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Verfahren zur Herstellung von
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Indol-Derivaten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren
zur Herstellung von Indol-Derivaten gemäß Patentanspruch.
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Als Alkylgruppen R1 und R2 der Indol-Derivate seien beispielsweise
genannt: die Methylgruppe, die Äthylgruppe, die n-Propylgruppe, die Isopropylgruppe,
die n-Butylgruppe, die sec.-Butylgruppe, die Isobutylgruppe, die tert.- Butylgruppe,
die n-Pentylgruppe, die Isoamylgruppe, die n-Hexylgruppe sowie im Falle des Substituenten
R1 auch die Heptylgruppe und die n-0ctylgruppe. Als Cycloalkylreste R1 seien beispielsweise
genannt, der Cyclopentylrest, der Cyclopentylmethylrest oder der Cyclohexylrest.
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Das erfindungsgemäße Verfahren wird in Gegenwart inerter Lösungsmittel
durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind tiefschmelzende Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemische,
die gegenüber Bortribromid inert sind und in denen die Ausgangsprodukte für das
erfindungsgemäße Verfahren ausreichend löslich sind. Solche Lösungsmittel sind vorzugsweise
chlorierte Methan- bzw. Athan-Derivate, wie zum Beispiel Chloräthan, 1,2-Dichloräthan,
l,l-Dichloräthan, 1,1,2,2-Tetrachloräthan, Trichlormethan oder insbesondere Dichlormethan.
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Zur Reaktion werden vorzugsweise 2 mol bis 3 mol Bortribromid verwendet.
Erfindungsgemäß wird die Reaktion bei -800 C bis 12(30 C und insbesondere bei -650
C bis -30° C durchgeführt.
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Es ist überraschend, daß bei dem erfindungsgema..ßen Verfahren die
Estergruppen nicht mit abgespalten werden.
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Die Indol-Derivate der allgemeinen Formel I sind wertvolle Zwischenprodukte,
die beispielsweise zur Synthese der bisher unbekannten pharmakologisch wirksamen
Indol-Derivate der
allgemeinen Formel III
worin R1 ein Wasserstoffatom, oder einen 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkylrest,
R3 ein Wasserstoffatom, oder einen 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthaltender Alkylrest
und R4 ein Wasserstoffatom, oder einen gegebenenfalls durch eine Alkoxycarbonylgruppe
mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest substituierten 1 bis 6 Kohlenstoffatome
enthaltenden Alkylrest verwendet werden können, die sich insbesondere durch eine
ß-Receptoren-stimmulierende Wirksamkeit auszeichnen.
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Indol-Derivate, die als Wirkstoffe in anerkannt wirksamen Handelspräparaten
enthalten sind, sind vorbekannt, so zum Beispiel das Pindolol, dies ist das l-(4-Indolyloxy)-3-(isopropylamino-2-propanol
oder das Mepindolol, dies ist das l-[ 4-(2-methylindolyl) -oxy] -3-isopropylamino-2-propanol.
Diese Wirkstoffe, die eine gewisse Stukturanalogie zu den Indol-Derivaten der allgemeinen
Formel III zeigen sind bekanntlich ß-Receptorenblocker.
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Demgegenüber sind die Indol-Derivate der allgemeinen Formel III -
insbesondere die Ester dieser allgemeinen Formel -überraschenderweise ß-Receptoren-Stimmulatoren
und haben darüberhinaus auch eine antiallergische, antiphlogistische, analgetische
Wirksamkeit. Die freien Säuren der allgemeinen Formel III und deren Alkalimetallsalze
oder Erdalkalimetallsalze sind meist weniger wirksam; sie eignen sich vorzugsweise
als Zwischenprodukte zur Synthese der hochwirksamen Ester.
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Die Indol-Derivate der allgemeinen Formel 1 können beispielsweise
in folgender Weise in solche der allgemeinen Formel III überführt werden.
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Man kann beispielsweise diese Verbindungen unter den üblichen Bedingungen
der Hoesch-Synthese mit einem Nitril der allgemeinen Formel IV
worin R3 und R4 die obengenannte Bedeutung besitzen, kondensieren, indem man beispielsweise
die Verbindungen der Formel I und das Nitril in Gegenwart von Lewis Säuren in einem
inerten Lösungsmittel unter Einleiten von Chlorwasserstoff umsetzt.
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Die so erhaltenen Indol-Derivate der allgemeinen Formel IV
worin R1, R3 und R4 die obengenannte Bedeutung besitzen, werden dann reduziert.
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Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele dienen zur Erläuterung des
erfindungsgemäßen Verfahrens und zur näheren Erläuterung der gewerblichen Verwertbarkeit
der Verfahrensprodukte.
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A) Beispiele betreffend das erfindunqsgemäße Verfahren Beispiel 1
A. Zu einer Lösung von 56,7 g 7-Methoxyindol-2-carbonsäure in 300 ml Methanol gibt
man 250 ml Chlorwasserstoff-gesättigtes Methanol und erhitzt 2 Stunden lang unter
Rückfluß.
