CN104540807A - 用于制备吡唑甲酸衍生物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于制备式(I)的吡唑甲酸衍生物的新方法，其中R1是C1-7-烷基并且R3是任选地被卤素或C1-4-烷氧基取代的C1-7-烷基。式I的吡唑甲酸衍生物可以在制备药用有效成分中作为构成嵌段使用，例如用于充当磷酸二酯酶(PDE)抑制剂，特别地PDE10抑制剂的化合物。PDE10抑制剂具有治疗精神疾病如精神分裂症的潜能(国际专利公开WO2011/117264)。式I的吡唑甲酸衍生物的合成方案描述在国际专利公开WO2011/117264的方案3中，其应用Hanzlowsky等，J.Heterocyclic Chem.2003，40(3)，487-489中公开的方法。然而，在所述的酸催化的环缩合条件下，除了所需的同分异构体之外，还形成显著量的不希望的N-1取代的同分异构体。在很多情况下，尤其是在更大的规模下，该不希望的同分异构体是反应混合物中的主要产物，具有高达70∶30的有利于不希望的同分异构体的比例，导致约30％的不希望的同分异构体，以及约25％的所需的同分异构体的分别的产率。

Description

用于制备吡唑甲酸衍生物的方法
本发明涉及用于制备式I的吡唑甲酸衍生物的新方法
其中R1是C1-7-烷基并且R3是任选地被卤素或C1-4-烷氧基取代的C1-7-烷基。
可以使用式I的吡唑甲酸衍生物作为药物有效成分的制备中的构成单元，例如用于充当磷酸二酯酶(PDE)抑制剂，特别地PDE10抑制剂的化合物。PDE10抑制剂具有治疗精神疾病如精神分裂症的潜能(国际专利公开WO 2011/117264)。
式I的吡唑甲酸衍生物的合成方案描述在国际专利公开WO2011/117264的方案3中，其应用Hanzlowsky等，J.Heterocyclic Chem.2003，40(3)，487-489中公开的方法。
然而，在所述的酸催化的环缩合条件下，除了所需的同分异构体之外，还形成显著量的不希望的N-1取代的同分异构体。在很多情况下，尤其是在更大的规模下，该不希望的同分异构体是反应混合物中的主要产物，具有高达70∶30的有利于不希望的同分异构体的比例，导致约30％的不希望的同分异构体以及约25％的所需的同分异构体的分别的产率。
例如在上面描述的实例中，所需的同分异构体从不希望的同分异构体的分离只能通过采用色谱技术实现。归因于经济和生态顾虑，这种方法对于技术规模合成是不希望的。
本发明的目标因此是找到允许对于所需的式I的吡唑甲酸衍生物更大的选择性和更大的可放大性的合成方案。
该目标可以用如下所述的本发明的方法实现。
用于制备式I的吡唑甲酸衍生物的这种方法包括以下步骤
其中R1是C1-7-烷基并且R3是任选地被卤素或C1-4-烷氧基取代的C1-7-烷基，
a)使式II的氧代乙酸酯
其中R2是C1-7-烷基并且X是卤素，与式III的丙烯酸酯
其中R1如上所述并且R4和R5是C1-7-烷基，在碱的存在下反应以形成式IV的氨基亚甲基琥珀酸酯
其中R1、R2、R4和R5如上所述；
b)使所述式IV的氨基亚甲基琥珀酸酯与式V的N保护的肼衍生物偶联
其中R3如上所述并且R6是氨基保护基，以形成式VI的肼基亚甲基琥珀酸酯
其中R1、R2、R3和R6如上所述；
c)使所述式VI的肼基亚甲基琥珀酸酯在酸性条件下闭环以形成式VII的吡唑二甲酸酯
其中R1、R2和R3如上所述，并且
d)将式VII的吡唑二甲酸酯在3位上用碱水解以形成式I的吡唑甲酸衍生物。
除非另外指出，给出以下定义以描述和限定在本文用于描述本发明的多个术语的含义和范围。
