TWI362386B - A production method for the qunolon-carboxylic acid derivative - Google Patents

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1362386 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 較高之喹啉酮化合 本發明係關於一種抗菌活性及安全性 物之簡便且高產率之製造方法。 【先前技術】 噎琳酮化合物之通常之結構為： 於嗜琳酮母核之7位（或 與其相當之位置）上具有存在第二個 哩胺基部分之環狀胺取

代基。如此之啥琳明化合物之構建通常係使7位經函化之 :啉酮羧酸化合物，與環狀胺化合物反應而實施。進而， 藉由將喹啉酮羧酸化合物之羧酸部位轉變為氟硼酸酯或硼 酸酯後’與環狀胺化合物反應，可謀求產率之提高或反應 部位特異性之提高（專利文獻丨〜3、非專利文獻丨〜句。 進而，自工業觀點而言，為了高效獲得喹啉酮羧酸衍生 物，發明有添加烷基硼酸酯作為添加劑之方法（專利文獻4) 或一鍋法（專利文獻5)等。 [專利文獻1]日本專利特開昭62-252772號公報 [專利文獻2]曰本專利特開昭63-31 6757號公報 [專利文獻3]曰本專利特開平3_95丨77號公報 [專利文獻4]曰本專利特開平5_294938號公報 [專利文獻5]國際公開第2〇〇5/〇4726〇號小冊子 [非專利文獻 1 ] Majid M. Heravi et al.，Journal of Chemical Research(化學研究雜誌），2〇〇5, 579。 [非專利文獻 2] Liu Ming-Liang et al.，Chinese Journal of

New Drugs( _ 國新藥雜誌），2004，13，12, 1 130。 130219.doc 1362386 [非專利文獻3] Liu Ming-Liang et al” Chinese Journal of Pharmaceuticals(中國醫藥工業雜誌），2〇〇4, 35, 3, 129。 [非專利文獻 4] Liu Ming-Liang et al.，Chinese Journal of Pharmaceuticais(中國醫藥工業雜誌），2〇〇4, 35, 7, 385。 【發明内容】 [發明所欲解決之問題] 例如於專利文獻3之方法中，游離體之胺化合物之反應 雖可以良好之產率（72〜8 1 %)獲得喹啉酮羧酸衍生物，但該 %狀胺化合物游離體存在化學穩定性或操作性方面之問 題。因此作為穩定性及操作性優異之環狀胺化合物而使用 將該胺化合物製成鹽之鹽化合物實施反應，但於該情形 時，產率不及使用游離體之胺化合物之反應（49%)，作為 工業製造方法而存在問題。 另一方面，於專利文獻4之方法中，亦無使用穩定性及 操作性均優異之環狀胺之鹽化合物而獲得喹啉酮羧酸衍生 物之例，又，為將羧酸部位轉變為氟硼酸酯，而必須利用 使用尚價之矽烷化劑之經由矽烷酯的方法，使得步驟變得 煩雜，因此謀求—種更簡便之方法。 因此，本發明之目的在於：使用穩定性及操作性優異之 衣狀胺鹽化合物而實現高效之反應，進而避免使用高價之 夕院化鈉，且亦減少廢棄物量，確立一種環保製程。 [解決問題之技術手段] 本發明者等人經過專心研究，結果完成一種藉由於溶劑 中 '鹼存在下，使下述之式（2)之化合物、環狀胺之鹽、硼 1302 丨 9.doc 1362386 衍生物進行反應’而不經由矽烷酯，且以一鍋法高效地合 成目標喹啉酮羧酸衍生物的方法，並發現可提供一種於工 業上有利之喹啉酮系合成抗菌劑之製造方法。 即，本發明係關於一種以式（1)所表示之化合物、其 鹽、或該等之水合物之製造方法： - [化 4]

[式中，R1、R2、R3、R4、A、W ' X〗、Y及η與下述定義相 同。] ’其特徵在於.使以式（2)所表示之化合物： [化1]

取代基之碳數3至6之環烷基、可具有取代基之苯基或可具 有取代基之雜芳基’ R2表示可具有取代基之胺基、氫原 子、&基、硫醇基、鹵曱基、碳數1至6之烷基、碳數2至6 130219.doc 1362386 或碳數1至6之烷氧基，X表示 δ素原子，A表示氮原子或以 之烯基、碳數2至6之炔基、或碳數υ 鹵素原子，X表示氫原子或齒素原子 下式所表示之部分結構： [化2]

T (式中，X2表示氫原子、羥基、氰基 '齒素原子、碳數丨至 6之烷基 '碳數1至6之烷氧基、鹵甲基、或鹵曱氧基，該 X與上述R可包含母核之一部分而一體化，進而該環可具 有碳數1至6之烷基作為取代基。 ，於溶劑中、鹼存在下，與以式（3)所表示之化合物之鹽、 及硼衍生物進行反應： [化3]

