CN113754579A - 一种吡啶衍生物的制备方法 - Google Patents

一种吡啶衍生物的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN113754579A
CN113754579A CN202110609822.XA CN202110609822A CN113754579A CN 113754579 A CN113754579 A CN 113754579A CN 202110609822 A CN202110609822 A CN 202110609822A CN 113754579 A CN113754579 A CN 113754579A
Authority
CN
China
Prior art keywords
formula
compound
acid
solvent
palladium
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202110609822.XA
Other languages
English (en)
Inventor
龚峰
杨铁
李新路
赵锐
刘飞
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd
Original Assignee
Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd filed Critical Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd
Publication of CN113754579A publication Critical patent/CN113754579A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Abstract

本发明属于药物合成领域，涉及一种吡啶衍生物的制备方法，具体而言，涉及一种式III的制备方法，在碱和溶剂存在下，以N‑杂环卡宾钯(II)(Pd(II)‑NHC)配合物为催化剂，式I化合物和式II化合物反应得到式III化合物。式III化合物在溶剂和NBS存在下，生成含式IV化合物的混合物，然后重结晶得到式IV化合物。此外，还提供了式I化合物的制备方法，无机碱和甲醇存在下，2,4‑二氯吡啶反应生成2‑氯‑4‑甲氧基吡啶，接着与酸成盐，然后转变为高纯度的2‑氯‑4‑甲氧基吡啶。本申请用N‑杂环卡宾钯(II)配合物作催化剂，收率显著提高，而且催化剂的用量显著降低；克服了现有技术中钯催化剂及配体用量大(2％)，原子利用率低，成本高，反应温度高，反应时间长，收率低等问题，更适合工业化生产。

Description

一种吡啶衍生物的制备方法
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及(S)-4-(5-溴-4-甲氧基吡啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备方法。
背景技术
(S)-4-(5-溴-4-甲氧基吡啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯是合成一种间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂的重要中间体。
2-氯-4-甲氧基吡啶，作为医药化工品的重要中间体，现有技术已知可按照多种方法来制备，例如Organic Process Research&Development Volume 15,Issue 5,Pages1138-1148,2011,公开了以2,4-二氯吡啶为起始原料，在甲苯和甲醇钠存在下，反应温度为105-110℃，反应时间长达21小时。JACS，Volume 133Issue 5Pages 1251-1253,2011,也公开了2-氯-4-甲氧基吡啶的合成方法，所用的碱为氢化钠，柱层析后处理。
(S)-4-(5-溴-4-甲氧基吡啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯作为中间体，文献WO2016015676公开了其制备方法，以Pd2(dba)3为催化剂，柱层析后处理。钯催化剂及配体用量大，原子利用率低，成本高，且反应在较高温度下进行，反应时间长，收率低，不利于工业化生产。
