SK281243B6 - Spôsob výroby ondasetrónu a karbazolónové deriváty ako medziprodukty na jeho výrobu - Google Patents
Spôsob výroby ondasetrónu a karbazolónové deriváty ako medziprodukty na jeho výrobu Download PDFInfo
- Publication number
- SK281243B6 SK281243B6 SK1110-93A SK111093A SK281243B6 SK 281243 B6 SK281243 B6 SK 281243B6 SK 111093 A SK111093 A SK 111093A SK 281243 B6 SK281243 B6 SK 281243B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- formula
- methyl
- compound
- group
- carbazol
- Prior art date
Links
- AMLYRCOEFHJSFS-UHFFFAOYSA-N carbazol-1-one Chemical class C1=CC=C2C3=CC=CC(=O)C3=NC2=C1 AMLYRCOEFHJSFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 5
- FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N (3r)-9-methyl-3-[(2-methylimidazol-1-yl)methyl]-2,3-dihydro-1h-carbazol-4-one Chemical compound CC1=NC=CN1C[C@@H]1C(=O)C(C=2C(=CC=CC=2)N2C)=C2CC1 FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N 0.000 title claims description 23
- 229960005343 ondansetron Drugs 0.000 title claims description 23
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 7
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title abstract description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 39
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 25
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 20
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 59
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-imidazole Chemical compound CC1=NC=CN1 LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 16
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 12
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 125000003452 oxalyl group Chemical group *C(=O)C(*)=O 0.000 claims description 3
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 claims description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 claims 1
- MQKOGDKRAINHTL-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(9-methyl-4-oxo-2,3-dihydro-1h-carbazol-3-yl)-2-oxoacetate Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)C2=C1C(=O)C(C(=O)C(=O)OCC)CC2 MQKOGDKRAINHTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 10
- -1 2-methyl-1H-imidazol-1-yl group Chemical group 0.000 abstract description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 29
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960004279 formaldehyde Drugs 0.000 description 8
- 235000019256 formaldehyde Nutrition 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FELGMEQIXOGIFQ-UHFFFAOYSA-N Ondansetron Chemical compound CC1=NC=CN1CC1C(=O)C(C=2C(=CC=CC=2)N2C)=C2CC1 FELGMEQIXOGIFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- HJSLFCCWAKVHIW-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,3-dione Chemical compound O=C1CCCC(=O)C1 HJSLFCCWAKVHIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003918 potentiometric titration Methods 0.000 description 3
- MWOODERJGVWYJE-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1-phenylhydrazine Chemical group CN(N)C1=CC=CC=C1 MWOODERJGVWYJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910014033 C-OH Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910014570 C—OH Inorganic materials 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000005452 bending Methods 0.000 description 2
- KZCSGONCLLTHRA-UHFFFAOYSA-N carbazol-4-one Chemical class C1=CC=CC2=C3C(=O)C=CC=C3N=C21 KZCSGONCLLTHRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N diethyl oxalate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)OCC WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 239000012434 nucleophilic reagent Substances 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N (n-propan-2-yloxycarbonylanilino) acetate Chemical compound CC(C)OC(=O)N(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTXVPCUFPLHSAB-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(hydroxymethyl)-9-methyl-2,3-dihydro-1h-carbazol-4-one;oxaldehydic acid Chemical compound OC(=O)C=O.CN1C2=CC=CC=C2C2=C1C(CC)CC(CO)C2=O JTXVPCUFPLHSAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBPDKIDWEADHPP-UHFFFAOYSA-N 2-iodoaniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1I UBPDKIDWEADHPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSGMMRNLRWFVHL-UHFFFAOYSA-N 3-[(dimethylamino)methyl]-9-methyl-2,3-dihydro-1h-carbazol-4-one Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)C2=C1C(=O)C(CN(C)C)CC2 BSGMMRNLRWFVHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNEXHVIVBMHLTN-UHFFFAOYSA-N 3-[(dimethylamino)methyl]carbazol-4-one Chemical compound N1=C2C=CC=CC2=C2C1=CC=C(CN(C)C)C2=O RNEXHVIVBMHLTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVNXFIXEMYBKAM-UHFFFAOYSA-N 9-methyl-3-[(2-methylimidazol-1-yl)methyl]-2,3-dihydro-1h-carbazol-4-one;oxaldehydic acid Chemical compound OC(=O)C=O.CC1=NC=CN1CC1C(=O)C(C=2C(=CC=CC=2)N2C)=C2CC1 WVNXFIXEMYBKAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGQJDIDJKSFVTC-UHFFFAOYSA-N 9-methyl-3-methylidene-1,2-dihydrocarbazol-4-one Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)C2=C1C(=O)C(=C)CC2 AGQJDIDJKSFVTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 9H-carbazole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000006641 Fischer synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 230000006181 N-acylation Effects 0.000 description 1
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000001716 carbazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000020335 dealkylation Effects 0.000 description 1
- 238000006900 dealkylation reaction Methods 0.000 description 1
- NSNHWTBQMQIDCF-UHFFFAOYSA-N dihydrate;hydrochloride Chemical compound O.O.Cl NSNHWTBQMQIDCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003500 enol ether group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- HOLLFLKWFBXREI-UHFFFAOYSA-N propan-2-ylideneazanium;iodide Chemical compound [I-].CC(C)=[NH2+] HOLLFLKWFBXREI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005956 quaternization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 238000005891 transamination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
- C07D209/82—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles
- C07D209/88—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
Karbazolónové deriváty všeobecného vzorca (I), kde A znamená skupinu všeobecného vzorca (V), v ktorom R znamená hydroxyskupinu alebo 2-metyl-1H-imidazol-1-ylovú skupinu, B znamená skupinu všeobecného vzorca (VI), v ktorom R1 je atóm vodíka, metyl alebo etyl alebo A a B spoločne tvoria skupinu všeobecného vzorca (VII), v ktorom R2 je metyl alebo etyl alebo skupinu vzorca (VIII), ktoré sú medziproduktmi na výrobu ondansetrónu vzorca (II) spôsobom podľa vynálezu.ŕ
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka nových karbazolónových derivátov, ktoré sú cennými medziproduktmi pri výrobe ondansetrónov. Vynález sa týka aj spôsobu výroby týchto látok.
Doterajší stav techniky
Na výrobu ondansetrónu bolo dosiaľ opísaných niekoľko postupov.
