JP2634775B2 - β−ラクタム系抗生物質中間体の製造方法及びその中間体 - Google Patents
β−ラクタム系抗生物質中間体の製造方法及びその中間体Info
- Publication number
- JP2634775B2 JP2634775B2 JP6318486A JP31848694A JP2634775B2 JP 2634775 B2 JP2634775 B2 JP 2634775B2 JP 6318486 A JP6318486 A JP 6318486A JP 31848694 A JP31848694 A JP 31848694A JP 2634775 B2 JP2634775 B2 JP 2634775B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- acid
- compound
- give
- solution
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
- C07D205/085—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a nitrogen atom directly attached in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/18—Oxygen atoms
- C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
- C07D263/22—Oxygen atoms attached in position 2 with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to other ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D463/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D463/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D463/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D463/14—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hetero atoms directly attached in position 7
- C07D463/16—Nitrogen atoms
- C07D463/18—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof
- C07D463/20—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof with the acylating radicals further substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は１−カルバ(１−デチア)
−３−セフェム−４−カルボン酸、およびその誘導体の
合成プロセス、並びにそのプロセスにおける、価値ある
新規な中間体に関するものである。さらに詳しくは、本
発明は、１−カルバ(１−デチア)−３−セフェム−４−
カルボン酸の合成に用いるキラルプロセス、並びに、そ
のキラルプロセスにおいて有用な１−置換−３β−(４
(Ｓ)−アリールオキサゾリジン−２−オン−３−イル)
−４β−スチリル(又は置換スチリル)アゼチジン−２−
オン中間体に関するものである。本発明は、他のβ−ラ
クタム抗生物質の合成に有用な関連化合物である４−置
換３β−(４(Ｓ)−アリールオキサゾリジン−２−オン
−３−イル)アゼチジン−２−オン化合物を提供するも
のである。
−３−セフェム−４−カルボン酸、およびその誘導体の
合成プロセス、並びにそのプロセスにおける、価値ある
新規な中間体に関するものである。さらに詳しくは、本
発明は、１−カルバ(１−デチア)−３−セフェム−４−
カルボン酸の合成に用いるキラルプロセス、並びに、そ
のキラルプロセスにおいて有用な１−置換−３β−(４
(Ｓ)−アリールオキサゾリジン−２−オン−３−イル)
−４β−スチリル(又は置換スチリル)アゼチジン−２−
オン中間体に関するものである。本発明は、他のβ−ラ
クタム抗生物質の合成に有用な関連化合物である４−置
換３β−(４(Ｓ)−アリールオキサゾリジン−２−オン
−３−イル)アゼチジン−２−オン化合物を提供するも
のである。
【０００２】１−カルバ(１−デチア)−３−セフェム−
４−カルボン酸類(以下、１−カルバセファロスポリン
類と記載する)は次式:
４−カルボン酸類(以下、１−カルバセファロスポリン
類と記載する)は次式:
【化３１】 (式中、セフェム命名法システムに従って用いられてい
る任意番号付けシステムを便宜上、上記のように使用し
た)で示される構造式の４,６−２項環系システムを有し
ている。
る任意番号付けシステムを便宜上、上記のように使用し
た)で示される構造式の４,６−２項環系システムを有し
ている。
【０００３】抗菌活性を有する１−カルバ−３−セフェ
ム−４−カルボン酸類の製造はＥＰ１４４７６中に記載
されている。この１−カルバセファロスポリン類は、こ
れまで、天然起源(例えば微生物代謝物)から得られたこ
とがなかった。従ってこれらの有望な化合物の全合成方
法、特に、大規模な製造に適した全合成方法は極めて望
ましいことである。
ム−４−カルボン酸類の製造はＥＰ１４４７６中に記載
されている。この１−カルバセファロスポリン類は、こ
れまで、天然起源(例えば微生物代謝物)から得られたこ
とがなかった。従ってこれらの有望な化合物の全合成方
法、特に、大規模な製造に適した全合成方法は極めて望
ましいことである。
【０００４】１−置換−３β−[４(Ｓ)−アリールオキ
サゾリジン−２−オン−３−イル]−４β−(２−アリー
ルビニル)アゼチジン−２−オン類は、ベンジルアミン
と３−アリールアクロレイン(例えばシンナムアルデヒ
ド)とから生成したイミンと、４(Ｓ)−アリールオキサ
ゾリジン−２−オン−３−イルアセチルハライドとの環
状付加反応により製造される。望ましい中間体である１
−ベンジル−３β−(４(Ｓ)−フェニルオキサゾリジン
−２−オン−３−イル)−４β−(３−メトキシスチリ
ル)アゼチジン−２−オンは以下に示すように不斉的に
変換され、１−カルバセファロスポリン類となる。最初
に、４β−(３−メトキシスチリル)置換アゼチジノンに
水素添加を行って対応する４β−[２−(３−メトキシフ
ェニル)エチル]アゼチジノンを得、次いで、これをt−
ブチルアルコールの存在下、リチウム−アンモニア還元
に付し、３β−アミノ−４β−[２−(５−メトキシシク
ロヘキサン−１,４−ジエニル)エチル]アゼチジノンを
得る。還元生成物の３−アミノ基を保護した後、このジ
エンを、オゾンを用いて酸化し、そのβ−ケトエステル
であるメチル５−[３β−(保護アミノ)アゼチジン−２
−オン−４−イル]−３−オキソペンタノエートを得
る。このβ−ケトエステルにジアゾ基を導入して、４−
ジアゾ−３−オキソペンタン酸メチルエステルを得、こ
れをロジウム(ＩＩ)を用いて環化し、７β−保護アミノ
−３−ヒドロキシ−１−カルバセファロスポリン−４−
カルボン酸メチルエステルを得る。別法として、ジアゾ
β−ケトメチルエステルをテトライソプロポキシドチタ
ニウムとベンジルアルコールを用いてエステル交換反応
を行ない、より容易に除去されるエステル(例えば、ジ
アゾβ−ケトベンジルエステル)を得る。この７−保護
アミノ３−ヒドロキシ１−カルバセファロスポリンを脱
保護し、所望のカルボン酸を用いてアシル化し、ジアゾ
メタンと反応させ、次にエステルを除去して所望の７β
−アシルアミノ−３−メトキシ−１−カルバセファロス
ポリン−４−カルボン酸抗生物質を得ることができる。
サゾリジン−２−オン−３−イル]−４β−(２−アリー
ルビニル)アゼチジン−２−オン類は、ベンジルアミン
と３−アリールアクロレイン(例えばシンナムアルデヒ
ド)とから生成したイミンと、４(Ｓ)−アリールオキサ
ゾリジン−２−オン−３−イルアセチルハライドとの環
状付加反応により製造される。望ましい中間体である１
−ベンジル−３β−(４(Ｓ)−フェニルオキサゾリジン
−２−オン−３−イル)−４β−(３−メトキシスチリ
ル)アゼチジン−２−オンは以下に示すように不斉的に
変換され、１−カルバセファロスポリン類となる。最初
に、４β−(３−メトキシスチリル)置換アゼチジノンに
水素添加を行って対応する４β−[２−(３−メトキシフ
ェニル)エチル]アゼチジノンを得、次いで、これをt−
ブチルアルコールの存在下、リチウム−アンモニア還元
に付し、３β−アミノ−４β−[２−(５−メトキシシク
ロヘキサン−１,４−ジエニル)エチル]アゼチジノンを
得る。還元生成物の３−アミノ基を保護した後、このジ
エンを、オゾンを用いて酸化し、そのβ−ケトエステル
であるメチル５−[３β−(保護アミノ)アゼチジン−２
−オン−４−イル]−３−オキソペンタノエートを得
る。このβ−ケトエステルにジアゾ基を導入して、４−
ジアゾ−３−オキソペンタン酸メチルエステルを得、こ
れをロジウム(ＩＩ)を用いて環化し、７β−保護アミノ
−３−ヒドロキシ−１−カルバセファロスポリン−４−
カルボン酸メチルエステルを得る。別法として、ジアゾ
β−ケトメチルエステルをテトライソプロポキシドチタ
ニウムとベンジルアルコールを用いてエステル交換反応
を行ない、より容易に除去されるエステル(例えば、ジ
アゾβ−ケトベンジルエステル)を得る。この７−保護
アミノ３−ヒドロキシ１−カルバセファロスポリンを脱
保護し、所望のカルボン酸を用いてアシル化し、ジアゾ
メタンと反応させ、次にエステルを除去して所望の７β
−アシルアミノ−３−メトキシ−１−カルバセファロス
ポリン−４−カルボン酸抗生物質を得ることができる。
【０００５】また、１−置換３β−(４(Ｓ)−アリール
オキサゾリジン−２−オン−３−イル)−４β−置換ア
ゼチジン−２−オン類は、モノバクタム酸類のような単
環系β−ラクタム抗生物質の中間体として有用である。
オキサゾリジン−２−オン−３−イル)−４β−置換ア
ゼチジン−２−オン類は、モノバクタム酸類のような単
環系β−ラクタム抗生物質の中間体として有用である。
【０００６】本発明は１態様として、式(Ｉ）：
【化３２】 ［式中、Ａrはフェニル、Ｃ1−Ｃ4アルキルフェニル、
ハロフェニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシフェニル、ナフチ
ル、チエニル、フリル、ベンゾチエニルまたはベンゾフ
リル、Ｒはフェニル、Ｃ1−Ｃ4アルキルフェニル、Ｃ1
−Ｃ4アルコキシフェニルまたはハロフェニル、Ｙは、
基:−ＣＨ＝ＣＨ−または、−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｒ'はフ
ェニル、Ｃ1−Ｃ4アルキルフェニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキ
シフェニル、ハロフェニル、フリルまたはナフチルを表
わす]で示される３β−(４(Ｓ)−アリールオキサゾリジ
ン−２−オン−３−イル)アゼチジン−２−オン中間体
を提供するものである。
ハロフェニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシフェニル、ナフチ
ル、チエニル、フリル、ベンゾチエニルまたはベンゾフ
リル、Ｒはフェニル、Ｃ1−Ｃ4アルキルフェニル、Ｃ1
−Ｃ4アルコキシフェニルまたはハロフェニル、Ｙは、
基:−ＣＨ＝ＣＨ−または、−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｒ'はフ
ェニル、Ｃ1−Ｃ4アルキルフェニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキ
シフェニル、ハロフェニル、フリルまたはナフチルを表
わす]で示される３β−(４(Ｓ)−アリールオキサゾリジ
ン−２−オン−３−イル)アゼチジン−２−オン中間体
を提供するものである。
【０００７】ＡrおよびＲがフェニルまたは置換フェニ
ル、Ｒ'がフェニル、置換フェニルまたはフリルである
式(Ｉ)で示されるアゼチジノン類が好ましい。このよう
な好ましい化合物の例としては、１−ベンジル−３β−
[４(Ｓ)−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イ
ル]−４β−スチルアゼチジン−２−オン、１−ベンジ
ル−３β−[４(Ｓ)−フェニルオキサゾリジン−２−オ
ン−３−イル]−４β−(３−メトキシスチリル)アゼチ
ジン−２−オンおよび１−ベンジル−３β−[４(Ｓ)−
フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル]−４β
−[２−(２−フリル)エテニル]アゼチジン−２−オンが
ある。
ル、Ｒ'がフェニル、置換フェニルまたはフリルである
式(Ｉ)で示されるアゼチジノン類が好ましい。このよう
な好ましい化合物の例としては、１−ベンジル−３β−
[４(Ｓ)−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イ
ル]−４β−スチルアゼチジン−２−オン、１−ベンジ
ル−３β−[４(Ｓ)−フェニルオキサゾリジン−２−オ
ン−３−イル]−４β−(３−メトキシスチリル)アゼチ
ジン−２−オンおよび１−ベンジル−３β−[４(Ｓ)−
フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル]−４β
−[２−(２−フリル)エテニル]アゼチジン−２−オンが
ある。
【０００８】式(Ｉ)で示されるアゼチジノン類は、４
(Ｓ)−アリールオキサゾリジン−２−オン−３−イルア
セチルハライドを、ベンジルアミンと３−アリールアク
ロレインとから生成したイミンとの環状付加反応に付す
ことにより、得られる。この酸ハロゲン化物を系中でト
リアルキルアミンを用いて変換し、対応するホモキラル
ケトンを得る。このホモキラルケトンとイミンとの環状
付加反応によりアゼチジノンを得る。別法として無水オ
キサゾリジノン酢酸と無水トリフルオロ酢酸を用いる
か、またはホスホリルクロリドまたはホスホリルブロミ
ドを用いて、このホモキラルケトンを得ることができ
る。この環状付加反応は、後述するように、１−カルバ
(１−デチア)セファロスポリン類製造に用いる本発明の
不斉合成法における重要な１段階である。
(Ｓ)−アリールオキサゾリジン−２−オン−３−イルア
セチルハライドを、ベンジルアミンと３−アリールアク
ロレインとから生成したイミンとの環状付加反応に付す
ことにより、得られる。この酸ハロゲン化物を系中でト
リアルキルアミンを用いて変換し、対応するホモキラル
ケトンを得る。このホモキラルケトンとイミンとの環状
付加反応によりアゼチジノンを得る。別法として無水オ
キサゾリジノン酢酸と無水トリフルオロ酢酸を用いる
か、またはホスホリルクロリドまたはホスホリルブロミ
ドを用いて、このホモキラルケトンを得ることができ
る。この環状付加反応は、後述するように、１−カルバ
(１−デチア)セファロスポリン類製造に用いる本発明の
不斉合成法における重要な１段階である。
【０００９】この環化で使用する４(Ｓ)−アリールオキ
サゾリジン−２−オン−３−イルアセチルハライドは、
式(１a):
サゾリジン−２−オン−３−イルアセチルハライドは、
式(１a):
【化３３】 [式中、Ａrは式(Ｉ)における定義と同意義である]で示
されるＬ−アリールグリシンを用いて得られる。この合
成方法は以下反応式で示される。
されるＬ−アリールグリシンを用いて得られる。この合
成方法は以下反応式で示される。
【００１０】
【化３４】 [上記式中、「alk」はＣ1−Ｃ4アルキル(例えば、メチ
ル、エチル、n−プロピルおよびt−ブチル)、Ｘはハロ
ゲン、好ましくは塩素または臭素、Ｘ'は塩素、臭素、
トリフルオロアセトキシまたは次式：
ル、エチル、n−プロピルおよびt−ブチル)、Ｘはハロ
ゲン、好ましくは塩素または臭素、Ｘ'は塩素、臭素、
トリフルオロアセトキシまたは次式：
【化３５】−ＯＰ（＝Ｏ)Ｘ2 (式中、Ｘはハロゲンである)で示される基であり、Ａr
は前の定義と同意義である]
は前の定義と同意義である]
【００１１】４−アリールオキサゾリジノン(４a)の製
造を行なうには、まず、Ｌ−アリールグリシンをカルバ
メート(２a)に転換する。Ｌ−アリールグリシンを、そ
の可溶性の塩を生成するのに必要な量に少し過剰な量の
塩基を用いて塩基性水溶液中に溶解する。この溶液を約
０℃〜約１０℃の間の温度にまで冷却し、撹拌しなが
ら、非−化学量論量のハロホルメートを数回に分けて加
える。塩基を追加してＬ−アリールグリシンを再び溶解
し、撹拌しながらハロホルメートを再び、分割して加え
る。化学量論量より過剰のハロホルメートが加えられ、
カルバメートの生成が完了するまで冷却下にこのプロセ
スを繰り返す。この反応は、できるだけ迅速に行なうの
が好ましい。アルカリ金属水酸化物のような塩基(例え
ば、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウム)が好まし
い。３Ｎ水酸化ナトリウムを使用するのが好ましい。こ
の反応混合物を酸性にし、沈澱したカルバメートを、水
と混ざり合わない溶媒(例えばジクロロメタンのような
ハロゲン化炭化水素溶媒)を用いて抽出してＬ−カルバ
メート誘導体(２a)を回収する。
造を行なうには、まず、Ｌ−アリールグリシンをカルバ
メート(２a)に転換する。Ｌ−アリールグリシンを、そ
の可溶性の塩を生成するのに必要な量に少し過剰な量の
塩基を用いて塩基性水溶液中に溶解する。この溶液を約
０℃〜約１０℃の間の温度にまで冷却し、撹拌しなが
ら、非−化学量論量のハロホルメートを数回に分けて加
える。塩基を追加してＬ−アリールグリシンを再び溶解
し、撹拌しながらハロホルメートを再び、分割して加え
る。化学量論量より過剰のハロホルメートが加えられ、
カルバメートの生成が完了するまで冷却下にこのプロセ
スを繰り返す。この反応は、できるだけ迅速に行なうの
が好ましい。アルカリ金属水酸化物のような塩基(例え
ば、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウム)が好まし
い。３Ｎ水酸化ナトリウムを使用するのが好ましい。こ
の反応混合物を酸性にし、沈澱したカルバメートを、水
と混ざり合わない溶媒(例えばジクロロメタンのような
ハロゲン化炭化水素溶媒)を用いて抽出してＬ−カルバ
メート誘導体(２a)を回収する。
【００１２】Ｌ−カルバメート(２a)をテトラヒドロフ
ラン中、約２０℃〜約４０℃の温度にて、過剰量のボラ
ン−ジメチルスルフィドを用いて還元し、Ｌ−アルコー
ル(３a)を得る。ボラン−ジメチルスルフィド試薬を、
約０℃に冷却したテトラヒドロフラン中のカルバメート
酸溶液に加え、この混合物を前記の温度範囲(約２０℃
〜約４０℃、室温が便利である)において約１０時間〜
２０時間撹拌する。過剰のボランを、この混合物を水で
冷却(クエンチング)することによって分解し、得られた
混合物を蒸留濃縮し、必要ならばその濃縮物にさらに水
を加えて希釈し、塩化メチレンのような水と混合し得な
い溶媒を用いて抽出することにより式(３a)の化合物を
回収する。このようにして回収した式(３a)の化合物は
式(４a)の化合物を得るための環化反応に直接用い得る
純度を有するが、使用する前に再結晶化してさらに精製
してもよい。
ラン中、約２０℃〜約４０℃の温度にて、過剰量のボラ
ン−ジメチルスルフィドを用いて還元し、Ｌ−アルコー
ル(３a)を得る。ボラン−ジメチルスルフィド試薬を、
約０℃に冷却したテトラヒドロフラン中のカルバメート
酸溶液に加え、この混合物を前記の温度範囲(約２０℃
〜約４０℃、室温が便利である)において約１０時間〜
２０時間撹拌する。過剰のボランを、この混合物を水で
冷却(クエンチング)することによって分解し、得られた
混合物を蒸留濃縮し、必要ならばその濃縮物にさらに水
を加えて希釈し、塩化メチレンのような水と混合し得な
い溶媒を用いて抽出することにより式(３a)の化合物を
回収する。このようにして回収した式(３a)の化合物は
