JP2015530371A - ピラゾールカルボン酸誘導体を調製するための方法 - Google Patents

ピラゾールカルボン酸誘導体を調製するための方法 Download PDF

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Abstract

本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ１はＣ１−７−アルキルを表し、Ｒ３は場合によりハロゲン又はＣ１−４−アルコキシで置換されたＣ１−７−アルキルを表す）で示されるピラゾールカルボン酸誘導体を調製するための新規な方法に関する。式（Ｉ）で示されるピラゾールカルボン酸誘導体は、薬理活性成分の調製における基本単位として、例えば、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤、特にＰＤＥ１０阻害剤として作用する化合物用に用いることができる。ＰＤＥ１０阻害剤は、統合失調症のような精神病性障害を処置する潜在能力を有する（国際特許公開公報ＷＯ2011/117264）。式（Ｉ）で示されるピラゾールカルボン酸誘導体への合成的アプローチは、Hanzlowsky et al, J. Heterocyclic Chem. 2003, 40(3), 487-489に開示された方法を適用する国際特許公開公報ＷＯ2011/117264のスキーム３に記載されている。しかしながら、記載された酸触媒環縮合条件下、所望の異性体に加えて、望まないＮ−１置換異性体も相当量形成された。多くの場合、特に大スケールにおいて、この望まない異性体は、反応混合物中で主生成物であり、最大７０：３０までの割合で望まない異性体が優勢であり、結果として望まない異性体の単離収率は約３０％、所望の異性体は約２５％となる。

Description

本発明は、式（Ｉ）：
Figure 2015530371
（式中、Ｒ１はＣ１−７−アルキルを表し、Ｒ３は場合によりハロゲン又はＣ１−４−アルコキシで置換されたＣ１−７−アルキルを表す）で示されるピラゾールカルボン酸誘導体を調製するための新規な方法に関する。
式（Ｉ）で示されるピラゾールカルボン酸誘導体は、薬理活性成分の調製における基本単位として、例えば、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤、特にＰＤＥ１０阻害剤として作用する化合物用に用いることができる。ＰＤＥ１０阻害剤は、統合失調症のような精神病性障害を処置する潜在能力を有する（国際特許公開公報ＷＯ2011/117264）。
式（Ｉ）で示されるピラゾールカルボン酸誘導体への合成的アプローチは、Hanzlowsky et al, J. Heterocyclic Chem. 2003, 40(3), 487-489 に開示された方法を適用する国際特許公開公報ＷＯ2011/117264のスキーム３に記載されている。
しかしながら、記載された酸触媒環縮合条件下、所望の異性体に加えて、望まないＮ−１置換異性体も相当量形成された。多くの場合、特に大スケールにおいて、この望まない異性体は、反応混合物中で主生成物であり、最大７０：３０までの割合で望まない異性体が優勢であり、結果として望まない異性体の単離収率は約３０％、所望の異性体は約２５％となる。
Figure 2015530371
望まない異性体からの所望の異性体の分離は、例えば、上述した例では、クロマトグラフィー技術を適用することによってのみ達成することができた。このような方法は、経済的及び生態学上の条件のため、工業スケールの合成では望まれていない。
それゆえに、本発明の目的は、式（Ｉ）で示される所望のピラゾールカルボン酸誘導体への、より選択的でより大規模に実現可能なアクセスを許す合成的アプローチを見出すことであった。
前記目的は、以下に説明するように、本発明の方法により達成することができた。
式（Ｉ）：
Figure 2015530371
（式中、Ｒ１はＣ１−７−アルキルを表し、Ｒ３は場合によりハロゲン又はＣ１−４−アルコキシで置換されたＣ１−７−アルキルを表す）で示されるピラゾールカルボン酸誘導体を調製するためのこの方法は、
以下の工程：
ａ）式（ＩＩ）：
Figure 2015530371
（式中、Ｒ２はＣ１−７−アルキルを表し、Ｘはハロゲンを表す）で示されるオキソアセタートを、式（ＩＩＩ）：
Figure 2015530371
（式中、Ｒ１は上記の通りであり、Ｒ４及びＲ５はＣ１−７−アルキルを表す）で示されるアクリラートと、塩基の存在下反応させ、式（ＩＶ）：
Figure 2015530371
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は上記の通りである）で示されるアミノメチレンコハク酸エステルを形成する工程；
ｂ）式（ＩＶ）で示されるアミノメチレンコハク酸エステルを、式（Ｖ）：
Figure 2015530371
（式中、Ｒ３は上記の通りであり、Ｒ６はアミノ保護基を表す）で示されるＮ−保護ヒドラジン誘導体とカップリングさせ、式（ＶＩ）：
Figure 2015530371
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ６は上記の通りである）で示されるヒドラジノメチレンコハク酸エステルを形成する工程；
ｃ）式（ＶＩ）で示されるヒドラジノメチレンコハク酸エステルを、酸性条件下で閉環し、式（ＶＩＩ）：
Figure 2015530371
（式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は上記の通りである）で示されるピラゾールジカルボン酸エステルを形成する工程並びに；
ｄ）式（ＶＩＩ）で示されるピラゾールジカルボン酸エステルを、塩基で３−位において加水分解し、式（Ｉ）で示されるピラゾールカルボン酸誘導体を形成する工程、を含む。