Podľa postupu, opísaného v európskom patentovom spise č. 219 929 sa imidazolylalkylový bočný reťazec zavádza trojstupňovou syntézou na metylénovú skupinu, susediacu s oxoskupinou v 1,3-cyklohexándionmonoenoléteru, ktorý sa používa ako východisková látka. Po nahradení enoléterovej skupiny 2-metyl-2-fenyIhydrazínovou skupinou sa potom získaný fenylhydrazón podrobí Fischerovej syntéze indolových derivátov. Nevýhodou tohto postupu, ktorý je tvorený piatimi stupňami je najmä použitie nebezpečných a nákladných reakčných činidiel, napríklad butyllítia, dimetylmetylénamóniumjodidu a 1-metyl-l-fenylhydrazínu a tiež použitie technologických stupňov, ktorých výsledkom je nízky výťažok a ktoré sa v niektorých prípadoch ťažko vykonávajú, najmä v priemyselnom meradle, a to najmä v prípade chromatografie na stĺpci alebo použitia teploty -70 °C. Celkový výťažok ondansetrónu je len 9,57 %, prepočítané na 1,3-cyklohexándionmonoenoléter.
Podľa iného postupu, opísaného v európskom patentovom spise č. 221 629, sa po reakcii imidazolylalkyl-1,3-cyklohexándionmonoetyléteru s 2-jódanilínom cyklizuje získaný enamín pôsobením octanu paladnatého. Atóm dusíka v indolovej skupine takto získaného produktu sa v poslednom stupni metyluje. Nevýhody tohto postupu sú rovnaké ako nevýhody uvedeného postupu. Celkový výťažok ondansetrónu je najviac 1,0 %, vypočítané pre 1,3-cyklohexándionmonoenoléter, použitý ako východisková látka.
Podľa uvedeného britského spisu č. 2 153 821, ktorý je ekvivalentný maďarskému patentovému spisu č. 193 592 sa ako východisková látka použije 3-(dimetylaminometyl)-9-metyl-l,2,3,9-tetrahydro-4H-karbazol-4-ón, táto látka sa zohrieva s 2-metylimidazolom za vzniku ondansetrónu. Avšak východiskový terciámy amín má podobne zásaditú povahu ako ondansetrón, čo spôsobuje ťažkosti pri čistení výsledného produktu vzhľadom na to, že východiskový a výsledný produkt nie je ľahké oddeliť.
Ďalšia podstatná nevýhoda tohto postupu spočíva v tom, že ani v samotnom patentovom spise, ani v literatúre nie je opísaný spôsob výroby a vlastnosti terciámeho amínu, použitého ako východisková látka.
Je zvláštne, že uvedený patentový spis len uvádza, že použitý terciámy amín je sám o sebe známy a že okrem toho je možné z tohto východiskového materiálu pripraviť ondansetrón ešte iným spôsobom.
Po kvartemizácii terciámeho amínu pôsobením metyljodidu sa zo získaného metyljodidu odštiepi trimetylamín Hoímannovou eliminačnou reakciou, čím vznikne 9-metyl-3-metylén-l,2,3,9-tetrahydro-4H-karbazol-4-ón. Takto získaný elektrofilný konjugovaný enón sa potom podrobí adičnej reakcii s 2-metylimidazolom, ako je opísané v príklade 8 uvedeného patentového spisu. Neočakávane nízky výťažok tejto reakcie 43,2 % ukazuje, že význam tejto jednoduchej priamej adície s použitím izolovaného enónu nie je možné preceňovať.
Avšak pri reakcii 2-metylimidazolu s uvedeným terciámym amínom podľa príkladu 7 uvedeného spisu sa získa ondansetrón v dobrom výťažku 100 % pre surový produkt a % po prekryštalizovaní. Tieto údaje ukazujú, že reakčný mechanizmus posledného stupňa známeho spôsobu výroby ondansetrónu zrejme nie je svojou podstatou eliminačnoadičnou reakciou, avšak reakciou odlišného typu, N,N'-transamináciou priamou substitúciou.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvorí spôsob výroby ondasetrónu všeobecného vzorca (II)
CH3 (II), kde sa
a) uvedie do reakcie ketón vzorca (III)
Cuô
I
CH3 (m) s dialkyloxalátom s 1 až 2 atómami uhlíka v alkylovej časti v prítomnosti bázického činidla za vzniku novej zlúčeniny všeobecného vzorca (la),v ktorom R2 znamená metyl alebo etyl,
b) uvedie sa do reakcie zlúčenina všeobecného vzorca (la), v ktorom R2 má význam uvedený v stupni a), s formaldehydom za prítomnosti bázického katalyzátora v nekyslom protickom rozpúšťadle za vzniku novej zlúčeniny všeobecného vzorca (lb), v ktorom R1 znamená metylovú alebo etylovú skupinu alebo sa uvedie do reakcie zlúčenina všeobecného vzorca (la), v ktorom R2 má význam, uvedený v stupni a) s formaldehydom za prítomnosti bázického katalyzátora v aprotickom rozpúšťadle za vzniku novej zlúčeniny vzorca (lc),
c) uvedie sa do reakcie zlúčenina vzorca (lc) s 2-metylimidazolom vzorca (IV) za vzniku novej zlúčeniny vzorca (Id),
d) uvedie sa do reakcie zlúčenina vzorca (Id) s bázou, za vzniku ondansetrónu vzorca (II), a prípadne sa získaný ondansetrón vzorca (II) prevedie na niektorú z jeho adičných solí s kyselinou, prijateľných z farmaceutického hľadiska.
Vynález si kladie za úlohu navrhnúť nový spôsob výroby uvedenej látky, pri použití ktorého by bolo možné získať čistý výsledný produkt z nových medziproduktov pomocou selektívnych reakcií, ktoré by bolo možné ľahko uskutočniť aj v priemyselnom meradle, čím by bolo možné prekonať uvedené nevýhody známych postupov.
Vynález je založený na prekvapujúcom zistení, že ktorýkoľvek z nových alkoxalylovaných 4-karbazolónových derivátov všeobecného vzorca (lb)
SK 281243 Β6
ch2oh
C-COOR* II O (lb), kde
R1 znamená metyl alebo etyl alebo vzorca (lc)
je možné N-monoalkylovať 2-metylimidazol vzorca (IV)
CH3 hn^n \=/ (IV), a takto získaný medziprodukt vzorca (ld)
chemicky kyselinu 9-metyl-3-[(2-metyl-lH-imidazol-l-yl)metyl]-l,2,3,9-tetrahydro-4H-karbazol-4-ón-3-glyoxylovú je možné previesť na ondansetrón vzorca (II) dealkyláciou pôsobením nukleofilného reakčného činidla.