发明内容
一方面，本申请提供了一种式III的制备方法，
Figure BDA0003095257770000011
其中，R1、R2、R3和R4中的一个为C1-C6烷氧基，其余为氢；且R5独立地为C1-C6烷基或H，R6选自氨基保护基，其包括：
在碱和溶剂存在下，以N-杂环卡宾钯(II)(Pd(II)-NHC)配合物为催化剂，式I化合物和式II化合物反应得到式III化合物，其中L为离去基团，
Figure BDA0003095257770000021
其中，所述的氨基保护基包括但不限于叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(CBz)、2-联苯基-2-丙氧羰基(BPoc)、三苯甲基(Trityl，Trt)、苄基、Alloc、Teoc、PMB、Dmb、Fmoc、Tfa、Tos；在一些具体的实施方案中，所述的氨基保护为叔丁氧羰基。
Figure BDA0003095257770000022
其中，所述的N-杂环卡宾钯(II)(Pd(II)-NHC)配合物可按照本领域公知的方法制备得到，包括但不限于将N-杂环卡宾(NHC)与含Pd衍生物反应，其中N-杂环卡宾(NHC)是指一类杂环化合物，其环结构中含有一个卡宾碳和至少一个N原子，可通过已知方法进行制备，也可购买市售产品。N-杂环卡宾钯(II)(Pd(II)-NHC)配合物的实例包括但不限于(NHC)Pd(acac)Cl，(NHC)Pd(acac)2，式Ⅵ-1，式Ⅵ-2，式Ⅵ-3，式Ⅵ-4，式Ⅵ-5，式Ⅵ-6，式Ⅵ-7和式Ⅵ-8化合物中的一种或者多种；在一些实施方案中，N-杂环卡宾钯(II)配合物为上述列举化合物中的一种或者两种，其中acac是指乙酰丙酮(acetylacetonate)，以及下述结构式中
Figure BDA0003095257770000024
表示共轭电子，iPr是指异丙基。
Figure BDA0003095257770000023
Figure BDA0003095257770000031
其中，上式中的化学基团代表的结构如下所示：
Figure BDA0003095257770000032
在一些实施方案中，N-杂环卡宾钯(II)配合物选自(NHC)Pd(acac)Cl和(NHC)Pd(acac)2中的一种或两种；在一些实施方案中，N-杂环卡宾钯(II)配合物为式Ⅶ化合物、式Ⅷ化合物、式Ⅸ化合物中的一种或多种。其中，式Ⅶ化合物中，R1’独立地选自异丙基、甲基、叔丁基和氢，R2’独立地选自甲基和氢，且R1’和R2’不同时为氢；式Ⅶ化合物的一些具体的实施方案中，R1’为异丙基时R2’为氢；或者R1’为氢时R2’为甲基；或者R1’和R2’均为甲基；或者R1’为异丙基时R2’为甲基；或者R1’为叔丁基时R2’为甲基。式Ⅷ化合物中，R1’为异丙基和R2’为氢，或者R1’和R2’均为甲基；式Ⅸ化合物中，R1’为异丙基，R2’为氢。在一个具体的实施方案中，所述的N-杂环卡宾钯(II)配合物为乙酰丙酮基[1,3-双(2,6-二异丙基苯基)咪唑-2-亚基]氯化钯(II)。
Figure BDA0003095257770000041
在一些实施方案中，N-杂环卡宾钯(II)配合物的量为式I化合物的物质的量的1‰-1％；在一些具体的实施方案中，N-杂环卡宾钯(II)配合物的量为式I化合物的物质的量的2‰-1％；在一些具体的实施方案中，N-杂环卡宾钯(II)配合物的量为式I化合物的物质的量的1‰-3‰；在一些具体的实施方案中，N-杂环卡宾钯(II)配合物的量为式I化合物的物质的量的2‰-3‰。
在一些实施方案中，离去基团L为卤素，包括但不限于氟、氯、溴、碘；在一个具体的实施方案中，离去基团L为Cl。
本申请中，所述的溶剂包括但不限于醚类溶剂、甲苯、DMF中的一种或者多种，及其与水的混合物；在一些实施方案中，溶剂为乙二醇二甲醚、甲苯、四氢呋喃、1,4-二氧六环、DMF、甲基四氢呋喃中的一种或多种；在一些实施方案中，溶剂为乙二醇二甲醚。
本申请中，所述的碱包括但不限于无机碱，可以列举的实例包括叔丁醇钾、叔丁醇钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钾；在一些实施方案中，所述的碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠、碳酸铯中的一种或多种；在一些实施方案中，所述的碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠中的一种或两种。