特段の断りがない限り、以下の定義は本発明のこの明細書の記述に用いられた各種用語の意味及び範囲を説明し、定義するために与えられている。
用語Ｃ１−７−アルキルは、単独で又は他の基と共に使われ、分岐鎖又は直鎖の１〜７個の炭素原子の１価の飽和脂肪族炭化水素基を意味する。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル及びへプチル並びにその異性体のような基により例示されることができる。
同様に、用語Ｃ１−４−アルキルは、単独で又は他の基と共に使われ、分岐鎖又は直鎖の１〜４個の炭素原子の１価の飽和脂肪族炭化水素基を意味する。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル又はｔ−ブチルのような基により例示されることができる。
用語Ｃ１−４−アルコキシは、酸素基に結合した上記で定義した通りのＣ１−４−アルキル基を表す。この用語は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ又はｔ−ブトキシのような基により例示されることができる。
用語「アミノ保護基」は、アミノ基の反応性を妨げるために慣習的に用いられる酸又はルイス酸に敏感な置換基を意味する。適切な酸又はルイス酸に敏感なアミノ保護基は、Green T., "Protective Groups in Organic Synthesis", 4thEd. by Wiley Interscience, 2007, Chapter 7, 696 ff. に記載されている。適切なＲ６用のアミノ保護基は、それゆえに、Ｂｏｃ（ｔ−ブトキシカルボニル）、Ｆｍｏｃ（フルオレニルメトキシカルボニル）、Ｃｂｚ（ベンジルオキシカルボニル）、Ｍｏｚ（ｐ−メトキシベンジルカルボニル）、Ｔｒｏｃ（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）、Ｔｅｏｃ（２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル）、Ａｄｏｃ（アダマントキシカルボニル）、ホルミル、アセチル又はシクロブトキシカルボニルから選択することができる。より具体的には、Ｂｏｃが用いられる。
用語ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を、特にフッ素、塩素又は臭素を意味する。
式（ＩＶ）及び（ＶＩ）で示される化合物の図形表示において、波線は結合する二重結合を介した、２つの可能な異性体、Ｅ−及びＺ−の存在を示す。この場合、上記表示は、単一の異性体又はそれらの混合物として、Ｅ−又はＺ−異性体の両方を意味する。
工程ａ
工程ａ）は、式（ＩＶ）で示されるアミノメチレンコハク酸エステルを形成するために、式（ＩＩ）で示されるオキソアセタートを式（ＩＩＩ）で示されるアクリラートと反応させることを必要とする。
式（ＩＩ）で示されるオキソアセタート類及び式（ＩＩＩ）で示されるアクリラート類は両方とも、市販されているか当技術分野で知られた方法により合成することができる出発化合物である。
２−クロロ−２−オキソ酢酸エチル（Ｘ＝Ｃｌ及びＲ２＝エチル）並びに３−（ジメチルアミノ）アクリル酸エチル（Ｒ４、Ｒ５＝メチル及びＲ１＝エチル）は、出発原料としてとくに有用である。
反応は、理想的には触媒量の４−（ジメチルアミノ）−ピリジンと組み合わせたＣ１−４−トリアルキルアミンから又はピリジンから選択することができる、塩基の存在下で行われる。特に有用なＣ１−４−トリアルキルアミンは、トリメチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンである。
一般に、反応は、−２０℃と４０℃の間の、特に−５℃と３０℃の間の反応温度で、２−メチルテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、トルエン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル若しくはテトラヒドロフラン又はそれらの混合物等の非プロトン性有機溶媒中で行われる。
式（ＩＶ）で示されるアミノメチレンコハク酸エステルは、当業者に知られた方法を用いて反応混合物から単離することができるが、本発明のある特定な実施態様においては、式（ＩＶ）で示されるコハク酸エステルは単離されず、即ち合成工程ａ）及びｂ）は結合される。
工程ｂ）
工程ｂ）は、式（ＶＩ）で示されるヒドラジノメチレンコハク酸エステルを形成するために、式（ＩＶ）で示されるアミノメチレンコハク酸エステルを式（Ｖ）で示されるＮ−保護ヒドラジン誘導体とカップリングさせることを必要とする。
式（Ｖ）で示されるＮ−保護ヒドラジン誘導体は、市販されているか又は当技術分野で知られた方法、例えば国際特許公開公報ＷＯ2011/140425 若しくは Park et al.による European Journal of Organic Chemistry 2010, pages 3815-3822 に記載された方法、若しくは当業者に知られた類似の方法により合成することができる
上記に述べた通り、一度工程ａ）が完結すると、工程ａ）の反応生成物を単離することなく工程ｂ）を追加することができる。
上記で述べた通りのアミノ保護基Ｒ６の定義に従って、式（Ｖ）で示される適切な保護ヒドラジン誘導体は、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチルヒドラジン、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−エチルヒドラジン、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−ｎ−プロピルヒドラジン、Ｎ−Ｃｂｚ−Ｎ−メチルヒドラジン、Ｎ−Ｆｍｏｃ−Ｎ−メチルヒドラジン、Ｎ−Ｍｏｚ−Ｎ−メチルヒドラジン、Ｎ−Ｔｒｏｃ−Ｎ−メチルヒドラジン、Ｎ−Ｔｅｏｃ−Ｎ−メチルヒドラジン、Ｎ−Ａｄｏｃ−Ｎ−メチルヒドラジン、Ｎ−ホルミル−Ｎ−メチルヒドラジン、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルヒドラジン、Ｎ−シクロブトキシカルボニル−Ｎ−メチルヒドラジンから選択することができるが、これらに限定されるものではない。
