CN111902402A - 噁唑化合物晶体 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种对PDE4有特异性抑制活性的特异性噁唑化合物的晶体,并且所述晶体显示出优异的稳定性。具体地,本发明提供了一种由式(5)表示的噁唑化合物的晶体,其中在用CuKα特征X射线测量的X射线粉末衍射图中,所述晶体在9.6±0.2、19.1±0.2和21.2±0.2的衍射角2θ(°)处有峰。
Description
技术领域
本发明涉及噁唑化合物的新晶体,一种制备所述晶体的方法等。
背景技术
PTL 1和2报告了一种对于磷酸二酯酶(PDE4)具有特异性抑制活性的噁唑化合物,以及一种用于生产该噁唑化合物的方法。PDE4在炎性细胞中是占优势的。PDE4的抑制增加了细胞内cAMP水平,并且增加的cAMP水平通过TNF-α、IL-23或其他炎性细胞因子的表达调控下调了炎症应答。cAMP水平的增加也增加了抗炎性细胞因子,例如IL-10。因此,所述噁唑化合物被认为适合用作抗炎剂。例如,所述噁唑化合物被认为对减少或消除湿疹或包括特应性皮炎在内的皮炎有用。PTL 3公开了一种软膏(ointment),所述软膏稳定包含对PDE4具有特异性抑制活性的噁唑化合物,并且所述软膏可被有效地吸收进入皮肤。特此将PTL 1至3的公开以全文引入本文作为参考。
引用列表
专利文献:
PTL 1:WO2007/058338(JP2009-515872A)
PTL 2:WO2014/034958(JP2015-528433A)
PTL 3:WO2017/115780
发明内容
技术问题
本发明的一个目的是提供一种对PDE4具有特异性抑制活性的噁唑化合物(具体地,由下式(5)表示的噁唑化合物)的晶体,并且所述晶体显示出更优异的稳定性。
技术方案
本发明人发现了一种制备之前未被报道的新型晶体的方法,所述方法使用对PDE4具有抑制活性的特定的噁唑化合物,并且还发现所述新型晶体有优异的稳定性。发明人进一步修改并完成了本发明。
具体地,本发明包括例如以下主题。
项目1.由式(5)表示的噁唑化合物的晶体,
其中在用CuKα特征X射线测量的X射线粉末衍射图中,所述晶体在9.6±0.2、19.1±0.2和21.2±0.2的衍射角2θ(°)处有峰。
项目2.根据项目1所述的晶体,其中在用CuKα特征X射线测量的X射线粉末衍射图中,所述晶体还在选自12.6±0.2、22.8±0.2和26.0±0.2的一个、两个或三个衍射角2θ(°)处有一个、两个或三个峰。
项目3.根据项目2所述的晶体,其中在用CuKα特征X射线测量的X射线粉末衍射图中,所述晶体还在选自10.4±0.2、11.9±0.2、15.0±0.2、15.9±0.2、19.7±0.2、24.7±0.2和27.6±0.2的一个或多个衍射角2θ(°)处有一个或多个峰。
项目4.由式(5)表示的噁唑化合物的晶体,
其中在用溴化钾压片法测量的红外吸收光谱中,所述晶体在3380±5、2980±5、1651±2、1501±2、1258±2、1121±2和754±2的波数(cm-1)处有红外吸收带。
项目5.根据项目1至3任一项所述的晶体,其中在用溴化钾压片法测量的红外吸收光谱中,所述晶体在3380±5、2980±5、1651±2、1501±2、1258±2、1121±2和754±2的波数(cm-1)处有红外吸收带。
项目6.根据项目4或5所述的晶体,其中在用溴化钾压片法测量的红外吸收光谱中,所述晶体还在选自1601±2、1537±2、1302±2、1234±2、1107±2、1026±2和627±2的一个或多个波数(cm-1)处有一个或多个红外吸收带。
项目7.根据项目1至6任一项所述的晶体,其中所述晶体具有75℃至90℃的熔点。
项目8.由式(5)表示的噁唑化合物的晶体,
其中所述晶体具有75℃至90℃的熔点。
项目9.一种包含项目1至8任一项所述的晶体的药学组合物。
项目10.根据项目9所述的药学组合物,用于治疗和/或预防湿疹或皮炎(优选特应性皮炎)。
项目11.根据项目9或10所述的药学组合物,所述药学组合物是一种软膏。
本发明的有利效果
本发明能够提供一种对PDE4具有抑制活性的特定的噁唑化合物的更加稳定的晶体。具体地,由于所述晶体比常规的特定噁唑化合物的晶体具有更高的熔点,所以前者具有高的热稳定性,并且是有利的。
附图说明
图1示出了化合物(5)的A型晶体的用CuKα特征X射线测量的X射线粉末衍射图。
图2示出了化合物(5)的A型晶体的用溴化钾压片法测量的红外吸收光谱。
图3示出了化合物(5)的B型晶体的用CuKα特征X射线测量的X射线粉末衍射图。
图4示出了化合物(5)的B型晶体的用溴化钾压片法测量的红外吸收光谱。
具体实施方式
本发明的实施方案详述如下。
本发明中噁唑化合物的晶体包括由下式(5)表示的噁唑化合物的晶体。
所述噁唑化合物对PDE4具有特异性抑制活性,并有效作为抗炎剂等。在本说明书中,由式(5)表示的噁唑化合物有时被称作化合物(5)。化合物(5)是N-[2-(4-二氟甲氧基-3-异丙氧基苯基)噁唑-4-基甲基]-2乙氧基苯甲酰胺。
化合物(5)可通过已知的方法(例如,PTL 1至3中任一篇所描述的方法)生产。然而,通过已知方法生产的化合物(5)的晶体形式与本发明所涵盖的化合物(5)的晶体形式不同。在本说明书中,前种晶体形式有时被称为A型,且后种晶体形式有时被称为B型。具体地,通过已知方法生产的化合物(5)的晶体是A型晶体,而由本发明所涵盖的化合物(5)的晶体是B型晶体。
B型晶体是具有一种或多种以下特征的化合物(5)的晶体。在以下特征(i)至(iii)中,所述B型晶体优选地有至少一种特征,更优选地有至少两种特征(即特征(i)和(ii)、特征(ii)和(iii)、或特征(iii)和(i)),且仍更优选地有全部三种特征。
特征(i):特征X射线粉末衍射图
优选地,在用CuKα特征X射线测量的X射线粉末衍射图中,所述B型晶体在9.6±0.2、19.1±0.2和21.2±0.2的衍射角2θ(°)处有峰。在这三个峰中,在19.1±0.2的衍射角2θ(°)处的峰(有时被称作峰[12])的强度优选是最低的。在21.2±0.2的衍射角2θ(°)处的峰(有时被称作峰[16])的强度优选是最大的。在9.6±0.2的衍射角2θ(°)处的峰有时被称作峰[2]。
峰[12]和峰[16]的强度比(峰[16]/峰[12])优选为约1.5至2.5、更优选为约1.6至2.4或1.7至2.3,且仍更优选约为1.8至2.2或约1.9至2.1。峰[12]和峰[2]的强度比(峰[2]/峰[12])优选为约1.5至1.75。
还优选地,除了具有上述三个峰(峰[2]、峰[12]、峰[16]),所述晶体在选自12.6±0.2、22.8±0.2和26.0±0.2的一个、两个或三个衍射角2θ(°)处有一个、两个或三个峰。在12.6±0.2的衍射角2θ(°)处的峰有时被称作峰[6]。在22.8±0.2的衍射角2θ(°)处的峰有时被称作峰[18]。在26.0±0.2的衍射角2θ(°)处的峰有时被称作峰[20]。
在最优选的实施方案中,B型晶体除了具有峰[2]、峰[12]和峰[16],B型晶体具有所有的峰[6]、峰[18]和峰[20]。在此情况下,峰[6]、峰[18]和峰[20]中各自的强度优选低于峰[12]的强度。此外,在峰[6]、峰[18]和峰[20]的强度之中,峰[20]的强度优选是最大的。
除了具有上述四至六个峰(峰[2]、峰[12]和峰[16]的三个峰;以及选自峰[6]、峰[18]和峰[20]的一个、两个或三个峰)之外,还优选地在选自10.4±0.2、11.9±0.2、15.0±0.2、15.9±0.2、19.7±0.2、24.7±0.2和27.6±0.2的一个或多个(2、3、4、5、6或7个)衍射角2θ(°)处有一个或多个峰。这些一至七个峰中各自的强度优选低于上述四至六个峰各自的强度。特别优选这样一种B型晶体,该B型晶体具有峰[2]、峰[12]、峰[16]和峰[6]、峰[18]和峰[20];以及具有在10.4±0.2、11.9±0.2、15.0±0.2、15.9±0.2、19.7±0.2、24.7±0.2和27.6±0.2的衍射角2θ(°)处的峰。
特征(ii):特征红外吸收光谱
在用溴化钾压片法测量的红外吸收光谱中,所述B型晶体优选在3380±5、2980±5、1651±2、1501±2、1258±2、1121±2和754±2的波数(cm-1)处有红外吸收带。在这些红外吸收带中,在1651±2的波数(cm-1)处的红外吸收带特别是B型晶体的特征带。这些红外吸收带来自化合物(5)中存在的特征官能基团的红外吸收,下文更加具体地解释了这一点。(在以下描述中描述于斜杠“/”右侧的波长是下述A型晶体的红外吸收带的波长。)
3380(cm-1):仲酰胺N-H 伸缩振动
2980(cm-1):-CH2 伸缩振动
1651/1643(cm-1):酰胺C=O伸缩振动
1501/1503(cm-1):芳香族C=C 伸缩振动
1258/1261、1121/1119(cm-1):-CF2伸缩振动
754/758(cm-1):苯C-H平面外弯曲振动。
除了具有这些特征红外吸收带,所述B型晶体还优选地在选自1601±2、1537±2、1302±2、1234±2、1107±2、1026±2和627±2的一个或多个(2、3、4、5、6或7个)波数(cm-1)处有一个或多个红外吸收带。
在红外吸收光谱中,一个或多个(2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13个)红外吸收带的波数(cm-1)的误差可为±4、±3、±2或±1。
特征(iii):特征熔点
所述B型晶体的熔点优选为75℃至90℃。此范围的下限可为76℃、77℃、78℃、79℃或80℃。此范围的上限可为89℃、88℃、87℃、86℃、85℃或84℃。所述熔点优选为77℃至88℃,更优选为78℃至86℃,仍然更优选为79℃至85℃,且特别优选为80℃至84℃。
所述熔点是根据日本药典第十七版2.60节的方法1测量的值。
可以通过使A型晶体在高于室温的温度下静置较长时间段来制备B型晶体。更具体地,可以通过使A型晶体在优选40℃至60℃、更优选45℃至55℃、且仍更优选48℃至52℃下静置优选3个月或更长、且更优选4个月或更长、或5个月或更长的时间段来制备B型晶体。只要可以获得所述B型晶体,对所述静态时段的上限没有特别限制;例如,所述静态时段是约6或7个月。优选地,使所述A型晶体在密封的或紧密地密封的容器中静置。此外,优选地,使所述A型晶体在不受光影响的条件下(例如光屏蔽条件;更具体地,在阻光的琥珀瓶中)静置。
可以通过如上所述的已知方法制备所述A型晶体,例如通过在PTL 1至3中任一所述的方法制备所述A型晶体。尽管没有特别限制,A型晶体可以如下制备:根据PTL 3描述的反应路线制备化合物(5),并使化合物(5)的晶体沉淀。得到的沉淀的晶体可以被干燥,并随后被用作A型晶体。干燥的A型晶体特别地优选是使其在高于室温的温度下静置较长时间段的A型晶体,并用于制备B型晶体。
*DIPEA:二异丙基乙胺,CPME:环戊基甲醚,DMF:N,N-二甲基甲酰胺,2-EBA:乙氧基苯甲酸,WSC:1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐
以下描述了A型晶体的X射线粉末衍射图、红外吸收光谱和熔点。在用CuKα特征X射线测量的X射线粉末衍射图中,所述A型晶体特别地在5.8±0.2、11.6±0.2、17.1±0.2、23.1±0.2和26.2±0.2的衍射角2θ(°)处有特征峰。所述A型晶体可能还在选自10.2±0.2、13.2±0.2、16.1±0.2、18.5±0.2、22.2±0.2和26.7±0.2的一个或多个衍射角2θ(°)处有一个或多个峰。在用溴化钾压片法测量的红外吸收光谱中,所述A型晶体特别地在3380±5、2980±5、1643±2、1503±2、1261±2、1119±2和758±2的波数(cm-1)处有红外吸收带。所述A型晶体可能还在选自1601±2、1537±2、1296±2、1229±2、1147±2、939±2和617±2的一个或多个波数(cm-1)处有一个或多个红外吸收带。所述A型晶体的熔点(根据日本药典第十七版2.60节的方法1测量)为约56℃至60℃。
本发明还涵盖一种含有B型晶体的药学组合物。例如,所述药学组合物含有药学上可接受的载体和B型晶体。对这样的载体并没有特别限制,且可使用已知的载体。所述药学组合物有时被称作本发明的药学组合物。
本发明的药学组合物对于减少或消除湿疹和皮炎特别有效,尤其是对于减少或消除特应性皮炎而言。本发明的药学组合物可被用作这些疾病的预防剂和/或治疗剂。
对本发明的药学组合物的形式没有特别限制。实例包括皮肤外用剂、经口制剂、注射剂等。这些中,优选皮肤外用剂,并且特别优选软膏。在软膏中,优选地,所述B型晶体(I)溶解在基质成分中,且所述基质成分包含软膏基质(III)和用于溶解化合物(5)的溶剂(II)。
更优选其中含有溶解的B型晶体(I)的溶剂被溶解或以液滴的形式分散于软膏基质(III)中的软膏。
B型晶体(I)可以通过加热溶解于溶剂(II)。优选地,B型晶体(I)通过在高于B型晶体熔点的温度加热溶解。例如,加热和溶解可在75℃或更高、76℃或更高、77℃或更高、78℃或更高、79℃或更高、80℃或更高、81℃或更高、82℃或更高、83℃或更高、84℃或更高、85℃或更高、86℃或更高、87℃或更高、88℃或更高、89℃或更高或90℃或更高的温度进行。只要获得化合物(5)的效果,对加热温度的上限没有特别限制。例如,所述温度为100℃或更低、99℃或更低、98℃或更低、97℃或更低、96℃或更低、95℃或更低、94℃或更低、93℃或更低、92℃或更低或91℃或更低。
尽管没有特别限制,B型晶体(I)在所述软膏中以每100重量份的软膏优选0.01至10重量份、更优选0.05至7.5重量份、仍更优选0.1至5重量份的量存在。
如上所述,B型晶体(I)优选溶解于溶剂(II)。所述溶剂优选是在室温下为液体的极性化合物。所述溶剂的具体实例包括碳酸乙烯酯、碳酸丙烯酯、苯甲醇、三乙酸甘油酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二异丙酯、己二酸二乙酯、己二酸二异丙酯、异硬脂酸、橄榄油、己基十二烷醇、油酸癸酯、异硬脂醇和肉豆蔻酸异丙酯。碳酸乙烯酯、碳酸丙烯酯、苯甲醇和三乙酸甘油酯是更优选的,且碳酸丙烯酯和三乙酸甘油酯是仍然更优选的。这些中,优选碳酸丙烯酯。这些溶剂可单独使用,或以两种或更多种的组合使用。具体地,优选使用单独的碳酸乙烯酯或碳酸丙烯酯,或使用碳酸乙烯酯或碳酸丙烯酯与苯甲醇和/或三乙酸甘油酯的组合。
溶剂(II)在所述软膏中以每重量份B型晶体(I)优选多于2重量份、更优选2.1重量份或更多、且仍更优选2.2重量份或更多的量存在。只要产生本发明的效果,对所述溶剂(II)的量的上限没有特别限制。例如,所述上限优选为30重量份或更少、更优选20重量份或更少、且仍更优选15重量份或更少。
溶剂(II)在所述软膏中以每100重量份软膏优选0.1至50重量份、更优选0.2至25重量份、且仍然更优选0.5至20重量份的量存在。
B型晶体在溶剂中的溶液优选地被溶解或以液滴的形式分散于软膏基质(III)中,且更优选地以液滴的形式分散于软膏基质(III)中。
已知的用于生产软膏的软膏基质可被用作软膏基质(III)。所述软膏基质的实例包括烃,且更具体的实例包括油脂基质,特别是天然蜡、石油蜡和其他烃。天然蜡的实例包括蜂蜡(例如未漂白蜂蜡、非化学漂白蜂蜡和化学漂白蜂蜡)和巴西棕榈蜡。石油蜡的实例包括石蜡和微晶蜡。其他烃的实例包括液体石蜡和石油(例如白色石油和黄色石油)。这些软膏基质可被单独、或以两种或更多种的组合使用。
软胶基质(III)在所述软膏中以每重量份B型晶体(I)优选5至5000重量份、更优选10至2500重量份、且仍优选20至1000重量份的量存在。
软胶基质(III)在所述软膏中以每100重量份软膏优选50至99重量份、更优选70至98重量份、且仍更优选80至97重量份的量存在。
优选地,所述软膏基质至少包含蜂蜡。优选地,所用的蜂蜡是未化学漂白的蜂蜡;包括,例如,非化学漂白的蜂蜡(非化学漂白蜂蜡)和未漂白的蜂蜡(未漂白蜂蜡)。
蜂蜡在所述软膏中以每重量份B型晶体(I)优选0.05至50重量份、更优选0.1至40重量份、且仍优选0.2至35重量份的量存在。
蜂蜡在所述软膏中以每100重量份软膏优选0.1至10重量份、更优选0.2至9重量份、仍然更优选0.4至8重量份、甚至仍然更优选0.5至7.5重量份、且特别优选1至5重量份的量存在。
当其他软膏基质与蜂蜡组合时,对所述组合没有特别限制。然而,例如,所述组合优选地包含蜂蜡和选自石油(优选白石油)、液体石蜡和石蜡的至少一员。
除了包含软膏基质以外,所述软膏可以包含软膏中使用的其他添加剂(特别是药学添加剂),例如香味成分、着色剂、防腐剂、包括高级烯酸(例如油酸)在内的吸收促进剂或有效治疗其他皮肤病的药物。
如上所述,本发明的软膏优选是这样一种软膏,在该软膏中,溶解了B型晶体(I)的溶剂(II)溶解于或以液滴的形式分散于软膏基质(III)中。用于生产这种软膏的方法的实例包括这样一种方法,所述方法包含制备成分(I)在成分(II)中的溶液,以及将溶液与成分(III)搅拌混合。搅拌混合可以通过例如均质混合机、桨叶混合机、或这些混合机的组合进行。
在使用多种类型的软膏基质(成分(III))时,优选预先混合多种软膏基质。在含有多种软膏基质的成分(III)的制剂中,优选加热融化固体例如蜂蜡来混合软膏基质。例如,当蜂蜡与其他软膏基质组合使用时,优选地预先混合蜂蜡和其他软膏基质,优选地通过加热进行。
在其中的溶解有成分(I)的成分(II)以液滴形式分散于成分(III)中的软膏的情况下,用偏光显微镜观察到的液滴粒径为100μμm或更小、优选约40μm或更小、更优选约25μm或更小、且仍更优选约20μm或更小。特别地,优选不存在粒径超过100μm的液滴、更优选不存在粒径超过40μm的液滴,仍更优选不存在粒径超过25μm的液滴、且甚至仍更优选不存在粒径超过20μm的液滴。通过调节溶液与成分(III)通过搅拌混合时的搅拌速度实现所需的液滴平均粒径。
在本说明书中,术语“包含”包括“基本上由……组成”和“由……组成”。本发明涵盖了本说明书中所述要素的所有组合。
在本发明的实施方案中进行解释说明的特征(性质、结构、功能等)可以任何方式组合以具体说明本发明涵盖的主题。具体地,本发明涵盖了包括本说明书中所述的可组合特征的不同组合的所有主题。
实施例
下文将更加详细地描述本发明。然而,本发明不限于下列实施例。在下列反应方案中,当化合物用数字标注时,所述化合物可被称作“化合物(数字)”。例如,标注为“3”的化合物可被称作“化合物(3)”。此外,在下列反应方案中,与上述相同,标注为“5”的化合物被称作化合物(5)。
噁唑化合物的合成(A型晶体)
根据PTL 1(WO2007/058338)的实施例352中公开的方法制备化合物(5)(白色粉末)。
化合物(5)的数据
N-({2-[4-(二氟甲氧基)-3-异丙氧基苯基]噁唑-4-基}甲基)-2-乙氧基苯甲酰胺:白色粉末
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ=8.56(br s,1H,NH),8.23(dd,J=7.6Hz,1.6Hz,1H,ArH),7.66(s,1H,ArH),7.63(d,J=2.0Hz,1H,ArH),7.58(dd,J=8.4Hz,2.0Hz,1H,ArH),7.44-7.39(m,1H,ArH),7.21(d,J=8.0Hz,1H,ArH),7.08-7.04(m,1H,ArH),6.94(d,J=8.0Hz,1H,ArH),6.61(t,J=75.2Hz,1H,CHF2),4.68(sept,J=6.93,2H,CH2),1.48(t,J=7.2Hz,3H,CH3),1.39(d,J=5.6Hz,6H,2CH3)。
用CuKα特征X射线测量所得化合物(5)的白色粉末的X射线粉末衍射图。更具体地,在下列条件下进行测量。
测量仪器-XRD-600(Shimadzu Corporation)
操作条件-电压:35.0kV,电流:20.0mA,采样倾角度:0.0200°。
图1和表1示出了测量结果。
表1
用溴化钾压片法测量所得化合物(5)的白色粉末的红外吸收光谱。更具体地,在下列条件下进行测量。
测量仪器-IR Prestige-21(Shimadzu Corporation)
操作条件-累计数:16,分辨率:4cm-1。
图2示出了测量结果。
根据日本药典第十七版2.60节的方法1测量所得化合物(5)的白色粉末的熔点。更具体地,在下列条件下进行测量。
测量仪器-M-565(BUCHI)
操作条件-所述化合物(5)的白色粉末被放置在干燥毛细管内以形成厚度为2.5mm至3.5mm的层。将浴液逐渐加热至48℃,且插入含有白色粉末的毛细管。随后,以每分钟3℃的速度增加温度,且当温度到达53℃,以每分钟1℃的速度增加温度;然后观察样品。
测量结果证实了化合物(5)的白色粉末(A型晶体)的熔点为约56至60℃。
使用如此获得的A型晶体作为种晶,根据PTL 2(WO2014/034958)中公开的方法(具体为实施例1(1-10):化合物1)和PTL 3(WO2017/115780)中公开的方法(具体为生产实施例4(化合物(11)))制备的化合物(5)的晶体也都有上述同样的特征,并因此被认为是A型晶体。
B型晶体的制备1
将A型晶体(12g)放置于琥珀玻璃瓶。将玻璃瓶密封,并在培养箱(50±2℃)中存储3个月。如上所述测量储存后收集的粉末(晶体)的X射线粉末衍射图和红外吸收光谱。图3和表2示出了X射线粉末衍射图,且图4示出了红外吸收光谱。也根据上述方法测量了熔点,不同之处在于所述“48℃”被改为“72℃”,且“53℃”被改为“77℃”。测量的熔点为约80℃至84℃。
表2
这些结果表明,在存储后收集的晶体的X射线粉末衍射图、红外吸收光谱、以及熔点都与A型晶体的那些完全不同。这种晶体被命名为“B型晶体”。
如上所述,B型晶体的熔点高于A型晶体的熔点。这个事实证实B型晶体有更优异的热稳定性。在此分析之前,用多种溶剂进行重结晶的方法以寻找比A型晶体具有更优异稳定性的晶体;然而,不能发现不同的晶体类型。然而,令人惊讶地,澄清了具有更高稳定性(特别是热稳定性)的B型晶体可以通过使A型晶体在高于室温的温度下静置较长时间段来制备。
B型晶体的制备2
进行分析以使用获得的B型晶体作为种晶以进一步制备B型晶体。更具体地,根据PTL 3(WO2017/115780)中公开的方法如下制备B型晶体。
向300mL的乙酸乙酯中添加20.00g(66.8mmol)的化合物(1)和17.28g(134mmol)的二异丙基乙基胺,并冷却混合物。倒入11.48g(100mmol)的甲磺酰氯并在10℃至30℃搅拌1小时。向其中添加17.41g(200mmol)的溴化锂,并在20℃至35℃搅拌混合物1小时。向反应溶液中添加100mL的水,并分离混合物,随后在减压下浓缩有机层。向浓缩残留物添加300mL的乙酸乙酯以溶解残留物,并将溶液在减压下再次浓缩。向浓缩残留物添加200mL的N,N-二甲基甲酰胺和17.33g(93.6mmol)的邻苯二甲酰亚胺钾,并在75℃至85℃反应1小时。向反应溶液添加200mL的水使晶体沉淀。通过过滤收集沉淀的晶体并在80℃干燥,从而获得27.20g的化合物(3)(收率:95.01%)。
混合20.00g(46.7mmol)的化合物(3)、40mL的40%甲胺水溶液、40mL的甲醇和100mL的水,并在回流下反应30分钟。向反应溶液添加200mL的环戊基甲醚(CPME)和20mL的25%氢氧化钠水溶液,并将温度调整至65℃至75℃,随后分离。向有机层添加100mL的水和20.00g的氯化钠混合物,将温度再次调整至65℃至75℃,随后分离。向有机层添加5mL的浓盐酸以使晶体沉淀。过滤收集沉淀的晶体,从而获得27.58g化合物(4),为湿晶体。
将化合物(4)的湿晶体(46.7mmol)与120mL乙酸乙酯和7.1mL(51.4mmol)三乙胺混合,并在20℃至30℃搅拌1小时。向反应溶液添加10.09g(60.7mmol)的2-乙氧基苯甲酸和11.63g(60.7mmol)的1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(WSC),并在20℃至30℃反应1小时。向反应溶液添加60mL的水和6mL的浓盐酸,并将温度调整为40℃至50℃,随后分离。向有机层添加60mL的水和6mL的25%氢氧化钠水溶液,并再次将温度调整为40℃至50℃。分离混合物,并在减压下浓缩有机层。向浓缩残留物添加50mL的乙醇、20mL的水、6mL的25%氢氧化钠水溶液和0.6g的活性炭,并回流混合物30分钟。通过过滤移除活性炭,并用12mL的乙醇清洗滤液。冷却所述滤液,并向其中添加10mg的B型晶体(种晶)以使晶体沉淀。用过滤收集沉淀的晶体并在60℃干燥,从而获得18.38g的化合物(5)(88.18%)。
如上所述测量所得晶体的X射线粉末衍射图、红外吸收光谱和熔点。所得的结果与上述B型晶体的结果完全一致。这证实了可以通过使用所述B型晶体作为种晶来直接合成B型晶体,而没有必要通过使用A型晶体来制备B型晶体。
Claims (11)
2.根据权利要求1所述的晶体,其中在用CuKα特征X射线测量的X射线粉末衍射图中,所述晶体还在选自12.6±0.2、22.8±0.2和26.0±0.2的一个、两个或三个衍射角2θ(°)处有一个、两个或三个峰。
3.根据权利要求2所述的晶体,其中在用CuKα特征X射线测量的X射线粉末衍射图中,所述晶体还在选自10.4±0.2、11.9±0.2、15.0±0.2、15.9±0.2、19.7±0.2、24.7±0.2和27.6±0.2的一个或多个衍射角2θ(°)处有一个或多个峰。
5.根据权利要求1至3任一项所述的晶体,其中在用溴化钾压片法测量的红外吸收光谱中,所述晶体在3380±5、2980±5、1651±2、1501±2、1258±2、1121±2和754±2的波数(cm-1)处有红外吸收带。
6.根据权利要求4或5所述的晶体,其中在用溴化钾压片法测量的红外吸收光谱中,所述晶体还在选自1601±2、1537±2、1302±2、1234±2、1107±2、1026±2和627±2的一个或多个波数(cm-1)处有一个或多个红外吸收带。
7.根据权利要求1至6任一项所述的晶体,其中所述晶体具有75℃至90℃的熔点。
9.一种包含权利要求1至8任一项所述的晶体的药学组合物。
10.根据权利要求9所述的药学组合物,用于治疗和/或预防湿疹或皮炎。
11.根据权利要求9或10所述的药学组合物,所述药学组合物是软膏。
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