KR20230006541A - 무수 락트산을 합성하는 방법 - Google Patents

무수 락트산을 합성하는 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20230006541A
KR20230006541A KR1020227041873A KR20227041873A KR20230006541A KR 20230006541 A KR20230006541 A KR 20230006541A KR 1020227041873 A KR1020227041873 A KR 1020227041873A KR 20227041873 A KR20227041873 A KR 20227041873A KR 20230006541 A KR20230006541 A KR 20230006541A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
lactic acid
formula
solvent
compound
anhydrous
Prior art date
Application number
KR1020227041873A
Other languages
English (en)
Inventor
프레부다스 보두리
헴 라쥐 카트리
니푼 다바르
Original Assignee
오츠카 세이야쿠 가부시키가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 오츠카 세이야쿠 가부시키가이샤 filed Critical 오츠카 세이야쿠 가부시키가이샤
Publication of KR20230006541A publication Critical patent/KR20230006541A/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/02—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from salts of carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/42—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C51/43—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by change of the physical state, e.g. crystallisation
    • C07C51/44—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by change of the physical state, e.g. crystallisation by distillation
    • C07C51/46—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by change of the physical state, e.g. crystallisation by distillation by azeotropic distillation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/01—Saturated compounds having only one carboxyl group and containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/08—Lactic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

화학식 (Ia)의 화합물을 제1 용매 중에서 화학식 HnX의 산 화합물과 반응시켜 제1 용매 및/또는 물을 갖는 용액 중에 화학식 (I)의 락트산 화합물 및 화학식 (Ib)의 화합물을 포함하는 반응 혼합물을 생성함으로써 무수 락트산을 합성하는 방법이 제공된다:
Figure pct00024

n은 0이 아닌 정수이고, x는 0, 또는 0이 아닌 정수이며, M은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속이고, X는 화학식 HnX의 산 화합물의 공액 염기이다. 생성된 반응 혼합물을 여과하여 용액 중에 락트산을 함유하는 여과물을 생성한다. 여과물을 제2 용매로부터 결정화하여 무수 락트산을 생성한다.