特に、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチルヒドラジンが用いられる。
反応は、−１０℃と６０℃の間の、特に０℃と４０℃の間の反応温度で、２−メチルテトラヒドロフラン、エタノール、メタノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、酢酸、又はそれらの混合物等の極性の非プロトン性又はプロトン性有機溶媒中で行うことができる。
もしも、工程ａ）及びｂ）が結合されるならば、反応は、−１０℃と６０℃の間の、特に０℃と４０℃の間の反応温度で、２−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、又はそれらの混合物等の極性の非プロトン性有機溶媒中で行うことができる。
有利に、リン酸又は酢酸等のアミノ保護基に影響を及ぼすことができない触媒量又は化学量論量の酸を加えることができる。
反応混合物は、反応を完結させるために、１０℃と５０℃の間の、特に１５℃と３５℃の間の温度で、真空で濃縮することができる。
結果として生じる式（ＶＩ）で示されるヒドラジノメチレンコハク酸エステルは、反応混合物の濃縮後に結晶の形態で得ることができる。
更なる精製は、メタノール等の低級脂肪族アルコール中で結晶残留物を溶解し、そして結晶化させるために水を加えるか、又はｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル等の有機溶媒から再結晶化させることにより達成することができる。
式（ＶＩ）：
Figure 2015530371
（式中、Ｒ１及びＲ２はＣ１−７−アルキルを表し、Ｒ３は場合によりハロゲン又はＣ１−４−アルコキシで置換されたＣ１−７−アルキルを表し、Ｒ６はアミノ保護基を表す）で示されるヒドラジノメチレンコハク酸エステル類は、当技術分野において記載されている化合物ではなく、従って、本発明の更なる実施態様となっている。
式（ＶＩ）で示される具体的なヒドラジノメチレンコハク酸エステル類は、式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３がＣ１−４−アルキルであり、Ｒ６がＢｏｃ、Ｆｍｏｃ、Ｃｂｚ、Ｍｏｚ、アセチル又はホルミルから選択されるアミノ保護基であるものである。
式（ＶＩ）で示されるより具体的な化合物は、以下の置換パターンを含む。
Figure 2015530371
工程ｃ）
工程ｃ）は、式（ＶＩＩＩ）で示されるピラゾールジカルボン酸エステルを形成するために、酸性条件下で、式（ＶＩ）で示されるヒドラジノメチレンコハク酸エステルを閉環することを必要とする。
閉環は、通常、０℃と６０℃の間の、より具体的には、１０℃と５０℃の間の反応温度で、酢酸エチル、エタノール、メタノール、水、テトラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸又はそれらの混合物等の極性溶媒中で、無機酸、有機酸又はルイス酸を用いて行われる。
適切な無機酸又は有機酸は、例えば、塩酸、臭化水素酸、トリフルオロ酢酸又はｐ−トルエンスルホン酸である。適切なルイス酸は、例えば、ヨウ化トリメチルシリルである。通常、塩酸が用いられるが、これは、酢酸エチル等の適切な極性溶媒中で、塩化アセチルの溶液にエタノール等の低級脂肪族アルコールを加えること等により、in situで生成することもできる。
式（ＶＩＩ）で示されるピラゾールジカルボン酸エステルは、例えば反応混合物に水を加え、それに続いて酢酸エチル等の適切な溶媒で反応生成物の抽出を行う等の、当業者に知られた方法を適用して、反応混合物から単離することができる。
工程ｄ
工程ｄ）は、式（Ｉ）で示されるピラゾールカルボン酸誘導体を形成するために、式（ＶＩＩ）で示されるピラゾールジカルボン酸エステルを３−位において塩基で加水分解することを必要とする。
塩基は、一般に、水酸化リチウム、−ナトリウム、−カリウム、若しくは−セシウムから選択される水酸化アルカリの又は炭酸水素ナトリウム若しくは−カリウムから選択される炭酸水素アルカリの水溶液である。特に、水酸化リチウムが用いられる。
テトラヒドロフラン、Ｎ−メチルピロリドン、エタノール若しくはメタノール、又はそれらの混合物のような極性の非プロトン性若しくはプロトン性溶媒は、式（ＶＩＩ）で示されるピラゾールジカルボン酸エステルを溶解するために用いることができる。
加水分解は、−２０℃と８０℃の間の、特に−１０℃と３０℃の間の反応温度で行うことができる。
反応の完結後、所望の生成物は、例えばジクロロメタン等の適切な溶媒で予め洗浄した水相を酸性化するなどの当業者に知られた方法を適用することにより、結晶の形態で単離することができる。
全般的部分
すべての溶媒及び試剤は、市販の供給源から入手し、そのまま使用した。すべての反応は、ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー、TLC plates F254, Merck)、ＬＣ（液体クロマトグラフィー）又はＧＣ（ガスクロマトグラフィー）分析で追跡した。プロトン核磁気共鳴（１Ｈ ＮＭＲ）スペクトルは、Bruker３００、４００又は６００MHz計器を用いて得られ、化学シフト（δppm）は内部標準としてのテトラメチルシランとの相対値として次の形式で表された：ppmでの化学シフト（ピークの形、該当する場合はカップリング定数、積分）。異性体の混合物の場合、両方のピークが、ppmでのピーク１及びピーク２の化学シフト（ピークの形、該当する場合はカップリング定数、積分、異性体）の形式で表された。ＮＭＲの略語は、以下の通りである：ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｑｕｉｎｔ、五重線、ｓｅｘｔ、六重線；ｈｅｐｔ、七重線；ｍ、多重線；ｂｒ、ブロード。純度は、逆相ＨＰＬＣ又はＧＣで分析した。質量分析スペクトルは、同時に達成される（マルチモード）、ＥＳＩ（エレクトロスプレーイオン化）及びＡＰＣＩ（大気圧化学イオン化）用のAgilent 6520 QTOF 分光計、並びにＥＩ（電子イオン化）モード用のAgilent 5975 計器を用いて記録された。正（標準ケース、特段の表記は行わない）又は負（ｎｅｇ．）に帯電したイオンのいずれかが検出された。更に用いられる略語は：ＩＰＣ、内部プロセス制御；ＤＭＡＰ、４−（ジメチルアミノ）ピリジンである。