Prekvapujúci charakter tohto riešenia je možné vysvetliť nasledujúcim spôsobom:
Je dobre známe, že N-acyláciu imidazolov je možné ľahko uskutočniť v nevodnom prostredí s použitím silných acylačných činidiel, napríklad reaktívnych esterov, ako bolo opísané v publikácii Alan E. Katritzky, Charles W. Rees, „Comprehensive Heterocyclic Chemistry“, zv. 5, str. 390 až 393. Na základe týchto poznatkov by bolo možné očakávať, že substituované estery kyseliny glyoxylovej všeobecného vzorca (lb) alebo laktón vzorca (lc) (silné acylačné činidlá) by mali acylovať 2-metylimidazol vzorca (IV) za vzniku nasledujúcich zlúčenín vzorca (IX) ch2oh c-c·—N-s^N
II II T o o ch3 (IX).
Celkom neočakávane však dochádza k napojeniu metylénovej časti C-hydroxymetylovej skupiny na dusíkový atóm 2-metylimidazolu v priebehu N-alkylačnej reakcie za vzniku zlúčeniny vzorca (ld), ktorá je v sterickom zmysle
zahustenejšia než N-acylimidazol všeobecného vzorca (IX).
Vynález sa týka aj nových karbazolových derivátov všeobecného vzorca (I)
kde
A znamená skupinu všeobecného vzorca (V)
-CH2-R (V), v ktorom
R znamená hydroxylovú skupinu alebo 2-metyl-lH-imidazol-l-ylovú skupinu,
B znamená skupinu všeobecného vzorca (VI)
O
II -C-COOR1 (VI), v ktorom
R1 znamená atóm vodíka alebo metylovú alebo etylovú skupinu alebo
A a B spoločne tvoria skupinu všeobecného vzorca (VII)
OH
kde
R2 znamená metylovú alebo etylovú skupinu alebo A a B spoločne tvoria skupinu vzorca (VIII) o (VIII).
Ide o nasledujúce nové zlúčeniny:
3-etoxalyl-9-metyl-l,2,3,9-tetrahydro-4H-karbazol-4-ón, metyl-3-hydroxymetyl-9-metyl-1,2,3,9-tetrahydro-4H-karbazol-4-ón-3-glyoxylát, etyl-3-hydroxymetyl-9-metyl-1,2,3,9-tetrahydro-4H-karbazol-4-ón-3 -glyoxy lát, laktón kyseliny 3-hydroxymetyl-9-metyl-l,2,3,9-tetrahydro-4H-karbazol-4-ón-3-glyoxylovej a kyselina 9-metyl-3-[(2-metyl-1 H-imidazol-1 -yl)metyl]-l,2,3,9-tetrahydro-4H-karbazol-4-ón-3-glyoxylová.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú cennými medziproduktmi na výrobu ondansetrónu, t j. 9-metyl-3-[(2-metyl-1 H-imidazol-1 -yl)-metyl]-1,2,3,9-tetrahydro-4H-karbazol-4-ónu vzorca (II).
Vzhľadom na svoj selektívny T-HT3-antagonistický účinok je ondansetrón veľmi dobrá antiemetická látka, ktorá potláča zvracanie a nutkanie na zvracanie a pocit dvíhania žalúdka, najmä v priebehu liečenia zhubných nádorov, ako bolo opísané v britskom patentovom spise č. 2 153 821.
Podstatu vynálezu tvorí aj spôsob výroby čiastočne nových a čiastočne známych karbazolónových derivátov všeobecného vzorca (I)
SK 281243 Β6
CH3 (I), kde
A znamená skupinu všeobecného vzorca (V)
-ch2-r (V), v ktorom
R znamená hydroxylovú skupinu alebo 2-metyl-lH-imidazol-l-ylovú skupinu,
B znamená skupinu všeobecného vzorca (VI)
O
II
-C-COOR1 (VI)' v ktorom
R* znamená atóm vodíka alebo metylovú alebo etylovú skupinu alebo
A a B spoločne tvoria skupinu všeobecného vzorca (VII)
OH
kde
R2 znamená metylovú alebo etylovú skupinu alebo A a B spoločne tvoria skupinu vzorca (VIII) •^CAO o (Vili) postup spočíva v tom, že sa
a) uvedie do reakcie ketón vzorca (III)
CH3 (III) s dialkyloxalátom s alkylovou časťou s 1 až 2 atómami uhlíka v prítomnosti bázického činidla za vzniku nových zlúčenín všeobecného vzorca (la)
kde
R2 znamená metyl alebo etyl,
b) uvedie sa do reakcie zlúčenina všeobecného vzorca (la) , v ktorom R2 má význam, uvedený v stupni a), s formaldehydom za prítomnosti bázického katalyzátora v protickom rozpúšťadle odlišnej než kyslej povahy za vzniku novej zlúčeniny všeobecného vzorca (Ib), v ktorom R1 znamená metylovú alebo etylovú skupinu alebo sa uvedie do reakcie zlúčenina všeobecného vzorca (la), v ktorom R2 má význam uvedený v stupni a) s formaldehydom za prítomnosti bázického katalyzátora v aprotickom rozpúšťadle za vzniku novej zlúčeniny vzorca (Ic),
c) uvedie sa do reakcie zlúčenina všeobecného vzorca (lb) , v ktorom R1 má význam uvedený v stupni b) alebo sa uvedie do reakcie zlúčenina vzorca (Ic) s 2-metylimidazolom vzorca (IV) za vzniku novej zlúčeniny vzorca (Id),
d) uvedie sa do reakcie zlúčenina vzorca (Id) s bázou, výhodne s uhličitanom alebo hydroxidom alkalického kovu za vzniku ondansetrónu vzorca (II), potom sa prípadne prevedie ondansetrón vzorca (II) na niektorú z jeho adičných solí s kyselinami, prijateľnú z farmaceutického hľadiska.
Pri vykonávaní variantu b) uvedeného postupu sa uvádzajú do reakcie zlúčeniny všeobecného vzorca (la), v ktorom R2 má uvedený význam, s jedným až dvoma molmi, výhodne s 1,2 až 1,6 molmi formaldehydu za prítomnosti najviac 0,2 molu bázického katalyzátora, výhodne uhličitanu alkalického kovu alebo trilalkylamínu. Reakcia sa výhodne vykonáva v metanole alebo etanole v prípade, že má byť pripravená zlúčenina všeobecného vzorca (Ib). V prípade, že má byť pripravená zlúčenina vzorca (Ic), vykonáva sa reakcia s formaldehydom výhodne v dipolámom aprotickom rozpúšťadle, napríklad acetonitrile alebo acetóne. V prípade, že sa pri vykonávaní variantu c) spôsobu podľa vynálezu použije ako východisková látka zlúčenina všeobecného vzorca (Ib), v ktorom R1 znamená metyl alebo etyl alebo zlúčenina vzorca (1c), odstráni sa oxalylová skupina alkohololýzou väzby C-C v prítomnosti alkanolu s 1 až 4 atómami uhlíka a odštiepená skupina sa viaže tvorbou soli s bázou, ktorá je silnejšia než 2-metylimidazol, výhodne s trietylamínom.
