JP2002275155A

JP2002275155A - 環状アミン誘導体の製造方法

Info

Publication number: JP2002275155A
Application number: JP2002000313A
Authority: JP
Inventors: Katsuhiko Fujimoto; 克彦藤本; Ayako Hoshino; 亜矢子星野
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 2001-01-11
Filing date: 2002-01-07
Publication date: 2002-09-25

Abstract

(57)【要約】【課題】合成中間体化合物として有用な環内二級アミノ
基のみが保護されたアミノ基を有する環状アミン誘導体
又はその塩の製造方法を提供する。【解決手段】次の化学反応式【化１】 [式中、ｍ及びｎはそれぞれ１乃至３の整数、Ｒはカル
ボキシル基の保護基、Ｘは脱離基を示す。]で表され
る、一般式(I)の化合物の約一当量の酸塩にプロトン性
溶媒の存在下で一般式(II)の化合物を反応させることに
よる一般式(III)の化合物又はその塩を製造する方法

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、アミノ基を有する
環状アミンの環内二級アミノ基を一段階で選択的に保護
することによる、環状アミン誘導体の製造方法に関す
る。

【０００２】

【従来の技術】アミノピロリジン等のアミノ基を有する
環状アミン骨格は、キノロン系抗生物質やβ−ラクタム
系抗生物質等に数多く見られる構造である。従って、環
内二級アミノ基のみが保護されたこのような環状アミン
誘導体は合成中間体化合物として非常に有用である。

【０００３】ところが、同分子内に一級アミノ基が存在
する場合に環内二級アミノ基のみを保護する反応におい
ては、一級アミノ基部との差別化が困難なため、いずれ
のアミノ基も保護された副生成物が生成する。そのた
め、このような化合物を得るには、多段階を経る合成経
路を必要とするのが一般的であった。

【０００４】その一方で、3-アミノピロリジンを出発原
料とした一段階による3-アミノ-1-t-ブトキシカルボニ
ルピロリジンの製造方法が、WO99/16747号公報に記載さ
れている。しかし、当該公報に記載された方法は、保護
化試薬として2-(t-ブトキシカルボニルオキシイミノ)-2
-フェニルアセトニトリル（BOC-ON）を使用しているた
め、保護基はBOC基に限定される。また、他の保護基を
導入するためにこの方法を応用するには、保護化試薬の
調製が煩雑である。更に、この試薬は高価であるため、
工業的には不適である。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】そこで、本発明が解決
しようとする課題は、環内二級アミノ基のみが保護され
たアミノ基を有する環状アミンの、安価に行うことがで
き、大量合成にも適し、かつ様々な保護基の導入に容易
に応用することができる製造方法を提供することにあ
る。

【０００６】本課題を解決する手段として、本発明者等
は、プロトン性溶媒の存在下で出発原料として一酸塩を
用いれば、環内二級アミノ基のみが選択的に保護された
アミノ基を有する環状アミンを一段階で効率よく得るこ
とができることを見出して、本発明を完成した。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明は、一般式(I)

【０００８】

【化４】

【０００９】[式中、ｍ及びｎはそれぞれ１乃至３の整
数を示す。但し、ｍとｎの和は２乃至４の整数とす
る。]で表わされる化合物の約一当量の酸塩に、プロト
ン性溶媒の存在下で一般式(II)

【００１０】

【化５】

【００１１】[式中、Ｒはカルボキシル基の保護基を示
す。Ｘは脱離基を示す。]で表わされる化合物を反応さ
せることにより、一般式(III)

【００１２】

【化６】

【００１３】[式中、ｍ、ｎ及びＲは前述と同意義を示
す。]で表される化合物又はその塩を製造する方法、で
ある。

【００１４】また、上記方法において、好適には、一般
式(II)で表される化合物として、Ｘが一般式ＲＯＣ(=
Ｏ)Ｏ-基[式中、Ｒは前述と同意義を示す。]である二炭
酸ジエステル類又はＸがハロゲン原子であるハロゲン化
炭酸エステル類を反応させることを特徴とする、一般式
(III)で表される化合物又はその塩を製造する方法、一
般式(I)で表される化合物として3-アミノピロリジンを
使用することを特徴とする、3-アミノピロリジン誘導体
又はその塩を製造する方法、或いはこれら方法における
条件を任意に組み合わせた方法である。