Description

무수 락트산을 합성하는 방법
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 35 U.S.C. §119(e) 하에 2020년 5월 4일에 출원된 미국 가 출원 번호 제63/019,870호를 우선권 주장하며, 이들의 전문이 본원에 참조로 포함된다.
분야
본 출원 및 개시된 실시양태는 락트산을 합성하기 위한 개선된 방법, 반응물 및 시약에 관한 것이다. 보다 구체적으로는, 본 출원 및 개시된 실시양태는 무수 락트산을 합성하기 위한 개선된 방법, 반응물 및 시약에 관한 것이다.
락트산은 다양한 적용분야를 위해 다양한 산업에서 사용되는 천연 발생 히드록시카르복실산이다. 예를 들어, 락트산은 식품 첨가제, 제독제 및 착향료로서 사용된다. 락트산은 또한 생분해성 및 생체 적합성 중합체의 화학적 및 중합체 합성을 위한 전구체이다. 화장품 및 개인 관리 제품에서, 락트산은 피부에 수분을 공급하고, 여드름을 예방하며 피부 콜라겐 두께를 증가시키는 데 사용된다. (문헌 [(Philipp, Babilas; Ulrich, Knie; Christoph, Abels, "Cosmetic and dermatologic use of alpha hydroxy acids" Journal of German Society of Dermatology, 10(7):488-49, 2012]).
락트산에 대한 세계 수요는 2013년 이후 꾸준히 증가하였다. 2018년에, 경제 보고서는 락트산에 대한 세계 시장을 미화 26억 4천만 달러로 평가했으며 2019년부터 2025년까지 매년 18.6%의 예상 성장률 (CAGR)을 예측하였다. (문헌 [Komesu, A., Oliveira, J. A. R. d., Martins, L. H. d. S., Wolf Maciel, M. R., and Maciel Filho, R., "Lactic acid production to purification: A review," BioResources. 12(2). 4364-4383, 2017]); 또한 (문헌 [Grand View Research, "Lactic Acid Market Size, Share & Trend Analysis Report" Report ID: 978-1-68038-126-9, 2019]) 참조.
락트산은 2개의 거울상 이성질체: L-(+)-락트산 또는 (S)-락트산 및 그의 거울상 D-(-)-락트산 또는 (R)-락트산으로 구성된 키랄 분자이다. 제약 산업에서, 반응물 및 시약의 순도 및 화학 구조는 활성 제약 성분 (API)의 생성된 특성 및 치료 효과에 크게 영향을 미칠 수 있다. API의 제조에 적합한 고 품질 락트산 및 구체적으로 무수 락트산에 대한 공급자는 거의 없다. 대부분의 공급자는 락트산을 물을 갖는 약 80% 내지 95% 용액으로 제공한다 (예를 들어 물을 갖는 약 90% 용액). 수성 락트산은 API의 제조에 적합하지 않은 상당한 불순물을 함유한다.
L-락트산을 제조하는 주요 방법은 탄수화물의 발효에 이은 회수 및 정제를 수반한다. 이러한 방법 중 일부는 미국 특허 제2,232,554호 및 기타 공개된 문헌에 기재되어 있다. (문헌 [Borsook, H., Huffman, H.M. and Liu, Y.-P., J. Biol. Chem., "The Preparation of Crystalline Lactic Acid," 102, 449, 1933]). 예를 들어, 조질의 락트산을 발효에 의해 Ca-락테이트로 전환하고, Ca-락테이트를 결정화하고, Ca-락테이트를 무기 산 (황산)으로 중화하고, 여과하여 락트산 용액을 수득함으로써 락트산 용액을 제조할 수 있다. (문헌 [Sidney Hsin-Huai Chow "Lactic Acid Review," A Master's Thesis, 1957]). 락트산을 생성하는 다른 방법은 50% 초과의 상업용 시럽에서 혼합된 에테르 (에틸 및 이소프로필 에테르)를 분별 증류한 후 결정화하는 것을 수반한다. (문헌 [Borsook, H., Huffman, H.M. and Liu, Y.-P., J. Biol. Chem., "The Preparation of Crystalline Lactic Acid," 102, 449, 1933]). 락트산을 수용액으로부터 추출하는 데 사용되는 이러한 용매 추출 방법은 효율성이 낮다. PCT/EP2015/067258에는 조질의 락트산을 고체 Mg-락테이트로 전환한 후 염산 가스로 산성화하여 락트산 용액을 생성하고, 이로부터 락트산을 추가적인 단리 및 정제 단계를 이용하여 회수할 수 있음이 기재되어 있다.
무수 락트산의 제조는 종종 격렬하고 복잡한 후 발효 단계를 필요로 하며, 일반적으로 Ca-/Zn-/NH4- 염으로의 유도체화, 각각의 염의 단리, 염의 산 처리, 증류, 결정화 및 추가적인 단리 단계를 포함한다. 이러한 방법 중 하나는 건조 락트산 결정을 수득하기 위해 단열 결정화되는, 단량체성 락트산을 수득하기 위해 감압에서의 증류를 이용한다. 예를 들어, 미국 특허 번호 제6,630,603호; 유럽 특허 번호 제1317408호; 미국 특허 공개 번호 제2011/0319660호 참조.
락트산 수용액을 수반하지 않고 무수 락트산을 직접적으로 비-수성 용매로 단리할 수 있는 공지된 신뢰할 수 있는 공정은 없다. 또한 궁극적으로 수성 또는 저 순도 생성물을 생성하는 복잡한 수의 비효율적인 단계를 이용하지 않고 산업적 규모에서 무수 락트산의 화학적 합성을 위한 공지된 공정도 없다. 따라서, 이용 가능한 통상의 공정의 순도, 복잡성 및 수율의 결함을 해결하기 위해 무수 락트산을 합성하기 위한 개선된 방법이 필요하다.
요약
본 출원 및 개시된 실시양태는 모든 적용분야를 위한 산업적 규모로 락트산을 합성하기 위한 개선된 방법, 반응물 및 시약에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 출원 및 개시된 실시양태는 제약 적용분야를 위한 무수 락트산을 합성하기 위한 개선된 방법, 반응물 및 시약에 관한 것이다.
예시적인 실시양태에서, 화학식 (Ia)의 화합물을 제1 용매 중에서 화학식 HnX의 산 화합물과 반응시켜 제1 용매 및/또는 물을 갖는 용액 중에 화학식 (I)의 락트산 화합물 및 화학식 (Ib)의 화합물을 포함하는 반응 혼합물을 생성함으로써 무수 락트산을 합성하는 방법이 제공된다:
Figure pct00001
Figure pct00002
여기서, 각각의 n은 독립적으로 0이 아닌 정수이고, x는 0, 또는 0이 아닌 정수이며, M은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속이고, X는 화학식 HnX의 산 화합물의 공액 염기이다.
예시적인 실시양태에서, 화학식 (I)의 락트산 화합물은 제1 용매에 가용성이고, 화학식 (Ib)의 화합물은 제1 용매에 불용성이다. 생성된 반응 혼합물을 여과하여 용액 중에 락트산을 함유하는 여과물을 생성한다. 여과물을 제2 용매로부터 결정화하여 무수 락트산을 생성한다.
본 개시내용의 상기 및 다른 목적, 특징 및 이점은 본원에 개시된 예시적인 실시양태의 하기 상세한 설명으로부터 보다 용이하게 명백해질 것이다.
본 출원의 실시양태는 첨부된 도면을 참조하여 단지 예시로서만 기재되며:
도 1은 무수 락트산의 합성을 위한 예시적인 반응식을 도시하고;
도 2는 예시적인 합성 반응식으로 생성된 무수 락트산 결정을 도시하며;