2-metylimidazol sa použije v množstve 1,0 až 3,0 mol, výhodne 1,5 až 2,0 mol, vztiahnuté na zlúčeninu všeobecného vzorca (Ib), v ktorom R1 znamená metyl alebo etyl alebo na zlúčeninu vzorca (Ic).
Pri vykonávaní variantu c) spôsobu podľa vynálezu sa zohrieva zlúčenina všeobecného vzorca (Ib) alebo vzorca (lc) s 2-metylimidazolom v aprotickom rozpúšťadle až do skončenia reakcie. Potom sa v priebehu variantu b) odstráni oxalylová skupina pôsobením nukleofilného činidla za vzniku požadovanej zlúčeniny vzorca (II).
Podľa výhodného vykonania variantu c) spôsobu podľa vynálezu sa postupuje tak, že sa použije 1,0 až 3,0 mol, výhodne 1,5 až 2,0 mol 2-metylimidazolu, 1,0 až 2,0 mol etanolu a báza, silnejšia než 2-metylimidazol, výhodne 1,1 až 1,5 mol trietylamínu, vždy prepočítané na 1 mol zlúčeniny všeobecného vzorca (Ib) alebo vzorca (Ic) a postup sa vykonáva v rozpúšťadle typu éter, napríklad v dioxáne alebo v dipolámom aprotickom rozpúšťadle, výhodne v dimetylformamide, dimetylsulfoxide alebo suifolane. Reakcia, vyžadujúca zohrievanie sa vykonáva pri teplote 70 až 200 °C, výhodne 100 až 150 °C počas 0,25 až 20 hodín, výhodne 0,25 až 5 hodín a potom sa produkt vzorca (II) vyzráža zriedením zmesi vodou alebo tvorbou soli a izoluje filtráciou.
Zlúčenina vzorca (II) sa získa zo zlúčeniny vzorca (Ib) s použitím vodného roztoku hydroxidu alebo uhličitanu al4 kalického kovu pri teplote 20 až 100 °C, výhodne s použitím hydroxidu alebo uhličitanu draselného pri teplote 30 až 70 °C. Zlúčeninu vzorca (II), získanú vo forme voľnej bázy je možné previesť na monohydrochloriddihydrát známym spôsobom.
V porovnaní so známymi postupmi má spôsob podľa vynálezu nasledujúce výhody:
a) Postup je tvorený ľahko vykonávateľnými reakciami, ktoré je možné upraviť na priemyselné meradlo.
b) Alkoxalylová skupina je veľmi dobrou pomocnou skupinou na selektívne zavádzanie imidazolylmetylového postranného reťazca, ktorý je neskoršie možné ľahko odštiepiť vo forme oxalátu, v niektorých prípadoch aj samovoľne priamo v reakčnej zmesi.
c) Pri reakcii je možné dosiahnuť veľmi dobré výsledky 70 až 90 %, pričom vo všetkých prípadoch sa získa dobre izolovateľná a dobre charakterizovateľná kryštalická zlúčenina.
d) Ďalšia výhoda spočíva v tom, že medziprodukty reakcie neobsahujú žiadnu bázickú skupinu, takže výsledný produkt je možné ľahko čistiť.
Izolácia čistého výsledného produktu je veľmi ľahká vzhľadom na to, že žiadna z možných alebo prítomných nečistôt neobsahuje bázickú skupinu. Na druhej strane postup podľa uvedeného britského patentového spisu č. 2 153 821 prebieha cez 3-(dimetylaminometyl)karbazol-4-ón ako medziprodukt, to znamená cez látku bázickej povahy, ktorú je ťažké odstrániť.
Praktické vykonanie vynálezu bude vysvetlené nasledujúcimi príkladmi.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Príprava 3-etoxalyl-9-metyl-l,2,3,9-tetrahydro-4H-karbazol-4-ónu (zlúčenina vzorca (la), v ktorej R2 je etyl)
3,0 g, 0,13 molu kovového sodíka sa po častiach pridá za miešania do zmesi, obsahujúcej 19,93 g, 0,1 molu 9-metyl-l,2,3,9-tetrahydro-4H-karbazol-4-ónu vzorca (III), 19,0 g, 0,13 molu dietyloxalátu, 2 g etanolu a 200 ml dioxánu. Reakčná zmes sa mierne oteplí a mieša sa 4 hodiny pri teplote 40 až 50 °C, potom sa k nej pridá 16 g ľadovej kyseliny octovej a nakoniec 200 ml vody pri teplote miestnosti. Vzniknutá žltá kryštalická suspenzia sa prefiltruje, zrazenina sa premyje vodou a potom sa suší, čím sa vo výťažku 80,2 % získa 24 g produktu s teplotou topenia 118 až 120 °C.
Obsah účinnej zložky v produkte je 98,4 % podľa potenciometrickej titrácie s použitím roztoku hydroxidu sodného. IR-spektrum (KBr), OH C = O (ester) O=C-C=C vmax, cm’1:
3600-2000 1727 1590
1578
1213
1185
754
C - O - C (ester) = C - OH (enol) Ar- H(ohyb) ’H-NMR (DMSO-d6) ppm: CH3 - CH2 - 1,47
-CH2-2,75
-CH2-3,12
CH, - N3,6(
CH, - CH2 - O4,3(
Ar-H 7,24 (2H, m)
8,00 (1H, dd) 8,13 (1H, dd).
Príklad 2
Príprava 3-etoxalyl-9-metyl-1,2,3,9-tetrahydro-4H-karbazol-4-ónu (zlúčenina vzorca (la), v ktorej R2 je etyl)
7,1 g, 0,13 molu tuhého sodíka sa pridá za miešania do zmesi, obsahujúcej 19,93 g toho istého ketónu vzorca (III) ako v príklade 1, 19 g dietyloxalátu a 200 ml 1,2-dimetoxyetánu a potom sa postupuje spôsobom podľa príkladu 1, čím sa vo výťažku 77,2 % získa 23,1 g výsledného produktu s teplotou topenia 117 až 120 °C.
Titrometricky stanovený obsah účinnej zložky vo výslednom produkte je 97,9 %.
Spektroskopické údaje pre výsledný produkt sú totožné s údajmi z príkladu 1.
Príklad 3
Príprava metyl-3-hydroxymetyl-9-metyl-l, 2,3,9-tetrahydro-4H-karbazol-4-ón-3-glyoxylátu
0,2 g trietylamínu sa po kvapkách za miešania pridá do suspenzie 3,00 g, 0,01 molu etoxalylovej zlúčeniny vzorca (la), v ktorej R2 znamená etylovú skupinu, chemicky ide o 3-etoxylyl-9-metyl-1,2,3,9-tetrahydro-4H-karbazol-4-ón, okrem toho obsahuje suspenzia ešte 0,45 g paraformaldehydu v 20 ml metanolu, potom sa reakčná zmes zohrieva 1 hodinu na teplotu 55 až 60 °C. Po ochladení sa reakčná zmes prefiltruje, zrazenina sa premyje metanolom a suší, čím sa vo výťažku 78,7 % získa 2,45 g výsledného produktu s teplotou topenia 238 až 242 °C za rozkladu. IR-spektrum (KBr), vmM, cm'1:
-O-H
C = O
C-O-C
C-OH
3350 (široký)
1782 (alfa-oxo + ester) 1628 (alfa-oxo + ester) 1137 (ester)
1056
Ar-H (ohyb) 744 ’H-NMR (DMSO-d6) ppm:
-CH2-CH2CH3 - O CH3-N
- C - CH2OH
Ar-H
2,1 (1H, m)
2,55 (1H, m) 2,98(1 H, m) 3,20(1 H, m) 3,25 (3H, s) 3,68 (3H, s) 3,99 (1H, d) 4,50 (1H, d) 7,21 (2H, m) 7,47 (1H, dd) 8,00 (1H, dd).
Príklad 4
Príprava etyl-3-hydroxymetyl-9-metyl-l,2,3,9-tetrahydro-4H-karbazol-4-ón-3-glyoxylátu
Opakuje sa spôsob podľa príkladu 3 s tým rozdielom, že sa namiesto metanolu použije etanol. Týmto spôsobom sa vo výťažku 80,55 % získa 2,65 g výsledného produktu s teplotou topenia 240 až 245 °C za rozkladu.
IR-spektrum: charakteristické pásy sú totožné s pásmi pre metylester.
’H-NMR (DMSO-d6) ppm:
SK 281243 Β6
| ch3ch2 - | 1,15 (3H, t) |
| -ch2- | 2,05 (1H, m) 2,58 (1H, m) |
| -ch2- | 2,97(1 H, m) 3,18 (1H, m) |
| - O - CH2 - CHj | 3,45 (2H, q) |
| CHj - N - | 3,68 (3H, s) |
| - C - CH2OH | 3,94 (1H, d) 4,48 (1H, d) |
| Ar-H | 7,21 (2H, m) 7,47 (1H, dd) 8,00 (1H, dd). |
Príklad 5
Príprava laktónu kyseliny 3-hydroxymetyl-9-metyl-l,2,3,9-tetrahydro-4H-karbazol-4-ón-3-glyoxylovej (zlúčenina vzorca (Ic)
0,1 g trietylamínu sa za miešania pridá do suspenzie, obsahujúcej 3,00 g, 0,01 molu etoxalylovej zlúčeniny všeobecného vzorca (la), v ktorom R2 znamená etylovú skupinu (chemický názov je uvedený v príklade 3) v 20 ml acetónu, potom sa do zmesi po kvapkách pridá ešte 1,13 g, 0,015 molu roztoku formolu. Suspenzia sa v priebehu 1 až 2 minút vyčerí a potom sa začne vytvárať kryštalická zrazenina. Zmes sa ešte raz hodinu mieša pri teplote 35 až 40 °C, potom sa reakčná zmes ochladí na teplotu miestnosti, prefiltruje a zrazenina sa premyje 50 % acetónom a vysuší, čím sa vo výťažku 74,2 % získa 2,10 g produktu s teplotou topenia 242 až 244 °C.
| IR-spektrum (KBr), | vmax, cm'1: |
| O-H | 1794 (laktón) |
| C = O | 1782 (alfa-oxo) |
| C = O | 1642 (karbazol-' |
| C-O-C | 1259 |
| Ar (vibrácia skeletu) | 1579 |
| Ar-H (ohyb) | 755 |
| H-NMR (DMSO-dJ ppm: | |
| -ch2- | 2,4 (1H, m) |
| -ch2- | 2,75 (1H, m) 3,09 (1H, m) |
| CHj-N- | 3,78 (1H, m) 3,75 (3H, s) |
| - C - CH2O | 4,53 (1H, d) |
| Ar-H | 5,04 (1H, d) 7,22 (2H, m) |
| Príklad 6 | 7,53 (1H, dd) 7,92(1 H, dd). |
Príprava laktónu kyseliny 3-hydroxymetyl-9-metyl-l,2,3,9-tetrahydro-4H-karbazol-4-ón-3 -glyoxylovej (zlúčenina vzorca (Ic))
Do suspenzie obsahujúcej 29,93 g, 0,10 molu 3-etoxalyl-9-metyl-l,2,3,9-tetrahydro-4H-karbazol-4-ónu a 10,5 g, 0,14 molu roztoku formolu v 200 ml acetonitrilu sa pridá 1,0 g, 0,0072 molu uhličitanu draselného. Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote 30 až 35 °C. Potom sa postupuje spôsobom podľa príkladu 5, čím sa vo výťažku 75,04 % získa 22,46 g výsledného produktu s teplotou topenia 240 až 243 °C.
Spektroskopické údaje pre takto získaný produkt sú totožné s údajmi pre produkt z príkladu 5.
Príklad 7
Príprava etyl-3-hydroxymetyl-9-metyl-1,2,3,9-tetrahydro-4H-karbazol-4-ón-glyoxylátu
Do zmesi 0,85 g, 0,003 molu laktónu kyseliny 3-hydroxy-metyl-9-metyl-l,2,3,9-tetrahydro-4H-karbazol-4-ón-3-glyoxylovej vzorca (Ic) a 18,0 ml etanolu sa po kvapkách za miešania pridá 0,2 g koncentrovanej kyseliny sírovej. Reakčná zmes sa 3 hodiny varí pod spätným chladičom a potom sa ochladí a prefiltruje. Zrazenina sa premyje etanolom a suší, čím sa vo výťažku 35,43 % získa 0,35 g výsledného produktu s teplotou topenia 241 až 245 °C za rozkladu.
Spektroskopické údaje pre tento produkt sú totožné s údajmi pre produkt z príkladu 4.
Príklad 8
Príprava voľného ondansetrónu, 9-metyl-3-[(2-metyl-lH-imida-zol-1 -yl)metyl]-1,2,3,9-tetrahydro-4H-karbazol-4-ónu
Zmes 2,83 g, 0,01 molu laktónu kyseliny 3-hydroxymetyl-9-metyl-l,2,3,9-tetrahydro-4H-karbazol-4-ón-3-glyoxylovej vzorca (Ic), 15 ml dioxánu, 1,32 g trietylamínu, 1,0 g etanolu a 1,64 g, 0,02 molu 2-metylimidazolu sa za miešania varí 5 hodín pod spätným chladičom. Potom sa reakčná zmes zriedi 45 ml vody a ochladí. Zrazenina sa odfiltruje, premyje sa vodným dioxánom a suší, čím sa vo výťažku 87,3 % získa 2,56 g výsledného produktu s teplotou topenia 220 až 223 °C.
IR-spektrum (KBr), vmax, cm’1:
| C = O | 1623 |
| Ar (skelet) | 1579 |
| N -CHj | 1483 1460 |
| Het -Ar-H (ohyb) | 781 |
| Ar-H (ohyb) | 758 |
| H-NMR (DMSO-dô) ppm: | |
| -ch2- | 1,98 (1H, a, axiálny) 2,17 (1H, e, ekvatoriálny) |
| CHj-C | 2,67 (3H, s) |
| -ch2- | 2,94 (1H, a) 3,11 (1H, e) |
| -ch- | 3,10 (1H, m) |
| CHj-N | 3,68 (3H, s) |
| -ch-ch2-n | 4,30 (1H, dd) 4,68(1 H, dd) |
| Ar-H | 7,25 (2H, m) 7,50 (1H, dd) 8,03 (1H, dd) |
| Het -Ar-H | 7,57 (1H, d) |
7,67 (1H, d).
Príklad 9
Príprava voľného ondansetrónu
Zmes 3,29 g, 0,01 molu etyl-3-hydroxymetyl-9-metyl-1,2,3,9-tetrahydro-4H-karbazol-4-ón-3-glyoxylátu vzorca (lb), 10 ml dimetylsulfoxidu, 1,32 g trietylamínu, 0,5 g etanolu a 1,64 g, 0,02 molu 2-metylimidazolu sa mieša 3 hodiny pri teplote 110 až 120 °C. Potom sa reakčná zmes zriedi 40 ml vody, ochladí sa, prefiltruje, vzniknutá zrazenina sa premyje vodou a suší, čím sa vo výťažku 75 % získa 2,20 g produktu s teplotou topenia 219 až 223 °C.
Spektroskopické údaje pre získaný produkt sú v súlade s údajmi pre produkt z príkladu 8.
Príklad 10
Príprava voľného ondansetrónu
a) Príprava kyseliny 9-metyl-3-[(2-metyl-lH-imidazol-l-yl)metyl]-l,2,3,9-tetrahydro-4H-karbazol-4-ón-glyoxylovej (zlúčenina vzorca (Id))
Zmes 2,83 g, 0,01 molu laktónu kyseliny 3-hydroxymetyl-9-metyl-l,2,3,9-tetrahydro-4H-karbazol-4-ón-3-glyoxylovej (zlúčenina vzorca (Ic)) a 1,64 g, 0,02 molu 2-metylimidazolu v 6,0 ml sulfolanu (tetrametylénsulfónu) sa zohrieva na olejovom kúpeli za miešania 15 minút na teplotu 150 až 160 °C. Potom sa zmes ochladí a zriedi 60 ml acetónu, vytvorená zrazenina sa odfiltruje, premyje sa acetónom a vysuší, čím sa získa 0,95 g produktu s teplotou topenia 190 až 200 °C za rozkladu. Obsah účinnej látky v tomto produkte, meraný titráciou kyselinou chloristou v ľadovej kyseline octovej, bol 96 %. Filtráty sa spoja a ondansetrón je možné preukázať chromatografiou na tenkej vrstve. Najdôležitejšie vlastnosti produktu sú nasledujúce:
IR-spektrum (KBr), vmax, cm’1:
X - H 3440
C = O
-COO2650
2550
1973
1628 (alfa-oxo + karbazol-4-ón)
1595
Ar- H(ohyb)
763
b) Príprava voľného ondansetrónu
Suspenzia 0,73 g, 0,02 molu produktu vzorca (Id) z predchádzajúceho stupňa a) a 0,40 g, 0,0061 molu 85 % hydroxidu draselného v 20 ml vody sa 1 hodinu mieša pri teplote 45 až 50 °C. Po ochladení a filtrácii suspenzie sa zrazenina dôkladne premyje vodou a suší, čím sa vo výťažku 85,32 % získa 0,50 g produktu s teplotou topenia 223 až 225 °C.
Spektroskopické údaje pre výsledný produkt sú v súlade s údajmi pre produkt z príkladu 8.
Obsah účinnej zložky v takto získanom produkte bol 97,6 % na základe potenciometrickej titrácie s použitím kyseliny chlorovodíkovej.
Príklad 11
Príprava 9-metyl-3-[(2-metyl-lH-imidazol-l-yl)metylJ-l,2,3,9-tetrahydro-4H-karbazol-4-ón-hydrochloriddihydrátu
Opakuje sa spôsob podľa príkladu 8 s tým rozdielom, že po ochladení reakčnej zmesi na teplotu miestnosti a po jej povarení sa do reakčnej zmesi pridá 20 ml 37 % vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Vzniknutá zrazenina sa odfiltruje, premyje sa izopropanolom a vysuší, čim sa vo výťažku 65,6 % získa 2,40 g výslednej soli s teplotou topenia 178 až 180 C.
Obsah účinnej zložky v tomto produkte bol 100,3 % podľa potenciometrickej titrácie s použitím roztoku hydroxidu sodného. Teoretický obsah vody je 9,85 %, vypočítané pre C|8H19N3O . HC1 . 2H2O. Skutočný nameraný obsah vody bol 10,03 %.
Claims (9)
1. Spôsob výroby ondasetrónu vzorca (II)
CH2^ (II) vyznačujúci sa tým, že sa a) uvedie do reakcie ketón vzorca (III) s dialkyloxalátom s 1 až 2 atómami uhlíka v alkylovej časti v prítomnosti bázického činidla za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (la)
CH3
COOR2 (la), v ktorom R2 znamená metyl alebo etyl, uvedie sa do reakcie zlúčenina všeobecného vzorca (la), v ktorom R2 znamená metyl alebo etyl, s formaldehydom za prítomnosti bázického katalyzátora v nekyslom protickom rozpúšťadle za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (Ib)
CK3 (lb), v ktorom R1 znamená metylovú alebo etylovú skupinu alebo sa uvedie do reakcie zlúčenina všeobecného vzorca (la), v ktorom R2 má význam uvedený v stupni a) s formaldehydom za prítomnosti bázického katalyzátora v aprotickom rozpúšťadle za vzniku zlúčeniny vzorca (Ic) (lc),
SK 281243 Β6
c) uvedie sa do reakcie zlúčenina vzorca (Ic) s 2-metylimidazolom vzorca (IV) za vzniku zlúčeniny vzorca (Id)
d) uvedie sa do reakcie zlúčenina vzorca (Id) s bázou, za vzniku ondansetrónu vzorca (II), a prípadne sa získaný ondansetrón vzorca (II) prevedie na niektorú z jeho adičných solí s kyselinou, prijateľných z farmaceutického hľadiska.
2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že sa v reakčnom stupni b) reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca (la), v ktorom R2 má uvedený význam, s formaldehydom vykonáva v prítomnosti 1 až 2 mol formaldehydu v prítomnosti najviac 0,2 mol bázického katalyzátora.
3. Spôsob podľa nároku 1, na prípravu zlúčenín vzorca (Ic), vyznačujúci sa tým, že sa v reakčnom stupni b) reakcia s formaldehydom vykonáva v dipolámom aprotickom rozpúšťadle.
4. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že sa v reakčnom stupni d) odštiepenie oxalylovej skupiny uskutoční alkoholýzou medziuhlíkovej väzby C - C v prítomnosti alkanolu s 1 až 4 atómami uhlíka a odštiepená skupina sa viaže s bázou za vytvorenia solí, pričom báza je silnejšia ako 2-metylimidazol, výhodne s trietylamínom.
5. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa t ý m , že sa v reakčnom stupni c) 2-metylimidazol použije v množstve 1,0 až 3,0 mol, vzhľadom na zlúčeninu vzorca (Ic).
6. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa t ý m , že sa v reakčnom stupni c) pri vykonávaní postupu použije aprotické rozpúšťadlo.
7. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že sa v reakčnom stupni d) použije ako báza uhličitan alkalického kovu alebo hydroxid alkalického kovu.
8. Karbazolónové deriváty všeobecného vzorca (I)
R1 znamená atóm vodíka alebo metylovú alebo etylovú skupinu alebo
A a B spoločne tvoria skupinu všeobecného vzorca (VII)
OH ’^COOR2 (VH), v ktorom
R2 znamená metylovú alebo etylovú skupinu alebo A a B spoločne tvoria skupinu vzorca (VIII) ,CH2x0
I (VIII) ako medziprodukt na prípravu zlúčeniny vzorca (II) spôsobom podľa nároku 1.
9. Karbazolónové deriváty podľa nároku 8 vybrané zo skupiny zahŕňajúcej 3-etoxalyl-9-metyl-l,2,3,9-tetrahydro-4H-karbazol-4-ón, metyl-3-hydroxymetyl-9-metyl-1,2,3,9-tetrahydro-4H-karbazol-4-ón-3-glyoxylát, etyl-3-hydroxymety 1-9-metyl-1,2,3,9-tetrahydro-4H-karbazol-4-ón-3-glyoxylát, laktón kyseliny 3-hydroxymetyl-9-metyl-l,2,3,9-tetrahydro-4H-karbazol-4-ón-3-glyoxylovej a kyselina 9-metyl-3-[(2-metyl-lH-imidazol-l-yl)metyl]-l,2,3,9-tetrahydro-4H-karbazol-4-ón-3-glyoxylová.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9203223A HU212785B (en) | 1992-10-14 | 1992-10-14 | Process for producing of a carbazolone derivative |
| HU9203222A HU212934B (en) | 1992-10-14 | 1992-10-14 | Process for producing novel alkoxalylated carbazolone derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK111093A3 SK111093A3 (en) | 1994-11-09 |
| SK281243B6 true SK281243B6 (sk) | 2001-01-18 |
Family
ID=26318102
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1110-93A SK281243B6 (sk) | 1992-10-14 | 1993-10-13 | Spôsob výroby ondasetrónu a karbazolónové deriváty ako medziprodukty na jeho výrobu |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5416221A (sk) |
| EP (1) | EP0595111B2 (sk) |
| JP (1) | JP3378315B2 (sk) |
| KR (1) | KR100289912B1 (sk) |
| CN (2) | CN1052979C (sk) |
| AT (1) | ATE157973T1 (sk) |
| CA (1) | CA2106642C (sk) |
| CZ (1) | CZ284223B6 (sk) |
| DE (1) | DE69313771T3 (sk) |
| DK (1) | DK0595111T4 (sk) |
| EE (1) | EE03071B1 (sk) |
| ES (1) | ES2106936T5 (sk) |
| GR (1) | GR3025599T3 (sk) |
| HR (1) | HRP931292B1 (sk) |
| PL (2) | PL174173B1 (sk) |
| RO (1) | RO115799B1 (sk) |
| RU (1) | RU2119914C1 (sk) |
| SI (1) | SI9300537B (sk) |
| SK (1) | SK281243B6 (sk) |
| UA (2) | UA26893C2 (sk) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU226135B1 (en) * | 2000-03-28 | 2008-05-28 | Richter Gedeon Nyrt | Intermediate of ondansetron and process for its production |
| KR100368895B1 (ko) * | 2000-03-30 | 2003-01-24 | 하나제약 주식회사 | 1,2,3,9-테트라하이드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1ｈ-이미다졸-1-일)메틸]-4ｈ-카바졸-4-온의 제조방법 |
| YU32003A (sh) * | 2000-10-30 | 2006-05-25 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Novi kristalni i solvatni oblici ondansteron hlorovodonika i postupci za njihovo pripremanje |
| EP1207160A1 (en) * | 2000-11-20 | 2002-05-22 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | Process for the preparation of 1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-((2-methyl-1H-imidazol-1-yl)-methyl)-4H-carbazol-4-one |
| PL373191A1 (en) * | 2002-04-29 | 2005-08-22 | Teva Gyogyszergyar Reszvenytarsasag | Process for preparing 1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-1h-imidazol-1-yl)methyl]-4h-carbazol-4-one |
| US20050131045A1 (en) * | 2002-04-30 | 2005-06-16 | Judith Aronhime | Novel crystal forms of ondansetron, processes for their preparation, pharmaceutical, compositions containing the novel forms and methods for treating nausea using them |
| CA2483532A1 (en) * | 2002-04-30 | 2003-11-13 | Biogal Gyogyszergyar Rt. | Novel crystal forms of ondansetron, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing the novel forms and methods for treating nausea using them |
| FI6164U1 (fi) * | 2003-01-09 | 2004-03-15 | Synthon Bv | Ondansetronmuotoja |
| US7390503B1 (en) | 2003-08-22 | 2008-06-24 | Barr Laboratories, Inc. | Ondansetron orally disintegrating tablets |
| CN101014605A (zh) * | 2004-07-12 | 2007-08-08 | 卡地拉健康护理有限公司 | 用作大麻素受体调节物的三环吡唑衍生物 |
| US7696356B2 (en) * | 2004-08-17 | 2010-04-13 | Taro Pharmaceutical Industries Limited | Process for preparing 1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-methylene-4H-carbazol-4-one and ondansetron therefrom |
| US7547791B2 (en) * | 2004-10-26 | 2009-06-16 | Ipca Laboratories Ltd. | One-pot process for the preparation of antiemetic agent, 1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3[(2-methyl)-1H-imidazole-1-yl)methyl]-4H-carbazol-4-O |
| CN115677561B (zh) * | 2022-11-01 | 2024-04-05 | 常州兰陵制药有限公司 | 一种1,2,3,4-四氢-9-甲基-4h-咔唑酮及其合成方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3579534A (en) * | 1969-05-09 | 1971-05-18 | American Cyanamid Co | Tetrahydrocarbazolecarboxylates |
| FR2561244B1 (fr) * | 1984-01-25 | 1988-03-04 | Glaxo Group Ltd | Composes heterocycliques du type tetrahydrocarbazolone, procede pour leur preparation et composition pharmaceutique les comprenant |
| CN1011237B (zh) * | 1984-01-25 | 1991-01-16 | 格拉克索公司 | 1，2，3，9-四氢-3-[(2-甲基-1h-咪唑-1-基)甲基]-4h-咔唑-4-酮类和其盐以及溶剂化物的制备 |
| GB8518742D0 (en) * | 1985-07-24 | 1985-08-29 | Glaxo Group Ltd | Process |
| GB8518743D0 (en) * | 1985-07-24 | 1985-08-29 | Glaxo Group Ltd | Heterocyclic compounds |
| GB8617994D0 (en) * | 1986-07-23 | 1986-08-28 | Glaxo Group Ltd | Heterocyclic compounds |
| GB8628473D0 (en) * | 1986-11-28 | 1987-01-07 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| EP0317088A1 (en) * | 1987-10-22 | 1989-05-24 | Glaxo Group Limited | Ketone derivatives |
-
1993
- 1993-09-21 CA CA002106642A patent/CA2106642C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-10-08 HR HR3223/92A patent/HRP931292B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-10-11 UA UA93002172A patent/UA26893C2/uk unknown
- 1993-10-13 CN CN93119192A patent/CN1052979C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-10-13 US US08/135,407 patent/US5416221A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-13 PL PL93300685A patent/PL174173B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1993-10-13 DE DE69313771T patent/DE69313771T3/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-10-13 SK SK1110-93A patent/SK281243B6/sk unknown
- 1993-10-13 AT AT93116542T patent/ATE157973T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-10-13 KR KR1019930021223A patent/KR100289912B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-10-13 ES ES93116542T patent/ES2106936T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-13 DK DK93116542T patent/DK0595111T4/da active
- 1993-10-13 EP EP93116542A patent/EP0595111B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-13 JP JP25588093A patent/JP3378315B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-10-13 RU RU93049416A patent/RU2119914C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1993-10-13 CZ CZ932156A patent/CZ284223B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-10-13 RO RO93-01370A patent/RO115799B1/ro unknown
- 1993-10-13 SI SI9300537A patent/SI9300537B/sl not_active IP Right Cessation
- 1993-10-13 PL PL93324329A patent/PL174526B1/pl not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-07-19 EE EE9400092A patent/EE03071B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-11-25 US US08/344,871 patent/US5478949A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-12-04 GR GR970403244T patent/GR3025599T3/el unknown
-
1999
- 1999-05-11 CN CN99106445A patent/CN1083430C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-24 UA UA99052847A patent/UA27022C2/uk unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK281243B6 (sk) | Spôsob výroby ondasetrónu a karbazolónové deriváty ako medziprodukty na jeho výrobu | |
| HUE029528T2 (en) | Process for the preparation of 6- (7 - ((1-aminocyclopropyl) methoxy) -6-methoxyquinolin-4-yloxy) -N-methyl-1-naphthamide and its synthetic intermediates | |
| CZ20031692A3 (cs) | Způsob výroby sulfonamid-substituovaných imidazotriazinonů | |
| EP2118058B9 (en) | Method for the preparation of 5-benzyloxy-2-(4-benzyloxphenyl)-3-methyl-1h-indole | |
| EP3794001B1 (en) | Intermediates and processes for the preparation of linagliptin and its salts | |
| EP0708095A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von alkoxytriazolinonen | |
| US9024023B2 (en) | Efficient process for the preparation of lapatinib and salts thereof by means of new intermediates | |
| CZ282068B6 (cs) | 3-Methoxy-4-[1-methyl-5-(2-methyl-4,4,4-trifluorbutylkarbamoyl)indol-3-ylmethyl]-N-(2-methylfenylsulfonyl)benzamid, jeho farmaceuticky přijatelná sůl, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky tyto látky obsahující | |
| US7223882B2 (en) | Process for producing triterpene derivative | |
| WO2006114581A1 (en) | A process for the preparation of tetrazolyltetrahydrocyclopentapyrazoles | |
| KR100393744B1 (ko) | 1,2,3,9-테트라하이드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1ｈ-이미다졸-1-일)메틸]-4ｈ-카바졸-4-온의 제조방법 | |
| KR100377578B1 (ko) | 온단세트론 및 그의 염의 제조방법 | |
| JP2002275155A (ja) | 環状アミン誘導体の製造方法 | |
| KR20190131983A (ko) | 다이아미노피리미딘 유도체 또는 이의 산부가염의 신규의 제조방법 | |
| LV10948B (en) | Carbazolone derivatives and process for preparing the same | |
| HU201311B (en) | Process for producing 4-substituted-3-methyl-1-aryl-5-aminopyrazole derivatives | |
| HU193186B (en) | Process for producing benzothiazine derivative | |
| DE3115992A1 (de) | Verfahren zur herstellung von indol-derivaten |