术语C1-7-烷基单独或与其他基团组合，是指一至七个碳原子的支链的或直链的单价饱和脂族烃基。该术语可以由如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基和庚基及其同分异构体的基团示例。
同样，术语C1-4-烷基单独或与其他基团组合，是指一至四个碳原子的支链的或直链的单价饱和脂族烃基。该术语可以由如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基的基团示例。
术语C1-4-烷氧基表示连接至氧基的如上定义的C1-4-烷基。该术语可以由如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基的基团示例。
术语“氨基保护基”是指常规用于阻碍氨基的反应性的酸或路易斯酸敏感取代基。合适的酸或路易斯酸敏感氨基保护基描述于Green T.，“有机合成中的保护基(Protective Groups in Organic Synthesis)”，第4版，WileyInterscience，2007，第7章，696ff.。用于R6的合适的氨基保护基可以因此选自Boc(叔丁氧基羰基)、Fmoc(芴基甲氧基羰基)、Cbz(苄氧基羰基)、Moz(对甲氧基苄基羰基)、Troc(2，2，2-三氯乙氧基羰基)、Teoc(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基)、Adoc(金刚烷氧基羰基)、甲酰基、乙酰基或环丁氧基羰基。更具体地使用Boc。
术语卤素是指氟、氯、溴或碘，特别是氟、氯或溴。
在式IV和VI的化合物的图示中，在所连接的双键的另一边的波浪线是指存在两种可能的同分异构体，E-和Z-。在这种情况下，该表示是指E-或Z-同分异构体两者，作为单一的同分异构体或作为它们的混合物。
步骤a：
步骤a)需要式II的氧代乙酸酯与式III的丙烯酸酯反应以形成式IV的氨基亚甲基琥珀酸酯。
式II的氧代乙酸酯和式III的丙烯酸酯都是或者是可商购的或者可以通过本领域已知的方法合成的起始化合物。
乙基-2-氯-2-氧代乙酸酯(X＝Cl和R2＝乙基)和3-(二甲基氨基)丙烯酸乙酯(R4、R5＝甲基并且R1＝乙基)特别地可用作原材料。
反应在可以选自理想地与催化量的4-(二甲基氨基)-吡啶组合的C1-4-三烷基胺或选自吡啶的碱的存在下进行。特别可用的C1-4-三烷基胺是三甲基胺、二异丙基乙胺或三乙胺。
通常，反应在非质子有机溶剂中，如在2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、叔丁基甲基醚或四氢呋喃中或在它们的混合物中在-20℃至40℃，特别地-5℃至30℃的反应温度进行。
式IV的氨基亚甲基琥珀酸酯可以由反应混合物使用本领域技术人员已知的方法分离，然而在本发明的特别的实施方案中，不将式IV的琥珀酸酯分离，即，将合成步骤a)和b)合并。
步骤b)：
步骤b)需要式IV的氨基亚甲基琥珀酸酯与式V的N保护的肼衍生物偶联以形成式VI的肼基亚甲基琥珀酸酯。
式V的N保护的肼衍生物或者是可商购的或者可以通过本领域已知的方法合成，例如在国际专利公开WO 2011/140425中所述或Park等在European Journal of Organic Chemistry 2010，第3815-3822页中描述，或通过本领域技术人员已知的类似方法合成。
如上面列出的，一旦步骤a)中的反应完成，步骤b)可以在不分离步骤a)的反应产物的情况下并入。
按照在如上面列出的氨基保护基R6的定义，式V的适当保护的肼衍生物可以选自但不限于N-Boc-N-甲基肼、N-Boc-N-乙基肼、N-Boc-N-正丙基肼、N-Cbz-N-甲基肼、N-Fmoc-N-甲基肼、N-Moz-N-甲基肼、N-Troc-N-甲基肼、N-Teoc-N-甲基肼、N-Adoc-N-甲基肼、N-甲酰基-N-甲基肼、N-乙酰基-N-甲基肼、N-环丁氧基羰基-N-甲基肼。
特别地使用N-Boc-N-甲基肼。
反应可以在极性非质子或质子有机溶剂中，如在2-甲基四氢呋喃、乙醇、甲醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃、叔丁基甲基醚、乙酸，或它们的混合物中在-10℃至60℃，特别地0℃至40℃的反应温度进行。
如果将步骤a)和b)合并，反应可以在极性非质子有机溶剂中，如在2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、叔丁基甲基醚，或它们的混合物中在-10℃至60℃，特别地0℃至40℃的反应温度进行。
有益地，可以加入不影响氨基保护基的催化量的或化学计量量的酸如磷酸或乙酸。
反应混合物可以在真空中在10℃至50℃，特别地15°至35℃的温度浓缩以驱动反应完成。
所得到的式VI的肼基亚甲基琥珀酸酯可以在反应混合物的浓缩之后以晶体形式获得。
另外的提纯可以通过将晶体残留物溶解在低级脂族醇中如在甲醇中并且通过将水加入以产生结晶，或通过从有机溶剂，如叔丁基甲基醚重结晶实现。
式VI的肼基亚甲基琥珀酸酯
其中R1和R2是C1-7-烷基并且R3是任选地被卤素或C1-4-烷氧基取代的C1-7-烷基，并且R6表示氨基保护基，是在本领域中未描述过的化合物并且因此代表本发明的另外的实施方案。
特别的式VI的肼基亚甲基琥珀酸酯是其中R1、R2和R3是C1-4-烷基并且R6是选自Boc、Fmoc、Cbz、Moz、乙酰基或甲酰基的氨基保护基的那些。
更特别的式VI的化合物具有以下取代方案：
R1 R2 R3 R6
乙基 乙基 甲基 Boc
甲基 乙基 甲基 Boc
乙基 甲基 甲基 Boc
乙基 乙基 乙基 Boc
甲基 乙基 乙基 Boc
乙基 甲基 乙基 Boc
乙基 乙基 正丙基 Boc
甲基 乙基 正丙基 Boc
乙基 甲基 正丙基 Boc
步骤c)
步骤c)需要式VI的肼基亚甲基琥珀酸酯在酸性条件下的闭环以形成式VIII的吡唑二甲酸酯。
闭环通常用无机酸、有机酸或路易斯酸在极性溶剂中如在乙酸乙酯、乙醇、甲醇、水、四氢呋喃、二烷、乙酸，或它们的混合物中，在0℃至60℃的反应温度，更具体地在10℃至50℃进行。
合适的无机或有机酸是，例如，盐酸、氢溴酸、三氟乙酸或对甲苯磺酸。合适的路易斯酸是，例如，三甲基甲硅烷基碘化物。通常使用盐酸，其可以，例如通过将低级脂族醇，例如乙醇加入至乙酰氯在合适的极性溶剂，例如乙酸乙酯中的溶液原位产生。
式VII的吡唑二甲酸酯可以从反应混合物应用本领域技术人员已知的方法分离，例如通过将水加入至反应混合物并且随后将反应产物用合适的溶剂，如用乙酸乙酯萃取分离。
步骤d：
步骤d)需要将式VII的吡唑二甲酸酯在3位用碱水解以形成式I的吡唑甲酸衍生物。
碱通常是选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化铯的碱金属氢氧化物，或选自碳酸氢钠或碳酸氢钾的碱金属碳酸氢盐的水溶液。特别地使用氢氧化锂。
极性质子惰性或质子溶剂如四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮、乙醇或甲醇，或它们的混合物可以用于溶解式VII的吡唑二甲酸酯。
水解可以在-20℃至80℃，特别地-10℃至30℃的反应温度进行。
在反应完成之后，所需的产物可以通过采用本领域技术人员已知的方法，例如通过将预先用合适的溶剂如二氯甲烷洗涤的水相酸化，以晶体形式分离。
实施例
通用部分
所有溶剂和试剂得自商业来源并且即收即用。所有反应的之后是TLC(薄层色谱，TLC板F254，Merck)、LC(液相色谱)或GC(气相色谱法)分析。质子核磁共振(1H NMR)光谱在Bruker 300、400或600MHz仪器上获得，相对于作为内标的四甲基硅烷按以下格式给出化学位移(δ，以ppm计)：化学位移，以ppm计(峰形式，耦合常数(如果适用)，积分)。在同分异构体的混合物的情况下，两个峰都以峰1&峰2的形式化学位移以ppm计报告(峰形式，耦合常数(如果适用)，积分，同分异构体)。NMR缩写如下：s，单峰；d，双重峰；t，三重峰；q，四重峰；quint，五重峰；sext，六重峰；hept，七重峰；m，多重峰；br，宽峰。通过反相HPLC或GC分析纯度。质谱：对于ESI(电喷射离子化)&APCI(大气压化学离子化)在Agilent 6520 QTOF光谱仪上记录，其同时地(多模式)实现，并且对于EI(电子离子化)模式在Agilent 5975仪器上记录，采用正(标准情况，未特别指出时)或负(neg.)带电离子检测。其他所使用的缩写为：IPC，内部工艺控制；DMAP，4-(二甲基氨基)吡啶。
实施例1：
2-[1-二甲基氨基-亚甲基]-3-氧代-琥珀酸二乙酯
将2-氯-2-氧代乙酸乙酯(99g，725mmol)溶解在2-甲基四氢呋喃(800ml)中并加入4-(二甲基氨基)-吡啶(1.25g，10.0mmol)。将混合物冷却至-5℃并且经由滴液漏斗加入2-甲基四氢呋喃(70ml)中的三乙胺(76.2g，753mmol)和(E)-3-(二甲基氨基)丙烯酸乙酯(106g，740mmol)的溶液。将混合物在约0℃搅拌3h。在那之后，加入5％(m/m)氯化钠水溶液(250mL)，将混合物在真空中浓缩以移除2-甲基四氢呋喃。加入乙酸乙酯(800mL)和5％(m/m)氯化钠水溶液(250mL)，将有机相用5％(m/m)氯化钠水溶液(4x 250mL)洗涤，将合并的水层用乙酸乙酯(2x 300mL)再萃取，并将合并的有机萃取物在真空中浓缩。将残留物在硅胶(500g，用乙酸乙酯/正庚烷3∶2(v/v)洗脱)上过滤，并且将合并的滤液在真空中浓缩以给出146g粗产物，为橙色油。将粗产物在室温溶解在叔丁基甲基醚(1L)中并冷却至1℃。结晶在约13℃开始。将悬浮液过滤并用少量冷叔丁基甲基醚洗涤，以给出116.6g的标题化合物，为浅黄色晶体(66％，HPLC测量的纯度为99.9％)。MS(GC-分离)：m/z＝243[M]+。1H NMR(CDCl3，600MHz)；δ1.26(t，J＝7.1Hz，3H)，1.36(t，J＝7.1Hz，3H)，3.03(s，3H)，3.36(s，3H)，4.17(q，J＝7.1Hz，2H)，4.30(q，J＝7.1Hz，2H)，7.85(s，1H)。将产物分离为单一的同分异构体。
实施例2：
2-(N′-叔丁氧基羰基-N′-甲基肼基亚甲基)-3-氧代-琥珀酸二乙酯
在配备有机械搅拌器、冷凝器和内部温度计的1500mL夹套控制的反应烧瓶中，将2-[1-二甲基氨基-甲-(Z)-亚基]-3-氧代-琥珀酸二乙酯(73.2g，301mmol)溶解在乙酸乙酯(700ml)中并将溶液冷却至-5℃。在45分钟内滴加N-叔丁氧基羰基-N-甲基肼(61.5g，421mmol)在乙酸乙酯(60mL)中的溶液。将反应混合物在-5℃搅拌30分钟。之后，将其在真空中浓缩至100mL的体积并且在恒定的体积下，将溶剂用叔丁基甲基醚(1.6L)交换，得到稠悬浮液。加入更多的叔丁基甲基醚(400mL)，将悬浮液在0℃搅拌1h、过滤并将沉淀用冷叔丁基甲基醚(200mL)洗涤。在真空中干燥之后(45℃，20mbar)，获得标题化合物，为无色结晶固体(93.2g，90％)。MS(ESI&APCI，负)：m/z＝343.15[M-H]-。1H NMR(CDCl3，600MHz)；δ1.29(t，J＝7.1Hz，3H)，1.37&1.37(2t，J＝7.1Hz，3H，同分异构体)，1.48&1.48(2s，9H，同分异构体)，3.23&3.24(2s，3H，同分异构体)，4.22&4.24(2q，J＝7.1Hz，2H，同分异构体)，4.31&4.35(2q，J＝7.1Hz，2H，同分异构体)，8.07&8.12(2d，J＝10.3Hz&11.6Hz，1H，同分异构体)，11.51&11.53(2br，1H，同分异构体)。所分离的产物是(E)-和(Z)-同分异构体的混合物。
实施例3：
2-(N′-叔丁氧基羰基-N′-甲基肼基亚甲基)-3-氧代-琥珀酸二乙酯(叠缩法)
方法变体1：在配备有机械搅拌器、冷凝器、内部温度计和惰性气体供给的12L夹套控制的容器中，将2-氯-2-氧代乙酸乙酯(192g，158mL，1.38mol)在氩下在20℃溶解在2-甲基四氢呋喃(1.34L)中。将DMAP(2.41g，19.3mmol)作为固体加入至澄清的、无色的溶液中。将混合物冷却至2℃内部温度。(E)-3-(二甲基氨基)丙烯酸乙酯(179g，1.24mol)在2-甲基四氢呋喃(960mL)和三乙胺(154g，212mL，1.51mol)中的溶液在分开的烧瓶中通过在室温随后加入制备，并且以将内部温度保持在约2℃(需要冷却)的速率加入至2-氯-2-氧代乙酸乙酯和DMAP的溶液。混合物成为雾状的、稍后稠结晶糊状物(仍然可搅拌)。在2℃搅拌30分钟之后，将混合物升温至室温、过滤，将沉淀用2-甲基四氢呋喃(2L)洗涤。将N-叔丁氧基羰基-N-甲基肼(250g，254mL，1.66mol)在20℃加入至合并的滤液，并且将所得到的混合物搅拌1h。在那之后，将反应混合物在真空中浓缩至橙色晶体残留物。将残留物溶解在甲醇中(4L，暗红色溶液)，并加入水(4L)。产物自发结晶，将浆液在室温搅拌过夜。将混合物过滤，将晶体沉淀随后用水(8L)和庚烷(8L)洗涤，并且在50℃和12mbar干燥过夜，以给出352g的所需的产物，为白色粉末(83％)。M.p.130.2-131.3℃。MS(ESI&APCI，负)：m/z＝343.15[M-H]-。1H NMR(CDCl3，600MHz)；δ1.29(t，J＝7.1Hz，3H)，1.37&1.37(2t，J＝7.1Hz，3H，同分异构体)，1.48&1.48(2s，9H，同分异构体)，3.23&3.24(2s，3H，同分异构体)，4.22&4.24(2q，J＝7.1Hz，2H，同分异构体)，4.31&4.35(2q，J＝7.1Hz，2H，同分异构体)，8.07&8.12(2d，J＝10.3Hz&11.6Hz，1H，同分异构体)，11.51&11.53(2br s，1H，同分异构体)。所分离的产物是(E)-和(Z)-同分异构体的混合物。
方法变体2：配备有温度控制和真空系统的300L反应器在氮氛下装有(E)-3-(二甲基氨基)丙烯酸乙酯(10.0kg，69.8mol)、四氢呋喃(80kg)、三乙胺(8.6kg，85.0mol)和DMAP(0.14kg，1.25mol)，并且将所得到的溶液冷却至-5至0℃。将2-氯-2-氧代乙酸乙酯(11.0kg，80.6mol)在四氢呋喃(9kg)中的溶液以将内部温度保持在-5至0℃的速率(在约3h内)滴加至混合物。之后，将混合物升温至15至25℃并且搅拌40分钟，或者直至IPC显示(E)-3-(二甲基氨基)丙烯酸乙酯的完全消耗。将N-叔丁氧基羰基-N-甲基肼(13.5kg，85.7mol)在约5分钟内加入至混合物。将溶剂通过蒸发移除，并且将混合物加热至约30至35℃。当四氢呋喃蒸馏停止时(在约4h之后)停止蒸发。将所获得的半固体冷却至20至25℃。加入甲醇(39.6kg)并且将混合物搅拌10分钟。在内部温度15至20℃在10分钟内加入水(110kg)。将混合物在15至25℃搅拌2h，过滤并将所过滤的沉淀相继用水(2x 25kg)和正庚烷(2x 16.7kg)洗涤。之后将其在50至55℃干燥10h以获得标题化合物，为白色固体(21.0kg，85.0％，HPLC测量的纯度为99.2％)。所分离的产物是(E)-和(Z)-同分异构体的混合物，产物识别通过1H NMR和MS确认。
实施例4：
2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸二乙酯
方法变体1：在配备有机械搅拌器、冷凝器、内部温度计和惰性气体供给的12L夹套控制的容器中在氩下在20℃装有乙酸乙酯(2.21kg，2.45L，25.0mol)。加入乙酰氯(564g，511mL，7.11mol)(稍微放热，澄清无色溶液)。将乙醇(656g，826mL，14.2mol)以将内部温度保持在20至25℃的速率加入(过程受控，强放热，需要有效冷却)。将(Z)-2-((2-(叔丁氧基羰基)-2-甲基肼基)亚甲基)-3-氧代琥珀酸二乙酯(350g，1.02mol)在乙酸乙酯(1.05L)中的悬浮液经由泵在20℃加入至乙酸乙酯/乙醇中的无水盐酸溶液。所得到的白色悬浮液成为带绿色溶液，无放热。将混合物在50℃搅拌2h。在那之后，将混合物冷却至20℃并加入水(6L)(稍微放热，内部温度34℃，迅速相分离)。在相分离之后，将水相用乙酸乙酯(2x 1L)萃取。将合并的有机萃取物干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩(50℃夹套温度，10mbar)，以获得236g粗产物，为黄色油(99％，HPLC测量的纯度为96.8％)。MS(ESI&APCI)：m/z＝227.1[M+H]+。1H NMR(CDCl3，600MHz)；δ1.34(t，J＝7.1Hz，3H)，1.41(t，J＝7.1Hz，3H)，4.02(s，3H)，4.30(q，J＝7.1Hz，2H)，4.44(q，J＝7.1Hz，2H)，7.82(s，1H)。
方法变体2：配备有温度控制和真空系统的300L反应器装有氯化氢在乙醇中的溶液(58.6kg，分析：38.6％m/m，620mol)，并且将溶液冷却至约0至5℃。将(Z)-2-((2-(叔丁氧基羰基)-2-甲基肼基)亚甲基)-3-氧代琥珀酸二乙酯(58.6kg，171mol)在50分钟内在0至15℃逐份加入至该溶液。之后将混合物升温至15至25℃并搅拌3h，或直至IPC显示原材料的完全消耗。将叔丁基甲基醚(87.9kg)加入至混合物，并将混合物转移至500L反应器。将水(175.8kg)以将内部温度保持低于25℃的速率加入至该溶液。在相分离之后，将水层转移至1000L反应器并且将其用叔丁基甲基醚(2x87.9kg)萃取。将有机层在500L反应器中合并，并且随后用水(87.9kg)和碳酸氢钠(4.7kg)在水(87.9kg)中的溶液洗涤，并且在硫酸钠(39.3kg)上干燥。将混合物过滤并将滤液在真空中在30至55℃蒸发，以给出标题化合物，为黄色液体(36.7kg，95.3％，HPLC测量的纯度为99.6％)。产物识别通过1H NMR和MS确认。
实施例5：
2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-乙酯
方法变体1：在配备有与温度计组合的回流冷凝器、机械搅拌器和气体供应的63L钢/珐琅容器中，将2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸二乙酯(2.84kg，12.6mol)在氮下在室温溶解在四氢呋喃(20.0L)和乙醇(8.5L)的混合物中。将混合物冷却至-5℃并在90分钟内在-5℃加入氢氧化锂单水合物(0.53kg，12.6mol)在水(10.0L)中的溶液。将滴液漏斗用水(1.4L)冲洗。将反应混合物在-4℃至-6℃搅拌95分钟。在那之后，将混合物在-5℃至0℃用二氯甲烷(10.0L)和水(10.0L)稀释，并且搅拌10分钟。将有机层分离。将水相用二氯甲烷(2x 10.0L)洗涤。在15分钟内在20℃至25℃通过加入水(2.0L)中的盐酸(2.75kg，分析：25％m/m，18.8mol)将水相酸化至pH＜2。将所得到的晶体悬浮液在22℃搅拌17h。之后，将晶体悬浮液在玻璃过滤漏斗上过滤。将滤饼相继用水(7.0L)和正庚烷(4.0L)洗涤。将白色晶体在真空中在50℃/＜5mbar干燥70h以给出1.99kg的标题化合物，为白色晶体(80％)。MS(ESI&APCI)：m/z＝199.1[M+H]+。1H NMR(D6-DMSO，600MHz)；δ1.25(t，J＝7.1Hz，3H)，3.94(s，3H)，4.22(q，J＝7.1Hz，2H)，7.85(s，1H)，14.18(br s，1H)。
方法变体2：配备有温度控制和真空系统的1000L反应器在氮下在室温装有2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸二乙酯(36.5kg，161mol)，四氢呋喃(253kg)和乙醇(20.0L)。将混合物冷却至-10至-5℃。在另一个300L反应器中，将氢氧化锂单水合物(6.47kg，154mol)在水(135.8kg)中的溶液预冷却至5至10℃，并且以将内部温度保持在-10至-5℃的速率(约3h)滴加至1000L反应器。将混合物在-10至-5℃搅拌3h或直至IPC达到规格参数(即HPLC测量的2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸二乙酯＜10％，并且HPLC测量的副产物2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸＜4％)。之后加入二氯甲烷(190.8kg)和水(146.8kg)，并且将混合物搅拌20分钟。将有机层分离，将水相用二氯甲烷(2x 190.8kg)洗涤，在那之后，将水层通过硅藻土的8cm塞过滤，并且将滤液转移至500L反应器。将其冷却至5-10℃，在50分钟内在5-15℃滴加盐酸(18％m/m)直至pH＝1-2(约30kg)。产物逐渐地结晶，为白色固体。将悬浮液在25至30℃搅拌10h。将沉淀离心，用水(69.4kg)和正庚烷(2x 29kg)洗涤，并且在真空中在40至55℃干燥48h，以给出标题化合物，为白色固体(22.2kg，69.4％，GC测量的纯度为99.7％)。产物识别通过1H NMR和MS确认。

Claims (16)

1.用于制备式I的吡唑甲酸衍生物的方法
其中R1是C1-7-烷基并且R3是任选地被卤素或C1-4-烷氧基取代的C1-7-烷基，所述方法包括以下步骤，
a)使式II的氧代乙酸酯
其中R2是C1-7-烷基并且X是卤素，与式III的丙烯酸酯
其中R1如上所述并且R4和R5是C1-7-烷基，在碱的存在下反应以形成式IV的氨基亚甲基琥珀酸酯
其中R1、R2、R4和R5如上所述；
b)使式IV的氨基亚甲基琥珀酸酯与式V的N保护的肼衍生物偶联
其中R3如上所述并且R6是氨基保护基，以形成式VI的肼基亚甲基琥珀酸酯
其中R1、R2、R3和R6如上所述；
c)使式VI的肼基亚甲基琥珀酸酯在酸性条件下闭环，以形成式VII的吡唑二甲酸酯
其中R1、R2和R3如上所述；
d)将式VII的吡唑二甲酸酯在3位用碱水解以形成所述式I的吡唑甲酸衍生物。
2.权利要求1的方法，其中将步骤a)和步骤b)合并，并且其中不分离式IV的氨基亚甲基琥珀酸酯。
3.权利要求1或2的方法，其中在步骤a)中使用的碱可以选自与催化量的4-(二甲基氨基)-吡啶组合的C1-4-三烷基胺，或选自吡啶。
4.权利要求1至3的方法，其中步骤a)在非质子有机溶剂，或它们的混合物中，在-20℃至40℃之间的反应温度进行。
5.权利要求1或2的方法，其中在步骤b)中使用的式V的N保护的肼衍生物可以选自N-Boc-N-甲基肼、N-Boc-N-乙基肼、N-Boc-N-正丙基肼、N-Cbz-N-甲基肼、N-Fmoc-N-甲基肼、N-Moz-N-甲基肼、N-Troc-N-甲基肼、N-Teoc-N-甲基肼、N-Adoc-N-甲基肼、N-甲酰基-N-甲基肼、N-乙酰基-N-甲基肼、N-环丁氧基羰基-N-甲基肼。
6.权利要求1、2或5的方法，其中步骤b)在极性非质子或质子有机溶剂，或它们的混合物中，在-10℃至60℃之间的反应温度进行，或者，如果将步骤a)和步骤b)合并，其中步骤b)在极性非质子有机溶剂，或它们的混合物中，在-10℃至60℃之间的反应温度进行。
7.权利要求1、2、5或6的方法，其中步骤b)在酸存在下进行，所述酸不能够影响式VI的肼基亚甲基琥珀酸酯的氨基保护基。
8.权利要求1的方法，其中步骤c)中的闭环用无机酸、有机酸或路易斯酸，在极性溶剂或其混合物中，在0℃至60℃之间的反应温度进行。
9.权利要求1的方法，其中用于步骤d)中的酯水解的碱是碱金属氢氧化物或碱金属碳酸氢盐的水溶液。
10.权利要求1或9的方法，其中步骤d)中的酯水解在-20℃至80℃之间的反应温度进行。
11.权利要求1的方法，其中R1、R2、R3、R4和R5是C1-4-烷基。
12.权利要求1的方法，其中R6是Boc。
13.权利要求1的方法，其中X是氯。
14.式VI的肼基亚甲基琥珀酸酯
其中R1和R2是C1-7-烷基并且R3是任选地被卤素或C1-4-烷氧基取代的C1-7-烷基，并且R6表示氨基保护基。
15.权利要求14的肼基亚甲基琥珀酸酯，其中R1、R2和R3是C1-4-烷基并且R6是选自Boc、Fmoc、Cbz、Moz、乙酰基或甲酰基的氨基保护基。
16.权利要求14的肼基亚甲基琥珀酸酯，其中R1和R2是甲基或乙基，R3是甲基、乙基或正丙基，并且R6是Boc。
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