（実施例１）
２−［１−ジメチルアミノ−メチリデン］−３−オキソ−コハク酸ジエチルエステル
Figure 2015530371
２−クロロ−２−オキソ酢酸エチル（９９ｇ、７２５mmol）を２−メチルテトラヒドロフラン（８００ml）に溶解し、４−（ジメチルアミノ）−ピリジン（１．２５ｇ、１０．０mmol）を加えた。混合物を−５℃に冷却し、２−メチルテトラヒドロフラン（７０ml）中のトリエチルアミン（７６．２ｇ、７５３mmol）及び（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）アクリル酸エチル（１０６ｇ、７４０mmol）の溶液を滴下ロートにより加えた。混合物を約０℃で３時間攪拌した。その後、５％（m/m）塩化ナトリウム水溶液（２５０mL）を加え、混合物を真空で濃縮し、２−メチルテトラヒドロフランを除去した。酢酸エチル（８００ml）及び５％（m／m）塩化ナトリウム水溶液（２５０mL）を加え、有機相を５％（m/m）塩化ナトリウム水溶液（４×２５０mL）で洗浄し、集めた水層を酢酸エチル（２×３００mL）で再抽出し、集めた有機抽出物を真空で濃縮した。残留物をシリカゲル（５００ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン ３：２（v/v）で溶離）で濾過し、集めた濾液を真空で濃縮し、１４６ｇの粗生成物がオレンジ色の油状物として与えられた。粗生成物を室温でｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１Ｌ）中に溶解し、１℃に冷却した。結晶化が約１３℃で開始した。懸濁物を濾過し、少量の冷ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄し、表題化合物１１６．６ｇが淡黄色の結晶として与えられた（６６％、ＨＰＬＣ純度９９．９％）。
MS (GC-スプリット): m/z = 243 [M]+. 1H NMR (CDCl3, 600 MHz); δ 1.26 (t, J= 7.1 Hz, 3H), 1.36 (t, J= 7.1 Hz, 3H), 3.03 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 4.17 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.30 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 7.85 (s, 1H)。 生成物は単一の異性体として単離された。
（実施例２）
２−（Ｎ’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ’−メチルヒドラジノメチレン）−３−オキソ−コハク酸ジ−エチルエステル
Figure 2015530371
機械的な攪拌機、コンデンサー及び内部温度計を備えた１５００mLジャケット制御反応フラスコ中で、２−［１−ジメチルアミノ−メタ−（Ｚ）−イリデン］−３−オキソ−コハク酸ジエチルエステル（７３．２ｇ、３０１mmol）を酢酸エチル（７００ml）中に溶解し、溶液を−５℃に冷却した。酢酸エチル（６０mL）中のＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルヒドラジン（６１．５ｇ、４２１mmol）の溶液を４５分以内に滴下して加えた。反応混合物を−５℃で３０分間攪拌した。次いで、それを真空で１００mLの容量まで濃縮し、容量を一定に保ちつつ、溶媒をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１．６Ｌ）に交換し、結果として濃い懸濁が生じた。更にｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（４００mL）を加え、懸濁液を０℃で１時間攪拌し、濾過し、沈殿物を冷ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２００mL）で洗浄した。真空で乾燥（４５℃、２０mbar）した後、表題化合物を無色の結晶性の固体として得た（９３．２ｇ、９０％）。
MS (ESI & APCI, neg.): m/z = 343.15 [M - H]-。1H NMR (CDCl3, 600 MHz); δ 1.29 (t, J= 7.1Hz, 3H), 1.37 & 1.37 (2t, J= 7.1 Hz, 3H, 異性体), 1.48 & 1.48 (2s, 9H, 異性体), 3.23 & 3.24 (2s, 3H, 異性体), 4.22 & 4.24 (2q, J= 7.1 Hz, 2H, 異性体), 4.31 & 4.35 (2q, J= 7.1 Hz, 2H, 異性体), 8.07 & 8.12 (2d, J= 10.3 Hz & 11.6 Hz, 1H, 異性体), 11.51 & 11.53 (2br, 1H, 異性体)。単離した生成物は、（Ｅ）−及び（Ｚ）−異性体の混合物である。
（実施例３）