[式中，R3及R4分別獨立，表示碳數3至6之環烷基、氫原 子、鹵素原子、苯基、碳數1至6之烷基、碳數1至6之烷氧 基、碳數2至6之烯基、或碳數2至6之炔基，其中為環烷基 之情形時’可具有胺基作為取代基，又，烧基、院氧基、 烯基及炔基可為直鏈狀或支鏈狀之任一者，進而於院基之 情形時’可具有選自由羥基、胺基 '鹵素原子、碳數1至6 之烧硫基、碳數1至6之烷氧基、碳數3至6之環烷基、碳數 130219.doc -9- 1362386 1至6之烷胺基、碳數3至6之環烷胺基、碳數丨至6之烷氧基 或可由南素原子取代之苯基、呋喃基及噻唑基所組成之群 中之1個或2個以上之基作為取代基，進而該等R3及R4 一體 化， (a) 可形成包含該等所鍵結之碳原子之3員環至6員環之環 狀結構，而形成螺環結構，螺環可含有氮原子、氧原子或 硫原子作為環之構成原子，如此形成之環中可由鹵素原 子故數〗至6之烧基或胺基取代，進而該烧基可具有選自 包含鹵素原子、碳數1至6之烷基、烷氧基之群中之基作為 取代基。或， (b) 可形成藉由雙鍵而鍵結之外亞甲基，進而該外亞曱基 可具有選自由羥基、胺基、齒素原子、碳數丨至6之烷硫基 及碳數1至6之烷氧基所組成之群之取代基中之丨個或2個 基。 W表示-CHR5-、_〇_、·Νν_，其中，r5表示氫原子、齒素 原子、碳數1至6之烷基、碳數3至6之環烷基、碳數2至6之 稀基、喊數2至6之炔基、或碳數1至6之烧氧基，其中為環 烷基之情形時’可具有胺基作為取代基，進而於烷基之情 先時，可具有選自由經基、胺基、齒素原子、碳數1至6之 烷硫基及碳數1至6之烷氧基所組成之群之取代基中之“固 或2個以上之基作為取代基，或該R5與上述R3或R4可形成 包3 5亥荨所鍵結之碳原子之碳數3〜6之環烧烴或5〜7員之飽 和雜環，如此形成之環烷烴或飽和雜環可具有碳數丨至6之 烷基或胺基作為取代基。 130219.doc • 10·

，自所得硼螯合化合物切斷硼螯合物。 [發明之效果] 根據本&明’有益於獲得嗜琳酮衍生物之提高反應性之 圭啉酮羧酸衍生物之向氟硼酸酯或硼酸酯之轉變，係用作 縮合反應之一方之原料，因此可於穩定且操作性優異之環 狀胺之鹽化合物與鹼之存在下，簡便且無需單離而於反應 混合物内實施，&而可進行無單離損失之反應。又，關於 縮合反應，可藉由—鍋法進行，故而作業者暴露於十間體 之危險性亦降低，並且實現產率之大幅提高。藉此，自工 業觀點而言，可高產率且簡便地製造目標之式（1)之化合 【實施方式】 於本發明之方法中所使用之喹啉酮羧酸化合物，係以下 式(2): [化5]

130219.doc [式中’ R1表示可具有取代基之碳數1至6之烷基、可具有 取代基之碳數3至6之環烷基、可具有取代基之苯基或可具 有取代基之雜芳基’ R2表示可具有取代基之胺基、氫原 子、硫醇基、鹵甲基、碳數1至6之烷基、碳數2至6之烯 基、碳數2至6之炔基、或碳數1至6之烷氧基，X表示鹵素 源子，X1表示氫原子或鹵素原子’ A表示氮原子或以下 式： [化6]

(式中’ X2表示氫原子、經基、氰基、鹵素原子、碳數1至 6之烷基、碳數1至6之烷氧基、鹵曱基、或_甲氧基，該 X與上述R1可包含母核之一部分而一體化’進而該環可具 有碳數1至6之烷基作為取代基。） 所表示之部分結構。] 所表示之化合物（以下，稱為化合物（2)。）。 R1為可具有取代基之碳數1至6之烷基時，作為該取代 基’例如可列舉：函素原子、碳數1至6之烧基、或碳數1 至6之烷氧基。該等之中，較好的是鹵素原子。 R1為碳數1至6之烷基時，烷基可為直鏈狀或支鏈狀之任 一者，具體而言，可列舉：甲基、乙基、異丙基、第二丁 基及第三丁基等，該等之中較好的是乙基或第三丁基。 R為碳數1至6之函素取代烷基時，烧基部分可為直鏈狀 之支鏈狀之任一者，具體而言，可列舉：曱基、乙基、丙 1302l9.doc 12 1362386 基' 異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、及第三丁基等， 料之中’較好的是乙基及第三丁基。作為燒基中之取代 自素原子，較好較氟原子及氯原子，更好的是氣原子。 作為如此之鹵素取代烷基，可列舉：氟甲基、三氟甲基、 • 1氟乙基、2-氟乙基、2,2,2_三氟乙基、u二甲基氟乙 基1-甲基-1-(氟甲基）·2·氟乙基、(二氟甲基）_2_氣乙 基等’該等之中，較好的是2_氟乙基及!小二甲基_2·氟乙 基。 R為可具有取代基之碳數3至6之環烷基時，環烷基可列 舉：環丙基、環丁基、環戊基等，該等之中，較好的是環 丙基。作為其中之取代基，較好的是函素原子 '甲基及笨 基，更好的是豳素原子。作為齒素原子，較好的是氣原子 及氯原子，尤其好的是氟原？。取代之取代基之數目為】 或2 ’較好的是卜即，較好的是單氟環丙基，更好的是 1，2_順-2-氟環丙基，尤其好的是(1R，2S)_2_氟環丙基。 φ R為可具有取代基之笨基時，作為該取代基，例如可列 舉4素原子、碳數⑴之烧基、或碳數】至6之院氧基。 該等之中’較好的是鹵素原子。 以*素取代苯基時，μ原子較好的是㈣子或氣原 子’更好的是氟原子。自素原子之取代數目為】或2。函素 取代笨基可進而具有取代基，作為該取代基，較好的是胺 基、經基或曱基。作為如此之可具有取代基之齒素取代苯 基，可列舉：2·氟苯基、4_氟笨基、2,4_二敦苯基或$-胺 基_2,4-- HL苯基等，該等之中，較好的是2,4.二氟苯基或 130219.doc 1362386 5-胺基-2,4-二氟苯基》 方土時，作為雜芳基 人 !個或2個以上之選自氮原子、硫原子及氧 有 之5員環或6員環之芳香族雜環基 此 之雜原子 *土 rj。如此之雜