【００１５】本発明において、ｍとｎの和は２乃至４の
整数であるが、好適には２又は３であり、更に好適には
３である。即ち、本発明に係るアミノ基を有する環状ア
ミンは3-アミノアゼチジン、3-アミノピロリジン、3-ア
ミノピペリジン又は4-アミノピペリジンであり、好適に
は3-アミノアゼチジン又は3-アミノピロリジンであり、
更に好適には3-アミノピロリジンである。

【００１６】本発明において「約一当量」とは、当業者
にとって自明である範囲で一般式(I)で表される化合物
に対して「約一当量」であればよい。即ち、「約一当
量」とは、通常０.５乃至１.４モル当量であり、好適に
は０.７乃至１．３モル当量であり、更に好適には０.９
乃至１.１モル当量である。

【００１７】本発明に使用される「酸」としては、例え
ばフッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫
酸、硝酸及びりん酸のような無機酸類；ギ酸、酢酸、プ
ロピオン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ト
リフルオロメタンスルホン酸及びp-トルエンスルホン酸
のような有機酸類等を挙げることができ、好適には無機
酸類であり、更に好適には塩酸又は硫酸であり、最適に
は塩酸である。

【００１８】Ｒの定義における「カルボキシル基の保護
基」は、有機合成化学において一般的に使用される保護
基であれば特に制限されないが、例えばC₁-C₆アルキル
基、C ₂-C₆アルケニル基及びC₇-C₁₂アラルキル基を挙げ
ることができる。

【００１９】ここで、「C₁-C₆アルキル基」とは、炭素
数１乃至６の直鎖状又は分枝鎖状の飽和炭化水素基をい
い、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、イソブチル、ｓ-ブチル、ｔ-ブチル、ペンチ
ル、ｓ-ペンチル、イソペンチル、2-メチルブチル、ネ
オペンチル、1-エチルプロピル、ヘキシル、4-メチルペ
ンチル（イソヘキシル）、3-メチルペンチル、2-メチル
ペンチル、1-メチルペンチル（ｓ-ヘキシル）、3,3-ジ
メチルブチル、2,2-ジメチルブチル、1,1-ジメチルブチ
ル、1,2-ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル、2,3-ジ
メチルブチル及び2-エチルブチルを挙げることができ
る。ＲがC₁-C₆アルキル基を示す場合、好適にはC₁-C₄ア
ルキル基であり、更に好適にはイソプロピル基又はｔ-
ブチル基であり、最適にはｔ-ブチル基である。

【００２０】「C₂-C₆アルケニル基」とは、二重結合を
１個有する炭素数２乃至６の直鎖状又は分枝鎖状の不飽
和炭化水素基をいい、例えばビニル、アリル、1-メチル
アリル、2-メチルアリル、2-エチルアリル、2-ブテニ
ル、1-メチル-2-ブテニル、2-メチル-2-ブテニル、3-メ
チル-2-ブテニル、1-エチル-2-ブテニル、3-ブテニル、
1-メチル-3-ブテニル、2-メチル-3-ブテニル、3-メチル
-3-ブテニル、1-エチル-3-ブテニル、2-ペンテニル、1-
メチル-2-ペンテニル、2-メチル-2-ペンテニル、3-ペン
テニル、1-メチル-3-ペンテニル、2-メチル-3-ペンテニ
ル、4-メチル-3-ペンテニル、4-ペンテニル、1-メチル-
4-ペンテニル、2-メチル-4-ペンテニル、2-ヘキセニ
ル、3-ヘキセニル、4-ヘキセニル、5-ヘキセニル及び1-
イソプロピルアリルを挙げることができ、好適にはビニ
ル基、アリル基又は1-イソプロピルアリル基であり、更
に好適にはビニル基又はアリル基であり、最適にはアリ
ル基である。

【００２１】「C₇-C₁₂アラルキル基」とは、前述したア
ルキル基にアリール基が１個置換した炭素数７乃至１２
の基をいい、例えばベンジル、1-フェネチル、2-フェネ
チル、フェニルプロピル、フェニルブチル、フェニルペ
ンチル、フェニルヘキシル、α-ナフチルメチル、β-ナ
フチルメチル、1-ナフチルエチル及び2-ナフチルエチル
を挙げることができ、好適にはフェニルC₁-C₆アルキル
基であり、更に好適にはフェニルC₁-C₂アルキル基であ
り、最適にはベンジル基である。