式(４a)の化合物を得るための環化反応に直接用い得る
純度を有するが、使用する前に再結晶化してさらに精製
してもよい。
【００１３】次にＬ−アルコール(３a)を不活性溶媒
中、n−ブチルリチウムまたはアルカリ金属アルコキシ
ド(例えばエトキシドリチウムまたはエトキシドナトリ
ウム)を用いて環化し、(Ｓ)−４−アリールオキサゾリ
ジン−２−オン(４a)を得る。n−ブチルリチウムは好ま
しい塩基であり、通常、化学量論量以下で用いる。この
反応は約２５℃〜約６５℃間の温度、好ましくは約５５
℃にて、２〜８時間行なう。適切な不活性溶媒はテトラ
ヒドロフラン、１,２−ジメトキシエタンおよび類似の
エーテルである。環化が完了した後、この反応混合物
を、使用した塩基の量と等量の酢酸で処理し、濃縮す
る。その濃縮物を塩化メチレン、クロロホルムまたはト
リクロロエタンのような適切な有機溶媒を用いて抽出
し、オキサゾリジン−２−オン(４a)を回収する。
中、n−ブチルリチウムまたはアルカリ金属アルコキシ
ド(例えばエトキシドリチウムまたはエトキシドナトリ
ウム)を用いて環化し、(Ｓ)−４−アリールオキサゾリ
ジン−２−オン(４a)を得る。n−ブチルリチウムは好ま
しい塩基であり、通常、化学量論量以下で用いる。この
反応は約２５℃〜約６５℃間の温度、好ましくは約５５
℃にて、２〜８時間行なう。適切な不活性溶媒はテトラ
ヒドロフラン、１,２−ジメトキシエタンおよび類似の
エーテルである。環化が完了した後、この反応混合物
を、使用した塩基の量と等量の酢酸で処理し、濃縮す
る。その濃縮物を塩化メチレン、クロロホルムまたはト
リクロロエタンのような適切な有機溶媒を用いて抽出
し、オキサゾリジン−２−オン(４a)を回収する。
【００１４】(Ｓ)−４−アリールオキサゾリジン−２−
オン(４a)をハロゲン化酢酸エステルを用いてＮ−アル
キル化し、このエステルを脱エステル化し、得られた酸
をアシルハロゲン化物(５a)に転換する。
オン(４a)をハロゲン化酢酸エステルを用いてＮ−アル
キル化し、このエステルを脱エステル化し、得られた酸
をアシルハロゲン化物(５a)に転換する。
【００１５】(４a)で示される化合物のハロゲン化酢酸
エステルによるアルキル化反応を、ジメチルホルムアミ
ドまたはテトラヒドロフラン中、水素化ナトリウムを用
いて行ない、(Ｓ)−４−アリールオキサゾリジン−２−
オン−３−イル酢酸エステルを得る。使用されるハロゲ
ン化酢酸エステルは前記の反応式中、式:
エステルによるアルキル化反応を、ジメチルホルムアミ
ドまたはテトラヒドロフラン中、水素化ナトリウムを用
いて行ない、(Ｓ)−４−アリールオキサゾリジン−２−
オン−３−イル酢酸エステルを得る。使用されるハロゲ
ン化酢酸エステルは前記の反応式中、式:
【化３６】Ｘ−ＣＨ2ＣＯＯalk (式中、Ｘは塩基または臭素、alkはＣ1−Ｃ4アルキルを
表わす)で示されるものである。アルキルは、t−ブチル
またはエチルであることが好ましい。このハロゲン化酢
酸エステルの例はブロム酢酸t−ブチル、ブロム酢酸エ
チル、クロル酢酸メチル、クロル酢酸t−ブチル、ブロ
ム酢酸メチル、ブロム酢酸イソプロピルおよび類似のエ
ステルである。好ましいハロゲン化エステルはブロム酢
酸t−ブチルおよびブロム酢酸エチルである。
表わす)で示されるものである。アルキルは、t−ブチル
またはエチルであることが好ましい。このハロゲン化酢
酸エステルの例はブロム酢酸t−ブチル、ブロム酢酸エ
チル、クロル酢酸メチル、クロル酢酸t−ブチル、ブロ
ム酢酸メチル、ブロム酢酸イソプロピルおよび類似のエ
ステルである。好ましいハロゲン化エステルはブロム酢
酸t−ブチルおよびブロム酢酸エチルである。
【００１６】オキサゾリジノン酢酸エステルの脱エステ
ル化反応は標準的な脱エステル化反応により行なう。例
えば、トリフルオロ酢酸を用いてエステルを処理するこ
とによりt−ブチルエステル基を除去し、また、エチル
エステルなどの他の低級アルキルエステル類をけん化す
ることができる。
ル化反応は標準的な脱エステル化反応により行なう。例
えば、トリフルオロ酢酸を用いてエステルを処理するこ
とによりt−ブチルエステル基を除去し、また、エチル
エステルなどの他の低級アルキルエステル類をけん化す
ることができる。
【００１７】得られたオキサゾリジノン酢酸を酸ハロゲ
ン化物[式(５a)中、Ｘ'＝ハロゲン]、好ましくは、酸塩
化物、トリフルオロ酢酸を用いて生成される無水物[式
(５a)中、Ｘ'＝ＯＣＯＣＦ3]またはハロゲン化ホスホリ
ルを用いて生成される無水物[式(５a)中、Ｘ'＝−Ｏ−
Ｐ(＝Ｏ)Ｘ2]に転換する。この酸ハロゲン化物(好まし
くは酸塩化物)は、次の環状付加反応において用いるケ
トンの供給源として好ましい。この酸塩化物は、例え
ば、ベンゼン、トルエンまたはキシレンのような不活性
溶媒中にて、塩化オキサリルを用いて得られる。他の通
常の酸ハロゲン化物形成試薬を使用してもよい。
ン化物[式(５a)中、Ｘ'＝ハロゲン]、好ましくは、酸塩
化物、トリフルオロ酢酸を用いて生成される無水物[式
(５a)中、Ｘ'＝ＯＣＯＣＦ3]またはハロゲン化ホスホリ
ルを用いて生成される無水物[式(５a)中、Ｘ'＝−Ｏ−
Ｐ(＝Ｏ)Ｘ2]に転換する。この酸ハロゲン化物(好まし
くは酸塩化物)は、次の環状付加反応において用いるケ
トンの供給源として好ましい。この酸塩化物は、例え
ば、ベンゼン、トルエンまたはキシレンのような不活性
溶媒中にて、塩化オキサリルを用いて得られる。他の通
常の酸ハロゲン化物形成試薬を使用してもよい。
【００１８】(Ｓ)−４−アリールオキサゾリジン−２−
オン−３−イルアセチルハロゲン化物またはその無水物
は、式(Ｉ)で示されるアゼチジノン中間体のβ−ラクタ
ム環を形成するために使用されるキラル補助基の機能化
された形である。
オン−３−イルアセチルハロゲン化物またはその無水物
は、式(Ｉ)で示されるアゼチジノン中間体のβ−ラクタ
ム環を形成するために使用されるキラル補助基の機能化
された形である。
【００１９】アセチルハロゲン化物(５a)を、ベンジル
アミンと３−アリールアクロレインとから生成したイミ
ンと反応させると、１−ベンジル−３β−[(Ｓ)−４−
アリルオキサゾリジン−２−オン−３−イル]−４β−
(２−アリールビニル)アゼチジノン(式(Ｉ)中、Ｙは−
ＣＨ＝ＣＨ)を生成することができる。この環状付加反
応生成物の異性体も少量生成する。この環状付加反応は
以下の反応式で示される。
アミンと３−アリールアクロレインとから生成したイミ
ンと反応させると、１−ベンジル−３β−[(Ｓ)−４−
アリルオキサゾリジン−２−オン−３−イル]−４β−
(２−アリールビニル)アゼチジノン(式(Ｉ)中、Ｙは−
ＣＨ＝ＣＨ)を生成することができる。この環状付加反
応生成物の異性体も少量生成する。この環状付加反応は
以下の反応式で示される。
【００２０】
【化３７】 [上記式中、Ｒ、Ｒ'およびＡrは、式(Ｉ)における定義
と同意義である]
と同意義である]
【００２１】この反応は約−７８℃〜約２５℃の温度範
囲において、塩化メチレン、クロロホルム、トルエン、
ジクロロメタンまたはトリクロロメタンのような不活性
有機溶媒中、トリ−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)アミンの存在下
で行うことができる。トリ−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)アミン
を化学量論量より過剰量含む不活性溶媒中の式(５a)で
示される化合物の溶液に、イミン(６a)の溶液を加える
ことにより、この反応を遂行することができる。
囲において、塩化メチレン、クロロホルム、トルエン、
ジクロロメタンまたはトリクロロメタンのような不活性
有機溶媒中、トリ−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)アミンの存在下
で行うことができる。トリ−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)アミン
を化学量論量より過剰量含む不活性溶媒中の式(５a)で
示される化合物の溶液に、イミン(６a)の溶液を加える
ことにより、この反応を遂行することができる。
【００２２】イミン(６a)を加える前にトリ−(Ｃ1−Ｃ4
アルキル)アミンを、式(５a)で示される化合物の溶液に
加えておかねばならない。同一系中のケテンを形成する
ために、式(５a)で示される酸誘導体とトリ−(Ｃ1−Ｃ4
アルキル)アミンとを約−８０℃〜約−５０℃の温度に
おいて混合することが好ましい。次いで、イミン(６a)
を加えて、式(Ｉ)で示されるアゼチジノンを生成させ
る。このイミンの溶媒は、後述の方法でイミンを製造す
るのに用いた溶媒が便利である。ベンゼン、トルエンお
よびキシレン類のような溶媒が適している。イミンを加
えた後、反応混合物を加温し、２〜４時間、約０℃に保
つのが好ましい。次に、主要な異性体(式(Ｉ)と副(微
量)異性体との混合物を、この反応混合物から以下に示
すようにして回収することができる。反応混合物を、塩
化メチレンまたはクロロホルムのような水と混合し得な
い有機溶媒を用いて希釈し、まず、酒石酸またはクエン
酸のような弱酸で洗浄し、次に、重炭酸アルカリ金属の
飽和水溶液で洗浄する。乾燥後、洗浄した混合物を蒸発
乾固する。たいていの場合、残留物から式(Ｉ)で示され
る主要な異性体を、酢酸エチル−ヘキサン類(約３０容
量％のヘキサン類)から結晶化することができる。別法
として、段階的な溶離または勾配(グラデイエント)溶離
によるシリカゲルクロマトグラフィーによって主要な異
性体を副異性体から分離することができる。酢酸エチル
を約２０容量％の割合から用いる酢酸エチル−塩化メチ
レンによる段階別溶離を行なうと、一般に式(Ｉ)で示さ
れる化合物が溶離し、極性が増加する(酢酸エチルの割
合が約４０容量％〜５０容量％)と副異性体が溶離して
くる。クロマトグラフィーを行なった後、式(Ｉ)で示さ
れる化合物を再結晶化して、その純度を高めることがで
きる。
アルキル)アミンを、式(５a)で示される化合物の溶液に
加えておかねばならない。同一系中のケテンを形成する
ために、式(５a)で示される酸誘導体とトリ−(Ｃ1−Ｃ4
アルキル)アミンとを約−８０℃〜約−５０℃の温度に
おいて混合することが好ましい。次いで、イミン(６a)
を加えて、式(Ｉ)で示されるアゼチジノンを生成させ
る。このイミンの溶媒は、後述の方法でイミンを製造す
るのに用いた溶媒が便利である。ベンゼン、トルエンお
よびキシレン類のような溶媒が適している。イミンを加
えた後、反応混合物を加温し、２〜４時間、約０℃に保
つのが好ましい。次に、主要な異性体(式(Ｉ)と副(微
量)異性体との混合物を、この反応混合物から以下に示
すようにして回収することができる。反応混合物を、塩
化メチレンまたはクロロホルムのような水と混合し得な
い有機溶媒を用いて希釈し、まず、酒石酸またはクエン
酸のような弱酸で洗浄し、次に、重炭酸アルカリ金属の
飽和水溶液で洗浄する。乾燥後、洗浄した混合物を蒸発
乾固する。たいていの場合、残留物から式(Ｉ)で示され
る主要な異性体を、酢酸エチル−ヘキサン類(約３０容
量％のヘキサン類)から結晶化することができる。別法
として、段階的な溶離または勾配(グラデイエント)溶離
によるシリカゲルクロマトグラフィーによって主要な異
性体を副異性体から分離することができる。酢酸エチル
を約２０容量％の割合から用いる酢酸エチル−塩化メチ
レンによる段階別溶離を行なうと、一般に式(Ｉ)で示さ
れる化合物が溶離し、極性が増加する(酢酸エチルの割
合が約４０容量％〜５０容量％)と副異性体が溶離して
くる。クロマトグラフィーを行なった後、式(Ｉ)で示さ
れる化合物を再結晶化して、その純度を高めることがで
きる。
【００２３】環状付加反応で使用されるイミン(６a)
は、適切な溶媒中で、３−アリールアクロレインと、ベ
ンジルアミンまたは置換ベンジルアミンとを縮合させる
ことにより得る。この反応の際に生成する水を、乾燥剤
を用いるか、または共沸蒸留を行なうかのどちらかの方
法で除去する。３−アリルアクロレインを化学量論量よ
りも少し過剰量用いるのが好ましい。硫酸マグネシウム
またはモレキュラーシーブのような乾燥剤が適してい
る。ジエチルエーテル、または芳香族炭化水素(例え
ば、ベンゼンまたはトルエン)のような有機溶媒を用い
ることができる。イミン(６a)を生成する縮合反応は、
乾燥剤を用いて、または共沸蒸留により水を除去するこ
とにより、約２５℃〜６５℃間の温度において迅速に進
行する。用い得る３−アリールアクロレイン類は、例え
ば式:
は、適切な溶媒中で、３−アリールアクロレインと、ベ
ンジルアミンまたは置換ベンジルアミンとを縮合させる
ことにより得る。この反応の際に生成する水を、乾燥剤
を用いるか、または共沸蒸留を行なうかのどちらかの方
法で除去する。３−アリルアクロレインを化学量論量よ
りも少し過剰量用いるのが好ましい。硫酸マグネシウム
またはモレキュラーシーブのような乾燥剤が適してい
る。ジエチルエーテル、または芳香族炭化水素(例え
ば、ベンゼンまたはトルエン)のような有機溶媒を用い
ることができる。イミン(６a)を生成する縮合反応は、
乾燥剤を用いて、または共沸蒸留により水を除去するこ
とにより、約２５℃〜６５℃間の温度において迅速に進
行する。用い得る３−アリールアクロレイン類は、例え
ば式:
【化３８】 [式中、Ｒ'はフェニル、Ｃ1−Ｃ4アルキルフェニル、Ｃ
1−Ｃ4アルコキシフェニル、ハロフェニル、フリルまた
はナフチルを表わす]で示されるものである。このよう
なアルデヒド類の例は、シンナムアルデヒド、４−メチ
ルシンナムアルデヒド、３−エチルシンナムアルデヒ
ド、４−エトキシシンナムアルデヒド、３−メトキシシ
ンナムアルデヒド、３−t−ブチルオキシシンナムアル
デヒド、３−エトキシシンナムアルデヒド、３−ブロモ
シンナムアルデヒド、２−(２−フリル)アクロレイン、
２−(２−ナフチル)アクロレインおよび類似のアルデヒ
ド類である。
1−Ｃ4アルコキシフェニル、ハロフェニル、フリルまた
はナフチルを表わす]で示されるものである。このよう
なアルデヒド類の例は、シンナムアルデヒド、４−メチ
ルシンナムアルデヒド、３−エチルシンナムアルデヒ
ド、４−エトキシシンナムアルデヒド、３−メトキシシ
ンナムアルデヒド、３−t−ブチルオキシシンナムアル
デヒド、３−エトキシシンナムアルデヒド、３−ブロモ
シンナムアルデヒド、２−(２−フリル)アクロレイン、
２−(２−ナフチル)アクロレインおよび類似のアルデヒ
ド類である。
【００２４】イミン(６a)の生成に有用なベンジルアミ
ン類の例は、ベンジルアミン、およびＣ1−Ｃ4アルキル
置換、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ置換、ハロゲン置換ベンジル
アミン類(例えば、４−メチルベンジルアミン、３−ク
ロロベンジルアミン、３,４−ジクロロベンジルアミ
ン、４−メトキシベンジルアミン、２−ブロモベンジル
アミン、３−エチルベンジルアミン、３,４−ジメチル
ベンジルアミン、２,４−ジメチルベンジルアミン、４
−クロロ−３−メチルベンジルアミン、４−イソプロピ
ルベンジルアミン、４−t−ブチルベンジルアミンなど)
である。
ン類の例は、ベンジルアミン、およびＣ1−Ｃ4アルキル
置換、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ置換、ハロゲン置換ベンジル
アミン類(例えば、４−メチルベンジルアミン、３−ク
ロロベンジルアミン、３,４−ジクロロベンジルアミ
ン、４−メトキシベンジルアミン、２−ブロモベンジル
アミン、３−エチルベンジルアミン、３,４−ジメチル
ベンジルアミン、２,４−ジメチルベンジルアミン、４
−クロロ−３−メチルベンジルアミン、４−イソプロピ
ルベンジルアミン、４−t−ブチルベンジルアミンなど)
である。
【００２５】イミン(６a)は、事前に単離せずに、環状
付加反応に用いることができる。例えば、その中でイミ
ンを製造した反応混合物を、直接、環状付加反応に使用
し、式(Ｉ)で示される化合物を得ることができる。
付加反応に用いることができる。例えば、その中でイミ
ンを製造した反応混合物を、直接、環状付加反応に使用
し、式(Ｉ)で示される化合物を得ることができる。
【００２６】アゼチジノン(式(Ｉ)中、Ｙ＝−ＣＨ＝Ｃ
Ｈ−であって、Ｒ'＝m−アルコキシフェニル基)は、本
発明が提供する１−カルバセファロスポリン類の不斉合
成プロセス中の、貴重な中間体である。さらに詳しく
は、そのプロセスは１−カルバ−３−ヒドロキシ−３−
セフェム−４−カルボン酸エステル類の製造を含んでい
る。
Ｈ−であって、Ｒ'＝m−アルコキシフェニル基)は、本
発明が提供する１−カルバセファロスポリン類の不斉合
成プロセス中の、貴重な中間体である。さらに詳しく
は、そのプロセスは１−カルバ−３−ヒドロキシ−３−
セフェム−４−カルボン酸エステル類の製造を含んでい
る。
【００２７】このプロセスに従って、(Ｓ)−４−アリー
ルオキサゾリジン−２−オン−３−イルアセチルハロゲ
ン化物(５a)を、ベンジルアミンとm−アルコキシシンナ
ムアルデヒドとから生成したイミン(６a)と前記の如く
環状付加反応させ、アゼチジノン(式(Ｉ)中、Ｙ＝−Ｃ
Ｈ＝ＣＨ−、Ｒ'＝m−Ｃ1−Ｃ4アルコキシフェニル基)
を得る。この式(Ｉ)で示されるアゼチジノンを水素添加
して、対応する４β−[２−(m−アルコキシフェニル)エ
チル]−アゼチジノンを得、これをフェニル環を還元
し、キラル補助基および１−ベンジル基を除去するため
に、t−ブチルアルコールの存在下、アンモニアリチウ
ムを用いて還元し、３β−アミノ−４β−[２−(５−ア
ルコキシシクロヘキサン−１,４−ジエニル)エチル]ア
ゼチジノンを得る。このアゼチジノンの３−アミノ基を
通常のアミノ保護基で保護し、その３β−保護−アミノ
アゼチジノンをオゾン分解して、そのβ−ケトエステル
であるＣ1−Ｃ4アルキル５−[３β−(保護アミノ)アゼ
チジン−２−オン−４β−イル]−３−オキソペンタノ
エートを得る。
ルオキサゾリジン−２−オン−３−イルアセチルハロゲ
ン化物(５a)を、ベンジルアミンとm−アルコキシシンナ
ムアルデヒドとから生成したイミン(６a)と前記の如く
環状付加反応させ、アゼチジノン(式(Ｉ)中、Ｙ＝−Ｃ
Ｈ＝ＣＨ−、Ｒ'＝m−Ｃ1−Ｃ4アルコキシフェニル基)
を得る。この式(Ｉ)で示されるアゼチジノンを水素添加
して、対応する４β−[２−(m−アルコキシフェニル)エ
チル]−アゼチジノンを得、これをフェニル環を還元
し、キラル補助基および１−ベンジル基を除去するため
に、t−ブチルアルコールの存在下、アンモニアリチウ
ムを用いて還元し、３β−アミノ−４β−[２−(５−ア
ルコキシシクロヘキサン−１,４−ジエニル)エチル]ア
ゼチジノンを得る。このアゼチジノンの３−アミノ基を
通常のアミノ保護基で保護し、その３β−保護−アミノ
アゼチジノンをオゾン分解して、そのβ−ケトエステル
であるＣ1−Ｃ4アルキル５−[３β−(保護アミノ)アゼ
チジン−２−オン−４β−イル]−３−オキソペンタノ
エートを得る。
【００２８】このβ−ケトエステルであるオゾン分解の
生成物をα−ジアゾ誘導体に転換し、そのジアゾ誘導体
をロジウム(ＩＩ)を用いて環化して、３−ヒドロキシ−
１−カルバセファロスポリンエステルを得る。
生成物をα−ジアゾ誘導体に転換し、そのジアゾ誘導体
をロジウム(ＩＩ)を用いて環化して、３−ヒドロキシ−
１−カルバセファロスポリンエステルを得る。
【００２９】このプロセスの特殊な例を以下の反応式で
示す。ただしこの場合、「alk」はＣ1−Ｃ4アルキルであ
る。
示す。ただしこの場合、「alk」はＣ1−Ｃ4アルキルであ
る。
【００３０】
【化３９】
【化４０】
【００３１】前記の反応式に関して、このプロセス中、
イミン(６a)が構造選択性を有していることが理解され
るであろう。イミン(６a)のm−アルコキシフェニル基
は、順次、式(Ｉ)で示される化合物(Ｙ＝−ＣＨ2−ＣＨ
2−)を、アンモニア中のリチウムを用いて還元し、得ら
れた５−アルコキシシクロヘキサン−１,４−ジエン(８
a)をオゾン分解することにより、究極的には、アルキル
β−ケトエステル(９a)を与える。
イミン(６a)が構造選択性を有していることが理解され
るであろう。イミン(６a)のm−アルコキシフェニル基
は、順次、式(Ｉ)で示される化合物(Ｙ＝−ＣＨ2−ＣＨ
2−)を、アンモニア中のリチウムを用いて還元し、得ら
