CN117865951A - 一种制备4-(4-氯-2-噻吩基)-2-噻唑胺的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种制备4‑(4‑氯‑2‑噻吩基)‑2‑噻唑胺的方法，中间体化合物4‑(4‑氯‑2‑噻吩基)‑2‑噻唑胺是合成Avatrombopag的重要中间体，Avatrombopag是第二代促血小板生成素受体激动剂，治疗与肝脏疾病相关的血小板减少。起始原料3‑氯噻吩先溴代，然后在三氯化铝作用下与氯乙酰氯发生缚克酰基化反应，接着用溴素溴代后与硫脲在乙醇中环化，最后在氯化铵、锌粉还原作用下脱掉2位的溴，得到该关键中间体。此方法简便经济，产品杂质较小，且各步反应收率较高，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于化学合成方法的技术领域，具体而言，涉及一种药物中间体的制备方法，尤其是一种制备4-(4-氯-2-噻吩基)-2-噻唑胺的方法。
背景技术
Avatrombopag是第二代促血小板生成素受体激动剂，是一种每日口服一次的血小板生成素激动剂，治疗与肝脏疾病相关的血小板减少，在肝硬化血小板减少患者进行择期有创操作前1周使用，可以提高肝硬化择期操作患者的血小板水平。
4-(4-氯-2-噻吩基)-2-噻唑胺是合成Avatrombopag的关键中间体，常用的合成路线为专利CN03804457.9和专利WO2021021000A1公开的路线，合成路线见式1。
该合成路线以4-氯-2-乙酰基噻吩为起始原料，在乙醚中使用溴素溴代后，溴化物再与硫脲环化得到4-(4-氯-2-噻吩基)-2-噻唑胺。
专利CN03804457.9描述合成过程具体如下：冰冷下，在4.18g的4-氯-2-乙酰基噻吩和30mL乙醚的溶液中加入1.5mL的溴，室温下搅拌2h。在反应液中加水，分液，所得有机层用饱和食盐水(盐水)洗涤，再用无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂获得溴化物。室温下，在溴化物的EtOH 30mL溶液中加入2.1g的硫脲，于80℃搅拌一晚。过滤析出的固体，减压蒸干所得溶液，加入氯仿后，有机层用碳酸钾水溶液(aq)、盐水洗涤后，用硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂后，所得残渣用己烷:EtOAc＝1：1的溶液洗涤，获得2.57g的2-氨基-4-(4-氯噻吩-2-基)噻唑。
专利WO2021021000A1描述合成过程具体如下：0℃下，把2-乙酰-4-氯噻吩(20g,0.125mol)加入150mL乙醚溶液中，然后在20min内缓慢地加入溴素(22g,0.138mol)，所得的反应混合物在搅拌2h。反应结束后(将混合物用水(200mL)稀释，搅拌时间为几分钟，再用乙酸乙酯(EtOAs)提取(150mL)，用水(2×100mL)和饱和的氯化钠溶液(2x50mL)洗涤，提取溶液用无水硫酸钠干燥，然后蒸除溶剂。所得的溴化物溶解在150mL乙醇中,加入硫代尿素(9.5g,125mL)，并沸腾1h。反应完成后将混合物蒸发。将所得产物溶解在300mL乙酸/己烷混合物中(1:1),并沸腾1小时。然后将溶液冷却到室温,过滤掉沉淀，用1:1的乙酸/己烷混合物洗涤，在室温下用10mm汞柱真空干燥5h。将所得的产品悬浮在500mL的碳酸钾水溶液中(40g,0.3mol)，在室温下强烈搅拌1h。然后过滤掉沉淀，用水洗涤并在室温下干燥2天。得黄色产物21.9g，产品收率为81％，纯度95％以上，熔点147-150℃。
上述路线存在的缺点包括：①起始原料价格昂贵，且带入溴代杂质在后续反应中难以除去。②溴代反应使用乙醚作为溶剂，价格昂贵，且沸点太低不适宜工业化生产。