도 3은 무수 락트산의 합성을 위한 예시적인 장비 배치를 도시하고;
도 4는 예시적인 합성 반응식을 사용하여 합성된 L-(+)-락트산 목표-생성물에 대한 1HNMR 결과를 도시한다.
도 5는 본원에 기재된 키랄 HPLC 프로토콜을 사용한 D- 및 L- 락트산의 표준 용액의 대표적인 크로마토그램을 도시한다.
본 출원에 개시되고 기재된 하기 실시예 및 실시양태는 예시적이다. 관련 기술 분야의 통상의 기술자는 본 출원 또는 개시된 예시적인 실시양태의 범위 또는 의도에서 벗어나지 않고, 본원에 기재된 합성 방법, 공정, 반응물, 시약, 매개변수 및 조건에 관한 변형을 포함하여 실시양태에 대한 다양한 변경이 존재할 수 있음을 이해할 것이다. 본 출원은 석유화학 공정; 화학적 및 중합체 합성; 화장품 및 개인 관리 제품의 생성을 위한 공정; 식품 첨가제, 제독제 및 착향료의 생성을 위한 공정; 및 의약품 및 활성 제약 성분의 생성을 위한 공정을 포함하나 이에 제한되지는 않는 산업 공정에서 사용하기 위한 무수 락트산을 합성하기 위한 개선된 방법, 반응물 및 시약에 관한 것이다.
예시적인 실시양태에서, 화학식 (I)의 무수 락트산 화합물은 도 1에 도시된 합성 및 공정 단계에 의해 생성된다. 도 1의 예시적인 합성은 무수 락트산, 및 구체적으로 L-(+)-락트산, D-(-)-락트산 및 DL-락트산을 생성하는 데 사용될 수 있다.
도 1에 도시된 무수 락트산의 합성의 경우, n은 0이 아닌 정수이고 x는 0, 또는 0이 아닌 정수이다. 예시적인 실시양태에서, n은 1 또는 2이고 x는 0 내지 6이다.
M은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속이다. 적합한 알칼리 금속 및 알칼리 토금속은 칼슘, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 리튬, 세슘, 바륨, 베릴륨 또는 스트론튬을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 예시적인 실시양태에서, M은 칼슘이고 화학식 (Ia)의 화합물은 칼슘 락테이트 수화물이다. 또 다른 예시적인 실시양태에서, 화학식 (Ia)의 화합물은 칼슘 L-락테이트 5수화물이다.
HnX는 산이다. 적합한 무기 산은 황산, 염산, 브로민화수소산, 아이오딘화수소산, 과염소산, 염소산, 플루오린화수소산 및 질산을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 적합한 유기 산은 말론산, 글루타르산, 시트르산, 말산, 타르타르산, 옥살산 또는 포름산을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 예시적인 실시양태에서, 산은 황산 또는 옥살산이다.
X는 도 1의 합성에서 사용된 산의 공액 염기이다. 도 1의 합성에 사용된 산에 따라, 공액 염기는 변할 수 있다. 공액 염기의 적합한 예는 HSO4 -1, Cl-1, Br-1, F-1, I-1, ClO4 -1, ClO3 -1, NO3 -1, C2O2 -4, C3H3O4 -1, C5H6O4-2, C6H5O7 -3, C4H5O5 -1, C4H4O6 -2, H2PO4 -1 또는 HCO2 -를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
도 1의 합성의 예시적인 단계에서, 화학식 (Ia)의 화합물은 제1 용매에서 화학식 HnX의 산 화합물과 반응한다.
Figure pct00003
제1 용매는 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트 또는 n-프로필 아세테이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 1종 이상의 에스테르 용매일 수 있다. 다른 적합한 용매는 아세톤, 톨루엔, 아세토니트릴, 메틸 tert-부틸 에테르 (MTBE), 이소프로판올, 에탄올, 메탄올, 테트라히드로푸란, 부탄올, 부틸 아세테이트, 사염화탄소, 디클로로에탄, 디클로로메탄, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 디메틸 술폭시드, 헵탄 헥산, 메틸 아세테이트, 에틸 케톤, 메틸 tert-부틸 에테르 또는 메틸 이소부틸 케톤을 포함한다. 제1 용매는 최종 무수 락트산 생성물의 최후 용도를 기준으로 선택될 수 있다. 예시적인 실시양태에서, 제1 용매는 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트 및/또는 톨루엔이다.
화학식 (Ia)의 화합물과 화학식 HnX의 산 화합물의 제1 용매 중에서의 반응은 제1 용매 및/또는 물을 갖는 용액 중에 락트산 (I) 및 화학식 (Ib)의 화합물을 함유하는 반응 혼합물을 생성한다.
Figure pct00004
본원에 기재된 각각의 n은 독립적으로 0이 아닌 정수이다. 단지 예로서, 산이 HCl일 때, HnX에서의 n은 1이고; 산이 황산일 때, HnX에서의 n은 2이다. 단지 예로서, 칼슘-락테이트 수화물이 HCl과 반응하는 화학식 (Ia)로서 사용될 때, Mn+에서 n은 2이고, HnX에서 n은 1이며,
Figure pct00005
에서 n은 2이다. 단지 예로서, 칼슘 염화물이 화학식 (Ib)의 화합물에서 사용될 때 MXn에서 n은 2이다. 일부 실시양태에서, 상기 식에서의 각각의 n은 화학양론에 기초한 동일한 값을 갖는다. 각각의 n에 대한 화학양론 및/또는 값은 관련 기술 분야의 통상의 기술자에게 쉽게 명백할 것이다.
하나의 예시적인 실시양태에서, 화학식 (Ib)의 화합물은 제1 용매에 적어도 부분적으로 불용성이고, 락트산 (I)은 제1 용매에 적어도 부분적으로 가용성이다. 하나의 예시적 실시양태에서, 화학식 (Ib)의 화합물은 제1 용매에 불용성이고, 락트산 (I)은 제1 용매에 가용성이다.
도 1의 합성의 다음 단계에서, 제1 용매를 갖는 용액 중에 락트산 (I) 및 화학식 (Ib)의 화합물을 함유하는 반응 혼합물을 여과하여 제1 용매 및/또는 물을 갖는 용액 중에 락트산 (I)을 함유하는 제1 여과물을 농축시킨다. 락트산을 함유하는 제1 여과물을 추가로 가공, 단리, 회수, 여과, 농축, 증류, 디캔트, 결정화, 건조 및/또는 탈수하여 무수 락트산을 생성할 수 있다.
적합한 여과 기술은 진공 여과, 중력 여과, 저온 여과, 고온 여과, 누체(Nutsche) 교반 여과, 원심분리 여과 및 로보(robo)-여과를 포함한다. 예시적인 실시양태에서, 중력 여과는 부흐너(Buchner) 깔때기를 사용하여 수행된다. 또 다른 예시적인 실시양태에서, 중력 여과는 히르쉬(Hirsch) 깔때기를 사용하여 수행된다. 부흐너 깔때기 및 히르쉬 깔때기에는 여과를 용이하게 하기 위해 필터 종이 및 천이 장착될 수 있다.
예시적인 실시양태에서 제1 여과 후, 제1 용매 및/또는 물을 갖는 용액 중에 락트산을 함유하는 제1 여과물을 증류하여 물 및/또는 제1 용매를 제거하고 제1 여과물에서 락트산을 농축시킬 수 있다. 증류에 의해 제1 여과물로부터 제1 용매 및 물을 최대한 제거하여 무수 락트산의 수율을 최대화한다
초기 여과 및 증류 단계 후, 락트산 (I)을 함유하는 제1 여과물은 단리될 수 있고, 이어서 락트산 (I)을 제2 결정화 용매와 조합하고 용액을 냉각하여 무수 L-락트산 (I)의 정제된 결정을 생성함으로써 결정화될 수 있다. 임의적으로, 락트산의 시드 결정을 용액에 첨가하여 결정화를 개시하고 가속화할 수 있다.