れた５−アルコキシシクロヘキサン−１,４−ジエン(８
a)をオゾン分解することにより、究極的には、アルキル
β−ケトエステル(９a)を与える。
【００３２】このプロセスに従って、式(Ｉ)で示される
アゼチジノン(Ｙ＝−ＣＨ＝ＣＨ−)を、保持されたパラ
ジウム(例えば、５％または１０％パラジウム／炭素、
炭酸バリウムまたは他の適した保持体)触媒上で水素添
加する。この還元は、大気圧下または幾分高められた圧
力下において、不活性溶媒中、室温にて行なうことがで
きる。塩化メチレン、ジクロロエタン、トリクロロエタ
ン、テトラヒドロフラン、メチルアルコール、エチルア
ルコールまたは酢酸エチルのような不活性溶媒を用いる
ことができる。
アゼチジノン(Ｙ＝−ＣＨ＝ＣＨ−)を、保持されたパラ
ジウム(例えば、５％または１０％パラジウム／炭素、
炭酸バリウムまたは他の適した保持体)触媒上で水素添
加する。この還元は、大気圧下または幾分高められた圧
力下において、不活性溶媒中、室温にて行なうことがで
きる。塩化メチレン、ジクロロエタン、トリクロロエタ
ン、テトラヒドロフラン、メチルアルコール、エチルア
ルコールまたは酢酸エチルのような不活性溶媒を用いる
ことができる。
【００３３】(６a)の化合物を水素添加して得られた４
β−[２−(m−アルコキシフェニル)エチル]アゼチジノ
ンを、t−ブチルアルコールを含むアンモニア液中のリ
チウムを用いて還元し、３β−アミノ−４β−[２−(５
−アルコキシシクロヘキサン−１,４−ジエニル)エチ
ル]アゼチジン−２−オン(７a)を得る。この還元は約−
３０℃〜約−９０℃の間の温度(好ましくは約−７０℃
〜約−８０℃の間の温度)で行なう。リチウムを液体ア
ンモニア中に溶解し、その溶液を約−５０℃〜約−９０
℃の範囲まで冷却して、この還元を行なう。t−ブチル
アルコールを過剰に加え、次に不活性溶媒中のアゼチジ
ノンの溶液を加える。このアゼチジノン溶液はt−ブチ
ルアルコールを共溶媒として含んでいてもよい。このア
ゼチジノンに適切な溶媒としては、テトラヒドロフラ
ン、ジメトキシエタンなどの溶媒がある。
β−[２−(m−アルコキシフェニル)エチル]アゼチジノ
ンを、t−ブチルアルコールを含むアンモニア液中のリ
チウムを用いて還元し、３β−アミノ−４β−[２−(５
−アルコキシシクロヘキサン−１,４−ジエニル)エチ
ル]アゼチジン−２−オン(７a)を得る。この還元は約−
３０℃〜約−９０℃の間の温度(好ましくは約−７０℃
〜約−８０℃の間の温度)で行なう。リチウムを液体ア
ンモニア中に溶解し、その溶液を約−５０℃〜約−９０
℃の範囲まで冷却して、この還元を行なう。t−ブチル
アルコールを過剰に加え、次に不活性溶媒中のアゼチジ
ノンの溶液を加える。このアゼチジノン溶液はt−ブチ
ルアルコールを共溶媒として含んでいてもよい。このア
ゼチジノンに適切な溶媒としては、テトラヒドロフラ
ン、ジメトキシエタンなどの溶媒がある。
【００３４】このアゼチジノン溶液を加えた後、この還
元混合物を約３０分〜約２時間の間撹拌する。実験室で
の小規模の反応の場合は、この還元を行なうには冷却
下、約３０分間撹拌すればよいが、一方、工場における
大規模な還元の場合には、式(７a)で示されるジエンを
得るまで完全に還元を行なうためには、多少長い還元時
間が必要であろう。
元混合物を約３０分〜約２時間の間撹拌する。実験室で
の小規模の反応の場合は、この還元を行なうには冷却
下、約３０分間撹拌すればよいが、一方、工場における
大規模な還元の場合には、式(７a)で示されるジエンを
得るまで完全に還元を行なうためには、多少長い還元時
間が必要であろう。
【００３５】この還元によって、式(６a)で示される化
合物の環付化の際に導入されたキラル補助部分が除去さ
れ、３−アミノ基が残る。また、この還元によって、１
−ベンジル基または１−置換ベンジル基も除去される。
合物の環付化の際に導入されたキラル補助部分が除去さ
れ、３−アミノ基が残る。また、この還元によって、１
−ベンジル基または１−置換ベンジル基も除去される。
【００３６】式(７a)で示される３−アミノアゼチジノ
ンをその還元混合物から分離し、反応経路中に示した様
に、アミノ基を保護した後、次のステップに使用するこ
とができる。別法として、式(７a)で示される化合物
を、同じ反応容器中でアシル化して、アシル化されたア
ミノアゼチジノン(８a)を得るのが本プロセスの場合、
望ましい。先に示した反応経路にはアシルアミノ基(式:
Ｒ1ＣＯＮＨ−)を生成するアシル化のみが示されている
が、本分野における専門家は、式(７a)で示される化合
物の中間体の３β−アミノ基は、t−ブトキシカルボニ
ルなどのような通常のアミノ保護基でも保護しうること
を直ちに理解するであろう。式(７a)および(８a)で示さ
れるタイプの中間体は新規であり、従って本発明のもう
１つの目的は式(ＩＶ):
ンをその還元混合物から分離し、反応経路中に示した様
に、アミノ基を保護した後、次のステップに使用するこ
とができる。別法として、式(７a)で示される化合物
を、同じ反応容器中でアシル化して、アシル化されたア
ミノアゼチジノン(８a)を得るのが本プロセスの場合、
望ましい。先に示した反応経路にはアシルアミノ基(式:
Ｒ1ＣＯＮＨ−)を生成するアシル化のみが示されている
が、本分野における専門家は、式(７a)で示される化合
物の中間体の３β−アミノ基は、t−ブトキシカルボニ
ルなどのような通常のアミノ保護基でも保護しうること
を直ちに理解するであろう。式(７a)および(８a)で示さ
れるタイプの中間体は新規であり、従って本発明のもう
１つの目的は式(ＩＶ):
【化４１】 [式中、Ｒ5はアミノ保護基で保護されていることもある
アミノであるか、または次式:
アミノであるか、または次式:
【化４２】Ｒ1ＣＯＮＨ (式中、Ｒ1は前の定義と同意義である)で示されるアシ
ルアミノ基である]で示される化合物を提供することで
ある。
ルアミノ基である]で示される化合物を提供することで
ある。
【００３７】この還元の後、その反応混合物の青色が脱
色するまで反応混合物を、ベンゼンを充分用いて処理す
る。酢酸アンモニウムをその混合物に加え、大部分のア
ンモニアを蒸留して除く。溶媒および残存アンモニアを
蒸発させる。その残留物である式(７a)の化合物を、テ
トラヒドロフランのような水と混合しうる有機溶媒を用
いて処理し、その混合物すなわち溶液を酸性化して、p
Ｈを約７〜約９の間にする。次に、式(７a)の化合物の
溶液をアシル化試薬を用いて処理し、３β−アシルアミ
ノ−４β−[２−(５−アルコキシシクロヘキサン−１,
４−ジエニル)エチル]アゼチジノン(８a)を得る。この
３β−アミノ基を保護して、本プロセス中の次のオゾン
分解のステップの間、その完全さを保護する。
色するまで反応混合物を、ベンゼンを充分用いて処理す
る。酢酸アンモニウムをその混合物に加え、大部分のア
ンモニアを蒸留して除く。溶媒および残存アンモニアを
蒸発させる。その残留物である式(７a)の化合物を、テ
トラヒドロフランのような水と混合しうる有機溶媒を用
いて処理し、その混合物すなわち溶液を酸性化して、p
Ｈを約７〜約９の間にする。次に、式(７a)の化合物の
溶液をアシル化試薬を用いて処理し、３β−アシルアミ
ノ−４β−[２−(５−アルコキシシクロヘキサン−１,
４−ジエニル)エチル]アゼチジノン(８a)を得る。この
３β−アミノ基を保護して、本プロセス中の次のオゾン
分解のステップの間、その完全さを保護する。
【００３８】アシル化試薬は、そのアシル残基が本プロ
セスの次のオゾン分解において安定であるどのようなカ
ルボン酸を用いても生成しうる。そのカルボン酸は、例
えば、酢酸、プロピオン酸、酪酸などのようなアルキル
カルボン酸であり、安息香酸、ナフタレン酸などのよう
なアリールカルボン酸(所望ならば、低級アルキル、低
級アルコキシ、またはハロゲンで置換されていてもよ
い)であるか、フェニル酢酸、フェノキシ酢酸、フェニ
ルチオ酢酸のようなアリール酢酸および所望により置換
されたこれらの酸である。このアシル化に用いるのに望
ましいカルボン酸を、酸塩化物、酸無水物またはＣ1−
Ｃ4アルキルクロロホルメート(例えば、エチルクロロホ
ルメートおよびイソ−ブチルクロロホルメート)のよう
なハロゲン化ホルメートを用いて生成した無水物のよう
な活性誘導体に転換する。アシル化剤は、ベンジルオキ
シカルボニルクロリドまたはp−ニトロベンジルオキシ
カルボニルクロリドの様なアリールオキシカルボニルハ
ライドであってもよい。
セスの次のオゾン分解において安定であるどのようなカ
ルボン酸を用いても生成しうる。そのカルボン酸は、例
えば、酢酸、プロピオン酸、酪酸などのようなアルキル
カルボン酸であり、安息香酸、ナフタレン酸などのよう
なアリールカルボン酸(所望ならば、低級アルキル、低
級アルコキシ、またはハロゲンで置換されていてもよ
い)であるか、フェニル酢酸、フェノキシ酢酸、フェニ
ルチオ酢酸のようなアリール酢酸および所望により置換
されたこれらの酸である。このアシル化に用いるのに望
ましいカルボン酸を、酸塩化物、酸無水物またはＣ1−
Ｃ4アルキルクロロホルメート(例えば、エチルクロロホ
ルメートおよびイソ−ブチルクロロホルメート)のよう
なハロゲン化ホルメートを用いて生成した無水物のよう
な活性誘導体に転換する。アシル化剤は、ベンジルオキ
シカルボニルクロリドまたはp−ニトロベンジルオキシ
カルボニルクロリドの様なアリールオキシカルボニルハ
ライドであってもよい。
【００３９】好ましいアシル化試薬は次式:
【化４３】 [式中、Ｒ1はＣ1−Ｃ6アルキル、次式：
【化４４】 （式中、aおよびa'は独立して水素、Ｃ1−Ｃ4アルキ
ル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシまたはハロゲンである)で示さ
れるフェニル基、次式:
ル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシまたはハロゲンである)で示さ
れるフェニル基、次式:
【化４５】 (式中、ＺはＯまたはＳ、mは０または１、aおよびa'は
前の定義と同意義である)で示される基、または次式:
前の定義と同意義である)で示される基、または次式:
【化４６】Ｒ0 1Ｏ (式中、Ｒ0 1はＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアル
キル、ベンジル、ニトロベンジル、メトキシベンジルま
たはハロベンジルである)で示される基、Ｗは塩素、臭
素または次式:
キル、ベンジル、ニトロベンジル、メトキシベンジルま
たはハロベンジルである)で示される基、Ｗは塩素、臭
素または次式:
【化４７】 (式中、Ｒ1は前の定義と同意義である)で示される無水
物形成基である]で示される化合物である。
物形成基である]で示される化合物である。
【００４０】上記の式で示されるアシルハロゲン化物の
例としては、塩化アセチル、臭化アセチル、塩化ブチリ
ル、塩化プロピオニル、塩化ベンゾイル、塩化４−クロ
ロベンゾイル、塩化４−メチルベンゾイル、塩化フェノ
キシアセチル、塩化４−クロロフェノキシアセチル、塩
化フェニルアセチル、臭化３−エチルフェニルアセチ
ル、塩化フェニルメルカプトアセチル、塩化４−クロロ
フェニルメルカプトアセチル、塩化ベンジルオキシカル
ボニル、塩化シクロヘキシルオキシカルボニル、塩化シ
クロペンチルオキシカルボニル、塩化エトキシカルボニ
ルなどがある。
例としては、塩化アセチル、臭化アセチル、塩化ブチリ
ル、塩化プロピオニル、塩化ベンゾイル、塩化４−クロ
ロベンゾイル、塩化４−メチルベンゾイル、塩化フェノ
キシアセチル、塩化４−クロロフェノキシアセチル、塩
化フェニルアセチル、臭化３−エチルフェニルアセチ
ル、塩化フェニルメルカプトアセチル、塩化４−クロロ
フェニルメルカプトアセチル、塩化ベンジルオキシカル
ボニル、塩化シクロヘキシルオキシカルボニル、塩化シ
クロペンチルオキシカルボニル、塩化エトキシカルボニ
ルなどがある。
【００４１】上記の式で示される無水物の例としては、
無水安息香酸、無水フェノキシ酢酸、無水フェニル酢
酸、無水Ｐ−クロロフェノキシ酢酸、無水フェニルメル
カプト酢酸、ジ−t−ブチルジカルボネート、ジベンジ
ルジカルボネート、ジ−(p−ニトロベンジル)ジカルボ
ネート、ジ−エチルジカルボネート、ジ−シクロヘキシ
ルジカルボネートなどの無水物がある。
無水安息香酸、無水フェノキシ酢酸、無水フェニル酢
酸、無水Ｐ−クロロフェノキシ酢酸、無水フェニルメル
カプト酢酸、ジ−t−ブチルジカルボネート、ジベンジ
ルジカルボネート、ジ−(p−ニトロベンジル)ジカルボ
ネート、ジ−エチルジカルボネート、ジ−シクロヘキシ
ルジカルボネートなどの無水物がある。
【００４２】式(８a)で示されるＮ−アシル化された還
元生成物は、抽出により混合物から回収し、シリカゲル
クロマトグラフィーを行ない、精製する。
元生成物は、抽出により混合物から回収し、シリカゲル
クロマトグラフィーを行ない、精製する。
【００４３】式(Ｉ)で示される化合物(Ｙ＝−ＣＨ2ＣＨ
2−)を式(８a)で示される化合物に転換する上記の好ま
しいワン・ポット(one−pot)転換法に対する別法では、
式(Ｉ)で示される化合物をt−ブチルアルコールを加え
ず、液体アンモニア中のリチウムを用いて還元し、次
式:
2−)を式(８a)で示される化合物に転換する上記の好ま
しいワン・ポット(one−pot)転換法に対する別法では、
式(Ｉ)で示される化合物をt−ブチルアルコールを加え
ず、液体アンモニア中のリチウムを用いて還元し、次
式:
【化４８】 で示される３−アミノアゼチジノンを得る。
【００４４】その３β−アミノ基を、望ましいカルボン
酸を用いてまたはアミノ保護基を用いてアシル化し、そ
の後、過剰のt−ブチルアルコールの存在下、液体アン
モニア中のリチウムを用いて還元し、５−アルコキシシ
クロヘキサン−１,４−ジエン(８a)を得る。
酸を用いてまたはアミノ保護基を用いてアシル化し、そ
の後、過剰のt−ブチルアルコールの存在下、液体アン
モニア中のリチウムを用いて還元し、５−アルコキシシ
クロヘキサン−１,４−ジエン(８a)を得る。
【００４５】上記のアンモニア中のリチウムを用いる還
元の別法では、t−ブチルアルコールを過剰に用いるよ
りもむしろ、その約３当量のみを用いて行なう方が望ま
しい。t−ブチルアルコールを３当量用いて、短い反応
時間で、この還元を行なう場合、芳香性のフェニル環は
無傷のままであり、一方、キラル補助基およびＮ−ベン
ジル基は除去される。上記のようにt−ブチルアルコー
ルを加えずに、還元を行なうと、１−ベンジル基および
キラル補助基の除去が不完全になることがある。
元の別法では、t−ブチルアルコールを過剰に用いるよ
りもむしろ、その約３当量のみを用いて行なう方が望ま
しい。t−ブチルアルコールを３当量用いて、短い反応
時間で、この還元を行なう場合、芳香性のフェニル環は
無傷のままであり、一方、キラル補助基およびＮ−ベン
ジル基は除去される。上記のようにt−ブチルアルコー
ルを加えずに、還元を行なうと、１−ベンジル基および
キラル補助基の除去が不完全になることがある。
【００４６】どちらかの方法で得た３−アシルアミノア
ゼチジノン(８a)を、次にオゾン分解により、β−ケト
エステル(９a)にする。このオゾン分解は、ジクロロメ
タン中の５０％メチルアルコール中、または他の適切な
溶媒混合物中、約−５℃〜約−８０℃間の温度にて行な
うのが望ましい。オゾンを、式(８a)で示されるジエン
の溶液中に、反応が完了するまで通す。このオゾンは通
常の、空気流中のオゾン発生器から得るのが便利であ
る。このオゾン分解の完了はソルベント・レッド[スダ
ン(Ｓudan)ＩＩＩ、アルドリッヒ・ケミカル・カンパニ
ー(Ａldrich Ｃhemical Ｃompany)]のようなジエン指
示薬を用いて調べることができる。オゾン分解の完了
後、オゾニドおよび過剰のオゾンを冷却下、ジメチルス
ルフィドまたは亜硫酸塩や亜りん酸塩のような他の適切
な還元剤を用いて分解し、その混合物から生成物である
式(９a)で示される化合物を回収する。例えば、その反
応混合物を室温まで加温して、食塩水に注ぎ入れ、生成
物を、塩化メチレンのような水と混和しない溶媒を用い
て抽出する。β−ケトエステル(９a)は、シリカゲルク
ロマトグラフィーにより、さらに精製してもよい。
ゼチジノン(８a)を、次にオゾン分解により、β−ケト
エステル(９a)にする。このオゾン分解は、ジクロロメ
タン中の５０％メチルアルコール中、または他の適切な
溶媒混合物中、約−５℃〜約−８０℃間の温度にて行な
うのが望ましい。オゾンを、式(８a)で示されるジエン
の溶液中に、反応が完了するまで通す。このオゾンは通
常の、空気流中のオゾン発生器から得るのが便利であ
る。このオゾン分解の完了はソルベント・レッド[スダ
ン(Ｓudan)ＩＩＩ、アルドリッヒ・ケミカル・カンパニ
ー(Ａldrich Ｃhemical Ｃompany)]のようなジエン指
示薬を用いて調べることができる。オゾン分解の完了
後、オゾニドおよび過剰のオゾンを冷却下、ジメチルス
ルフィドまたは亜硫酸塩や亜りん酸塩のような他の適切
な還元剤を用いて分解し、その混合物から生成物である
式(９a)で示される化合物を回収する。例えば、その反
応混合物を室温まで加温して、食塩水に注ぎ入れ、生成
物を、塩化メチレンのような水と混和しない溶媒を用い
て抽出する。β−ケトエステル(９a)は、シリカゲルク
ロマトグラフィーにより、さらに精製してもよい。
【００４７】次に、β−ケトエステル(９a)はジアゾ化
合物(１０a)を経由し、そのジアゾエステルをロジウム
(ＩＩ)を用いて環化して、１−カルバセファロスポリン
へ転換する方法により、７−アシルアミノ−１−カルバ
(１−デチア)−３−ヒドロキシ−３−セフェムエステル
(１１a)に転換する。
合物(１０a)を経由し、そのジアゾエステルをロジウム
(ＩＩ)を用いて環化して、１−カルバセファロスポリン
へ転換する方法により、７−アシルアミノ−１−カルバ
(１−デチア)−３−ヒドロキシ−３−セフェムエステル
(１１a)に転換する。
【００４８】
【化４９】 β−ケトエステル(９a)はアセトニトリル、ジクロロメ
タン、トリクロロエタンなどのような不活性溶媒中、p
−トルエンスルホニルアジド(トシルアジド)を用いて、
立体障害を有する第四級アミン(例えば、ジイソプロピ
ルエチルアミン)の存在下でジアゾエステル(１０a)に転
換するのが最もよい。この反応は室温で行うのが便利で
ある。一般にトシルアジドは、化学量論量よりも過剰量
を使用し、一方、アミンは化学量論量の約１／４の量を
用いる。ジアゾエステル(１０ａ）は、その反応混合物
から、塩化メチレンのような水に混和しない溶媒と酒石
酸またはクエン酸を含む食塩水との間に分配することに
より回収しうる。シリカゲルクロマトグラフィーおよび
再結晶化を行なうと、その抽出液から、式（１０a)のジ
アゾエステルを精製された形で得る。式(１０a)中のエ
ステル基「alk」は、反応経路中で示すように、環化によ
り、１−カルバセファロスポリン(１１a)のエステル基
になる。低級n−アルキル基(例えば、メチルおよびエチ
ル)のようなエステル基は、他の基に比べてカルボキシ
官能基から除去されにくい。合成の見地から考えると、
式中のエステル基が、メチルまたはエチルよりもより除
去されやすい通常のカルボキシ−保護基である式(１１
a)で示される１−カルバセファロスポリンを生成するの
が望ましいかもしれない。本発明の１つの態様はさら
に、以下に示すように、式(１０a)中のエステル基(alk)
をエステル交換反応により、ジアゾエステル(１０b)に
転換する方法を提供するものである。
タン、トリクロロエタンなどのような不活性溶媒中、p
−トルエンスルホニルアジド(トシルアジド)を用いて、
立体障害を有する第四級アミン(例えば、ジイソプロピ
ルエチルアミン)の存在下でジアゾエステル(１０a)に転
換するのが最もよい。この反応は室温で行うのが便利で
ある。一般にトシルアジドは、化学量論量よりも過剰量
を使用し、一方、アミンは化学量論量の約１／４の量を
用いる。ジアゾエステル(１０ａ）は、その反応混合物
から、塩化メチレンのような水に混和しない溶媒と酒石
酸またはクエン酸を含む食塩水との間に分配することに
より回収しうる。シリカゲルクロマトグラフィーおよび
再結晶化を行なうと、その抽出液から、式（１０a)のジ
アゾエステルを精製された形で得る。式(１０a)中のエ
ステル基「alk」は、反応経路中で示すように、環化によ
り、１−カルバセファロスポリン(１１a)のエステル基
