CN112585122A - 用于制备1,4-脱水山梨糖醇的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种通过使D‑山梨糖醇脱水来制备1,4‑脱水山梨糖醇的方法，其中去除一当量的水并且发生环化，随后用乙醇和异丙醇进行处理。
Description
技术领域
本发明公开了一种通过使D-山梨糖醇脱水来制备1,4-脱水山梨糖醇的方法，其中去除一当量的水并且发生环化，随后用乙醇和异丙醇进行处理。
背景技术
1,4-脱水山梨糖醇用于产生药物，如某些前列腺素类似物并且用于产生在药物的调配中使用的赋形剂如聚山梨醇酯80。
S.Stolzberg,《美国化学会志(J.Am.Chem.Soc.)》，1946,68,919-921公开了一种用于在存在浓硫酸和水的情况下在约140℃下通过使100g山梨糖醇脱水30分钟来制备 1,4-脱水山梨糖醇的方法，所述方法的最后一个步骤是从异丙醇的重结晶步骤，报告产量为33g；计算的摩尔产率为36.6％。
US 2002/0002284 A1公开了一种用于在存在硫酸和水的情况下在104℃下通过使4 kg D-山梨糖醇脱水约52小时来制备1,4-脱水山梨糖醇的方法，所述方法的最后一个步骤是从乙醇的重结晶步骤，报告产量为1.693kg，计算的摩尔产率为47.0％。除了硫酸，还大量使用了Na2CO3、异丙醇、Na2SO4、乙醇、活性炭和甲苯。除了脱水步骤和重结晶步骤，所述方法还包括3个过滤步骤。
CN 101948451 A公开了一种用于制备高纯度1,4-脱水山梨糖醇的方法，其特征在于将山梨糖醇用作原材料经过两次脱水和三次结晶。在已经进行第二次脱水之后，向反应混合物中添加碱以进行中和，然后过滤反应混合物以去除在第二次脱水反应中使用的酸催化剂，通过添加活性炭进行脱色，再次需要进行过滤以去除活性炭。使用甲醇进行结晶，在每个结晶步骤之后进行过滤。脱色后的1,4-脱水山梨糖醇的含量为73.7％，第一次结晶后的含量为87％，第二次结晶后的含量为94％并且第三次结晶后的含量为99.2％。脱色后的产率为70％，三次结晶之后的产率为19％，所以总产率为13％。
CN 106167476 A在[0028]S1中公开了使用由溴化四丁基铵和对甲苯磺酸构成的催化剂由山梨糖醇的熔体制备1,4-脱水山梨糖醇。未给出产物中的任何量的山梨糖醇或异山梨醇的产率以及分析数据。
如本文在“比较实施例1”下公开的对此实施例进行的返工尤其表明，产物是粘稠液体，产率为9.6％，非常低并且产物中仍然有大量的D-山梨糖醇(约28％)和异山梨醇(2.5％)。
US 2016/0130277 A1(US'277)在实施例1中公开了使山梨糖醇脱水以提供1,4-脱水山梨糖醇。报告的产率35％显著低于本发明实施例1的产率52.6％。
如本文在比较实施例2中报告的对US'277的此实施例1进行的返工是不可能的。具体地，反应后从冷甲醇中结晶报告的残留物是不可能的，即使到目前为止，按照字面意思遵循如实施例1US'277中报告的程序。与对本发明实施例1中的乙醇的澄清溶液中的等效中间体进行的分析相比，对此残留物的分析表明，山梨糖醇的相对含量显著更高并且1,4脱水山梨糖醇的相对含量显著更低。1,4脱水山梨糖醇和山梨糖醇的这种相对量的差异与US'277的实施例1报告的显著更低的产率密切相关。US'277的实施例1中的反应是在50巴的压力下进行的。
任何将化合物用于药物应用或在药物应用中的使用都需要限定的纯度并且通常还需要高纯度。
需要一种用于以高产率、高纯度、低含量的异山梨醇或D-山梨糖醇制备1,4-脱水山梨糖醇的方法；所述方法应该是尽可能得经济，如使用很少数量的如过滤等步骤或很少数量的使用的不同化学品，所述方法还应适于以“一锅法”进行，这意指仅可以使用一个反应器。
发明内容
出乎意料的是，发现了一种提供高产率、高纯度、低含量异山梨醇、低含量D-山梨糖醇的方法；所述方法经济，具有很少数量的如过滤等步骤并且使用很少数量的不同的化学品。所述方法可以在一个反应器中进行。与实施例CN 106167476 A的[0028]S1相比，所述方法提供了具有显著更高的产率和纯度的1,4-脱水山梨糖醇。
缩写：
DMSO 二甲基亚砜
equiv 当量
异山梨醇式(3)的化合物，MW 146,1g/mol，CAS 652-67-5
1,4-脱水山梨糖醇式(1)的化合物，MW 164,2g/mol，CAS 27299-12-3
D-山梨糖醇式(2)的化合物，MW 182,2g/mol，CAS 50-70-4
MW 分子量
TBAB 溴化四丁基铵
％ 如果没有另外说明，则百分比是重量百分比(wt％)
本发明主题是一种用于通过四个连续步骤，即STEP1、STEP2、STEP3和STEP4 制备1,4-脱水山梨糖醇的方法，其中
在STEP1中，在存在对甲苯磺酸和溴化四丁基铵的情况下，使D-山梨糖醇在脱水反应DEHYDREAC中脱水，STEP1提供了混合物MIX1；
在STEP2中，将乙醇与MIX1混合，STEP2提供了混合物MIX2；
在STEP3中，将异丙醇与MIX2混合，STEP3提供了混合物MIX3；
在STEP4中，从MIX3中分离1,4-脱水山梨糖醇。
优选地，所述对甲苯磺酸以对甲苯磺酸一水合物的形式使用；所以在提到对甲苯磺酸的任何实施方案中，优选的实施方案是对甲苯磺酸一水合物。
优选地，溶剂不存在于DEHYDREAC中或没有用于DEHYDREAC。
优选地，水没有装载用于DEHYDREAC。
优选地，DEHYDREAC以净相(neat)进行，也就是说，仅三种组分，即D-山梨糖醇、对甲苯磺酸和溴化四丁基铵用于并装载用于DEHYDREAC。
优选地，DEHYDREAC酸中的对甲苯磺酸的摩尔当量是D-山梨糖醇的摩尔当量的0.2到1.6％，更优选地0.4到1.4％，甚至更优选地0.6到1.2％，尤其是0.6到1.0％。
优选地，DEHYDREAC酸中的溴化四丁基铵的摩尔当量是D-山梨糖醇的摩尔当量的1.0到3.6％，更优选地1.2到3.2％，甚至更优选地1.4到2.8％，尤其是1.6到2.4％，更尤其是1.6到2.0％。
优选地，混合在STEP2中的乙醇重量是D-山梨糖醇重量的0.2到5倍，更优选地 0.2到2倍，甚至更优选地0.2到1倍，尤其是0.2到0.8倍，更尤其是0.2到0.6倍，甚至更尤其是0.3到0.5倍。
优选地，混合在STEP2中的异丙醇重量是D-山梨糖醇重量的0.2到5倍，更优选地0.2到2倍，甚至更优选地0.2到1倍，尤其是0.2到0.8倍，更尤其是0.2到0.6倍，甚至更尤其是0.3到0.5倍。
优选地，DEHYDREAC是在温度TEMP1下进行的，TEMP1为95到130℃，更优选地95到120℃，甚至更优选地100到115℃，尤其是105到115℃，特别是110℃。
优选地，DEHYDREAC的反应时间TIME1-1为3到12小时，更优选地4到12小时，甚至更优选地5到10小时，尤其是5到8小时，更尤其是5到7小时，特别是6 小时。
在另一个实施方案中，TIME1-1为优选地6到10小时，更优选地7到9小时。
优选地，DEHYDREAC是在500mbar或以下，更优选地250mbar或以下，甚至更优选地100mbar或以下，尤其是50mbar或以下，更尤其是25mbar或以下，甚至更尤其是15mbar或以下，特别是10mbar或以下的压力PRESS1下进行的。
压力的下限可以是技术上可行的任何值。压力下限的实例可以是0.1mbar、或0.5mbar、或1mbar或2mbar。
在另一个实施方案中，DEHYDREAC是在0.001到500mbar，优选地0.001到250 mbar，更优选地0.001到100mbar，尤其是0.001到50mbar，更尤其是0.01到25mbar，甚至更尤其是0.1到15mbar，特别是1到15mbar，更特别是1到12.5mbar，甚至更特别是4到6mbar的压力PRESS1下进行的。
优选地，STEP2、STEP3和STEP4是在大气压力下进行的。
通过DEHYDREAC形成水，因为所述反应是脱水，从而去除1当量的水。当以对甲苯磺酸一水合物的形式使用对甲苯磺酸时，所述对甲苯磺酸还可以是在DEHYDREAC 期间的水源。
优选地，在DEHYDREAC期间去除水。
优选地，STEP2是在60到90℃，更优选地60到85℃，甚至更优选地65到80℃，特别是70到75℃的温度TEMP2下进行的。
优选地，STEP1包括在DEHYDREAC后进行的冷却COOL1，其中将MIX1从TEMP1 冷却到TEMP2。
优选地，COOL1是在时间TIME1-2下进行的，TIME1-2为10分钟到10小时，更优选地15分钟到5小时，甚至更优选地15分钟到2小时，尤其是20分钟到1小时，特别是30分钟。
优选地，DEHYDREAC已经在PRESS1下进行，然后可以在DEHYDREAC后将压力从PRESS1带回到大气压力。如果STEP1包括COOL1并且DEHYDREAC已经在 PRESS1下进行，则可以在COOL1之前、期间或之后将压力从PRESS1带回到大气压力。
优选地，在将乙醇混合之后，STEP2包括对MIX2进行搅拌STIRR2持续时间 TIME2-1，TIME2-1为30分钟到10小时，更优选地1到8小时，甚至更优选地1到6 小时，尤其是1到4小时，更尤其是1.5到3小时，特别是2小时。
优选地，STIRR2是在TEMP2下进行的。
优选地，STEP3是在10到30℃，更优选地15到25℃，甚至更优选地17.5到22.5℃，特别是20℃的温度TEMP3-1下进行的。
优选地，STEP2包括冷却COOL2，其中将MIX2从TEMP1或TEMP2冷却到 TEMP3-1。
优选地，COOL2是在STIRR2之后进行的。
优选地，COOL2是从TEMP2到TEMP3-1下进行的。
优选地，STEP2包括STIRR2和COOL2，并且COOL2是在STIRR2之后进行的。
优选地，COOL2是在时间TIME2-2下进行的，TIME2-2为1到10小时，更优选地 1到8小时，甚至更优选地1到6小时，尤其是1到4小时，更尤其是2到4小时，特别是3小时。
优选地，在将异丙醇混合之后，STEP3包括将MIX3冷却COOL3到-5到5℃，更优选地-2.5到2.5℃，甚至更优选地-1到2℃，特别是0℃的温度TEMP3-2。
优选地，COOL3是在时间TIME3-1下进行的，TIME3-1为30分钟到10小时，更优选地30分钟到8小时，甚至更优选地30分钟到6小时，尤其是30分钟到4小时，更尤其是30分钟到2小时，特别是1小时。
优选地，STEP3包括对MIX3进行搅拌STIRR3，STIRR3进行时间TIME3-2，TIME3-2 为1到12小时，更优选地1到10小时，甚至更优选地2到8小时，尤其是2到6小时，甚至更尤其是3到5小时，特别是4小时。
优选地，STIRR3是在COOL3之后进行的。
优选地，STIRR3是在TEMP3-2下进行的。
更优选地，STIRR3是在COOL3之后进行的并且STIRR3是在TEMP3-2下进行的。
STEP4中的从MIX3中分离1,4-脱水山梨糖醇可以通过熟练的技术人员已知的任何方式进行，所述方式如蒸发MIX3中的任何液体、过滤、离心分离、干燥或其组合，优选地分离是通过以下进行的：对MIX3进行过滤或离心，更优选地过滤，优选地随后对所提供的分离的固体产物进行干燥。
优选地，在STEP4中，通过以下从MIX3中分离1,4-脱水山梨糖醇：过滤，从而提供压滤饼，优选地随后用异丙醇洗涤压滤饼，优选地随后对经洗涤的压滤饼进行干燥，优选地干燥是在30到70℃，更优选地40到60℃，特别是50℃的温度下进行的。
在一个实施方案中，
STEP1包括连续地DEHYDREAC和COOL1；
STEP2包括在将乙醇混合之后连续地进行STIRR2和COOL2；
STEP3包括在将异丙醇混合之后连续地进行COOL3和STIRR3；
STEP4包括通过对MIX3进行过滤，优选地随后进行洗涤和干燥来分离1,4-脱水山梨糖醇。
优选地，在STEP2中，将乙醇装载到MIX1，从而提供MIX2。
优选地，在STEP3中，将异丙醇装载到MIX2，从而提供MIX3。
优选地，STEP1和STEP2连续地进行，而没有在STEP1与STEP2之间如通过过滤来分离1,4-脱水山梨糖醇。
优选地，STEP2和STEP3连续地进行，而没有在STEP2与STEP3之间如通过过滤来分离1,4-脱水山梨糖醇。
更优选地，STEP1、STEP2和STEP3连续地进行，而没有在STEP1与STEP2之间如通过过滤来分离1,4-脱水山梨糖醇并且没有在STEP2与STEP3之间如通过过滤来分离1,4-脱水山梨糖醇。
优选地，STEP1、STEP2和STEP3在同一个反应器中连续地进行。
本发明的方法中无需使用樟脑磺酸、硫酸、Na2CO3、Na2SO4、活性炭或甲苯。
优选地，STEP1中没有使用硫酸；
更优选地，STEP1、STEP2、STEP3或STEP4中没有使用硫酸。
优选地，STEP1中没有使用樟脑磺酸；
更优选地，STEP1、STEP2、STEP3或STEP4中没有使用樟脑磺酸。
优选地，STEP2或STEP3中没有使用Na2CO3、Na2SO4、活性炭或甲苯；
更优选地，STEP2、STEP3或STEP4中没有使用Na2CO3、Na2SO4、活性炭或甲苯；
甚至更优选地，STEP1、STEP2、STEP3或STEP4中没有使用Na2CO3、Na2SO4、活性炭或甲苯。
优选地，本发明的方法没有使用共沸去除水，更优选地通过在共沸去除水期间甲苯的存在促进共沸去除水以提供共沸物。
优选地，在STEP4中分离产物之后没有例如从EtOH重结晶。
更优选地，STEP1、STEP2、STEP3和STEP4都不包括分离后的从EtOH的重结晶。
具体实施方式
实施例
材料
如果没有另外说明，则使用具有以下质量的材料：
方法：
(1)GC
仪器参数：
样品制备
样品储备溶液
向含5ml吡啶和10ml乙酸酐的螺旋盖瓶(25mL)中添加2g样品并且在搅动下加热到120℃持续2小时。
样品溶液
将0.5ml的样品储备溶液添加到含1ml二氯甲烷的自动采样瓶中并混合。
在约12.3分钟时检测到1,4-脱水山梨糖醇。
(2)1H NMR
溶剂：DMSO-d6
将5到10mg的样品溶解于0.6ml的DMSO-d6中并混合。
(3)13C NMR
溶剂：DMSO-d6
将20到50mg的样品溶解于0.6ml的DMSO-d6中并混合。
(4)旋光法
仪器参数：
样品制备
空白组
纯水
样品溶液
将300±3mg的1,4-脱水山梨糖醇添加到100ml容量瓶中，然后用水溶解并稀释到一定量。
实施例1
将D-山梨糖醇(300g，1.647mol，1当量)装载到1.5L反应器中，装载对甲苯磺酸一水合物(2.665g，0.014mol，0.0085(0.85％)当量)，随后装载TBAB(9.6g，0.03 mol，0.0182(1.81％)当量)。向反应器的真空中施加4到6mbar。然后将混合物加热到110℃(混合物在90℃左右熔化)并且在110℃下搅拌6小时。混合物在30分钟内冷却到70到75℃。装载乙醇(150mL)。所得混合物在70到75℃下搅拌2小时并形成澄清溶液。然后溶液在3个小时内冷却到20℃。形成黄色悬浮液。装载异丙醇(150mL)。混合物在1小时内冷却到0℃。混合物在0℃下成浆持续4小时。过滤混合物，并且用异丙醇(150mL)洗涤滤饼。在真空下在50℃对滤饼干燥16个小时以提供142.2g呈白色固体形式的产物。
产率52.6％
1H NMR和13C NMR确认结构。
GC面积-％：
比较实施例1
CN 106167476 A的实施例1的[0028]S1按照字面意思逐字重复。从中文到英文的实施例翻译工作由中国专利代理人提供：
S1向反应器中添加固体山梨糖醇粉末；将温度升高到90℃；搅拌反应器中的粉末直至其变成熔融态；添加催化剂I，其中催化剂I以固体山梨糖醇粉末的4重量％的量添加，并且催化剂I由溴化四丁基铵和对甲苯磺酸以3:2的重量比构成；以及均匀地搅拌混合物；在从0.006MPa的真空度下，在温度为100℃时对混合物进行脱水2小时；当温度降到35℃时，对脱水的混合物进行过滤并通过添加活性炭处理50分钟，其中活性炭以固体山梨糖醇粉末和催化剂I的总重量的0.3％的量添加，并且活性炭的平均粒径为48μm；以及过滤、浓缩和干燥以获得1,4-脱水山梨糖醇。
在此比较实施例1中获得以下结果：
产物是无色且粘稠的液体。
产率：9.6％
GC面积-％
·1,4-脱水山梨糖醇：56.9％
·异山梨醇：2.5％
·D-山梨糖醇：28.7％
观察结果：
从一开始，也就是说，从固体山梨糖醇粉末的熔化直至结束，也就是说，获得的产物，物理形式是粘稠液体。在所述过程的任何阶段都没有获得固体产物。
比较实施例2
US 2016/0130277 A1的[0048]中的实施例1以下列方式按照字面意思重复：
将D-山梨糖醇(20g，110mmol)和0.1％(mol/mol)樟脑磺酸添加到150ml不锈钢高压釜中。将反应器气密密封，用氢气吹扫三次并且然后向氢气引入高达50巴的压力。然后将系统加热到140℃并用机械振荡器振荡15小时。冷却到室温后，为了获得黄色均质混合物，释放氢气压力并将白色泡沫在乙醇(200ml)中稀释。将溶剂在减压下蒸发。
根据此实施例1的描述，现在应将获得的残留物从冷甲醇中结晶，随后进行真空过滤。
使用不同量的甲醇和以不同的温度尝试进行若干次这种结晶，但令人惊讶的是，不可能发生此类结晶。甚至当在甲醇中将溶液冷却到0℃使，也没有发生结晶。
GC分析揭示了以下的GC面积-％：
1,4脱水山梨糖醇 54.90％
山梨糖醇 32.42％
US'277的实施例1的此残留物可以与本发明实施例1中获得的产物在本发明实施例 1的程序中的以下点上进行比较：
在110℃下搅拌6小时后，将混合物在30分钟内冷却到70到75℃。装载乙醇(150mL)。所得混合物在70到75℃下搅拌2小时并形成澄清溶液。
对EtOH中的此澄清溶液的GC分析揭示了以下的GC面积-％：
1,4脱水山梨糖醇 74.97％
山梨糖醇 2.87％
假设在比较实施例2中，在进行US'277的实施例1的这种返工时获得的残留物中的远远更高含量的山梨糖醇阻止所述残留物发生结晶。可能没有在如何进行返工的方式的方面发现结晶不工作的原因，US'277的实施例1中给出的程序按照字面意思遵循直到产生所述残留物。
在任何情况下，当与本发明实施例1的EtOH中的呈澄清溶液形式的等效反应混合物相比，在US'277的实施例1的此残留物中，期望的1,4脱水山梨糖醇的相对含量显著更低并且不期望的山梨糖醇的相对含量显著更高。
与本发明实施例1的产率52.6％相比，这两种物质的这种相对量的差异与US'277的实施例1中报告的显著更低的产率35％相关。
与US'277的实施例1的过程相比，这种产率的差异表明本发明的过程是经改善的程序。
Claims (15)
1.一种用于通过四个连续步骤，即STEP1、STEP2、STEP3和STEP4制备1,4-脱水山梨糖醇的方法，其中
在STEP1中，在存在对甲苯磺酸和溴化四丁基铵的情况下，使D-山梨糖醇在脱水反应DEHYDREAC中脱水，
DEHYDREAC的反应时间TIME1-1为3到12小时；
DEHYDREAC是在温度TEMP1下进行的，TEMP1为95到130℃，
DEHYDREAC是在500mbar或以下的压力PRESS1下进行的，
STEP1提供了混合物MIX1；
在STEP2中，将乙醇与MIX1混合，STEP2提供了混合物MIX2；
在STEP3中，将异丙醇与MIX2混合，STEP3提供了混合物MIX3；
在STEP4中，从MIX3中分离1,4-脱水山梨糖醇。
2.根据权利要求1所述的方法，其中
所述对甲苯磺酸以对甲苯磺酸一水合物的形式使用。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中
DEHYDREAC以净相(neat)进行，也就是说，仅三种组分，即D-山梨糖醇、对甲苯磺酸和溴化四丁基铵用于并装载用于DEHYDREAC。
4.根据权利要求1到3中一项或多项所述的方法，其中
DEHYDREAC是在温度TEMP1下进行的，TEMP1为95到120℃。
5.根据权利要求1到4中一项或多项所述的方法，其中
DEHYDREAC的反应时间TIME1-1为4到12小时。
6.根据权利要求1到5中一项或多项所述的方法，其中
DEHYDREAC是在250mbar或以下的压力PRESS1下进行的。
7.根据权利要求1到6中一项或多项所述的方法，其中
在DEHYDREAC期间去除水。
8.根据权利要求1到7中一项或多项所述的方法，其中
STEP2是在60到90℃的温度TEMP2下进行的。
9.根据权利要求1到8中一项或多项所述的方法，其中
STEP3是在10到30℃的温度TEMP3-1下进行的。
10.根据权利要求1到9中一项或多项所述的方法，其中
在混合异丙醇之后，STEP3包括将MIX3冷却COOL3到-5到5℃的温度TEMP3-2。
11.根据权利要求1到10中一项或多项所述的方法，其中
STEP3包括对MIX3进行搅拌STIRR3，STIRR3进行时间TIME3-2，TIME3-2为1到12小时。
12.根据权利要求11所述的方法，其中，
STIRR3是在COOL3之后进行的，其中COOL3如权利要求8中所限定的。
13.根据权利要求11或12所述的方法，其中
STIRR3是在TEMP3-2下进行的，其中TEMP3-2如权利要求8中所限定的。
14.根据权利要求1到13中一项或多项所述的方法，其中
在STEP4中，通过过滤从MIX3中分离1,4-脱水山梨糖醇。
15.根据权利要求1到14中一项或多项所述的方法，其中
STEP1、STEP2和STEP3在同一个反应器中连续地进行。
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