목표-생성물의 회수율 및 수율을 최대화하기 위해, 락트산은 제2 결정화 용매에 부분적으로만 가용성이다. 제2 결정화 용매는 톨루엔 및 헵탄을 포함하나 이에 제한되지는 않는 1종 이상의 용매일 수 있다. 생성된 무수 락트산 생성물을 단리하고 정제하기 위해 추가적인 여과 단계를 이용할 수 있다.
무수 락트산의 수율을 증가시키기 위해 제1 여과 단계 후에 다른 가공 단계를 이용할 수 있다. 예를 들어, 물을 공비 제거함으로써 단리된 제1 여과물로부터 잔류 물을 제거하여 무수 락트산을 생성할 수 있다. 예시적인 실시양태에서, 공비 제거는 공비 증류에 의해 달성될 수 있다. 톨루엔과 같은 증류 용매는 공비 증류를 수행하기 위해 물과 함께 공비 혼합물을 생성하는 데 사용될 수 있다. 예시적인 실시양태에서, 딘-스탁 워터 트랩(Dean-Stark water trap)은 건조/무수 락트산을 생성하기 위해 용액 중에 락트산을 함유하는 단리된 제1 여과물로부터 물을 공비 제거하는 데 사용될 수 있다.
결정화 용매 및 락트산을 함유하는 용액으로부터 수득되는 무수 락트산의 결정화 및 정제의 정도는 여과물의 물 함량 및 초기 여과 후 생성된 제1 여과물로부터의 물의 제거에 크게 의존한다. 본원에 개시된 예시적인 합성 단계에 더하여, 칼 피셔(Karl Fischer) 적정을 사용하여 여과물의 물 함량을 모니터링할 수 있고, 본원에 기재된 바와 같이 잔류 물을 공비 제거하여 무수 락트산 생성물의 수율 및 순도를 증가시킬 수 있다. 예시적인 실시양태에서, 무수 Na2SO4와 같은 건조제 상에서 여과물을 건조시켜 물을 제거할 수도 있다. 분자 체 및 건조 오븐을 사용하여 제1 여과물로부터 물을 제거할 수도 있다.
본원에 개시된 무수 락트산을 합성하는 예시적인 방법은 0.1 중량% 미만의 물 및 1 중량% 미만의 폴리락테이트 불순물, 예컨대 락티드, 락트산의 올리고머 및 이들의 혼합물을 갖는 무수 락트산 생성물을 생성할 수 있다. 일부 실시양태에서, 생성된 무수 락트산은 본질적으로 물이 없고 폴리락트산이 없으며, API의 생성과 같은 고 정밀, 고 순도 산업 공정에서 사용될 수 있다. 생성된 무수 락트산은 물이 실질적으로 없고 폴리락트산이 실질적으로 없으며 API의 생성과 같은 고 정밀, 고 순도 산업 공정에서 사용될 수 있다. 본원에서 사용된 "물이 실질적으로 없고 폴리락트산이 실질적으로 없는"은 생성물이 약 5%, 약 4%, 약 3%, 약 2%, 약 1% 또는 약 0.5% 미만의 물 및/또는 폴리락트산을 갖는 것을 의미한다.
도 1에 도시된 무수 락트산의 합성의 예시적인 실시양태에서, 칼슘 락테이트 수화물은 반응식 1을 사용하여 메틸 아세테이트에서 진한 황산으로 중화될 수 있다.
Figure pct00006
반응식 1
반응식 1에서 사용된 칼슘 락테이트 수화물 및 메틸 아세테이트 (MeOAc)는 활성 제약 성분 (API)의 합성에서 무수 락트산 목표-생성물의 최후 용도를 기준으로 용매로서 선택되었다. 칼슘 락테이트 수화물과 진한 황산을 메틸 아세테이트에서 반응시킨 후, 생성된 락트산 함유 슬러리를 여과하고 농축시킬 수 있다. 잔류 물은 황산칼슘을 사용한 흡수에 의해 제거될 수 있으며 추가적으로 회전식 증발기 또는 직접 진공 증류를 포함한 진공 증류를 사용하여 잔류 물을 공비 제거하여 무수 락트산 목표-생성물을 생성할 수 있다.
도 1의 무수 락트산의 합성의 예시적인 실시양태에서, 칼슘 락테이트 수화물은 반응식 2를 사용하여 메틸 아세테이트에서 염산으로 중화될 수 있다.
Figure pct00007
반응식 2
칼슘 락테이트 수화물을 염산과 반응시킨 후, 생성된 염화칼슘은 MeOAc에 불용성인 수화물 형태로 생성되며, 이는 여과 제거될 수 있다. 락트산을 함유하는 여과물은 고 순도 무수 락트산을 생성하기 위해 여과물을 단리, 회수, 여과, 농축, 디캔팅 증류, 결정화 및/또는 탈수함으로써 추가 가공될 수 있다.
도 1의 무수 락트산의 합성의 예시적인 실시양태에서, 칼슘 락테이트 수화물은 하기 반응식 3을 사용하여 메틸 아세테이트에서 옥살산으로 중화될 수 있다.
Figure pct00008
반응식 3
칼슘 락테이트 수화물은 락트산의 pKa 미만의 pKa를 갖는 옥살산으로 중화될 수 있다. 반응식 3은 메틸 아세테이트에서 슬러리 대 슬러리 반응을 이용한다. 옥살산칼슘은 메틸 아세테이트에 불용성이며 여과 제거되어 순수한 락트산 여과물을 생성할 수 있다. 순수한 락트산 여과물은, 여과물을 단리, 회수, 여과, 농축, 디캔팅, 증류, 결정화 및/또는 탈수함으로써 추가 가공하여 고 순도 무수 락트산을 생성할 수 있다.
반응식 1 내지 3에 의해 생성된 무수 락트산 목표-생성물은, 하기 반응 단계에 나타낸 바와 같이 화학식 (XXII)의 화합물, 즉 1-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-(히드록시메틸)-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-[(2R,5R)-5-메틸-2-{[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메틸}피페라진-1-일]에탄-1-온 (IUPAC 명칭) 또는 1-(6-(4-플루오로벤질)-5-(히드록시메틸)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-2-((2R,5R)-5-메틸-2-(((R)-3-메틸모르폴리노)메틸)피페라진-1-일)에탄-1-온 (켐드로우 프로페셔널(ChemDraw Professional) V. 17.1.0.105(19)로부터 생성된 명칭)을 에틸 아세테이트의 용액에서 무수 락트산과 반응시킴으로서 화학식 (XXIII)의 API 화합물을 생성하는 데 사용될 수 있다.
Figure pct00009
따라서, 화학식 (XXII)의 화합물을 본원에 기재된 무수 락트산과 접촉시켜 화학식 (XXIII)의 화합물을 제공하는 것을 포함하는, 화학식 (XXIII)의 화합물의 제조 방법이 본원에 제공된다:
Figure pct00010
Figure pct00011
.
하기 실시예에는 무수 락트산의 합성에서 예시적인 단계를 수행하기 위한 예시적인 반응 조건, 매개변수 및 시약이 기재되어 있다. 다음 실시예는 본원에 기재된 실시양태의 일부의 예시이다. 관련 기술 분야의 통상의 기술자는, 본원에 기재된 합성 방법, 공정, 반응물, 시약, 매개변수 및 조건에 관한 변형을 포함하여, 실시예에 대한 다양한 변형이 본 출원 또는 개시된 예시적인 실시양태의 범위 또는 의도에서 벗어나지 않고 존재할 수 있음을 이해할 것이다. 하기 실시예는 0.1 중량% 미만의 물 및 1 중량% 미만의 폴리락테이트 불순물, 예컨대 락티드, 락트산의 올리고머 및 이들의 혼합물을 갖는 무수 락트산 생성물을 생성할 수 있다. 실시예는 또한 무수 락트산, 및 구체적으로 L-(+)-락트산, D-(-)-락트산 및 DL-락트산을 생성하는 데 사용될 수 있다.
약어
Figure pct00012
실시예
일반적인 절차:
하기 기재된 실시예는 L-(+)-락트산, D-(-)-락트산 및/또는 DL-락트산을 포함하는 고 순도 무수 락트산의 제조에 사용될 수 있다. 다음 실시예는 단지 예시를 위한 것이며 본원의 실시양태 및/또는 청구항의 범위를 제한하려는 것은 아니다.
