1, 8.4 ㎐, 1H, ArH), 8.12 (d, J = 2.1 ㎐, 1H, ArH), 9.04 (bs, 1H, NH).
계산된 질량: 349.99, [M-H]- 349.0. Mp: 124℃ 내지 126℃.
( R )- N -(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(4-시아노페녹시)-2-히드록시-2-메틸프로판아미드(화학식 IX의 R -거울상이성질체)의 합성. 2-프로판올(500 mL) 중 브로모아미드(50.0 g, 0.14 mol), 무수 K2CO3(59.04 g, 0.43 mol) 및 4-시아노페놀(25.44 g, 0.21 mol)의 혼합물을 3시간 동안 환류까지 가열한 후, 감압 하에서 농축시켜 고체를 수득하였다. 생성된 잔류물을 H2O(500 mL)로 처리한 후, EtOAc(2 × 300 mL)로 추출하였다. 조합한 EtOAc 추출물을 10% NaOH(4 × 200 mL)과 염수로 세정하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 오일을 수득하고, 이를 에탄올(300 mL)과 활성탄으로 처리하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 환류까지 가열한 후, 고온의 혼합물을 Celite®를 통해 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축시켜 오일을 수득하였다. 이러한 오일을 헥산/EtOAc(20:80)를 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 오일을 수득하고, 이를 EtOAc/헥산으로부터 결정화하여 33.2 g(59.9%)의 (R)-N-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(4-시아노페녹시)-2-히드록시-2-메틸프로판아미드(화학식 IX의 R-이성질체)를 무색 고체로 수득하였다.
1H NMR (CDCl3/TMS) δ 1.63 (s, 3H, CH3), 3.44 (s, 1H,OH), 4.07 (d, J = 9.16 ㎐, 1H, CH), 4.51 (d, J = 9.16 ㎐, 1H, CH), 6.97 ― 6.99 (m, 2H, ArH), 7.57-7.59 (m, 2H, ArH), 7.81 (d, J = 8.54 ㎐, 1H, ArH), 7.97 (dd, J = 2.07, 8.54 ㎐, 1H, ArH), 8.12 (d, J = 2.07 ㎐, 1H, ArH), 9.15 (bs, 1H, NH). 계산된 질량: 389.10, [M-H]- 388.1. Mp: 92℃ 내지 94℃.
실시예 13
화학식 X의 (
S
)-거울상이성질체의 합성
(2 R )-3-브로모 -N -[4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐]-2-히드록시-2-메틸프로판아미드의 합성. THF(300 mL) 중 (R)-3-브로모-2-히드록시-2-메틸프로판산(51.13 g, 0.28 mol)의 냉각된 용액(4℃ 미만)에, 아르곤 분위기 하에서 티오닐 클로라이드(46.02 g, 0.39 mol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 동일한 조건 하에 3시간 동안 교반하였다. 여기에, Et3N(39.14 g, 0.39 mol)을 첨가하고, 동일한 조건 하에서 20분 동안 교반하였다. 20분 후, 5-아미노-2-시아노벤조트리플루오라이드(40.0 g, 0.21 mol)와 THF(400 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하여 고체를 수득하고, 이를 H2O(300 mL)로 처리하고, EtOAc(2 × 400 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 NaHCO3 포화 용액(2 × 300 mL)과 염수(300 mL)로 세정하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 고체를 수득하고, 이를 CH2Cl2/EtOAc(80:20)를 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 고체를 수득하였다. 이러한 고체를 CH2Cl2/헥산으로부터 재결정화하여 표적 화합물(55.8 g, 73.9%)을 연황색 고체로 수득하였다.
1H NMR (CDCl3/TMS) δ 1.66 (s, 3H, CH3), 3.11 (s, 1H, OH), 3.63 (d, J = 10.8 ㎐, 1H, CH2), 4.05 (d, J = 10.8 ㎐, 1H, CH2), 7.85 (d, J = 8.4 ㎐, 1H, ArH), 7.99 (dd, J = 2.1, 8.4 ㎐, 1H, ArH), 8.12 (d, J = 2.1 ㎐, 1H, ArH), 9.04 (bs, 1H, NH). 계산된 질량: 349.99, [M-H]- 349.0. Mp: 124℃ 내지 126℃.
( S )- N -(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(4-플루오로페녹시)-2-히드록시-2-메틸프로판아미드(화학식 X)의 합성. 아세톤(150 mL) 중 브로모아미드(10.0 g, 28.5 mmol) 및 무수 K2CO3(11.8 g, 85.4 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 환류까지 가열한 후, 감압 하에서 농축시켜 고체를 수득하였다. 생성된 잔류물을 4-플루오로페놀(4.8 g, 42.7 mmol), 무수 K2CO3(7.9 g, 57.0 mmol) 및 2-프로판올(150 mL)로 처리한 후, 2시간 동안 환류까지 가열하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 고체를 수득하였다. 이러한 고체를 H2O(300 mL)로 처리하고, EtOAc(2 × 250 mL)로 추출하였다. 조합한 EtOAc 추출물을 NaHCO3 포화 용액(2 × 250 mL)과 염수로 세정하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시킨 후, 감압 하에서 농축시켜 오일을 수득하고, 이를 CH2Cl2/EtOAc(80:20)를 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 고체를 수득하였다. 이러한 고체를 CH2Cl2/헥산으로부터 재결정화하여 (S)-N-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(4-플루오로페녹시)-2-히드록시-2-메틸프로판아미드(화학식 X, 10.04 g, 92.2%)를 무색 고체로 수득하였다.
1H NMR (CDCl3/TMS) δ 1.59 (s, 3H, CH3), 3.36 (s, 1H,OH), 3.95 (d, J = 9.00 ㎐, 1H, CH), 4.43 (d, J = 9.00 ㎐, 1H, CH), 6.87―6.88 (m, 2H, ArH), 6.96-7.02 (m, 2H, ArH), 7.81 (d, J = 8.45 ㎐, 1H, ArH), 7.94-7.98 (m, 1H, ArH), 8.10 (d, J = 1.79 ㎐, 1H, ArH), 9.11 (s, 1H, NH). 계산된 질량: 382.31, [M-H]- 380.9. Mp: 139℃ 내지 141℃.
실시예 14
화학식 XIII의 (
S
)-거울상이성질체의 합성
(2 R )-3-브로모- N -[4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐]-2-히드록시-2-메틸프로판아미드의 합성. THF(300 mL) 중 R-18 (51.13 g, 0.28 mol)의 냉각된 용액(4℃ 미만)에, 아르곤 분위기 하에서 티오닐 클로라이드(46.02 g, 0.39 mol)를 적가하였다. R-18 은 실시예 10에 기재된 바와 같이 제조한 (R)-3-브로모-2-히드록시-2-메틸프로판산이다. 생성된 혼합물을 동일한 조건 하에 3시간 동안 교반하였다. 여기에, Et3N(39.14 g, 0.39 mol)을 첨가하고, 동일한 조건 하에서 20분 동안 교반하였다. 20분 후, 5-아미노-2-시아노벤조트리플루오라이드(40.0 g, 0.21 mol)와 THF(400 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하여 고체를 수득하고, 이를 H2O(300 mL)로 처리하고, EtOAc(2 × 400 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 NaHCO3 포화 용액(2 × 300 mL)과 염수(300 mL)로 세정하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 고체를 수득하고, 이를 CH2Cl2/EtOAc(80:20)를 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 고체를 수득하였다. 이러한 고체를 CH2Cl2/헥산으로부터 재결정화하여 55.8 g(73.9%)의 (2R)-3-브로모-N-[4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐]-2-히드록시-2-메틸프로판아미드( R -19)를 연황색 고체로 수득하였다.
1H NMR (CDCl3/TMS) δ 1.66 (s, 3H, CH3), 3.11 (s, 1H, OH), 3.63 (d, J = 10.8 ㎐, 1H, CH2), 4.05 (d, J = 10.8 ㎐, 1H, CH2), 7.85 (d, J = 8.4 ㎐, 1H, ArH), 7.99 (dd, J = 2.1, 8.4 ㎐, 1H, ArH), 8.12 (d, J = 2.1 ㎐, 1H, ArH), 9.04 (bs, 1H, NH). 계산된 질량: 349.99, [M-H]- 349.0. M.p.: 124℃ 내지 126℃.
R-19
( S )- N -(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(4-시아노-3-플루오로페녹시)-2-히드록시-2-메틸프로판아미드(화학식 XIII)의 합성. 아세톤(50 mL) 중 브로모아미드인 (2R)-3-브로모-N-[4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐]-2-히드록시-2-메틸프로판아미드( R -19)(2.0 g, 5.70 mmol) 및 무수 K2CO3(2.4 g, 17.1 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 환류까지 가열한 후, 감압 하에서 농축시켜 고체를 수득하였다. 생성된 고체를 2-프로판올(50 mL) 중 2-플루오로-4-히드록시벤조니트릴(1.2 g, 8.5 mmol) 및 무수 K2CO3(1.6 g, 11.4 mmol)으로 처리하고, 3시간 동안 환류까지 가열한 후, 감압 하에서 농축시켜 고체를 수득하였다. 잔류물을 H2O(100 mL)로 처리한 후, EtOAc(2 × 100 mL)로 추출하였다. 조합한 EtOAc 추출물을 10% NaOH(4 × 100 mL)과 염수로 연속으로 세정하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시킨 후, 감압 하에서 농축시켜 오일을 수득하고, 이를 CH2Cl2/헥산으로부터 결정화하여 0.5 g(23%)의 (S)-N-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(4-시아노-3-플루오로페녹시)-2-히드록시-2-메틸프로판아미드를 무색 고체로 수득하였다.
1H NMR (CDCl3/TMS) δ 1.63 (s, 3H, CH3), 3.34 (bs, 1H,OH), 4.08 (d, J = 9.17 ㎐, 1H, CH), 4.50 (d, J = 9.17 ㎐, 1H, CH), 6.74 ― 6.82 (m, 2H, ArH), 7.50-7.55 (m, 1H, ArH), 7.81 (d, J = 8.50 ㎐, 1H, ArH), 7.97 (q, J = 2.03, 8.50 ㎐, 1H, ArH), 8.11 (d, J = 2.03 ㎐, 1H, ArH), 9.12 (s, 1H, NH). 계산된 질량: 407.1, [M+Na]+ 430.0. Mp: 124℃ 내지 125℃.
실시예 15
화학식 XIV의 (
S
)-거울상이성질체의 합성
(2 R )-3-브로모- N -[4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐]-2-히드록시-2-메틸프로판아미드의 합성. THF(300 mL) 중 R -18(51.13 g, 0.28 mol)의 냉각된 용액(4℃ 미만)에, 아르곤 분위기 하에서 티오닐 클로라이드(46.02 g, 0.39 mol)를 적가하였다. R -18은 실시예 10에 기재된 바와 같이 제조한 (R)-3-브로모-2-히드록시-2-메틸프로판산이다. 생성된 혼합물을 동일한 조건 하에 3시간 동안 교반하였다. 여기에, Et3N(39.14 g, 0.39 mol)을 첨가하고, 동일한 조건 하에서 20분 동안 교반하였다. 20분 후, 5-아미노-2-시아노벤조트리플루오라이드(40.0 g, 0.21 mol)와 THF(400 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하여 고체를 수득하고, 이를 H2O(300 mL)로 처리하고, EtOAc(2 × 400 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 NaHCO3 포화 용액(2 × 300 mL)과 염수(300 mL)로 세정하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 고체를 수득하고, 이를 CH2Cl2/EtOAc(80:20)를 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 고체를 수득하였다. 이러한 고체를 CH2Cl2/헥산으로부터 재결정화하여 55.8 g(73.9%)의 (2R)-3-브로모-N-[4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐]-2-히드록시-2-메틸프로판아미드( R -19)를 연황색 고체로 수득하였다.
1H NMR (CDCl3/TMS) δ 1.66 (s, 3H, CH3), 3.11 (s, 1H, OH), 3.63 (d, J = 10.8 ㎐, 1H, CH2), 4.05 (d, J = 10.8 ㎐, 1H, CH2), 7.85 (d, J = 8.4 ㎐, 1H, ArH), 7.99 (dd, J = 2.1, 8.4 ㎐, 1H, ArH), 8.12 (d, J = 2.1 ㎐, 1H, ArH), 9.04 (bs, 1H, NH). 계산된 질량: 349.99, [M-H]- 349.0. M.p.: 124℃ 내지 126℃.
( S )-3-(4-클로로-3-플루오로페녹시)- N -(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-히드록시-2-메틸프로판아미드(화학식 XIV)의 합성. 브로모아미드인 (2R)-3-브로모-N-[4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐]-2-히드록시-2-메틸프로판아미드( R -19)(2.0 g, 5.70 mmol)와 무수 K2CO3(2.4 g, 17.1 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 환류까지 가열한 후, 감압 하에서 농축시켜 고체를 수득하였다. 생성된 고체를 2-프로판올(50 mL) 중 4-클로로-3-플루오로페놀(1.3 g, 8.5 mmol) 및 무수 K2CO3(1.6 g, 11.4 mmol)으로 처리하고, 3시간 동안 환류까지 가열한 후, 감압 하에서 농축시켜 고체를 수득하였다. 잔류물을 H2O(100 mL)로 처리한 후, EtOAc(2 × 100 mL)로 추출하였다. 조합한 EtOAc 추출물을 10% NaOH(4 × 100 mL)과 염수로 연속으로 세정하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시킨 후, 감압 하에서 농축시켜 오일을 수득하고, 이를 EtOAc/헥산(50:50)을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 고체를 수득하고, 이를 CH2Cl2/헥산으로부터 재결정화하여 1.7 g(70.5%)의 (S)-3-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-N-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-히드록시-2-메틸프로판아미드를 무색 고체로 수득하였다.
1H NMR (CDCl3/TMS) δ 1.60 (s, 3H, CH3), 3.28 (s, 1H, OH), 3.98 (d, J = 9.05 ㎐, 1H, CH), 6.64 ― 6.76 (m, 2H, ArH), 7.30 (d, J = 8.67 ㎐, 1H, ArH), 7.81 (d, J = 8.52 ㎐, 1H, ArH), 7.96 (q, J = 2.07, 8.52 ㎐, 1H, ArH), 8.10 (d, J = 2.07 ㎐, 1H, ArH), 9.10 (s, 1H, NH). 계산된 질량: [M-H]- 414.9. Mp: 132℃ 내지 134℃.
실시예 16
유방암 세포에서 SARM의 결합 및 전사활성화
본 발명의 화합물이 유방암 세포에서 아고니스트인지를 결정하기 위해, HEK-293 또는 MDA-MB-231 세포를 리포펙타민을 사용하여 0.25 μg GRE-LUC, 10 ng CMV-레닐라 LUC 및 25 ng CMV-hAR로 트랜스펙션시켰다. 트랜스펙션 24시간 후, 세포를 DHT, 화학식 VIII의 화합물 또는 화학식 IX의 화합물로 처리하고, 트랜스펙션 48시간 후 루시퍼라아제 검정을 수행하였다. 알려진 스테로이드성 및 고친화성 AR 리간드인 [17α-메틸-3H]-미볼레론(mibolerone)([3H]MIB)과 정제된 AR-LBD 단백질을 이용한 시험관내 경쟁적 방사성리간드 결합 검정을 사용하여, DHT, 화학식 VIII의 화합물 및 화학식 IX의 화합물의 경쟁적 결합을 측정하였다.
결과:
DHT, 화학식 VIII의 화합물 및 화학식 IX의 화합물은 도 13a 내지 도 13c(도 13a의 HEK-293 세포, 및 도 13b 및 도 13c의 MDA-MB-231 세포)에 제시된 바와 같이 유방암 세포에서 AR의 아고니스트이다. DHT, 화학식 IX, 화학식 VIII 및 비칼루타미드의 AR에 대한 상대적 결합 친화도(RBA)는, 각각, 1.0, 0.330, 0.314 및 0.016이었으며, 이는 본 발명의 SARM 화합물에 대한 고친화성 AR 결합을 입증한다(데이터는 제시되지 않음).
실시예 17
종양내 유전자 발현의 저해
AR 아고니스트는 ER 양성 및 ER 음성 유방암 세포에서 유전자를 차등적으로 조절한다. 아데노바이러스가 함유된 AR 또는 GFP로 감염된 MDA-MB-231 세포와 MCF-7 세포를 차콜 처리된 혈청 함유 배지 중에 3일 동안 유지시키고, DHT 또는 화학식 VIII로 처리하였다. 밤샘 처리 후, 세포를 수확하고, RNA를 단리하고, 지시된 유전자에 대한 실시간 PCR을 수행하였다. DHT 또는 화학식 VIII에 반응하는 다양한 유전자의 발현을 측정하고, GAPDH에 대해 정규화하고, 표 6에 복합 데이터로 표시하였다(DHT와 화학식 VIII에 대해 동일한 효과).
[표 6]
실시예 18
MDA-MB-231-AR 이종이식편의 유전자 발현 어레이
MDA-MB-231-AR 종양(n=5/군)에서 RNA를 추출하고, 비히클 또는 화학식 VIII의 화합물로 처리하였다. RNA를 풀링하고, Affymetrix 마이크로어레이를 수행하여 유전자 시그니처(signature)의 발현 변화를 결정하였다.
결과
도 15에 제시된 결과는, MDA-MB-231-AR 이종이식편에서의 AR의 활성화가 이러한 종양에서 유도된 것보다 더 많은 유전자의 발현을 억제했음을 보여준다. 이러한 패턴은 유방암 세포에서 고유하며, 억제된 것보다 더 많은 유전자가 유도되었던 전립선암 세포에서 관찰된 유전자 발현 결과와 상이하다(데이터는 제시되지 않음).
도 16에 제시된 결과는, ABI 7900에서 실시간 PCR TaqMan 프라이머 및 프로브를 사용하여 선택된 유전자를 분석하는 방식으로 도 15에 제시된 마이크로어레이 결과를 입증한다.
실시예 19
MCF-7-AR 이종이식편의 성장을 저해하는 화학식 VIII
렌티바이러스를 사용하여 AR로 안정적으로 트랜스펙션된 MCF-7 세포를, 난소절제되고 17β-에스트라디올(50 μg/일)이 보충된 누드 마우스에 이식하였다(2백만개 세포/마우스; n=5). 종양이 100 mm3 내지 200 mm3에 도달하면, 동물을 무작위 배정하고, 비히클 또는 1일 30 mg/kg의 화학식 VIII로 처리하였다. 종양 부피와 체중을 주 3회 측정하였다. 5주간의 처리 종결 시, 동물을 희생시키고, 종양의 중량을 측정하고, RNA 및 단백질 단리 및 조직학을 위해 보관하였다. * P<0.05에서 유의성.
또한, 이러한 이종이식편 연구에서 자궁 중량을 측정하고, AR에 대한 MCF-7 종양 이종이식편의 웨스턴 블롯을 조사하였다.
결과
도 17에 제시된 그래프는, 화학식 VIII을 사용한 경우 삼중양성 유방암(ER, PR 및 HER2)의 저해를 보여준다. 결과는, 화학식 VIII이 MCF-7 유방암 세포 이종이식편의 성장을 50% 초과로 저해했음을 보여준다.
도 18에 제시된 결과는, 화학식 VIII이 이러한 에스트로겐 보충된 동물에서 자궁 중량 증가를 저해했음을 보여준다.
도 19에 제시된 결과는, 아고니스트(화학식 VIII)에 대해 반응하는 AR 발현 패턴이 전립선암 세포에서 관찰된 바(데이터는 제시되지 않음)와 유사함을 보여준다.
실시예 20
MCF7-AR 종양에서 JNK 인산화를 상향조절하는 화학식 VIII
비히클 또는 화학식 VIII의 화합물로 처리된 MCF-7-AR 종양에서 단백질을 추출하고, phospho MAPK 어레이와 함께 인큐베이션하여 화학식 VIII의 화합물이 다양한 키나아제의 인산화에 미치는 영향을 결정하였다.
결과
도 21에 제시된 결과는, JNK 인산화가 화학식 VIII의 화합물로의 처리에 의해 MCF-7-AR 종양에서 상향조절됨을 보여준다. JNK는 사멸 수용체 매개 내인성 및 외인성 세포자멸사 경로에서 중요한 역할을 한다. JNK는 세포자멸사 유도 유전자를 상향조절하는 방식으로 세포자멸사 신호전달을 활성화시킨다. 세포자멸사 유도 키나아제인 JNK의 관찰된 인산화는 항증식의 가능한 기계론적 설명을 시사할 수 있다.