較好者係含有1個或2個氮原子之5員環或6員環之含氮芳香 :雜環基。具體而言，可列舉…基m、哮嗪 ^味嗤基…基、。惡唾基等，該等之中，較好的是吧 R為可具有取代基之雜芳基時，作為該取代基，例如可 列舉：函素原子、碳數…之院基、或碳數…之烧氧 基。該等之中，較好的是㈣原子。作為_素原子，較好 的是氟原子或氣原子，更好的是氟原子。齒素原子之取代 數目為1或2。其他亦可列舉胺基或經基作為較好之例，進 而甲基亦較好。 函素取代雜芳基可進而具有取代基，作為如此之可具有

R為可具有取代基 取代基之鹵素取代雜芳基，較好的是6胺基_3,5二氟吡 σ定-2 -基。 作為上述尺1 ’較好的是環丙基、1，2-順-2-氟環丙基，更 好的是（lR，2S)-2-氟環丙基。 R表不氫原子 '胺基、羥基、硫醇基、鹵曱基、碳數1 至6之烷基 '碳數2至6之烯基、碳數2至6之炔基、或碳數1 至6之烷氧基。 其中’於胺基之情形時，可具有選自由曱醯基、碳數1 至6之烧基、及碳數2至5之醯基所組成之群之基中之1個或 130219.doc •14- 1362386 2個基作為取代基。 R2為碳數1至ό之烷基之情形時，可為直鏈狀或支鏈狀之 任一者’較好的是甲基、乙基、丙基、異丙基，尤其好的 是甲基。 R2為齒甲基之情形時，作為鹵素原子，較好的是氟原 子，其數目可為1至3。 R為胺基、羥基、或硫醇基之情形時’該等可由通常所 使用之保護基保護。 作為如此之保護基之例，例如可列舉：第三丁氧基叛 基、2,2,2-三氣乙氧基羰基等（取代）烷氧基羰基；苄氧基羰 基、對曱氧基苄氧基羰基、對硝基苄氧基羰基等（取代）芳 烧氧基羰基；乙醯基、曱氧基乙醯基 '三氟乙醯基、氯乙 醯基、三曱基乙醯基、曱醯基、苯甲醯基等（取代）醯基； 第三丁基、苄基、對硝基苄基、對曱氧基苄基、三苯基曱 基等（取代）院基或（取代）芳烷基；曱氧基甲基、第三丁氧 基曱基、四氫哌喃基、2,2,2-三氣乙氧基甲基等（取代）醚 類；三甲基矽烷基、異丙基二甲基矽烷基' 第三丁基二苯 基石夕院基等（烷基及/或芳烷基）取代矽烷基類。具有由該等 取代基保護之取代基之化合物，可尤其好地作為製造中間 體。 作為碳數1至6之烷氧基，可列舉：甲氧基、乙氧基、丙 氧基、丁氧基等’較好的是曱氧基。 作為碳數2至ό之烯基或碳數2至6之炔基，較好的是碳數 為2者。 15 130219.doc

吁362386 上述之中’作為R2,較好的是氫原子、胺基、經基、甲 基及甲氧基，尤其好的是氫原子、胺基。 X表示齒素原子，X丨表示氫原子或齒素原子。該等齒素 眉子為氟原子、氣原子、漠原子及蛾原子。χί較好的是氣 屑子或氟原子》 Α表示氮原子或以式（II)