생성물의 키랄 순도는 254 nm에서 UV 검출을 갖는 키랄 컬럼을 사용하는 등용매 HPLC 방법에 의해 측정하였다. 이 방법을 칼슘 L-락테이트의 방출 시험에 사용하여 키랄 순도 및 칼슘 D-락테이트의 함량을 결정하였다. 칼슘 L-락테이트 및 칼슘 D-락테이트의 화학 구조는 하기에 나타낸다.
Figure pct00013
컬럼: 페노메넥스 키렉스(Phenomenex Chirex) 3126 (D)-페니실라민, 4.6mm ID x 250 mm L, 5 μm, 파트 넘버 00G-3126-E0
기기: UV 검출기를 갖는 애질런트(Agilent) 1260 HPLC 시스템.
이동 상: 물:IPA (98:2) 중 2 mmol/L CuSO4
컬럼 온도: 30℃.
유속: 0.7 mL/min
주입 부피: 10 μL
검출기: 254 nm
니들 세척 용매: 희석제
작동 시간: 40 min
이 방법을 사용한 D- 및 L-락트산에 대한 상대 체류 시간 (RRT)은 다음과 같다.
Figure pct00014
적분 및 계산은 크로마토그램에서 L-락트산 및 D-락트산에 대한 피크만을 적분함으로써 수행하였다.
% 칼슘 D-락테이트 = [AD-락트산 / (AL-락트산 + AD-락트산)] x 100
키랄 순도 (%) = 100 (%) - % 칼슘 D-락테이트*
* D-락트산 피크가 ≥0.45%일 때만 계산에 고려된다.
도 5는 표준 용액의 대표적인 크로마토그램을 나타낸다.
1HNMR 데이터 (QNMR 데이터 포함)는 배리안 머큐리(Varian Mercury) 400 mHz 기계 상에서 수득하였다.
반응식 1: 무기 산으로서 진한 H2SO4의 사용
실시예 1
반응식 1의 예시적인 실시양태에서, 진한 H2SO4 (1.14 mL, 20.61 mmol, 0.9 eq.)을 플라스크에서 질소 하에 Ca-락테이트 수화물 (5 g, 22.9 mmol 무수 기준, 1.0 eq.) 및 MeOAc (100 mL)의 저온 (-14℃) 슬러리에 적하 첨가하였다. 슬러리를 -12℃의 온도에서 30분 동안 및 실온에서 추가 2시간 동안 교반하였다. 이어서 생성된 자유 유동 슬러리를 여과하고, 여과물을 농축시켜 3.79 g (정량적)의 점성 액체를 생성하였다. 실시예 1의 여과물은, 여과물을 단리, 회수, 여과, 농축, 디캔팅, 증류, 결정화 및/또는 탈수함으로써 추가 가공하여 무수 락트산을 생성할 수 있다.
실시예 2:
반응식 1의 예시적인 실시양태에서, 진한 H2SO4 (1.27 mmol, 22.9 mmol, 1.0 eq.)을 플라스크에서 질소 하에 Ca-락테이트 수화물 (10 g, 34.45 mmol 4H2O 기준, 1.5 eq.) 및 MeOAc (100 mL)의 저온 (-14℃) 슬러리에 적하 첨가하였다. 반응 혼합물을 -12℃ 내지 -14℃의 온도에서 3시간 동안 및 실온에서 추가 2시간 동안 교반하였다. 이어서 생성된 슬러리를 소결 깔때기를 통해 여과하고 회전식 증발기에서 대략 3 부피로 농축시켰다. 이어서 5 부피의 헵탄을 서서히 첨가하여, 반응 혼합물에서 유성 비혼화성 바닥층을 형성하였다. 이어서 반응 혼합물을 3 부피로 농축시켰다. 5 부피의 헵탄을 첨가하여 유사한 바닥 유성 층을 생성하였다. 이어서 반응 혼합물을 점성 오일로 완전히 농축시키고, MeOAc 50 mL에 용해시키고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 이어서 혼합물을 2 부피로 농축시켰다. 2 부피의 헵탄을 첨가한 후 락트산 시드 결정을 첨가하였다. 초기 실험에서는 상업적으로 구매한 무수 락트산을 시드로서 사용하였고, 이후 실험에서는 실시예 2의 물질 또는 상업적으로 구매한 무수 락트산을 시드로서 사용하였다. 이어서 반응 혼합물을 교반하면서 빙욕에서 냉각하여, 약간 백색 결정을 갖는 반고체 슬러지를 생성하였다. 이어서 반고체 슬러지를 완전히 농축시키고 고 진공 여과하여 3.57 g의 흡습성 백색 고체 무수 락트산을 생성하였다. 이 합성으로 86.5 중량% 무수 락트산이 생성되었다.
실시예 3:
반응식 1의 예시적인 실시양태에서, 진한 H2SO4 (3.06 mL, 55.12 mmol, 1.0 eq.)을 플라스크에서 질소 하에 Ca-락테이트 수화물 (20 g, 68.9 mmol 4H2O 기준, 1.25 eq.) 및 MeOAc (200 mL)의 저온 (-13℃) 슬러리에 적하 첨가하였다. 슬러리를 -10℃ 내지 -14℃의 온도에서 3시간 동안 및 실온에서 추가 2시간 동안 교반하였다. 이어서 자유-유동 슬러리를 소결 깔때기에서 무수 Na2SO4의 짧은 패드를 통해 여과하고 회전식 증발기에서 대략 2 부피로 농축시켰다. 이어서, 용액을 0℃로 냉각한 후 교반하면서 1.5 부피의 헵탄을 서서히 첨가하였다. 이 시점에서, L-락트산 시드 결정 및 추가 4.5 부피의 헵탄 (총 6 부피)을 첨가하였다. 이어서 생성된 이중층을 반고체 슬러지로 완전히 농축시켰다. 반고체를 2 부피의 MeOAc에 용해시키고, 10 부피의 헵탄을 서서히 첨가하였다. 비혼화성 층이 혼합물의 바닥에 형성되었다. 이어서 혼합물을 2 부피로 농축시키고, 10 부피의 헵탄을 첨가한 후 추가적인 락트산의 시드 결정을 첨가하였다. 덩어리진 슬러리가 형성되었고, 이를 완전히 농축시켜 무수 L-락트산의 백색 흡습성 고체 결정을 수득하였다. 이 합성으로 9.47 g의 95.4 중량% 무수 L-락트산이 생성되었다.
실시예 4:
반응식 1의 예시적인 실시양태에서, 진한 H2SO4 (275.6 mmol, 1.0 eq.)을 플라스크에서 질소 하에 15분에 걸쳐 Ca-락테이트 수화물 (100 g, 344.56 mmol 4H2O 기준, 1.25 eq.) 및 MeOAc (800 mL)의 저온 (-13℃) 슬러리에 적하 첨가하였다. 슬러리를 -12℃ 내지 -14℃의 온도에서 6시간 동안 교반하였다. 이어서 슬러리를 필터 종이 및 천이 장착된 부흐너 깔때기를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 MeOAc (50 mL x2)로 세척하고 총 부피 1000 mL의 여과물을 생성하였다. 이어서 여과물을 측정 실린더에서 측정함으로써 하기 분획으로 나누었다:
1. 분획 A: 300 mL의 여과물을 헵탄/MeOAc로부터의 결정화에 사용하였다.
2. 분획 B: 300 mL의 여과물을 톨루엔/MeOAc로부터의 결정화에 사용하였다.
3. 분획 C: 300 mL의 여과물을 수용액으로부터의 결정화를 위해 사용하였다.
4. 분획 D: 95 mL를 미사용하였다.
분획 A:
분획 A의 수용액 중 여과물을 30 mL로 농축시키고, 빙욕에서 0 내지 5℃의 온도로 냉각하고, 헵탄 60 mL를 적하 첨가하여 유성 비혼화성 층을 형성하였다. 이 시점에서, 즉시 용해되는 무수 락트산 결정 30 mg을 첨가하였다. 이어서 전체 용액을 30 mL로 농축시켰다. 60 mL의 헵탄을 첨가하고 30 mL로 농축시키고 3회 반복하였다. 이어서 60 mL의 헵탄을 첨가하고, 빙욕에서 냉각한 후 시드 결정으로서 무수 락트산 30 mg을 첨가하여 슬러리를 형성하였다. 슬러리는 자유-유동할 수 없거나 여과가능하지 않았다. 슬러리를 다시 회전식 증발기에서 완전히 농축시키고, MeOAc 10 mL에 용해하고, 빙욕에서 냉각한 후 시드 결정 및 60 mL의 헵탄을 첨가하여 더 나은 여과 특성을 갖는 슬러리를 생성하였다. 이어서 슬러리를 완전히 농축시켜 벽에 달라붙는 무수 L-락트산의 백색 고체를 얻었다. 합성 결과 12.2 g의 82 중량% 의 무수 L-락트산이 생성되었다.
분획 B:
분획 B의 수용액 중 여과물을 30 mL로 농축시키고, 빙욕에서 0 내지 5℃의 온도로 냉각한 후 60 mL의 톨루엔을 15분에 걸쳐 적하 첨가하였다. 60 mL의 톨루엔을 첨가한 후 유성 비혼화성 층이 형성되었다. 이어서 이중층을 30 mL로 농축시켰다. 이 용액에, 톨루엔 60 mL를 첨가하고 30℃에서 30 mL로 농축시키고 3회 반복하였다. 마지막으로, 60 mL의 톨루엔을 첨가하고, 용액을 빙욕에서 0 내지 5℃의 온도로 냉각한 후, 무수 락트산 시드 결정 30 mg을 첨가하였다. 용액은 무수 락트산의 큰 덩어리를 갖는 자유-부유 결정을 급속하게 형성하였다. 무수 락트산의 큰 덩어리가 깨져 자유-유동 여과가능 슬러리가 될 때까지 용액을 교반하였다. 이어서 슬러리를 질소 하에 여과하여 무수 락트산의 백색 결정을 생성하였다. 이 합성으로 11.6 g의 78 중량% 무수 락트산이 형성되었다.
분획 C:
분획 C의 수용액 중의 여과물을 점성 액체로 완전히 농축시키고, 이를 15 mL 원심분리 튜브에 각각 6 g씩 두 부분으로 나누었다. 이어서 H2O 600 μL를 둘 다에 첨가하여 대략 90% 수용액을 만들었다. 이어서 용액을 15℃로 냉각하고, 무수 락트산 시드 결정을 첨가하였다. 이 온도에서 시드를 용해시켰다. 이어서, 용액을 10℃로 점진적으로 냉각하고 추가적인 무수 락트산 시드 결정을 첨가하여 슬러리를 생성하였다. 슬러리를 냉장고에서 6℃의 온도에 두었고, 시드는 더 큰 결정으로 성장하였다. 이어서 슬러리를 5℃의 온도 및 3000 rpm에서 15분 동안 원심분리하였다. 이어서 결정을 갖는 생성된 고체를 디캔테이션에 의해 수집하고 진공 오븐에서 실온에서 건조시켰다. 총 3.9 g (29% 수율)의 고체를 수집하였다. 결정은, 분획 B-C에 비해 이동 및 건조가 어려웠다. 습윤 결정에 존재하는 상청액을 톨루엔 (20 mL x 4)으로 공비혼합하였다. 톨루엔 20 mL를 갖는 생성된 이중층 현탁액을 0℃의 온도로 냉각한 후 락트산 시드 결정을 첨가하였다. 슬러리가 형성되었고, 이를 톨루엔 20 mL로 2회 증류하였다. 생성된 자유 유동 슬러리를 질소 하에 여과하여 9.1 g의 61 중량% 무수 락트산을 백색 결정의 형태로 수득하였다.
실시예 5:
반응식 1의 예시적인 실시양태에서, 진한 H2SO4 (15 mL, 275.6 mmol, 1.0 eq.)을 플라스크에서 질소 하에 30분 동안 Ca-락테이트 수화물 (100 g, 344.56 mmol 4H2O 기준, 1.25 eq.) 및 MeOAc (800 mL)의 저온 (-15℃) 슬러리에 적하 첨가하였다. 슬러리를 -12℃ 내지 -14℃의 온도에서 6시간 동안 교반하였다. 이어서 슬러리를 필터 종이 및 천이 장착된 부흐너 깔때기를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 MeOAc 100 mL로 세척하였다. 여과물을 300 mL로 농축시켰다. 200 mL의 톨루엔을 첨가하고, 슬러리를 30℃의 온도에서 300 mL로 농축시켰다. 이 단계를 3회 반복하였다. 생성된 이중층을 빙욕에서 4℃의 온도로 냉각하고 시드로서 무수 락트산 결정 (50 mg)을 첨가하면서 400 rpm에서 원심분리하였다. 고체가 덩어리와 함께 즉시 형성되었다. 현탁액을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 자유-유동하지 않거나 여과가능하지 않은 끈적한 슬러리가 형성되었다. 2 부피의 MeOAc를 첨가하여 모든 고체를 용해시키고, 용액이 점성 오일이 될 때까지 회전식 증발기에서 농축시켰다. 1 부피의 MeOAc 및 2 부피의 톨루엔을 용액에 첨가하고 2 부피로 농축시켰다. 추가 2 부피의 톨루엔을 첨가하고 3 부피로 농축시켰다. 이 시점에서 자유-유동 슬러리가 형성되었고, 이를 진공 하에 여과하고 고 진공 하에 4시간 동안 건조시켜 37.2 g의 75 중량% 무수 락트산을 백색 결정질 고체의 형태로 생성하였다. 무수 락트산 생성물의 물 함량은 칼 피셔 적정에 의해 결정된 0.562 중량%였다. 도 2는 합성의 생성된 무수 락트산 생성물을 도시한다.
실시예 6:
반응식 1의 예시적인 실시양태에서, 진한 H2SO4 (15.0 mL, 275.6 mmol, 1.0 eq.)을 플라스크에서 질소 하에 30분에 걸쳐 Ca-락테이트 수화물 (100 g, 344.56 mmol 4H2O 기준, 1.25 eq.) 및 MeOAc (800 mL)의 저온 (-13℃) 슬러리에 적하 첨가하였다. 슬러리를 -10℃ 내지 -12℃의 온도에서 6시간 동안 교반하였다. 이어서 슬러리를 필터 종이 및 천이 장착된 부흐너 깔때기를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 MeOAc 100 mL로 세척하였다. 여과물을 100 mL로 농축시켰다. 200 mL의 MeOAc를 첨가하고, 100 mL로 농축시키고 이를 반복하였다. 200 mL의 톨루엔을 첨가하고, 30℃의 온도에서 300 mL로 농축시키고 3회 반복하였다. 200 mL의 톨루엔을 첨가하였다. 생성된 이중층을 실온에서 교반하고 무수 락트산 결정 (50 mg)을 시드 결정으로서 첨가하였다. 자유 유동할 수 없거나 여과가능하지 않은 슬러지-유사 슬러리가 형성되었다. 슬러리를 30℃의 온도에서 100 mL로 농축시켰다. 200 mL의 톨루엔을 첨가하고, 100 mL로 농축시키고 이를 2회 반복하였다. 이 시점에서 자유-유동 슬러리가 형성되었고, 이를 진공 하에 여과하고 고 진공 하에 실온에서 24시간 동안 건조시켜 40.8 g의 82 중량% 무수 락트산을 백색 결정질 고체의 형태로 수득하였다.
반응식 1 및 황산의 이용은 Ca-락테이트 수화물의 슬러리로부터 고 등급, 고 순도 및 고 수율의 무수 락트산을 생성하였다. 반응식 1에 의해 생성된 슬러리는 용이하게 여과되었고 락트산은 고 수율로 정제된 목표-생성물에서 단리되었다. 예시적인 반응식 1은 고 순도 및 고 수율의 무수 락트산을 생성할 수 있다.
반응식 3: 중화 산으로서 고체 옥살산의 사용
실시예 7
반응식 3의 예시적인 실시양태에서, 고체 무수 옥살산 (1.39 g, 15.5 mmol, 0.9 eq.)을 MeOAc (100 mL)에서 칼슘-L 락테이트 수화물 (5 g, 1.0 eq., x mmol 4H2O 기준)의 저온 (-10℃) 슬러리에 첨가하였다. 생성된 슬러리를 40분 동안 -10℃의 온도에서 교반한 후, 46시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서 슬러리를 소결 깔때기를 통해 여과하고 회전식 증발기에서 농축시켜 2.63 g의 94 중량%의 락트산을 두꺼운 점성 액체의 형태로 생성하였다. 락트산을 함유하는 여과물은, 여과물을 단리, 회수, 여과, 농축, 디캔팅 증류, 결정화 및/또는 탈수함으로써 추가 가공하여 고 순도 무수 락트산을 생성할 수 있다.
실시예 8
반응식 3의 예시적인 실시양태에서, 고체 무수 옥살산 (2.48 g, 27.54 mmol, 0.8 eq.)을 MeOAc (200 mL)에서 칼슘-L 락테이트 수화물 (10 g, 1.0 eq., 17.22 mmol 4H2O 기준)의 저온 (-10℃) 슬러리에 첨가하였다. 생성된 슬러리를 실온으로 가온하고 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서 슬러리를 소결 깔때기를 통해 여과하고 회전식 증발기에서 5 부피로 농축시켜 여과물을 생성하였다. 5 부피의 헵탄에 이어 락트산 시드 결정을 여과물에 첨가하였다. 슬러지가 형성되었고, 이를 완전히 농축시키고 고 진공에서 유지하여 3.86 g의 79 중량% 무수 L-락트산을 백색 결정질 고체의 형태로 생성하였다.