还有的研究以1-(2-噻吩基)乙酮为起始原料，与N-氯代丁二酰亚胺(NCS)发生氯化反应，得到1-(4-氯-2-噻吩基)乙酮，具体是：以1-(2-噻吩基)乙酮(2)为起始原料，与N-氯代丁二酰亚胺(NCS)发生氯化反应，得到1-(4-氯-2-噻吩基)乙酮(3)；(3)经溴代反应，得到2-溴-1-(4-氯-2-噻吩基)乙酮(4)；(4)与硫脲在乙醇中发生成环反应得到2-氨基-4-(4-氯-2-噻吩基)噻唑(5)。该研究所述合成方法可一定程度降低起始原料成本，但所存在缺点依然存在。
发明内容
本发明的目的在于提供一种原料成本低廉、制备条件温和、产物纯度高、易于实现工业化生产的4-(4-氯-2-噻吩基)-2-噻唑胺的制备方法。
一种制备4-(4-氯-2-噻吩基)-2-噻唑胺的方法，包括如下步骤：
步骤(1)：以3-氯噻吩(Ⅱ)为起始原料，在二氯甲烷和光照条件下发生溴代反应生成2-溴3-氯噻吩中间体(Ⅲ)；
步骤(2)：步骤(1)中的2-溴3-氯噻吩中间体(Ⅲ)在三氯化铝作用下与乙酰氯发生缚克酰基化反应，生成4-氯-5-溴-2-乙酰基噻吩(Ⅳ)；
步骤(3)：步骤(2)中的4-氯-5-溴-2-乙酰基噻吩(Ⅳ)，在二氯甲烷和光照条件下发生溴代反应生成4-氯-5-溴-2-溴乙酰基噻吩(Ⅴ)；
步骤(4)：步骤(3)中的4-氯-5-溴-2-溴乙酰基噻吩(Ⅴ)，在无水乙醇中和硫脲加热回流反应生成4-(4-氯-5溴-2-噻吩基)-2-噻唑胺(Ⅵ)；
步骤(5)：步骤(4)中的产物(Ⅵ)，在甲醇中使用氯化铵和锌粉还原得到4-(4-氯-2-噻吩基)-2-噻唑胺(Ⅰ)；
优选的是，本发明步骤(1)中3-氯噻吩与溴素的摩尔比为1:1～5，反应温度为-10～40℃，反应时间为6～20h；反应溶剂可以是二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸、四氯化碳、二氧六环、1,2-二氯乙烷、乙醚或上述溶剂任选所组成的混合溶剂。
优选的是，本发明步骤(1)中3-氯噻吩与溴素的摩尔比为1:1～1.5，反应温度为0～30℃，反应时间为8～12h；反应溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳中的一种或多种。
优选的是，本发明步骤(2)中2-溴3-氯噻吩与乙酰氯的摩尔比为1:1～4，反应温度为-10～40℃，反应时间为1～12h；反应溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二硫化碳、1,2-二氯乙烷或上述溶剂任选所组成的混合溶剂。
优选的是，本发明步骤(2)中2-溴3-氯噻吩与乙酰氯的摩尔比为1:1.1～1.5，反应温度为-5～10℃，反应时间为4～8h；反应溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷中的一种或多种。
优选的是，本发明步骤(3)中2-溴3-氯噻吩与溴素的摩尔比为1:1～2，反应温度为-10～40℃，反应时间为1～10h，反应溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二硫化碳、1,2-二氯乙烷或上述溶剂任选所组成的混合溶剂。
优选的是，本发明步骤(3)中2-溴3-氯噻吩与溴素的摩尔比为1:1.0～1.2，反应温度为10～30℃，反应时间为2～6h；反应溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷中的一种或多种。
优选的是，本发明步骤(4)中2-溴3-氯噻吩与硫尿的摩尔比为1:1～4，反应温度为20～100℃，反应时间为1～12h；反应溶剂是甲醇、乙醇或上述溶剂任选所组成的混合溶剂。
优选的是，本发明步骤(4)中2-溴3-氯噻吩与硫尿的摩尔比1:1.0～1.4，反应温度为60～80℃，反应时间为1～4；反应溶剂为乙醇。
优选的是，本发明步骤(5)中4-(4-氯-5溴-2-噻吩基)-2-噻唑胺与锌粉的摩尔比为1:1～20，反应温度为20～100℃，反应时间为0～6h；反应溶剂可为水、甲醇、乙醇或上述溶剂任选所组成的混合溶剂。
优选的是，本发明步骤(5)中4-(4-氯-5溴-2-噻吩基)-2-噻唑胺与锌粉的摩尔比为1:5～10，反应温度为为60～70℃，反应时间为0.5～2h；反应溶剂为甲醇。
本发明的一种制备4-(4-氯-2-噻吩基)-2-噻唑胺的方法，中间体化合物4-(4-氯-2-噻吩基)-2-噻唑胺是合成Avatrombopag的重要中间体，Avatrombopag是第二代促血小板生成素受体激动剂，治疗与肝脏疾病相关的血小板减少。起始原料3-氯噻吩先溴代，然后在三氯化铝作用下与氯乙酰氯发生缚克酰基化反应，接着用溴素溴代后与硫脲在乙醇中环化，最后在氯化铵、锌粉还原作用下脱掉2位的溴，得到该关键中间体。此方法简便经济，产品杂质较小，且各步反应收率较高，适合工业化生产。
具体实施方式
以下通过实施实例对本发明进行具体说明，但本发明并不仅限于这些实施实例。
一种制备4-(4-氯-2-噻吩基)-2-噻唑胺的方法，包括如下步骤：
步骤(1)：以3-氯噻吩(Ⅱ)为起始原料，在二氯甲烷和光照条件下发生溴代反应生成2-溴3-氯噻吩中间体(Ⅲ)。
其中3-氯噻吩与溴素的摩尔比为1:1～5，最优为1:1～1.5；反应温度为-10～40℃，最优反应温度为0～30℃，反应时间为6～20h，最优为8～12h。反应溶剂可以是二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸、四氯化碳、二氧六环、1,2-二氯乙烷、乙醚或上述溶剂任选所组成的混合溶剂。优先选用二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳。
步骤(2)：步骤(1)中的产物(Ⅲ)在三氯化铝作用下与乙酰氯发生缚克酰基化反应，生成4-氯-5-溴-2-乙酰基噻吩(Ⅳ)。
其中2-溴3-氯噻吩与乙酰氯的摩尔比为1:1～4，最优为1:1.1～1.5，反应温度为-10～40℃，最优反应温度为-5～10℃，反应时间为1～12h，最优为4～8h。反应溶剂可以是二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二硫化碳、1,2-二氯乙烷或上述溶剂任选所组成的混合溶剂。优先选用二氯甲烷、三氯甲烷。
步骤(3)：步骤(2)中的产物(Ⅳ)，在二氯甲烷和光照条件下发生溴代反应生成4-氯-5-溴-2-溴乙酰基噻吩(Ⅴ)。
其中2-溴3-氯噻吩与溴素的摩尔比为1:1～2，最优为1:1.0～1.2，反应温度为10～40℃，最优反应温度为10～30℃，反应时间为1～10h，最优为2～6h。反应溶剂可以是二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二硫化碳、1,2-二氯乙烷或上述溶剂任选所组成的混合溶剂。优先选用二氯甲烷、三氯甲烷。
步骤(4)：步骤(3)中的产物(Ⅴ)，在无水乙醇中和硫脲加热回流反应生成4-(4-氯-5溴-2-噻吩基)-2-噻唑胺(Ⅵ)。
其中2-溴3-氯噻吩与硫尿的摩尔比为1:1～4，最优为1:1.0～1.4，反应温度为20～100℃，最优反应温度为60～80℃，反应时间为1～12h，最优为1～4。反应溶剂可以是甲醇、乙醇、或上述溶剂任选所组成的混合溶剂。优先选用乙醇。
步骤(5)：步骤(4)中的产物(Ⅵ)，在甲醇中使用氯化铵和锌粉还原得到4-(4-氯-2-噻吩基)-2-噻唑胺(Ⅰ)。
其中4-(4-氯-5溴-2-噻吩基)-2-噻唑胺与锌粉的摩尔比为1:1～20，最优为1:5～10，反应温度为20～100℃，最优反应温度为60～70℃，反应时间为0～6h，最优为0.5～2。反应溶剂可以是水、甲醇、乙醇、或上述溶剂任选所组成的混合溶剂。优先选用甲醇。
实施例一
在2L三口瓶中加入500mL二氯甲烷，搅拌下加入100.00g 3-氯噻吩，反应液溶清，将反应液降温至≤0℃，向反应液中缓慢滴加溴素，并控温≤20℃。滴加完毕，将反应液置于室温，反应完全后，向反应液中加入500mL纯化水，滴加碳酸氢钠溶液调节pH至中性，静置分层，收取有机相，水相用200mL二氯甲烷洗涤，合并二氯甲烷层，用500mL5％氯化钠溶液洗涤一次，收取二氯甲烷层，用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得黄色油状化合物Ⅲ102.6g。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.79(s,1H),6.29(s,1H)。
实施例二
在3L三口瓶中加入2000mL二氯甲烷，搅拌下加入100.00g化合物Ⅲ，搅拌溶解，溶清后加入45.2mL乙酰氯，搅拌溶清；将反应液降温至0～5℃，分批多次缓慢加入三氯化铝(约1g/min)，并控温在5～8℃。加料完毕，将反应液置于室温避光反应4～8h，反应至完全。
反应完全后，将反应液缓慢加入到冷纯化水/盐酸的混合液中，剧烈振摇，静置分层，收取二氯甲烷层，水层用500mL二氯甲烷洗涤，合并二氯甲烷相，用无水硫酸钠干燥除水，30～40℃减压浓缩溶剂，得黄绿色粉末。将该黄绿色粉末加入到500mL三口瓶中，加入300mL石油醚搅拌打浆2h，过滤，滤饼用石油醚洗涤至白色，滤干，得白色结晶性粉末化合物Ⅳ。
实施例三
在2L三口瓶中加入100.00g化合物Ⅳ，1000mL二氯甲烷搅拌溶解，将反应液降温至≤0℃，在光照下缓慢向反应液中滴加溴素，并控温≤10℃，滴加完毕，将反应液置于室温下反应至完全。
反应完全后，将反应液加入到1000mL纯化水中，振摇，静置分层，分离有机相，水相用300mL二氯甲烷洗涤一次，合并二氯甲烷相，用无水硫酸钠干燥，30～35℃减压浓缩得油状物，冷却后得黄色固体化合物Ⅴ。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.57(s,1H),4.26(2,1H)。
实施例四
在2L三口瓶中加入1200mL无水乙醇，搅拌下加入100.00g化合物Ⅴ，搅拌溶解，溶清后加入29.00g硫脲，加热升温至80℃至反应液回流，反应完全后，将反应液缓慢降至室温，保温搅拌析晶2h，过滤，滤饼用200mL无水乙醇洗涤，得淡黄色固体化合物Ⅵ。
实施例五
在3L三口瓶中加入1500mL甲醇，搅拌下加入100.00g化合物Ⅵ，加入181.00g氯化铵，升温至65～70℃反应液开始回流，向反应液中分批多次缓慢加入221.00g锌粉。加料完毕，回流反应至完全。
趁热过滤，除去锌粉，滤饼用500mL甲醇洗涤，合并滤液，40～50℃减压浓缩至干，得黄色固体，加入500mL纯化水打浆洗涤，滤干，滤饼放入烘箱，在45～55℃减压干燥得黄色结晶性粉末化合物Ⅰ。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.43(d,1H),7.40(d,1H),7.22(s,1H),7.00s,3H)。
Claims (10)
1.一种制备4-(4-氯-2-噻吩基)-2-噻唑胺的方法，其特征在于包括如下步骤：
步骤(1)：以3-氯噻吩(Ⅱ)为起始原料，在二氯甲烷和光照条件下发生溴代反应生成2-溴3-氯噻吩中间体(Ⅲ)；
步骤(2)：步骤(1)中的2-溴3-氯噻吩中间体(Ⅲ)在三氯化铝作用下与乙酰氯发生缚克酰基化反应，生成4-氯-5-溴-2-乙酰基噻吩(Ⅳ)；
步骤(3)：步骤(2)中的4-氯-5-溴-2-乙酰基噻吩(Ⅳ)，在二氯甲烷和光照条件下发生溴代反应生成4-氯-5-溴-2-溴乙酰基噻吩(Ⅴ)；
步骤(4)：步骤(3)中的4-氯-5-溴-2-溴乙酰基噻吩(Ⅴ)，在无水乙醇中和硫脲加热回流反应生成4-(4-氯-5溴-2-噻吩基)-2-噻唑胺(Ⅵ)；
步骤(5)：步骤(4)中的产物(Ⅵ)，在甲醇中使用氯化铵和锌粉还原得到4-(4-氯-2-噻吩基)-2-噻唑胺(Ⅰ)；
2.根据权利要求1所述的制备4-(4-氯-2-噻吩基)-2-噻唑胺的方法，其特征在于上述步骤(1)中3-氯噻吩与溴素的摩尔比为1:1～5，反应温度为-10～40℃，反应时间为6～20h；反应溶剂可以是二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸、四氯化碳、二氧六环、1,2-二氯乙烷、乙醚或上述溶剂任选所组成的混合溶剂。
3.根据权利要求2所述的制备4-(4-氯-2-噻吩基)-2-噻唑胺的方法，其特征在于上述步骤(1)中3-氯噻吩与溴素的摩尔比为1:1～1.5，反应温度为0～30℃，反应时间为8～12h；反应溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的制备4-(4-氯-2-噻吩基)-2-噻唑胺的方法，其特征在于上述步骤(2)中2-溴3-氯噻吩与乙酰氯的摩尔比为1:1～4，反应温度为-10～40℃，反应时间为1～12h；反应溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二硫化碳、1,2-二氯乙烷或上述溶剂任选所组成的混合溶剂。
5.根据权利要求4所述的制备4-(4-氯-2-噻吩基)-2-噻唑胺的方法，其特征在于上述步骤(2)中2-溴3-氯噻吩与乙酰氯的摩尔比为1:1.1～1.5，反应温度为-5～10℃，反应时间为4～8h；反应溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷中的一种或多种。
6.根据权利要求1所述的制备4-(4-氯-2-噻吩基)-2-噻唑胺的方法，其特征在于上述步骤(3)中2-溴3-氯噻吩与溴素的摩尔比为1:1～2，反应温度为-10～40℃，反应时间为1～10h，反应溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二硫化碳、1,2-二氯乙烷或上述溶剂任选所组成的混合溶剂。
7.根据权利要求6所述的制备4-(4-氯-2-噻吩基)-2-噻唑胺的方法，其特征在于上述步骤(3)中2-溴3-氯噻吩与溴素的摩尔比为1:1.0～1.2，反应温度为10～30℃，反应时间为2～6h；反应溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷中的一种或多种。
8.根据权利要求1所述的制备4-(4-氯-2-噻吩基)-2-噻唑胺的方法，其特征在于上述步骤(4)中2-溴3-氯噻吩与硫尿的摩尔比为1:1～4，反应温度为20～100℃，反应时间为1～12h；反应溶剂是甲醇、乙醇或上述溶剂任选所组成的混合溶剂。
9.根据权利要求8所述的制备4-(4-氯-2-噻吩基)-2-噻唑胺的方法，其特征在于上述步骤(4)中2-溴3-氯噻吩与硫尿的摩尔比1:1.0～1.4，反应温度为60～80℃，反应时间为1～4；反应溶剂为乙醇。
10.根据权利要求4所述的制备4-(4-氯-2-噻吩基)-2-噻唑胺的方法，其特征在于上述步骤(5)中4-(4-氯-5溴-2-噻吩基)-2-噻唑胺与锌粉的摩尔比为1:1～20，反应温度为20～100℃，反应时间为0～6h；反应溶剂可为水、甲醇、乙醇或上述溶剂任选所组成的混合溶剂。
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