[化7J Τ 所表t之部分結構，χ2表示氯原子、經基、氣基、齒素原 子、奴數1至6之烧基、碳數！至6之烧氧基' 齒甲基 曱氧基。 / 於Α為以式(11)所表示之部分結構，χ2為碳數卜6之烷基 時’烧基可為直鏈狀或支職之任-者，較好的是甲基、 乙基、丙基或異丙基，該望>rb 玄4之中，較好的是曱基及乙基， 進而好的是甲基。進而，作. μ、+. ^ ^山 乍為奴數1〜6之烷氡基，若為自 導院氧基即可。該等之中，較好的是碳數 1〜3之烷基或碳數丨〜3之烷氧 美。 九’、灯的疋甲基或甲氧 齒素原子㈣的是氤原子或氣原子，更好的 齒甲基…原子較好的是氣原子或氯科，更好的！： 原子。作為"基，可列舉：氟甲基、二氟甲：既 基。鹵曱氧基亦相同，鹵辛 土 一齓甲 齒素原子較好的是氟原子或氣原 130219.doc iJ〇2386 氟尹氧基及三 更好的疋氟原子’可列舉氟f氧基、 氟f氧基。 ;為μ式⑼所表示之部分結構時]2與^可形成包含 嗣骨架之一部分（3個原子，即X2所鍵結之碳原子’ R， 狀并原子’此兩者所鍵結之核間之碳原子。）之環 Α處所形成之環較好的是5〜7員環之大小，環可 為飽和亦可為不飽和 ❼mu 射含有氧原子、氮原子 h原子作為環之構成原子，進而可由x2f說明之碳數 .元基取代。作為裱狀結構，較好的是含有氧原子， 而由甲基取代。作為如此之部分結構較好的是以 、Ϊ)表：&叫CH3)_之結構（右端之碳原子與氛原子鍵 於A為以式⑷所表示之部分結構’取代基χ2未形成環狀 結構時’作為Χ2,較好的是甲基、乙基、甲氧基、二氣甲 戰基、孔基、氣原子及氣原子’尤其好的 及二氟甲氧基。 軋基 ^為以式⑻所表^料結構，取代基\2形成環狀結 構時’較好的是形成2,3_二氣·3_甲基_7_氧代H咬幷 [l，2,3-de][l，4]苯m6.m酸骨架之情形n 好的是3-(S)-曱基吡啶幷苯并噁嗪骨架。 '、，'、 根據本發明之方法，於“ _化合物之7仇或盘 ::置上自化合物⑺導入具有第二個胺部分之環狀胺絲 代基，作為如此之取代基之例，例如可列舉·· 基-7-甲基螺[2.4]庚-5-基、3-甲基胺基哌啶4）胺 土、4 ·曱基 130219.doc 1362386 哌嗪-1-基等，其他亦可列舉以下者。 [化8]

該等之中較好的是下者。 [化9]

Me HN N— Me-N N— HN N— HN N— HN N— \_y , W , y~f ' p 、

Me Me Ph 130219.doc -18-

因此，作為可賦予該等取代基之環狀胺化合物之化合物 G)，可較好地用於本發明之方法中。 作為化合物（3)之鹽，若為藥學上容許之鹽，則並無特 別限制’例如可列舉：鹽酸鹽、㈣酸鹽、氫破酸鹽、碟 酸鹽、硝酸鹽及硫酸鹽等礦酸鹽；苯甲酸鹽、曱磺酸鹽、 2-搜基乙磺酸鹽及對曱苯磺酸鹽等有機磺酸鹽；乙酸鹽、 丙酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、丁二酸鹽、戊二酸鹽、：二 酸鹽、酒石酸鹽、順丁稀二酸鹽、蘋果酸鹽及苦杏仁酸鹽 等有機羧酸鹽。 1

作為鹼，可為有機或無機之任一者，可使用鹼金屬或鹼 土金屬例如鈉、鉀、鋰、鎂、鈣等之氫氧化物，碳酸鹽、 碳酸氫鹽及燒醇鹽等，氫化鈉、氫化鉀、氫化鋰等金I氣 化物，正丁基鋰、曱基鋰、二異丙胺鋰等烷基鋰試劑，三 甲胺、三乙胺、三丁胺、N，N_二異丙基乙胺等三級胺類， 以及1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一 _7_烯（DBU)、丨，8-二氮雜雙 環[4.3.0]壬-5-烯（DBN)、二甲基苯胺、N_甲基嗎啉…比 啶、N-甲基哌啶等雜環化合物。該等鹼中，較好的是三甲 胺、三乙胺、三丁胺、Ν，Ν·二異丙基乙胺等三級胺類及 1302l9.doc •19- 1362386 Μ-一氮雜雙環[54 〇]十一 _7烯(dbu” ι8二氮雜雙環 [4.3.0]壬-5_稀（DBN)、二甲基苯胺、n•甲基嗎啉、吡啶、 N-甲基㈣等雜環化合物，尤其好的是三乙胺。使用量相 _於化合物⑺，通常較好的是3至1G倍量（莫耳比），尤其 - 好的是4至6倍量（莫耳比）。 - 作為所使用之溶劑，若為不阻礙反應者，則並無特別限 制’該等之中，作為烴系、，可列舉：正己烧、正戍烧、 #、甲丨、二甲苯、氯苯、二甲苯等。作為醇系，可列 舉.甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇（IPA)、正丁醇、第三丁 醇作為驗系’可列舉：二乙醚、二異丙驗（ιρΕ)、甲基第 二丁鍵（MTBE)、四氫咳喃（THE)、環戊基甲醚、二甲氧基 乙烷、1，4-一噁烷等。作為醯胺系，可列舉：二曱基曱醯 胺（DMF)、二甲基乙醯胺（DMAc) ' N-甲基-2-。比洛烧綱 (NMP)等。作為環狀脲系，可列舉：1，3-二曱基·2-味唾咬 酮（DMI)、1，3-二甲基 _3,4,5,6_ 四氫 _2(1η)_ 嘧啶酮