になる。低級n−アルキル基(例えば、メチルおよびエチ
ル)のようなエステル基は、他の基に比べてカルボキシ
官能基から除去されにくい。合成の見地から考えると、
式中のエステル基が、メチルまたはエチルよりもより除
去されやすい通常のカルボキシ−保護基である式(１１
a)で示される１−カルバセファロスポリンを生成するの
が望ましいかもしれない。本発明の１つの態様はさら
に、以下に示すように、式(１０a)中のエステル基(alk)
をエステル交換反応により、ジアゾエステル(１０b)に
転換する方法を提供するものである。
【００４９】
【化５０】 [上記式中、Ｒ1およびalkは前の定義と同意義であり、
Ｒ2はアリル、２,２,２−トリクロロエチル、２,２,２
−トリブロモエチル、β−トリ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)シリ
ルエチル、ベンジル、Ｃ1−Ｃ4アルキルベンジル、Ｃ1
−Ｃ4アルコキシベンジル、ニトロベンジルまたはクロ
ロベンジルである]。
Ｒ2はアリル、２,２,２−トリクロロエチル、２,２,２
−トリブロモエチル、β−トリ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)シリ
ルエチル、ベンジル、Ｃ1−Ｃ4アルキルベンジル、Ｃ1
−Ｃ4アルコキシベンジル、ニトロベンジルまたはクロ
ロベンジルである]。
【００５０】セファロスポリン類の４−カルボン酸官能
基を保護するために用いるのに便利な他のエステル基
を、同様に、式(１０b)で示される化合物中に導入する
ことができる。
基を保護するために用いるのに便利な他のエステル基
を、同様に、式(１０b)で示される化合物中に導入する
ことができる。
【００５１】アルコール(Ｒ2ＯＨ)の過剰量をテトライ
ソプロポキシドチタニウムと混合し、イソプロピルアル
コールを蒸発により除去して、この反応を行なう。ジア
ゾエステル(１０a)を、過剰量のアルコールおよび必要
に応じて、不活性溶媒中のＴi(ＯＲ2)4の溶液に加え、
この溶液を、エステル交換反応が完了するまで、約２５
℃〜約４５℃間の温度に保つ。
ソプロポキシドチタニウムと混合し、イソプロピルアル
コールを蒸発により除去して、この反応を行なう。ジア
ゾエステル(１０a)を、過剰量のアルコールおよび必要
に応じて、不活性溶媒中のＴi(ＯＲ2)4の溶液に加え、
この溶液を、エステル交換反応が完了するまで、約２５
℃〜約４５℃間の温度に保つ。
【００５２】用いてもよい不活性溶媒は、例えば、塩化
メチレン、ジクロロエタン、トリクロロエタン、クロロ
ホルム、アセトニトリル、テトラヒドロフランまたはジ
オキサンである。本プロセス中、ベンジルアルコールを
用いてエステル基(Ｒ2)を生成する場合には、そのベン
ジルアルコールが本プロセスの溶媒として役立つ。
メチレン、ジクロロエタン、トリクロロエタン、クロロ
ホルム、アセトニトリル、テトラヒドロフランまたはジ
オキサンである。本プロセス中、ベンジルアルコールを
用いてエステル基(Ｒ2)を生成する場合には、そのベン
ジルアルコールが本プロセスの溶媒として役立つ。
【００５３】式(９a)、(１０a)および(１０b)で示され
る中間体の中の３β−アミノ基は、基(式:Ｒ1ＣＯ)によ
り保護されていることを示しているが、この場合にも、
本分野における専門家は、t−ブトキシカルボニルのよ
うなその他の通常のアミノ保護基も同様に用いうること
が理解されよう。この様に、本発明の１つの態様は、さ
らに、次式(Ｖ):
る中間体の中の３β−アミノ基は、基(式:Ｒ1ＣＯ)によ
り保護されていることを示しているが、この場合にも、
本分野における専門家は、t−ブトキシカルボニルのよ
うなその他の通常のアミノ保護基も同様に用いうること
が理解されよう。この様に、本発明の１つの態様は、さ
らに、次式(Ｖ):
【化５１】 [式中、Ｒ6は通常のアミノ保護基または次式:
【化５２】Ｒ1ＣＯ (式中、Ｒ1は前の定義と同意義である)で示される基で
ある]で示される化合物を提供するものである。
ある]で示される化合物を提供するものである。
【００５４】エステル交換反応により得られるジアゾエ
ステル(１０a)またはジアゾエステル(１０b)は、次に、
ロジウム(ＩＩ)塩、好ましくはロジウム(ＩＩ)の酢酸塩
を用い、また好ましくはクロロホルム中、還流温度にお
いて、環化を行ない、式(１１a)で示される型の１−カ
ルバセファロスポリン(又はそのＲ2誘導体)を得る。こ
の反応は約１５分〜約１時間加熱すれば完了しうる。典
型的な反応温度としては０〜１００℃間を採りうる。７
−アシルアミノ−３−ヒドロキシ−１−カルバ(１−デ
チア)−３−セフェム−カルボン酸エステルは反応混合
物からそのまま回収してもよいが、誘導体に変換し、そ
れを分離してもよい。
ステル(１０a)またはジアゾエステル(１０b)は、次に、
ロジウム(ＩＩ)塩、好ましくはロジウム(ＩＩ)の酢酸塩
を用い、また好ましくはクロロホルム中、還流温度にお
いて、環化を行ない、式(１１a)で示される型の１−カ
ルバセファロスポリン(又はそのＲ2誘導体)を得る。こ
の反応は約１５分〜約１時間加熱すれば完了しうる。典
型的な反応温度としては０〜１００℃間を採りうる。７
−アシルアミノ−３−ヒドロキシ−１−カルバ(１−デ
チア)−３−セフェム−カルボン酸エステルは反応混合
物からそのまま回収してもよいが、誘導体に変換し、そ
れを分離してもよい。
【００５５】７−アミノ基がＲ2ＣＯ基で置換されてい
る３−ヒドロキシカルバセフェム誘導体の合成について
のみ反応経路は例示しているが、既述した様に、７−ア
ミノ基は他の通常のアミノ保護基によっても保護しうる
ことはいうまでもない。
る３−ヒドロキシカルバセフェム誘導体の合成について
のみ反応経路は例示しているが、既述した様に、７−ア
ミノ基は他の通常のアミノ保護基によっても保護しうる
ことはいうまでもない。
【００５６】３−ヒドロキシ−１−カルバセファロスポ
リンエステルは、その反応混合物から、最初、その混合
物を水または食塩水を用いて希釈し、その混合物を酸性
にし、次にその混合物を、酢酸エチルまたは塩化メチレ
ンなどの溶媒を用いて抽出することにより回収してもよ
い。その抽出液を洗浄し、乾燥し、蒸発して、生成物を
得る。得られた生成物をクロマトグラフィーおよび再結
晶により、さらに精製してもよい。
リンエステルは、その反応混合物から、最初、その混合
物を水または食塩水を用いて希釈し、その混合物を酸性
にし、次にその混合物を、酢酸エチルまたは塩化メチレ
ンなどの溶媒を用いて抽出することにより回収してもよ
い。その抽出液を洗浄し、乾燥し、蒸発して、生成物を
得る。得られた生成物をクロマトグラフィーおよび再結
晶により、さらに精製してもよい。
【００５７】上記の式(１１a)で示される型のシス型エ
ナンチオマーは新規のものであり、従って本発明のもう
１つの目的は、次式(Ｘ）：
ナンチオマーは新規のものであり、従って本発明のもう
１つの目的は、次式(Ｘ）：
【化５３】 ［式中、Ｒ6は水素、通常のアミノ保護基、または次式:
【化５４】Ｒ1ＣＯ (式中、Ｒ1はＣ1−Ｃ6アルキル、次式:
【化５５】 (式中、aおよびa'は独立して水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、
Ｃ1−Ｃ4アルコキシまたはハロゲンを表わす)で示され
るフェニル基、次式:
Ｃ1−Ｃ4アルコキシまたはハロゲンを表わす)で示され
るフェニル基、次式:
【化５６】 (式中、ＺはＯまたはＳ、mは０または１、aおよびa'は
前の定義と同意義である)で示される基、または次式:
前の定義と同意義である)で示される基、または次式:
【化５７】Ｒ0 1Ｏ (式中、Ｒ0 1はＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアル
キル、ベンジル、ニトロベンジル、メトキシベンジルま
たはハロベンジルを表わす)で示される基を表わす)で示
される基、Ｒ2は通常のカルボキシ保護基である]で示さ
れる化合物またはその酸付加塩を提供することである。
キル、ベンジル、ニトロベンジル、メトキシベンジルま
たはハロベンジルを表わす)で示される基を表わす)で示
される基、Ｒ2は通常のカルボキシ保護基である]で示さ
れる化合物またはその酸付加塩を提供することである。
【００５８】前記の(１１a)で示される型の化合物のキ
ラル型は、これのエナンチオマーであり、このエナンチ
オマーのみがＥＰ１４４７６(アメリカ合衆国特許出願
第７６１,６４７号参照)に示される型の薬理学上有用な
抗生物質へと転換しうるので、特に価値がある。
ラル型は、これのエナンチオマーであり、このエナンチ
オマーのみがＥＰ１４４７６(アメリカ合衆国特許出願
第７６１,６４７号参照)に示される型の薬理学上有用な
抗生物質へと転換しうるので、特に価値がある。
【００５９】本プロセスの好ましい具体例では、Ｌ−フ
ェニルグリシン(Ａrがフェニルである式(１a)で示され
る化合物)は、エチルクロロホルメートを用いてエチル
カルバメートに転換され、そのカルバメート酸をボラン
−ジメチルスルフィドを用いて還元すると、Ｌ−１−エ
トキシカルボニルアミノ−１−フェニルエタノール(alk
がエチルである式(３a)で示される化合物)を得、このフ
ェニルエタノールをn−ブチルリチウムを用いて環化し
て、(Ｓ)−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン(４
a)を得る。この式(４a)で示される化合物を、臭化酢酸
エチルを用いてアルキル化し、けん化し、その酸を塩化
オキサリルを用いて処理して、式(５a)の化合物に転換
する。
ェニルグリシン(Ａrがフェニルである式(１a)で示され
る化合物)は、エチルクロロホルメートを用いてエチル
カルバメートに転換され、そのカルバメート酸をボラン
−ジメチルスルフィドを用いて還元すると、Ｌ−１−エ
トキシカルボニルアミノ−１−フェニルエタノール(alk
がエチルである式(３a)で示される化合物)を得、このフ
ェニルエタノールをn−ブチルリチウムを用いて環化し
て、(Ｓ)−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン(４
a)を得る。この式(４a)で示される化合物を、臭化酢酸
エチルを用いてアルキル化し、けん化し、その酸を塩化
オキサリルを用いて処理して、式(５a)の化合物に転換
する。
【００６０】(Ｓ)−４−フェニルオキサゾリジン−２−
オン−３−イルアセチルクロリドを、ベンジルアミンお
よびm−メトキシシンナムアルデヒドから生成したイミ
ン(alkがメチル、Ｒがフェニルである式(６a)で示され
るイミン)と縮合して、アゼチジノン(Ａrがフェニル、a
lkがメチルである式(Ｉ)で示されるアゼチジノン)を得
る。この式(Ｉ)で示される化合物を、Ｐd−Ｃ(５％)を
用いて触媒還元すると、式(Ｉ)で示される化合物(Ｙ＝
−ＣＨ2−ＣＨ2−)を得、これを、液体アンモニア中の
リチウムおよびt−ブチルアルコールにて還元すると、
３−アミノアゼチジノン(alkがメチルである式(７a)で
示される化合物)を得る。単離せずに、この３−アミノ
アゼチジノンをジ−(t−ブチル)ジカルボネートを用い
てアシル化し、３−t−ブチルオキシカルボニルアミノ
アゼチジノン(Ｒ1がt−ブチルオキシ、alkがメチルであ
る式(８a)で示される化合物)を得る。この３−t−ＢＯ
Ｃアミノ保護ジエン生成物を、ジクロロメタン中の５０
％メチルアルコール中にて、オゾン分解すると、そのβ
−ケトメチルエステル(９a)を得る。このβ−ケトメチ
ルエステルを、アセトニトリル中、ジイソプロピルエチ
ルアミン存在下、トシルアジドと反応させて、そのジア
ゾメチルエステル(Ｒ1がt−ブチルオキシ、alkがメチル
である式(１０a)で示される化合物)を得る。このジアゾ
メチルエステルから、その対応するベンジルエステルを
得るエステル交換反応は、過剰量のベンジルアルコール
中、テトラ−イソプロポキシドチタニウムを用いて、約
３６℃において４２時間加熱して行なう。還流している
クロロホルム中、得られたジアゾベンジルエステルと酢
酸ロジウム(ＩＩ)とを反応させると、ベンジル７β−(t
−ブチルオキシカルボニルアミノ)−３−ヒドロキシ−
１−カルバ(１−デチア)−３−セフェム−４−カルボキ
シレートを得る。
オン−３−イルアセチルクロリドを、ベンジルアミンお
よびm−メトキシシンナムアルデヒドから生成したイミ
ン(alkがメチル、Ｒがフェニルである式(６a)で示され
るイミン)と縮合して、アゼチジノン(Ａrがフェニル、a
lkがメチルである式(Ｉ)で示されるアゼチジノン)を得
る。この式(Ｉ)で示される化合物を、Ｐd−Ｃ(５％)を
用いて触媒還元すると、式(Ｉ)で示される化合物(Ｙ＝
−ＣＨ2−ＣＨ2−)を得、これを、液体アンモニア中の
リチウムおよびt−ブチルアルコールにて還元すると、
３−アミノアゼチジノン(alkがメチルである式(７a)で
示される化合物)を得る。単離せずに、この３−アミノ
アゼチジノンをジ−(t−ブチル)ジカルボネートを用い
てアシル化し、３−t−ブチルオキシカルボニルアミノ
アゼチジノン(Ｒ1がt−ブチルオキシ、alkがメチルであ
る式(８a)で示される化合物)を得る。この３−t−ＢＯ
Ｃアミノ保護ジエン生成物を、ジクロロメタン中の５０
％メチルアルコール中にて、オゾン分解すると、そのβ
−ケトメチルエステル(９a)を得る。このβ−ケトメチ
ルエステルを、アセトニトリル中、ジイソプロピルエチ
ルアミン存在下、トシルアジドと反応させて、そのジア
ゾメチルエステル(Ｒ1がt−ブチルオキシ、alkがメチル
である式(１０a)で示される化合物)を得る。このジアゾ
メチルエステルから、その対応するベンジルエステルを
得るエステル交換反応は、過剰量のベンジルアルコール
中、テトラ−イソプロポキシドチタニウムを用いて、約
３６℃において４２時間加熱して行なう。還流している
クロロホルム中、得られたジアゾベンジルエステルと酢
酸ロジウム(ＩＩ)とを反応させると、ベンジル７β−(t
−ブチルオキシカルボニルアミノ)−３−ヒドロキシ−
１−カルバ(１−デチア)−３−セフェム−４−カルボキ
シレートを得る。
【００６１】本プロセスのまた別の具体例では、Ｌ−フ
ェニルグリシンは３β−(４(Ｓ)−フェニルオキサゾリ
ジン−２−オン−３−イル)−４β−[２−(m−メトキシ
フェニル)エチル]−１−ベンジルアゼチジン−２−オン
に転換し、これを液体アンモニア中のリチウムおよびt
−ブチルアルコールを用いて還元し、得られた還元生成
物である３β−アミノ−４β−[２−(５−メトキシシク
ロヘキサン−１,４−ジエン)エチル]アゼチジン−２−
オン(alkがメチルである式(７a)で示される化合物)を単
離せずに無水フェノキシ酢酸を用いてアシル化する。次
に、アシル化により得られた３β−フェノキシアセチル
アミノアゼチジノンを、t−ＢＯＣアミノ保護アゼチジ
ノンの場合について前述した如くに転換して、ベンジル
７β−フェノキシアセチルアミノ−３−ヒドロキシ−１
−カルバ(デチア)−３−セフェム−４−カルボキシレー
トを得る。
ェニルグリシンは３β−(４(Ｓ)−フェニルオキサゾリ
ジン−２−オン−３−イル)−４β−[２−(m−メトキシ
フェニル)エチル]−１−ベンジルアゼチジン−２−オン
に転換し、これを液体アンモニア中のリチウムおよびt
−ブチルアルコールを用いて還元し、得られた還元生成
物である３β−アミノ−４β−[２−(５−メトキシシク
ロヘキサン−１,４−ジエン)エチル]アゼチジン−２−
オン(alkがメチルである式(７a)で示される化合物)を単
離せずに無水フェノキシ酢酸を用いてアシル化する。次
に、アシル化により得られた３β−フェノキシアセチル
アミノアゼチジノンを、t−ＢＯＣアミノ保護アゼチジ
ノンの場合について前述した如くに転換して、ベンジル
７β−フェノキシアセチルアミノ−３−ヒドロキシ−１
−カルバ(デチア)−３−セフェム−４−カルボキシレー
トを得る。
【００６２】式(Ｉ)で示されるアゼチジノン(式(Ｉ)
中、Ｙ＝−ＣＨ＝ＣＨ−,Ｒ'＝フリル)もまた、１−カ
ルバセファロスポリン類の合成における中間体として有
用である。よって、この中間体を、適切な溶媒中でパラ
ジウム(５％)／炭素触媒を用いて水素添加して、その対
応する３β−(２−フリルエチル)アゼチジノン(式(Ｉ)
中、Ｙ＝−ＣＨ2−ＣＨ2−,Ｒ'＝フリル)を得る。この
水素添加生成物は以下の経路中で示すように１−カルバ
セファロスポリンに転換する。
中、Ｙ＝−ＣＨ＝ＣＨ−,Ｒ'＝フリル)もまた、１−カ
ルバセファロスポリン類の合成における中間体として有
用である。よって、この中間体を、適切な溶媒中でパラ
ジウム(５％)／炭素触媒を用いて水素添加して、その対
応する３β−(２−フリルエチル)アゼチジノン(式(Ｉ)
中、Ｙ＝−ＣＨ2−ＣＨ2−,Ｒ'＝フリル)を得る。この
水素添加生成物は以下の経路中で示すように１−カルバ
セファロスポリンに転換する。
【化５８】
【化５９】 [上記式中、Ｒ2は前定義と同意義、好ましくは「alk」で
あり、Ｒ7はＣ1−Ｃ6アルキル、ベンジル、または所望
により、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシまたは
ハロゲンで置換されたフェニルである]
あり、Ｒ7はＣ1−Ｃ6アルキル、ベンジル、または所望
により、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシまたは
ハロゲンで置換されたフェニルである]
【００６３】水素添加生成物は、最初、アンモニア中の
リチウムを用いて、t−ブチルアルコール(約３モル当
量)の存在下にて還元し、３β−アミノアゼチジノン(１
２)を得、そのアミノ基を、t−ブトキシカルボニル基の
ような通常のカルボニル保護基を用いて保護し、式(１
３)の化合物を得る。
リチウムを用いて、t−ブチルアルコール(約３モル当
量)の存在下にて還元し、３β−アミノアゼチジノン(１
２)を得、そのアミノ基を、t−ブトキシカルボニル基の
ような通常のカルボニル保護基を用いて保護し、式(１
３)の化合物を得る。
【００６４】式:Ｘ−ＣＨ2ＣＯＯＲ2で示される試薬を
用いて、好ましくはハロゲン化酢酸アルキル(例えば臭
化酢酸t−ブチル)を用いて式(１３)の化合物を、Ｎ−ア
ルキル化し、式(１４)の化合物を得る。式(１４)の化合
物をオゾン分解して、２−カルボキシエチルＮ−アルキ
ル化保護アミノアゼチジノン(１５)を得る。適切なチオ
フェノールまたはメルカプタンとジシクロヘキシルカル
ボジイミドを用いて、式(１５)の化合物のチオエステル
を形成し、次に、ヘキサメチルジシラザンリチウムまた
は同様の立体障害性のある塩基を用いて環化して、３−
ヒドロキシ−１−カルバセファロスポリンエステル(１
７)を得る。立体障害性のある塩基はβ−ラクタム部分
に対して非求核的な強塩基である。
用いて、好ましくはハロゲン化酢酸アルキル(例えば臭
化酢酸t−ブチル)を用いて式(１３)の化合物を、Ｎ−ア
ルキル化し、式(１４)の化合物を得る。式(１４)の化合
物をオゾン分解して、２−カルボキシエチルＮ−アルキ
ル化保護アミノアゼチジノン(１５)を得る。適切なチオ
フェノールまたはメルカプタンとジシクロヘキシルカル
ボジイミドを用いて、式(１５)の化合物のチオエステル
を形成し、次に、ヘキサメチルジシラザンリチウムまた
は同様の立体障害性のある塩基を用いて環化して、３−
ヒドロキシ−１−カルバセファロスポリンエステル(１
７)を得る。立体障害性のある塩基はβ−ラクタム部分
に対して非求核的な強塩基である。
【００６５】式(１６)で示される化合物は新規の化合物
であり、本発明のもう１つの目的は式(１６)の化合物を
提供するものである。
であり、本発明のもう１つの目的は式(１６)の化合物を
提供するものである。
【００６６】３−ヒドロキシ−１−カルバセファロスポ
リンエステル(１７)は、そのアミノ保護基を除去すると
骨格エステルである７β−アミノ−３−ヒドロキシ−１
−カルバ(１−デチア)−３−セフェム−４−カルボン酸
エステルが得られる。この化合物を所望のカルボン酸誘
導体(例えば、フェニルアセチルクロリドまたはフェノ
キシアセチルクロリド)を用いてアシル化し、次にジア
ゾメタンと反応させて、７β−アシルアミノ−３−メト
キシ−１−カルバ(１−デチア)−３−セフェム−４−カ
ルボン酸エステルを得ることができる。このエステルを
脱エステル化すると、抗生物質化合物の遊離酸を得る。