在一些实施方案中，其中R1、R2和R4为H，R3为C1-C6烷氧基；在一些实施方案中，R3为甲氧基、乙氧基、-OCH(CH3)2、-O-(CH2)2CH3；在一些实施方案中，R3为甲氧基。
在一些实施方案中，其中R5为-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-(CH)(CH3)2；在一些实施方案中，R5为-CH3；在一个具体的实施方案中，R5为2’位的甲基。
Figure BDA0003095257770000051
在一些实施方案中，钯催化反应的温度为50-95℃，优选60-90℃，较优选为75-85℃；反应时间0.5-2小时，在一个具体的实施方案中，反应时间为1小时。
在一些实施方案中，式II化合物与式I化合物的物质的量比为3～1:1，优选2～1:1，较优选为1.18:1。
本申请中，涉及的化合物可以是不对称的，例如，具有一个或多个立体异构体。本申请与R5取代基相连的C原子可为手性C原子，例如具有R或S构型，或者是R和S构型的混合物。
另一方面，本申请还提供了下式I化合物的制备方法，其中L为Cl，R1、R2和R4为H，R3为甲氧基；其包括：在无机碱和甲醇存在下，2,4-二氯吡啶反应生成2-氯-4-甲氧基吡啶，接着与酸成盐，然后转变为高纯度的2-氯-4-甲氧基吡啶；
Figure BDA0003095257770000052
在一些实施方案中，无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、甲醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种；在一些实施方案中，所述的无机碱为碳酸钾或碳酸钠；在一些实施方案中，所述的酸包括但不限于无机酸和有机酸；在一些实施方案中，所述的酸选自HCl、草酸、柠檬酸、硫酸中的一种；在一些实施方案中，所述的酸为盐酸水溶液；在一些实施方案中，所述的酸为氯化氢气体；在一些实施方案中，在与酸成盐和/或进一步游离出2-氯-4-甲氧基吡啶时，可进一步加入酯溶剂，例如乙酸乙酯；在一些实施方案中，可在碱(包括但不限于无机碱和有机碱，例如氢氧化钠)的存在下转变为高纯度的2-氯-4-甲氧基吡啶。
再一方面，本申请还提供了式IV化合物的制备方法，其包括：将式III-1化合物在溶剂和NBS存在下，生成含式IV化合物的混合物，然后重结晶得到式IV化合物，*表示C原子具有手性，可为R构型、S构型或者R和S的混合物。
Figure BDA0003095257770000053
Figure BDA0003095257770000061
其中，所述重结晶时的溶剂选自甲醇、乙醇、正己烷、甲基叔丁醚、异丙醚、乙醚、正庚烷、甲苯中的一种或者多种；优选的，所述的重结晶溶剂选自甲醇、正己烷、甲苯中的一种、两种或者三种；优选的重结晶溶剂选自甲醇，正己烷，或者甲醇和甲苯的混合物；反应时，所用的溶剂为有机溶剂；在一些实施方案中，反应时溶剂为乙腈。
在一个具体的实施方案中，本申请提供了如下的制备方法，其包括：
2-氯-4-甲氧基吡啶(式Ⅰ-1化合物)在碱和溶剂存在下，N-杂环卡宾钯(II)配合物为催化剂，与(S)-3-甲基-1-叔丁氧羰基哌嗪(式II-1化合物)反应生成(S)-4-(4-甲氧基吡啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(式III-2化合物)；
Figure BDA0003095257770000062
其中，2-氯-4-甲氧基吡啶(式Ⅰ-1化合物)可按照如下的方法制备：在无机碱和甲醇存在下，2,4-二氯吡啶反应生成2-氯-4-甲氧基吡啶(式Ⅰ-1化合物)，接着与酸成盐，然后转变为高纯度的2-氯-4-甲氧基吡啶(式Ⅰ-1化合物)。在一些实施方案中，无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、甲醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种；在一些实施方案中，为碳酸钾或碳酸钠；在一些实施方案中，所加的酸包括但不限于无机酸和有机酸；在一些实施方案中，所加的酸选自HCl、草酸、柠檬酸、硫酸中的一种；在一些实施方案中，所加的酸为氯化氢气体；在一些实施方案中，在加酸成盐和/或转变为高纯度的2-氯-4-甲氧基吡啶时，可进一步加入酯溶剂，例如乙酸乙酯；在一些实施方案中，在氢氧化钠的存在下转变为高纯度的2-氯-4-甲氧基吡啶。本申请中，2-氯-4-甲氧基吡啶与酸成盐，能将杂质2-甲氧基-4-氯吡啶和2,4-二甲氧基吡啶的总含量降至0.5％以下，而现有技术中不与酸成盐，直接一步取代反应，经后处理所得产物2-氯-4-甲氧基吡啶中含有的异构体的含量可超过5％。
其中，式III-2化合物可进一步用来制备式IV-1化合物，其包括：式III-2化合物在溶剂和NBS存在下，生成含式IV-1化合物的混合物，然后重结晶得到高纯度的式IV-1化合物，
Figure BDA0003095257770000063
Figure BDA0003095257770000071
其中重结晶时溶剂选自甲醇、乙醇、正己烷、甲基叔丁醚、异丙醚、乙醚、正庚烷、甲醇甲苯混合溶剂中的一种；优选的，所述的重结晶溶剂选自甲醇、正己烷、甲醇甲苯混合溶剂中的一种。申请人意外发现，通过选择特定的重结晶溶剂来重结晶，可以有效去除多种杂质(例如式Ⅹ化合物(例如正己烷作为重结晶溶剂可以除去X)，Ⅺ化合物(例如甲苯甲醇混合溶剂可除去XI化合物)，Ⅻ化合物和/或式III-2化合物(例如甲醇或甲苯甲醇混合溶剂可以除去XII和III-2化合物))，克服了现有技术中通过柱层析纯化操作复杂、成本高、不适合工业化生产等问题。
Figure BDA0003095257770000072
此外，本申请用N-杂环卡宾钯(II)配合物作催化剂，收率显著提高，而且催化剂的用量显著降低；克服了现有技术中钯催化剂及配体用量大(2％)，原子利用率低，成本高，反应温度高，反应时间长，收率低等问题。总之，本发明提供的制备方法，能有效降低杂质的含量，避免了柱层析纯化的步骤，合成工艺更简单，目标产物的收率高，纯度好，更适合工业化生产。
具体实施方式
下面的具体实施例，其目的是使本领域的技术人员能更清楚地理解和实施本发明。它们不应该被认为是对本发明范围的限制，而只是本发明的示例性说明和典型代表。凡涉及易氧化或易水解的原料的所有操作都在氮气保护下进行。除非另有说明，本发明使用的原料都是直接商购的且未经进一步纯化直接使用的。
实施例1式Ⅰ化合物的制备
Figure BDA0003095257770000073
步骤1：搪瓷反应罐中加入2,4-二氯吡啶101.4kg、甲醇305L和碳酸钾(粉末)142kg，升温回流反应20h以上(HPLC监控至2,6-二氯吡啶3％以下)。反应完成后，降温至10±3℃，搅拌析晶30min，过滤。滤液控温35℃以下，缓慢通入HCl气体40kg。通毕，搅拌反应30min以上，30～35℃减压浓缩。浓缩至无明显液体流出，加入60L乙酸乙酯再继续浓缩1.5h。浓缩结束后加入345L乙酸乙酯，搅拌30min，降温至0～5℃再继续搅拌2.5h，甩滤，甩干得式式Ⅰ-1化合物的盐酸盐湿重112.24kg，40～50℃真空烘干21h，取样检测异构体(2-甲氧基-4-氯吡啶)至含量低于0.20％以下，收料。
将式Ⅰ-1化合物的盐酸盐加入到乙酸乙酯220L中搅拌2min，降温0～5℃，控制温度20℃以内向反应液中滴加20％氢氧化钠溶液86.26kg。加毕搅拌30min，静置分液，水相50L乙酸乙酯萃取。合并有机相，依次经123L纯化水洗2次、无水硫酸钠干燥、浓缩至干，得式Ⅰ-1化合物计64kg。HRMS(M+H)+：144.0212。
Figure BDA0003095257770000081
步骤2：搅拌下将乙二醇二甲醚174kg、式II-1化合物60kg、叔丁醇钾40kg依次加入反应罐中，搅拌均匀后，开启氮气置换五次，加入乙酰丙酮基[1,3-双(2,6-二异丙基苯基)咪唑-2-亚基]氯化钯(II)500g，加毕，氮气置换五次。氮气保护下，料液升温至50～55℃，加入式Ⅰ-1化合物36.6kg，加入过程中控制料液温度50～80℃。加毕料液升温至75～85℃搅拌反应1小时后取样约1ml，TLC跟踪监测至反应终点。反应结束后，加入已预冷的纯化水200kg，搅拌30分钟加入乙酸乙酯108kg，搅拌静置分液。下层水相用乙酸乙酯72kg平均萃取两次。合并有机相用氯化钠溶液120kg平均分两次洗涤。收集有机相，加入无水硫酸钠搅拌脱水2小时以上。过滤，滤液减压浓缩。浓缩至无液体流出后，得到式III-2化合物，不需纯化，直接投下一步反应。HRMS(M+H)+：308.1969。
Figure BDA0003095257770000082
步骤3：式III-2化合物粗品加入乙腈160kg，搅拌溶解。降温至-5～0℃，分次加入N-溴代丁二酰亚胺50kg，每次加入2.0kg，每次间隔5分钟，加入前控制料液温度10℃以下。加毕，控制料液温度10～30℃搅拌反应2小时后取样约1ml，TLC跟踪监测至反应终点。
反应结束后，料液减压浓缩。浓缩至无液体流出后，加入二氯甲烷130kg，搅拌溶解后，加入亚硫酸钠(20kg)溶液180kg，搅拌静置分液。上层水相用二氯甲烷130kg平均分两次萃取，合并有机相，加入氯化钠溶液搅拌静置分液。将无水硫酸钠加入有机相中，搅拌脱水2小时以上。过滤，滤液减压浓缩。浓缩至无液体流出后，加入甲苯18kg和无水甲醇160kg，料液升温至60～70℃，搅拌至溶清，缓慢降温，控制料液温度-10～0℃搅拌析晶4小时。离心过滤至无液体流出，收集滤饼。
将甲苯20kg、无水甲醇144kg、滤饼加入搪玻璃反应罐中，料液升温至60～70℃，搅拌至溶清，缓慢降温，控制料液温度-10～0℃搅拌析晶4小时。离心过滤至无液体流出，收集滤饼。
将无水甲醇160kg和滤饼加入搪玻璃反应罐中，升温，控制料液温度60～70℃搅拌2小时。缓慢降温，控制料液温度-10～0℃搅拌析晶4小时。离心过滤至无液体流出，收集滤饼。
将所得滤饼装入热风循环烘箱烘盘中，摊匀，每盘厚度＜2.0cm，控温30±5℃干燥12小时，每4小时翻料一次。升温，继续控温45±5℃干燥12时，每4小时翻料一次。干燥结束后，收料得(S)-4-(5-溴-4-甲氧基吡啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(式IV-1化合物)71kg，收率：72％。
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：8.10(1H，ArH)，6.03(1H，ArH)，4.45(1H，CH)，3.89(1H，-CH3O)，1.49(9H，-C(CH3)3)，1.14～1.12(3H，-CH3)。
HRMS(M+H)+：386.1074。
实施例2
Figure BDA0003095257770000091
步骤1：向反应釜中依次加入2-氯-4-甲氧基吡啶1400.9g、(S)-3-甲基-1-叔丁氧羰基哌嗪1691.8g、干燥的甲苯16L及叔丁醇钾1904.9g，搅拌均匀后，加入Pd2(dba)3155.5g、BINAP212.2g，氮气置换3次，在氮气氛围下，回流10h，TLC显示原料反应完全。加入纯化水10L，分液，水层用乙酸乙酯10L*2萃取2遍，合并有机层，饱和食盐水20L洗涤2遍，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸至粘稠状，直接用于下一步反应。
步骤2：在反应釜中，加入(S)-4-(4-甲氧基吡啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯的乙腈溶液，降温至0℃，搅拌条件下分批加入溴代丁二酰亚胺1290.9g。加完，升温至室温反应2h，TLC显示原料反应完全后减压蒸干，加入二氯甲烷10L，饱和碳酸氢钠溶液20L搅拌洗涤，静置分层，水层用二氯甲烷10L*2萃取2遍，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，加入5Kg100-200目硅胶制沙，过硅胶柱层析，正己烷/乙酸乙酯＝7:1洗脱，收集含产品部分，于30～40℃减压得到粗品1982.6g，用正己烷8L重结晶得浅黄色晶体，抽滤，55℃鼓风干燥，得黄色粉末状固体式Ⅳ-1化合物1667.4g，收率51.1％。

Claims (16)

1.一种式III化合物的制备方法，包括：在碱和溶剂存在下，以N-杂环卡宾钯(II)配合物为催化剂，式I化合物和式II化合物反应得到式III化合物，
Figure FDA0003095257760000011
其中，R1、R2、R3和R4中的一个为C1-C6烷氧基，其余为氢；且R5独立地为C1-C6烷基或H；L为离去基团；R6选自氨基保护基。
2.权利要求1所述的制备方法，其中，N-杂环卡宾钯(II)配合物为(NHC)Pd(acac)Cl，(NHC)Pd(acac)2，式Ⅵ-1，式Ⅵ-2，式Ⅵ-3，式Ⅵ-4，式Ⅵ-5，式Ⅵ-6，式Ⅵ-7和式Ⅵ-8化合物中的一种或者多种，其中acac是指乙酰丙酮(acetylacetonate)，结构式中
Figure FDA0003095257760000012
表示共轭电子，iPr是指异丙基，
Figure FDA0003095257760000013