φ (DMPU)。作為齒化烴系’可列舉：氣仿、二氣甲烷、H 二氯乙烧（EDC)等。其他可列舉：三甲基亞碌（DMSC〇、環 丁砜、乙腈、乙酸酯類、丙酮等。該等溶劑可單獨使用亦 可組合複數種使用。該等溶劑中，較好的是二甲基曱醯胺 (DMF)—甲基乙酿胺（DMAe)、N_甲基_2」比 等酿胺系溶劑，乙猜，尤其好的是乙猜。所使用之料量） 不可一概而論，但相對於化合物（2)，通常為1至1〇〇重量倍 左右’較好的是5至15重量倍左右之範圍。 作為硼衍生物，較好的是三齒化硼化合物，較好的是三 130219.doc •20· 60 合物。三氟化领可作為越錯合物而較好地使用。 作為如此之醚錯合物， 呋喃錯合物等。使用f 7冑用二乙鍵錯合物、四氣 至1。倍量(莫耳比對於化合物(2)，通常較好的是1 、）尤其好的是丨.5至3倍量（莫耳比）。 ;本發明之方法中，較好 «，作為如此之三級胺3 ===存在三級 :鹽飽三級胺若為三級’則可為脂肪族、芳香族或者飽和 或：飽和之雜環化合物之胺，進而該等複合而成之胺之任 。例如可列舉上述之三烷基胺(三乙胺、N，N-二乙基 :丙胺、三丁胺等)、或二烷基芳基胺(二甲基苯胺、二乙 土本胺等）、N-甲基嗎琳、N•甲基略咬等三級胺。構成酸 加成鹽之酸可為無機酸、有機酸之任一者，可列舉：鹽 酸、硫酸等無機酸’甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、草酸、丙 二酸等有機m酸，對甲苯績酸、苯確酸、甲績酸、蔡續 酸、三氣甲續酸、樟腦績酸等續酸。該等之中，較好的是 無機鹽，例如可較好地使用鹽酸鹽。使用量相對於化合物 ⑺’通常較好的是丨錢倍量（莫耳比），尤其好的是丄5至 3倍量（莫耳比）。 三級胺鹽較好的是，於取代基導入用之環狀胺化合物之 鹽化合物中，形成鹽之酸為弱酸時添加。 反應溫度為室溫至溶劑之沸點之範圍的溫度。反應於約 30分鐘至約78小時之内完成。 藉由上述方法，生成喹啉酮羧酸部j分成為取代硼螯合物 之化合物，故而於與環狀胺之反應結束後，將該硼取代基 J30219.doc -21 - 部分水解而切斷，繼而於胺基存在保護基之情形時進行脫 保護，藉此可獲得喹啉酮化合物。硼取代基之水解於通常 使用之條件下實施即可。例如，可於曱醇、乙醇等含水醇 溶劑或二甲基甲醯胺（DMF)、二甲基乙醯胺（DMAC)、屮甲 基·2_。比咯烷酮（NMP)等含水醯胺系溶劑中藉由加熱而實 施。反應較好的是於8(TC至溶劑之沸點之溫度範圍内進 于脫保5蒦可於所使用之保護基所適合之條件下實施，例 如，藉由對上述水解物進行氫化分解或以濃鹽酸加以處理 而進行。反應結束後，以例如氫氧化鈉水溶液使反應液成 為鹼性後，以適宜之酸，例如鹽酸加以中和後，濾取析出 之結晶，或以氣仿等溶劑進行萃取，使用適當之溶劑對所 付化合物進行再結晶之操作等，進行適宜精製藉此可獲 得喹啉酮化合物。 [實施例] 以下藉由實施例對本案發明進行具體說明，但本發明並 非限定於該等者，X，該等於任何意義上均不可作限定性 之解釋。 實施例1 7_[(7S)-7-胺基_7-甲基螺[2.4】庚_s基]_14、二氮_ 6-氟·i-隣，2S)-2_氟環丙基】|甲氧基_4氧代_3啥^· • 2水合物 • LV a , 一必 j_〇· 丁 乳暴· 4-氧代-3-嗓琳羧酸（90 g)、节基_(7化7甲基_5氮雜螺 [2.4]庚烧1胺二鹽酸鹽（9〇 g)、三乙胺（39 9叫及三氣化 硼-四氫呋喃錯合物（63.4 ml)之乙腈溶液（8〇〇 於室溫下 130219.doc -22- 1362386 攪拌30分鐘後，進而添加三氟化硼-四氫呋喃錯合物（6 3 ml)，於此時之溫度下攪拌丨小時。進而又添加三乙胺 (1 59_5 ml) ’於室溫下擾拌1 6小時。於減壓下德去溶劑 後，於殘渣中添加f醇（900 ml)，加熱迴流6小時。冷卻至 室溫後’添加5% Pd-C(4.5 g)，於氫環境下、4(TC下攪拌5 小時後，於反應液中添加三乙胺（9〇 ml)及水（225 ml)，於 40°C下攪拌1小時。過濾除去Pd-C後，減壓濃縮濾液，於 所得殘渣中添加水（720 ml)及甲醇（180 ml)，以5 N氫氧化 鈉水溶液調整至pH值8。於60T：下攪拌40分鐘後，以5 N氫 氧化鈉水溶液調整至pH值7，於室溫下攪拌1小時。濾取/ 乾燥所得結晶，獲得作為淡褐色結晶之標題化合物12〇 9 g(產率 91%)。 'H-NMR (400 MHz, 0.1 N-NaOD) δ ppm: 0.48-0.56 (2Η, m), 0.66-0.76 (2H, m), 1.12 (3H, s), 1.42-1.63 (2H, m), 3.55 (3H, S), 3.59-3.72 (4H, m), 3.98-4.03 (1H, m), 4.79-5.03 (1H, m), 7.65 (1H, d, J = 13.9 Hz), 8.44 (1H, s) 元素分析：Calc.C : 55.38% ; Η : 5.93% ; N : 9_07% Obsd.C ： 55.19% ； H ： 5.98% ； N ： 9.19% 實施例2 7-[(7S)-7-胺基-7-甲基螺[2.4】庚-5-基】-1，4-二氫_ 6_氟-l-[(lR，2S)-2-氟環丙基]-8-曱氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸 • 2水合物 將6,7-二氟-1，4-二氫-l-[(lR，2S)-2-氟環丙基]-8-曱氧基· 4-氧代-3-喹啉羧酸（3 g)、（7S)-7-甲基-5-氮雜螺[2.4]庚烷· 7_胺二鹽酸鹽（3 g)、三乙胺（1.34 ml)及三氟化硼-四氫呋味 130219.doc -23- :物（2·68 g)之乙腈溶液（24 ml)於室溫下攪拌30分鐘 後進而添加二氟化蝴-四氫咬味錯合物（0.27 g) ’於此時 之溫度下搜拌1小時。進而又添加三乙胺(5.37 ml)，於室 溫下攪拌5小時”咸壓餾去溶劑後，於殘渣中添加甲醇⑼ ml\，加熱迴流2小時’餾去溶劑。於殘渣中添加90%含水 曱醇以5 N氫氧化鈉水溶液調整為卩11值8。於它下攪拌 4〇刀鐘後，以5 ”氫氧化鈉水溶液調整為ΡΗ值7後，於5°c 下攪拌16小時。濾取/乾燥結晶，獲得標題化合物々Μ g(產率93%)。各種光譜資料與實施例1-致。 實施例3 1-環丙基_14_二氫_6氟-8甲氧基_7_(3甲基胺 基哌啶-1-基）-4-氧代·3·喹啉羧酸_ 2水合物 將1-環丙基-6,7-二氟-1，4-二氫_8_甲氧基_4_氧代_3喹啉 羧酸（3 g)、3-甲基胺基哌啶二鹽酸鹽（2丨g)、三乙胺（ι 43 ml)及二氟化硼-四氫呋喃錯合物（2 84 g)之乙腈溶液（3〇 於室溫下攪拌2小時後，添加三乙胺（5 7i ，進而於室 溫下攪拌24小時。減壓餾去溶劑後，於殘渣中添加甲醇 (30 ml) ’加熱迴流6小時《減壓餾去溶劑後，添加8〇%含 水曱醇30 ml ’以5 N氫氧化鈉水溶液調整為pH值8後，於 室溫下攪拌1 6小時。濾取所得結晶，加以乾燥，獲得標題 化合物3.98 g(產率92%)。 W-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm: 0.90-1.31 (4H，m), 1.31-2.12 (4H, m), 2.67-3.71 (5H, m), 3.77 (3HS s), 3.98- 4.09 (1H, m)，7.85 (1H, d，J = ii.i Hz)，8.78 (1H，s) 元素分析：Calc.C : 56.69% ; η : 6.62% ; N : 9.74〇/。 130219.doc •24·

Obsd.C ： 56.48% ; η ： 6.63% ； N : 9 86〇/〇 實施例4】·環丙基-M•二氫_6氟·8•甲氧基。♦甲基小 旅嗪基）_4.氧代_3·喧琳叛暖· Μ水合物 、將1-環丙基·6,7-二氟_Μ·二氫·8_曱氧基·4氧代-3·喹啉 幾酸g)、2·甲基旅嗪二鹽酸鹽（i 93 g)、三乙胺（⑷呐 =-既化.四風吱喃錯合物（2 84 g)之乙腈溶液⑼於 室溫下攪拌1小時後，添 — 添加二乙胺（5.71 ml)，進而於室溫 下攪拌24小時。減壓餘去溶劑後’於殘渣中添加曱醇㈣ ml)，加熱迴流5小時。減壓餾去溶劑後’添加8〇%含水甲 醇（3 0 ml)，以5 N氫氧化鈉水溶液調整至{?1_1值7後於室溫 下攪拌16小時。濾取/乾燥所得結晶，獲得標題化合物3 55 g(產率 91%)。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1.02-1.31 (7H, m), 2.92- 3.53 (7H, m), 3.77 (3H, s), 3.91-4.11 (1H, m), 7.85 (1H, d, J = 12.3 Hz), 8.79 (1H, s) 元素分析：Calc.C : 59.37% ; H : 6.03% ; N : 10.93% Obsd.C ： 59.49% ； H ： 5.77% ； N ： ll.〇3〇/0 實施例5 9_氟_(3S)-甲基- i〇-(4_甲基旅嗓_1·基）·7_氧代_ 2,3-二氫-711-°比咬幷[1，2,3-(16]-1，4-苯并嚼嗅_6_叛酸 將9,10-二氟-(3S)-曱基-7-氧代-2,3-二氫_7Η-吡咬幷 [1，2,3-〇^]-1，4-苯并噁嗪-6-羧酸（3§)、4-甲基哌嗪二鹽酸 鹽（2.22 g)、三乙胺（1.43 ml)及三氟化硼-四氫呋喃錯合物 (2.84 g)之乙腈溶液（30 ml)於室溫下攪拌3〇分鐘後，添加 三乙胺（5.71 ml) ’進而於室溫下攪拌24小時。減壓傲去溶 130219.doc -25· 1362386 劍後，於殘渣中添加曱醇（30 ml)，加熱迴流24小時。減壓 餾去溶劑後’添加乙醇（15 ml)，於室溫下攪拌16小時。據 取/乾燥所得結晶，獲得標題化合物3.55 g(產率92%)。 ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm: 1.63 (3Η, d, J = 7 Hz), 2.38 (3H, s), 2.54-2.60 (4H, m), 3.40-3.44 (4H, m), 4.35-4.52 (3H, m), 7.76 (1H, d, J = 11.8 Hz), 8.64 (1H, s) 元素分析：Calc.c : 59.82% ; H : 5.58% ; N : 11.63% Obsd.C ： 60.01% ； H · 5.69% ； N ： 11.53% 實施例6 7-[(3R)_3_(i·第三丁氧基羰基胺基環丙基）吡咯 咬-1-基】-l-[(lR，2S)-2-氟環丙基】-l，4-二氫-8-甲氧基_4_氧 代-3-喹啉羧酸 將7-氟-l-[(lR，2S)-2-氟環丙基]-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二 氫-3-喹啉羧酸（3 g)、三乙胺鹽酸鹽（2 8 g)及三氟化硼-四 氩°夫喃錯合物（2.84 g)之乙腈溶液（45 ml)於室溫下授拌30 分鐘後，添加第三丁基{〖-[PR)—吡咯啶·3基]環丙基丨胺基 曱酸酯•草酸鹽（3.54 g)及三乙胺（5.7丨ml)，於此時之溫度 下攪拌10小時。減壓餾去溶劑後，於殘渣中添加曱醇（3〇 ml)，加熱迴流12小時。減壓餾去溶劑後，添加8〇%含水甲 醇（20 ml)，以5 N氫氧化鈉水溶液調整至pH值7後，於6(rc 下攪拌30分鐘後，於室溫下攪拌16小時。濾取/乾燥所得 結晶’獲得標題化合物4.79 g(產率94%)。 ^-NMR (4〇〇 MHz, CDC13) δ ppm； 0.68-0.95 (4Η, m), 1.29-!·58 (2H, m)5 1.42 (3H, s), 1.71-1.91 (1H, m), 2.03-2.15 (1H, m), 2.22-2.40 (1H, m), 3.36-3.71 (4H, m), 3.52 (3H, 130219.doc m -26· 1362386

s), 3.79-3.90 (1H, m), 4.74-5.05 (1H, m), 4.99 (1H, brs), 6.94 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.06 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.65 (1H, d, J = 3.1 Hz), 15.18 (1H, brs) 元素分析：Calc.C : 62.26% ; Η : 6.43% ; N : 8.38% Obsd.C ： 62.14% ； H ： 6.47% ； N ： 8.43% 130219.doc -27-

Claims (1)

1. 第097111593號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(100年9月） 十、申請專利範圍： 日修正本 、 、 I 1. 一種以式U)所表示之化合物 '其鹽、或該等之水合物之 製造方法：

   [式中’ R1表示碳數1至6之烷基；碳數3至6之環烷基； 苯基；雜芳基；被鹵素原子、碳數1至6之烷基或碳數！ 至ό之烧氧基取代之碳數1至6之烷基；被齒素原子、甲 基或苯基取代之碳數3至6之環烷基；被鹵素原子、碳數 1至6之烷基或碳數丨至6之烷氧基取代之苯基；或被鹵素 原子、碳數1至6之烷基或碳數1至6之烷氧基取代之雜芳 基；R2表示胺基；氫原子；羥基；硫醇基；鹵曱基；碳 數1至6之烷基；碳數2至6之烯基；碳數2至6之炔基；碳 數1至6之烷氧基；或被選自甲醯基、碳數1至6之烷基及 碳數2至5之醯基組成之群中之1個或2個取代基取代之胺 基；R3及R4分別獨立，表示碳數3至6之環烷基、氫原 子、鹵素原子、苯基、碳數1至6之烷基、碳數1至6之烷 氧基、碳數2至6之烯基或碳數2至6之炔基，其中該環烷 基可具有胺基作為取代基，該烧基、烧氧基、稀基及块 基均可為直鏈狀或支鏈狀，且該烷基可具有選自由經 基、胺基、鹵素原子、碳數1至6之烷硫基、碳數1至6之 130219-1000902.doc 1362386 烷氧基 '碳數3至6之環烷基、碳數1至6之烷胺基、碳數 3至6之環烷胺基、可由碳數1至6之烷氧基或鹵素原子取 代之苯基、可由碳數1至6之烷氧基或齒素原子取代之呋 喃基，及可由碳數1至6之烷氧基或齒素原子取代之噻唑 基所組成之群中之1個以上之取代基，或該等R3及R4可 _ 一起鍵結而形成： (a) 包含R3及R4所鍵結之碳原子之3員環至6員環之螺 環結構’該螺環可含有氮原子、氧原子或硫原子作為構 成環之原子，如此形成之環中可被鹵素原子、碳數丨至6 · 之烷基或胺基取代，且該烷基可具有選自由鹵素原子、 碳數1至6之烧基及碳數1至6之统氧基所組成之群中之基 作為取代基；或， (b) 藉由雙鍵而鍵結之外亞甲基，其中該外亞甲基可 具有選自由羥基、胺基、鹵素原子、碳數丨至6之烷硫基 及碳數1至6之烷氧基所組成之群之丨個或2個取代基； A表示氮原子或以下式所表示之部分結構：

   (式中，X2表示氫原子、羥基、氰基、鹵素原子、碳漢 至6之烷基、碳數〖至6之烷氧基、齒甲基或鹵甲氧基 其中X2與R1可形成5員環至7員環之結構，其包含又2所 結之碳原子、R1所鍵結之氮原子、及前述碳原子與前 氮原子所鍵結之碳原子，且該環可具有碳數丨至6 鹵素原子、碳數1 至6之烷基、 ，其包含X2所鍵 氮原子、及前述碳原子與前述 且該環可具有碳數1至6之烷基 作為取代基）； 130219-1000902.doc W表示-CHR5·、-ο-或-NR6-，其中，R5表示氫原子、鹵 素原子 '碳數1至6之烷基、碳數3至6之環烷基、碳數2 至6之烯基、碳數2至6之炔基、或碳數1至6之烷氧基， 該環烧基可具有胺基作為取代基，該烷基可具有選自由 經基、胺基、齒素原子、碳數丨至6之烷硫基及碳數丨至6 之烧氧基所組成之群之1個以上之取代基，R5與R3或R4 可一起形成碳數3〜6之環烷烴或包含該等R3〜R5所鍵結 之碳原子之5〜7員之飽和雜環，如此形成之環烷烴或飽 和雜環可具有碳數1至6之烷基或胺基作為取代基； R6表示氫原子、碳數1至6之烷基或碳數3至6之環烷基； X1表示氫原子或鹵素原子； Y表示氫原子、於飽和雜環上之任意碳原子上鍵結之胺 基、奴數1〜6之烷基、碳數i〜6之烷胺基、碳數3至6之環 烷基、可藉由化學方法容易地轉變為胺基或碳數丨〜6之 烧胺基之基，η表示0〜2] ’其中該方法包括：

   物，該混合物包含式（2)所表示之化合物 之化合物之鹽及三氟化硼化合物：

   [式中，

   X1及Α之定義與式（1) 130219-1000902.doc (3) 相同] Y [式中，W、Y、R3、R4及η之定盖Λ丄 ^ I疋義與式（1)相同]，且 自所得硼螯合化合物切斷硼養合物。 2.如請求項1之製造方法，其中該三氟化硼化合物係三I 化硼二乙醚錯合物或三說化硼四氫呋喃錯合物。 3·如請求項丨之製造方法，其中該鹼係三級胺鹽。 4·如請求項1之製造方法，其中該溶劑係、烴溶劑、醇溶 劑、趟溶劑、酿胺溶劑、環脲溶劑、自烴溶劑、二甲亞 風(DMSO)、環丁砜、乙腈、乙酸酯類、丙酮或該等之 組合》 5 ·如吻求項4之製造方法，其中該醚溶劑係二乙醚。 6. 如求項1之製造方法，其中該溶劑係二甲基甲醯胺 (DMF)、二曱基乙醯胺（DMAc)、Ν-曱基-2-吡咯烷酮 (NMP)或乙腈。 7. 如請求項1之製造方法，其中該鹼係鹼金屬或鹼土金屬 之氮氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽或烷醇鹽；金屬氫化 物’烧基鐘試劑；三級胺；雜環化合物或該等之組合。 8. 如請求項4或5之製造方法，其中該鹼係三級胺或雜環化 合物。 9. 如請求項1之製造方法，其中該鹼係三曱胺、三乙胺、 130219-1000902.doc -4- 1362386 三丁胺、N，N-二乙基異丙胺、U8-二氮雜雙環[5.4.0]十 一-7-烯（DBU)、l，8-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-稀（DBN)、二 甲基苯胺、N-甲基嗎啉' 吡啶或N-曱基哌啶。 10.如請求項！之製造方法，其中該鹼係三乙胺。 U.如請求項1之製造方法，其中該三氟化硼化合物相對於 化合物（2)之莫耳比係ι〜1〇。 12.如請求項丨之製造方法其中該三氟化硼化合物相對於 化合物（2)之莫耳比係1 5〜3。 13_如請求項3之製造方法，其中該三級胺之鹽係三級胺之 酸加成鹽。 14. 如請求項3之製造方法其中該三級胺之鹽係三烷基胺 鹽、二烷基芳基胺鹽、N_甲基嗎啉鹽或N-甲基哌啶鹽。 15. 如凊求項3之製造方法，其中該三級胺之鹽係鹽酸鹽。 130219-1000902.doc