２−（Ｎ’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ’−メチルヒドラジノメチレン）−３−オキソ−コハク酸ジエチルエステル（短縮プロセス(telescoped process)）
Figure 2015530371
プロセスバリアント(Process variant)１
機械的な攪拌機、コンデンサー、内部温度計及び不活性ガスの供給を備えた１２Ｌジャケット制御容器中で、２−クロロ−２−オキソ酢酸エチル（１９２ｇ、１５８mL、１．３８mol）を、アルゴン下２０℃で、２−メチルテトラヒドロフラン（１．３４Ｌ）中に溶解した。ＤＭＡＰ（２．４１ｇ、１９．３mmol）を固体として、澄んだ無色の溶液に加えた。混合物を内部温度２℃に冷却した。２−メチルテトラヒドロフラン（９６０mL）及びトリエチルアミン（１５４ｇ、２１２mL、１．５１mol）中の（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）アクリル酸エチル（１７９ｇ、１．２４mol）の溶液を、室温で別のフラスコ中に順次加えることで調製し、内部温度を約２℃（冷却が必要）に保つような速度で２−クロロ−２−オキソ酢酸エチル及びＤＭＡＰの溶液に加えた。混合物は濁ってきて、その後濃いどろどろの結晶状となった（まだ攪拌は可能）。２℃で３０分間撹拌後、混合物を室温に暖め、濾過し、沈殿物を２−メチルテトラヒドロフラン（２Ｌ）で洗浄した。Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルヒドラジン（２５０ｇ、２５４mL、１．６６mol）を、２０℃で、集めた濾液に加え、結果として生じた混合物を１時間攪拌した。その後、反応混合物を真空で濃縮し、オレンジ色の結晶残留物とした。残留物をメタノール中に溶解し（４Ｌ、暗赤色溶液）、水（４Ｌ）を加えた。生成物は自然に結晶化し、スラリーを室温で一晩攪拌した。混合物を濾過し、結晶性沈殿物を続いて水（８Ｌ）及びヘプタン（８Ｌ）で洗浄し、５０℃、１２mbarで一晩乾燥し、所望の生成物３５２ｇが白色粉末として与えられた（８３％）。M.p. 130.2 - 131.3℃. MS (ESI & APCI, neg.): m/z = 343.15 [M - H]-. 1H NMR (CDCl3, 600 MHz); δ 1.29 (t, J= 7.1 Hz, 3H), 1.37 & 1.37 (2t, J = 7.1 Hz, 3H, 異性体), 1.48 & 1.48 (2s, 9H, 異性体), 3.23 & 3.24 (2s, 3H, 異性体), 4.22 & 4.24 (2q, J = 7.1 Hz, 2H, 異性体), 4.31 & 4.35 (2q, J= 7.1 Hz, 2H, 異性体), 8.07 & 8.12 (2d, J= 10.3 Hz & 11.6 Hz, 1H, 異性体), 11.51 & 11.53 (2br s, 1H, 異性体)。単離した生成物は、（Ｅ）−及び（Ｚ）−異性体の混合物である。
プロセスバリアント２
温度制御及び真空システムを備えた３００Ｌ反応器に、（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）アクリル酸エチル（１０．０kg、６９．８mol）、テトラヒドロフラン（８０kg）、トリエチルアミン（８．６kg、８５．０mol）及びＤＭＡＰ（０．１４kg、１．２５mol）を窒素雰囲気下で充填し(charge)、結果として生じた溶液を−５〜０℃に冷却した。テトラヒドロフラン（９kg）中の２−クロロ−２−オキソ酢酸エチル（１１．０kg、８０．６mol）の溶液を、内部温度を−５〜０℃に保つような速度で混合物に滴下して加えた（約３時間以内）。次いで、混合物を１５〜２５℃に暖め、４０分間又はＩＰＣが（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）アクリル酸エチルの完全な消費を示すまで攪拌した。Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルヒドラジン（１３．５kg、８５．７mol）を約５分以内に混合物に加えた。溶媒を蒸発により除去し、混合物を約３０〜３５℃に加熱した。テトラヒドロフランの留出が止まったとき（約４時間後）、蒸発を止めた。得られた半固形物を２０〜２５℃に冷却した。メタノール（３９．６kg）を加え、混合物を１０分間攪拌した。水（１１０kg）を、内部温度１５〜２５℃で１０分以内に加えた。混合物を１５〜２０℃で２時間攪拌し、濾過し、濾過した沈殿物を続けて水（２×２５kg）及びｎ−ヘプタン（２×１６．７kg）で洗浄した。次いで、それを５０〜５５℃で１０時間乾燥し、表題化合物を白色固体として得た（２１．０kg、８５．０％、ＨＰＬＣ純度９９．２％）。単離した生成物は、（Ｅ）−及び（Ｚ）−異性体の混合物であり、生成物の同一性は１Ｈ ＮＭＲ及びＭＳで確認した。
（実施例４）
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸ジエチルエステル
Figure 2015530371
プロセスバリアント１
機械的な攪拌機、コンデンサー、内部温度計及び不活性ガスの供給を備えた１２Ｌジャケット制御容器に、アルゴン下２０℃で、酢酸エチル（２．２１kg、２．４５Ｌ、２５．０mol）を充填した。塩化アセチル（５６４ｇ、５１１mL、７．１１mol）を加えた（わずかに発熱性、澄んだ無色の溶液）。エタノール（６５６ｇ、８２６mL、１４．２mol）を、内部温度を２０〜２５℃に保つような速度で加えた（プロセス制御、強い発熱性、十分な冷却が必要）。酢酸エチル（１．０５Ｌ）中の（Ｚ）−２−（（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルヒドラジニル）メチレン）−３−オキソコハク酸ジエチル（３５０ｇ、１．０２mol）の懸濁液を、２０℃でポンプにより、酢酸エチル／エタノール中の無水塩酸の溶液に加えた。結果として生じた白色の懸濁液は、緑がかった溶液となり、発熱はなかった。混合物を５０℃で２時間攪拌した。その後、混合物を２０℃に冷却し、水（６Ｌ）を加えた（わずかに発熱性、内部温度３４℃、素早い相分離）。相分離後、水相を酢酸エチル（２×１Ｌ）で抽出した。集めた有機抽出物を乾燥し（硫酸ナトリウム）、真空で濃縮し（ジャケット温度５０℃、１０mbar）、粗生成物２３６ｇを黄色の油状物として得た（９９％、ＨＰＬＣ純度９６．８％）。MS (ESI & APCI): m/z = 227.1 [M + H ]+. 1H NMR (CDCl3, 600 MHz); δ 1.34 (t, J= 7.1 Hz, 3H), 1.41 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 4.02 (s, 3H), 4.30 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.44 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 7.82 (s, 1H)。
プロセスバリアント２
温度制御及び真空システムを備えた３００Ｌ反応器に、エタノール中の塩化水素溶液（５８．６kg、定量：３８．６％m/m、６２０mol）を充填し、溶液を約０〜５℃に冷却した。（Ｚ）−２−（（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルヒドラジニル）メチレン）−３−オキソコハク酸ジエチル（５８．６kg、１７１mol）を、０〜１５℃で５０分以内に、分割して溶液に加えた。次いで、混合物を１５〜２５℃に暖め、３時間、又はＩＰＣが出発原料の完全な消費を示すまで攪拌した。ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（８７．９kg）を混合物に加え、混合物を５００Ｌ反応器に移した。水（１７５．８kg）を、内部温度を２５℃未満に保つような速度で溶液に加えた。相分離後、水層を１０００Ｌ反応器に移し、それをｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２×８７．９kg）で抽出した。有機層を５００Ｌ反応器に集め、続いて水（８７．９kg）及び水（８７．９kg）中の炭酸水素ナトリウム（４．７kg）の溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム（３９．３kg）で乾燥した。混合物を濾過し、濾液を３０〜５５℃で真空蒸発し、表題化合物が黄色の液体として与えられた（３６．７kg、９５．３％、ＨＰＬＣ純度９９．６％）。生成物の同一性は、１Ｈ ＮＭＲ及びＭＳで確認した。
（実施例５）
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−エチルエステル
Figure 2015530371
プロセスバリアント１
温度計の付いた還流コンデンサー、機械的な攪拌機及び不活性ガスの供給を備えた６３Ｌスチール／エナメル容器中で、２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸ジエチルエステル（２．８４kg、１２．６mol）を、室温で窒素下、テトラヒドロフラン（２０．０Ｌ）及びエタノール（８．５Ｌ）の混合物中に溶解した。混合物を−５℃に冷却し、水（１０．０Ｌ）中の水酸化リチウム一水和物（０．５３kg、１２．６mol）の溶液を、−５℃で９０分以内に加えた。滴下ロートを水（１．４Ｌ）でリンスした。反応混合物を−４℃〜−６℃で９５分間攪拌した。その後、−５℃〜０℃で、混合物をジクロロメタン（１０．０Ｌ）及び水（１０．０Ｌ）で希釈し、１０分間攪拌した。有機層を分離した。水相をジクロロメタン（２×１０．０Ｌ）で洗浄した。２０℃〜２５℃で１５分以内に、水（２．０Ｌ）中の塩酸（２．７５kg、定量：２５％m/m、１８．８mol）を添加することにより、水相をｐＨ＜２に酸性化した。結果として生じた結晶懸濁物を２２℃で１７時間攪拌した。次いで、結晶懸濁物をグラスフィルターロートで濾過した。フィルターケーキを続いて水（７．０Ｌ）及びｎ−ヘプタン（４．０Ｌ）で洗浄した。白色の結晶を５０℃／＜５mbarで７０時間真空乾燥し、表題化合物１．９９kgが白色結晶として与えられた（８０％）。MS (ESI & APCI): m/z = 199.1 [M + H]+. 1H NMR (D6-DMSO, 600 MHz); δ 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 3.94 (s, 3H), 4.22 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 7.85 (s, 1H), 14.18 (br s, 1H)。
プロセスバリアント２
温度制御及び真空システムを備えた１０００Ｌ反応器に、窒素下室温で、２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸ジエチルエステル（３６．５kg、１６１mol）、テトラヒドロフラン（２５３kg）及びエタノール（２０．０Ｌ）を充填した。混合物を−１０〜−５℃に冷却した。別の３００Ｌ反応器内で、水（１３５．８kg）中の水酸化リチウム一水和物（６．４７kg、１５４mol）の溶液を５〜１０℃に予備冷却し、内部温度を−１０〜−５℃に保つような速度で（約３時間）、１０００Ｌ反応器に滴下して加えた。混合物を−１０〜−５℃で３時間又はＩＰＣが規格（即ち、２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸ジエチルエステル＜１０％（ＨＬＰＣによる）及び副生物２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸＜４％(ＨＰＬＣによる)）に合うまで、攪拌した。次いで、ジクロロメタン（１９０．８kg）及び水（１４６．８kg）を加え、混合物を２０分間攪拌した。有機層を分離し、水相をジクロロメタン（２×１９０．８kg）で洗浄し、その後、水層をセライトの８cmプラグを通して濾過し、濾液を５００Ｌ反応器に移した。それを５〜１０℃に冷却し、塩酸（１８％m/m）を、５〜１５℃で５０分以内に、ｐＨが１〜２になるまで、滴下して加えた（約３０kg）。生成物は徐々に白色固体として結晶化した。懸濁液を２５〜３０℃で１０時間攪拌した。沈殿物を遠心分離し、水（６９．４kg）及びｎ−ヘプタン（２×２９kg）で洗浄し、４０〜５５℃で４８時間真空乾燥し、表題化合物が白色固体として与えられた（２２．２kg、６９．４％、ＧＣ純度９９．７％）。生成物の同一性は１Ｈ ＮＭＲ及びＭＳで確認した。

Claims (16)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2015530371
    （式中、Ｒ１はＣ１−７−アルキルを表し、Ｒ３は場合によりハロゲン又はＣ１−４−アルコキシで置換されたＣ１−７−アルキルを表す）で示されるピラゾールカルボン酸誘導体を調製するための方法であって、
    以下の工程：
    ａ）式（ＩＩ）：
    Figure 2015530371
    （式中、Ｒ２はＣ１−７−アルキルを表し、Ｘはハロゲンを表す）で示されるオキソアセタートを、式（ＩＩＩ）：
    Figure 2015530371
    （式中、Ｒ１は上記の通りであり、Ｒ４及びＲ５はＣ１−７−アルキルを表す）で示されるアクリラートと、塩基の存在下反応させ、式（ＩＶ）：
    Figure 2015530371
    （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は上記の通りである）で示されるアミノメチレンコハク酸エステルを形成する工程；
    ｂ）式（ＩＶ）で示されるアミノメチレンコハク酸エステルを、式（Ｖ）：
    Figure 2015530371
    （式中、Ｒ３は上記の通りであり、Ｒ６はアミノ保護基を表す）で示されるＮ−保護ヒドラジン誘導体とカップリングさせ、式（ＶＩ）：
    Figure 2015530371
    （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ６は上記の通りである）で示されるヒドラジノメチレンコハク酸エステルを形成する工程；
    ｃ）式（ＶＩ）で示されるヒドラジノメチレンコハク酸エステルを、酸性条件下で閉環し、式（ＶＩＩ）：
    Figure 2015530371
    （式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は上記の通りである）で示されるピラゾールジカルボン酸エステルを形成する工程並びに；
    ｄ）式（ＶＩＩ）で示されるピラゾールジカルボン酸エステルを、塩基で３−位において加水分解し、式（Ｉ）で示されるピラゾールカルボン酸誘導体を形成する工程、を含む方法。
  2. 工程ａ）及び工程ｂ）が結合され、式（ＩＶ）で示されるアミノメチレンコハク酸エステルを単離しない、請求項１に記載の方法。
  3. 工程ａ）で用いられる塩基が、触媒量の４-（ジメチルアミノ）ピリジンと組み合わせたＣ１−４−トリアルキルアミンから、又はピリジンから選択することができる、請求項１又は２に記載の方法。
  4. 工程ａ）が、-２０℃と４０℃の間の反応温度で、非プロトン性有機溶媒、又はそれらの混合物中で行われる、請求項１〜３に記載の方法。
  5. 工程ｂ）で用いられる式（Ｖ）で示されるＮ−保護ヒドラジン誘導体が、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチルヒドラジン、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−エチルヒドラジン、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−ｎ−プロピルヒドラジン、Ｎ−Ｃｂｚ−Ｎ−メチルヒドラジン、Ｎ−Ｆｍｏｃ−Ｎ−メチルヒドラジン、Ｎ−Ｍｏｚ−Ｎ−メチルヒドラジン、Ｎ−Ｔｒｏｃ−Ｎ−メチルヒドラジン、Ｎ−Ｔｅｏｃ−Ｎ−メチルヒドラジン、Ｎ−Ａｄｏｃ−Ｎ−メチルヒドラジン、Ｎ−ホルミル−Ｎ−メチルヒドラジン、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルヒドラジン、Ｎ−シクロブトキシカルボニル−Ｎ−メチルヒドラジンから選択することができる、請求項１又は２に記載の方法。
  6. 工程ｂ）が、−１０℃と６０℃の間の反応温度で、極性の非プロトン性若しくはプロトン性有機溶媒、若しくはそれらの混合物中で行われ、又は、もしも工程ａ）及びｂ）が結合されるならば、工程ｂ）が−１０℃と６０℃間の反応温度で、極性の非プロトン性有機溶媒、若しくはそれらの混合物中で行われる、請求項１、２又は５に記載の方法。
  7. 工程ｂ）が、式（ＶＩ）で示されるヒドラジノメチレンコハク酸エステルのアミノ保護基に影響を及ぼすことができない、酸の存在下で行われる、請求項１、２、５又は６に記載の方法。
  8. 工程ｃ）における閉環が、０℃と６０℃の間の反応温度で、極性溶媒、又はそれらの混合物中で、無機酸、有機酸又はルイス酸を用いて行われる、請求項１に記載の方法。
  9. 工程ｄ）におけるエステル加水分解に用いられる塩基が、水酸化アルカリの又は炭酸水素アルカリの水溶液である、請求項１に記載の方法。
  10. 工程ｄ）におけるエステル加水分解が、−２０℃と８０℃の間の反応温度で行われる、請求項１又は９に記載の方法。
  11. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５がＣ１−４−アルキルである、請求項１に記載の方法。
  12. Ｒ６がＢｏｃである、請求項１に記載の方法。
  13. Ｘが塩素である、請求項１に記載の方法。
  14. 式（ＶＩ）：
    Figure 2015530371
    （式中、Ｒ１及びＲ２はＣ１−７−アルキルを表し、Ｒ３は場合によりハロゲン又はＣ１−４−アルコキシで置換されたＣ１−７−アルキルを表し、Ｒ６はアミノ保護基を表す）で示されるヒドラジノメチレンコハク酸エステル。
  15. Ｒ１、Ｒ２及びＲ３がＣ１−４−アルキルであり、Ｒ６がＢｏｃ、Ｆｍｏｃ、Ｃｂｚ、Ｍｏｚ、アセチル又はホルミルから選択されるアミノ保護基である、請求項１４に記載のヒドラジノメチレンコハク酸エステル。
  16. Ｒ１及びＲ２がメチル又はエチルであり、Ｒ３がメチル、エチル又はｎ−プロピルであり、Ｒ６がＢｏｃである、請求項１４に記載のヒドラジノメチレンコハク酸エステル。
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Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111617342B (zh) 2014-04-25 2022-08-16 拜耳医药保健有限公司 具有滚动膜片的注射器
ES2566228B1 (es) * 2014-09-11 2017-02-08 Consejo Superior De Investigaciones Cientificas Uso de ésteres derivados de pirazol protón-ionizables y sus correspondientes sales para el tratamiento de la enfermedad de Chagas y la leishmaniasis
CN104529899A (zh) * 2014-12-19 2015-04-22 浙江泰达作物科技有限公司 高区域选择性制备1-烷基-3-卤代烷基吡唑衍生物的方法
TWI621454B (zh) 2015-04-24 2018-04-21 拜耳保健公司 帶有滾動膜片的注射器
WO2018053074A1 (en) 2016-09-16 2018-03-22 Bayer Healthcare Llc Pressure jacket having syringe retaining element
US11207462B2 (en) 2016-10-17 2021-12-28 Bayer Healthcare Llc Fluid injector with syringe engagement mechanism
JP7023947B2 (ja) 2016-10-17 2022-02-22 バイエル・ヘルスケア・エルエルシー シリンジ係合機構を備える流体インジェクタ
DK3681561T3 (da) 2017-09-13 2022-01-24 Bayer Healthcare Llc Forskydelig sprøjtehætte til separat fyldning og fremføring
JP2022546618A (ja) 2019-09-10 2022-11-04 バイエル・ヘルスケア・エルエルシー 血管造影流体インジェクタ用の圧力ジャケット及びシリンジ保持機構
JP2023514704A (ja) 2020-02-21 2023-04-07 バイエル・ヘルスケア・エルエルシー 医療用流体のデリバリのための流体経路コネクタ
WO2021257699A1 (en) 2020-06-18 2021-12-23 Bayer Healthcare Llc In-line air bubble suspension apparatus for angiography injector fluid paths

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011117264A1 (en) * 2010-03-26 2011-09-29 F. Hoffmann-La Roche Ag N-(imidazopyrimidin-7-yl)-heteroarylamide derivatives and their use as pde10a inhibitors

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8344156B2 (en) * 2008-03-18 2013-01-01 Mitsui Chemicals Agro, Inc. Method for producing fluorine-containing acylacetic acid derivative, method for producing fluorine-containing pyrazolecarboxylic acid ester derivative, and method for producing fluorine-containing pyrazolecarboxylic acid derivative

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011117264A1 (en) * 2010-03-26 2011-09-29 F. Hoffmann-La Roche Ag N-(imidazopyrimidin-7-yl)-heteroarylamide derivatives and their use as pde10a inhibitors

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JPN7017000761; Ｈａｎｚｌｏｗｓｋｙ， Ａ． ｅｔ ａｌ．: Ｊ． Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ． ｖｏｌ．４０, 2003, ｐ．４８７-４９８ *

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