式Ⅵ-1，式Ⅵ-2，式Ⅵ-3，式Ⅵ-4，式Ⅵ-5，式Ⅵ-6，式Ⅵ-7和式Ⅵ-8化合物中的部分基团的结构如下所示：
Figure FDA0003095257760000014
Figure FDA0003095257760000021
3.权利要求2所述的制备方法，其中N-杂环卡宾钯(II)配合物为式Ⅶ化合物、式Ⅷ化合物、式Ⅸ化合物中的一种或多种，其中，式Ⅶ化合物中，R1’独立地选自异丙基、甲基、叔丁基和氢，R2’独立地选自甲基和氢，且R1’和R2’不同时为氢；式Ⅷ化合物中，R1’为异丙基时R2’为氢，或者R1’和R2’均为甲基；式Ⅸ化合物中，R1’为异丙基，R2’为氢，
Figure FDA0003095257760000022
4.权利要求2所述的制备方法，其中，N-杂环卡宾钯(II)配合物为乙酰丙酮基[1,3-双(2,6-二异丙基苯基)咪唑-2-亚基]氯化钯(II)。
5.权利要求1-4任一所述的制备方法，其中，N-杂环卡宾钯(II)配合物的量为式I化合物的物质的量的1‰-1％，优选1‰-3‰，更进一步优选2‰-3‰。
6.权利要求1-4任一项所述的制备方法，其中，离去基团L为Cl；R1、R2和R4为H，R3为甲氧基；R5为2’位的甲基；R6为叔丁氧羰基。
7.如权利要求6所述的制备方法，其中式I化合物的制备，其包括：在无机碱和甲醇存在下，2,4-二氯吡啶反应生成2-氯-4-甲氧基吡啶，接着与酸成盐，然后转变为高纯度的2-氯-4-甲氧基吡啶。
8.如权利要求7所述的制备方法，其中制备式I化合物时，所述的无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、甲醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或多种；所述的酸选自盐酸、草酸、柠檬酸、硫酸中的一种或多种。
9.如权利要求6所述的制备方法，其中式III-1化合物在在溶剂和NBS存在下，生成含式IV化合物的混合物，然后重结晶得到式IV化合物，*表示C原子具有手性，可为R构型、S构型或者R和S的混合物，其中重结晶溶剂选自甲醇、乙醇、正己烷、甲基叔丁醚、异丙醚、乙醚、正庚烷、甲苯中的一种或者多种，
Figure FDA0003095257760000031
10.一种式I化合物的制备方法，包括：在无机碱和甲醇存在下，2,4-二氯吡啶反应生成2-氯-4-甲氧基吡啶，接着与酸成盐，然后转变为高纯度的2-氯-4-甲氧基吡啶，
Figure FDA0003095257760000032
其中，L为Cl，R1、R2和R4为H，R3为甲氧基。
11.权利要求10所述的制备方法，其中，所述的无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、甲醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或多种；所述的酸为无机酸和有机酸，包括盐酸、草酸、柠檬酸、硫酸中的一种或多种。
12.如权利要求10所述的制备方法，其中无机碱选自碳酸钾或碳酸钠；所述的酸选自盐酸。
13.一种式IV化合物的制备方法，包括：将式III-1化合物在溶剂和NBS存在下，生成含式IV化合物的混合物，然后重结晶得到式IV化合物，
Figure FDA0003095257760000033
14.权利要求13所述的制备方法，其中，所述重结晶溶剂选自甲醇、乙醇、正己烷、甲基叔丁醚、异丙醚、乙醚、正庚烷、甲苯中的一种或者多种。
15.权利要求13所述的制备方法，其中重结晶溶剂选自甲醇、正己烷、甲苯中的一种、两种或者三种。
16.一种式IV-1化合物的制备方法，包括：
a.2-氯-4-甲氧基吡啶(式Ⅰ-1化合物)在碱和溶剂存在下，以N-杂环卡宾钯(II)配合物作催化剂，与(S)-3-甲基-1-叔丁氧羰基哌嗪(式II-1化合物)反应生成(S)-4-(4-甲氧基吡啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(式III-2化合物)
Figure FDA0003095257760000041
b.式III-2化合物在溶剂和NBS存在下，生成含式IV-1化合物的混合物，然后重结晶得到高纯度的式IV-1化合物，
Figure FDA0003095257760000042
CN202110609822.XA 2020-06-01 2021-06-01 一种吡啶衍生物的制备方法 Pending CN113754579A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2020104865010 2020-06-01
CN202010486501 2020-06-01

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN113754579A true CN113754579A (zh) 2021-12-07

Family

ID=78787319

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202110609822.XA Pending CN113754579A (zh) 2020-06-01 2021-06-01 一种吡啶衍生物的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN113754579A (zh)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104159898B (zh) 用于制备取代的5‑氟‑1h‑吡唑并吡啶类化合物的方法
CA3058209A1 (en) Crystal form of 6-(cyclopropanecarboxamido)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1h-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-n-(methyl-d3) pyridazine-3-carboxamide
CN110092760B (zh) 一种3-氟代烷氧基-2(1h)-喹喔啉酮及其合成方法
CN114516875A (zh) 一种核苷类似物vv116的制备方法
CN116829554A (zh) 一种硫代乙内酰脲药物用中间体及其制备方法与用途
CN113754579A (zh) 一种吡啶衍生物的制备方法
WO2007072507A2 (en) Polymorphic forms of dolasetron base and processes of preparing dolasetron base, its polymorphic forms and salt thereof
KR20050009293A (ko) 캄프토테신 유도체의 제조에 유용한 화합물
SE448459B (sv) 4a,9b-trans-hexahydro-gamma-karbolinforeningar som mellanprodukter for framstellning av hexahydro-gamma-karbolinforeningar
CN115960059A (zh) 一种高产率高纯度合成呋塞米杂质d的方法
CN114315755B (zh) 一种Tubulysin及其类似物的关键中间体的合成方法
CN111675660B (zh) 一种合成帕博西尼中间体的制备方法及合成帕博西尼的方法
CN110143910B (zh) 一种多取代吡咯烷酮衍生物的制备方法
RU2620379C2 (ru) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 2-ФЕНИЛ[1,2,4]ТРИАЗОЛО[1,5-а]ПИРИДИНА
CN114478837A (zh) 一种舒更葡糖钠衍生物的制备方法
CN114591273A (zh) N-甲基-n’-四氢呋喃甲酰基丙二胺草酸盐的合成方法及应用
CN104844618B (zh) 一种左氧氟沙星(绕丹宁不饱和酮)酰胺类衍生物及其制备方法和应用
JP2641542B2 (ja) 非対称ジヒドロピリジン類の製造方法
JPS6148839B2 (zh)
CN111747902B (zh) 一种坎地沙坦酯中间体及其应用
CN115124473B (zh) 西咪替丁有关物质b的合成方法
CN111302997B (zh) “一锅法”制备拉罗替尼中间体的方法
CN111635368B (zh) 一种胺化合物的制备方法
CN112135820B (zh) 制备二氨基嘧啶衍生物或其酸加成盐的新方法
CN117659032A (zh) 海鞘素类衍生物的中间体及其的合成方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination