JP7148732B2 - １，４－ソルビタンの調製方法 - Google Patents
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Description
本発明は、Ｄ－ソルビトールを脱水することにより１，４－ソルビタンを調製する方法を開示するものであり、本方法では１当量の水が除去されて環化が発生し、その後、エタノールとイソプロパノールを用いた処理が行われる。
１，４－ソルビタンは、例えば特定のプロスタグランジンアナログなどの医薬品の製造に使用されており、また例えばポリソルベート８０などの医薬品の製剤化に使用される賦形剤の製造にも使用されている。
Ｓ．Ｓｔｏｌｚｂｅｒｇ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９４６，６８，９１９－９２１は、濃硫酸と水の存在下、約１４０℃で３０分間、１００ｇのソルビトールを脱水することにより１，４－ソルビタンを調製する方法を開示している。当該方法には最後の工程としてイソプロパノールからの再結晶化工程があり、収量は３３ｇと報告されている。計算上のモル収率は３６．６％である。
ＵＳ２００２／０００２２８４Ａ１は、硫酸と水の存在下、１０４℃で約５２時間、４ｋｇのＤ－ソルビトールを脱水することにより１，４－ソルビタンを調製する方法を開示している。当該方法には最後の工程としてエタノールからの再結晶化工程があり、収量は１．６９３ｋｇと報告されている。計算上のモル収率は４７．０％である。硫酸のほかに、Ｎａ２ＣＯ３、イソプロパノール、Ｎａ２ＳＯ４、エタノール、活性炭およびトルエンがかなりの量で使用される。当該方法は、脱水工程と再結晶化工程のほかに、３つのろ過工程を含む。
ＣＮ１０１９４８４５１Ａは、高純度の１，４－ソルビタンを調製する方法を開示しており、当該方法は、２回の脱水と３回の結晶化を介して、原材料としてソルビトールを採用することを特徴とする。２回目の脱水の後すでに中和のために反応混合物に塩基が付加されており、その後、反応混合物はろ過されて、２回目の脱水反応で使用された酸触媒が除去される。脱色は、活性炭の添加により行われ、これにより活性炭除去のためのろ過が再び必要となる。結晶化はメタノールを用いて行われ、各結晶化工程の後、ろ過が行われる。脱色後の１，４－ソルビタンの含量は７３．７％であり、最初の結晶化後の含量は８７％、２回目の結晶化後は９４％、そして３回目の結晶化後は９９．２％である。脱色後の収率は７０％であり、３回の結晶化後の収率は１９％である。そのため全体的な収率としては１３％となる。
ＣＮ１０６１６７４７６Ａは、［００２８］Ｓ１において、臭化テトラブチルアンモニウムとｐ－トルエンスルホン酸から構成される触媒を用いたソルビトール融液からの１，４－ソルビタンの調製を開示している。生成物中の何等かのソルビトールの量、またはイソソルビドの量に関する収率、そして分析データも開示されていない。
「比較実施例１」において本明細書に開示される、この実施例の再現により、生成物が粘着性のある液体であること、収率は９．６％と非常に低いこと、そしてまだかなりの量のＤ－ソルビトール（約２８％）とイソソルビド（２．５％）が生成物中に存在することが特に示された。
ＵＳ２０１６／０１３０２７７Ａ１（ＵＳ’２７７）は、実施例１において、ソルビトールの脱水による１，４－ソルビタンの調製を開示している。報告されている収率は３５％であり、本発明の実施例１の収率５２．６％よりも著しく低い。
本明細書において比較実施例２に報告されるように、ＵＳ’２７７のこの実施例１を再現することはできなかった。特に、報告される残留物の冷メタノールからの反応後の結晶化は、これまでのところＵＳ’２７７の実施例１に報告される手順を文字通りに再現したにもかかわらず、不可能であった。この残留物の分析により、本発明の実施例１のエタノール透明溶液中の同等中間体の分析と比較して、ソルビトールの相対含量は非常に高く、１，４－ソルビタンの相対含量は非常に低いことが示される。１，４－ソルビタンとソルビトールの相対量の違いは、ＵＳ’２７７の実施例１で報告されている非常に低い収率と良く相関している。ＵＳ’２７７の実施例１の反応は、５０ｂａｒの圧力で行われる。
Ｓ．Ｓｔｏｌｚｂｅｒｇ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９４６，６８，９１９－９２１
医薬用途のための化合物の何らかの使用、または医薬用途における化合物の何らかの使用は、規定の純度を必要とし、通常、高純度を必要とする。
高収率、高純度かつイソソルビドが低含量であるかまたはＤ－ソルビトールが低含量である、１，４－ソルビタンの調製方法に対するニーズが、存在する。当該方法は可能な限り経済的でなければならず、例えばろ過などの工程数が少なく、または使用される様々な化学物質の数が少なくなければならない。また当該方法は、「ワンポット」で、すなわちたった１つのリアクターのみを使用した実施に適していなければならない。
予想外なことに、高収率、高純度かつイソソルビドが低含量であり、Ｄ－ソルビトールが低含量である方法が、見いだされた。当該方法は経済的であり、例えばろ過などの工程数が少なく、使用する様々な化学物質の数も少なかった。当該方法は１つのリアクターで行うことができる。当該方法は、ＣＮ１０６１６７４７６Ａの［００２８］Ｓ１の例と比較し、非常に高い収率と純度の１，４－ソルビタンを提供する。
略語
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ｅｑｕｉｖ 当量
イソソルビド 式（３）の化合物、ＭＷ １４６．１ｇ／ｍｏｌ、ＣＡＳ ６５２－６７－５
１，４－ソルビタン 式（１）の化合物、ＭＷ １６４．２ｇ／ｍｏｌ、ＣＡＳ ２７２９９－１２－３
Ｄ－ソルビトール 式（２）の化合物、ＭＷ １８２．２ｇ／ｍｏｌ、ＣＡＳ ５０－７０－４
ＭＷ 分子量
ＴＢＡＢ 臭化テトラブチルアンモニウム
％ パーセントは、別段の記載が無い限り、重量パーセント（ｗｔ％）である。
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
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イソソルビド 式（３）の化合物、ＭＷ １４６．１ｇ／ｍｏｌ、ＣＡＳ ６５２－６７－５
ＴＢＡＢ 臭化テトラブチルアンモニウム
％ パーセントは、別段の記載が無い限り、重量パーセント（ｗｔ％）である。
本発明の主題は、４つの連続工程、ＳＴＥＰ１、ＳＴＥＰ２、ＳＴＥＰ３、およびＳＴＥＰ４を伴う１，４－ソルビタンの調製方法であり、
ＳＴＥＰ１において、Ｄ－ソルビトールは、ｐ－トルエンスルホン酸と臭化テトラブチルアンモニウムの存在下で脱水反応ＤＥＨＹＤＲＥＡＣにおいて脱水され、ＳＴＥＰ１は、混合物ＭＩＸ１を提供し、
ＳＴＥＰ２において、エタノールがＭＩＸ１と混合され、ＳＴＥＰ２は混合物ＭＩＸ２を提供し、
ＳＴＥＰ３において、イソプロパノールがＭＩＸ２と混合され、ＳＴＥＰ３は混合物ＭＩＸ３を提供し、
ＳＴＥＰ４において、ＭＩＸ３から１，４－ソルビタンが単離される。
ＳＴＥＰ１において、Ｄ－ソルビトールは、ｐ－トルエンスルホン酸と臭化テトラブチルアンモニウムの存在下で脱水反応ＤＥＨＹＤＲＥＡＣにおいて脱水され、ＳＴＥＰ１は、混合物ＭＩＸ１を提供し、
ＳＴＥＰ２において、エタノールがＭＩＸ１と混合され、ＳＴＥＰ２は混合物ＭＩＸ２を提供し、
ＳＴＥＰ３において、イソプロパノールがＭＩＸ２と混合され、ＳＴＥＰ３は混合物ＭＩＸ３を提供し、
ＳＴＥＰ４において、ＭＩＸ３から１，４－ソルビタンが単離される。
好ましくは、ｐ－トルエンスルホン酸は、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物の形態で使用される。そのため、ｐ－トルエンスルホン酸が言及されているいずれの実施形態でも、好ましい実施形態はｐ－トルエンスルホン酸一水和物である。
好ましくは、ＤＥＨＹＤＲＥＡＣにおいて溶媒は存在せず、またはＤＥＨＹＤＲＥＡＣに関して溶媒は使用されない。
好ましくは、ＤＥＨＹＤＲＥＡＣに関して水は加えられない。
好ましくは、ＤＥＨＹＤＲＥＡＣはニート（ｎｅａｔ）で行われる。すなわち、３つの成分であるＤ－ソルビトール、ｐ－トルエンスルホン酸、および臭化テトラブチルアンモニウムのみがＤＥＨＹＤＲＥＡＣに使用され、加えられる。
好ましくは、ＤＥＨＹＤＲＥＡＣ酸におけるｐ－トルエンスルホン酸のモル当量は、Ｄ－ソルビトールのモル当量の０．２～１．６％、より好ましくは０．４～１．４％、さらにより好ましくは０．６～１．２％、特に０．６～１．０％である。
好ましくは、ＤＥＨＹＤＲＥＡＣ酸における臭化テトラブチルアンモニウムのモル当量は、Ｄ－ソルビトールのモル当量の１．０～３．６％、より好ましくは１．２～３．２％、さらにより好ましくは１．４～２．８％、特に１．６～２．４％、さらには１．６～２．０％である。
好ましくは、ＳＴＥＰ２において混合されるエタノールの重量は、Ｄ－ソルビトールの重量の０．２～５倍、より好ましくは０．２～２倍、さらにより好ましくは０．２～１倍、特に０．２～０．８倍、さらには０．２～０．６倍、またさらには０．３～０．５倍である。
好ましくは、ＳＴＥＰ２において混合されるイソプロパノールの重量は、Ｄ－ソルビトールの重量の０．２～５倍、より好ましくは０．２～２倍、さらにより好ましくは０．２～１倍、特に０．２～０．８倍、さらには０．２～０．６倍、またさらには０．３～０．５倍である。
好ましくは、ＤＥＨＹＤＲＥＡＣは、温度ＴＥＭＰ１で行われる。ＴＥＭＰ１は、９５～１３０℃、より好ましくは９５～１２０℃、さらにより好ましくは１００～１１５℃、特に１０５～１１５℃、とりわけ１１０℃である。
好ましくは、ＤＥＨＹＤＲＥＡＣの反応時間ＴＩＭＥ１－１は、３～１２時間、より好ましくは４～１２時間、さらにより好ましくは５～１０時間、特に５～８時間、さらには特に５～７時間、とりわけ６時間である。
別の実施形態では、ＴＩＭＥ１－１は、好ましくは６～１０時間、より好ましくは７～９時間である。
好ましくは、ＤＥＨＹＤＲＥＡＣは、５００ｍｂａｒ以下、より好ましくは２５０ｍｂａｒ以下、さらにより好ましくは１００ｍｂａｒ以下、特に５０ｍｂａｒ以下、さらには２５ｍｂａｒ以下、さらには特に１５ｍｂａｒ以下、とりわけ１０ｍｂａｒ以下の圧力ＰＲＥＳＳ１で行われる。
圧力の下限値は、技術的に実現可能な任意の値であり得る。圧力の下限値の例は、０．１ｍｂａｒ、または０．５ｍｂａｒ、または１ｍｂａｒ、または２ｍｂａｒであり得る。
別の実施形態では、ＤＥＨＹＤＲＥＡＣは、０．００１～５００ｍｂａｒ、好ましくは０．００１～２５０ｍｂａｒ、より好ましくは０．００１～１００ｍｂａｒ、特に０．００１～５０ｍｂａｒ、さらには０．０１～２５ｍｂａｒ、さらには特に０．１～１５ｍｂａｒ、とりわけ１～１５ｍｂａｒ、さらには１～１２．５ｍｂａｒ、さらにはとりわけ４～６ｍｂａｒのＰＲＥＳＳ１で行われる。
好ましくは、ＳＴＥＰ２、ＳＴＥＰ３、およびＳＴＥＰ４は、大気圧で行われる。
反応が１当量の水を除去する脱水である場合、ＤＥＨＹＤＲＥＡＣにより水が形成される。ｐ－トルエンスルホン酸が、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物の形態で使用される場合、ｐ－トルエンスルホン酸がＤＥＨＹＤＲＥＡＣ中の水源ともなり得る。
好ましくは、水はＤＥＨＹＤＲＥＡＣ中に除去される。
好ましくは、ＳＴＥＰ２は、６０～９０℃、より好ましくは６０～８５℃、さらにより好ましくは６５～８０℃、特に７０～７５℃の温度ＴＥＭＰ２で行われる。
好ましくは、ＳＴＥＰ１は、ＤＥＨＹＤＲＥＡＣ後の冷却ＣＯＯＬ１を含み、ここでＭＩＸ１はＴＥＭＰ１からＴＥＭＰ２へと冷却される。
好ましくは、ＣＯＯＬ１は、時間ＴＩＭＥ１－２で行われ、ＴＩＭＥ１－２は、１０分～１０時間、より好ましくは１５分～５時間、さらにより好ましくは１５分～２時間、特に２０分～１時間、とりわけ３０分である。
好ましくは、ＤＥＨＹＤＲＥＡＣはＰＲＥＳＳ１で行われ、次いでＤＥＨＹＤＲＥＡＣ後に圧力はＰＲＥＳＳ１から大気圧へと戻され得る。ＳＴＥＰ１がＣＯＯＬ１を含み、ＤＥＨＹＤＲＥＡＣがＰＲＥＳＳ１で行われた場合、次いでＣＯＯＬ１の前、間、または後に圧力はＰＲＥＳＳ１から大気圧へと戻され得る。
好ましくは、エタノールの混合後、ＳＴＥＰ２は、時間ＴＩＭＥ２－１の間、ＭＩＸ２の攪拌ＳＴＩＲＲ２を含み、ＴＩＭＥ２－１は、３０分～１０時間、より好ましくは１～８時間、さらにより好ましくは１～６時間、特に１～４時間、さらには特に１．５～３時間、とりわけ２時間である。
好ましくは、ＳＴＩＲＲ２は、ＴＥＭＰ２で行われる。
好ましくは、ＳＴＥＰ３は、１０～３０℃、より好ましくは１５～２５℃、さらにより好ましくは１７．５～２２．５℃、特に２０℃の温度ＴＥＭＰ３－１で行われる。
好ましくは、ＳＴＥＰ２は、冷却ＣＯＯＬ２を含み、ここでＭＩＸ２はＴＥＭＰ１またはＴＥＭＰ２からＴＥＭＰ３－１へと冷却される。
好ましくは、ＣＯＯＬ２は、ＳＴＩＲＲ２の後に行われる。
好ましくは、ＣＯＯＬ２は、ＴＥＭＰ２からＴＥＭＰ３－１へと行われる。
好ましくは、ＳＴＥＰ２は、ＳＴＩＲＲ２とＣＯＯＬ２を含み、ＣＯＯＬ２は、ＳＴＩＲＲ２の後に行われる。
好ましくは、ＣＯＯＬ２は、時間ＴＩＭＥ２－２で行われ、ＴＩＭＥ２－２は、１時間～１０時間、より好ましくは１～８時間、さらにより好ましくは１～６時間、特に１～４時間、さらには特に２～４時間、とりわけ３時間である。
好ましくは、イソプロパノールの混合後、ＳＴＥＰ３は、－５～５℃、より好ましくは－２．５～２．５℃、さらにより好ましくは－１～２℃、特に０℃の温度ＴＥＭＰ３－２までＭＩＸ３を冷却するＣＯＯＬ３を含む。
好ましくは、ＣＯＯＬ３は、時間ＴＩＭＥ３－１で行われ、ＴＩＭＥ３－１は、３０分～１０時間、より好ましくは３０分～８時間、さらにより好ましくは３０分～６時間、特に３０分～４時間、さらには特に３０分～２時間、とりわけ１時間である。
好ましくは、ＳＴＥＰ３は、ＭＩＸ３の攪拌ＳＴＩＲＲ３を含み、ＳＴＩＲＲ３は時間ＴＩＭＥ３－２の間行われ、ＴＩＭＥ３－２は、１時間～１２時間、より好ましくは１～１０時間、さらにより好ましくは２～８時間、特に２～６時間、さらには特に３～５時間、とりわけ４時間である。
好ましくは、ＳＴＩＲＲ３は、ＣＯＯＬ３の後に行われる。
好ましくは、ＳＴＩＲＲ３は、ＴＥＭＰ３－２で行われる。
より好ましくは、ＳＴＩＲＲ３は、ＣＯＯＬ３の後に行われ、ＳＴＩＲＲ３は、ＴＥＭＰ３－２で行われる。
ＳＴＥＰ４における、ＭＩＸ３からの１，４－ソルビタンの単離は、当業者に公知の任意の手段、例えばＭＩＸ３中の任意の液体の蒸発、ろ過、遠心分離、乾燥またはそれらの組み合わせにより行われてもよく、好ましくは、単離は、ＭＩＸ３のろ過または遠心分離により、より好ましくはろ過により行われ、好ましくはその後に提供された単離固形生成物の乾燥が行われる。
好ましくは、１，４－ソルビタンは、ＳＴＥＰ４において、プレスケーキを提供するろ過によりＭＩＸ３から単離され、好ましくはその後、イソプロパノールを用いて当該プレスケーキが洗浄され、好ましくはその後、当該洗浄されたプレスケーキの乾燥が行われ、好ましくは当該乾燥は、３０～７０℃、より好ましくは４０～６０℃、特に５０℃の温度で行われる。
１つの実施形態では、
ＳＴＥＰ１は、連続するＤＥＨＹＤＲＥＡＣおよびＣＯＯＬ１を含み；
ＳＴＥＰ２は、エタノールの混合後、連続するＳＴＩＲＲ２およびＣＯＯＬ２を含み；
ＳＴＥＰ３は、イソプロパノールの混合後、連続するＣＯＯＬ３およびＳＴＩＲＲ３を含み；
ＳＴＥＰ４は、ＭＩＸ３のろ過による１，４－ソルビタンの単離を含み、好ましくはその後に洗浄および乾燥が行われる。
ＳＴＥＰ１は、連続するＤＥＨＹＤＲＥＡＣおよびＣＯＯＬ１を含み；
ＳＴＥＰ２は、エタノールの混合後、連続するＳＴＩＲＲ２およびＣＯＯＬ２を含み；
ＳＴＥＰ３は、イソプロパノールの混合後、連続するＣＯＯＬ３およびＳＴＩＲＲ３を含み；
ＳＴＥＰ４は、ＭＩＸ３のろ過による１，４－ソルビタンの単離を含み、好ましくはその後に洗浄および乾燥が行われる。
好ましくは、ＳＴＥＰ２において、エタノールがＭＩＸ１に加えられ、ＭＩＸ２が提供される。
好ましくは、ＳＴＥＰ３において、イソプロパノールがＭＩＸ２に加えられ、ＭＩＸ３が提供される。
好ましくは、ＳＴＥＰ１とＳＴＥＰ２は、ＳＴＥＰ１とＳＴＥＰ２の間に例えばろ過などの１，４－ソルビタンの単離を行うことなく連続して行われる。
好ましくは、ＳＴＥＰ２とＳＴＥＰ３は、ＳＴＥＰ２とＳＴＥＰ３の間に例えばろ過などの１，４－ソルビタンの単離を行うことなく連続して行われる。
より好ましくは、ＳＴＥＰ１、ＳＴＥＰ２およびＳＴＥＰ３は、ＳＴＥＰ１とＳＴＥＰ２の間に例えばろ過などの１，４－ソルビタンの単離を行うことなく、ならびにＳＴＥＰ２とＳＴＥＰ３の間に例えばろ過などの１，４－ソルビタンの単離を行うことなく、連続して行われる。
好ましくは、ＳＴＥＰ１、ＳＴＥＰ２、およびＳＴＥＰ３は、１つの同じリアクター中で連続して行われる。
本発明方法において、カンファスルホン酸、硫酸、Ｎａ２ＣＯ３、Ｎａ２ＳＯ４、活性炭またはトルエンを使用する必要はない。
好ましくは、ＳＴＥＰ１において硫酸は使用されず；
より好ましくは、ＳＴＥＰ１、ＳＴＥＰ２、ＳＴＥＰ３またはＳＴＥＰ４において硫酸は使用されない。
好ましくは、ＳＴＥＰ１においてカンファスルホン酸は使用されず；
より好ましくは、ＳＴＥＰ１、ＳＴＥＰ２、ＳＴＥＰ３またはＳＴＥＰ４においてカンファスルホン酸は使用されない。
好ましくは、ＳＴＥＰ２またはＳＴＥＰ３において、Ｎａ２ＣＯ３、Ｎａ２ＳＯ４、活性炭またはトルエンは使用されず；
より好ましくは、ＳＴＥＰ２、ＳＴＥＰ３またはＳＴＥＰ４において、Ｎａ２ＣＯ３、Ｎａ２ＳＯ４、活性炭またはトルエンは使用されず；
さらにより好ましくは、ＳＴＥＰ１、ＳＴＥＰ２、ＳＴＥＰ３またはＳＴＥＰ４において、Ｎａ２ＣＯ３、Ｎａ２ＳＯ４、活性炭またはトルエンは使用されない。
より好ましくは、ＳＴＥＰ１、ＳＴＥＰ２、ＳＴＥＰ３またはＳＴＥＰ４において硫酸は使用されない。
好ましくは、ＳＴＥＰ１においてカンファスルホン酸は使用されず；
より好ましくは、ＳＴＥＰ１、ＳＴＥＰ２、ＳＴＥＰ３またはＳＴＥＰ４においてカンファスルホン酸は使用されない。
好ましくは、ＳＴＥＰ２またはＳＴＥＰ３において、Ｎａ２ＣＯ３、Ｎａ２ＳＯ４、活性炭またはトルエンは使用されず；
より好ましくは、ＳＴＥＰ２、ＳＴＥＰ３またはＳＴＥＰ４において、Ｎａ２ＣＯ３、Ｎａ２ＳＯ４、活性炭またはトルエンは使用されず；
さらにより好ましくは、ＳＴＥＰ１、ＳＴＥＰ２、ＳＴＥＰ３またはＳＴＥＰ４において、Ｎａ２ＣＯ３、Ｎａ２ＳＯ４、活性炭またはトルエンは使用されない。
好ましくは、本発明方法は、水の共沸除去は使用せず、より好ましくは共沸混合物を提供するための水の共沸除去中に、トルエンの存在により促進される水の共沸除去は使用しない。
好ましくは、ＳＴＥＰ４における生成物の単離後に、例えばＥｔＯＨからの再結晶化は行われない。
より好ましくは、工程ＳＴＥＰ１、工程ＳＴＥＰ２、工程ＳＴＥＰ３、および工程ＳＴＥＰ４のいずれも、例えばＥｔＯＨからの単離後の再結晶化を含まない。
材料
別段の記載が無い限り、以下の量で材料を使用した：
Ｄ－ソルビトール ９８ｗｔ％
ＴｓＯＨ－Ｈ２Ｏ ９９ｗｔ％
ＴＢＡＢ ９８ｗｔ％
エタノール ９９ｗｔ％
イソプロパノール ９９ｗｔ％
別段の記載が無い限り、以下の量で材料を使用した：
Ｄ－ソルビトール ９８ｗｔ％
ＴｓＯＨ－Ｈ２Ｏ ９９ｗｔ％
ＴＢＡＢ ９８ｗｔ％
エタノール ９９ｗｔ％
イソプロパノール ９９ｗｔ％
方法：
（１）ＧＣ
機器のパラメーター
カラム ＤＢ－１ ＨＴ （３０ｍ＊０．２５ｍｍ＊０．１μｍ）Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社、米国サンタクララ
（１）ＧＣ
機器のパラメーター
カラム ＤＢ－１ ＨＴ （３０ｍ＊０．２５ｍｍ＊０．１μｍ）Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社、米国サンタクララ
温度プログラム：
初期；時間 １００℃；０分
速度１；最終１；時間１ ８℃／分；３５０℃；１０分維持
実行時間 ４１．２５分
平衡時間 ０．５分
モード Ｃｏｎｓ．ｆｌｏｗ
キャリアガス Ｈ２
流速 １．５ｍｌ／分
分割率 １０：１
入口温度 ３５０℃
注入体積 １マイクロリットル
検出器温度 ３５０℃
初期；時間 １００℃；０分
速度１；最終１；時間１ ８℃／分；３５０℃；１０分維持
実行時間 ４１．２５分
平衡時間 ０．５分
モード Ｃｏｎｓ．ｆｌｏｗ
キャリアガス Ｈ２
流速 １．５ｍｌ／分
分割率 １０：１
入口温度 ３５０℃
注入体積 １マイクロリットル
検出器温度 ３５０℃
サンプル調製
サンプルストック溶液
スクリューキャップ瓶（２５ｍＬ）中、５ｍｌ ピリジンおよび１０ｍｌ 無水酢酸に２ｇのサンプルを加え、攪拌しながら２時間、１２０℃まで加熱する。
サンプルストック溶液
スクリューキャップ瓶（２５ｍＬ）中、５ｍｌ ピリジンおよび１０ｍｌ 無水酢酸に２ｇのサンプルを加え、攪拌しながら２時間、１２０℃まで加熱する。
サンプル溶液
１ｍｌのジクロロメタンを含むオートサンプラーバイアル内に０．５ｍｌのサンプルストック溶液を加え、混合する。
１，４－ソルビタンは、約１２．３分で検出される。
１ｍｌのジクロロメタンを含むオートサンプラーバイアル内に０．５ｍｌのサンプルストック溶液を加え、混合する。
１，４－ソルビタンは、約１２．３分で検出される。
（２） １Ｈ ＮＭＲ
溶媒：ＤＭＳＯ－ｄ６
５～１０ｍｇのサンプルを、０．６ｍｌのＤＭＳＯ－ｄ６に溶解させ、混合した。
溶媒：ＤＭＳＯ－ｄ６
５～１０ｍｇのサンプルを、０．６ｍｌのＤＭＳＯ－ｄ６に溶解させ、混合した。
（３） １３Ｃ ＮＭＲ
溶媒：ＤＭＳＯ－ｄ６
２０～５０ｍｇのサンプルを、０．６ｍｌのＤＭＳＯ－ｄ６に溶解させ、良く混合した。
溶媒：ＤＭＳＯ－ｄ６
２０～５０ｍｇのサンプルを、０．６ｍｌのＤＭＳＯ－ｄ６に溶解させ、良く混合した。
（４）旋光度法
機器のパラメーター
機器 Ａｎｔｏｎ Ｐａａｒ ＧｍｂＨ、オーストラリア、グラーツのＭＣＰ ３００
波長 ５８９ｎｍ
セル １００．００ｍｍ
温度 ２０．０℃
応答 ２秒
測定 Ｎ＝５
遅延 １０秒
安定温度 ±０．３℃
機器のパラメーター
機器 Ａｎｔｏｎ Ｐａａｒ ＧｍｂＨ、オーストラリア、グラーツのＭＣＰ ３００
波長 ５８９ｎｍ
セル １００．００ｍｍ
温度 ２０．０℃
応答 ２秒
測定 Ｎ＝５
遅延 １０秒
安定温度 ±０．３℃
サンプル調製
ブランク
純水
ブランク
純水
サンプル溶液
３００±３ｍｇの１，４－ソルビタンを、１００ｍｌの容量フラスコ内に入れ、次いで水に溶解させて容量まで希釈した。
３００±３ｍｇの１，４－ソルビタンを、１００ｍｌの容量フラスコ内に入れ、次いで水に溶解させて容量まで希釈した。
実施例１
Ｄ－ソルビトール（３００ｇ、１．６４７ｍｏｌ、１当量）を、１．５Ｌのリアクターに入れた。ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（２．６６５ｇ、０．０１４ｍｏｌ、０．００８５（０．８５％）当量）を入れ、次いでＴＢＡＢ（９．６ｇ、０．０３ｍｏｌ、０．０１８２（１．８１％）当量）を入れた。リアクターの真空４～６ｍｂａｒを適用した。次いで混合物を１１０℃（混合物は約９０℃で溶けた）に加熱し、６時間、１１０℃で攪拌した。混合物を３０分で７０～７５℃に冷却した。エタノール（１５０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を、２時間、７０～７５℃で攪拌し、透明溶液を形成させた。次いで溶液を３時間で２０℃に冷却した。黄色懸濁液が形成された。イソプロパノール（１５０ｍＬ）を加えた。混合物を１時間で０℃に冷却した。混合物は４時間、０℃でスラリー状となった。混合物をろ過し、ケーキをイソプロパノール（１５０ｍＬ）で洗浄した。ケーキを真空下で１６時間、５０℃で乾燥させ、白色固形物として１４２．２ｇの生成物を得た。
収率は５２．６％。
Ｄ－ソルビトール（３００ｇ、１．６４７ｍｏｌ、１当量）を、１．５Ｌのリアクターに入れた。ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（２．６６５ｇ、０．０１４ｍｏｌ、０．００８５（０．８５％）当量）を入れ、次いでＴＢＡＢ（９．６ｇ、０．０３ｍｏｌ、０．０１８２（１．８１％）当量）を入れた。リアクターの真空４～６ｍｂａｒを適用した。次いで混合物を１１０℃（混合物は約９０℃で溶けた）に加熱し、６時間、１１０℃で攪拌した。混合物を３０分で７０～７５℃に冷却した。エタノール（１５０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を、２時間、７０～７５℃で攪拌し、透明溶液を形成させた。次いで溶液を３時間で２０℃に冷却した。黄色懸濁液が形成された。イソプロパノール（１５０ｍＬ）を加えた。混合物を１時間で０℃に冷却した。混合物は４時間、０℃でスラリー状となった。混合物をろ過し、ケーキをイソプロパノール（１５０ｍＬ）で洗浄した。ケーキを真空下で１６時間、５０℃で乾燥させ、白色固形物として１４２．２ｇの生成物を得た。
収率は５２．６％。
１Ｈ ＮＭＲと１３Ｃ ＮＭＲにより構造が確認された。
ＧＣ領域－％：
１，４－ソルビタン ９７％
イソソルビド ０．１４％
Ｄ－ソルビトール ０．１２％
比旋光度：－２２．２６°、ｃ＝３．１（水）
ＧＣ領域－％：
１，４－ソルビタン ９７％
イソソルビド ０．１４％
Ｄ－ソルビトール ０．１２％
比旋光度：－２２．２６°、ｃ＝３．１（水）
比較実施例１
ＣＮ１０６１６７４７６Ａの実施例１のＳ１を、一語一語文字通りに反復した。中国語から英語への当該実施例の翻訳は、中国人の特許弁護士により行われた。
ＣＮ１０６１６７４７６Ａの実施例１のＳ１を、一語一語文字通りに反復した。中国語から英語への当該実施例の翻訳は、中国人の特許弁護士により行われた。
Ｓ１ 固形ソルビトール粉末をリアクターに加える；温度を９０℃に上昇させる；リアクター内で、溶融状態になるまで粉末を攪拌する；触媒Ｉを加える。ここで触媒Ｉは、固形ソルビトール粉末の４重量％の量で加えられ、触媒Ｉは、３：２の重量比の臭化テトラブチルアンモニウムとｐ－トルエンスルホン酸から構成される；そして混合物を均一に攪拌する；０．００６Ｍｐａからの真空度の下、１００℃の温度で２時間、混合物を脱水する；ろ過し、温度が３５℃にまで低下したときに活性炭を加えることにより５０分間、脱水混合物を処理する。ここで活性炭は、固形ソルビトール粉末と触媒Ｉの総重量の０．３％の量で加えられ、活性炭の平均粒子直径は４８μｍである；そしてろ過、濃縮および乾燥を行って、１，４－ソルビタンを得る。
以下の結果は、本比較実施例１において得られた結果である：
生成物は無色で粘着性のある液体であった。
収率：９．６％
ＧＣ領域－％：
１，４－ソルビタン ５６．９％
イソソルビド ２．５％
Ｄ－ソルビトール ２８．７％
生成物は無色で粘着性のある液体であった。
収率：９．６％
ＧＣ領域－％：
１，４－ソルビタン ５６．９％
イソソルビド ２．５％
Ｄ－ソルビトール ２８．７％
観察：
固形ソルビトール粉末の溶解の当初から、生成物が得られる終了時まで、物理的な形状は粘着性のある液体である。固形生成物は、本プロセスのいずれの段階でも得られない。
固形ソルビトール粉末の溶解の当初から、生成物が得られる終了時まで、物理的な形状は粘着性のある液体である。固形生成物は、本プロセスのいずれの段階でも得られない。
比較実施例２
ＵＳ２０１６／０１３０２７７Ａ１、［００４８］の実施例１が、以下のとおり文字通りに反復された：
Ｄ－ソルビトール（２０ｇ、１１０ｍｍｏｌ）および０．１％（ｍｏｌ／ｍｏｌ）カンファスルホン酸を、１５０ｍｌのステンレススチールのオートクレーブに加える。リアクターを密閉して、水素を３回パージし、次いで５０ｂａｒの圧力まで水素を導入した。次いで本システムを１４０℃に加熱し、振とう器で１５時間振とうする。室温まで冷却した後、水素圧を解放させ、白色泡状物をエタノール（２００ｍｌ）で希釈し、黄色の均一な混合物を得た。溶媒は減圧下で蒸発させる。
ＵＳ２０１６／０１３０２７７Ａ１、［００４８］の実施例１が、以下のとおり文字通りに反復された：
Ｄ－ソルビトール（２０ｇ、１１０ｍｍｏｌ）および０．１％（ｍｏｌ／ｍｏｌ）カンファスルホン酸を、１５０ｍｌのステンレススチールのオートクレーブに加える。リアクターを密閉して、水素を３回パージし、次いで５０ｂａｒの圧力まで水素を導入した。次いで本システムを１４０℃に加熱し、振とう器で１５時間振とうする。室温まで冷却した後、水素圧を解放させ、白色泡状物をエタノール（２００ｍｌ）で希釈し、黄色の均一な混合物を得た。溶媒は減圧下で蒸発させる。
この実施例１の記載によると、得られた残留物はこの時点で冷メタノールから結晶化されているはずであり、その後に真空ろ過が行われる。
様々な量のメタノールと様々な温度でこの結晶化を数回試みたが、驚くべきことに結晶化を行うことはできなかった。メタノール溶液を０℃に冷却したときでさえも、結晶化は発生しなかった。
ＧＣ分析により、以下のＧＣ領域－％が明らかとなった：
１，４－ソルビタン ５４．９０％
ソルビトール ３２．４２％
１，４－ソルビタン ５４．９０％
ソルビトール ３２．４２％
本発明の実施例１の手順における以下の点で、ＵＳ’２７７の実施例１のこの残留物を、本発明の実施例１で取得された生成物と比較することができる：
１１０℃で６時間攪拌した後、混合物を３０分で７０～７５℃に冷却した。エタノール（１５０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を、２時間、７０～７５℃で攪拌し、透明溶液を形成させた。
１１０℃で６時間攪拌した後、混合物を３０分で７０～７５℃に冷却した。エタノール（１５０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を、２時間、７０～７５℃で攪拌し、透明溶液を形成させた。
ＥｔＯＨのこの透明溶液のＧＣ分析により、以下のＧＣ領域－％が明らかとなった：
１，４－ソルビタン ７４．９７％
ソルビトール ２．８７％
１，４－ソルビタン ７４．９７％
ソルビトール ２．８７％
比較実施例２においてＵＳ’２７７の実施例１を再現することで得られた残留物中のソルビトールの含量が非常に高く、これにより当該残留物の結晶化が阻害されたと推定される。結晶化が再現されなかった理由は、再現を実施した方法中には見出すことができず、ＵＳ’２７７の実施例１に提示される手順は、当該残留物まで文字通りに行われた。
いずれにせよ、本発明の実施例１のＥｔＯＨの透明溶液の形態での同等の反応混合物と比較して、ＵＳ’２７７の実施例１の当該残留物中では所望の１，４－ソルビタンの相対含量は非常に低く、そして所望ではないソルビトールの相対含量は非常に高い。
これら２つの物質の相対量における差異は、本発明の実施例１の収率５２．６％と比較し、ＵＳ’２７７の実施例１で報告された３５％という非常に低い収率と相関している。
収率におけるこの差異は、本発明方法が、ＵＳ’２７７の実施例１の方法と比較し、改善された手順であることを示している。
Claims (16)
- ４つの連続工程、ＳＴＥＰ１、ＳＴＥＰ２、ＳＴＥＰ３、およびＳＴＥＰ４を伴う１，４－ソルビタンの調製方法であって、
ＳＴＥＰ１において、Ｄ－ソルビトールは、ｐ－トルエンスルホン酸と臭化テトラブチルアンモニウムの存在下で脱水反応ＤＥＨＹＤＲＥＡＣにおいて脱水され、
ＤＥＨＹＤＲＥＡＣの反応時間ＴＩＭＥ１－１は、３～１２時間であり、
ＤＥＨＹＤＲＥＡＣは、温度ＴＥＭＰ１で行われ、ＴＥＭＰ１は、９５～１３０℃であり、
ＤＥＨＹＤＲＥＡＣは、５００ｍｂａｒ以下の圧力ＰＲＥＳＳ１で行われ、
ＳＴＥＰ１は、混合物ＭＩＸ１を提供し、
ＳＴＥＰ２において、エタノールがＭＩＸ１と混合され、ＳＴＥＰ２は混合物ＭＩＸ２を提供し、
ＳＴＥＰ３において、イソプロパノールがＭＩＸ２と混合され、ＳＴＥＰ３は混合物ＭＩＸ３を提供し、
ＳＴＥＰ４において、ＭＩＸ３から１，４－ソルビタンが単離される、方法。 - 前記ｐ－トルエンスルホン酸が、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物の形態で使用される、請求項１に記載の方法。
- ＤＥＨＹＤＲＥＡＣがニート（ｎｅａｔ）で行われる、すなわち、３つの成分であるＤ－ソルビトール、ｐ－トルエンスルホン酸、および臭化テトラブチルアンモニウムのみがＤＥＨＹＤＲＥＡＣに使用され、加えられる、請求項１または２に記載の方法。
- ＤＥＨＹＤＲＥＡＣは、温度ＴＥＭＰ１で行われ、ＴＥＭＰ１は、９５～１２０℃である、請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。
- ＤＥＨＹＤＲＥＡＣの反応時間ＴＩＭＥ１－１は、４～１２時間である、請求項１～４のいずれか１項に記載の方法。
- ＤＥＨＹＤＲＥＡＣは、２５０ｍｂａｒ以下の圧力ＰＲＥＳＳ１で行われる、請求項１～５のいずれか１項に記載の方法。
- ＤＥＨＹＤＲＥＡＣ中に、水が除去される、請求項１～６のいずれか１項に記載の方法。
- ＳＴＥＰ２は、６０～９０℃の温度ＴＥＭＰ２で行われる、請求項１～７のいずれか１項に記載の方法。
- ＳＴＥＰ３は、１０～３０℃の温度ＴＥＭＰ３－１で行われる、請求項１～８のいずれか１項に記載の方法。
- ＳＴＥＰ３が、イソプロパノールの混合後に、－５～５℃の温度ＴＥＭＰ３－２へＭＩＸ３を冷却するＣＯＯＬ３を含む、請求項１～９のいずれか１項に記載の方法。
- ＳＴＥＰ３は、ＭＩＸ３の攪拌ＳＴＩＲＲ３を含み、ＳＴＩＲＲ３は、時間ＴＩＭＥ３－２の間行われ、ＴＩＭＥ３－２は、１～１２時間である、請求項１～１０のいずれか１項に記載の方法。
- ＳＴＩＲＲ３は、ＣＯＯＬ３の後に行われ、ＣＯＯＬ３は、請求項１０に規定されるとおりである、請求項１１に記載の方法。
- ＳＴＩＲＲ３は、ＴＥＭＰ３－２で行われ、ＴＥＭＰ３－２は、請求項１０に規定されるとおりである、請求項１１または１２に記載の方法。
- １，４－ソルビタンは、ＳＴＥＰ４においてろ過によりＭＩＸ３から単離される、請求項１～１３のいずれか１項に記載の方法。
- ＳＴＥＰ１、ＳＴＥＰ２、およびＳＴＥＰ３は、１つの同じリアクター中で連続して行われる、請求項１～１４のいずれか１項に記載の方法。
- ポリソルベート８０の製造のための、請求項１～１５のいずれか１項に記載の方法によって調製された１，４－ソルビタンの使用。
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