【００２２】当該アラルキル基は、アリール部分上に置
換分αを１乃至３個有していてもよい。置換分αは、C₁
-C₆アルキル基、C₁-C₆ハロゲン化アルキル基、C₁-C₆ア
ルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基及びシアノ基から
なる群から選択される基を示す。置換分の数は好適には
１又は２個であり、最適には1個であり、置換分を複数
個有する場合には、置換分は同一であってもそれぞれ異
なっていてもよい。

【００２３】ここで、置換分αがC₁-C₆アルキル基を示
す場合、当該アルキル基としては前述と同様のものを挙
げることができ、好適にはC₁-C₄アルキル基であり、更
に好適にはC₁-C₂アルキル基であり、最適にはメチル基
である。

【００２４】「C₁-C₆ハロゲン化アルキル基」とは、前
述したC₁-C₆アルキル基が1乃至３個のハロゲン原子によ
り置換された基をいい、C₁-C₆ハロゲン化アルキル基と
しては、例えばトリフルオロメチル、トリクロロメチ
ル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、ジブロモメチ
ル、フルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2,2,
2-トリクロロエチル、2-ブロモエチル、2-クロロエチ
ル、2-フルオロエチル、2-ヨードエチル、3-クロロプロ
ピル、4-フルオロブチル、6-ヨードヘキシル及び2,2-ジ
ブロモエチルを挙げることができ、好適にはC₁-C₄ハロ
ゲン化アルキル基であり、更に好適にはC₁-C₂ハロゲン
化アルキル基であり、最適にはトリフルオロメチルであ
る。

【００２５】「C₁-C₆アルコキシ基」とは、炭素数１乃
至６の直鎖状又は分枝鎖状のアルコキシ基をいい、例え
ばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、
ブトキシ、イソブトキシ、ｓ-ブトキシ、ｔ-ブトキシ、
ペントキシ、イソペントキシ、2-メチルブトキシ、ネオ
ペントキシ、1-エチルプロポキシ、ヘキシルオキシ、4-
メチルペントキシ、3-メチルペントキシ、2-メチルペン
トキシ、3,3-ジメチルブトキシ、2,2-ジメチルブトキ
シ、1,1-ジメチルブトキシ、1,2-ジメチルブトキシ、1,
3-ジメチルブトキシ、2,3-ジメチルブトキシ及び2-エチ
ルブトキシを挙げることができ、好適にはC₁-C₄アルコ
キシ基であり、更に好適にはC₁-C₂アルコキシ基であ
り、最適にはメトキシ基である。

【００２６】「ハロゲン原子」としては、例えばフッ素
原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子を挙げること
ができ、好適にはフッ素原子又は塩素原子である。

【００２７】置換分αを有するアラルキル基としては、
例えば4-メチルベンジル、4-エチルベンジル、4-トリフ
ルオロメチルベンジル、4-メトキシベンジル、4-ニトロ
ベンジル、4-シアノベンジル、4-フルオロベンジル、4-
クロロベンジル及び2,4-ジクロロベンジル基を挙げるこ
とができ、好適には４-ニトロベンジル基である。

【００２８】Ｒとしては、好適にはC₁-C₄アルキル基、C
₂-C₄アルケニル基又はベンジル基(フェニル上に置換分
αを１個有していてもよい。)であり、更に好適にはメ
チル基、イソプロピル基、t-ブチル基、アリル基、ベン
ジル基、4-メチルベンジル基、4-メトキシベンジル基、
4-クロロベンジル基又は4-ニトロベンジル基であり、最
適にはt-ブチル基、アリル基、ベンジル基又は4-ニトロ
ベンジル基である。

【００２９】αとしては、好適にはメチル基、トリフル
オロメチル基、メトキシ基、フッ素原子、塩素原子、ニ
トロ基又はシアノ基であり、更に好適にはメチル基、メ
トキシ基、塩素原子又はニトロ基であり、最適にはニト
ロ基である。

【００３０】Ｘの定義における「脱離基」は、有機合成
化学において一般的に使用される脱離基であれば特に制
限されないが、例えば一般式ＲＯＣ(=Ｏ)Ｏ-基で表され
る基及びハロゲン原子を挙げることができる。ここで、
Ｒは前述と同義であり、ハロゲン原子としては前述と同
様のものを挙げることができ、好適には塩素原子又は臭
素原子であり、更に好適には塩素原子である。