예시적인 반응식 3은 L-(+)-락트산, D-(-)-락트산 및/또는 DL-락트산을 포함하는 고 수율의 고 순도 무수 락트산을 생성할 수 있다.
예시적인 대-규모 합성 경로 (II)를 이용하여 0.1 중량% 미만의 물 및 1 중량% 미만의 폴리락테이트 불순물, 예컨대 락티드, 락트산의 올리고머 및 이들의 혼합물을 갖는 무수 L-락트산을 생성할 수 있다.
Figure pct00015
합성 경로 II
도 3은 합성 경로 II를 이용한 무수 락트산의 합성을 위한 예시적인 장비 배치를 도시한다.
도 3에서 사용된 장비는 2개의 80 L 유리 반응기 (반응기 1 및 반응기 2) 및 트레이 건조기를 포함한다. 반응기에는 교반 장치가 장착되어 있다. 필터 플라스크가 여과에 사용된다. 진공 여과 또는 가압 여과도 이용될 수 있다.
합성 경로 II를 수행하기 위한 전형적인 반응물, 용매 및 물질은 표 1에 요약되어 있다.
표 1: 합성 경로 (II)에 대한 물질 분배 요약
Figure pct00016
합성 경로 II에서, 반응물로 반응기 1을 충전하기 전에, 반응기 내 산소 함량은 ≤ 1% (부피 기준)로 감소된다. 예시적인 실시양태에서, 반응기 내 산소 함량은 반응을 개시하기 전에 0.7%이다.
반응기 1에 34.7kg의 이소프로필 아세테이트를 충전하고 교반 장치를 작동시켰다. 이어서 반응기를 7.5 kg의 무수 칼슘 L-락테이트로 충전하였다. 반응 혼합물을 0 내지 10℃의 온도에서 유지한다. 예시적인 실시양태에서, 반응 혼합물을 냉각하고 7.3℃에서 유지한다.
이어서 반응기를 0 내지 10℃의 온도에서 2.8 kg의 황산으로 충전한다. 반응 온도를 반응 동안 0 내지 10℃에서 유지한다. 3시간 후, QNMR1에 의한 검정이 11.5 이상이거나 2개의 연속 샘플 사이의 차이가 ≤0.5%가 될 때까지 1H-NMR 분광법을 사용하여 혼합물의 샘플을 1 내지 4시간마다 분석한다. 예시적인 실시양태에서, 반응을 7시간 10분 동안 수행하고, QNMR1에 의한 검정은 8.8%를 얻었고, QNMR2에 의한 검정은 8.5%를 얻었고, 2개의 연속 샘플 사이의 차이는 0.3%였다. 정량적 NMR 분석을 위해 4.07 ppm에서 락트산 피크의 피크 면적을 모니터링하였다. QNMR은 테스트 물질의 양이 내부 참조 표준에 대해 정량화된(검정된) 정량적 1H NMR을 나타낸다. 이 경우 내부 참조 표준은 1,3,5-트리메톡시벤젠이었다.
이어서 반응 혼합물을 제1 여과에서 필터 플라스크로 여과하여 필터 케이크를 생성한다. 진공 여과를 이용할 수 있다.
반응기 1은 0 내지 30℃의 온도에서 13.9 kg의 이소프로필 아세테이트로 두번째 충전된다. 예시적인 실시양태에서, 반응기 1은 3.7 내지 6.4℃ 사이의 온도에서 이소프로필 아세테이트로 두 번째 충전된다. 이소프로필 아세테이트를 0 내지 10℃ 사이의 온도로 냉각한다. 예시적인 실시양태에서, 혼합물을 6.3℃ 사이의 온도로 냉각한다.
제1 여과로부터의 필터 케이크를 1 내지 10℃의 온도에서 반응기 1에 첨가하였다. 예시적인 실시양태에서, 필터 케이크를 6.3 내지 6.4℃의 온도에서 반응기 1에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 내지 10℃의 온도에서 1 내지 2시간 동안 교반한다. 예시적인 실시양태에서, 반응 혼합물을 6.4 내지 8.7℃의 온도에서 1시간 3분 동안 교반한다.
반응 혼합물을 제2 여과에서 필터 플라스크로 여과한다. 제1 여과로부터의 여과물 및 제2 여과로부터의 여과물을 캡슐 필터를 통해 반응기 2에 조금씩 첨가한다.
반응기 2에서 혼합물을 0.5 내지 1.0 부피가 남을 때까지 감압 (P≤-0.08 MPa) 하에서 ≤ 45℃로 농축시킨다. 예시적인 실시양태에서, 혼합물을 16.5 내지 32℃의 온도 및 -0.08 MPa의 압력에서 농축시킨다.
반응기 2에 6.9 kg의 이소프로필 아세테이트를 추가적으로 충전하고 완전히 용해될 때까지 교반하였다. 혼합물을 칼 피셔 적정을 사용하여 샘플링하여 물 함량을 결정하였다. 혼합물을 20 내지 25℃의 온도로 냉각한다. 예시적인 실시양태에서, 혼합물을 24.3℃의 온도로 냉각한다.
무수 L-락트산 시드 결정을 혼합물에 첨가한다. 예시적 실시양태에서, 30.0 g의 무수 L-락트산 시드 결정을 1 내지 2시간 동안 20 내지 25℃의 온도에서 혼합물에 첨가한다. 혼합물을 20 내지 25℃의 온도에서 1 내지 2시간 동안 교반한다. 예시적인 실시양태에서, 혼합물을 1 내지 2시간 동안 21.4 내지 24.2℃의 온도에서 교반한다.
혼합물을 0 내지 10℃의 온도로 냉각한다. 예시적인 실시양태에서, 혼합물을 9.5℃의 온도로 냉각한다. 혼합물을 0 내지 10℃의 온도에서 1 내지 2시간 동안 교반한다. 예시적인 실시양태에서, 혼합물을 2.3 내지 9.5℃의 온도에서 교반한다.
0 내지 10℃의 온도에서, 톨루엔을 캡슐 필터를 통해 혼합물에 첨가한다. 예시적인 실시양태에서 52.2 kg의 톨루엔을 0 내지 10℃의 온도에서 캡슐 필터를 통해 혼합물에 첨가한다. 혼합물을 0 내지 10℃의 온도에서 2 내지 3시간 동안 교반한다. 예시적인 실시양태에서, 혼합물을 1 내지 2.8℃의 온도에서 2 내지 3시간 동안 교반한다.
혼합물을 필터 플라스크로 여과하였다. 필터 케이크를 6.3 kg의 톨루엔으로 2회 헹구었다. 필터로부터의 고체를 트레이 건조기에 넣고 15 내지 25℃에서 12시간 동안 건조시켰다. 예시적인 실시양태에서, 건조 온도는 20 내지 21℃이다. 잔류 이소프로필 아세테이트가 ≤5000 ppm이고 잔류 톨루엔이 ≤890 ppm일 때까지 고체를 잔류 용매 분석을 위해 4 내지 12시간 마다 샘플링한다. 예시적인 실시양태에서, 생성물은 이소프로필 아세테이트 563 ppm 및 톨루엔 277 ppm을 함유하였다. 생성된 생성물은 무수 L-락트산이다. 예시적인 실시양태에서, 생성된 생성물은 6.0 kg의 99.3 중량% 무수 L-락트산이다 (1H-NMR 분광법 기준). 합성 경로 II의 수율은 적어도 47%이고 100%의 키랄 순도를 갖는다.
합성 경로 II에 의해 생성된 무수 L-락트산의 2개의 배치에 대한 반응 규모 및 수율은 표 2에 제공된다.
표 2: 합성 경로 II 결과
Figure pct00017
표 3 및 4는 배치 1 및 2의 무수 락트산 목표 생성물의 화학적 특성을 요약한다.
표 3: 무수 락트산 목표 생성물의 화학적 특성
Figure pct00018
표 4: 무수 락트산 목표 생성물의 화학적 특성
Figure pct00019
도 4는 합성 경로 II를 사용하여 합성된 L-(+)-락트산 목표-생성물에 대한 1H NMR 결과를 도시한다.
본원에 개시된 예시적인 합성 및 반응식은 석유화학 공정; 화학적 및 중합체 합성; 화장품 및 개인 관리 제품의 생성을 위한 공정; 식품 첨가제, 제독제 및 착향료의 생성을 위한 공정; 및 의약품 및 활성 제약 성분의 생성을 위한 공정을 포함하나 이에 제한되지는 않는 산업 공정에서 사용하기 위한 무수 락트산, 및 구체적으로 L-(+)-락트산, D-(-)-락트산 및 DL-락트산을 생성하는 데 사용될 수 있다.

Claims (36)

  1. 하기 단계를 포함하는, 무수 락트산을 합성하는 방법:
    화학식 (Ia)의 화합물을 제1 용매 중에서 화학식 HnX의 산 화합물과 반응시켜 제1 용매를 갖는 용액 중에 화학식 (I)의 락트산 화합물 및 화학식 (Ib)의 화합물을 포함하는 반응 혼합물을 형성하는 단계:
    Figure pct00020

    Figure pct00021

    (여기서, 각각의 n은 독립적으로 0이 아닌 정수이고, x는 0, 또는 0이 아닌 정수이며, M은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속이고, X는 화학식 HnX의 산 화합물의 공액 염기임); 및
    반응 혼합물을 여과하여 용액 중에 화학식 (I)의 락트산 화합물을 함유하는 여과물을 생성하는 단계.
  2. 제1항에 있어서, 여과물을 농축시키는 것을 추가로 포함하는 방법.
  3. 제2항에 있어서, 여과물을 농축시키는 것이 여과물을 증류하는 것을 포함하는 것인 방법.
  4. 제2항에 있어서, 여과물을 제2 용매로부터 결정화하여 결정화된 생성물을 생성하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  5. 제1항에 있어서, 화학식 (I)의 락트산 화합물이 제1 용매에 가용성인 방법.
  6. 제1항에 있어서, 화학식 (Ib)의 화합물이 제1 용매에 불용성인 방법.
  7. 제1항에 있어서, M이 칼슘인 방법.
  8. 제1항에 있어서, M이 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 리튬, 바륨, 베릴륨, 세슘 및 스트론튬으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  9. 제1항에 있어서, 화학식 HnX의 산 화합물이 황산이고, X가 술페이트인 방법.
  10. 제1항에 있어서, 화학식 HnX의 산 화합물이 옥살산이고, X가 옥살레이트인 방법.
  11. 제1항에 있어서, 화학식 HnX의 산 화합물이 염산이고, X가 클로라이드인 방법.
  12. 제1항에 있어서, 화학식 (Ia)의 화합물이 칼슘-L-락테이트 수화물인 방법.
  13. 제1항에 있어서, 제1 용매가 에스테르 용매인 방법.
  14. 제13항에 있어서, 에스테르 용매가 메틸 아세테이트인 방법.
  15. 제13항에 있어서, 에스테르 용매가 에틸 아세테이트인 방법.
  16. 제13항에 있어서, 에스테르 용매가 이소프로필 아세테이트인 방법.
  17. 제13항에 있어서, 에스테르 용매가 n-프로필 아세테이트인 방법.
  18. 제1항에 있어서, 제1 용매가 아세톤, 톨루엔, 아세토니트릴, MTBE, 이소프로판올, 에탄올, 메탄올 및 테트라히드로푸란으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  19. 제4항에 있어서, 제2 용매가 톨루엔인 방법.
  20. 제4항에 있어서, 제2 용매가 헵탄인 방법.
  21. 제4항에 있어서, 결정화 동안 제2 용매에 무수 락트산의 시드 결정을 도입하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  22. 제1항에 있어서, 여과물로부터 물을 공비 제거하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  23. 제4항에 있어서, 결정화된 생성물을 진공 건조시키는 것을 추가로 포함하는 방법.
  24. 제1항에 있어서, 여과물을 건조제로 건조시키는 것을 추가로 포함하는 방법.
  25. 제24항에 있어서, 건조제가 Na2SO4인 방법.
  26. 제4항에 있어서, 무수 락트산이 무수 L-(+)-락트산인 방법.
  27. 제4항에 있어서, 무수 락트산이 D-(-)-락트산 또는 DL-락트산인 방법.
  28. 무수 칼슘 락테이트를 에스테르 용매 중에서 산과 반응시키는 것을 포함하는, 무수 락트산을 합성하는 방법.
  29. 제28항에 있어서, 산이 황산인 방법.
  30. 제28항에 있어서, 에스테르 용매가 이소프로필 아세테이트인 방법.
  31. 제28항에 있어서, 무수 락트산이 무수 L-(+)-락트산인 방법.
  32. 제28항에 있어서, 무수 락트산이 D-(-)-락트산 또는 DL-락트산인 방법.
  33. 제4항에 있어서, 무수 락트산이 1 중량% 미만의 폴리락테이트 불순물을 포함하는 것인 방법.
  34. 제28항에 있어서, 무수 락트산이 0.1 중량% 미만의 물을 포함하는 것인 방법.
  35. 제28항에 있어서, 무수 락트산이 1 중량% 미만의 폴리락테이트 불순물을 포함하는 것인 방법.
  36. 하기 단계를 포함하는, 화학식 (XXIII)의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure pct00022

    화학식 (XXII)의 화합물을 제1항의 무수 락트산과 접촉시켜 화학식 (XXIII)의 화합물을 제공하는 단계
    Figure pct00023
    .
KR1020227041873A 2020-05-04 2021-05-03 무수 락트산을 합성하는 방법 KR20230006541A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202063019870P 2020-05-04 2020-05-04
US63/019,870 2020-05-04
PCT/US2021/030457 WO2021225956A1 (en) 2020-05-04 2021-05-03 Methods for synthesizing anhydrous lactic acid

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20230006541A true KR20230006541A (ko) 2023-01-10

Family

ID=76160000

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020227041873A KR20230006541A (ko) 2020-05-04 2021-05-03 무수 락트산을 합성하는 방법

Country Status (6)

Country Link
US (1) US20230348352A1 (ko)
EP (1) EP4146617A1 (ko)
JP (1) JP2023524744A (ko)
KR (1) KR20230006541A (ko)
CN (1) CN115989212A (ko)
WO (1) WO2021225956A1 (ko)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201106817D0 (en) 2011-04-21 2011-06-01 Astex Therapeutics Ltd New compound
CN109336883B (zh) 2013-12-20 2022-06-14 阿斯特克斯治疗有限公司 双环杂环化合物及其治疗用途

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2232554A (en) 1939-01-20 1941-02-18 Muller John Method of recovering calcium lactate and producing lactic acid from fermented mashes
US2331948A (en) * 1941-09-09 1943-10-19 Claude R Wickard Method for the purification of lactic acid
DK1163200T3 (da) 1999-03-22 2004-11-01 Purac Biochem Bv Method of industrial-scale purification of lactic acid
US20020102672A1 (en) * 1999-10-04 2002-08-01 Joseph Mizrahi Process for producing a purified lactic acid solution
ES2283440T3 (es) 2000-09-15 2007-11-01 Purac Biochem B.V. Metodo para la purificacion de acido lactico a escala industrial.
BE1018561A3 (fr) 2008-12-24 2011-03-01 Galactic Sa Procede de purification de l'acide lactique par cristallisation.
CN109336883B (zh) * 2013-12-20 2022-06-14 阿斯特克斯治疗有限公司 双环杂环化合物及其治疗用途

Also Published As

Publication number Publication date
JP2023524744A (ja) 2023-06-13
US20230348352A1 (en) 2023-11-02
EP4146617A1 (en) 2023-03-15
WO2021225956A1 (en) 2021-11-11
CN115989212A (zh) 2023-04-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20230006541A (ko) 무수 락트산을 합성하는 방법
JP2007302658A (ja) イマチニブメシレートの多形フォーム及び新規結晶フォーム及び非晶フォーム並びにフォームαの調製方法
EA036139B1 (ru) Способ получения 2-[4-(4-хлорфенокси)-2-(трифторметил)фенил]-1-(1,2,4-триазол-1-ил)пропан-2-ола
JP2010527371A (ja) Ｎ−（４−フルオロベンジル）−ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミドならびにその酒石酸塩および各種の結晶形の合成
US10519117B2 (en) Crystal forms of 6-bromo-3-hydroxy-2-pyrazinecarboxamide
CA2599637A1 (fr) Sel besylate de la 7-(2-(4-(3-trifluoromethyl-phenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyrid-1-yl)ethyl) isoquinoleine, sa preparation et son utilisation en therapeutique
JP2023062038A (ja) ガドブトロールの製造方法
JP2004527577A (ja) ４−フェニル酪酸の合成
JP2000517312A (ja) イオヘキソールの製法
JP2008534578A (ja) ラベプラゾールナトリウムの改良された製法
JP2002522417A (ja) ゾフェノプリルカルシウム塩の調製方法
JP5092289B2 (ja) 光学活性Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシンの製造方法
JP2020083892A (ja) ベラプロスト−３１４ｄ・一水和物結晶及びその製造方法
JP2024509051A (ja) 一酸化窒素供与プロスタグランジン類似体の調製のための方法
JP2021059609A (ja) スフェンタニルクエン酸塩及びスフェンタニル塩基の調合
RU2227137C2 (ru) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ α, α-ДИМЕТИЛФЕНИЛУКСУСНОЙ КИСЛОТЫ ИЗ α, α-ДИМЕТИЛБЕНЗИЛЦИАНИДА БЕЗ ДАВЛЕНИЯ
KR20050108376A (ko) 시아노-이소벤조퓨란의 제조방법
EP1730153B1 (en) Isopropanol water solvate of olanzapine
JP4397990B2 (ja) ３−アルキルフラバノノール誘導体の精製法
JP2001526291A (ja) アンピシリンプロドラッグエステルの溶液の精製方法
JP2001206883A (ja) ３，４−メチレンジオキシマンデル酸の製造法
JP3931884B2 (ja) 錠剤の製造方法
EP3820854A1 (en) Method for preparation of 1,4-sorbitan
JP2633174B2 (ja) α−アシルオキシ脂肪酸の製造法
JP2576598B2 (ja) 光学活性１−メチル−３−フェニルプロピルアミンの製法

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination