CN105949081A - 一种沙芬酰胺甲磺酸盐新晶型及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种沙芬酰胺甲磺酸盐新晶型，以及该晶型的制备方法。本发明的新晶型，提高了现有产品的溶解性和稳定性，有利于产品的制剂和使用，提高了药物的安全性和有效性。

Description

一种沙芬酰胺甲磺酸盐新晶型及其制备方法
技术领域
本发明涉及沙芬酰胺甲磺酸盐的一种新晶型，具体涉及沙芬酰胺甲磺酸盐晶型C及其制备方法。
背景技术
沙芬酰胺甲磺酸盐，化学名为(S)-2-[4-(3-氟苄氧基)苄氨基]丙酰胺甲磺酸盐，英文名为(S)-2-[[p-[(m-fluorobenzyl)oxy]benzyl]amino]propionamide monomethane sulfonate，其结构式如下：
沙芬酰胺甲磺酸盐通过可逆性抑制单胺氧化酶B(MAO-B)和多巴胺的再摄取来提高多巴胺的功能，抑制谷氨酸的过量释放，用于治疗帕金森病。
但是，现有的沙芬酰胺甲磺酸盐晶型在水中溶解性不甚理想，不但影响药物在人体内的吸收，对医药制剂尤其是水溶性制剂的开发也极为不利。为解决上述问题，专利CN105017060 A公开了沙芬酰胺甲磺酸盐晶型的一种晶型B，但是这种晶型制备的制剂溶出度并不十分理想，不能有效地保证用药效果。
因此，目前需要一种溶解性更为优良的沙芬酰胺甲磺酸盐晶型。
发明内容
为解决上述问题，本发明提供了一种沙芬酰胺甲磺酸盐晶型C，具体为：
该晶型的X射线粉末衍射中，2θ衍射角度在6.6±0.2、12.3±0.2、18.2±0.2、20.1±0.2、21.4±0.2、22.7±0.2、24.6±0.2、29.9±0.2和31.2±0.2度处有特征峰。
进一步地，该晶型X射线粉末衍射中，2θ衍射角度还在8.0±0.2、15.9±0.2、23.2±0.2、26.0±0.2、27.0±0.2、27.3±0.2、27.7±0.2、32.3±0.2、33.8±0.2、34.9±0.2、35.2±0.2、37.9±0.2、38.7±0.2、40.2±0.2、41.2±0.2、43.7±0.2、44.5±0.2、45.1±0.2、47.0±0.2、48.4±0.2、52.4±0.2度处有特征峰。
进一步地，该晶型X射线粉末衍射中，2θ衍射角度特征峰的相对强度值为：
进一步地该晶型具有基本如图1所示的X射线粉末衍射图谱。
进一步地所述晶型C的熔点为207～210℃。
本发明还提供了一种制备权利要求1-5任一项所述晶型C的方法，它包括以下步骤：
(1)将沙芬酰胺溶解在N,N-二甲基甲酰胺中；
(2)加入甲磺酸；
(3)加入乙酸乙酯；
(4)析晶；
(5)分离出晶体，干燥即得。
进一步地，步骤(1)中，N,N-二甲基甲酰胺与沙芬酰胺的体积质量比为2～5mL/g，在本发明的一种具体实施方式中是3mL/g。
进一步地，在步骤(1)的溶解过程中，温度为40～70℃，优选50～55℃。
进一步地，所述沙芬酰胺与甲磺酸的摩尔比为1.0～1.2。
进一步地，在步骤(3)中，乙酸乙酯与沙芬酰胺的体积质量比为4～10mL/g。在本发明的一种具体实施方式中是6mL/g
进一步地，在步骤(4)中，所述析晶的温度为0～25℃，优选0～5℃。
本发明还提供了一种药物组合物，它是由前述沙芬酰胺甲磺酸盐晶型C作为活性成分，加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。
本发明采用N，N-二甲基甲酰胺和乙酸乙酯作为析晶溶剂，所制备的沙芬酰胺甲磺酸盐晶型C收率最高可达97.0％以上，纯度大于99.9％，溶解性较现有晶型更好，且稳定性更高。为沙芬酰胺甲磺酸盐水溶性制剂的开发提供了有利条件，有利于药物在人体内的吸收，提高了的药物安全性和有效性。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1和图2为使用Cu-Ka辐射，实施例1制备所得沙芬酰胺甲磺酸盐晶型C的X射线粉末衍射图谱及其结果。
具体实施方式
实施例1本发明晶型的制备
依次向100mL三口瓶中加入9.0g沙芬酰胺和27mLN,N-二甲基甲酰胺，搅拌升温至60～70℃，搅拌使溶解完全，滴加入3.0g甲磺酸，加入54mL乙酸乙酯，降温至10～15℃，搅拌析晶2小时，过滤析出固体，45～50℃下真空干燥，得11g白色固体，纯度99.95％，收率91.7％。
实施例2本发明晶型的制备
依次向100mL三口瓶中加入9.0g沙芬酰胺和27mLN,N-二甲基甲酰胺，搅拌升温至60～65℃，搅拌使溶解完全，滴加入3.0g甲磺酸，加入54mL乙酸乙酯，降温至10～15℃，搅拌析晶2小时，过滤析出固体，45～50℃下真空干燥，得11.1g白色固体，纯度99.92％，收率92.5％。
实施例3本发明晶型的制备
依次向100mL三口瓶中加入9.0g沙芬酰胺和27mLN,N-二甲基甲酰胺，搅拌升温至40～45℃，搅拌使溶解完全，滴加入3.0g甲磺酸，加入54mL乙酸乙酯，降温至10～15℃，搅拌析晶2小时，过滤析出固体，45～50℃下真空干燥，得11.3g白色固体，纯度99.91％，收率94.2％。
实施例4本发明晶型的制备
依次向100mL三口瓶中加入9.0g沙芬酰胺和27mLN,N-二甲基甲酰胺，搅拌升温至50～55℃，搅拌使溶解完全，滴加入3.0g甲磺酸，加入54mL乙酸乙酯，降温至10～15℃，搅拌析晶2小时，过滤析出固体，45～50℃下真空干燥，得11.4g白色固体，纯度99.93％，收率95.0％。
实施例5本发明晶型的制备
依次向100mL三口瓶中加入9.0g沙芬酰胺和27mLN,N-二甲基甲酰胺，搅拌升温至50～55℃，搅拌使溶解完全，滴加入3.0g甲磺酸，加入54mL乙酸乙酯，降温至0～5℃，搅拌析晶2小时，过滤析出固体，45～50℃下真空干燥，得11.7g白色固体，纯度99.90％，收率97.5％。
实施例6本发明晶型的制备
依次向100mL三口瓶中加入9.0g沙芬酰胺和27mLN,N-二甲基甲酰胺，搅拌升温至50～55℃，搅拌使溶解完全，滴加入3.0g甲磺酸，加入54mL乙酸乙酯，降温至20～25℃，搅拌析晶2小时，过滤析出固体，45～50℃下真空干燥，得10.5g白色固体，纯度99.98％，收率87.5％。
为了说明本发明的有益效果，本发明提供以下试验例。
下述试验例中，沙芬酰胺甲磺酸盐的原研晶型和晶型B通过下述方法制备得到：
(1)原研晶型的制备
将沙芬酰胺和乙酸乙酯的混合物搅拌升温至55～60℃，直至溶解完全，在搅拌下向该溶液中加入甲磺酸，在搅拌下和2小时过程中冷却至20～25℃，并且再搅拌1小时，过滤得沙芬酰胺甲磺酸盐的原研晶型。
(2)晶型B的制备
在45～50℃下，将沙芬酰胺甲磺酸盐10g搅拌溶解于乙醇和水的混合溶剂中，其中，乙醇体积为沙芬酰胺甲磺酸盐重量的6倍，即60mL；水体积是沙芬酰胺甲磺酸盐重量的1倍，即10mL,溶解后趁热过滤，滤液降温至20～25℃，缓慢搅拌析晶，过滤析出固体，35～40℃真空干燥，得沙芬酰胺甲磺酸盐晶型B样品。
试验例1溶解性试验
测定沙芬酰胺甲磺酸盐晶型C于约25℃在各种溶剂中的近似溶解度。结果如表1所示。
表1沙芬酰胺甲磺酸盐各晶型的溶解性试验结果
结果表明，与原研晶型和晶型B相比，本发明的沙芬酰胺甲磺酸盐晶型C溶解度更佳。尤其是在水中的溶解度，大幅优于原研晶型和晶型B，适于临床应用。
试验例2稳定性试验
将制得的沙芬酰胺甲磺酸盐晶型C、原研晶型和晶型B开展影响因素试验，试验方法参见《中国药典2015年版》四部通则9001原料药物与制剂稳定性试验指导原则，结果如表2所示。
表2沙芬酰胺甲磺酸盐各晶型的稳定性试验结果
结果表明，与原研晶型和晶型B相比，本发明的沙芬酰胺甲磺酸盐晶型C稳定性更佳。尤其是是在光照条件下，大幅优于原研晶型和晶型B，利于长期稳定储存和运输。
综上所述，本发明采用N，N-二甲基甲酰胺和乙酸乙酯作为析晶溶剂，所制备的沙芬酰胺甲磺酸盐晶型C收率最高可达97.0％以上，纯度大于99.9％，溶解性较现有晶型更好，且稳定性更高。为沙芬酰胺甲磺酸盐水溶性制剂的开发提供了有利条件，有利于药物在人体内的吸收，提高了的药物安全性和有效性。

Claims (10)

1.一种沙芬酰胺甲磺酸盐晶型C，其特征在于：该晶型的X射线粉末衍射中，2θ衍射角度在6.6±0.2、12.3±0.2、18.2±0.2、20.1±0.2、21.4±0.2、22.7±0.2、24.6±0.2、29.9±0.2和31.2±0.2度处有特征峰。
2.根据权利要求1所述的晶型C，其特征在于：该晶型X射线粉末衍射中，2θ衍射角度还在8.0±0.2、15.9±0.2、23.2±0.2、26.0±0.2、27.0±0.2、27.3±0.2、27.7±0.2、32.3±0.2、33.8±0.2、34.9±0.2、35.2±0.2、37.9±0.2、38.7±0.2、40.2±0.2、41.2±0.2、43.7±0.2、44.5±0.2、45.1±0.2、47.0±0.2、48.4±0.2、52.4±0.2度处有特征峰。
3.根据权利要求1或2所述的晶型C，其特征在于：该晶型X射线粉末衍射中，2θ衍射角度特征峰的相对强度值为：
4.根据权利要求1-3任一项所述的晶型C，其特征在于：该晶型具有基本如图1所示的X射线粉末衍射图谱。
5.根据权利要求1-4任一项所述的晶型C，其特征在于：所述晶型C的熔点为207～210℃。
6.一种制备权利要求1-5任一项所述晶型C的方法，其特征在于：它包括以下步骤：
(1)将沙芬酰胺溶解在N,N-二甲基甲酰胺中；
(2)加入甲磺酸；
(3)加入乙酸乙酯；
(4)析晶；
(5)分离出晶体，干燥即得。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于：在步骤(1)中，N,N-二甲基甲酰胺与沙芬酰胺的体积质量比为2～5mL/g，优选3mL/g；
在步骤(1)的溶解过程中，温度为40～70℃，优选50～55℃；
所述沙芬酰胺与甲磺酸的摩尔比为1.0～1.2。
8.根据权利要求6所述的方法，其特征在于：在步骤(3)中，乙酸乙酯与沙芬酰胺的体积质量比为4～10mL/g，优选6mL/g。
9.根据权利要求6-8任一项所述的方法，其特征在于：在步骤(4)中，所述析晶的温度为0～25℃，优选0～5℃。
10.一种药物组合物，其特征在于：它是由权利要求1～5任一项所述的沙芬酰胺甲磺酸盐晶型C作为活性成分，加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。
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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011047767A1 (en) * 2009-10-22 2011-04-28 Merck Patent Gmbh Novel polymorphic forms of (s)-2-[-4-(3-fluoro-benzyloxy)-benzylamino]-propionamide mesylate salt and processes of manufacturing thereof
CN105017060A (zh) * 2015-07-03 2015-11-04 南京正大天晴制药有限公司 一种沙芬酰胺新晶型及其制备方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011047767A1 (en) * 2009-10-22 2011-04-28 Merck Patent Gmbh Novel polymorphic forms of (s)-2-[-4-(3-fluoro-benzyloxy)-benzylamino]-propionamide mesylate salt and processes of manufacturing thereof
CN105017060A (zh) * 2015-07-03 2015-11-04 南京正大天晴制药有限公司 一种沙芬酰胺新晶型及其制备方法

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