실시예 21
화학식 VIII 및 화학식 IX로의 처리 후 MDA-MB-231-AR 및 MCF-7-AR 이종이식편의 유전자 발현 분석
화학식 VIII의 화합물(4주 동안 1일 30 mg/kg, p.o.)로 처리된 ER 음성(MDA-MB-231-AR; 삼중음성) 및 ER 양성(MCF-7-AR; 삼중양성) 유방암 종양에서 유전자 발현 변화를 식별하고 비교하기 위해, MDA-MB-231-AR 및 MCF-7-AR 종양의 RNA에 대해 마이크로어레이 분석을 수행하였다. 이종이식편의 풀링된 샘플에서 이종이식편의 Affymetrix 분석을 수행하였다. 분석에는 약 30,000개의 유전자와 표시된 이의 변이체뿐 아니라, 마이크로RNA의 약 70,000개의 서열이 포함되어 있었다. RNA를 단리하고, 마이크로어레이(Affymetrix Human Gene ST 2.0 어레이)를 사용하여 유전자의 발현을 평가하였다. 화학식 VIII의 화합물로 처리된 샘플에서의 유전자의 발현을 비히클로 처리된 샘플에서의 발현과 비교하였다. 2배 초과로 상향조절되거나 하향조절되었던 유전자를 화학식 VIII의 화합물에 의해 차등적으로 조절되는 것으로 간주하였다.
결과
하기 표 7은 MDA-MB-231-AR 및 MCF-7-AR 종양에서 상향조절된 유전자와 하향조절된 유전자의 총합을 나타낸다.
[표 7]
특히 흥미로운 점은, MCF-7-AR 종양에서 확인된 1547개의 조절된 유전자와 MDA-MB-231-AR 종양에서 확인된 1536개의 조절된 유전자 중에서, 중첩 유전자의 하위집단이 단지 245개의 유전자였다는 점이었다. 이러한 결과는, 화학식 VIII이 MCF-7-AR(ER 양성; 삼중양성) 및 MDA-MB-231-AR(ER 음성; 삼중음성) 유방암 세포에서 별개의 유전자 세트를 조절했음을 나타낸다.
하기 표 8 및 표 9는, MDA-MB-231-AR 종양(표 8) 및 MCF-7-AR 종양(표 9)에서 화학식 VIII에 의해 차등적으로 조절되었던(적어도 2배) 유방 종양형성에 관여하는 유전자를 나타낸다. 상향조절 또는 하향조절의 표시는 최우측 컬럼에 제시되어 있다.
[표 8]
[표 9]
표 7 및 표 8에 제시된 결과는, SARM(화학식 VIII) 처리가 MDA-MB-231-AR 종양에서 유전자의 순 하향조절을 유도했음을 보여준다(N=1042 억제; N=640 유도; 임계값 2배 내지 2.5배 증가 또는 감소)(참고: 플롯은 배수 변화의 로그임; 후속 RT-PCR은 10배 내지 20배 변화를 입증함). 널리 알려진 안드로겐 의존적 유전자(예를 들어, FKP5 및 MUC1; 하기 표 10 참조)가 상승되었으며, 이는 종양으로의 SARM 침투를 나타낸다. 또한, 36개의 알려진 유방암 관련 유전자 중 29개가 감소된 것으로 나타났는데, 이는 ER 음성 유방암에서 화학식 VIII의 항증식 활성에 대한 합리적 근거를 뒷받침한다.
MDA-MB-231-AR 종양에서의 결과의 추가 분석은, 화학식 VIII이 알려진 안드로겐 반응성 유전자를 유도했음을 보여준다(하기 표 10). 따라서, 베타2-안드로겐 수용체 및 PARP1과 같은 유방암 관련 유전자는 화학식 VIII에 의해 억제되었지만, ARE 의존적 유전자는 화학식 VIII의 처리에 의해 유도되었다.
[표 10]
표 7 및 표 9에 제시된 결과는, 화학식 VIII이 삼중음성(ER 음성) 종양에서와 같이 MCF-7-AR 삼중양성(ER 양성) 종양에서 강력한 유전자 억제 경향을 나타내지 않았음을 보여준다. 하지만 흥미롭게도, MCF-7-AR 분석은, RT-PCR로 입증된 바와 같이, 안드로겐 의존적 유전자가 상향조절되었고, 에스트로겐 의존적 유전자가 억제되었음을 보여준다(하기 표 11).
[표 11]
도 20에 제시된 결과는, ABI 7900에서 실시간 PCR TaqMan 프라이머 및 프로브를 사용하여 선택된 유전자를 분석하는 방식으로 상기 분석에 제시된 마이크로어레이 결과를 입증한다.
도 22에 제시된 결과는, 화학식 VIII과 화학식 IX를 사용한 경우 삼중음성 유방암(TNBC) 성장이 저해됨을 보여준다. 화학식 VIII과 화학식 IX는, 누드 마우스에서 MDA-MB-231-AR 세포를 사용하여 삼중음성 유방암 모델에서 시도한 모든 용량(화학식 VIII의 경우 1 kg당 5 mg, 10 mg; 화학식 IX의 경우 1 kg당 5 mg, 10 mg, 30 mg)에서 약 85%의 TGI를 나타냈다.
도 23에 제시된 결과는, 화학식 VIII과 화학식 IX를 사용한 경우 삼중음성 유방암이 저해됨을 보여준다. 마찬가지로, 화학식 VIII과 화학식 IX의 모든 용량에서 종양 중량이 감소하였다. 비장 확대(정상 마우스의 경우 200 mg 내지 300 mg에 비해 680 mg)는 비히클 처리된 마우스에서만 확인되었으며, 이는 아마도 SARM에 의한 비장으로의 종양 전이 예방을 나타낸다.
AR 존재 유무 하의 MCF-7 세포에서 나타난 시험관내 데이터(도 25a 내지 도 25e)는, SARM 활성화된 AR이 ER에 의해 사용되는 보조인자를 격리시킬 수 있음을 시사한다. MCF-7 세포에 AR을 첨가하면, 17β-에스트라디올(저해받지 않는 경우)이 ER 표적 유전자 PR 및 pS2에 미치는 영향은 증가했지만, SARM 단독 또는 SARM + 17β-에스트라디올(E2)에 의해 유도된 길항작용은 GFP(즉, AR 없음; 도 25a 및 도 25c)와 비교하여 이러한 설정에서(도 25b 및 도 25d) 증강되었다. 도 25e는, AR 표적 유전자가 17β-에스트라디올의 존재 하에서도 SARM에 의해 증강됨을 보여준다.
실시예 22
화학식 IX를 이용한 이종이식편 실험
이종이식편 실험. JAX 실험실에서 입수한 NSG 마우스를 케이지당 5마리로 수용하고, 수돗물과 상업용 래트 사료(Harlan Teklad 22/5 rodent diet - 8640)에 자유롭게 접근 가능하게 하였다.연구 기간 동안, 동물을 12시간 명암 주기로 유지시켰다. 동물을 마취하고, BR-0001 TNBC 단편 1 mm3(대략)를 NSG 마우스에 피하 이식하였다.종양 크기가 100 mm3 내지 200 mm3에 도달하면, 동물을 무작위 배정하고, 비히클 대조군(폴리에틸렌 글리콜:DMSO 9:1비) 또는 1일 10 mg/kg의 화학식 IX(n=12) 또는 엔잘루타미드로 경구 처리하였다. 종양 부피를 주 3회 측정하였다. 길이×너비×너비×0.5236의 식을 사용하여 종양 부피를 계산하였다. 종양이 1500 mm3 내지 2000 mm3 초과에 도달하면, 동물을 희생시키고, 종양의 중량을 측정하고, 다양한 분석을 위해 보관하였다. AR 양성 TNBC 이종이식편인 동일한 BR-0001 종양의 2개의 영역을, AR 항체(SCBT의 AR N20)(도 26a 및 도 26b)로 면역조직화학적으로 염색하고, 음성 대조군으로서의 AR 음성(도 26c) TNBC와 비교하였다. 도 26a 및 도 26b는, AR 발현이 이러한 포르말린 고정되고 파라핀 포매된(FFPE) 조직 전체에 걸쳐 일정했지만, AR 음성 TNBC에서 유사한 FFPE는 염색을 나타내지 않았음(AR 발현 없음)을 보여준다. 종양 이종이식편 효능 실험 결과는 도 27a 내지 도 27c에 제시되어 있으며, 여기서 도 27a와 도 27b는 중복 실험이다. 화학식 IX(더 낮은 흔적)는 각 실험에서 이러한 AR 양성 TNBC 종양의 일부 종양 성장 저해를 생성하였지만, 엔잘루타미드는 비히클 처리와 구별 가능하지 않았다(도 26a 및 도 26b). 화학식 IX는 실험 2에서 종양 중량을 약 40%까지 감소시켰다.
실시예 23
화학식 IX로 처리된 동물의 AR 양성 TNBC 종양에서 감소된 Ki-67 염색
도 28a 및 도 28b은, 2주 처리에서 Ki-67 염색의 대략 50% 감소를 보여주었다. 복제 실험 2의 종양(도 27b)을 포르말린에 고정시키고 파라핀 포매하였다. 슬라이드를 절단하고, Ki-67 항체로 염색하였다. 각각의 슬라이드 내 Ki-67 양성 세포(각각의 슬라이드에 총 200개의 세포가 계수됨)를 계수하고, 도 28b에 제시된 바와 같이 염색된 세포%로 표시하였다. Ki-67 염색은 화학식 IX로 처리된 동물의 종양에서 감소하였다.
실시예 24
AR 양성 TNBC 종양 이종이식편에서의 유전자 발현 연구와 ChIP-SEQ 연구
방법
염색질 면역침강 검정(ChIP). 단백질을 1% 포름알데히드(최종 농도)와 함께 37℃에서 10분 동안 인큐베이션하여 가교시켰다. 종양을 프로브 휴대용 균질화기를 사용하여 균질화시켰다. 세포를 1× PBS로 2회 세척하고, 프로테아제 저해제([1 ml당 아프로티닌(aprotinin), 류펩틴(leupeptin), 안티파인(antipain), 벤즈아미딘 HCl 및 펩스타틴(pepstatin) 각 1 mg], 0.2 mM 페닐메틸설포닐 플루오라이드 및 1 mM 소듐 바나데이트)가 함유된 PBS(1 mL) 중에서 스크랩핑하고, 펠릿화하고, SDS 용해 완충액(1% SDS, 10 mM EDTA, 50 mM Tris-HCl[pH 8.1]) 중에 재현탁시켰다.
얼음 위에서 10분 동안 용해시킨 후, 세포 추출물을 냉각실에서 출력 3의 일정한 동작 주기로 각 10초 동안 8회 초음파처리하였으며(Branson sonifier 250), 이때 각 초음파처리 후 얼음 위에서 인큐베이션하였다. 파편을 4℃에서 13,000 rpm으로 10분 동안 펠릿화하고, 상청액을 ChIP 희석 완충액(0.01% SDS, 1.1% Triton X-100, 1.2 mM EDTA, 16.7 mM Tris HCl[pH 8.1], 167 mM NaCl)으로 10배 희석하였다. TE 중 1:1 단백질 A-세파로오스 비드(50 μL)를 이용하여 단백질을 사전 제거하였다. 분취액(300 μL)을 입력을 위해 남겨두고, 나머지 용액을 AR 항체(AR N20 SCBT)(5 μg) 및 전단된 연어 정자 DNA(Stratagene, La Jolla, CA)(2 μg)와 함께 4℃에서 교반 하에 밤새 인큐베이션하였다.
1:1 단백질 A-세파로오스 비드(100 μL) 및 연어 정자 DNA(2 μg)와 함께 4℃에서 2시간 동안 인큐베이션하여 단백질-DNA-항체 복합체를 침전시켰다. 비드를 펠릿화하고, 저염 세척 완충액(0.1% 소듐 도세실 설페이트[SDS], 1% Triton X-100, 2 mM EDTA, 20 mM Tris HCl[pH 8.1], 0.15 M NaCl)으로 3회 세척하고, 1× TE(10 mM Tris HCl, 1 mM EDTA; pH 8.0)로 2회 세척하였다. 비드를 새로 제조한 추출 완충액(1% SDS, 0.1 M NaHCO3)(50 μL)으로 3회 추출하여 DNA-단백질 복합체를 수득하였다. 65℃에서 6시간 동안 인큐베이션하여 DNA 단백질 복합체의 가교를 역전시켰다. QIAquick PCR 정제 키트(QIAGEN, Valencia, Calif.)를 이용하여 최종 부피 25 μL의 TE 중에 DNA를 추출하였다. 이온 양성자 시퀀서를 사용하는 차세대 시퀀싱을 위해 정제된 DNA를 UTHSC MRC(University of Tennessee Health Science Center Molecular Resource Center)로 보냈다.
RNA 분석 및 마이크로어레이. 종양을 균질화시키고, RNA를 단리하고, 정제하고, 마이크로어레이 분석(Affymetrix의 ST2.0 어레이)을 위해 UTHSC MRC 핵심 시설로 보냈다.
결과
상기 기재된 유전자 발현 연구에서는, BR-0001 TNBC 종양에서 RNA를 단리하고, 마이크로어레이(Affymetrix, ST2.0 어레이)로 전체 게놈에서 유전자의 발현을 측정하였다. ChIP-Seq 연구에서는, 미처리된 BR-0001 시편에서 염색질 면역침강을 수행하고, ion torrent 차세대 시퀀서를 사용하여 AR 항체와 함께 면역침강된 DNA를 시퀀싱하였다. AR 점유된 프로모터(-5 kb에서 +1 kb까지)의 약 20%가 안드로겐에 의해 활성화된 것으로 나타났다(mRNA가 >1.5배 증가됨)(데이터는 제시되지 않음). 안드로겐 처리는 유전자 세트 농축 분석(GSEA)에 따라 주로 세포 주기와 대사 과정에 영향을 미쳤다(도 31). 도 30a 및 도 30b에서 TNBC 하위유형 마커의 발현은, SARM 처리된 종양에서, LAR 및MSL 하위유형에 대한 유전자 마커가 고도로 발현됨을 보여준다.
BR-0001에 속한 종양 유형을 결정하기 위해 유전자 발현 데이터를 PAM50과 비교하였다. 유방암을 분류하는 데 필요한 50개 유전자의 발현(Z-점수)은 도 29에 제시되어 있으며, 여기서 PAM50은, 종양이 기저 유사 유방암(BLBC) TNBC에 속함을 나타낸다.
삼중음성 유방암(TNBC)은 이질적인 유방암 군이며, TNBC의 생물학적 특징 및 임상적 거동을 이해하고, 개인별 맞춤 치료를 개발하기 위해서는 이의 하위유형의 식별이 필수적이다. 21개의 유방암 데이터 세트에서 얻은 3,247개의 유전자 발현 프로파일에 기반하여, 고유한 유전자 발현 패턴과 온톨로지(ontology)를 갖는 587개의 TNBC 샘플에서 여섯 가지 TNBC 하위유형(두 가지 기저 유사(BL1 및 BL2), 면역조절(IM), 중간엽(M), 중간엽 줄기세포 유사(MSL) 및 루미날 안드로겐 수용체(LAR) 하위유형 포함)을 발견하였다(문헌[Brian D. Lehman et al., J. Clin. Invest. 2011, 121(7), 2750-2767]). 각각의 TNBC 하위유형을 나타내는 세포주 모델은 또한 표적화된 치료제에 대해 상이한 민감성을 나타냈다. BLBC를 하위분류로 분류하기 위해 유전자 발현 데이터를 공개된 유전자(Pietenpol 그룹)와 비교하였다. 도 30a 및 도 30b는, TNBC의 Pietenpol 분류에 따라, BR-0001 종양이 LAR 및 MSL 하위유형임을 시사한다.
실시예 25
AR 양성 TNBC 이종이식편 종양에서 유전자 발현 변화
도 31은, BR-0001 종양에서 화학식 IX가 유전자 발현을 상향조절했음을 보여준다. 대략 4200개의 유전자가 비히클에 비해 화학식 IX에 의해 상향조절되었으며, 대략 1170개의 유전자가 비히클에 비해 화학식 IX에 의해 하향조절되었다. 화학식 IX는 AR를 176개의 프로모터(-5 kb에서 +1 kb까지)에 동원하였다. 화학식 IX에 대한 반응으로 AR에 의해 점유된 프로모터의 20%는 또한 화학식 IX에 의해 상향조절된 유전자를 가졌다. 이는, 이러한 유전자가 간접적인 영향이 아닌 AR의 직접적인 표적이었음을 보여준다. IPA(Ingenuity Pathway Analysis)(http://www.ingenuity.com/; QIAGEN, Redwood City, California)는, 세포 주기에 관여하는 유전자가 화학식 IX에 의해 변경되었음을 시사한다.
실시예 26
폐경후 여성의 전이성 또는 국소 진행성 ER+/AR+ 유방암(BC)에 대한 화학식 IX의 효능 및 안전성
연구 설계: 이는 개방, 다기관, 다국적, 무작위 배정, 병렬 설계 2상 연구이며, ER+/AR+ BC를 앓고 있는 폐경후 대상에서 화학식 IX의 효능과 안전성을 평가하기 위한 것이다. 대상을 최대 24개월 동안 1일 화학식 IX 9 mg 또는 18 mg을 PO로 투여받도록 무작위 배정한다. 각각의 용량군을 독립적으로 처리하고, 각각 Simon 2단계(최적) 설계(문헌[Simon R. Optimal two-stage designs for Phase 2 clinical trials. Controlled Clinical Trials 1989; 10: 1-10])를 사용하여 효능을 평가한다. 대상을 1:1 방식으로 2개 용량군 중 하나에 무작위 배정한다.
무작위 배정으로 뼈에만 전이를 나타내는 대상과 다른 모든 대상으로 계층화하고, 각각의 용량군에서 이러한 특징을 나타내는 대상 비율의 균형을 맞추기 위해 직전 요법 설정(보조 설정 또는 전이성 설정)에 따라 추가로 계층화한다. 두 가지 용량군을 통계적으로 비교하려고 하는 의도는 없지만, 두 가지 용량 중 하나 또는 둘 모두가 허용 가능한 안전성 프로파일을 유지하면서, 24주차에 RECIST 1.1에 따라 측정 시 30%에 해당하는, CR, PR 또는 SD를 나타내는 평가 가능한 대상(즉, 중앙에서 AR+로 확인되고 적어도 1회 용량의 연구 약물을 투여받은 대상)의 비율로 정의되는 허용 가능한 임상적 이점 반응(CBR)을 유도하는지 여부를 결정하기 위한 것이다. 이러한 결과가 주어지면, ER+/AR+ BC에서 화학식 IX의 후속 탐색은 해당 용량 수준에서 보증될 것이다.
중앙에서 AR+로 확인되고 적어도 1회 용량의 연구 약물을 투여받은 대상(평가 가능한 대상) 36명 내지 88명이 1차 효능 분석 목적을 위해 필요하며, 전체 분석 세트(FAS)의 하위집합이 될 것이다. 36명 내지 118명의 대상(대체 대상 포함)을 1:1 방식으로 화학식 IX 9 mg 또는 18 mg 중 하나의 1일 PO 용량을 투여받도록 무작위 배정한다. 상기 언급된 대상 중 30명은 중앙에서 AR+로 확인된 상태의 결여, 또는 무작위 배정되었지만 연구 약물을 투여받지 않은 드문 대상을 처리하기 위한 대체 대상으로 간주될 수 있다(등록된 대상의 25%가 1차 효능 분석에 대해 평가 가능하지 않은 것으로 가정됨). 샘플 크기 계산의 일부인 다른 통계적 매개변수는 α = 0.025(단측) 및 검정력 = 90%이다. 각각의 연구군에서 첫 번째 단계는 처음 18명의 평가 가능한 대상 중에서 평가한다. 18명의 대상 중 적어도 3명의 대상이 24주차에 CB(CR, PR 또는 SD로 정의됨)를 달성한 경우, 해당 군을 군당 최대 총 44명의 평가 가능한 대상이 동원되는 2번째 단계로 진행시킨다. 그렇지 않은 경우, 해당 군은 효능의 결여로 인해 중단되게 된다. 통계적 유의성, 즉, ≤10%의 허용 가능하지 않을 정도로 낮은 CBR이라는 귀무가설을 기각하고, 더 높은 비율(≥30%)이 더 가능성이 높다는 대립가설을 지지하는 것은, 44명의 대상 중 적어도 9명의 대상이 해당 군에서 24주차에 CB를 달성한 경우에 선언된다.
중앙에서 AR+로 확인되지 않은 대상은 시험에 남아있을 수 있지만, 1차 효능 분석의 일부가 되지 않으며, 이러한 대상은 2차 및 3차 분석에 기여하게 된다.
강도가 ≥3등급인 유해사례(AE)(National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events[NCI-CTCAE], Version 4.0) 및/또는 불내성을 경험한 18 mg 치료군의 대상은, 연구자의 의학적 판단에 기반하여 연구 의료용 모니터의 확인 후, 1일 18 mg에서 9 mg으로의 용량 감소, 또는 약물 중단을 받을 수 있다. 약물 중단은 최대 5일의 기간 동안 지속될 수 있으며, 그 후 대상은 연구 약물(18 mg 또는 9 mg)을 다시 시도하거나, 연구를 중단해야 한다. 용량 감소의 경우, AE가 해결되거나 1등급으로 감소하면, 대상은 조사자의 재량에 따라 18 mg으로 다시 시도하거나 9 mg을 유지할 수 있다.
강도가 ≥3등급인 AE(NCI-CTCAE 4.0) 및/또는 불내성을 경험한 9 mg 치료군의 대상은, 연구자의 의학적 판단에 기반하여 연구 의료용 모니터의 확인 후, 약물 중단을 받을 수 있다. 약물 중단은 최대 5일의 기간 동안 지속될 수 있으며, 그 후 대상은 연구 약물(9 mg)을 다시 시도하거나, 연구를 중단해야 한다.
안전성 분석을 위해, 대상을 초기에 투여받은 치료군에서 분석한다. 효능 분석을 위해, 대상을 무작위 배정된 치료군에 따라 분석한다.
CB를 나타내는 대상은 무작위 배정일로부터 최대 24개월 동안(이러한 24개월 동안 치료를 통해 CB를 입증하는 한) 치료를 받게 된다. 24개월차에 연구 치료로부터 CB를 계속 나타낸 대상은 별도의 프로토콜에 따라 안전성 연장 연구를 계속하도록 제안을 받게 된다. 안전성을 위해, 모든 대상은 화학식 IX의 마지막 용량을 투여받은 후 1개월 동안 추적조사를 받게 된다.
안전성을 위해, 모든 대상은 화학식 IX의 마지막 용량을 투여받은 후 1개월 동안 추적조사를 받게 된다.
표적 집단: 전이성 또는 재발성 국소 진행성 ER+/AR+ BC를 앓고 있는 성인 폐경후 여성.
연구 지속기간: 연구 지속기간은 3년으로 추정된다.
작용제 또는 중재에 대한 설명: 9 mg의 1일 용량을 위한 3개의 화학식 IX 3.0 mg 연질 겔, 또는 18 mg의 1일 용량을 위한 6개의 화학식 IX 3.0 mg 연질 겔을 매일 거의 동일한 시간에, 음식과 함께 또는 음식 없이, 물과 함께 PO로 복용한다.
잠재적 이점: 실시예 9의 시험에 기반하여, 1일 1회 화학식 IX 9 mg을 이전에 호르몬 요법에 대해 반응을 나타냈던 전이성 ER+ BC를 앓고 있는 22명의 폐경후 여성에서 연구하였다. 1차 평가변수는 17명의 AR 양성 대상에서 평가하였다. 이러한 17명의 대상 중 6명은 6개월차에 CB(SD)를 나타냈다. SD(RECIST 1.1)를 나타낸 1명의 대상에서는, 단일 표적 병변에서 27%의 종양 퇴행이 입증되었다. 총 7명의 대상(1명의 대상은 불확실한 AR 상태를 나타냄)이 6개월차에 CB를 달성했다. 6개월차에 CB를 달성한 7명의 대상 중에서, 진행까지의 시간(TTP)은 10.2개월로 추정되었다. 결과는 또한, 중앙값 81일의 연구 지속기간 후, 전체 대상의 41%(22명 중 9명)가 최상의 반응으로 CB를 달성했으며, AR 활성의 지표로 보이는 PSA도 증가했음을 나타냈다. 이러한 프로토콜이 마무리된 시점에서, 336일 이상 질환이 안정하게 유지된 1명의 대상으로 연구가 계속 진행 중이다.
화학식 IX의 전임상 데이터는, 화학식 IX가 또한 뼈에서 동화작용을 하고, 골 전환 마커를 감소시킨다는 것을 시사한다. 화학식 IX를 이용한 치료는, 호르몬 수용체 양성 BC의 치료를 위한 다른 호르몬 요법에 비해 골 전환을 감소시킬 수 있다. 더 강력한 골 미세환경은 뼈로의 전이를 감소시키거나, 골격 관련 사건까지의 시간을 지연시킬 수 있다.
효능 목표
본 시험의 1차 효능 목표는, 중앙에서 AR+로 확인된 상태를 나타내는 에스트로겐 수용체 양성 및 안드로겐 수용체 양성(ER+/AR+) BC를 앓고 있는 대상에서 매일 PO로 제공된 화학식 IX 9 mg 및 화학식 IX 18 mg의 24주차 CBR(완전 반응[CR], 부분 반응[PR] 또는 SD로 정의됨)(RECIST 1.1에 따름)를 추정하기 위한 것이다.
2차 효능 목표는, 중앙 실험실에서 결정된 AR 상태에 관계없이, 적어도 1회 용량의 연구 약물을 투여받은 무작위 배정된 모든 대상에서(전체 분석 세트[FAS]) 화학식 IX 9 mg 및 18 mg의 24주차 CBR(RECIST 1.1에 따름)을 추정하기 위한 것이다.
추가의 2차 효능 목표는 중앙에서 AR+로 확인된 대상(FAS의 평가 가능한 하위집합)뿐 아니라, FAS의 모든 대상에 적용된다: (a) 24주차에 화학식 IX 9 mg 및 18 mg의 객관적 반응률(ORR; CR 또는 PR로 정의됨)(RECIST 1.1에 따름)을 추정함; (b) 화학식 IX 9 mg 및 18 mg의 최상의 전체 반응률(BOR)을 추정함; (c) 화학식 IX 9 mg 및 18 mg을 투여받은 대상의 무진행 생존기간(PFS)을 추정함; (d) 화학식 IX 9 mg 및 18 mg을 투여받은 대상의 TTP를 추정함; 및 (e) 화학식 IX 9 mg 및 18 mg을 투여받은 대상의 반응 지속기간(종양 반응의 문서화부터 질환 진행 또는 사망까지의 시간)을 추정함.
3차 효능 목표는 중앙에서 AR+로 확인된 대상(FAS의 평가 가능한 하위집합)뿐 아니라, FAS의 모든 대상에 적용된다: (a) 화학식 IX 9 mg 및 18 mg이 혈청 PSA에 미치는 영향을 평가함; (b) 화학식 IX 9 mg 및 18 mg이 EQ-5D-5L에 의해 측정된 삶의 질(QoL)에 미치는 영향을 평가함; (c) 화학식 IX 9 mg 및 18 mg이 순환종양세포(CTC)에 미치는 영향을 평가함; (d) 이전 CB 지속기간이 결과에 미치는 영향을 평가함; (e) 전이의 진단에서부터 무작위 배정까지의 시간이 결과에 미치는 영향을 평가함; (f) 화학식 IX 9 mg 및 18 mg이 종양 체적 측정에 미치는 영향을 설명함; 및 (g) 화학식 IX 및 화학식 IX 글루쿠로니드의 혈장 농도가 24주차 CBR에 미치는 영향을 평가함.
안전성 목적은, ER+/AR+ BC를 앓고 있으며 중앙에서 AR+로 확인된 대상뿐 아니라, 무작위 배정되고 치료받은 모든 대상에서 매일 PO로 투여된 화학식 IX 9 mg 및 18 mg의 안전성 프로파일을 설명하기 위한 것이다.
약동학적 목적: 평가된 각 시점에서 화학식 IX 및 화학식 IX 글루쿠로니드의 혈장 농도를 설명하기 위함.
제형, 패키징 및 표지화: 화학식 IX 3.0 mg 연질 겔은 화학식 IX 3.0 mg을 함유하는 불투명한, 백색 내지 회백색, 크기 5, 타원형 연질 겔 캡슐로 공급된다. 액체 연질 겔 충전물은 폴리에틸렌 글리콜 400 중에 용해된 화학식 IX로 구성되어 있다. 화학식 IX 3.0 mg 연질 겔은 블리스터(blister) 팩에 포장된다. 각각의 블리스터 팩에는 1주 투여에 충분한 연구 약물을 함유되어 있다. 무작위 배정(2회차 방문)과 3회차, 4회차 및 5회차 방문 시, 대상은 7주 투여에 해당하는 7개의 블리스터 팩이 함유된 연구 약물 카툰을 제공받는다. 6회차, 8회차, 9회차, 10회차, 11회차, 12회차 및 13회차 방문 시, 매 12주(± 7일)의 방문 일정을 수용하기 위해, 대상은 14주 동안 연구 치료를 위한 2개의 연구 약물 카툰 박스(각각은 7개의 블리스터를 함유함)를 제공받는다. 대상은 매 방문 시 모든 블리스터 팩이 포함된 카툰 박스를 가지고 오도록 요청 받는다.
각각의 블리스터 팩은 어린이 보호용 열 밀봉된 카드에 동봉된 적절한 수의 블리스터 스트립(9 mg 치료군의 경우 1개의 블리스터 및 18 mg 치료군의 경우 2개의 블리스터)으로 구성되어 있다. 블리스터 스트립은 PVC/ACLAR 기재와 알루미늄 포일/PVC/PVAC 공중합체 및 폴리메타크릴레이트(제품 접촉) 뚜껑으로 구성되어 있다. 열 밀봉된 카드 뒷면의 구멍은 포일 뚜껑으로 덮여있다. 연구 약물을 꺼내기 위해, 대상은 카드의 내부에 있는 해제 버튼을 눌러 적절한 구멍을 해제한다. 해제되면, 구멍을 제거하고, 연구 약물을 포일을 통해 밀어 넣을 수 있다.
약동학적 평가:
기준선(투여 전), 3회차 방문(6주차), 5회차 방문(18주차) 및 6회차 방문(24주차) 시 약동학적 평가를 위해 혈액 샘플을 수집한다. 이러한 일자마다 6 mL K2-에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA) 채혈 튜브에 하나의 혈액 샘플을 수집한다.각각의 혈액 샘플이 수집된 정확한 시간(hh:mm)과 일자를 전자 증례기록서(Case Repot Form)에 기록한다. 기준선 방문 시, 대상이 화학식 IX의 첫 번째 용량을 투여받기 전에 혈액 샘플을 수집해야 한다. 3회차(6주차), 5회차(18주차) 및 6회차(24주차) 방문 시, 혈액 샘플 이전에 화학식 IX의 마지막 용량의 일자와 대략적인 시간을 기록해야 하며, 즉, 대상이 이전 용량을 그날 오전 또는 전날 저녁에 복용했는지를 문서화해야 한다. 수집 직후, 튜브를 조심스럽게 여러 번 뒤집어 혈액 샘플과 항응고제를 혼합한다.
혈액 샘플을 처리 시까지 최대 20분 동안 습윤한 얼음 위에 유지시킨다(물 중의 얼음 팩도 허용 가능함). 수집 튜브를 1,500 × g로 10분 동안 원심분리기에 넣어 혈장 분획을 분리한다. 혈장 분획을 피펫으로 빼내어, 2개의 2 mL 폴리프로필렌 전달 바이알(각각의 튜브는 대략 동일한 분취량을 수용함)로 나눈다.
모든 샘플 수집 및 동결 튜브를 대상, 연구 번호, 방문 번호 및 동결 튜브 분취액 문자를 식별하는 방식으로 명확하게 표지한다. 동결 후 표지가 탈착되지 않도록 표지를 동결 튜브에 고정시킨다. 샘플을 ―20℃ 이하의 동결기에 보관한다. 샘플을 동결된 상태를 유지하게 위해 충분한 드라이 아이스가 있는 단열 용기에 넣어 배송한다.
프로토콜이 개략된 약동학적 분석의 완료 후 임의의 남아있는 혈장 샘플을 화학식 IX의 대사산물을 식별하고 정량화하는 데 사용할 수 있다.
실시예 27
진행성 안드로겐 수용체 양성 삼중음성 유방암(AR+ TNBC)에 대한 화학식 IX의 효능 및 안전성
화학식 IX를 이용한 진행 중인 및 완료된 임상 시험: 화학식 IX를 이용한 21건의 1상, 2상 및 3상 임상 연구가 완료되었거나 진행 중에 있다. 이에는 하기가 포함된다:
1. 프로토콜 G100401, 96명의 건강하고 젊은 남성 지원자에서의 1상 단회 용량 증량 연구; 2. 프로토콜 G100402, 50명의 건강하고 젊은 남성 지원자와, 23명의 몸통 비만이 있는 노인 남성 지원자에서의 1상 다회 용량 증량 연구; 3. 프로토콜 G100503, 18명의 건강한 젊은 남성 지원자와 18명의 폐경후 여성에서 서방형 제형을 속방형 제형으로 시뮬레이션하는 투여 요법의 영향을 평가하기 위한 1상 단회 용량 약동학 연구; 4. 프로토콜 G100506, 27명의 건강하고 젊은 남성 지원자에서 계속 임상 개발 중에 사용되는 3 mg 경질 쉘 캡슐 제형의 상대적인 생체이용률을 평가하고, 음식이 3 mg 연질 겔 제형의 약동학에 미치는 영향을 평가하기 위한 1상 단회 용량 약동학 연구; 5. 프로토콜 006, 24명의 폐경후 일본 여성에서의 1상 단회 용량 및 다회 용량 약동학 연구; 6. 프로토콜 G200501, 60 명의 폐경후 여성과 60명의 노인 남성에서 제지방량(lean body mass)과 신체 기능을 평가하기 위한 2상 연구; 7. 프로토콜 003, 44명의 폐경후 여성에서의 1b상 연구; 8. 프로토콜 G200502, 암을 앓고 있는 159명의 남성과 폐경후 여성에서 제지방량과 신체 기능을 평가하기 위한 2b상 연구; 9. 프로토콜 G100511, 중증 신장 손상이 화학식 IX의 약동학에 미치는 영향을 평가하기 위한 1상 연구; 10. 프로토콜 G100508, 경증 내지 중등도의 간 손상이 화학식 IX의 약동학에 미치는 영향을 평가하기 위한 1상 연구; 11. 프로토콜 G100509, 건강한 지원자에서 화학식 IX의 1상 대량 균형 연구; 12. 프로토콜 G100507, 백인 및 아프리카계 미국인 남성 및 여성에서 화학식 IX의 약동학과 절대 경구 생체이용률을 평가하기 위한 1상 연구; 13. 프로토콜 G100510, 건강한 남성 및 여성 대상에서 치료 및 과치료 용량의 화학식 IX가 심전도(ECG)에 미치는 영향을 정의하기 위한 단회 용량, 무작위 배정, 이중 맹검, 비교, 양성 및 플라세보 대조, 4주기 교차 1상 연구: 철저한 ECG 시험; 14. 프로토콜 G100512, 케토코나졸(ketoconazole)(시토크롬 P450, 패밀리 3, 서브패밀리 A[CYP3A4] 저해제)이 화학식 IX의 약동학에 미치는 영향을 평가하기 위한 1상 연구; 15. 프로토콜 G100513, 리팜핀(rifampin)(CYP3A4 유도제)이 화학식 IX의 약동학에 미치는 영향을 평가하기 위한 1상 연구; 16. 프로토콜 G100514, 화학식 IX와 셀레콕시브(celecoxib)(CYP2C9)의 약동학적 약물:약물 상호작용을 평가하기 위한 1상 연구; 17. 프로토콜 G100515, 화학식 IX와 프로베네시드(probenecid)(UGT2B7)의 약동학적 약물:약물 상호작용을 평가하기 위한 1상 연구; 18. 프로토콜 G100516, 화학식 IX와 로수바스타틴(rosuvastatin)(유방암 내성 단백질[BCRP])의 약동학적 약물:약물 상호작용을 평가하기 위한 1상 연구; 19. 프로토콜 G300504, 1차 백금 + 탁산 화학요법을 받은 비소세포폐암을 앓고 있는 321명의 대상에서 화학식 IX가 근육 소모에 미치는 영향에 대한 3상 무작위 배정, 이중 맹검, 플라세보 대조 연구; 20. 프로토콜 G300505, 1차 백금 + 비탁산 화학요법을 받은 비소세포폐암을 앓고 있는 320명의 대상에서 화학식 IX가 근육 소모에 미치는 영향에 대한 3상 무작위 배정, 이중 맹검, 플라세보 대조 연구; 21. 프로토콜 G200801, 이전에 호르몬 요법에 대해 반응을 나타냈던 ER 양성 전이성 유방암을 앓고 있는 22명의 여성에서 AR 상태와 화학식 IX 호르몬 요법의 활성을 조사하기 위한 진행 중인 2상 공개 연구.
18 mg 용량: 화학식 IX는 총 1,500명이 넘는 대상이 등록한 21건의 완료된 및 진행 중인 임상 연구에서 평가되었다. 화학식 IX는 일반적으로 최대 14일 동안 1일 1회 최대 100 mg(단회 용량의 경우) 및 최대 30 mg(다회 용량의 경우)을 포함하여 내약성이 우수하였다. 더 긴 연구에서, 화학식 IX는 또한 일반적으로 최대 184일 동안 1 mg, 3 mg 및 9 mg의 1일 용량을 포함하여 내약성이 우수하였다.
이전 임상 연구는, 최대 30 mg의 화학식 IX의 1일 용량이 건강한 남성 지원자에서 내약성이 우수했음을 입증했다. 10 mg의 1일 용량과 30 mg의 1일 용량을 최대 14일 동안 프로토콜 G100402에서 평가하였다. 알라닌 트랜스아미나아제(ALT) 상승(정상 상한[ULN]을 넘어선 임의의 상승)이 경험한 가장 흔한 유해사례(AE)였다. 10 mg 용량군에서 어떠한 대상도 ALT 상승으로 인해 연구를 중단하지 않았다. 30 mg 용량군에서, 6명의 대상이 ULN보다 2배 높은 ALT 증가를 경험하였다.
화학요법을 받은 진행성 비소세포폐암을 앓고 있는 대상에서 근육 소모(악액질)의 예방 및 치료를 위해, 1일 3 mg으로 제공된 화학식 IX를 600명이 넘는 대상에 대해 2건의 완료된 3상 시험에서 평가하였다. 화학식 IX 3 mg은 두 가지 연구에서 모두 제지방량을 증가시켰고, 최대 168일 동안 투여될 때 안전하고 내약성이 우수하였다. 화학식 IX 군과 플라세보 군의 대상은 유사한 AE를 경험했으며, 이러한 AE는 배경 화학요법과 일치하였다.
완료된 3상 프로그램에서는 근육에서의 동화 활성을 위해 화학식 IX 3 mg을 선택하였지만, 진행성 유방암을 앓고 있는 여성에서 안전하고 효과적일 가능성이 높은 더 많은 노출을 달성하기 위해, ER+ 및 AR+ 전이성 유방암에 대해 진행 중인 2상 연구에서는 호르몬 요법을 위해 1일 1회 9 mg 용량을 선택하였다. 진행되고 상당하게 사전 치료된(호르몬 요법, 방사선 및 화학요법) 유방암을 앓고 있는 22명의 대상 중 7명은, 6개월차에 임상적 이점(CB)(안정한 질환[SD])을 나타냈다. SD(RECIST(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), Version 1.12에 따름)를 나타낸 1명의 대상에서, 27%의 종양 퇴행이 입증되었다. 이전 연구와 일치하게, 화학식 IX는 안전하게 유지되고 내약성이 우수하였다(실시예 9 참조).
성호르몬 결합 글로불린(SHBG)의 감소가 건강한 지원자 및 환자에서 AR 신호전달에 대한 가장 민감한 혈청 바이오마커 중 하나로 식별되었다. 프로토콜 G100402(상기 시험 #2로 열거됨)에서, 14일 동안 1일 화학식 IX 1 mg, 3 mg, 10 mg 및 30 mg을 PO로 투여받은 젊고 건강한 지원자에서, 각각, SHBG는 15.1%, 15.6%, 18.2% 및 18.4% 감소했으며, 이는 10 mg 이상의 용량이 AR 활성을 최대로 자극시킴을 시사한다.
화학식 IX를 1일 15 mg 내지 20 mg으로 투여하면, AR 활성화와 프로게스테론 수용체 저해의 두 가지 별도의 메커니즘에 따라 호르몬 수용체 양성 유방암에서 치료적 유익을 제공하여, 잠재적인 효능을 증가시킬 수 있다. 암 줄기세포에서 프로게스테론 수용체 발현은 암 상피세포의 증식에 관여하는 것으로 나타났으며, 프로게스테론 수용체의 활성을 저해하는 것은 현재 유방암을 치료하는 신규한 접근법으로 간주된다. 따라서, 더 높은 용량의 화학식 IX는 유방암에서 이중 항증식 효과를 제공할 수 있다. TNBC에서, 1일 15 mg 내지 20 mg의 용량은, 임의의 프로게스테론 수용체 저해 효과가 없고 AR이 부분적으로 점유되는 저용량과 반대로 잠재적으로 더 나은 효능을 제공하는 AR의 포화를 제공해야 한다.
전임상 및 임상 설정에서 현재까지 수집된 안전성 데이터에 기반하여, 18 mg 용량이 안전하고, 일반적으로 내약성이 우수한 것으로 예상된다. 하지만, 대상이 3등급 이상의 독성을 나타내는 사례에서, 18 mg 용량은 AE가 해소될 때까지 또는 조사자의 재량에 따라 나머지 치료 동안 9 mg으로 감소될 수 있다. 9 mg 용량은 전이성 유방암을 앓고 있는 폐경후 여성에서 이전에 연구된 바 있으며, 안전하고 내약성이 우수하였다.
TNBC 환자에서, 18 mg 용량은 질환의 공격적 표현형과 불량한 예후로 인해 더 낮은 용량보다 바람직하다. 전임상 데이터에 기반하여, 18 mg 용량은 AR을 포화시킬 가능성이 더 높으며, 수용체 포화 또는 프로게스테론 수용체 저해가 없는 저용량보다 더 나은 임상 결과를 유도할 수 있다.
18 mg 용량은 대상 안전성을 손상시키지 않으면서 TNBC에서 더 우수한 효능을 제공할 수 있다. 하지만, 대상이 3등급 이상의 독성을 나타내는 사례에서, 18 mg 용량은 AE가 해소될 때까지 또는 조사자의 재량에 따라 나머지 치료 동안 9 mg으로 감소될 수 있다. 9 mg 용량은 전이성 유방암을 앓고 있는 폐경후 여성에서 이전에 연구된 바 있으며, 안전하고 내약성이 우수하였다.
TNBC 환자에서, 18 mg 용량은 질환의 공격적 표현형과 불량한 예후로 인해 더 낮은 용량보다 바람직하다. 전임상 데이터에 기반하여, 18 mg 용량은 AR을 포화시킬 가능성이 더 높으며, 수용체 포화 또는 프로게스테론 수용체 저해가 없는 저용량보다 더 나은 임상 결과를 유도할 수 있다. 18 mg 용량은 대상 안전성을 손상시키지 않으면서 TNBC에서 더 우수한 효능을 제공할 수 있다.
연구 설계: 이는, 안드로겐 수용체 양성 삼중음성 유방암(AR+ TNBC)을 앓고 있는 여성 대상에서 화학식 IX의 효능과 안전성을 평가하기 위한 개방, 다기관, 다국적 2상 연구이다. 대상은 최대 12개월 동안 1일 18 mg의 화학식 IX를 경구로(PO) 투여받는다. 1차 효능을 평가하기 위해 Simon 2단계(최적) 설계를 사용하며, 최대 41명의 평가 가능한 대상, 즉, 중앙에서 AR+로 확인되고 적어도 1회 용량의 연구 약물을 투여받은 대상이 필요하다. 이러한 수의 평가 가능한 대상을 얻기 위해, 초과 등록자(하기 참조)를 포함하여 21명 내지 55명의 대상을 1일 화학식 IX 18 mg의 PO 용량을 투여받도록 등록한다. 상기 언급된 대상 중 14명은 중앙에서 AR+로 확인된 상태의 결여, 또는 등록되었지만 연구 약물을 투여받지 않은 드문 대상을 처리하기 위한 대체 대상을 위해 초과 등록된 대상일 수 있다. ≥20%로 더 일관된 CBR이 비해 허용 가능하지 않을 정도로 낮은 ≤5%의 임상적 이득률(CBR)에 대해 시험을 시행한다. 첫 번째 단계는 처음 21명의 평가 가능한 대상 중에서 평가한다. 21명의 대상 중 적어도 2명이 16주차에 임상적 이점(CB)(완전 반응[CR], 부분 반응[PR] 또는 안정한 질환[SD]으로 정의됨, RECIST(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), Version 1.12에 따름)을 달성하는 경우, 전체 분석 세트(FAS)의 평가 가능한 하위집합에서 최대 총 41명의 대상을 동원하는 2번째 단계로 시험을 진행시킨다. 그렇지 않은 경우, 시험은 효능의 결여로 인해 중단되게 된다.
AR+로 확인되지 않은 대상은 시험에 남아있을 수 있지만, 1차 효능 분석의 일부가 되지 않으며, 이러한 대상은 2차 및 3차 분석에 기여하게 된다. 강도가 ≥3등급인 유해사례(AE)(NCI-CTCAE[National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events], Version 4.0) 및/또는 불내성을 경험한 대상은, 연구자의 의학적 판단에 기반하여 연구 의료용 모니터의 확인 후, 1일 18 mg에서 9 mg으로의 용량 감소 또는 약물 중단을 받을 수 있다. 임상적 이점(CB)을 나타낸 대상은 연구 치료의 첫 번째 투여일로부터 최대 12개월까지 치료를 받는다(이러한 12개월 동안 치료를 통해 계속 CB를 입증하는 한). 12개월의 연구 치료에서 유익한 반응을 계속 나타낸 대상은 별도의 프로토콜에 따라 안전성 연장 연구를 계속하도록 제안을 받게 된다. 모든 대상은 화학식 IX의 마지막 용량을 투여받은 후 1개월 동안 추적조사를 받게 된다.
본 시험의 1차 효능 목표는, TNBC를 앓고 있으며 중앙에서 AR+로 확인된 대상에서 매일 경구(PO) 투여된 화학식 IX 18 mg의 16주차 임상적 이득률(CBR)(완전 반응(CR), 부분 반응(PR), 또는 안정한 질환(SD)으로 정의됨)(RECIST 1.1에 따름)을 추정하기 위한 것이다.
2차 효능 목표: 중앙 실험실에서 결정된 AR 상태에 관계없이, 적어도 1회 용량의 연구 약물을 투여받은 모든 등록된 대상(즉, 전체 분석 세트(FAS))에서 화학식 IX 18 mg의 16주차 CBR을 추정하기 위한 것이다.
하기 2차 효능 목표는 중앙에서 AR+로 확인된 대상(FAS의 평가 가능한 하위집합)뿐 아니라, FAS의 모든 대상에 적용된다:
16주차에 화학식 IX 18 mg의 객관적 반응률(ORR; CR 또는 PR로 정의됨)(RECIST 1.1에 따름)을 추정함.
24주차에 화학식 IX 18 mg의 CBR을 추정함.
24주차에 화학식 IX 18 mg의 ORR(CR 또는 PR로 정의됨)을 추정함.
화학식 IX 18 mg의 최상의 전체 반응률(BOR)을 추정함.
화학식 IX 18 mg을 투여받은 대상의 무진행 생존기간(PFS)을 추정함.
화학식 IX 18 mg을 투여받은 대상의 진행까지의 시간(TTP)을 추정함.
화학식 IX 18 mg을 투여받은 대상의 반응 지속기간(종양 반응의 문서화부터 질환 진행 또는 사망까지의 시간)을 추정함.
3차 목표: 하기 3차 효능 목표는 중앙에서 AR+로 확인된 대상(FAS의 평가 가능한 하위집합)뿐 아니라, FAS의 모든 대상에 적용된다:
화학식 IX 18 mg이 혈청 전립선 특이항원(PSA)에 미치는 영향을 평가함.
화학식 IX 18 mg이 EQ-5D-5L에 의해 측정된 삶의 질(QoL)에 미치는 영향을 평가함.
화학식 IX 18 mg이 순환종양세포(CTC)에 미치는 영향을 평가함.
이전 CB 지속기간이 결과에 미치는 영향을 평가함.
전이의 진단에서부터 연구 등록까지의 시간이 결과에 미치는 영향을 평가함.
화학식 IX 18 mg이 종양 체적 측정에 미치는 영향을 설명함.
화학식 IX 및 화학식 IX 글루쿠로니드의 혈장 농도가 16주차 및 24주차 CBR에 미치는 영향을 평가함.
안전성 목적: TNBC를 앓고 있으며 중앙에서 AR+로 확인된 대상뿐 아니라, 등록되고 치료된 모든 대상에서 매일 PO로 투여된 화학식 IX 18 mg의 안전성 프로파일을 설명하기 위함.
약동학적 목적: 평가된 각 시점에서 화학식 IX 및 화학식 IX 글루쿠로니드의 혈장 농도를 설명하기 위함.
표적 집단: 진행성 TNBC를 앓고 있으며 중앙에서 AR+로 확인된 성인 여성.
대상 포함 기준: 본 연구에 포함시키는 데 적격한 대상은 하기 기준을 모두 충족해야 한다:
자발적이며, 서면 및 서명된 정보에 입각한 동의를 제공할 수 있으며 기꺼이 제공함;
연령이 ≥18세인 여성;
진행성 또는 전이성 TNBC의 치료를 위해 이전에 적어도 1회, 2회 이하의 화학요법을 받은 적이 있는 TNBC를 앓고 있는 여성;
지역 실험실에서 또는 병력에 따라 스크리닝 기간 동안 평가된 원발성 또는 전이성 병변에서 AR+(면역조직화학[IHC]에 따라 ≥10% 핵 AR 염색으로 정의됨) TNBC의 확인;
병력으로 확인된 TNBC: 인간 표피성장인자 수용체 2[HER2] 음성(형광 제자리 혼성화[FISH] 비에 관계없이 IHC 0, 1+; FISH 비가 2.0 미만이거나 HER2 유전자 카피가 6.0 미만인 경우 IHC 2+; 양성 및 음성 제자리 혼성화[ISH] 대조군이 존재하는 경우 FISH 비 0(유전자 결실을 나타냄)로 확인됨); 에스트로겐 수용체(ER) 음성(ER 발현이 1% 이하의 양성 종양 핵으로 확인됨); 프로게스테론 수용체 음성(프로게스테론 수용체 발현이 1% 이하의 양성 종양 핵으로 확인됨);
파라핀 포매되거나 포르말린 고정된 종양 조직의 이용 가능성; 또는, AR 상태 및 분자 하위유형의 중앙 실험실 확인을 위해 보관된 최소 10개 내지 최대 20개의 슬라이드. 가능한 경우 전이성 종양 조직이 바람직함;
대상은 RECIST 1.1에 따라 평가 가능한, 측정 가능한 질환 또는 뼈만 측정 가능하지 않은 질환을 앓고 있어야 함;
스크리닝 및 등록 시 ECOG(Eastern Cooperative Oncology Group) 활동도 0 또는 1;
연구 치료의 첫 번째 투여 전 7일 이내에, 가임기 여성(폐경전, 또는 폐경후 12개월 미만의 무월경, 및 외과적 불임 시술을 받지 않은 여성)의 임신 검사 음성;
성적으로 왕성한 가임기 여성의 경우, 연구 치료 동안 및 완료 후 적어도 6개월 동안 고도로 효과적인 비호르몬 형태의 피임법을 사용하는 데 동의함; 또는, 연구 치료 동안 및 완료 후 적어도 6개월 동안 효과적인 비호르몬 피임 수단(살정제 젤리 또는 외과적 살균과 함께인 장벽 피임 방법)을 기꺼이 사용할 수 있는 가임 남성 파트너;
다음과 같이 나타나는 적절한 기관 기능: 절대 호중구 수 ≥1,500 세포/mm3;
혈소판 수 ≥100,000 세포/mm3; 헤모글로빈 ≥9 g/dL; 혈청 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라아제(AST) 및 알라닌 아미노트랜스퍼라아제(ALT) ≤2.5 정상 범위 상한(ULN)(또는 간 메타스타아제가 존재하는 경우 ≤5); 총 혈청 빌리루빈 ≤2.0 × ULN(대상이 길버트 증후군(Gilbert Syndrome)으로 진단되지 않은 경우); 알칼리성 포스파타아제 수준 ≤2.5 × ULN(간 전이가 있는 대상에서 ≤5 × ULN); 혈청 크레아티닌 <2.0 mg/dL 또는 177 μmol/L; 국제 표준화 비율(INR) 또는 활성화된 부분 트롬보플라스틴 시간(aPTT) <1.5 × ULN(스크리닝 시 항응고제 처리를 받지 않은 경우);
캡슐을 삼킬 수 있음;
이전 화학요법의 모든 독성이 해소되었거나 1등급임(NCI-CTCAE, Version 4.0).
제형, 패키징 및 표지화
화학식 IX 3.0 mg 연질 겔은 불투명한, 백색 내지 회백색, 크기 5, 타원형 연질 겔 캡슐로 공급된다. 액체 연질 겔 충전물은 폴리에틸렌 글리콜 400 중에 용해된 화학식 IX로 구성되어 있다. 투약 지침은 연구 약물 표지와 대상 정보 시트에 제공되어 있다.
실시예 28
HER2 양성 종양의 성장을 감소시키는 화학식 IX
방법
NSG 마우스의 옆구리 피부 아래에 HCI-007 종양 조각(1 mm3)을 외과적으로 이식하였다(마우스당 하나). 동시에, 17β-에스트라디올 펠릿(Innovative Research of America)을 각각의 마우스의 피부 아래에 외과적으로 이식하였다. 종양을 성장시키고, 대략 100 mm3 부피(l*W*W*0.526)에 도달하게 하였다. 마우스를 무작위 배정하고, 비히클(15% DMSO + 85% PEG-300), 화학식 IX(10 mg/kg) 또는 엔잘루타미드(20 mg/kg)로 경구 처리하였다. 종양 부피를 매주 측정하고, 종양 부피 변화(%)로 표시하였다(도 32). 마우스를 희생시키고, 추가 분석을 위해 종양을 보관하였다.
결과
도 32에 제시된 바와 같이, 비히클과 엔잘루타미드로 처리된 동물의 ER 양성, PR 양성, HER2 양성 및 AR 양성 종양은 비슷하게 성장한 반면, 화학식 IX로 처리한 마우스의 종양은 느리게 성장하였다. 화학식 IX로 처리한 동물의 종양은 처음 7일 동안 퇴행한 후, 서서히 증가하기 시작했다. (또한, 실시예 30, 및 도 35a 내지 도 35c 참조).
결론
이러한 결과는, 화학식 IX가 HER2 양성 종양의 성장을 감소시킨다는 것을 입증하는 MCF-7 세포 이종이식편에서 이전에 관찰된 결과를 뒷받침한다. (실시예 30 참조).
실시예 29
삼중양성(ER, PR, HER2)이며, 또한 AR을 발현하는 HCI-013 환자 유래 이종이식편의 성장을 저해하는 화학식 IX
방법
NSG 마우스의 옆구리 피부 아래에 HCI-013 종양 조각(1 mm3)을 외과적으로 이식하였다(마우스당 하나). 종양을 성장시키고, 대략 100 mm3 부피(l*W*W*0.526)에 도달하게 하였다. 마우스를 무작위 배정하고, 비히클(15% DMSO + 85% PEG-300) 또는 화학식 IX(10 mg/kg)로 경구 처리하였다. 종양 부피를 매주 측정하고, 종양 부피 변화(%)로 표시하였다. 마우스를 희생시키고, 종양의 중량을 측정하고, 추가 분석을 위해 종양을 보관하였다.
결과
도 33a 및 도 33b에 제시된 바와 같이, 비히클로 처리된 동물의 삼중양성 HER2 종양은 강건하게 성장한 반면, 화학식 IX로 처리된 마우스의 종양은 매우 느리게 성장하였다. 화학식 IX 처리된 동물의 종양은 실험 지속기간에 걸쳐 눈에 띄게 성장하지 않았으며, 이는 거의 100% 종양 성장 저해(TGI)가 있음을 시사한다(도 33a). 종양 부피 결과는 실험의 종결 시 관찰된 종양 중량에 반영된다(도 33b).
결론
이러한 결과는, 화학식 IX가 삼중양성(ER, PR 및 HER2를 발현함)이며 또한 AR을 발현하는 종양에서 상당히 강력함을 나타낸다. 또한, HCI-13을, Y537S 돌연변이 ER이 HCI-13 종양에 존재하는 것으로 밝혀진 종양에서 ER의 유전자형 분석을 포함하는 것으로 추가로 특징분석한 실시예 30을 참조한다.
실시예 30
야생형 및 돌연변이 불응성 ER을 발현하는 환자 유래 이종이식편(PDX) 및 조직의 증식 및 성장의 저해
본 연구에서, 야생형 및 돌연변이 불응성 ER을 발현하는 환자 유래 이종이식편(PDX) 및 조직의 증식 및 성장이, 안타고니스트가 아닌, AR 아고니스트 및 조직 선택적 AR 조절제(SARM)에 의해 저해되었음을 확인하였다. AR 아고니스트는, ER 시스트롬(cistrome)을 재프로그래밍하고 후속으로 ER 기능을 저해하는 방식과, 포스포키놈(phosphokinome) 시그니처를 변경시키는 방식으로 이러한 종양의 성장을 저해하였다.
재료 및 방법
시약
TaqMan PCR 프라이머와 형광 프로브, 마스터 믹스, 및 Cells-to-Ct 시약을 Life Technologies(Carlsbad, CA)에서 입수하였다. 세포 배양 배지와 차콜 처리된 소 태아 혈청(csFBS)은 Fisher Scientific(Waltham, MA)에서 구입하였다. FBS는 Hyclone(San Angelo, TX)에서 구입하였다. AR-N20 항체는 Santa Cruz Biotechnology(Santa Cruz, CA)에서 구하였다. 엔잘루타미드는 MedKoo Biosciences(Chapel Hill, NC)에서 구입하였다. ER-α(D8H8) 항체는 Cell Signaling(Danvers, MA)에서 구하였다. 액틴 항체, DHT, 타목시펜 및 풀베스트란트는 Sigma(St. Louis, MO)에서 구입하였다. Vetspon 치과용 큐브/스폰지(Patterson Veterinary Supplies Inc., NC0654350)는 Fisher Scientific(Waltham, MA)에서 입수하였다. 표피성장인자(EGF)는 R&D systems(Minneapolis, MN)에서 구입하였고, 포르볼 12-미리스테이트 13-아세테이트(PMA)는 Acros organics에서 입수하였고, 17β-에스트라디올은 Tocris(Bristol, UK)에서 입수하였다. 사용된 다른 모든 시약은 분석용 등급이었다.
세포 배양
MCF-7 및 ZR-75-1 세포는 American Type Culture Collection(ATCC, Manassas, VA)에서 입수하였다. 세포를 ATCC 권장사항에 따라 배양하였다.
성장 검정
세포를 96웰 플레이트 내 성장 배지 중에 다양한 농도로 플레이팅하였다. 세포를 도면에 제시된 바와 같이 처리하고, 설포로다민 B(SRB)를 사용하여 생존능을 측정하거나 Coulter 계수기를 사용하여 세포의 수를 계수하였다.
트랜스펙션
이전에 기재된 바와 같이 pLenti U6 Pgk-puro 벡터에 클로닝된 AR 또는 녹색 형광 단백질(GFP)의 렌티바이러스 감염을 통해 MCF-7 안정 세포를 생성하였다(문헌[Narayanan et al. (2014) PLoS One 9, e103202]; 문헌[Yang et al. (2010) Canc Res 70, 8108-8116]; 문헌[Yepuru et al. (2013) Clin Cancer Res 19(20), 5613-5625]).
종양 이종이식편 실험
모든 동물 프로토콜은 UTHSC(The University of Tennessee Health Science Center) Institutional Animal Care and Use Research Committee의 승인을 받았다. 이종이식편 실험은 이전에 공개된 바와 같이 수행하였다(문헌[Narayanan et al. (2014) PLoS One 9, e103202]). 간략하게, 누드 마우스당 3백만개의 MCF-7 세포를 0.05 ml MEM + 10% FBS 및 0.05 ml 마트리겔에 현탁시키고, 피하 주사하였다.종양 크기가 100 mm3 내지 200 mm3에 도달하면, 동물을 무작위 배정하고, DMSO:PEG-300(15:85) 중에 제형화된 지시된 약물로 경구 처리하였다. HCI-7, HCI-9 및 HCI-13 PDX는 Dr. Alana Welm(Huntsman Cancer Institute, Salt Lake City, Utah)이 기증한 선물이었다. HCI PDX 종양 단편(1 mm3)을 암컷 NOD SCID 감마(NSG) 마우스의 유방 지방 패드 아래에 외과적으로 이식하였다. 종양 부피를 MCF-7 이종이식편의 경우 주 2회 측정하고, HCI PDX의 경우 주 1회 또는 2회 측정하였다. 연구 종결 시, 동물을 희생시키고, 종양을 절제하고, 중량을 측정하고, 다양한 분석을 위해 보관하였다.
환자 시편 수집
UTHSC IRB(Institutional Review Board)가 승인한 프로토콜에 따라 환자의 동의를 얻어 유방암 환자에서 시편을 수집하였다. 시편을 수술 직후 페니실린:스트렙토마이신 및 Fungizone이 함유된 RPMI 배지 중에 수집하고, 얼음 위에 둔 상태로 실험실로 옮겼다. 조직을 미세하게 절단하고, 콜라게나아제로 2시간 동안 처리하였다. 소화된 조직을 무혈청 배지로 세척하고, 동결 배지(5% DMSO + 95% FBS) 내 액체 질소 중에 동결시키거나, 암컷 NSG 마우스의 유방 지방 패드 아래에 이식하였다.
스폰지 배양
암컷 마우스에서 성장시킨 HCI-13 종양이 500 mm3 내지 1000 mm3에 도달하면, 동물을 희생시키고, 스폰지 배양에 사용하기 위해 종양을 절제하였다. 동결 배지 내 액체 질소 중에 동결시킨 환자 시편을 스폰지 배양에 사용하였다. 스폰지 배양은 이전에 공개된 프로토콜에 따라 수행하였다(문헌[Dean et al. (2012) Cell Cycle 11, 2756-2761]; 문헌[Hu et al. (2016) Cancer Res 76, 5881-5893]; 문헌[Ochnik et al. (2014) Menopause 21, 79-88]). 종양을 작은 조각(약 1 mm3)으로 얇게 자르고, 1.5 mL 배지(MEM + 10% FBS + 2 mM L-글루타민 + 10 μg/mL 인슐린 + 10 μg/mL 히드로코르티손 + 페니실린:스트렙토마이신)가 함유된 12웰 플레이트 내 사전에 적신 젤라틴 스폰지(5개의 단편/스폰지) 상에서 인큐베이션하였다. HCI-13의 경우 3중으로, 환자 시편의 경우 1회 배양을 수행하였다. 각각의 스폰지의 풀링된 샘플(n=5/스폰지)은 하나의 샘플을 구성하였다. 배지를 다음날 교체하고, 도면에 지시된 바와 같이 처리하였다. 처리 3일 후, 조직을 수확하고, RNA를 추출하고, 다양한 유전자의 발현을 측정하였다. 유방암 환자에서 얻은 시편에 대해 동일한 절차를 채택했지만, HCI-13에 대해 수행된 바와 같이 3중이 아니라, 시편은 1회만 배양하였다(n=5/스폰지=하나의 샘플). PDX 및 스폰지 배양에 사용된 환자 시편의 특징은 표 12에 제시되어 있다.
[표 12]
마이크로어레이
종양에서 RNA를 추출하고, 정성적으로 및 정량적으로 검증하였다. 각 샘플의 총 RNA(200 ng/샘플; n=4/군)를 증폭시키고, WT Plus Kit(Affymetrix)를 사용하여 표지하고, Affymetrix 프로토콜에 따라 처리하였다. 어레이(Human ST2.0, Affymetrix, Santa Clara, CA)를 세척하고, Affymetrix Fluidics station 450에서 염색하고, Affymetrix GCS 3000 스캐너에서 스캐닝하였다.
마이크로어레이에서 얻은 데이터를 Affymetrix Expression Console을 사용하여 정규화하였다. 군 전반에 걸쳐 평균, 표준 편차 및 분산을 계산하였다. 비히클 처리된 샘플로부터의 배수 변화를 계산하고, 1.5의 배수 변화를 컷오프로 사용하였다. 스튜던트 t검정을 사용하여 유의성을 결정하고, <0.05의 p값 컷오프를 유의성 발견을 위해 사용하였다. Benjamini & Hochberg 방법을 사용하여 허위 발견율을 계산하고, <0.05의 FDR 컷오프를 사용하여 유의한 차등 발현 목록을 생성하였다. 유전자 후보 목록을 추가 발견을 위해 수행한 IPA(Ingenuity Pathway Analysis)와 유전자 세트 농축 분석(GSEA)에 로딩하였다. 마이크로어레이 실험은 UTHSC MRC(Molecular Resources Center)에서 수행하였고, 데이터 분석은 UTHSC mBio(Molecular Bioinformatics) 핵심 시설에서 수행하였다.
포스포프로테오믹스(Phospho-proteomics)
비히클 또는 화학식 IX로 처리된 HCI-13 PDX에서 얻은 동결된 샘플을 8 μm 동결절편으로 절단하고, 하전되지 않은 유리 슬라이드 상에 장착하였다. 5% 2-메르캅토에탄올이 보충된 T-PER(Tissue Protein Extraction Reagent; Pierce, Rockford, IL)과 2X Tris-글리신 SDS 샘플 완충액(Invitrogen, Carlsbad, CA)의 1:1 혼합물을 사용하여 조직 절편에서 직접 전체 조직 용해물을 준비하였다. 샘플을 8분 동안 비등시키고, 어레이할 때까지 -80℃에서 보관하였다.
내부 품질 보증을 위한 샘플 및 표준 곡선을 Aushon 2470 정렬기(Aushon BioSystems, Billerica, MA)를 사용하여 니트로셀룰로오스 코팅된 슬라이드(Grace Bio-labs, Bend, OR) 상에 프린팅하였다. 선택된 어레이를 사용하여 제조업체의 지침(문헌[Pin et al. (2014) Curr Protoc Prtein Sci 75, Unit 2727])에 따라 Sypro Ruby Protein Blot Stain(Molecular Probes, Eugene, OR) 프로토콜을 사용하여 각각의 샘플에서 단백질의 양을 추정하였다. 이전에 기재된 바와 같이(문헌[Baldelli et al. (2015) Oncotarget 6, 32368-32379]) 자동화 시스템(Dako Cytomation, Carpinteria, CA)을 사용하여 남아있는 어레이를 단일 1차 항체로 시험하였다. 어레이를 먼저 Reblot Antibody 스트립핑 용액(Chemicon, Temecula, CA)과 함께 인큐베이션한 후, PBS 중에서 2회 및 I-차단 용액(Tropix, Bedford, MA) 중에서 4시간 동안 세척하였다. 광범위한 단백질 키나아제와 인산화를 통한 이의 활성화를 표적으로 하는 총 174개의 항체를 이용하여 어레이를 조사하였다. 세포 용해물의 패널에서 표준 면역블롯팅을 사용하여 항체 특이성을 시험하였다. 선택된 어레이를 항토끼 또는 항마우스 비오틴화 2차 항체 단독(각각, Vector Laboratories Inc., Burlingame, CA 및 Dako Cytomation, Carpinteria, CA)으로 염색하고, 비특이적 결합/배경 제거를 위한 음성 대조군으로 사용하였다.
상업적으로 입수 가능한 Signal Amplification System(CSA; Dako Cytomation)과 스트렙타비딘 접합된 IRDye 680 2차 항체(LI-COR Biosciences, Lincoln, NE)를 신호 검출 방법으로 사용하였다. 레이저 기반 PowerScanner(TECAN, 
Switzerland)에서 이미지를 획득하고, 이전에 기재된 바와 같이(문헌[Baldelli et al. (2015) Oncotarget 6, 32368-32379]) MicroVigene 소프트웨어 버전 5.1(Vigene Tech, Carlisle, MA)을 사용하여 데이터를 분석하였다. 검정 내 및 검정 간 재현성은 이전에 보고된 바 있다(문헌[Pierobon et al. (2014) J Proteome Res 13, 2846-2855]; 문헌[Rapkiewicz et al. (2007) Cancer 111, 173-184]).
염색질 면역침강 검정(ChIP)-시퀀싱(ChIP-Seq)
HCI-13 이종이식편 시편을 급속 동결시키고, ChIP-시퀀싱 분석을 위해 보관하였다. NSG 마우스에서 성장시킨 비히클 또는 화학식 IX 처리된 HCI-13 PDX에서 ChIP-Seq 연구를 수행하였다. ChIP은 ER(n=4/군) 또는 AR(n=/군) 항체를 이용하여 수행하고, 게놈 전체 시퀀싱은 NextSeq 500 시퀀서에서 수행하였다. ChIP의 경우, 설명된 바와 같은(문헌[Carroll et al. (2005) Cell 122, 33-43]) 표준 SDS 기반 프로토콜을 사용하였다. 간략하게, 조직에서부터 전체 세포 용해물을 만들었다. 용해물을 Covaris E210 기기(Covaris Inc., Woburn, MA)를 사용하여, 샘플당 30분 동안(설정: 동작 주기 20%, 버스트당 200회 사이클에서 강도 8) 초음파처리하였다. ER 또는 AR을 면역침강시키고, 세척하고, 복합체를 용리하였다. 65℃에서 6시간 내지 밤새 인큐베이션하여 DNA-단백질 복합체를 역가교시켰다. 역가교 후, 침전된 입력 DNA를 QIAquick PCR 정제 컬럼(Qiagen)을 사용하여 정제하였다.
라이브러리 제조의 경우, ThruPLEX-FD Prep Kit(Rubicon Genomics, Ann Arbor, MI)를 사용하였다. 각각의 라이브러리에 대해, 2 ng 내지 10 ng의 DNA를 사용하였다. 증폭 후, 2% 아가로오스 에티듐 브로마이드 함유 카세트(Sage Science, Beverly, MA)를 사용하는 Pippin Prep 기기를 사용하여 200 bp 내지 600 bp의 단편을 선택하였다. 크기 선별 후, DNA를 Ampure 비드를 사용하여 세척하고, Fragment Analyzer(Advanced Analytical, Ames, IA)에서 분석하였다. 시퀀싱을 위해, NextSeq 500 시퀀싱 플랫폼(Illumina, San Diego, CA)을 사용하였다. Human genome build 19(hg19)를 참조 게놈으로 사용하였다. ChIP 실험에서 얻은 시퀀싱 데이터를 Bowtie를 사용하여 인간 게놈에 정렬하였다. 피크 호출을 위해, MACS2를 사용하였다.
면역조직화학
Tohoku University Hospital의 병리과 조직 은행에서 입수 가능한 포르말린 고정되고 파라핀 포매된 샘플에서 14건의 침습성 유방암(루미날 B 하위유형) 사례를 무작위로 선택하였다. 이러한 샘플의 루미날 B 분류는 1% 초과의 ERα 발현과 20% 초과의 Ki-67 표지 지수를 갖는 것을 기준으로 하였다. 샘플은 다양한 PR 발현 수준(표지 지수, 평균 48.9, 범위 0 내지 100)과 다른 임상병리학적 특징(Ki67, 평균 38%, 범위 20% 내지 48%; Nottingham 등급, 1(n=1), 2(n=10), 3(n=3))을 나타냈다. 이러한 샘플의 사용은 Tohoku University School of Graduate Medicine 윤리위원회(2014-1-107)의 승인을 받았다. 조직 블록을 회수하고, 3 μm의 두께로 절편화하고, 유리 슬라이드 상에 장착하였다. 공동 국소화를 평가하기 위해, 거울상 이미지 절편을 사용하였다. 이어서, 슬라이드를 이전에 기재된 바와 같이(문헌[McNamara et al. (2013) Cancer Sci 104, 639-646]; 문헌[Niikawa et al. (2008) Clin Cancer Res 14, 4417-4426]) 면역조직화학을 사용하여 ERα 및 AR(ERα, 1:50 희석, Clone 6F11, Leica; AR, 1:50 희석, Clone AR441, Dako)에 대해 염색하였다.
통계
통계 분석은 GraphPad prism 소프트웨어(La Jolla, CA)를 사용하여 수행하였다. 2개의 군을 포함하는 실험은 단순 t검정으로 분석하고, 2개 초과의 군을 포함하는 실험은 일원분산분석(ANOVA) 후 Tukey 사후 검정으로 분석하였다. 마이크로어레이, 포스포프로테오믹스 및 ChIP-Seq 통계 분석은 각각의 방법에 설명되어 있다.
모든 시험관내 실험은 적어도 3중으로 수행하였다. 데이터는 평균 ± S.E.로 표시되어 있다.
결과
SARM 화학식 IX는, 10 nM 미만에서 AR에 결합하여 이를 활성화시키는 AR 아고니스트이다(문헌[Narayanan et al. (2014) PLoS One 9, e103202]; 문헌[Ponnusamy et al. (2017) Hum Mol Genet. 26(13), 2526-2540]). 임상적으로, 다회 임상 시험에서 1000명이 넘는 환자를 대상으로 화학식 IX를 평가하였으며(일부 목록은 실시예 27 참조), 이는 유의한 남성화 부작용 없이 제지방량과 신체 기능을 증가시키는 것으로 나타났다(문헌[Dobs et al. (2013) Lancet Oncol 14, 335-345]). 유방암에 대한 전임상 연구에서 SARM을 탐색하는 동기부여 요인 중 하나는, SARM이 약한 안드로겐 또는 에스트로겐 대사산물에 대해 비대사성인 SARM이라는 점인데, 이는 DHT와 같은 스테로이드성 안드로겐과 대조적인 것으로, 유방암에서의 결과를 혼란스럽게 한다.
(ER, PR 및 AR 양성) 유방암 세포 증식을 저해하는 화학식 IX
AR 아고니스트가 ER 양성 유방암 세포의 증식에 미치는 영향을 결정하기 위해, AR, ER 및 PR을 내인성으로 발현하는 ZR-75-1 유방암 세포를 비히클 또는 화학식 IX의 용량 반응 요법으로 처리하고, 처리 6일 후 세포의 수를 계수하였다. ZR-75-1 세포의 증식은 화학식 IX에 의해 용량 의존적으로 유의하게 감소하였다(도 34a). 결과는, AR로 안정적으로 트랜스펙션된 MCF-7 세포에서 재현되었지만, GFP를 이용한 경우에는 그렇지 않았다(도 34b). 이전 몇몇 보고서에서, MCF-7 세포는 AR을 발현하고 AR 리간드에 반응하는 것으로 나타났지만(문헌[Buchanan et al. (2005) Cancer Res 65, 8487-8496]), 본 연구에서 MCF-7 세포주 클론은 AR이 결여되어 있거나 AR을 최소한으로 발현하며, 이는 다른 보고서와 일치한다(문헌[De Amicis et al. (2010) Breast Cancer Res Treat 121, 1-11]).
종양 미세환경은 종양 상피세포, 간질세포, 암 관련 섬유아세포(CAF) 및 내피세포를 함유한다. 이러한 세포의 집합적 기능은 파라크린 인자의 분비로 인한 종양의 공격적 성장을 촉진시킨다. CAF는 암의 지속적인 성장에 중요하며, 암세포의 증식을 촉진시키는 인자를 분비하는 능력이 정상 섬유아세포와 상이하다. AR 아고니스트가 CAF에 의해 분비되는 파라크린 인자와, 후속으로 상피세포의 증식에 어떻게 영향을 미치는지를 결정하기 위해, 59세 아프리카계 미국인 환자(샘플 ID 1005)에서 얻은 ER, PR 및 AR 양성 유방암 조직에서 CAF를 단리하였다. CAF를 비히클, 10 nM DHT 또는 1 μM 화학식 IX, 또는 1 μM의 AR 안타고니스트인 엔잘루타미드로 처리하였다. 10일 기간에 걸쳐 배지를 수집하고 풀링하였다. AR 리간드가 증식에 미치는 영향을 평가하기 위해, CAF를 SRB로 염색하였다. 시험된 물질 중에서, AR 아고니스트, DHT 및 화학식 IX도, AR 안타고니스트인 엔잘루타미드도 유방암 CAF의 증식에 영향을 미치지 않았다(도 34c, 좌측).
AR이 결여된 GFP로 안정적으로 트랜스펙션된 MCF-7 세포(MCF-7-GFP)를 96웰 플레이트에 플레이팅하고, 비히클, DHT, 화학식 IX 또는 엔잘루타미드로 처리한 CAF에서 얻은 조건화 배지를 공급하였다. 조건화 배지를 4일차와 7일차에 교환하고, 세포를 SRB로 염색하여 생존능을 측정하였다. 엔잘루타미드 처리된 배지가 아닌, DHT 및 화학식 IX 처리된 조건화 배지가 MCF-7-GFP 세포의 증식을 저해하였다(도 34c, 우측). DHT 및 화학식 IX에 의해 부여된 항증식 효과는 CAF에서 발생하는 임의의 파라크린 분비를 저해하는 것에서 진화했을 수 있으며, AR 음성 MCF-7 클론에 직접적인 영향을 미칠 수는 없었을 것이다.
야생형 ER 양성 유방암 PDX(HCI-7) 성장을 저해하는 화학식 IX
화학식 IX의 시험관내 성장 저해 특성이 생체내에서도 관찰될 수 있는지를 결정하기 위해, 야생형 AR을 발현하는 PDX에서 화학식 IX를 시험하였다. 이용 가능한 몇몇 PDX 중에서, 유전자 발현 프로파일에 기반하여 3개의 AR 양성 PDX를 식별하였다. 이러한 PDX, HCI-7, HCI-9 및 HCI-13(표 12)은 LNCaP 세포에서 확인된 발현에 필적한 정도로 AR을 높은 수준으로 발현한다(도 35a). 화학식 IX가 야생형 ER 양성 유방암 PDX의 성장에 미치는 영향을 결정하기 위해, HCI-7(wtER 양성, PR 양성, AR 양성) 루미날 A 종양 단편을 암컷 NSG 마우스의 유방 지방 패드 아래에 이식하였다. 종양이 100 mm3 내지 200 mm3에 도달하면, 마우스를 무작위 배정하고, 비히클, 10 mg/kg의 화학식 IX 또는 30 mg/kg의 엔잘루타미드로 경구 처리하였다. 엔잘루타미드 용량은 이전 공개된 실험(문헌[Park et al. (2016) Cancer Invest 34, 517-520]; 문헌[Pollock et al. (2016) Nat Chem Biol 12, 795-801])뿐 아니라, 전립선암 이종이식편 및 Hershberger 연구에서 수행된 내부 실험에 기반하여 선택하였다. 느리게 성장하는 종양인 HCI-7의 성장은 화학식 IX에 의해 유의하게 저해되었지만, 엔잘루타미드에 의해서는 저해되지 않았다(도 35b(또한 도 32 참조)). 연구 종료 시 측정된 종양 중량 또한 화학식 IX 처리군에서 유의하게 더 적었다(도 35c).
HCI-7에서 얻은 결과를 확인하기 위해, 야생형 ER을 발현하는 AR로 안정적으로 트랜스펙션된 MCF-7 세포(wtER, PR 및 HER2 양성)(MCF-7-AR)를 이용하여 이종이식편을 개발하였다. 주 3회 측정된 종양 부피는 화학식 IX에 의해 유의하게 감소되었고, 계산된 종양 성장 저해는 60% 초과였으며(도 35d), 이는 ER 양성 및 AR 양성 유방암에서 SARM의 사용을 뒷받침한다.
동일한 효과가 ER 음성 유방암이 아닌 AR 양성에서 관찰되는지를 결정하기 위해, HCI-9 종양 단편을 NSG 마우스의 유방 지방 패드 아래에 이식하였다. 종양이 100 mm3 내지 200 mm3에 도달하면, 동물을 무작위 배정하고, 비히클, 화학식 IX 또는 엔잘루타미드로 경구 처리하였다. 화학식 IX도 엔잘루타미드도 종양의 성장 궤적을 변경시키지 못했으며, 이는 AR 아고니스트가 ER을 발현하지 않는 HCI-9 PDX에서 효과적이지 않았음을 나타낸다(도 34d). 종합적으로, 이러한 결과는, AR이 세포 증식과 종양 성장을 저해하는 데 ER을 필요로 할 수 있음을 나타낸다.
에스트로겐 의존적 돌연변이 ER 양성 PDX(HCI-13)의 성장을 저해하는 AR 아고니스트
HCI-13 PDX가 LBD 내 Y537에서 돌연변이된 ER을 발현한다는 것이 내부 시퀀싱 및 문헌을 통해 발견되었다(문헌[Sikora et al. (2014) Cancer Res 74, 1463-1474]). 이러한 돌연변이는 ER 안타고니스트(예를 들어, 타목시펜 또는 풀베스트란트) 또는 아로마타아제 저해제(예를 들어, 레트로졸, 아나스트로졸, 엑세메스탄)로 치료된 불응성 ER 양성 유방암에서 흔히 발생한다(문헌[Jeselsohn et al. (2018) Cancer Cell 33, 173-186]; 문헌[Toy et al. (2017) Cancer Disc 7, 277-287]). 이러한 돌연변이를 발현하는 세포를 이용한 게놈 전체 ChIP-seq 연구는, 이러한 돌연변이 ER의 DNA 결합 시그니처가 야생형 ER과 구별되며, 이러한 돌연변이가 ER 시스트롬을 재프로그래밍함을 나타냈다. HCI-13은 ER 표적 치료제에서 화학요법에 이르는 약물로 치료를 받고 이로부터 재발한 환자에서 얻었다(표 12). PDX를 발현하는 이러한 ER 돌연변이가 성장을 위해 에스트로겐에 의존하는지를 결정하기 위해, HCI-13 종양을 모의 수술 및 난소절제된 마우스의 유방 지방 패드 아래에 이식하였다. 종양 성장을 4주 기간에 걸쳐 모니터링하였다. 모의 수술된 마우스와 난소절제된 마우스에서의 성장 속도는 유사했으며, 이는 HCI-13의 ER이 구성적으로 활성이며, 성장을 위해 에스트로겐을 필요로 하지 않음을 나타낸다(도 36a).
화학식 IX가 구성적으로 활성인 돌연변이 ER 유래 유방암의 성장을 저해하는 능력을 가지고 있는지를 결정하기 위해, HCI-13 종양 단편을 NSG 마우스의 유방 지방 패드 아래에 이식하였다. 종양이 100 mm3 내지 200 mm3에 도달하면, 동물을 무작위 배정하고, 비히클 또는 화학식 IX로 처리하였다. 화학식 IX는 HCI-13의 성장을 거의 95%까지 저해하였다(도 36b 및 도 36c). 희생시켜 중량을 측정한 종양 또한 종양의 거의 완전한 저해를 반영하였다(도 36c).
ER-LBD 내 Y537S 돌연변이가 ER 안타고니스트, 분해제 및 아로마타아제 저해제의 내성을 유도하기 때문에, HCI-13 내 돌연변이 ER이 ER 안타고니스트의 저해 효과에 불응성일 수 있다고 가정하였다. 이러한 가설을 증명하기 위해, 생체외 스폰지 배양을 사용하여 HCI-13을 성장시켰다. HCI-13 종양 단편을 상기 방법에 기재된 바와 같이 젤라틴 스폰지 상에서 배양하고, 비히클, DHT, 화학식 IX, 엔잘루타미드 및 풀베스트란트로 처리하였다. 3일간의 인큐베이션 종결 시, 종양을 수확하고, RNA를 단리하고, 실시간 PCR로 ER 및 AR 표적 유전자의 발현을 측정하였다(도 36d 내지 도 36g).
결과는, 임상적으로 사용되는 효과적인 ER 분해제인 풀베스트란트가 효과가 없었지만, DHT와 화학식 IX는 구성적으로 활성인 ER 유도 pS2 및 PR 유전자의 발현을 저해하는 데 효과적이었음을 분명하게 보여준다(도 36d 및 도 36e). DHT와 화학식 IX는 모두 AR 표적 유전자인 FKBP5를 유도하였으며(도 36f), 이는 AR이 기능성임을 나타낸다. 증식 마커 MKI67(즉, Ki67)의 측정은, pS2 및 PR의 발현과 유사하게, MKI67 발현이 풀베스트란트 또는 엔잘루타미드가 아니라, 화학식 IX와 DHT에 의해 저해되었음을 나타냈다(도 36g). 이러한 결과는 HCI-13에서 클로닝된 ER cDNA를 이용한 ER 전사활성화 검정에서 재현되었다(도 34e). 풀베스트란트와 타목시펜은 야생형 ER의 활성을 저해했지만(도 34e, 좌측), HCI-13 ER은 이러한 화합물 중 어떤 것에 의해서도 저해되지 않았다(도 34e, 우측). 이러한 결과는, ER 저해제 및 분해제가 내성을 발달시킬 때, AR 아고니스트는 내성 ER 기능을 저해하기 위해 기계론적으로 구별되는 방법론을 제공할 수 있음을 확인시켜 준다.
ER 및 AR 리간드에 대한 반응의 이질성을 나타내는 ER 양성(2005 및 HCI-9 제외) 종양 시편을 이용한 생체외 배양
다른 암과 마찬가지로, 유방암 또한 게놈 프로파일뿐 아니라, 치료에 대한 반응에 있어서 이질적이다. 화학식 IX와 풀베스트란트가 성장 저해에 미치는 영향을 결정하기 위해, 환자에서 얻은 유방암 시편을 상기 제시된 바와 같이 치과용 스폰지 상에 배양하였다. 시편을 비히클, 1 μM 화학식 IX 또는 100 nM 풀베스트란트로 처리하였다. 처리 3일 후, 조직에서 RNA를 단리하고, ER 및 AR 표적 유전자의 발현을 측정하였다. HCI-13 발현과 비교하여 플롯팅된 AR과 ER의 발현은, 2개의 표적이 HCI-13에서 관찰된 수준의 일부 정도로만 발현했음을 나타낸다(도 36k). HCI-13은 LNCaP 전립선암 세포와 비슷한 수준으로 AR을 발현하였고, 다른 시편은 0.2% 내지 20% 범위였으며, 여기서 삼중음성 시편인 2005가 최소의 발현을 나타냈다. 풀베스트란트는 8개의 시편 중 4개에서 ER 기능을 저해하였지만, 화학식 IX는 8개의 시편 중 3개에서 ER 기능을 저해하였다(도 36h 및 도 36i). 흥미롭게도, 화학식 IX는 풀베스트란트가 아고니스트로 기능하는 시편 1005에서 ER 기능을 저해하였다. 시편 1005는 ER 안타고니스트에 대한 반응에서 HCI-13과 유사할 수 있다. 이러한 결과는, ER 안타고니스트가 저해하지 못하는 경우에도 AR 아고니스트가 ER 기능을 저해할 수 있다는 HCI-13 관찰과 일치한다. 화학식 IX가 ER 기능을 억제할 수 있었던 3개의 모든 시편을 포함하여 8개의 시편 중 4개에서, AR 아고니스트가 되는 화학식 IX의 능력을 관찰하였다(도 36j). 나아가, 이러한 환자의 대부분이 조직의 조달 전에 다수의 치료를 받지 않았기 때문에(표 12), ER에서 돌연변이는 예상되지 않았다.
구성적으로 활성인 ER의 기능을 저해하는 방식으로 HCI-13 유방암 성장을 저해하는 화학식 IX
스폰지 배양에서의 유전자 발현 연구는, AR 아고니스트가 ER 표적 유전자를 저해함을 입증한다. HCI-13에서 화학식 IX의 항증식 효과에 대한 메커니즘을 결정하기 위해, 도 36b 및 도 36c에 제시된 동물에서 얻은 HCI-13 종양의 RNA를 Affymetrix 마이크로어레이에 적용하였다. 총, 3029개의 유전자가 비히클 처리된 종양과 비교하여 HCI-13 종양에서 화학식 IX에 의해 차등적으로 조절되었다. 화학식 IX는 1792개의 유전자를 상향조절하였고, 1237개의 유전자를 하향조절하였다. 차등적으로 조절된 유전자의 히트맵은 화학식 IX 처리로 인한 유전자 발현 패턴의 변화를 분명하게 보여준다(도 37a). 가장 상향조절된 유전자 중 일부에는, Cyp4F8, MYBPC1, RAB3B, LRRC26, AQP4 및 CST4가 포함된다(도 37b). 유방암에서 Cyp4F8 및 Mybpc1 과 같은 상향조절된 유전자의 역할이 불분명하여, 결정될 필요가 있지만, MUC-2 및 IL10RA와 같은 하향조절된 유전자는 암에서 중요한 역할을 하는 것으로 나타났다.
IPA(Ingenuity pathway analysis)는, ER 표적 유전자가 화학식 IX 처리된 시편에서 AR 표적 유전자보다 훨씬 더 많이 고도로 농축되어 있었음을 보여주었다(p값 6.66-11 대 2.83-7; 도 37c). ER 표적 유전자의 하위집합은 화학식 IX에 의해 하향조절되었지만, 모든 AR 표적 유전자는 화학식 IX에 의해 상향조절되었다(도 37d 내지 도 37g). TFF1, PGR, NRIP1과 같은 ER 표적 유전자는 화학식 IX에 의해 하향조절되었지만(제시되지 않음), CTSD 및CCND1과 같은 다른 ER 표적 유전자는 화학식 IX에 의해 저해되지 않았다. 이러한 결과는, 화학식 IX가 암의 성장을 감소시키기 위해 ER 신호전달 경로를 적어도 부분적으로 저해하는 방식으로 유방암에서 기능한다는 증거를 제공한다.
ER 표적의 일부 직접 및 간접 조절이 화학식 IX 처리된 샘플에서 관찰되었다. ER은 PDZK1 발현을 증가시켜, 종양 억제 유전자인 SLC26A3의 발현을 저해한다. 흥미롭게도, 화학식 IX는 종양 억제 유전자인 SLC26A3의 발현을 회복시키는 PDZK1의 발현을 유의하게 저해하였다. 유사하게, 항세포자멸성 유전자인 BCL-2와, PARP 및 WT1과 같은 이의 네트워크에 존재하는 유전자는 화학식 IX에 의해 유의하게 하향조절되었다. 이러한 유전자는 ER 지향 표적 유전자의 목록에 속하지 않지만, ER과 BCL-2 경로 사이의 혼선은 이전에 보고된 바 있다. 또 다른 부류의 종양형성 단백질(히스톤 부류)의 발현이 화학식 IX에 의해 저해되었다. 히스톤 그룹 중 약 17개의 구성원이 화학식 IX에 의해 유의하게 저해되었다. 히스톤 부류는 공격성 암 및 내분비 내성과 관련이 있다(문헌[Nayak et al. (2015) Horm Cancer 6, 214-224]).
IPA 분석은 화학식 IX가 ERBB2(인간 표피성장인자 수용체 2 또는 HER2/neu) 경로 조절에 미치는 영향에 대한 임의의 증거를 제공하지 못했지만, GSEA 농축 분석은 화학식 IX가 ERBB2에 의해 조절된 유전자에 영향을 미쳤음을 보여주었다(도 37h). 이 시점에서, ERBB2의 조절이 성장 저해의 결과인지 ER 경로 저해의 결과인지는 분명하지 않다. 메커니즘에 관계없이, 종양형성 및 종양촉진 경로인 ERBB2 경로의 하향조절은, ER 양성 유방암에서 화학식 IX 또는 AR 아고니스트를 사용하는 것에 대한 추가 이점일 수 있다.
화학식 IX가 ER 및 AR 시스트롬을 재프로그래밍함을 입증하는 ChIP-Seq 분석
이전 연구는, Y537S 돌연변이 ER과 DNA의 상호작용이 재프로그래밍되어, 야생형 ER 게놈 상호작용과 제한된 유사성을 공유할 수 있음을 입증하였다. 화학식 IX가 ER 기능에 미치는 영향이 DNA에의 ER 결합에 대한 직접적인 영향에 의한 것인지를 결정하기 위해, 도 36b 및 도 36c에 제시된 동물에서 얻은 종양 샘플에서 ChIP-시퀀싱을 수행하였다. DNA 상의 1248개 영역에의 ER 결합(q<0.05)은 ER이 농축된 792개 영역과 ER이 고갈된 456개 영역에 대한 것으로 화학식 IX에 의해 재프로그래밍되었다(도 38a 및 도 38h). AR은 DNA 결합의 유사한 패턴을 나타냈으며, 즉, ER이 농축된 영역은 또한 AR이 농축되었고, ER이 고갈된 영역은 또한 AR이 고갈되었다(도 38a 및 도 38h). 이는, ER과 AR이 복합체로서 잠재적으로 왕복 이동하고 있음을 나타낸다. ER이 농축된 모티프는 안드로겐 반응 요소(ARE; 서열번호 1), 글루코코르티코이드 반응 요소(GRE; 서열번호 2) 및 포크헤드 박스 단백질 A1 또는 FOXA1 반응 요소(FOXA1RE; 서열번호 3)를 나타내지만, ER이 고갈된 영역은 에스트로겐 반응 요소(ERE; 서열번호 4)와 FOXA1RE(서열번호 5)를 나타낸다(도 38a 및 도 38h). ER이 고갈된 영역이 유전자 발현 패턴에 유리하지만, ARE 및 GRE에서 ER의 농축은 이전에 보고된 적이 없었던 놀라운 일이다. 주성분 분석(PCA) 플롯은, 비히클 및 화학식 IX 처리된 샘플의 클러스터링에서 명백한 경계를 시사한다(도 38c). 도 38b 및 도 40은, ER 및 AR이 농축되고 고갈된 대표적인 영역을 보여준다. ChIP 실시간 PCR로 pS2 ERE, PSA(KLK3) 프로모터 ARE 및 PSA 인핸서 ARE에 대한 AR 및 ER 결합을 검증하였다(도 38d). 화학식 IX는 ER에 결합하지도 ER 활성을 변경시키지도 않기 때문에(문헌[Kearbey et al. (2007) Pharmaceutical Res 24, 328-335]; 문헌[Narayanan et al. (2008) Molecular Endocrinology 22, 2448-2465]), ER 시스트롬에 대한 이의 영향은 AR의 활성화에 의해 매개됨을 인식하는 것이 중요하다.
이는 ER 양성 유방암에서 DHT 및 화학식 IX와 같은 AR 아고니스트가 ER 시스트롬에 미치는 영향을 평가하기 위한 첫 번째 연구이기 때문에, ER에 의해 결합된 영역을 화학식 IX에 대한 반응으로 맵핑하였다. ER이 농축되고 고갈된 부위의 50% 내지 60%가 원위 조절 영역에 맵핑되었고, 상기 부위의 단지 약 2% 내지 3%만 프로모터 영역에 맵핑되었다(도 38e). 흥미롭게도, 인트론 및 엑손 결합 백분율은 이전 보고서와 일치하지만, 프로모터 및 원위 조절 요소에 결합된 ER의 비율은 에스트로겐에 대한 반응 또는 구성적으로 활성인 ER에서 관찰된 바와 구별된다. 다른 연구는, ER 시스트롬이 원위 조절 영역에서 약 30% 내지 40% 및 원위 프로모터 영역에서 7% 내지 22%를 차지하고, AR 조절된 ER 시스트롬이, 각각, 이러한 영역에서 50% 내지 60% 및 2% 내지 3%를 차지함을 나타냈다.
FOXA1RE 부위를 재프로그래밍하는 화학식 IX
흥미로운 점은, FOXA1RE 모티프가 농축되고 고갈된 ER 시스트롬 모두에서 나타남을 관찰했다는 점이다. 농축된 시스트롬 모티프는 ARE, GRE 및 FOXA1RE를 나타내는 반면, 고갈된 시스트롬 모티프는 ERE와 FOXA1RE를 나타낸다. FOXA1 선구 전사인자는 AR과 ER 둘 모두의 기능에 중요하며 ARE 및 ERE와 중첩되는 결합 부위를 가지고 있기 때문에, 활성화된 AR이 ERE에 인접한 FOXA1RE에서 FOXA1을 격리시켜 뉴클레오솜을 개방하고, ARE 및 GRE에 대한 결합을 촉진시킬 가능성이 높다. ER은 AR과 복합체로 기능하기 때문에, 이는 또한 ERE 및 FOXA1RE에서 ARE, GRE 및 FOXA1RE로 격리된다. 이러한 가설의 유효성을 결정하기 위해, ERE와 FOXA1RE가 공유하는 모티프를 하향조절된 시스트롬에 맵핑하였다. ERE와 FOXA1RE의 대부분은 하향조절된 모티프에서 중첩된다(도 38f). 반면, 상향조절된 모티프에서 GRE와 ARE의 대부분은 FOXA1RE와 중첩된다. 이러한 분석의 결과는, ER:AR:FOXA1 복합체가 ER 결합 부위에서 AR 결합 부위로 왕복 이동하여 뉴클레오솜이 개방된 염색질 및 AR 결합으로 전환되는 것을 촉진시킨다는 가설을 확인시켜 준다.
AR과 ER이 복합체로 위치하며, 시스트롬 사이에서 함께 이동한다는 것을 확인하기 위해, ER 및 AR 항체를 이용하여 면역침강을 수행하고, SRC-1에 대해 웨스턴 블롯팅을 수행하였다. AR과 ER이 별개의 구별된 복합체로 존재하는 경우, 화학식 IX 처리가 SRC-1과 AR의 상호작용을 증가시키고, ER과의 상호작용을 감소시킨다고 가설을 설정하였다. AR과 ER이 함께 복합체로 존재하는 경우, 화학식 IX 처리는 AR과 SRC-1의 상호작용 및 ER과 SRC-1의 상호작용을 모두 증가시킨다. 화학식 IX로의 HCI-13 PDX의 처리는, AR과 SRC-1 사이의 상호작용뿐 아니라, ER과 SRC-1 사이의 상호작용을 증가시켰다(도 38g). 이는 AR:ER 복합체에 대한 직접적인 증거는 아니지만, ChIP-Seq 데이터와 조합된 이러한 증거는, 두 가지 단백질이 복합체로 존재하며, 주요한 차이점은 유전자의 활성화 또는 비활성화를 유도하는 시스트롬 결합이라는 것을 시사한다.
루미날 B 유방암에 공동 국소화된 AR과 ER
AR 및 ER의 핵 반응성과 유방암 시편에서 잠재적인 공동 국소화를 결정하기 위해, 몇몇 루미날 B 유방암 시편에서 면역조직화학을 수행하였다. 조사된 모든 유방암 시편에서 AR과 ER 둘 모두의 핵 면역반응성과 높은 발현 수준이 관찰되었다(도 39). 또한, 몇몇 샘플은 두 가지 마커 모두에 대해 중간정도 수준의 세포질 면역반응성을 나타냈다. 두 가지 마커 모두의 발현 수준이 모든 샘플에서 60%를 초과했기 때문에, 높은 비율의 세포가 ER과 AR 둘 모두에 대해 양성이었다. 염색 패턴 또한 마커 사이에서 유사하였다. 전반적으로, 어느 하나의 샘플에서 AR에 대해 면역반응성인 세포의 수는 ER에 대해 면역반응성인 수를 초과하였다. 하지만, 면역조직화학의 반정량적 특성으로 인해, AR이 ERα보다 더 높은 수준으로 발현되었다고 단정적으로 말할 수 없었다. AR에 대한 면역반응성은 약하거나 존재하지 않았지만, ER 면역반응성은 존재했던 샘플을 관찰할 수도 있었지만, 이는 덜 빈번하였다.
AR 아고니스트에 의한 종양형성 저해 및 종양 억제 단백질 인산화의 유도를 보여주는 포스포프로테오믹스 분석
화학식 IX가 다양한 단백질의 기능에 미치는 영향을 결정하기 위해, 비히클 또는 화학식 IX로 처리된 HCI-13 종양에서 포스포프로테오믹스를 수행하였다. 화학식 IX는 pERK, PKC 
, RSK3, Ezrin, BCL2, ELF4G 및 ER과 같은 다양한 종양형성 단백질의 인산화를 저해하였다(도 41a 내지 도 41c). 화학식 IX는 또한 증식 마커 Ki67의 발현을 저해하였다. 대안적으로, 화학식 IX는 p53, p27, ACC 및 AR과 같은 종양 억제 단백질의 인산화를 증가시켰다. 화학식 IX는 또한, 상황에 따라 종양 억제제 또는 종양유전자일 수 있는 STAT5의 인산화를 증가시켰다(도 41a 내지 도 41c). 이러한 결과는, 아고니스트로 AR을 활성화시키면, 종양 성장 저해를 가능하게 하는 적절한 경로의 변경이 촉진됨을 보여준다.
이러한 단백질 변경 결과를 이해하기 위해, HCI-13 스폰지 배양에서 세포 신호전달 활성화제 및 저해제를 사용하여, 각각, AR 및 ER 표적 유전자, FKBP5 및 pS2의 발현에 대한 영향을 결정하였다. ERK 및 PKC 인산화는 화학식 IX에 의해 하향조절되었기 때문에, HCI-13 스폰지 배양을 두 가지 경로, EGF 및 PMA의 활성화제로 처리하였다(도 41d 및 도 41e). PMA로의 HCI-13 종양 단편의 처리는 화학식 IX에 저해되었던 pS2 유전자 발현을 완전히 역전시켰지만, EGF는 화학식 IX를 이용하여 관찰된 저해를 단지 미미하게만 역전시켰다. PMA는, AR 표적 유전자, FKBP5의 발현을 증가시키는 화학식 IX의 능력에 영향을 미치지 않으면서, 화학식 IX가 pS2 유전자 발현에 미치는 영향을 역전시켰다(도 41e). 이는, PMA가 ER을 조절하기 위해 AR의 다운스트림에서 작동할 가능성이 있음을 시사한다.
논의
거의 모든 종양 치료제는 치료 표적의 저해제 또는 안타고니스트이다. 이러한 작용제를 장기간 사용하면, 선택적 압력이 생성되어 결과적으로 내성 돌연변이가 발생한다. 이러한 내성 돌연변이는 약물의 항종양 활성을 약화시키거나 막으며, 또는 최악의 시나리오에서는, 약물을 아고니스트로 전환시켜 공격적인 종양 성장을 유발할 수 있다. 아고니스트의 존재 하에서, AR은 불안정한 안타고니스트 입체형태가 아닌, 자연에서 관찰되는 아고니스트 입체형태로 존재한다. 이러한 입체형태 특성은, AR 결합을 방지하거나 시스트롬에 아고니스트 효과를 생성할 수 있는 AR 돌연변이 형성에 덜 취약할 수 있다.
HCI-13에서 얻은 결과는 상당히 고무적이다. 다양한 치료제 존재 하에서 재발하고 계속 성장하는 종양은, 화학식 IX(AR 아고니스트 및 비스테로이드성 SARM)에 의해 90% 초과의 종양 성장 저해로 저해되었다. 이러한 결과와 생체외 연구로부터의 결과는, 종양이 다른 치료 옵션에 의해 재발한 후에도 SARM을 사용할 수 있음을 시사한다. HCI-13은 돌연변이 ER의 하나의 예일 뿐이지만, 이러한 돌연변이 Y537S는 임상에서 확인된 공통 돌연변이 중 하나이며, 대표적인 것으로 간주될 수 있다(문헌[Katzenellenbogen et al. (2018) Nat Rev Cancer 18(6), 377-388]).
AR을 활성화시키는 방식으로 ER 기능을 저해하는 고유한 특성은, 다양한 핵 수용체와 이의 관련 단백질 사이의 복합체 상호작용을 입증한다. 마이크로어레이 결과는, 화학식 IX에 의한 ER 및 HER2(인간 표피성장인자 수용체 2) 경로의 저해가 두 가지 종양형성 경로가 모두 활성화된 환자에게 더 큰 유익을 제공할 수 있음을 나타낸다. 이러한 유익한 효과는, 다양한 종양 억제제 인산화의 증가와 종양유전자 인산화의 저해를 통해 추가로 증강된다.
ChIP-Seq 결과는, AR과 ER이 화학식 IX의 존재 하에서 복합체로 존재하며, 선구 전사인자 FOXA1과 함께 ER 시스트롬에서 AR 시스트롬으로 이동함을 시사한다. 이러한 결과에 기반하여, 모델을 제안하였다(도 42). 활성화된 AR의 부재 하에서, 구성적으로 활성인 ER은 FOXA1RE를 이용하여 ERE에 결합하여, 개방된 염색질을 생성하고 종양 성장을 촉진시킨다. AR 아고니스트의 존재 하에서, AR은 ER과 상호작용하며, 복합체는 FOXA1RE에 인접한 ERE에서 FOXA1RE에 인접한 ARE로 이동한다. 이러한 경우, FOXA1은 ERE에서 ARE로 격리되어 뉴클레오솜을 개방하고 복합체의 결합을 촉진시킨다.
전반적으로, 이러한 메커니즘 기반 전임상 및 번역 연구는, 불응성 호르몬 수용체 양성 유방암을 치료하는 데 화학식 IX와 같은 SARM을 사용하는 것을 뒷받침한다. 나아가, ER 양성 임상 시편의 반응에서 이질성이 확인되기 때문에, 화학식 IX의 임상적 이득률을 강화시키기 위해서는 Y537S ER 돌연변이 발현 유방암에 대해 약리유전학적으로 스크리닝하는 것이 최적일 수 있다. 조직 선택적 AR 작용성은 호르몬 수용체 양성 유방암에 대한 대안적인 호르몬 접근법을 제공할 수 있다.
실시예 31
18
F-16베타-플루오로-5알파-디히드로테스토스테론 양성자 방출 단층촬영(PET)을 이용한 유방암의 안드로겐 수용체 이미지화:
목표: [18F]-16β-플루오로-5α-디히드로테스토스테론(FDHT)은 PET로 안드로겐 수용체(AR)를 이미지화하기 위한 신규한 방사성 추적자이다. 대부분의 원발성 및 전이성 유방암 종양은 AR을 발현하며, AR 신호전달을 조절하는 것은 전이성 유방암을 위한 잠재적으로 중요한 치료 표적으로 인식되고 있다. 에스트로겐 수용체 양성(ER(+)) 전이성 유방암에 대한 SARM, 즉, 화학식 IX의 구조를 조사하는 2상 임상 시험의 일부로서, FDHT-PET가 유방암에서 AR 발현의 존재를 비침습적으로 이미지화하고, SARM 요법에 대한 반응을 평가하는 이미지화 바이오마커로서 FDHT-PET의 잠재력을 탐색하는 데 사용될 수 있다는 원리 증명을 입증하기 위해 전향적 이미지화 하위연구를 설계하였다.
방법: ER(+) 전이성 유방암을 앓고 있는 11명의 폐경후 여성이 이미지화 하위연구에 등록하였고, 기준선, 및 SARM 요법 시작 후 6주차 및 12주차에 FDHT-PET/CT를 받았다(n=10, 1일 경구로 9 mg; n=1, 1일 경구로 18 mg). 333 MBq(9 mCi) FDHT의 정맥내 투여 45분 후, 두개골 정점에서 허벅지 중간까지 PET/CT 스캔을 얻었다. 모든 FDHT-PET/CT 스캔은 개별 참여자에 대해 동일한 스캐너에서 얻었다. 종양에서 비정상 FDHT 흡수는 전이성 유방암과 일치하는 패턴에서 배경보다 더 큰 흡수로 정성적으로 정의하였고, 기준선, 및 SARM 요법 시작 6주 및 12주 후 SUVmax를 사용하여 정량화하였다. 보관된 또는 신선한 종양 생검 시편은 AR 상태에 대해 중앙 검토를 거쳤다(정성적: 양성/음성; 정량적: 양성 핵%). FDHT-SUVmax의 합산 백분율 변화는 기준선과, 6주차 및 12주차 스캔 사이에서 계산하였다. RECIST 1.1에 따라 12주마다 종양 반응을 평가하였다. 환자를 최상의 전체 반응에 따라 임상적 이점(CB: 완전/부분 반응 및 안정한 질환) 또는 진행성 질환(PD)을 나타내는 것으로 그룹화하였다. 통계 분석은 연구의 파일럿 특성으로 인해 주로 설명적이다.
결과: 9명의 환자가 3회의 모든 FDHT-PET/CT 스캔을 완료하였고, 2명은 12주차 전에 연구를 중단하였다. 이용 가능한 종양 AR 상태를 나타낸 9명의 환자의 경우, 기준선 FDHT-SUVmax는 AR 음성(n=2) 종양보다 AR 양성(n=7) 종양에 대해 더 높았다(도 43a). 하나의 이상치를 제외하고, 정량적 AR 발현 수준이 높을수록 기준선 FDHT SUVmax가 더 높은 경향을 확인하였다(r=0.71, p=0.05)(도 43b). 치료 후 12주차에, 7명의 환자는 임상적 이점을 나타냈고, 4명은 진행성 질환을 나타냈다. 기준선 FDHT-SUVmax 중앙값은, 치료 후 12주차에 CB를 나타낸 7명의 환자의 경우 2.93(범위 1 내지 4.38)이었고, PD를 나타낸 4명의 환자의 경우에는 2.15(0.96 내지 3.77)였다(도 44a). 12주차에 CB(PR 및 SD)를 나타낸 대상은 FDHT 흡수의 감소를 나타냈지만, 진행성 질환(PD 또는 중단(Disc(AE) 또는 Disc))을 나타낸 대상은 그렇지 않았다(도 44b).
결론: 이러한 가설 생성 데이터는, 전이성 유방암에서의 FDHT 흡수가 종양 AR 발현과 상관관계가 있다는 원리 증명을 뒷받침한다. 데이터는 또한, 전이성 유방암을 치료하기 위해 AR 신호전달을 조절하는 전략을 최적화하기 위해 더 규모가 크고 잘 설계된 임상 시험에서 사용될 수 있는 전신 비침습성 이미지화 바이오마커로서 FDHT-PET/CT의 잠재적인 역할을 시사한다.
실시예 32
폐경후 여성의 전이성 또는 국소 진행성 ER+/AR+ 유방암(BC)에 대한 화학식 IX의 효능 및 안전성
연구 설계: 이는 개방, 다기관, 다국적, 무작위 배정, 병렬 설계 2상 연구였으며, ER+/AR+ BC를 앓고 있는 폐경후 대상에서 화학식 IX의 효능과 안전성을 평가하기 위한 것이었다. 대상을 최대 24개월 동안 1일 화학식 IX 9 mg 또는 18 mg을 PO로 투여받도록 무작위 배정하였다. 각각의 용량군을 독립적으로 처리하고, 각각 Simon 2단계(최적) 설계(문헌[Simon R. Optimal two-stage designs for Phase 2 clinical trials. Controlled Clinical Trials 1989; 10: 1-10])를 사용하여 효능을 평가하였다. 대상을 1:1 방식으로 2개 용량군 중 하나에 무작위 배정하였다.
무작위 배정으로 뼈에만 전이를 나타내는 대상과 다른 모든 대상으로 계층화하고, 각각의 용량군에서 이러한 특징을 나타내는 대상 비율의 균형을 맞추기 위해 직전 요법 설정(보조 설정 또는 전이성 설정)에 따라 추가로 계층화하였다. 두 가지 용량군을 통계적으로 비교하려고 하는 의도는 없었지만, 두 가지 용량 중 하나 또는 둘 모두가 허용 가능한 안전성 프로파일을 유지하면서, 24주차에 RECIST 1.1에 따라 측정 시 CR, PR 또는 SD를 나타내는 평가 가능한 대상(즉, 중앙에서 AR+로 확인되고 적어도 1회 용량의 연구 약물을 투여받은 대상)의 비율로 정의되는 허용 가능한 임상적 이점 반응(CBR)을 유도하는지 여부를 결정하기 위한 것이었다. 이러한 결과가 주어지면, ER+/AR+ BC에서 화학식 IX의 후속 탐색은 해당 용량 수준에서 보증될 것이다.
중앙에서 AR+로 확인되고 적어도 1회 용량의 연구 약물을 투여받은 대상(평가 가능한 대상) 36명 내지 88명이 1차 효능 분석 목적을 위해 필요했으며, 전체 분석 세트(FAS)의 하위집합이 되었다. 9 mg 코호트에서 50명의 환자와 18 mg 코호트에서 52명의 환자가 이러한 기준을 충족하였다. 172명의 대상(대체 대상 포함)을 1:1 방식으로 화학식 IX 9 mg 또는 18 mg 중 하나의 1일 PO 용량을 투여받도록 무작위 배정하였다. 상기 언급된 대상 중 30명은 중앙에서 AR+로 확인된 상태의 결여, 또는 무작위 배정되었지만 연구 약물을 투여받지 않은 드문 대상을 처리하기 위한 대체 대상으로 간주되었다(등록된 대상의 25%가 1차 효능 분석에 대해 평가 가능하지 않은 것으로 가정되었음). 샘플 크기 계산의 일부인 다른 통계적 매개변수는 α = 0.025(단측) 및 검정력 = 90%이었다. 각각의 연구군에서 첫 번째 단계는 처음 18명의 평가 가능한 대상 중에서 평가하였다. 18명의 대상 중 3명 초과의 대상이 24주차에 CB(CR, PR 또는 SD로 정의됨)를 달성한 경우, 양쪽 군을 군당 최대 총 44명의 평가 가능한 대상이 동원되는 2번째 단계로 진행시켰다. 그렇지 않은 경우, 해당 군은 효능의 결여로 인해 중단되었다. 통계적 유의성, 즉, ≤10%의 허용 가능하지 않을 정도로 낮은 CBR이라는 귀무가설을 기각하고, 더 높은 비율(≥30%)이 더 가능성이 높다는 대립가설을 지지하는 것은, 44명의 대상 중 적어도 9명의 대상이 해당 군에서 24주차에 CB를 달성한 경우에 선언된다.
중앙에서 AR+로 확인되지 않은 대상이 시험에 남아있었지만, 1차 효능 분석의 일부가 되지 않았으며, 이러한 대상은 2차 및 3차 분석에 기여하였다.
강도가 ≥3등급인 유해사례(AE)(National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events[NCI-CTCAE], Version 4.0) 및/또는 불내성을 경험한 18 mg 치료군의 대상은, 연구자의 의학적 판단에 기반하여 연구 의료용 모니터의 확인 후, 1일 18 mg에서 9 mg으로의 용량 감소, 또는 약물 중단을 받을 수 있었다. 약물 중단은 최대 5일의 기간 동안 지속될 수 있었으며, 그 후 대상은 연구 약물(18 mg 또는 9 mg)을 다시 시도하거나, 연구를 중단해야 했다. 용량 감소의 경우, AE가 해결되거나 1등급으로 감소하면, 대상은 조사자의 재량에 따라 18 mg으로 다시 시도하거나 9 mg을 유지할 수 있었다.
강도가 ≥3등급인 AE(NCI-CTCAE 4.0) 및/또는 불내성을 경험한 9 mg 치료군의 대상은, 연구자의 의학적 판단에 기반하여 연구 의료용 모니터의 확인 후, 약물 중단을 받을 수 있었다. 약물 중단은 최대 5일의 기간 동안 지속될 수 있으며, 그 후 대상은 연구 약물(9 mg)을 다시 시도하거나, 연구를 중단해야 한다.
안전성 분석을 위해, 대상을 초기에 투여받은 치료군에서 분석하였다. 효능 분석을 위해, 대상을 무작위 배정받은 치료군에 따라 분석하였다.
CB를 나타낸 대상은 무작위 배정일로부터 최대 24개월 동안(이러한 24개월 동안 치료를 통해 CB를 입증하는 한) 치료를 받았다. 24개월의 연구 치료에서 CB를 계속 나타낸 대상은 별도의 프로토콜에 따라 안전성 연장 연구를 계속하도록 제안을 받았을 것이다. 안전성을 위해, 모든 대상은 화학식 IX의 마지막 용량을 투여받은 후 1개월 동안 추적조사를 받았을 것이다.
안전성을 위해, 모든 대상은 화학식 IX의 마지막 용량을 투여받은 후 1개월 동안 추적조사를 받았다.
표적 집단: 전이성 또는 재발성 국소 진행성 ER+/AR+ BC를 앓고 있는 성인 폐경후 여성.
연구 지속기간: 연구 지속기간은 3년으로 추정되었다.
작용제 또는 중재에 대한 설명: 9 mg 1일 용량을 위한 3개의 화학식 IX 3.0 mg 연질 겔 또는 18 mg 1일 용량을 위한 6개의 화학식 IX 3.0 mg 연질 겔을 매일 거의 동일한 시간에, 음식과 함께 또는 음식 없이, 물과 함께 PO로 복용하였다.
잠재적 이점: 실시예 9의 시험에 기반하여, 1일 1회 화학식 IX 9 mg을 이전에 호르몬 요법에 대해 반응을 나타냈던 전이성 ER+ BC를 앓고 있는 22명의 폐경후 여성에서 연구하였다. 1차 평가변수는 17명의 AR 양성 대상에서 평가하였다. 이러한 17명의 대상 중 6명은 6개월차에 CB(SD)를 나타냈다. SD(RECIST 1.1)를 나타낸 1명의 대상에서는, 단일 표적 병변에서 27%의 종양 퇴행이 입증되었다. 총 7명의 대상(1명의 대상은 불확실한 AR 상태를 나타냄)이 6개월차에 CB를 달성했다. 6개월차에 CB를 달성한 7명의 대상 중에서, 진행까지의 시간(TTP)은 10.2개월로 추정되었다. 결과는 또한, 중앙값 81일의 연구 지속기간 후, 전체 대상의 41%(22명 중 9명)가 최상의 반응으로 CB를 달성했으며, AR 활성의 지표로 보이는 PSA도 증가했음을 나타냈다. 이러한 프로토콜이 마무리된 시점에서, 336일 이상 질환이 안정하게 유지된 1명의 대상으로 연구가 계속 진행 중이었다.
화학식 IX의 전임상 데이터는, 화학식 IX가 뼈에서 동화작용을 하고, 골 전환 마커를 감소시킴을 시사했다. 화학식 IX를 이용한 치료는, 호르몬 수용체 양성 BC의 치료를 위한 다른 호르몬 요법에 비해 골 전환을 감소시킬 수 있다. 더 강력한 골 미세환경은 뼈로의 전이를 감소시키거나, 골격 관련 사건까지의 시간을 지연시킬 수 있다.
효능 목표
본 시험의 1차 효능 목표는, 중앙에서 AR+로 확인된 상태를 나타내는 에스트로겐 수용체 양성 및 안드로겐 수용체 양성(ER+/AR+) BC를 앓고 있는 대상에서 매일 PO로 제공된 화학식 IX 9 mg 및 화학식 IX 18 mg의 24주차 CBR(완전 반응[CR], 부분 반응[PR] 또는 SD로 정의됨)(RECIST 1.1에 따름)을 추정하기 위한 것이었다.
2차 효능 목표는, 중앙 실험실에서 결정된 AR 상태에 관계없이, 적어도 1회 용량의 연구 약물을 투여받은 무작위 배정된 모든 대상에서(전체 분석 세트[FAS]) 화학식 IX 9 mg 및 18 mg의 24주차 CBR(RECIST 1.1에 따름)을 추정하기 위한 것이었다.
추가의 2차 효능 목표는 중앙에서 AR+로 확인된 대상(FAS의 평가 가능한 하위집합)뿐 아니라, FAS의 모든 대상에 적용되었다: (a) 24주차에 화학식 IX 9 mg 및 18 mg의 객관적 반응률(ORR; CR 또는 PR로 정의됨)(RECIST 1.1에 따름)을 추정함; (b) 화학식 IX 9 mg 및 18 mg의 최상의 전체 반응률(BOR)을 추정함; (c) 화학식 IX 9 mg 및 18 mg을 투여받은 대상의 무진행 생존기간(PFS)을 추정함; (d) 화학식 IX 9 mg 및 18 mg을 투여받은 대상의 TTP를 추정함; 및 (e) 화학식 IX 9 mg 및 18 mg을 투여받은 대상의 반응 지속기간(종양 반응의 문서화부터 질환 진행 또는 사망까지의 시간)을 추정함.
3차 효능 목표는 중앙에서 AR+로 확인된 대상(FAS의 평가 가능한 하위집합)뿐 아니라, FAS의 모든 대상에 적용되었다: (a) 화학식 IX 9 mg 및 18 mg이 혈청 PSA에 미치는 영향을 평가함; (b) 화학식 IX 9 mg 및 18 mg이 EQ-5D-5L에 의해 측정된 삶의 질(QoL)에 미치는 영향을 평가함; (c) 화학식 IX 9 mg 및 18 mg이 순환종양세포(CTC)에 미치는 영향을 평가함; (d) 이전 CB 지속기간이 결과에 미치는 영향을 평가함; (e) 전이의 진단에서부터 무작위 배정까지의 시간이 결과에 미치는 영향을 평가함; (f) 화학식 IX 9 mg 및 18 mg이 종양 체적 측정에 미치는 영향을 설명함; 및 (g) 화학식 IX 및 화학식 IX 글루쿠로니드의 혈장 농도가 24주차 CBR에 미치는 영향을 평가함.
안전성 목적은, ER+/AR+ BC를 앓고 있으며 중앙에서 AR+로 확인된 대상뿐 아니라, 무작위 배정되고 치료받은 모든 대상에서 매일 PO로 투여된 화학식 IX 9 mg 및 18 mg의 안전성 프로파일을 설명하기 위한 것이었다.
약동학적 목적: 평가된 각 시점에서 화학식 IX 및 화학식 IX 글루쿠로니드의 혈장 농도를 설명하기 위함.
제형, 패키징 및 표지화: 화학식 IX 3.0 mg 연질 겔은 화학식 IX 3.0 mg을 함유하는 불투명한, 백색 내지 회백색, 크기 5, 타원형 연질 겔 캡슐로 공급받았다. 액체 연질 겔 충전물은 폴리에틸렌 글리콜 400 중에 용해된 화학식 IX로 구성되어 있었다. 화학식 IX 3.0 mg 연질 겔은 블리스터 팩에 포장되어 있었다. 각각의 블리스터 팩에는 1주 투여에 충분한 연구 약물이 함유되어 있었다. 무작위 배정(2회차 방문)과 3회차, 4회차 및 5회차 방문 시, 대상은 7주 투여에 해당하는 7개의 블리스터 팩이 함유된 연구 약물 카툰을 제공받았다. 6회차, 8회차, 9회차, 10회차, 11회차, 12회차 및 13회차 방문 시, 매 12주(± 7일)의 방문 일정을 수용하기 위해, 대상은 14주 동안 연구 치료를 위한 2개의 연구 약물 카툰 박스(각각은 7개의 블리스터를 함유함)를 제공받았다. 대상은 매 방문 시 모든 블리스터 팩이 포함된 카툰 박스를 가지고 오도록 요청 받았다.
각각의 블리스터 팩은 어린이 보호용 열 밀봉된 카드에 동봉된 적절한 수의 블리스터 스트립(9 mg 치료군의 경우 1개의 블리스터 및 18 mg 치료군의 경우 2개의 블리스터)으로 구성되어 있었다. 블리스터 스트립은 PVC/ACLAR 기재와 알루미늄 포일/PVC/PVAC 공중합체 및 폴리메타크릴레이트(제품 접촉) 뚜껑으로 구성되어 있었다. 열 밀봉된 카드 뒷면의 구멍은 포일 뚜껑으로 덮여있다. 연구 약물을 꺼내기 위해, 대상은 카드의 내부에 있는 해제 버튼을 눌러 적절한 구멍을 해제하였다. 해제되면, 구멍을 제거하고, 연구 약물을 포일을 통해 밀어 넣을 수 있다.
약동학적 평가:
기준선(투여 전), 3회차 방문(6주차), 5회차 방문(18주차) 및 6회차 방문(24주차) 시 약동학적 평가를 위해 혈액 샘플을 수집하였다. 이러한 일자마다 6 mL K2-에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA) 채혈 튜브에 하나의 혈액 샘플을 수집하였다.각각의 혈액 샘플이 수집된 정확한 시간(hh:mm)과 일자를 전자 증례기록서에 기록하였다. 기준선 방문 시, 대상이 화학식 IX의 첫 번째 용량을 투여받기 전에 혈액 샘플을 수집하였다. 3회차(6주차), 5회차(18주차) 및 6회차(24주차) 방문 시, 혈액 샘플 이전에 화학식 IX의 마지막 용량의 일자와 대략적인 시간을 기록해야 하며, 즉, 대상이 이전 용량을 그날 오전 또는 전날 저녁에 복용했는지를 문서화해야 한다. 수집 직후, 튜브를 조심스럽게 여러 번 뒤집어 혈액 샘플과 항응고제를 혼합하였다.
혈액 샘플을 처리 시까지 최대 20분 동안 습윤한 얼음 위에 유지시켰다(물 중의 얼음 팩도 허용 가능함). 수집 튜브를 1,500 × g로 10분 동안 원심분리기에 넣어 혈장 분획을 분리하였다. 혈장 분획을 피펫으로 빼내어, 2개의 2 mL 폴리프로필렌 전달 바이알(각각의 튜브는 대략 동일한 분취량을 수용함)로 나누었다.
모든 샘플 수집 및 동결 튜브를 대상, 연구 번호, 방문 번호 및 동결 튜브 분취액 문자를 식별하는 방식으로 명확하게 표지하였다. 동결 후 표지가 탈착되지 않도록 표지를 동결 튜브에 고정시켰다. 샘플을 ―20℃ 이하의 동결기에 보관하였다. 샘플을 동결된 상태를 유지하게 위해 충분한 드라이 아이스가 있는 단열 용기에 넣어 배송하였다.
프로토콜이 개략된 약동학적 분석의 완료 후 임의의 남아있는 혈장 샘플을 화학식 IX의 대사산물을 식별하고 정량화하는 데 사용할 수 있다.
결과
표 13은 총 환자 수의 하위집합을 보여준다. 이들은, 연구 등록 시 측정 가능한 질환을 앓고 있는 것으로 평가 가능 했으며(AR+), 이전 요법으로 팔보시클립을 투여받은 환자였다.
[표 13]
표 13에 따르면, 9 mg 화학식 IX 군에는, 이전에 팔보시클립으로 치료받았으며 실패했던 3명의 환자가 있었다. 이러한 3명의 환자 중에서, 1명의 환자(33%)가 완전 반응(CR)을 나타냈다. 18 mg 군에는, 이전에 팔보시클립으로 치료받았으며 실패했던 6명의 환자가 있었다. 이러한 6명의 환자 중에서, 33%의 반응률로, 1명의 CR과 1명의 PR이 있었다. 이러한 데이터는, 화학식 IX가 CDK 4/6 저해제에 대해 내성/비반응성이었던 환자에서 활성을 나타냄을 시사한다.
실시예 33
CDK 4/6 내성 모델에서 화학식 IX(SARM)에 의한 CDK 4/6 저해제에 대한 재감작화
상기 다수의 예는, 다수의 에스트로겐 내분비 내성 모델을 포함하는 진행성 ER 양성 유방암의 다수의 시나리오에서 화학식 IX의 사용을 강력하게 뒷받침하기 위해, 임상적으로 관련이 있는 시험관내 및 생체내 모델 시스템을 이용한 임상 연구와 전임상 연구를 점증적으로 제공하였다. 나아가, 실시예 32는, 화학식 IX가 CDK 4/6 저해제(CDKi) 팔보시클립에 대해 내성/비반응성이었던 환자에서 활성을 유지했음을 보여주었다. 에스트로겐 내분비 요법과 조합된 시클린 의존성 키나아제 4/6의 저해제는, 진행성 유방암을 앓고 있는 여성의 표준 치료가 되었으며, 이러한 치료 실패는 충족되지 않은 요구가 증가하고 있음을 나타낸다.
팔보시클립에서 진행된(즉, 이에 대해 내성이 있는) ER 양성, PR 음성 및 HER2 음성(ER+, PR―, HER2―) 환자의 조직 샘플을 동물(NSG 마우스) 모델에 이식하고, 환자 유래 이종이식편(PDX)으로 성장시켰다. 이러한 CDKi 내성 GAR15-13 PDX 모델은 화학식 IX(SARM) 치료에 반응하는 것으로 나타났다(도 45a). 나아가, 환자의 치료 이력에 기반하여 예상한 바와 같이, 단일 작용제로서의 팔보시클립(Palbo)에 대해 상대적으로 불응성이었다. 흥미롭게도, 화학식 IX와 팔보시클립 둘 모두(Combo)로 치료한 경우, 치료는 시너지 작용을 나타냈고, 기본적으로 종양이 사라졌다. 따라서, 화학식 IX 치료는 이러한 종양을 이전에 내성이었던 약물에 대해 재감작화시키는 것으로 나타났다. 이러한 인간 종양 모델은 또한 CDKi에 대한 치료 내성의 유발자로 연루되었던 시클린 D1(CCND1 Amp ) 유전자의 증폭을 나타냈다. 다시, 이러한 것에도 불구하고, 화학식 IX(SARM)는 단독으로 또는 조합으로 활성이었으며, 나아가 화학식 IX는 종양을 팔보시클립에 대해 재감작화시켰다. 이는 팔보시클립 내성 MCF-7(MCF7 palboR) 세포주를 포함하는 시험관내에서 시험된 다른 모델에서도 관찰되었다(도 45b). MCF7 palboR 세포(PalbR)는 CDK 4/6 저해제에 대한 내성을 나타내는 CDK2 발현의 보상적 증가를 나타냈지만, 모세포주에 필적하는 AR 및 ER의 발현을 유지하였다(데이터는 제시되지 않음). 문헌[Lundberg, A. et al. Breast Cancer Res.21, 34 (2019)].
도 45b는, PalbR 세포에서 화학식 IX 단독(SARM) 또는 팔보시클립 단독(Palbo)을 이용한 경우 중간 정도의 활성을 나타냈지만, 병용요법(SARM + Palbo)은 MCF7 palboR 세포에서 시너지 활성을 나타냈음을 보여주며, 이는 CDKi 내성을 화학식 IX 및 팔보시클립 병용요법에 의해 극복할 수 있는 또 다른 모델을 제공한다. 화학식 IX(SARM)가 이러한 에스트로겐 내분비 및 CDKi 내성 모델에서 CDKi에 대한 민감성을 회복할 수 있다는 이러한 발견은 중요했으며, 화학식 IX를 이용하여 치료할 수 있는 ER 양성 유방암의 범위를 확장시키는 예상치 못한 발견이었다. 예를 들어, 이러한 데이터는, 환자가 CDKi 및 에스트로겐 표적화 내분비 병용요법에 대한 내성을 획득한 후에도, 화학식 IX를 단독으로 또는 CDKi와 조합으로 사용할 수 있음을 시사한다. 예를 들어, CDKi는 SERM, 아로마타아제 저해제, 및 풀베스트란트와 같은 SERD와의 사용이 승인되었지만, 결과적인 치료 실패는 이용 가능한 치료 옵션이 거의 없는 CDKi 및 에스트로겐 내분비 요법 내성 집단을 생성한다. 이러한 데이터는, 이러한 집단에서 CDKi와 조합된 화학식 IX의 사용을 뒷받침하며, ER 양성 진행성 유방암을 화학요법이 아닌 호르몬 요법과 키나아제 요법으로 치료할 수 있는 시간을 연장시킨다. 나아가, 화학식 IX가 기존 에스트로겐 내분비 요법(예를 들어, 타목시펜) 또는 신규한 CDKi(예를 들어, 팔보시클립) 표준 치료보다 더 효과적일 수 있고, 후자의 경우, 조합되어 예상치 못하게 성장 저해를 증강시킬 수 있다는 새로운 증거가 제공된다.
본 발명의 특정한 특징이 본원에 예시되고 설명되었지만, 이제 다수의 변형, 치환, 변화 및 등가물이 당업자에 의해 생성될 것이다. 따라서, 첨부된 청구범위가 본 발명의 진정한 사상에 속하는 모든 이러한 변경 및 변화를 포함한다는 것을 이해해야 한다.
SEQUENCE LISTING
<110> UNIVERSITY OF TENNESSEE RESEARCH FOUNDATION
STEINER, Mitchell
NARAYANAN, Ramesh
AHN, Sunjoo
DALTON, James
<120> PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR TREATING BREAST CANCERS AND
METHODS OF USES THEREOF
<130> P-74233-PC2
<150> 17/151,108
<151> 2021-01-15
<150> 17/066,487
<151> 2020-10-09
<150> 16/242,950
<151> 2019-01-08
<150> 16/051,042
<151> 2018-07-31
<150> 15/371,104
<151> 2016-12-06
<150> 15/075,373
<151> 2016-03-21
<150> 14/798,208
<151> 2015-07-13
<150> 14/293,632
<151> 2014-06-02
<150> 13/953,492
<151> 2013-07-29
<150> 13/789,005
<151> 2013-03-07
<150> 61/726,274
<151> 2012-11-14
<150> 61/671,366
<151> 2012-07-13
<160> 5
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 49
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> response element motif
<400> 1
agtgaagcta gtccatggct aatgccgatt acgtactcga cttcatcga 49
<210> 2
<211> 43
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> response element motif
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cagtagtgaa gtcacagttg catacgcgat tacgtatcag cta 43
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<220>
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<400> 5
atagctatgg atcacacact a 21
Claims (35)
- 선택적 안드로겐 수용체 조절제(SARM) 화합물과 시클린 의존성 키나아제 4/6(CDK 4/6) 저해제를 포함하는 약제학적 조성물로서, 상기 SARM 화합물이 화학식 I의 구조, 또는 이의 광학 이성질체, 라세미 혼합물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 수화물, N-산화물 또는 결정으로 표시되는 약제학적 조성물:
[화학식 I]
[식 중,
X는 결합, O, CH2, NH, S, Se, PR, NO 또는 NR이고;
G는 O 또는 S이고;
T는 OH, OR, -NHCOCH3 또는 NHCOR이고;
R은 알킬, 할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, 아릴, 페닐, 할로겐, 알케닐 또는 OH이고;
R1은 CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3 또는 CF2CF3이고;
R2는 H, F, Cl, Br, I, CH3, CF3, OH, CN, NO2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, 알킬, 아릴알킬, OR, NH2, NHR, N(R)2 또는 SR이고;
R3은 H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, COR, COOH, CONHR, CF3, Sn(R)3이거나, R3은 이에 부착된 벤젠 고리와 함께 하기 구조로 표시되는 융합된 고리 시스템을 형성하고;
또는 ;
Z는 NO2, CN, COR, COOH 또는 CONHR이고;
Y는 CF3, F, Br, Cl, I, CN 또는 Sn(R)3이고;
Q는 CN, 알킬, 할로겐, N(R)2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR, NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R 또는 SR이거나,
Q는 이에 부착된 벤젠 고리와 함께 구조 A, B 또는 C로 표시되는 융합된 고리 시스템이고;
n은 1 내지 4의 정수이고;
m은 1 내지 3의 정수임]. - 제1항에 있어서, 상기 SARM 화합물이 화학식 II의 구조로 표시되는, 약제학적 조성물:
[화학식 II]
[식 중,
X는 결합, O, CH2, NH, Se, PR 또는 NR이고;
G는 O 또는 S이고;
T는 OH, OR, -NHCOCH3 또는 NHCOR이고;
Z는 NO2, CN, COR, COOH 또는 CONHR이고;
Y는 I, CF3, Br, Cl 또는 Sn(R)3이고;
Q는 CN, 알킬, 할로겐, N(R)2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR, NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R 또는 SR이거나,
Q는 이에 부착된 벤젠 고리와 함께 구조 A, B 또는 C로 표시되는 융합된 고리 시스템이고;
R은 C1-C4 알킬, 아릴, 페닐, 알케닐, 히드록실, C1-C4 할로알킬, 할로겐 또는 할로알케닐이고;
R1은 CH3, CF3, CH2CH3 또는 CF2CF3임]. - 제1항에 있어서, 상기 SARM 화합물이 화학식 VIII, IX, X, XI, XII, XIII 또는 XIV의 구조로 표시되는, 약제학적 조성물:
[화학식 VIII]
[화학식 IX]
[화학식 X]
[화학식 XI]
[화학식 XII]
[화학식 XIII]
또는
[화학식 XIV]
. - 화학식 IX, 또는 이의 광학 이성질체, 라세미 혼합물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 수화물, N-산화물 또는 결정과, CDK 4/6 저해제를 포함하는 약제학적 조성물:
[화학식 IX]
. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CDK 4/6 저해제가 팔보시클립(palbociclib), 리보시클립(ribociclib), 레로시클립(lerociclib), 트릴라시클립(trilaciclib) 또는 아베마시클립(abemaciclib)인, 약제학적 조성물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CDK 4/6 저해제가 팔보시클립인, 약제학적 조성물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CDK 4/6 저해제가 아베마시클립인, 약제학적 조성물.
- 화학식 IX, 또는 이의 광학 이성질체, 라세미 혼합물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 수화물, N-산화물 또는 결정과, 팔보시클립을 포함하는 약제학적 조성물:
[화학식 IX]
. - 화학식 IX, 또는 이의 광학 이성질체, 라세미 혼합물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적 생성물, 수화물, N-산화물 또는 결정과, 아베마시클립을 포함하는 약제학적 조성물:
[화학식 IX]
. - 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 펠릿, 정제, 캡슐, 용액, 현탁액, 에멀젼, 엘릭시르, 겔, 크림, 좌제 또는 비경구 제형의 형태인 약제학적 조성물.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 조성물을 유방암을 앓고 있는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 유방암을 앓고 있는 대상을 치료하는 방법.
- 제11항에 있어서, 상기 유방암이 AR 양성 유방암, ER 양성 유방암, 삼중음성 유방암, HER2 양성 유방암, 진행성 유방암, 불응성 유방암, 전이성 유방암, 또는 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERM)(타목시펜(tamoxifen), 토레미펜(toremifene), 랄록시펜(raloxifene)), 고나도트로핀(gonadotropin) 방출 호르몬(GnRH) 아고니스트(고세렐린(goserelin)), 아로마타아제 저해제(AI)(레트로졸(letrozole), 아나스트로졸(anastrozole), 엑세메스탄(exemestane)), 풀베스트란트(fulvestrant), 시클린 의존성 키나아제 4/6(CDK 4/6) 저해제(팔보시클립(Ibrance), 리보시클립(Kisqali), 아베마시클립(Vorzenio), 트릴라시클립, 레로시클립), 알펠리십(alpelisib)(Piqray)(포스파티딜이노시톨-3-키나아제 서브유닛 알파(PI3Ka)의 저해제), mTOR 저해제(에버롤리무스(everolimus)), 폴리 ADP 리보오스 폴리머라아제(PARP) 저해제(올라파립(olaparib)(Lynparza) 또는 탈라조파립(talazoparib)(Talzenna)), 인간 표피성장인자 수용체 2(HER2) 키나아제 저해제(라파티닙(lapatinib), 네라티닙(neratinib)(Nerlynx), 다코미티닙(dacomitinib)(Vizimpro) 또는 투카티닙(tucatinib)(Tukysa)), HER2 항체(트라스투주맙(trastuzumab)(Herceptin), 페르투주맙(pertuzumab)(Perjeta), 마르게툭시맙(margetuximab)-cmkb(Margenza)), HER2 항체 약물 접합체(HER2 ADC)(am-트라스투주맙-데룩스테칸(deruxtecan)-nxki(Enhertu), ado-트라스투주맙 엠탄신(trastuzumab emtansine)(Kadcyla) 또는 페르투주맙/트라스투주맙/히알루로니다아제-zzxf(Phesgo)), 아테졸리주맙(atezolizumab)(Tecentriq)(PD-L1 차단 항체), 펨브롤리주맙(pembrolizumab)(Keytruda)(PD-L1 차단 항체), 사시투주맙 고비테칸(sacituzumab govitecan)(Trodelvy)(TNBC용 항체 약물 접합체) 및/또는 베바시주맙(bevacizumab)(Avastin) 치료에 실패한 유방암인, 방법.
- 제11항에 있어서, 상기 유방암이 AR 양성 전이성 유방암인, 방법.
- 제11항에 있어서, 상기 유방암이 AR 양성 불응성 유방암인, 방법.
- 제11항에 있어서, 상기 유방암이 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERM)를 이용한 치료에 실패한 유방암인, 방법.
- 제15항에 있어서, 상기 SERM이 타목시펜, 토레미펜 또는 랄록시펜인, 방법.
- 제11항에 있어서, 상기 유방암이 시클린 의존성 키나아제 4/6(CDK 4/6) 저해제를 이용한 치료에 실패한 유방암인, 방법.
- 제17항에 있어서, 상기 대상이 CDK 4/6 저해제에 대해 내성이 있거나 반응성이 없는, 방법.
- 제17항 또는 제18항에 있어서, 상기 CDK 4/6 저해제가 팔보시클립(Ibrance), 리보시클립(Kisqali), 트릴라시클립, 레로시클립 또는 아베마시클립(Vorzenio)인, 방법.
- 제17항 또는 제18항에 있어서, 상기 CDK 4/6 저해제가 팔보시클립(Ibrance)인, 방법.
- 제17항 또는 제18항에 있어서, 상기 CDK 4/6 저해제가 아베마시클립(Vorzenio)인, 방법.
- 제11항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 상기 유방암을 CDK 4/6 저해제를 이용한 치료에 대해 재감작화시키는, 방법.
- 제11항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 에스트로겐 내분비 내성을 극복하는, 방법.
- 제11항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 에스트로겐 내분비 요법과 CDK 4/6 저해제의 병용요법에 대한 내성을 극복하는, 방법.
- 제23항 또는 제24항에 있어서, 상기 에스트로겐 내분비 요법이 타목시펜, 토레미펜, 랄록시펜, 엑세메스탄, 레트로졸, 아나스트로졸 및 풀베스트란트 중 적어도 하나를 포함하는, 방법.
- 제23항 또는 제24항에 있어서, 상기 CDK 4/6 저해제가 팔보시클립(Ibrance), 리보시클립(Kisqali), 트릴라시클립, 레로시클립 및 아베마시클립(Vorzenio) 중 적어도 하나인, 방법.
- 제11항에 있어서, 상기 유방암이 mTOR 저해제를 이용한 치료에 실패한 유방암인, 방법.
- 제27항에 있어서, 상기 mTOR 저해제가 에버롤리무스, 시롤리무스(sirolimus), 템시롤리무스(temsirolimus) 또는 리다파롤리무스(ridafarolimus)인, 방법.
- 제12항에 있어서, 상기 ER 양성 유방암이 AR 양성 및 ER 양성 유방암, 또는 AR 음성 및 ER 양성 유방암인, 방법.
- 제12항에 있어서, 상기 AR 양성 유방암이 ER 음성; ER 음성, PR 음성 및 HER2 음성; ER 음성, PR 음성 및 HER2 양성; ER 음성, PR 양성 및 HER2 음성; ER 음성, PR 양성 및 HER2 양성; ER 양성, PR 음성 및 HER2 음성; ER 양성, PR 양성 및 HER2 음성; ER 양성, PR 음성 및 HER2 양성; 또는 ER 양성, PR 양성 및 HER2 양성인, 방법.
- 제11항에 있어서, 유방암을 앓고 있는 대상의 생존기간을 추가로 연장시키거나 유방암을 앓고 있는 대상의 무진행 생존기간(progression-free survival)을 추가로 연장시키는 방법.
- 제11항에 있어서, 상기 조성물이 정맥내로, 동맥내로, 근육내로, 피하로, 경구로 또는 국소적으로 투여되는, 방법.
- 제11항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 선택적 안드로겐 수용체 조절제가 1일 1 mg 내지 50 mg으로 투여되는, 방법.
- 제11항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 선택적 안드로겐 수용체 조절제가 1일 9 mg으로 투여되는, 방법.
- 제11항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 선택적 안드로겐 수용체 조절제가 1일 18 mg으로 투여되는, 방법.
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