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Dann kühlt man die Lösung im Eis-Methanol-Bad stark ab, saugt die
abgeschiedenen Kristalle ab und wäscht sie mit wenig kaltem Methanol. Man erhält
so 26,5 g 7-Methoxyindol-2-carbonsäure-methylester vom Schmelzpunkt 118-1190C.
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B. Eine Lösung von 42,7 g 7-Methoxyindol-2-carbonsäuremethylester
in 950 ml Dichlormethan wird unter Stickstoff und Rühren auf -650C gekühlt. Dann
tropft man bei dieser Temperatur 65 ml Bortribromid in die Lösung, rührt noch 15
Minuten bei dieser Temperatur, läßt die Reaktionsmischung sich auf Raumtemperatur
erwärmen und rührt noch eine weitere Stunde. Dann rührt man die Mischung in 800
ml Eiswasser, trennt die organische Phase ab, extrahiert die wässrige Phase nochmal
mit Athylacetat und trocknet die vereinigten organischen Phasen mit Natriumsulfat.
Dann engt man sie im Vakuum zur Trockne ein, kristallisiert den Rückstand aus Acetonitril
um titid cl ezralülL 31 0 (J 7 -Hydroixyidol-2-carbonsäure-methyl- Iii y t -ester
vom Schmelzpunkt 218-2200C.
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Beispiel 2 A. Zu einer Suspension von 31,3 g Kaliumäthylat in 700
ml Diäthyläther werden 181 g Oxalsäurediäthylester eingetropft.
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Dann setzt man der Reaktionsmischung portionsweise 51,7 g 3-Methyl-2-nitro-anisol
zu und erhitzt die Mischung 18 Stunden lang unter Rückfluß. Man läßt erkalten, saugt
den erhaltenen Niederschlag ab, wäscht ihn mit Diäthyläther und löst ihn in einer
Mischung aus 650 ml Athanol und 650 ml konz. Essigsäure. Dieser Lösung setzt man
167 g Eisenpulver zu, und erhitzt die Mischung 90 Minuten lang unter Rückfluß.
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Man läßt die Reaktionsmischung erkalten und gießt sie in 5 1 Eiswasser.
Man filtriert die Mischung über Kieselgur, wäscht dieses mit Diäthyläther und Äthylacetat,
trennt die organische Phase ab und extrahiert die wässrige Phase noch dreimal mit
Äthylacetat. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumcarbonatlösung
gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert
und man erhält 32,4 g 7-Methoxyindol-2-carbonsäure-äthylester vom Schmelzpunkt 1130C.
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B. 11,0 g 7-Methoxyindol-2-carbonsäure-äthylester werden unter den
Uedingungen des Beispiels 1 B mit Bortribromid umgesetzt, aufbereitet und man erhält
nach Umkristallisation aus Äthanol 4,7 g 7-Hydroxyindol-2-carbonsäure-äthylester
vom Schmelzpunkt 195-2000C.
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Beispiel 3 A. Zu einer Suspension von 6,0 g 7-Methoxyindol-2-carbonsäure
in 100 ml Toluol werden 4,3 ml Thionylchlorid zugefügt und man erhitzt die Mischung
unter Rühren 3 Stunden lang auf 90 OC. Dann engt man das Reaktionsgemisch im Vakuum
ein, versetzt den Rückstand mit 50 ml n-Butanol und erhitzt eine Stunde lang unter
Rückfluß. Anschließend engt man die Mischung im Vakuum zur Trockne ein, kocht den
öligen Rückstand mit 60 ml Petroläther auf, dekantiert die klare Lösung vom dunklen
Rückstand ab und erhält nach Abkühlen derselben 4,1 g 7-Methoxyindol-2-carbonsäure-n-butylester
vom Schmelzpunkt 66 bis 69 OC.
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B. 4,1 g 7-Methoxyindol-2-carbonsäure-n-butylester werden unter den
Bedingungen des Beispiels 1 B mit Bortribromid umgesetzt, aufbereitet und man erhält
nach Umkristallisation aus Diisopropyläther 2,1 g 7-Hydroxyindol-2-carbonsäure-nbutylester
vom Schmelzpunkt 142-144 °C.
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Beispiel 4 A. Unter den Bedingungen des Beispiels 3 A werden 8 g 7-Methoxyindol-2-carbonsäure
in das Säurechlorid überführt und dieses mit Isobutanol umgesetzt und man erhält
nach Aufarbeitung und Umkristallisation aus Petroläther 6,2 g 7-Mehtoxyindol-2-carbonsäure-isobutylester
vom Schmelzpunkt 100 bis 101 °C.
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B. Unter den Bedingungen des Beispiels 1 B werden 5 g 7-Methoxyindol-2-carbonsäure-isobutylester
umgesetzt, aufbereitet und man erhält nach Umkristallisation aus Isobutanol 2,23
g 7-Hydroxyindol-2-carbonsäure-isobutylester vom Schmelzpunkt 185 - 187 °C.