【００３１】本発明において「プロトン性溶媒の存在
下」とは、反応溶媒としてプロトン性溶媒又はプロトン
性溶媒と非プロトン性溶媒との混合溶媒を用いることを
いう。ここで「プロトン性溶媒」とは、分子間で水素結
合を形成する際にプロトン供与体となり得る溶媒をい
い、例えば水；メタノール、エタノール、プロパノー
ル、イソプロパノール、ブタノール、s-ブタノール及び
t-ブタノールのようなアルコール類；及び水とアルコー
ル類との任意な割合の混合溶媒を挙げることができる。
「非プロトン性溶媒」とは、プロトン性溶媒と混合して
用いることができ、かつ反応を阻害しないものであれば
特に限定はないが、例えばアセトニトリルのようなニト
リル類；アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン
類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類；ジメ
チルスルホキシドのようなスルホキシド類；及びジメチ
ルホルムアミドを挙げることができる。

【００３２】

【発明の実施の形態】次に、本発明の製造方法を更に詳
しく説明する。

【００３３】出発原料である一般式(I)で表される化合
物は市販のものを用いるか又は当業者自明の方法により
得ることができる。即ち、3-アミノピロリジン及び3-ア
ミノピペリジンは市販のものを使用することができる。
また、3-アミノアゼチジンは、例えば、市販の1-ベンズ
ヒドリル-3-ヒドロキシアゼチジンの水酸基をアミノ基
に官能基変換し、保護基を除去することにより得ること
ができる（Dino Nisatoら, J.Heterocyclic.Chem., 22,
pp961-963(1985)参照）。4-アミノピペリジンも、市販
の1-ベンジル-4-ヒドロキシピペリジンから同様に合成
することができる。

【００３４】本発明において、一般式(I)で表される化
合物の約一当量の酸塩を得るには、出発原料として一般
式(I)の化合物の一酸塩を用いるか、又は出発原料とし
て一般式(I)の化合物のフリー体若しくは酸塩を用いて
反応系に酸又は塩基を加えることにより一般式(I)の化
合物に対して約一当量の酸が存在する様に調整すること
ができる。このような条件とするには、例えば、化合物
(I)に約一当量の酸を添加して保護化試薬を反応させる
ことにより（方法１）、化合物(I)の一酸塩に保護化試
薬を反応させることにより（方法２）、又は化合物(I)
の二酸塩に約一当量の塩基を添加して保護化試薬を反応
させることにより（方法３）、以下のように行うことが
できる。（方法１）本法は、化合物(I)に約一当量の酸を添加し
て保護化試薬を反応させることにより化合物(III)を製
造する方法である。

【００３５】使用される酸の量は、化合物(I)に対して
通常０.５乃至１.４モル当量であり、好適には０.７乃
至１．３モル当量であり、更に好適には０.９乃至１.１
モル当量である。（方法２）本法は、化合物(I)の一酸塩に保護化試薬を
反応させることにより化合物(III)を製造する方法であ
る。（方法３）本法は、化合物(I)の二酸塩に約一当量の塩
基を添加して保護化試薬を反応させることにより化合物
(III)を製造する方法である。

【００３６】本法で使用される塩基としては、例えば水
酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭
酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素
ナトリウム及び炭酸水素カリウムのような無機塩基類；
トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、4-メ
チルモルホリン、4-エチルモルホリン、ピリジン、１-
メチルイミダゾール、1,2-ジメチルイミダゾール、1,5-
ジアザビシクロ[4.3.0]-5-ノネン（ＤＢＮ）及び1,5-ジ
アザビシクロ[5.4.0]-5-ウンデセン（ＤＢＵ）のような
有機塩基類；リチウムメトキシド、リチウムエトキシ
ド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナ
トリウムｔ-ブトキシド、カリウムメトキシド、カリウ
ムエトキシド及びカリウムｔ-ブトキシドのようなアル
カリ金属アルコキシド類等を挙げることができ、好適に
は無機塩基類であり、更に好適には水酸化ナトリウム又
は水酸化カリウムである。

【００３７】使用される塩基の量は、化合物(I)の二酸
塩に対して通常０.６乃至１．５モル当量であり、好適
には０.７乃至１.３モル当量であり、更に好適には０.
９乃至１.１モル当量である。

【００３８】本発明に係る方法に用いられる溶媒は、プ
ロトン性溶媒又はプロトン性溶媒と非プロトン性溶媒と
の混合溶媒であり、好適にはプロトン性溶媒であり、更
に好適には水とアルコール類との混合溶媒である。

【００３９】本発明に係る方法に用いられる保護化試薬
である化合物(II)は有機合成化学で一般に用いられる保
護化試薬であれば特に限定されないが、例えば、Ｘが一
般式ＲＯＣ(=Ｏ)Ｏ-基である一般式(ＲＯＣ=Ｏ)₂Ｏ[式
中、Ｒは前述と同意義を示す。]で表される二炭酸ジエ
ステル類及びＸがハロゲン原子であるハロゲン化炭酸エ
ステル類を挙げることができ、好適には一般式(ＲＯＣ=
Ｏ)₂Ｏで表される二炭酸ジエステル類である。尚、二炭
酸ジエステル類における２個のＲ基は同一であっても異
なっていてもよいが、好適には同一である。

【００４０】Ｘがハロゲン原子であるハロゲン化炭酸エ
ステル類を保護化試薬として使用する場合には、反応を
完結させるために適量の塩基を加えることが望ましい。

【００４１】使用される保護化試薬は、化合物(I)に対
して通常０.９乃至５モル当量であり、好適には０.９乃
至１.２モル当量である。

【００４２】一般式(ＲＯＣ=Ｏ)₂Ｏで表される二炭酸ジ
エステル類は、市販のものを用いるか当業者自明の方法
により得ることができる。例えば、ＲＯＭ［Ｍは、アル
カリ金属を示す。］、炭酸ガス、及びホスゲンより調製
した三炭酸ジエステル類（ＲＯＣ=Ｏ・ＯＣ=ＯＯ・Ｃ=Ｏ
ＯＲ）に溶媒中、有機塩基を作用させることにより得る
ことができる（C.S.Deanら, J.Org.Chem, 35(10), pp33
93-3397(1970)、B.M.Popeら, J.Org.Chem, 43(12), pp2
410-2414(1978)参照）。Ｍとしては、ナトリウム、カリ
ウム及びリチウムを挙げることができ、好適にはナトリ
ウムである。使用される溶媒としては、例えば、ヘキサ
ン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素
類；ジクロロメタン、テトラクロロメタン、ジクロロエ
タン等のハロゲン化炭化水素類；及び、ジエチルエーテ
ル、1,2-ジメトキシエタン等のエーテル類等が挙げられ
る。使用される有機塩基としては、例えば、トリエチル
アミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、4-ジ
メチルアミノピリジン、4-メチルモルホリン、1-メチル
イミダゾール、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]-5-ノネン
（ＤＢＮ）、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン
（ＤＢＵ）、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン（Ｄ
ａｂｃｏ）が挙げられる。反応温度は、通常−２０℃乃
至１００℃の範囲（好適には０℃乃至３０℃）であり、
反応時間は、主に使用される有機溶媒や有機塩基によっ
て異なるが、通常０．５乃至１０時間（好適には０．５
乃至３時間）である。反応終了後、目的化合物は常法に
従って反応混合物から採取される。例えば、反応混合液
に水を加え、洗浄、有機層を分離した後、溶媒を留去し
て得られる。得られた化合物は必要ならば蒸留などによ
って更に精製することができる。

【００４３】ハロゲン化炭酸エステル類も、市販のもの
を用いるか当業者自明の方法により得ることができる。
ここで、ハロゲン化炭酸エステル類中のハロゲン原子は
前述したハロゲン原子と同様の物を挙げることができる
が、塩素原子が好適である。この塩化物は、例えば、無
溶媒又は不活性溶媒中、ＲＯＨで表されるアルコール化
合物に過剰のホスゲンを作用させることにより得ること
ができる。使用される不活性溶媒としては、一般式(Ｒ
ＯＣ=Ｏ)₂Ｏで表される二炭酸ジエステル類の製法に使
用される溶媒と同様の溶媒を挙げることができる。反応
温度は、通常−１００℃乃至５０℃の範囲（好適には−
１００℃乃至室温）であり、反応時間は、主に使用され
る試薬によって異なるが、通常１乃至４８時間（好適に
は６乃至２４時間）である。反応終了後、目的化合物は
常法に従って反応混合物から採取される。例えば、反応
混合液の溶媒を留去して得られる。得られた化合物は必
要ならば蒸留などによって更に精製することができる。

【００４４】本発明の反応温度は、主に溶媒により異な
るが、通常-６０乃至１００℃であり、好適には-２０乃
至５０℃である。

【００４５】本発明の反応時間は、主に反応温度や溶媒
によって異なるが、通常０.１乃至１０時間であり、好
適には０.５乃至２時間である。

【００４６】本発明に係る反応終了後、目的化合物であ
る化合物(III)は常法に従って反応液から採取される。
例えば、反応溶媒を留去して得た残さに酸性水を加え、
水と混合しない有機溶剤で不純物を抽出除去した後、分
離した水層を塩基性とし、水と混合しない有機溶剤で目
的物を抽出、溶媒を減圧下で留去することによって目的
物が得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、
例えば蒸留またはクロマトグラフィーなどによってさら
に精製することができる。

【００４７】

【実施例】以下に実施例を示し本発明を更に詳細に説明
するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

【００４８】実施例１(S)-3-アミノ-1-t-ブトキシカルボニルピロリジン

【００４９】

【化７】

【００５０】[式中、tBuはt-ブチル基を示す。以下、同
様とする。] (S)-3-アミノピロリジン（１０ｇ）のメタノール（１０
０ｍＬ）溶液を０〜５℃に冷却し、１Ｎ塩酸水（１１６
ｍＬ）、二炭酸ジ-t-ブチル（２７．９ｇ）のメタノー
ル（１００ｍＬ）溶液を５℃以下で順次滴下した。反応
液を０〜５℃で２時間攪拌した後、溶媒を減圧下で留去
した。得られた残査に１Ｎ塩酸水（２３．２ｍＬ）を加
え、不純物を塩化メチレン（１００ｍＬ）で抽出除去し
た。水層を分離し、炭酸カリウム（１９．３ｇ）を加え
て塩基性とした後、塩化メチレン３００ｍＬで１回、２
５０ｍＬで１回抽出した。抽出液を合わせて塩化メチレ
ンを減圧下で留去し、標記化合物を橙黄色油状物として
２０．３２ｇ（収率９３．４％）得た。¹ Ｈ-核磁気共鳴スペクトル（400MHz、CDCl₃）δppm：1.
25（br.s,2H），1.46（ｓ,9H），1.57-1.72（m,1H），
1.99-2.09（m,1H），2.93-3.10（m,1H），3.30-3.59
（m,4H）¹³ Ｃ-核磁気共鳴スペクトル（100MHz、CDCl₃）δppm：2
8.53，33.58，33.96，43.98，44.33，50.50，51.32，5
3.28，53.81，79.34，154.66。

【００５１】実施例２(S)-3-アミノ-1-t-ブトキシカルボニルピロリジン (S)-3-アミノピロリジン・二塩酸塩（６．０ｇ）のメタ
ノール（３３ｍＬ）、水（１９ｍＬ）混合溶液に水酸化
ナトリウム（１．５６ｇ）の水溶液（１９ｍＬ）、二炭
酸ジ-t-ブチル（９．１ｇ）のメタノール（３３ｍＬ）
溶液を１０℃以下で順次滴下した。反応液を０〜５℃で
２．５時間攪拌した後、溶媒を減圧下で留去した。得ら
れた残査に１Ｎ塩酸水（７．５ｍＬ）を加え、不純物を
塩化メチレン（３３ｍＬ）で抽出除去した。水層を分離
し、炭酸カリウム（６．２５ｇ）を加えて塩基性とした
後、塩化メチレン９８ｍＬで１回、８１ｍＬで１回抽出
した。抽出液を合わせて塩化メチレンを減圧下で留去
し、標記化合物を橙黄色油状物として７．０３ｇ（収率
９６．９％）得た。得られた化合物の物性値は、実施例
１で得られたものと同じであった。

【００５２】実施例３(S)-3-アミノ-1-t-ブトキシカルボニルピロリジン (S)-3-アミノピロリジン・一塩酸塩（７．５５ｇ）のメ
タノール（５０ｍＬ）溶液を−１５〜−１０℃に冷却
し、二炭酸ジ-t-ブチル（１３．９ｇ）のメタノール
（５０ｍＬ）溶液を１０℃以下で滴下した。反応液を−
１５〜−１０℃で２時間攪拌した後、溶媒を減圧下で留
去した。得られた残査に１Ｎ塩酸水（１１．６ｍＬ）を
加え、不純物を塩化メチレン（５０ｍＬ）で抽出除去し
た。水層を分離し、炭酸カリウム（９．６３ｇ）を加え
て塩基性とした後、塩化メチレン１５０ｍＬで１回、１
２５ｍＬで１回抽出した。抽出液を合わせて塩化メチレ
ンを減圧下で留去し、標記化合物を橙黄色油状物として
１０．５ｇ（収率９６．９％）得た。得られた化合物の
物性値は、実施例１で得られたものと同じであった。

【００５３】実施例４(S)-3-アミノ-1-メトキシカルボニルピロリジン

【００５４】

【化８】

【００５５】(S)-3-アミノピロリジン（１ｇ）のメタノ
ール（７ｍＬ）溶液を−１５℃に冷却し、濃塩酸（0.97
ｍＬ）、二炭酸ジメチル（1.71ｇ）のメタノール（3ｍ
Ｌ）溶液を−１５〜−10℃で順次滴下した。反応液を同
温で２時間攪拌した後、溶媒を減圧下で留去した。得ら
れた残査に１Ｎ塩酸水（2.3ｍＬ）、水（９ｍｌ）、塩
化メチレン（１０ｍｌ）を加えて抽出した。水層を分離
し、炭酸カリウム（１.９３ｇ）を加えて塩基性とした
後、塩化メチレン３０ｍＬで８回抽出した。抽出液を合
わせて塩化メチレンを減圧下で留去し、標記化合物を油
状物として1.34ｇ（収率80.2％）得た。¹ Ｈ-核磁気共鳴スペクトル（400MHz、CDCl₃）δppm：1.
30（br.s,2H），1.61-1.74（m,1H），1.99-2.11（m,1
H），3.01-3.17（m,1H），3.35-3.62（m,4H），3.69
（s,3H）¹³ Ｃ-核磁気共鳴スペクトル（100MHz、CDCl₃）δppm：3
3.74，34.39，43.82，44.26，50.16，51.07，51.83，5
3.82，54.25，155.15。

【００５６】実施例５(S)-3-アミノ-1-エトキシカルボニルピロリジン

【００５７】

【化９】

【００５８】(S)-3-アミノピロリジン（１ｇ）のメタノ
ール（７ｍＬ）溶液を−１５℃に冷却し、濃塩酸（0.97
ｍＬ）、二炭酸ジエチル（2.07ｇ）のメタノール（3ｍ
Ｌ）溶液を−１５〜−10℃で順次滴下した。反応液を同
温で２時間攪拌した後、溶媒を減圧下で留去した。得ら
れた残査に１Ｎ塩酸水（2.3ｍＬ）、水（９ｍｌ）、塩
化メチレン（１０ｍｌ）を加えて抽出した。水層を分離
し、炭酸カリウム（１.９３ｇ）を加えて塩基性とした
後、塩化メチレン３０ｍＬで6回抽出した。抽出液を合
わせて塩化メチレンを減圧下で留去し、標記化合物を油
状物として1.34ｇ（収率100％）得た。¹ Ｈ-核磁気共鳴スペクトル（400MHz、CDCl₃）δppm：1.
18-1.38（m,5H），1.60-75（m,1H），1.98-2.12（m,1
H），2.99-3.15（m,1H），3.34-3.62（m,4H），4.06-4.
18（m,2H）¹³ Ｃ-核磁気共鳴スペクトル（100MHz、CDCl₃）δppm：1
4.42，33.68，34.31，43.73，44.06，50.12，50.99，5
3.76，54.06，60.32,154.70。

【００５９】実施例６3-アミノ-1-t-ブトキシカルボニルピペリジン

【００６０】

【化１０】

【００６１】3-アミノピペリジン（200ｍｇ）のメタノ
ール（１ｍＬ）懸濁液を−２０℃に冷却し、28%ナトリ
ウムメチラート／メタノール水溶液（216.2ｍｇ）、二
炭酸ジ−t−ブチル（277ｍｇ）のメタノール溶液を−20
〜−15℃で順次滴下した。反応液を同温で２時間攪拌し
た後、溶媒を減圧下で留去した。得られた残査に１Ｎ塩
酸水（0.2ｍＬ）、水（1ｍｌ）、塩化メチレン（2ｍ
ｌ）を加えて抽出した。水層を分離し、炭酸カリウム
（192ｍｇ）添加後、塩化メチレン５ｍＬで２回抽出し
た。抽出液を合わせて塩化メチレンを減圧下で留去し、
標記化合物を油状物として195.6ｍｇ（収率84.5％）得
た。¹ Ｈ-核磁気共鳴スペクトル（400MHz、CDCl₃）δppm：1.
03-1.43（m,6H），1.39(s,9H),1.57-1.68（m,1H），1.8
2-1.93（m,1H），2.50（br.s,1H），2.65-2.80（m,2
H），3.70-3.80（m,1H）,3.85(br.s.,1h)¹³ Ｃ-核磁気共鳴スペクトル（100MHz、CDCl₃）δppm：2
3.62,38.57,33.83,43.31,47.50,52.07,79.30,154.76。

【００６２】参考例１(S)-3-アミノピロリジン・二塩酸塩

【００６３】

【化１１】

【００６４】(S)-3-アミノピロリジン（１０ｇ）のメタ
ノール（１００ｍＬ）溶液を−１５〜−１０℃に冷却
し、濃塩酸（２９ｍＬ）を５℃以下で滴下した。０〜５
℃で反応液を３０分間攪拌した後、溶媒を減圧下で留去
し、５０ｍＬのメタノールで３回共沸脱水したのち、適
量のメタノールを加え、懸濁攪拌、冷却後にろ過し、標
記化合物を黄白色結晶として１６．１ｇ（収率８７．２
％）得た。元素分析計算値：C 30.20%; H 7.60%; N 17.61%; Cl 44.58% 実測値：C 29.90%; H 7.56%; N 17.75%; Cl 44.51%。

【００６５】参考例２(S)-3-アミノピロリジン・一塩酸塩

【００６６】

【化１２】

【００６７】3-アミノピロリジン１０ｇのメタノール
（５０ｍＬ）溶液を−１５〜−１０℃に冷却し、濃塩酸
（９．６ｍＬ）を５℃以下で滴下した。２５℃で反応液
を１５分間攪拌した後、溶媒を減圧下で留去し、５０ｍ
Ｌのメタノールで３回共沸脱水したのち、メタノール
（５０ｍＬ）で希釈して適量の硫酸マグネシウムを加え
た。２５℃で１５分間攪拌した後、硫酸マグネシウムを
ろ過除去し、ろ洗液の溶剤を減圧下で留去し、標記化合
物を赤橙色油状物として１４．０ｇ（収率９８．４％）
得た。¹ Ｈ-核磁気共鳴スペクトル（400MHz、CDCl₃）δppm：1.
53-1.63(m,1H),1.99-2.10(m,1H), 2.79(dd,J=11.3 and
3.4Hz,1H), 2.94(br.s,4H), 2.99-3.12(m,2H), 3.19-3.
29(m,1H), 3.59-3.66(m,1H）。

【００６８】

【発明の効果】本発明に係る方法は、安価かつ容易にア
ミノ基を有する環状アミンの環内二級アミノ基を一段階
で様々な保護基により選択的に保護することができるた
め、１位のアミノ基のみが保護されたアミノ基を有する
環状アミンの工業的製法として有用性が高いものであ
る。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式(I) 【化１】 [式中、ｍ及びｎはそれぞれ１乃至３の整数を示す。但
し、ｍとｎの和は２乃至４の整数とする。]で表わされ
る化合物の約一当量の酸塩に、プロトン性溶媒の存在下
で一般式(II) 【化２】 [式中、Ｒはカルボキシル基の保護基を示す。Ｘは脱離
基を示す。]で表わされる化合物を反応させることによ
り、一般式(III) 【化３】 [式中、ｍ、ｎ及びＲは前述と同意義を示す。]で表され
る化合物又はその塩を製造する方法。
【請求項２】請求項１において、一般式(II)で表される化合物として、Ｘが一般式ＲＯＣ
(=Ｏ)Ｏ-基[式中、Ｒは前述と同意義を示す。]である二
炭酸ジエステル類又はＸがハロゲン原子であるハロゲン
化炭酸エステル類を反応させることを特徴とする、一般
式(III)で表される化合物又はその塩を製造する方法。