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B) Beispiele betreffend die qewerbliche Verwertbarkeit der Verfahrensprodukte
Beispiel 1 A. Zu einer auf 100C gekühlten Lösung von 5,6 g Aluminium-Chlorid in
20 ml Nitrobenzol gibt man 1,9 g 7-Hydroxyindol 2-carbonsäure-methylester und 925
mg Aminoacetonitril-Hydrochlorid und kühlt dann die Mischung auf 5 bis 100C. Bei
dieser Temperatur leitet man 8 Stunden lang Chlorwasserstoff-Gas in die Reaktionsmischung,
läßt sie über Nacht stehen und gießt sie dann in Eiswasser. Nach 10 Minuten saugt
man den abgeschiedenen Niederschlag ab, kristallisiert das Rohprodukt aus 2 n Salzsäure/Methanol
1/2 um und erhält 1,8 g 4-Aminoacetyl-7-hydroxyindol-2-carbonsäure-methylester-Hydrochlorid
vom Schmelzpunkt oberhalb 2800C.
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B. Zu einer Lösung von 1,14 g 4-Aminoacetyl-7-hydroxyindol-2-carbonsäure-methylester-Hydrochlorid
in 200 ml Methanol gibt man 110 mg 10 eigen Palladium-Katalysator auf Aktivkohle
und hydriert 3 Stunden lang unter Schütteln bei Normaldruck.
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Dann filtriert man die Reaktionsmischung und engt das Filtrat zur
Trockne ein. Der Rückstand wird mit Aceton/Methanol 9/1 kräftig gerührt, das erhaltene
Produkt abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Man erhält so 1,0 g 4-(1-Amino-2-hydroxyäthyl)-7-hydroxyindol-2-carbonsäure-methylester
Hydrochlorid vom Zersetzungspunkt 2800C.
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Beispiel 2 A. Unter den Bedingungen des Beispiels 1 A werden 4,1 g
7-Hydroxyindol-2-carbonsäure-äthylester mit 3,0 g tert.-Butylaminoacetonitril-Hydrochlorid
umgesetzt, aufbereitet ud man erhält 1,75 y 4-tert.-Butylaminoacetyl-7-hydroxyindol-2-carbonsäure-äthylester-Hydrochlorid
vom Zersetzungspunkt 2720C.
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B. Unter den Bedingungen des Beispiels 1 B werden 1,0 g 4-tert.-Butylaminoacetyl-7-hydroxyindol-2-carbonsäure-äthylester-Hydrochlorid
umgesetzt, aufbereitet und man erhält nach Umkristallisation aus Äthanol 573 mg
4-(2-tert-Butylaminol-hydroxyäthyl)-7-hydroxyindol-2-carbonsäureäthylester-Hydrochlorid
vom Zersetzungspunkt 168-170 OC.
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Beispiel 3 A. Zu einer Lösung von 2,7 g Aluminiumchlorid in 20 ml
Nitrobenzol werden unter Eiskühlung und Rühren 818 mg tert.-Butylaminoacetonitril-hydrochlorid
und 1,2 g 7-Hydroxyindol-2-carbonsäure-n-butylester gegeben. Dann leitet man in
die Mischung bei 0 bis 3 OC 7 Stunden lang Chlorwasserstoff-Gas ein, rührt die Reaktionsmischung
noch 16 Stunden lang bei 0 bis 3 OC und gießt sie dann in Eiswasser. Man rührt das
Gemisch 10 Minuten lang und saugt dann den Niederschlag ab. Dieser wird aus Isopropanol
umkristallisiert und man erhält 765 mg 4-tert.-Butylaminoacetyl-7-hydroxyindol-2-carbonsäure-n-butylester-Hydrochlorid
vom Zersetzungspunkt 203 - 208 °C.
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B. Unter den Bedingungen des Beispiels 1 B werden 766 mg 4-tert.-Butyl:aminoacetyl-7-hydroxyindol-2-carbonsäure-n
butylester-Hydrochlorid hydriert, aufbereitet und man erhält 640 mg 4-(2-tzert.-Butylamino-l-hydroxyäthyl)-7-hydroxyindol-2-carbonsäure-n-butylester-Hydrochlorid
vom Zersetzungspunkt 148 - 149 °C.
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Beispiel 4 A. 1,0 g 7-Hydroxyindol-2-carbonsäure-isobutylester werden
unter den Bedingungen des Beispiels 3 A mit 682 mg tert.-Butylaminoactonitril-Hydrochlorid
umgesetzt, aufbereitet und man erhält 728 mg 4-tert.-Butylaminoacetyl-7-hydroxyindol-2-carbonsäure-isobutylester-Hydrochlorid
vom Zersetzungspunkt 220 - 225 OC.
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B. Unter den Bedingungen des Beispiels 1 B werden 1,1 g 4-tert -Butylaminoacetyl-7-hydroxyindol-2-carbonsäure-isobutylester
hydriert, aufbereitet und man erhält 960 mg 4-(2-tert. -BuLy.lamino-1-hydroxyäthyl)
-7-hydroxyindol-2-carbonsäure-isobutylester-Hydrochlorid das sich ab 135 °C zersetzt.