リンエステル(１７)は、そのアミノ保護基を除去すると
骨格エステルである７β−アミノ−３−ヒドロキシ−１
−カルバ(１−デチア)−３−セフェム−４−カルボン酸
エステルが得られる。この化合物を所望のカルボン酸誘
導体(例えば、フェニルアセチルクロリドまたはフェノ
キシアセチルクロリド)を用いてアシル化し、次にジア
ゾメタンと反応させて、７β−アシルアミノ−３−メト
キシ−１−カルバ(１−デチア)−３−セフェム−４−カ
ルボン酸エステルを得ることができる。このエステルを
脱エステル化すると、抗生物質化合物の遊離酸を得る。
【００６７】式(１１a)および(１７)で示される３−ヒ
ドロキシ−１−カルバセファロスポリン類もまた、米国
特許出願第７６１,６４７号に記載の方法で、対応する
３−ハロゲン誘導体に転換できる。
ドロキシ−１−カルバセファロスポリン類もまた、米国
特許出願第７６１,６４７号に記載の方法で、対応する
３−ハロゲン誘導体に転換できる。
【００６８】式(Ｉ)で示されるアゼチジノン類(式(Ｉ)
中、Ｙ＝−ＣＨ＝ＣＨ−)もまた、その単環系β−ラク
タム抗生物質である、３β−[２−(２−アミノチアゾー
ル−４−イル)−２−(カルボキシメトキシイミノ)アセ
タミド]−３β−カルバモイルオキシメチルアゼチジン
−２−オン−１−スルフェート(米国特許出願第４,５０
２,９９４号に記載)の合成における有用な中間体であ
る。このアゼチジノンはオゾン分解により、以下に示す
ように、４β−ホルミルアゼチジノンに変換される。
中、Ｙ＝−ＣＨ＝ＣＨ−)もまた、その単環系β−ラク
タム抗生物質である、３β−[２−(２−アミノチアゾー
ル−４−イル)−２−(カルボキシメトキシイミノ)アセ
タミド]−３β−カルバモイルオキシメチルアゼチジン
−２−オン−１−スルフェート(米国特許出願第４,５０
２,９９４号に記載)の合成における有用な中間体であ
る。このアゼチジノンはオゾン分解により、以下に示す
ように、４β−ホルミルアゼチジノンに変換される。
【００６９】
【化６０】 この３β−ホルミルアゼチジンを硼水素化ナトリウムを
用いて還元し、次式:
用いて還元し、次式:
【化６１】 [式中、Ａr、Ｒ'およびＲは、式(Ｉ)における定義と同
意義である］で示される対応する３β−ヒドロキシメチ
ル置換アゼチジノンを得る。
意義である］で示される対応する３β−ヒドロキシメチ
ル置換アゼチジノンを得る。
【００７０】この３β−ヒドロキシメチル化合物を、ｔ
−ブチルアルコール(約３当量)を含む液体アンモニア中
のリチウムを用いて還元し、次式:
−ブチルアルコール(約３当量)を含む液体アンモニア中
のリチウムを用いて還元し、次式:
【化６２】 で示される３β−アミノ−４β−ヒドロキシメチルアゼ
チジン−２−オンを得る。
チジン−２−オンを得る。
【００７１】そのアミノ基をベンジルオキシカルボニル
基またはt−ブチルオキシカルボニル基のような通常の
アミノ保護基を用いて保護し、得られた４β−ヒドロキ
シメチル置換基の水酸基を、例えば、塩化アセチル、塩
化クロロアセチルまたは、塩化トリクロロアセチルのよ
うな低級アルカン酸塩化物を用いてエステル化すること
により保護する。次に、そのジ−保護化合物を、ピリジ
ン中、ＳＯ3と反応させて、次式:
基またはt−ブチルオキシカルボニル基のような通常の
アミノ保護基を用いて保護し、得られた４β−ヒドロキ
シメチル置換基の水酸基を、例えば、塩化アセチル、塩
化クロロアセチルまたは、塩化トリクロロアセチルのよ
うな低級アルカン酸塩化物を用いてエステル化すること
により保護する。次に、そのジ−保護化合物を、ピリジ
ン中、ＳＯ3と反応させて、次式:
【化６３】 [式中、Ｐは通常のアミノ保護基、acylは低級アルカン
酸のアシル部分、Ｍ+はアルカリ金属カチオンまたはテ
トラブチルアンモニウムイオンのようなテトラアルキル
アンモニウムイオンである]で示されるアゼチジノンを
得る。
酸のアシル部分、Ｍ+はアルカリ金属カチオンまたはテ
トラブチルアンモニウムイオンのようなテトラアルキル
アンモニウムイオンである]で示されるアゼチジノンを
得る。
【００７２】ヒドロキシ保護アシル基をアルカリ加水分
解して除去し、その生成物をイソシアネートと反応させ
て、次式:
解して除去し、その生成物をイソシアネートと反応させ
て、次式:
【化６４】 [式中、Ｐ'は、例えば、トリクロロアセチルまたはトリ
フルオロアセチルのようなアシル基である]で示される
化合物を得る。アミノ保護基Ｐ、カルバモイルＮ−保護
基Ｐ'を除去し、２−(２−保護−アミノチアゾール−４
−イル)−２−(保護−カルボキシメトキシイミノ)酢酸
の活性カルボキシ誘導体を用いて、その３β−アミノ基
を再びアシル化すると、ジ−保護抗生物質を得る。それ
らの保護基を除去すると、次式:
フルオロアセチルのようなアシル基である]で示される
化合物を得る。アミノ保護基Ｐ、カルバモイルＮ−保護
基Ｐ'を除去し、２−(２−保護−アミノチアゾール−４
−イル)−２−(保護−カルボキシメトキシイミノ)酢酸
の活性カルボキシ誘導体を用いて、その３β−アミノ基
を再びアシル化すると、ジ−保護抗生物質を得る。それ
らの保護基を除去すると、次式:
【化６５】 で示されるスルファゼシン関連抗生物質を得る。
【００７３】上記の式で示される４β−ホルミルアゼチ
ジノンもまた、例えばアセトン中、クロミウムトリオキ
シド−Ｈ2ＳＯ4を用いるか、または酸性過マンガン酸エ
ステルを用いるか、または他の適切な試薬を用いて酸化
することにより、対応する４β−カルボキシアゼチジノ
ンに転換してもよい。このカルボキシル基をエステル化
して、Ｃ1−Ｃ4アルキルエステルを得、これを、硼水素
化ナトリウムを用いて、または水素化アルミニウムリチ
ウムを用いて還元すると、４β−ヒドロキシメチルアゼ
チジノンを得る。この低級アルキルエステルの形をもつ
４β−カルボキシアゼチジノンを、t−アルキルアミン
を用いてエピマー化して、４α−カルボキシアゼチジノ
ンエステルを得、これを還元して、４α−ヒドロキシメ
チルアゼチジノンを得る。
ジノンもまた、例えばアセトン中、クロミウムトリオキ
シド−Ｈ2ＳＯ4を用いるか、または酸性過マンガン酸エ
ステルを用いるか、または他の適切な試薬を用いて酸化
することにより、対応する４β−カルボキシアゼチジノ
ンに転換してもよい。このカルボキシル基をエステル化
して、Ｃ1−Ｃ4アルキルエステルを得、これを、硼水素
化ナトリウムを用いて、または水素化アルミニウムリチ
ウムを用いて還元すると、４β−ヒドロキシメチルアゼ
チジノンを得る。この低級アルキルエステルの形をもつ
４β−カルボキシアゼチジノンを、t−アルキルアミン
を用いてエピマー化して、４α−カルボキシアゼチジノ
ンエステルを得、これを還元して、４α−ヒドロキシメ
チルアゼチジノンを得る。
【００７４】そのエピマー性４−ヒドロキシメチルアゼ
チジノン類を、個々に、その４−ハロメチルアゼチジノ
ン(例えばそのブロモメチル誘導体またはヨードメチル
誘導体)に転換することができ、これを水素化アルミニ
ウムリチウムを用いて還元して、対応するエピマー性４
−メチルアゼチジノンを得ることができる。
チジノン類を、個々に、その４−ハロメチルアゼチジノ
ン(例えばそのブロモメチル誘導体またはヨードメチル
誘導体)に転換することができ、これを水素化アルミニ
ウムリチウムを用いて還元して、対応するエピマー性４
−メチルアゼチジノンを得ることができる。
【００７５】このように得られた４−メチルアゼチジノ
ン類をt−ブチルアルコールを用いて、アンモニア中の
リチウムで還元すると、そのキラル補助基と１−ベンジ
ル基が除去されて、３β−アミノ−４−メチルアゼチジ
ノンを得る。これは既知の方法により、次式:
ン類をt−ブチルアルコールを用いて、アンモニア中の
リチウムで還元すると、そのキラル補助基と１−ベンジ
ル基が除去されて、３β−アミノ−４−メチルアゼチジ
ノンを得る。これは既知の方法により、次式:
【化６６】 で示される単環系抗生物質であるモノバクタムに転換で
きる。
きる。
【００７６】本発明のもう１つの目的は、次式：
【化６７】 ［式中、Ｒ4はホルミル、カルボキシ、Ｃ1−Ｃ4アルコ
キシカルボニル、メチル、ハロメチルまたはヒドロキシ
メチル、ＡrおよびＲは、前述の式(Ｉ)における定義と
同意義である]で示される置換アゼチジノン類およびそ
の４位におけるエピマー(ただし、上記式定義中、Ｒ4は
ホルミル以外のものである)を提供するものである。
キシカルボニル、メチル、ハロメチルまたはヒドロキシ
メチル、ＡrおよびＲは、前述の式(Ｉ)における定義と
同意義である]で示される置換アゼチジノン類およびそ
の４位におけるエピマー(ただし、上記式定義中、Ｒ4は
ホルミル以外のものである)を提供するものである。
【００７７】置換アゼチジノン類の好ましい種類は、Ａ
rがフェニルまたは置換フェニル、Ｒがフェニル、Ｒ4が
ホルミルまたはヒドロキシメチルである場合のものであ
る。好ましい化合物は１−ベンジル−３β−[(Ｓ)−４
−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル]−４
β−ヒドロキシメチルアゼチジン−２−オンである。も
う１つの別の好ましい化合物は１−ベンジル−３β−
[(Ｓ)−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−
イル]−４β−ホルミルアゼチジン−２−オンである。
rがフェニルまたは置換フェニル、Ｒがフェニル、Ｒ4が
ホルミルまたはヒドロキシメチルである場合のものであ
る。好ましい化合物は１−ベンジル−３β−[(Ｓ)−４
−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル]−４
β−ヒドロキシメチルアゼチジン−２−オンである。も
う１つの別の好ましい化合物は１−ベンジル−３β−
[(Ｓ)−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−
イル]−４β−ホルミルアゼチジン−２−オンである。
【００７８】前記の式(Ｉ)で示される、アゼチジノン類
の不斉合成において有用な中間体もまた、本発明の１部
である。４(Ｓ)−アリルオキサゾリジン−２−オン−３
−イル酢酸、エステル、式(５a)で示されるそのハロゲ
ン化物は、イミン(６a)が環化により、式(Ｉ)で示され
るアゼチジノンを生成するプロセスにおいて、キラル補
助生成基として有用である。そのキラル補助基は式(Ｉ)
の化合物が、所望の立体配置に導びかれる合成のプロセ
スにおいて機能を果たす。これらのアシルハロゲン化
物、無水物およびそれらの前駆物質であるエステルおよ
び酸は次式：
の不斉合成において有用な中間体もまた、本発明の１部
である。４(Ｓ)−アリルオキサゾリジン−２−オン−３
−イル酢酸、エステル、式(５a)で示されるそのハロゲ
ン化物は、イミン(６a)が環化により、式(Ｉ)で示され
るアゼチジノンを生成するプロセスにおいて、キラル補
助生成基として有用である。そのキラル補助基は式(Ｉ)
の化合物が、所望の立体配置に導びかれる合成のプロセ
スにおいて機能を果たす。これらのアシルハロゲン化
物、無水物およびそれらの前駆物質であるエステルおよ
び酸は次式：
【化６８】 ［式中、Ａrは式(Ｉ)での定義と同意義、Ｒ3はヒドロキ
シ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、塩素、臭素、トリフルオロア
セトキシまたは基(式:−Ｏ−Ｐ(＝Ｏ)Ｘ2)である]で示
される化合物である。
シ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、塩素、臭素、トリフルオロア
セトキシまたは基(式:−Ｏ−Ｐ(＝Ｏ)Ｘ2)である]で示
される化合物である。
【００７９】前記の中間体の例としては、４(Ｓ)−フェ
ニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル酢酸、４(Ｓ)
−(４−クロロ−フェニル)オキサゾリジン−２−オン−
３−イル酢酸、４(Ｓ)−(４−メチルフェニル)オキサゾ
リジン−２−オン−３−イル酢酸、４(Ｓ)−(３−メト
キシフェニル)オキサゾリジン−２−オン−３−イル酢
酸、４(Ｓ)−(２−ナフチル)オキサゾリジン−２−オン
−３−イル酢酸、４(Ｓ)−(２−チエニル)オキサゾリジ
ン−２−オン−３−イル酢酸、４(Ｓ)−(ベンゾチエン
−２−イル)オキサゾリジン−２−オン−３−イル酢
酸、およびそれらのＣ1−Ｃ4アルキルエステル類、それ
のアシル塩化物の、アシル臭化物の、トリフルオロ酢酸
の、およびホスホリルハロゲン化物の誘導体である。Ａ
rがフェニルまたは置換フェニル、Ｒ3がt−ブチルまた
は塩素である化合物が望ましい。特に好ましい化合物
は、４(Ｓ)−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−
イル酢酸、それのエチルエステル、t−ブチルエステル
類およびそれの酸塩化物である。式(７a)および(８a)で
示される５−アルコキシシクロヘキサン−１,４−ジエ
ニル置換アゼチジノン類もまた、新規の中間体であり、
次式：
ニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル酢酸、４(Ｓ)
−(４−クロロ−フェニル)オキサゾリジン−２−オン−
３−イル酢酸、４(Ｓ)−(４−メチルフェニル)オキサゾ
リジン−２−オン−３−イル酢酸、４(Ｓ)−(３−メト
キシフェニル)オキサゾリジン−２−オン−３−イル酢
酸、４(Ｓ)−(２−ナフチル)オキサゾリジン−２−オン
−３−イル酢酸、４(Ｓ)−(２−チエニル)オキサゾリジ
ン−２−オン−３−イル酢酸、４(Ｓ)−(ベンゾチエン
−２−イル)オキサゾリジン−２−オン−３−イル酢
酸、およびそれらのＣ1−Ｃ4アルキルエステル類、それ
のアシル塩化物の、アシル臭化物の、トリフルオロ酢酸
の、およびホスホリルハロゲン化物の誘導体である。Ａ
rがフェニルまたは置換フェニル、Ｒ3がt−ブチルまた
は塩素である化合物が望ましい。特に好ましい化合物
は、４(Ｓ)−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−
イル酢酸、それのエチルエステル、t−ブチルエステル
類およびそれの酸塩化物である。式(７a)および(８a)で
示される５−アルコキシシクロヘキサン−１,４−ジエ
ニル置換アゼチジノン類もまた、新規の中間体であり、
次式：
【化６９】 ［式中、Ｒ5はアミノまたは
【化７０】Ｒ1−ＣＯ− (式中、Ｒ1は前記の式(８a)での定義と同意義である)で
示されるアシルアミノ基、alkはＣ1−Ｃ4アルキルであ
る]で示される化合物である。上記の式中、alkがメチル
であるものが好ましい。
示されるアシルアミノ基、alkはＣ1−Ｃ4アルキルであ
る]で示される化合物である。上記の式中、alkがメチル
であるものが好ましい。
【００８０】Ｒ1がアルコキシ基、シクロアルコキシ基
またはベンジルオキシ基である場合のＲ1ＣＯアシル基
の例は、エトキシカルボニル、t−ブチルオキシカルボ
ニル、シクロペンチルオキシカルボニル、シクロヘキシ
オキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルおよびＰ
−ニトロベンジルオキシカルボニルなどである。
またはベンジルオキシ基である場合のＲ1ＣＯアシル基
の例は、エトキシカルボニル、t−ブチルオキシカルボ
ニル、シクロペンチルオキシカルボニル、シクロヘキシ
オキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルおよびＰ
−ニトロベンジルオキシカルボニルなどである。
【００８１】式(８a)におけるＲ1がＲ0 1以外のものであ
る場合のＲ1ＣＯアシル基の例は、フェニルアセチル、
フェノキシアセチル、フェニルメルカプトアセチル、ベ
ンゾイル、p−クロロベンゾイル、２,６−ジメトキシベ
ンゾイル、４−クロロフェニルメルカプトアセチル、
３,４−ジメチルフェニルアセチル、４−メトキシフェ
ニルアセチルおよび３−クロロフェノキシアセチルであ
る。
る場合のＲ1ＣＯアシル基の例は、フェニルアセチル、
フェノキシアセチル、フェニルメルカプトアセチル、ベ
ンゾイル、p−クロロベンゾイル、２,６−ジメトキシベ
ンゾイル、４−クロロフェニルメルカプトアセチル、
３,４−ジメチルフェニルアセチル、４−メトキシフェ
ニルアセチルおよび３−クロロフェノキシアセチルであ
る。
【００８２】上記の式で示される３β−アミノアゼチジ
ノン類で、Ｒ5がアミノのものは、適切な無機酸および
有機酸と塩を形成しうる。この適切な酸の例としては、
塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、およびＣ1−Ｃ4アル
キルスルホン酸のようなアルキルスルホン酸(例えば、
メタンスルホン酸およびn−ブチルスルホン酸)およびア
リールスルホン酸(例えば、ベンゼンスルホン酸、p−ト
ルエンスルホン酸、p−クロロフェニルスルホン酸、p−
ブロモベンゼンスルホン酸およびナフタレンスルホン
酸)がある。
ノン類で、Ｒ5がアミノのものは、適切な無機酸および
有機酸と塩を形成しうる。この適切な酸の例としては、
塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、およびＣ1−Ｃ4アル
キルスルホン酸のようなアルキルスルホン酸(例えば、
メタンスルホン酸およびn−ブチルスルホン酸)およびア
リールスルホン酸(例えば、ベンゼンスルホン酸、p−ト
ルエンスルホン酸、p−クロロフェニルスルホン酸、p−
ブロモベンゼンスルホン酸およびナフタレンスルホン
酸)がある。
【００８３】以下に示す実施例は、本発明をさらに例示
するものである。実施例中の化合物番号は、反応経路中
の化合物番号を示している。
するものである。実施例中の化合物番号は、反応経路中
の化合物番号を示している。
【００８４】製造例１ (Ｓ)−４−フェニルオキサゾリ
ジン−２−オン 撹拌した、ＮaＯＨ水溶液(３Ｎ、６０ml)中のＬ−フェ
ニルグリシン(２５.３g、１６７.４ミリモル)の０℃の
溶液に、エチルクロロホルメート(８ml)を数回に分けて
加えた。ＮaＯＨ水溶液(３Ｎ、３５ml)をさらに加え
て、沈澱したフェニルグリシンを再び溶解し、その後、
エチルクロロホルメート(４ml)を加えた。ＮaＯＨ水溶
液(３Ｎ、６５ml)およびエチルクロロホルメート(８m
l、合計２０ml、２０９ミリモル)を用いて約１０分間か
けて、この操作を継続した。０℃において１時間撹拌し
た後、この溶液をＨ2ＳＯ4(６Ｍ)を用いて酸性にし、沈
澱したカルバメートを、ジクロロメタン中の８％イソプ
ロパノール(２×３００ml)中に抽出した。その有機層を
合わせ、Ｎa2ＳＯ4で乾燥し、濃縮して、Ｎ−エトキシ
カルボニルＬ−フェニルグリシン(白色固体、３７.３g)
を得た。このカルバメートをＴＨＦ(１７０ml)中に溶解
し、０℃にまで冷却し、ボラン−ジメチルスルフィド
(１０Ｍ溶液、３３.５ml)で処理し、室温で１７時間撹
拌した。過剰のボランを注意深く、水(１００ml)を用い
てクエンチングし、大部分のＴＨＦを減圧下で除去し
た。得られた白色のスラリーを水(３５０ml)を加えて希
釈し、次にジクロロメタン(２×５００ml)で抽出した。
その有機相を合わせて、ＮaＨＣＯ3飽和水溶液(１００m
l)で洗浄し、Ｎa2ＳＯ4で乾燥し、濃縮して、(Ｓ)−２
−エトキシカルボニルアミノ−２−フェニルエタノール
(白色固体、２７.４g)を得た。この粗製アルコールをＴ
ＨＦ(２００ml)に溶解し、０℃にまで冷却し、ヘキサン
中のn−ブチルリチウム(２Ｍ溶液、６ml)で処理した。
５５℃にて６時間加熱後、この溶液を酢酸(１ml)で処理
し、濃縮した。その残留物をジクロロメタン(３００ml)
に溶解し、食塩水(１００ml)で洗浄し、Ｎa2ＳＯ4で乾
燥し、濃縮して白色固体を得た。トルエンから再結晶し
て、(Ｓ)−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン[１
７.１４g(６３％)]を得た。mp１３２−１３３℃;[α]20
D＋４９.５°(c＝２.１,ＣＨＣl3);ＩＲ(ＣＨＣl3)３４
６０,３０２０,１７６０,１５００,１４８０,１４６０,
１４００,１２３０cm-1;1Ｈ ＮＭＲδ７.４５−７.３０
(m,５,ＡrＨ),６.４２(br s,１,ＮＨ),４.９６(br t,
１,Ｊ＝７.８Ｈz,ＯＣＨ2ＣＨ),４.７２(t,１,Ｊ＝８.
６Ｈz,ＯＣＨ 2ＣＨの内のいずれか),４.１７(dd,１,Ｊ
＝６.７,８.７Ｈz;ＯＣＨ 2ＣＨの内のいずれか)。 元素分析値(Ｃ9Ｈ9ＮＯ2として);Ｃ,６６.２４;Ｈ,５.
５６。実測値:Ｃ,６６.１６;Ｈ,５.６２。
ジン−２−オン 撹拌した、ＮaＯＨ水溶液(３Ｎ、６０ml)中のＬ−フェ
ニルグリシン(２５.３g、１６７.４ミリモル)の０℃の
溶液に、エチルクロロホルメート(８ml)を数回に分けて
加えた。ＮaＯＨ水溶液(３Ｎ、３５ml)をさらに加え
て、沈澱したフェニルグリシンを再び溶解し、その後、
エチルクロロホルメート(４ml)を加えた。ＮaＯＨ水溶
液(３Ｎ、６５ml)およびエチルクロロホルメート(８m
l、合計２０ml、２０９ミリモル)を用いて約１０分間か
けて、この操作を継続した。０℃において１時間撹拌し
た後、この溶液をＨ2ＳＯ4(６Ｍ)を用いて酸性にし、沈
澱したカルバメートを、ジクロロメタン中の８％イソプ
ロパノール(２×３００ml)中に抽出した。その有機層を
合わせ、Ｎa2ＳＯ4で乾燥し、濃縮して、Ｎ−エトキシ
カルボニルＬ−フェニルグリシン(白色固体、３７.３g)
を得た。このカルバメートをＴＨＦ(１７０ml)中に溶解
し、０℃にまで冷却し、ボラン−ジメチルスルフィド
(１０Ｍ溶液、３３.５ml)で処理し、室温で１７時間撹
拌した。過剰のボランを注意深く、水(１００ml)を用い
てクエンチングし、大部分のＴＨＦを減圧下で除去し
た。得られた白色のスラリーを水(３５０ml)を加えて希
釈し、次にジクロロメタン(２×５００ml)で抽出した。
その有機相を合わせて、ＮaＨＣＯ3飽和水溶液(１００m
l)で洗浄し、Ｎa2ＳＯ4で乾燥し、濃縮して、(Ｓ)−２
−エトキシカルボニルアミノ−２−フェニルエタノール
(白色固体、２７.４g)を得た。この粗製アルコールをＴ
ＨＦ(２００ml)に溶解し、０℃にまで冷却し、ヘキサン
中のn−ブチルリチウム(２Ｍ溶液、６ml)で処理した。
５５℃にて６時間加熱後、この溶液を酢酸(１ml)で処理
し、濃縮した。その残留物をジクロロメタン(３００ml)
に溶解し、食塩水(１００ml)で洗浄し、Ｎa2ＳＯ4で乾
燥し、濃縮して白色固体を得た。トルエンから再結晶し
て、(Ｓ)−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン[１
７.１４g(６３％)]を得た。mp１３２−１３３℃;[α]20
D＋４９.５°(c＝２.１,ＣＨＣl3);ＩＲ(ＣＨＣl3)３４
６０,３０２０,１７６０,１５００,１４８０,１４６０,
１４００,１２３０cm-1;1Ｈ ＮＭＲδ７.４５−７.３０
(m,５,ＡrＨ),６.４２(br s,１,ＮＨ),４.９６(br t,
１,Ｊ＝７.８Ｈz,ＯＣＨ2ＣＨ),４.７２(t,１,Ｊ＝８.
６Ｈz,ＯＣＨ 2ＣＨの内のいずれか),４.１７(dd,１,Ｊ
＝６.７,８.７Ｈz;ＯＣＨ 2ＣＨの内のいずれか)。 元素分析値(Ｃ9Ｈ9ＮＯ2として);Ｃ,６６.２４;Ｈ,５.
５６。実測値:Ｃ,６６.１６;Ｈ,５.６２。
【００８５】製造例２ (Ｓ)−４−フェニルオキサゾリ
ジン−２−オン−３−イル酢酸 ＴＨＦ(１５ml)中の(Ｓ)−４−フェニルオキサゾリジン
−２−オン(１.０７g、６.５４ミリモル)の撹拌した０
℃の溶液に、水素化ナトリウム(６０％油分散液、０.３
２g、８.０ミリモル)を加えた。ガスの発生が停止した
時(約１０分間)、臭化酢酸エチル(０.８７ml、７.８ミ
リモル)を加えた。０℃において２時間経過後、この混
合物をＮaＯＨ水溶液(２Ｎ、５０ml)で処理し、室温に
て、１時間激しく撹拌し、その後、ヘキサン(５０ml)と
水(５０ml)との間に分配した。その水相を分離し、Ｈ2
ＳＯ4水溶液(６Ｍ)を用いて酸性にし、ジクロロメタン
(２×２００ml)で抽出した。その有機相を合わせ、Ｎa2
ＳＯ4で乾燥し、濃縮して、濃厚な油を得、これを温ト
ルエン(４ml)に溶解し、結晶種を入れ、一夜、結晶化し
た。濾過して、(Ｓ)−４−フェニルオキサゾリジン−２
−オン−３−イル酢酸[１.３３g(９２％)]を得た。mp１
０６−１０８℃;[α]22 D＋１７３°(c＝２.０,ＣＨＣ
l3);ＩＲ(ＣＨＣl3)３５００−２５００(v,br),１７６
０(br),１４８０,１４６０,１４３０,１２３０cm-1;1Ｈ
ＮＭＲδ１１.２(br s １,ＣＯＯＨ),７.４７−７.２
５(m,５,ＡrＨ),５.０５(t,１,Ｊ＝８.４Ｈz,ＯＣＨ2Ｃ
Ｈ),４.７２(t,１,Ｊ＝８.８Ｈz,ＯＣＨ 2ＣＨの内のい
ずれか)、４.３２(d,１,Ｊ＝１８.４Ｈz,ＮＣＨ 2の内の
いずれか)、４.１７(t,１,Ｊ＝８.４Ｈz,ＯＣＨ 2ＣＨの
内のいずれか)、３.４１(d,１,Ｊ＝１８.４Ｈz,ＮＣＨ 2
の内のいずれか)。 元素分析値(Ｃ11Ｈ11ＮＯ4として):Ｃ,５９.７２;Ｈ,
５.０１。実測値:Ｃ,５９.８３;Ｈ,５.００。
ジン−２−オン−３−イル酢酸 ＴＨＦ(１５ml)中の(Ｓ)−４−フェニルオキサゾリジン
−２−オン(１.０７g、６.５４ミリモル)の撹拌した０
℃の溶液に、水素化ナトリウム(６０％油分散液、０.３
２g、８.０ミリモル)を加えた。ガスの発生が停止した
時(約１０分間)、臭化酢酸エチル(０.８７ml、７.８ミ
リモル)を加えた。０℃において２時間経過後、この混
合物をＮaＯＨ水溶液(２Ｎ、５０ml)で処理し、室温に
て、１時間激しく撹拌し、その後、ヘキサン(５０ml)と
水(５０ml)との間に分配した。その水相を分離し、Ｈ2
ＳＯ4水溶液(６Ｍ)を用いて酸性にし、ジクロロメタン
(２×２００ml)で抽出した。その有機相を合わせ、Ｎa2
ＳＯ4で乾燥し、濃縮して、濃厚な油を得、これを温ト
ルエン(４ml)に溶解し、結晶種を入れ、一夜、結晶化し
た。濾過して、(Ｓ)−４−フェニルオキサゾリジン−２
−オン−３−イル酢酸[１.３３g(９２％)]を得た。mp１
０６−１０８℃;[α]22 D＋１７３°(c＝２.０,ＣＨＣ
l3);ＩＲ(ＣＨＣl3)３５００−２５００(v,br),１７６
０(br),１４８０,１４６０,１４３０,１２３０cm-1;1Ｈ
ＮＭＲδ１１.２(br s １,ＣＯＯＨ),７.４７−７.２
５(m,５,ＡrＨ),５.０５(t,１,Ｊ＝８.４Ｈz,ＯＣＨ2Ｃ
Ｈ),４.７２(t,１,Ｊ＝８.８Ｈz,ＯＣＨ 2ＣＨの内のい
ずれか)、４.３２(d,１,Ｊ＝１８.４Ｈz,ＮＣＨ 2の内の
いずれか)、４.１７(t,１,Ｊ＝８.４Ｈz,ＯＣＨ 2ＣＨの
内のいずれか)、３.４１(d,１,Ｊ＝１８.４Ｈz,ＮＣＨ 2
の内のいずれか)。 元素分析値(Ｃ11Ｈ11ＮＯ4として):Ｃ,５９.７２;Ｈ,
５.０１。実測値:Ｃ,５９.８３;Ｈ,５.００。
【００８６】製造例３ (Ｓ)−４−フェニルオキサゾリ
ジン−２−オン−３−イルアセチルクロリド 還流コンデンサーおよびＣaＳＯ4乾燥管を備付した丸底
フラスコ(２５０ml)中に、(Ｓ)−４−フェニルオキサゾ
リジン−２−オン−３−イル酢酸(５.３g、２３.９６ミ
リモル)およびトルエン(６０ml)を入れた。この懸濁液
をオキサリルクロリド(３.２ml、３６.７ミリモル)で処
理し、６０℃にて、３時間撹拌した。この時点において
気体の発生が停止し、この反応物は均一化した。減圧下
で溶媒を除去し、濃厚な油として、標題に示す酸クロリ
ドを得た。
ジン−２−オン−３−イルアセチルクロリド 還流コンデンサーおよびＣaＳＯ4乾燥管を備付した丸底
フラスコ(２５０ml)中に、(Ｓ)−４−フェニルオキサゾ
リジン−２−オン−３−イル酢酸(５.３g、２３.９６ミ
リモル)およびトルエン(６０ml)を入れた。この懸濁液
をオキサリルクロリド(３.２ml、３６.７ミリモル)で処
理し、６０℃にて、３時間撹拌した。この時点において
気体の発生が停止し、この反応物は均一化した。減圧下
で溶媒を除去し、濃厚な油として、標題に示す酸クロリ
ドを得た。
【００８７】製造例４ ベンジルアミンと３−メトキシ
シンナムアルデヒドとから生成するイミンの製造:トル
エン(４０ml)中の３−メトキシシンナムアルデヒド(４.
２７g、２６.３３ミリモル)の溶液に、ベンジルアミン
(２.７３ml、２５.０１ミリモル)を加えた。この溶液を
約４０℃になるまで、一時的に温めた。冷却すると、遊
離した水で白濁した。アルゴンを吹き込んだ４Ａモレキ
ュラーシーブ(１８g、活性化した直後のもの)を加え、
その混合物を室温で１６時間、放置した。このイミンの
溶液は、次の環化に、そのまま使用した。
シンナムアルデヒドとから生成するイミンの製造:トル
エン(４０ml)中の３−メトキシシンナムアルデヒド(４.
２７g、２６.３３ミリモル)の溶液に、ベンジルアミン
(２.７３ml、２５.０１ミリモル)を加えた。この溶液を
約４０℃になるまで、一時的に温めた。冷却すると、遊
離した水で白濁した。アルゴンを吹き込んだ４Ａモレキ
ュラーシーブ(１８g、活性化した直後のもの)を加え、
その混合物を室温で１６時間、放置した。このイミンの
溶液は、次の環化に、そのまま使用した。
【００８８】実施例１ １−ベンジル−３β−[(Ｓ)−
４−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル]−
４β−(３−メトキシスチリル)アゼチジン−２−オンの
製造:オキサゾリジノン酸塩化物をジクロロメタン(７０
ml)に溶解し、−７８℃にまで冷却し、トリエチルアミ
ン(５.０ml、３５.９ミリモル)で処理した。１５分後、
細かい大量の沈澱が生成した。この混合物に、カニュー
レを用いて、前記のごとく製造したイミンのトルエン溶
液を加えた。イミン溶液中にあったシーブをジクロロメ
タン(２×１０ml)で洗浄し、各々の洗浄液をその反応物
に加えた。冷却浴を除去し、反応物を温めて、２時間、
０℃に保った。この混合物をジクロロメタン(２００ml)
中に注ぎ入れ、酒石酸(０.５Ｍ、５０ml)およびＮaＨＣ
Ｏ3飽和水溶液(５０ml)で洗浄し、Ｎa2ＳＯ4で乾燥し、
濃縮して、赤茶色の油を得た。酢酸エチル中の３０％ヘ
キサン(約１５０ml)から結晶化して、標題の化合物(６.
８７g、白色針状結晶)を得た。母液を、ジクロロメタン
中の２０％酢酸エチルを用いて、シリカゲル(１７０g)
クロマトグラフィーにかけて、再び標題のアゼチジノン
(１.９g、合計８.７７g、８０％)を得た。ジクロロメタ
ン中の４０％酢酸エチルを用いてさらに溶離してその異
性体(副生成物)を得、次に、酢酸エチル中の３０％ヘキ
サンを用いて、シリカゲルクロマトグラフィーにかけて
精製した。
４−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル]−
４β−(３−メトキシスチリル)アゼチジン−２−オンの
製造:オキサゾリジノン酸塩化物をジクロロメタン(７０
ml)に溶解し、−７８℃にまで冷却し、トリエチルアミ
ン(５.０ml、３５.９ミリモル)で処理した。１５分後、
細かい大量の沈澱が生成した。この混合物に、カニュー
レを用いて、前記のごとく製造したイミンのトルエン溶
液を加えた。イミン溶液中にあったシーブをジクロロメ
タン(２×１０ml)で洗浄し、各々の洗浄液をその反応物
に加えた。冷却浴を除去し、反応物を温めて、２時間、
０℃に保った。この混合物をジクロロメタン(２００ml)
中に注ぎ入れ、酒石酸(０.５Ｍ、５０ml)およびＮaＨＣ
Ｏ3飽和水溶液(５０ml)で洗浄し、Ｎa2ＳＯ4で乾燥し、
濃縮して、赤茶色の油を得た。酢酸エチル中の３０％ヘ
キサン(約１５０ml)から結晶化して、標題の化合物(６.
８７g、白色針状結晶)を得た。母液を、ジクロロメタン
中の２０％酢酸エチルを用いて、シリカゲル(１７０g)
クロマトグラフィーにかけて、再び標題のアゼチジノン
(１.９g、合計８.７７g、８０％)を得た。ジクロロメタ
ン中の４０％酢酸エチルを用いてさらに溶離してその異
性体(副生成物)を得、次に、酢酸エチル中の３０％ヘキ
サンを用いて、シリカゲルクロマトグラフィーにかけて
精製した。
【００８９】主生成物である異性体、標題の化合物:mp
１４２−１４３℃;[α]22 D＋４６.４°(c＝１.０,ＣＨ
Ｃl3);ＩＲ(ＣＨＣl3)３０２０,１７６０,１６００,１
４１０cm-1;1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ７.４５−６.７５
(m,１４,ＡrＨ),６.４５(d,１,Ｊ＝１６Ｈz,ＡrＣＨ＝
ＣＨ),５.８１(dd,１,Ｊ＝１６,８.９Ｈz,ＡrＣＨ＝Ｃ
Ｈ),４.８８(dd,１,Ｊ＝８.９,７.４Ｈz,ＯＣＨ2ＣＨ),
４.６１(t,１,Ｊ＝８.９Ｈz,ＯＣＨ 2ＣＨの内のいずれ
か)、４.５５(d,１,Ｊ＝５Ｈz,Ｃ3Ｈ),４.５３(d,１,Ｊ
＝１４.７Ｈz,ＡrＣＨ 2の内のいずれか)、４.２３−４.
１２(m,３,ＡrＣＨ 2の内のいずれか、ＯＣＨ 2ＣＨの内
のいずれか、Ｃ4Ｈ)、３.８２(s,３,ＯＣＨ3)。 元素分析値(Ｃ28Ｈ26Ｎ2Ｏ4として):Ｃ,７３.９９;Ｈ,
５.７７。実測値:Ｃ,７４.０６;Ｈ,５.７４。
１４２−１４３℃;[α]22 D＋４６.４°(c＝１.０,ＣＨ
Ｃl3);ＩＲ(ＣＨＣl3)３０２０,１７６０,１６００,１
４１０cm-1;1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ７.４５−６.７５
(m,１４,ＡrＨ),６.４５(d,１,Ｊ＝１６Ｈz,ＡrＣＨ＝
ＣＨ),５.８１(dd,１,Ｊ＝１６,８.９Ｈz,ＡrＣＨ＝Ｃ
Ｈ),４.８８(dd,１,Ｊ＝８.９,７.４Ｈz,ＯＣＨ2ＣＨ),
４.６１(t,１,Ｊ＝８.９Ｈz,ＯＣＨ 2ＣＨの内のいずれ
か)、４.５５(d,１,Ｊ＝５Ｈz,Ｃ3Ｈ),４.５３(d,１,Ｊ
＝１４.７Ｈz,ＡrＣＨ 2の内のいずれか)、４.２３−４.
１２(m,３,ＡrＣＨ 2の内のいずれか、ＯＣＨ 2ＣＨの内
のいずれか、Ｃ4Ｈ)、３.８２(s,３,ＯＣＨ3)。 元素分析値(Ｃ28Ｈ26Ｎ2Ｏ4として):Ｃ,７３.９９;Ｈ,
５.７７。実測値:Ｃ,７４.０６;Ｈ,５.７４。
【００９０】実施例２ ベンジルアミンとシンナムアルデヒドとから製造したイ
ミンを、実施例１に記載の方法を用いて、４(Ｓ)−フェ
ニルオキサゾリジン−２−オン−３−イルアセチルクロ
リドと反応させて１−ベンジル−３β−[４(Ｓ)−フェ
ニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル]−４β−ス
チリルアゼチジン−２−オンを製造した。mp１８６.５
−１８７.５℃;[α]22 D＝＋５６.９°(c＝１.７,ＣＨＣ
l3);ＩＲ(ＣＨＣl3)３０１０,１７６０,１５００,１４
６０,１４１０cm-1;1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ７.４５−
７.１０(m,１５,ＡrＨ),６.４８(d,１,Ｊ＝１６Ｈz,Ｃ
Ｈ＝ＣＨ−Ａr),５.８７(dd,１,Ｊ＝９,１６Ｈz,ＣＨ＝
ＣＨ−Ａr)、４.８８(dd,１,Ｊ＝７.４,８.９Ｈz,ＯＣ
Ｈ2ＣＨ)、４.６１(t,１,Ｊ＝８.９,ＯＣＨ 2ＣＨの内の
いずれか)、４.５５(d,１,Ｊ＝１６Ｈz,ＡrＣＨ 2の内の
いずれか)、４.５４(d,１,Ｊ＝４.７Ｈz,Ｃ−３Ｈ,４.
５５における２重結合と重なる)、４.２１(dd,１,Ｊ＝
４.７,９.０Ｈz,Ｃ−４Ｈ),４.１７(dd,Ｊ＝７.４,８.
９Ｈz,ＯＣＨ 2ＣＨの内のいずれか)、４.１４(d,１,Ｊ
−１６Ｈz,ＡrＣＨ 2の内のいずれか)。 元素分析値(Ｃ27Ｈ24Ｎ2Ｏ3として):Ｃ,７６.３９;Ｈ,
５.７０。実測値:Ｃ,７６.５３;Ｈ,５.６９。
ミンを、実施例１に記載の方法を用いて、４(Ｓ)−フェ
ニルオキサゾリジン−２−オン−３−イルアセチルクロ
リドと反応させて１−ベンジル−３β−[４(Ｓ)−フェ
ニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル]−４β−ス
チリルアゼチジン−２−オンを製造した。mp１８６.５
−１８７.５℃;[α]22 D＝＋５６.９°(c＝１.７,ＣＨＣ
l3);ＩＲ(ＣＨＣl3)３０１０,１７６０,１５００,１４
６０,１４１０cm-1;1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ７.４５−
７.１０(m,１５,ＡrＨ),６.４８(d,１,Ｊ＝１６Ｈz,Ｃ
Ｈ＝ＣＨ−Ａr),５.８７(dd,１,Ｊ＝９,１６Ｈz,ＣＨ＝
ＣＨ−Ａr)、４.８８(dd,１,Ｊ＝７.４,８.９Ｈz,ＯＣ
Ｈ2ＣＨ)、４.６１(t,１,Ｊ＝８.９,ＯＣＨ 2ＣＨの内の
いずれか)、４.５５(d,１,Ｊ＝１６Ｈz,ＡrＣＨ 2の内の
いずれか)、４.５４(d,１,Ｊ＝４.７Ｈz,Ｃ−３Ｈ,４.
５５における２重結合と重なる)、４.２１(dd,１,Ｊ＝
４.７,９.０Ｈz,Ｃ−４Ｈ),４.１７(dd,Ｊ＝７.４,８.
９Ｈz,ＯＣＨ 2ＣＨの内のいずれか)、４.１４(d,１,Ｊ
−１６Ｈz,ＡrＣＨ 2の内のいずれか)。 元素分析値(Ｃ27Ｈ24Ｎ2Ｏ3として):Ｃ,７６.３９;Ｈ,
５.７０。実測値:Ｃ,７６.５３;Ｈ,５.６９。
【００９１】実施例３ ベンジルアミンと３−(２−フリル)アクロレインとから
製造したイミンを、実施例１に記載の方法を用いて、４
(Ｓ)−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イルア
セチルクロリドと縮合して、１−ベンジル−３β−[４
(Ｓ)−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル]
−４β−[２−(２−フリル)エテニル]アゼチジン−２−
オンを得た。mp１８１−１８２℃;[α]20 D＝＋１３.６
℃(c＝１.６,ＣＨＣl3)、ＩＲ(ＣＨＣl3)３０２０,１７
６０,１６６０,１５００,１４６０,１４１０cm-1;1Ｈ
ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ７.４５−７.０７(m,１１,ＡrＨ),
６.３９(dd,１,Ｊ＝１.８,３.３Ｈz,ＯＣＨ＝ＣＨ),６.
２７(d,１,Ｊ＝１６Ｈz,Ｎ−ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ),６.２
５(d,１,Ｊ＝３.３Ｈz,Ｏ−Ｃ＝ＣＨ),５.７５(dd,１,
Ｊ＝１６,８.９Ｈz,Ｎ−ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ)、４.９１(d
d,１,Ｊ＝８.８,７.４Ｈz,ＯＣＨ2ＣＨ),４.６５(t,１,
Ｊ＝８.９Ｈz,ＯＣＨ 2ＣＨの内のいずれか)、４.６１
(d,１,Ｊ＝１５Ｈz,ＡrＣＨ 2の内のいずれか)、４.５５
(d,１,Ｊ＝４.８Ｈz,Ｃ−３Ｈ),４.２０(dd,１,Ｊ＝７.
４,８.８Ｈz,ＯＣＨ 2ＣＨの内のいずれか)、４.１１(d
d,１,Ｊ＝４.８,８.９Ｈz,Ｃ−４Ｈ)、４.０２(d,１,Ｊ
＝１５Ｈz,ＡrＣＨ 2の内のいずれか)。 元素分析値(Ｃ25Ｈ22Ｎ2Ｏ4として):Ｃ,７２.４４;Ｈ,
５.３５。実測値:Ｃ,７２.４４;Ｈ,５.４１。
製造したイミンを、実施例１に記載の方法を用いて、４
(Ｓ)−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イルア
セチルクロリドと縮合して、１−ベンジル−３β−[４
(Ｓ)−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル]
−４β−[２−(２−フリル)エテニル]アゼチジン−２−
オンを得た。mp１８１−１８２℃;[α]20 D＝＋１３.６
℃(c＝１.６,ＣＨＣl3)、ＩＲ(ＣＨＣl3)３０２０,１７
６０,１６６０,１５００,１４６０,１４１０cm-1;1Ｈ
ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ７.４５−７.０７(m,１１,ＡrＨ),
６.３９(dd,１,Ｊ＝１.８,３.３Ｈz,ＯＣＨ＝ＣＨ),６.
２７(d,１,Ｊ＝１６Ｈz,Ｎ−ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ),６.２
５(d,１,Ｊ＝３.３Ｈz,Ｏ−Ｃ＝ＣＨ),５.７５(dd,１,
Ｊ＝１６,８.９Ｈz,Ｎ−ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ)、４.９１(d
d,１,Ｊ＝８.８,７.４Ｈz,ＯＣＨ2ＣＨ),４.６５(t,１,
Ｊ＝８.９Ｈz,ＯＣＨ 2ＣＨの内のいずれか)、４.６１
(d,１,Ｊ＝１５Ｈz,ＡrＣＨ 2の内のいずれか)、４.５５
(d,１,Ｊ＝４.８Ｈz,Ｃ−３Ｈ),４.２０(dd,１,Ｊ＝７.
４,８.８Ｈz,ＯＣＨ 2ＣＨの内のいずれか)、４.１１(d
d,１,Ｊ＝４.８,８.９Ｈz,Ｃ−４Ｈ)、４.０２(d,１,Ｊ
＝１５Ｈz,ＡrＣＨ 2の内のいずれか)。 元素分析値(Ｃ25Ｈ22Ｎ2Ｏ4として):Ｃ,７２.４４;Ｈ,
５.３５。実測値:Ｃ,７２.４４;Ｈ,５.４１。
【００９２】実施例４ １−ベンジル−３β−[(Ｓ)−
４−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル]−
４β−[２−(３−メトキシフェニル)エチル]アゼチジン
−２−オン 実施例１に記載の方法で製造した３−メトキシスチリル
置換アゼチジノン(０.５５２g、１.２２ミリモル)をジ
クロロメタン(２０ml)中、５％Ｐd(０.０５２g)／炭素
触媒上で、室温にて３時間、水素添加した[風船圧下]。
セライトを通して濾過し、減圧下で溶媒を除去して、対
応する４β−[２−(３−メトキシフェニル)エチル]アゼ
チジノン[式(８)の化合物、０.５５５g(１００％)、白
色固体]を得た。ヘキサン−酢酸エチルから再結晶し
て、長針状結晶を得た。mp１３４−１３５℃;[α]23 D＋
３８.６°(c＝２.２,ＣＨＣl3);ＩＲ(ＣＨＣl3)３０１
０,１７５５,１６０５,１５９０,１４１０cm-1;1Ｈ Ｎ
ＭＲδ７.４４−６.４２(m,１４,ＡrＨ),４.９７−４.
８４(br t,１,ＯＣＨ2ＣＨ),４.６８(t,１,Ｊ＝９Ｈz,
ＯＣＨ 2の内のいずれか)、４.６４−４.５９(br d,１,
Ｃ3Ｈ),４.３２(s,２,ＡrＣＨ2)、４.２７(dd,１,Ｊ＝
６.４,９.０Ｈz,ＯＣＨ 2の内のいずれか)、３.７７(s,
３,ＯＣＨ3)、３.５７(dt,１,Ｊ＝６.６,４.９Ｈz,Ｃ4
Ｈ),２.３６(br t,１,Ｊ＝８Ｈz,ＡrＣＨ 2ＣＨ2),１.５
６−１.４４(br q,１,ＡrＣＨ 2ＣＨ2)。 元素分析値(Ｃ20Ｈ24Ｎ4Ｏ6として):Ｃ,７３.６６;Ｈ,
６.１８。実測値:Ｃ,７３.４８;Ｈ,６.１１。
４−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル]−
４β−[２−(３−メトキシフェニル)エチル]アゼチジン
−２−オン 実施例１に記載の方法で製造した３−メトキシスチリル
置換アゼチジノン(０.５５２g、１.２２ミリモル)をジ
クロロメタン(２０ml)中、５％Ｐd(０.０５２g)／炭素
触媒上で、室温にて３時間、水素添加した[風船圧下]。
セライトを通して濾過し、減圧下で溶媒を除去して、対
応する４β−[２−(３−メトキシフェニル)エチル]アゼ
チジノン[式(８)の化合物、０.５５５g(１００％)、白
色固体]を得た。ヘキサン−酢酸エチルから再結晶し
て、長針状結晶を得た。mp１３４−１３５℃;[α]23 D＋
３８.６°(c＝２.２,ＣＨＣl3);ＩＲ(ＣＨＣl3)３０１
０,１７５５,１６０５,１５９０,１４１０cm-1;1Ｈ Ｎ
ＭＲδ７.４４−６.４２(m,１４,ＡrＨ),４.９７−４.
８４(br t,１,ＯＣＨ2ＣＨ),４.６８(t,１,Ｊ＝９Ｈz,
ＯＣＨ 2の内のいずれか)、４.６４−４.５９(br d,１,
Ｃ3Ｈ),４.３２(s,２,ＡrＣＨ2)、４.２７(dd,１,Ｊ＝
６.４,９.０Ｈz,ＯＣＨ 2の内のいずれか)、３.７７(s,
３,ＯＣＨ3)、３.５７(dt,１,Ｊ＝６.６,４.９Ｈz,Ｃ4
Ｈ),２.３６(br t,１,Ｊ＝８Ｈz,ＡrＣＨ 2ＣＨ2),１.５
６−１.４４(br q,１,ＡrＣＨ 2ＣＨ2)。 元素分析値(Ｃ20Ｈ24Ｎ4Ｏ6として):Ｃ,７３.６６;Ｈ,
６.１８。実測値:Ｃ,７３.４８;Ｈ,６.１１。
【００９３】実施例５ メチル５−[３β−(t−ブチル
オキシカルボニルアミノ)アゼチジン−２−オン−４β
−イル]−３−オキソペンタノエート リチウム線(０.５４８g、７９ミリモル)を−７８℃にお
いて、アンモニア(５５ml)に加え、この混合物を一時的
に温めて、その金属溶液を調製し、次に、アルゴン圧力
下にて、再び−７８℃にまで冷却した。この暗青色の溶
液を、最初、t−ブタノール(１２ml)で処理した。次
に、ＴＨＦ:t−ブタノール(３:１の混合液、２４ml)中
の１−ベンジル−３β−(４−フェニルオキサゾリジン
−２−オン−３−イル)−４β−[２−(３−メトキシフ
ェニル)エチル]アゼチジン−２−オン(２.３６g、５.１
７ミリモル)の溶液を、カニューレを通して、５分間か
けて加えた。正確に３０分間、さらに撹拌した後、乾燥
したベンゼン(２ml)を加えた。その青色は、約１分後に
消滅した。酢酸アンモニウム(６.０８g、７９ミリモル)
を加え、冷却浴を除去し、大部分のアンモニアを、水銀
バブラーによって留去した。溶媒および残留アンモニア
を、減圧下、４０℃において除去した。残存している白
色固体をＴＨＦ:Ｈ2Ｏ(１:１、５０ml)中に懸濁し、Ｈ
Ｃl(３Ｎ)を用いて酸性にし、ジ−t−ブチルジカルボネ
ート(１.８ml、７.８ミリモル)で処理した。この２相の
混合物を１２時間、激しく撹拌し、次に、ジクロロメタ
ン(２００ml)とＨ2Ｏ(５０ml)の間に分配した。その水
相をジクロロメタン(５０ml)で再び抽出し、有機相を合
わせて、ＮaＨＣＯ3飽和水溶液(５０ml)で洗浄し、Ｎa2
ＳＯ4で乾燥し、濃縮した。その残留物を、酢酸エチル
中の４０％ヘキサンを用いて、シリカゲル(１１０ｇ)ク
ロマトグラフィーを行ない、不完全に精製されたジヒド
ロ芳香族３β−t−ブチルオキシカルボニルアミノ−４
β−[２−(５−メトキシシクロヘキサン−１,４−ジエ
ン)エチル]アゼチジノン−２−オン(１.２３g、ろう状
の固体)を得た。
オキシカルボニルアミノ)アゼチジン−２−オン−４β
−イル]−３−オキソペンタノエート リチウム線(０.５４８g、７９ミリモル)を−７８℃にお
いて、アンモニア(５５ml)に加え、この混合物を一時的
に温めて、その金属溶液を調製し、次に、アルゴン圧力
下にて、再び−７８℃にまで冷却した。この暗青色の溶
液を、最初、t−ブタノール(１２ml)で処理した。次
に、ＴＨＦ:t−ブタノール(３:１の混合液、２４ml)中
の１−ベンジル−３β−(４−フェニルオキサゾリジン
−２−オン−３−イル)−４β−[２−(３−メトキシフ
ェニル)エチル]アゼチジン−２−オン(２.３６g、５.１
７ミリモル)の溶液を、カニューレを通して、５分間か
けて加えた。正確に３０分間、さらに撹拌した後、乾燥
したベンゼン(２ml)を加えた。その青色は、約１分後に
消滅した。酢酸アンモニウム(６.０８g、７９ミリモル)
を加え、冷却浴を除去し、大部分のアンモニアを、水銀
バブラーによって留去した。溶媒および残留アンモニア
を、減圧下、４０℃において除去した。残存している白
色固体をＴＨＦ:Ｈ2Ｏ(１:１、５０ml)中に懸濁し、Ｈ
Ｃl(３Ｎ)を用いて酸性にし、ジ−t−ブチルジカルボネ
ート(１.８ml、７.８ミリモル)で処理した。この２相の
混合物を１２時間、激しく撹拌し、次に、ジクロロメタ
ン(２００ml)とＨ2Ｏ(５０ml)の間に分配した。その水
相をジクロロメタン(５０ml)で再び抽出し、有機相を合
わせて、ＮaＨＣＯ3飽和水溶液(５０ml)で洗浄し、Ｎa2
ＳＯ4で乾燥し、濃縮した。その残留物を、酢酸エチル
中の４０％ヘキサンを用いて、シリカゲル(１１０ｇ)ク
ロマトグラフィーを行ない、不完全に精製されたジヒド
ロ芳香族３β−t−ブチルオキシカルボニルアミノ−４
β−[２−(５−メトキシシクロヘキサン−１,４−ジエ
ン)エチル]アゼチジノン−２−オン(１.２３g、ろう状
の固体)を得た。
【００９４】このジエン生成物をジクロロメタン中の５
０％メタノール(２５ml)中に溶解し、ピリジン(１滴)お
よびスダン(Ｓudan)ＩＩＩ染料[アルドリッヒ・ケミカ
ル(Ａldrich Ｃhemical)Ｃo.](約１mg)を用いて処理
し、その赤色が消失するまで、−７８℃においてオゾン
分解を行なった。ジメチルスルフィド(３ml)を加え、冷
却浴を除去し、その反応混合物を室温にて、５時間撹拌
した。得られた薄いオレンジ色の溶液を、食塩水(１０
０ml)中に注ぎ入れ、ジクロロメタン(１×２００ml、１
×５０ml)で抽出した。その有機相を合わせ、Ｎa2ＳＯ4
で乾燥し、濃縮した。その残留物を、ジクロロメタン中
の７％イソプロパノールを用いて、シリカゲル(６５g)
クロマトグラフィーを行ない、メチル５−[３β−(t−
ブチルオキシカルボニルアミノ)アゼチジン−２−オン
−４β−イル]−３−オキソペンタノエート(０.９７g、
式(８)の化合物からの収率、６０％、粗製の白色固体)
を得た。トルエンから再結晶して、無色の針状結晶を得
た。mp１２２−１２３℃;[α]20 D＋４８.６°(c＝１.
４,ＣＨＣl3);ＩＲ(ＣＨＣl3)３４３０,３４２０,３３
４０(br),３０２０,２９９０,１７７０,１７２０,１５
１０,１３７０,１２５０,１１６０cm-1;1Ｈ ＮＭＲ(Ｃ
ＤＣl3)δ６.５１(br s,１,β−ラクタムのＮＨ)、５.
５０(br d,１,ＢocＮＨ),５.０５−４.９８(m,１,Ｃ−
３Ｈ),３.８３−３.７１(m,１,Ｃ−４Ｈ),３.７５(s,
３,ＯＣＨ3),３.４８(s,２,ＣＯＣＨ2ＣＯ),２.７４−
２.５６(m,２,ＣＨ2ＣＨ 2ＣＯ),１.９３−１.７４(m,
２,ＣＨ 2ＣＨ2ＣＯ),１.45(s,９,t−ブチル)。 元素分析値(Ｃ14Ｈ22Ｎ2Ｏ6として):Ｃ,５３.４９;Ｈ,
７.０６。実測値:Ｃ,５３.５６;Ｈ,７.１１。
０％メタノール(２５ml)中に溶解し、ピリジン(１滴)お
よびスダン(Ｓudan)ＩＩＩ染料[アルドリッヒ・ケミカ
ル(Ａldrich Ｃhemical)Ｃo.](約１mg)を用いて処理
し、その赤色が消失するまで、−７８℃においてオゾン
分解を行なった。ジメチルスルフィド(３ml)を加え、冷
却浴を除去し、その反応混合物を室温にて、５時間撹拌
した。得られた薄いオレンジ色の溶液を、食塩水(１０
０ml)中に注ぎ入れ、ジクロロメタン(１×２００ml、１
×５０ml)で抽出した。その有機相を合わせ、Ｎa2ＳＯ4
で乾燥し、濃縮した。その残留物を、ジクロロメタン中
の７％イソプロパノールを用いて、シリカゲル(６５g)
クロマトグラフィーを行ない、メチル５−[３β−(t−
ブチルオキシカルボニルアミノ)アゼチジン−２−オン
−４β−イル]−３−オキソペンタノエート(０.９７g、
式(８)の化合物からの収率、６０％、粗製の白色固体)
を得た。トルエンから再結晶して、無色の針状結晶を得
た。mp１２２−１２３℃;[α]20 D＋４８.６°(c＝１.
４,ＣＨＣl3);ＩＲ(ＣＨＣl3)３４３０,３４２０,３３
４０(br),３０２０,２９９０,１７７０,１７２０,１５
１０,１３７０,１２５０,１１６０cm-1;1Ｈ ＮＭＲ(Ｃ
ＤＣl3)δ６.５１(br s,１,β−ラクタムのＮＨ)、５.
５０(br d,１,ＢocＮＨ),５.０５−４.９８(m,１,Ｃ−
３Ｈ),３.８３−３.７１(m,１,Ｃ−４Ｈ),３.７５(s,
３,ＯＣＨ3),３.４８(s,２,ＣＯＣＨ2ＣＯ),２.７４−
２.５６(m,２,ＣＨ2ＣＨ 2ＣＯ),１.９３−１.７４(m,
２,ＣＨ 2ＣＨ2ＣＯ),１.45(s,９,t−ブチル)。 元素分析値(Ｃ14Ｈ22Ｎ2Ｏ6として):Ｃ,５３.４９;Ｈ,
７.０６。実測値:Ｃ,５３.５６;Ｈ,７.１１。
【００９５】上記の如く製造した３−t−ＢＯＣ−アミ
ノアゼチジニルβ−ケトエステルを、次に、以下に示す
実施例６の製造法を用いて、３−ヒドロキシ−１−カル
バ(１−デチア)−３−セフェムエステルに転換した。
ノアゼチジニルβ−ケトエステルを、次に、以下に示す
実施例６の製造法を用いて、３−ヒドロキシ−１−カル
バ(１−デチア)−３−セフェムエステルに転換した。
【００９６】実施例６ ベンジル７β−(t−ブチルオキ
シカルボニルアミノ)−３−ヒドロキシ−１−カルバ(１
−デチア)−３−セフェム−４−カルボキシレート Ａ．ジアゾの導入 アセトニトリル(１０ml)中のβ−ケトエステル(１.１３
g、３.６ミリモル)の０℃の溶液にp−トルエンスルホニ
ルアジド(ジクロロメタン中の１.５Ｍ溶液、３.６ml)お
よびジイソプロピルエチルアミン(０.１３ml、０.７５
ミリモル)を加えた。この反応物をホイルで被い、室温
にて２時間撹拌し、次に、ジクロロメタン(１００ml)、
および酒石酸(０.５Ｍ、１０ml)を含む食塩水(５０ml)
との間に分配した。その水相をジクロロメタン(５０ml)
を用いて再び抽出し、その有機相を合わせて、Ｎa2ＳＯ
4で乾燥し、濃縮した。その残留物をジクロロメタン中
の５％イソプロパノールを用いて、シリカ(１００g)上
でクロマトグラフィーにかけて、ジアゾケトエステル
[１.１５g(９４％)、白色固体]を得た。酢酸エチル−ヘ
キサンから再結晶して、小針状結晶を得た。mp１３６−
１３７℃(分解);[α]2 0 D＋６５.８°(c＝０.６,ＣＨＣl
3);ＩＲ(ＣＨＣl3)３４４０,３４２０,３３６０(br),３
０２０,２９９０,２１５０,１７７０,１７２０,１６５
０,１５１０,１４４０,１３７０,１３２０,１１６０cm
-1;1Ｈ ＮＭＲδ６.４９(br s,１,β−ラクタムりＮ
Ｈ);５.４６(d,１,Ｊ＝８.６,ＢocＮＨ);５.０６(dd,
１,Ｊ＝４.８Ｈz,８.１Ｈz;Ｃ3Ｈ);３.８５(s,３,ＯＣ
Ｈ3);３.８５−３.７８(m,１,Ｃ4Ｈ);３.０６−２.８２
(m,２,ＣＨ2ＣＨ 2ＣＯ);２.０−１.７５(m,２,ＣＨ 2Ｃ
Ｈ2ＣＯ);１.４５(s,９,t−ブチル)。 元素分析値(Ｃ14Ｈ20Ｎ4Ｏ6として):Ｃ,４９.４０;Ｈ,
５.９２。実測値:Ｃ,４９.４７;Ｈ,５.９３。
シカルボニルアミノ)−３−ヒドロキシ−１−カルバ(１
−デチア)−３−セフェム−４−カルボキシレート Ａ．ジアゾの導入 アセトニトリル(１０ml)中のβ−ケトエステル(１.１３
g、３.６ミリモル)の０℃の溶液にp−トルエンスルホニ
ルアジド(ジクロロメタン中の１.５Ｍ溶液、３.６ml)お
よびジイソプロピルエチルアミン(０.１３ml、０.７５
ミリモル)を加えた。この反応物をホイルで被い、室温
にて２時間撹拌し、次に、ジクロロメタン(１００ml)、
および酒石酸(０.５Ｍ、１０ml)を含む食塩水(５０ml)
との間に分配した。その水相をジクロロメタン(５０ml)
を用いて再び抽出し、その有機相を合わせて、Ｎa2ＳＯ
4で乾燥し、濃縮した。その残留物をジクロロメタン中
の５％イソプロパノールを用いて、シリカ(１００g)上
でクロマトグラフィーにかけて、ジアゾケトエステル
[１.１５g(９４％)、白色固体]を得た。酢酸エチル−ヘ
キサンから再結晶して、小針状結晶を得た。mp１３６−
１３７℃(分解);[α]2 0 D＋６５.８°(c＝０.６,ＣＨＣl
3);ＩＲ(ＣＨＣl3)３４４０,３４２０,３３６０(br),３
０２０,２９９０,２１５０,１７７０,１７２０,１６５
０,１５１０,１４４０,１３７０,１３２０,１１６０cm
-1;1Ｈ ＮＭＲδ６.４９(br s,１,β−ラクタムりＮ
Ｈ);５.４６(d,１,Ｊ＝８.６,ＢocＮＨ);５.０６(dd,
１,Ｊ＝４.８Ｈz,８.１Ｈz;Ｃ3Ｈ);３.８５(s,３,ＯＣ
Ｈ3);３.８５−３.７８(m,１,Ｃ4Ｈ);３.０６−２.８２
(m,２,ＣＨ2ＣＨ 2ＣＯ);２.０−１.７５(m,２,ＣＨ 2Ｃ
Ｈ2ＣＯ);１.４５(s,９,t−ブチル)。 元素分析値(Ｃ14Ｈ20Ｎ4Ｏ6として):Ｃ,４９.４０;Ｈ,
５.９２。実測値:Ｃ,４９.４７;Ｈ,５.９３。
【００９７】Ｂ．エステル交換反応 ベンジルアルコール(２０ml、１９３ミリモル)とイソプ
ロポキシドチタニウム(０.７８ml、２.６２ミリモル)と
の溶液を、減圧下(１mmＨg)で、４５分間撹拌して、イ
ソプロパノールを除去した。フラスコをホイルで被い、
アルゴンを通して、ジアゾβ−ケトメチルエステル(０.
９５３g、２.８０ミリモル)を加えた。この溶液を３６
℃において、４２時間加熱し、ジエチルエーテル(６０m
l)で希釈し、Ｎa2ＳＯ4飽和水溶液(３ml)で処理した。
この混合物を一夜激しく撹拌し、次にセライトのパッド
(Ｐad)を通して濾過した。回転エバポレーターによって
エーテルを除去した後、クーゲルロール(Ｋugelrohr)オ
ーブン(１５分、５０℃)を用いて、ベンジルアルコール
を蒸留して除いた。その残留物をシリカゲル(１００g)
クロマトグラフィーにかけて、対応するジアゾβ−ケト
ベンジルエステル(０.８３７g、７２％、白色固体)を得
た。mp１５２−１５３(分解);[α]20 D＋５５.６°(c＝
０.７,ＣＨＣl3);ＩＲ(ＣＨＣl3)３４５０,３４２０,３
３５０(br),３０２０,２９９０,２１５０,１７７０,１
７１５,１６５５,１５１０,１３７０,１３０５,１１６
５cm-1;1Ｈ ＮＭＲδ７.４５−７.３(m,５,ＡrＨ),６.
４(br s,１,ＮＨ β−ラクタムのＮＨ)、５.４０(d,１,
Ｊ＝８.６,ＢocＮＨ),５.２６(s,２,ＡrＣＨ2),５.０６
(br dd,１,Ｊ＝４.５Ｈz,８.５Ｈz;Ｃ3Ｈ),３.７９(dt,
Ｊ＝４.５,８.５Ｈz,Ｃ4Ｈ),３.０５−２.８２(m,２,Ｃ
Ｈ2ＣＨ 2ＣＯ);２.０−１.７３(m,２,ＣＨ 2ＣＨ2ＣＯ),
１.４５(s,９,t−ブチル)。 元素分析値(Ｃ20Ｈ24Ｎ4Ｏ6として):Ｃ,５７.６８;Ｈ,
５.８１。実測値:Ｃ,５７.５７;Ｈ,５.７４。
ロポキシドチタニウム(０.７８ml、２.６２ミリモル)と
の溶液を、減圧下(１mmＨg)で、４５分間撹拌して、イ
ソプロパノールを除去した。フラスコをホイルで被い、
アルゴンを通して、ジアゾβ−ケトメチルエステル(０.
９５３g、２.８０ミリモル)を加えた。この溶液を３６
℃において、４２時間加熱し、ジエチルエーテル(６０m
l)で希釈し、Ｎa2ＳＯ4飽和水溶液(３ml)で処理した。
この混合物を一夜激しく撹拌し、次にセライトのパッド
(Ｐad)を通して濾過した。回転エバポレーターによって
エーテルを除去した後、クーゲルロール(Ｋugelrohr)オ
ーブン(１５分、５０℃)を用いて、ベンジルアルコール
を蒸留して除いた。その残留物をシリカゲル(１００g)
クロマトグラフィーにかけて、対応するジアゾβ−ケト
ベンジルエステル(０.８３７g、７２％、白色固体)を得
た。mp１５２−１５３(分解);[α]20 D＋５５.６°(c＝
０.７,ＣＨＣl3);ＩＲ(ＣＨＣl3)３４５０,３４２０,３
３５０(br),３０２０,２９９０,２１５０,１７７０,１
７１５,１６５５,１５１０,１３７０,１３０５,１１６
５cm-1;1Ｈ ＮＭＲδ７.４５−７.３(m,５,ＡrＨ),６.
４(br s,１,ＮＨ β−ラクタムのＮＨ)、５.４０(d,１,
Ｊ＝８.６,ＢocＮＨ),５.２６(s,２,ＡrＣＨ2),５.０６
(br dd,１,Ｊ＝４.５Ｈz,８.５Ｈz;Ｃ3Ｈ),３.７９(dt,
Ｊ＝４.５,８.５Ｈz,Ｃ4Ｈ),３.０５−２.８２(m,２,Ｃ
Ｈ2ＣＨ 2ＣＯ);２.０−１.７３(m,２,ＣＨ 2ＣＨ2ＣＯ),
１.４５(s,９,t−ブチル)。 元素分析値(Ｃ20Ｈ24Ｎ4Ｏ6として):Ｃ,５７.６８;Ｈ,
５.８１。実測値:Ｃ,５７.５７;Ｈ,５.７４。
【００９８】Ｃ．ロジウム(ＩＩ)による環化反応 アルミナを通したクロロホルム(６ml)中のジアゾβ−ケ
トベンジルエステル(０.１２g、０.２９ミリモル)の溶
液を加熱還流し、酢酸ロジウム(ＩＩ)２量体(１.５mg、
０.００３４ミリモル)で処理した。２０分間加熱した
後、標題の化合物を得た。1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3,３００
ＭＨz)δ１１.３(br s,１Ｈ,ＯＨ),７.５０−７.３０
(m,５Ｈ,ＡrＨ),５.３７−５.２７(ＡＢパターン,２Ｈ,
ＡrＣＨ2),５.２０−５.０８(m,２Ｈ,Ｃ７−ＨおよびＢ
ＯＣＮＨ),３.８３−３.７２(m,１Ｈ,Ｃ６−Ｈ),２.５
８−２.４５(m,２Ｈ,Ｃ２メチレンプロトン),２.１２−
２.００(m,１Ｈ,Ｃ１メチレンプロトンの内のいずれ
か),１.７４−１.５８(m,１Ｈ,Ｃ１メチレンプロトンの
内のいずれか),１.４７(s,９Ｈ,t−ブチル基)
トベンジルエステル(０.１２g、０.２９ミリモル)の溶
液を加熱還流し、酢酸ロジウム(ＩＩ)２量体(１.５mg、
０.００３４ミリモル)で処理した。２０分間加熱した
後、標題の化合物を得た。1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3,３００
ＭＨz)δ１１.３(br s,１Ｈ,ＯＨ),７.５０−７.３０
(m,５Ｈ,ＡrＨ),５.３７−５.２７(ＡＢパターン,２Ｈ,
ＡrＣＨ2),５.２０−５.０８(m,２Ｈ,Ｃ７−ＨおよびＢ
ＯＣＮＨ),３.８３−３.７２(m,１Ｈ,Ｃ６−Ｈ),２.５
８−２.４５(m,２Ｈ,Ｃ２メチレンプロトン),２.１２−
２.００(m,１Ｈ,Ｃ１メチレンプロトンの内のいずれ
か),１.７４−１.５８(m,１Ｈ,Ｃ１メチレンプロトンの
内のいずれか),１.４７(s,９Ｈ,t−ブチル基)
【００９９】実施例７ １−ベンジル−３β−[４(Ｓ)
フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル]−４β
−ヒドロキシメチルアゼチジン−２−オン ピリジン(２滴)およびスダン(Ｓudan)ＩＩＩ染料[アル
ドリッヒ・ケミカル(Ａldrich chemical)co.](数mg)を
含むジクロロメタン中の５０％メタノール(８０ml)中の
１−ベンジル−３β−[４(Ｓ)−フェニルオキサゾリジ
ン−２−オン−３−イル)−４β−スチリル−アゼチジ
ン−２−オン(３.０g、７.０６ミリモル)の溶液を−７
８℃において酸素中のオゾン希釈混合物で処理した。染
色の赤色が消失した時、オゾン流入器を除去し、ジメチ
ルスルフィド(８ml)を加えた。この容液を室温にて３時
間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。得られた油をエタノ
ール(３５ml)に再び溶解し、０℃に冷却し、硼水素化ナ
トリウム(０.４０g、１０.６ミリモル)で処理した。約
１５分後、大量の沈澱が生成した。水(３５ml)を加え、
室温に保ち、さらに３０分間撹拌した。大部分のエタノ
ールを減圧下で除去し、残存したスラリーを、ジクロロ
メタン(２００ml)および水(２００ml)間に分配した。そ
の有機相をＮa2ＳＯ4で乾燥し、濃縮して白色の固体を
得た。酢酸エチル−ジクロロメタンから再結晶し(１次
晶の収量、１.８８７g)、次に酢酸エチル−ヘキサンか
ら再結晶して(２次晶の収量、０.５０１g)、１−ベンジ
ル−３β−[４(Ｓ)−フェニルオキサゾリジン−２−オ
ン−３−イル]−４β−ヒドロキシメチル−アゼチジン
−２−オン[２.３８８g(９６％)、白色針状結晶]を得
た。mp１５９.５−１６０.０℃;[α]23 D＋１０９.１°
(c＝２.２,ＣＨＣl3);ＩＲ３４５０(br),３０１０,１７
６０,１５００,１４８０,１４６０,１４１０cm-1;1Ｈ
ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ７.５０−７.００(m,１０,ＡrＨ),
５.０９(dd,１,Ｊ＝６.５,９.１Ｈz,ＡrＣＨＣＨ2),４.
７４(t,１,Ｊ＝９.０Ｈz,ＡrＣＨＣＨ 2の内のいずれ
か)、４.４９(d,１,Ｊ＝４.７Ｈz,Ｃ−３Ｈ),４.３２−
４.２６(m,３,ＡrＣＨ 2ＮのＡＢパターンおよびＡrＣＨ
ＣＨ 2の内のいずれか)、３.７１(dt,１,Ｊ＝５.０,７.
２Ｈz,Ｃ−４Ｈ);３.５６−３.３４(m,２,ＣＨ 2ＯＨ),
２.３２(dd,１,Ｊ＝５.１,６.５Ｈz,ＯＨ)。
フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル]−４β
−ヒドロキシメチルアゼチジン−２−オン ピリジン(２滴)およびスダン(Ｓudan)ＩＩＩ染料[アル
ドリッヒ・ケミカル(Ａldrich chemical)co.](数mg)を
含むジクロロメタン中の５０％メタノール(８０ml)中の
１−ベンジル−３β−[４(Ｓ)−フェニルオキサゾリジ
ン−２−オン−３−イル)−４β−スチリル−アゼチジ
ン−２−オン(３.０g、７.０６ミリモル)の溶液を−７
８℃において酸素中のオゾン希釈混合物で処理した。染
色の赤色が消失した時、オゾン流入器を除去し、ジメチ
ルスルフィド(８ml)を加えた。この容液を室温にて３時
間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。得られた油をエタノ
ール(３５ml)に再び溶解し、０℃に冷却し、硼水素化ナ
トリウム(０.４０g、１０.６ミリモル)で処理した。約
１５分後、大量の沈澱が生成した。水(３５ml)を加え、
室温に保ち、さらに３０分間撹拌した。大部分のエタノ
ールを減圧下で除去し、残存したスラリーを、ジクロロ
メタン(２００ml)および水(２００ml)間に分配した。そ
の有機相をＮa2ＳＯ4で乾燥し、濃縮して白色の固体を
得た。酢酸エチル−ジクロロメタンから再結晶し(１次
晶の収量、１.８８７g)、次に酢酸エチル−ヘキサンか
ら再結晶して(２次晶の収量、０.５０１g)、１−ベンジ
ル−３β−[４(Ｓ)−フェニルオキサゾリジン−２−オ
ン−３−イル]−４β−ヒドロキシメチル−アゼチジン
−２−オン[２.３８８g(９６％)、白色針状結晶]を得
た。mp１５９.５−１６０.０℃;[α]23 D＋１０９.１°
(c＝２.２,ＣＨＣl3);ＩＲ３４５０(br),３０１０,１７
６０,１５００,１４８０,１４６０,１４１０cm-1;1Ｈ
ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ７.５０−７.００(m,１０,ＡrＨ),
５.０９(dd,１,Ｊ＝６.５,９.１Ｈz,ＡrＣＨＣＨ2),４.
７４(t,１,Ｊ＝９.０Ｈz,ＡrＣＨＣＨ 2の内のいずれ
か)、４.４９(d,１,Ｊ＝４.７Ｈz,Ｃ−３Ｈ),４.３２−
４.２６(m,３,ＡrＣＨ 2ＮのＡＢパターンおよびＡrＣＨ
ＣＨ 2の内のいずれか)、３.７１(dt,１,Ｊ＝５.０,７.
２Ｈz,Ｃ−４Ｈ);３.５６−３.３４(m,２,ＣＨ 2ＯＨ),
２.３２(dd,１,Ｊ＝５.１,６.５Ｈz,ＯＨ)。
【０１００】実施例８ ３β−ベンジルオキシカルボニ
ルアミノ−４β−ヒドロキシメチルアゼチジン−２−オ
ン ４β−ヒドロキシメチルアゼチジノン(０.４９７g、１.
４１ミリモル)を加温しながら、ＴＨＦ:t−ブタノール
(７:１、８ml)中に溶解し、無水アンモニア(２３ml)中
のリチウム(０.０８７g、１２.６ミリモル)の−７８℃
の溶液を、２分間かけて加えた。さらに２分間撹拌した
後、過剰のリチウムを、ベンゼン中の５０％t−ブタノ
ール(２ml)を用いてクエンチングした。粉状の塩化アン
モニウム(０.６８g、１２.７ミリモル)を加え、そのア
ンモニアを蒸留して除去した。次に、溶媒および残存ア
ンモニアを減圧下で除去した。その残留物を水(１５ml)
中に溶解し、ＮaＨＳＯ4水溶液(１Ｎ)を用いて一時的に
pＨ３の酸性にし、次に、ＮaＯＨ水溶液(３Ｎ)を用いp
Ｈ８の塩基性にした。ベンジルクロロホルメート(０.４
２ml、３.０ミリモル)を加え、その反応物を、水酸化ナ
トリウム水溶液を用いてpＨを約８に保ちながら、室温
にて撹拌した。３時間後、過剰のベンジルクロロホルメ
ートをアンモニア水溶液を用いて分解し、その混合物を
ジクロロメタン(１×１５０ml、１×５０ml)を用いて抽
出した。その有機相をＮa2ＳＯ4で乾燥し、濃縮した。
ジクロロメタン中の１２％イソプロパノールを用いて、
シリカゲル(３５g)クロマトグラフィーを行ない、３β
−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４β−ヒドロキシ
メチル−アゼチジン−２−オン[０.２１９g(６２％)、
白色固体]を得た。ヘキサン−酢酸エチルから再結晶し
て、分析用サンプルを得た。mp１２８.５−１２９.５
℃;[α]23 D＝＋７.１°(c＝１.０,ＣＨＣl3);ＩＲ(ＣＨ
Ｃl3)３４００(v br),３０１０,２９５０,１７６５,１
７２０,１５２０,１３２０,１２３０,１０５０cm-1;1Ｈ
ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ７.３３(s,５,ＡrＨ),６.９４(s,
１,β−lactamのＮＨ)、６.３２(d,１,Ｊ＝１０Ｈz,Ｃ
−３におけるＮＨ)、５.１４(dd,１,Ｊ＝４.９,１０.０
Ｈz,Ｃ−３Ｈ)、５.０７(s;２,ＡrＣＨ 2),3.８５−３.
５５(m,４,Ｃ−４Ｈ,ＣＨ 2ＯＨ)。
ルアミノ−４β−ヒドロキシメチルアゼチジン−２−オ
ン ４β−ヒドロキシメチルアゼチジノン(０.４９７g、１.
４１ミリモル)を加温しながら、ＴＨＦ:t−ブタノール
(７:１、８ml)中に溶解し、無水アンモニア(２３ml)中
のリチウム(０.０８７g、１２.６ミリモル)の−７８℃
の溶液を、２分間かけて加えた。さらに２分間撹拌した
後、過剰のリチウムを、ベンゼン中の５０％t−ブタノ
ール(２ml)を用いてクエンチングした。粉状の塩化アン
モニウム(０.６８g、１２.７ミリモル)を加え、そのア
ンモニアを蒸留して除去した。次に、溶媒および残存ア
ンモニアを減圧下で除去した。その残留物を水(１５ml)
中に溶解し、ＮaＨＳＯ4水溶液(１Ｎ)を用いて一時的に
pＨ３の酸性にし、次に、ＮaＯＨ水溶液(３Ｎ)を用いp
Ｈ８の塩基性にした。ベンジルクロロホルメート(０.４
２ml、３.０ミリモル)を加え、その反応物を、水酸化ナ
トリウム水溶液を用いてpＨを約８に保ちながら、室温
にて撹拌した。３時間後、過剰のベンジルクロロホルメ
ートをアンモニア水溶液を用いて分解し、その混合物を
ジクロロメタン(１×１５０ml、１×５０ml)を用いて抽
出した。その有機相をＮa2ＳＯ4で乾燥し、濃縮した。
ジクロロメタン中の１２％イソプロパノールを用いて、
シリカゲル(３５g)クロマトグラフィーを行ない、３β
−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４β−ヒドロキシ
メチル−アゼチジン−２−オン[０.２１９g(６２％)、
白色固体]を得た。ヘキサン−酢酸エチルから再結晶し
て、分析用サンプルを得た。mp１２８.５−１２９.５
℃;[α]23 D＝＋７.１°(c＝１.０,ＣＨＣl3);ＩＲ(ＣＨ
Ｃl3)３４００(v br),３０１０,２９５０,１７６５,１
７２０,１５２０,１３２０,１２３０,１０５０cm-1;1Ｈ
ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ７.３３(s,５,ＡrＨ),６.９４(s,
１,β−lactamのＮＨ)、６.３２(d,１,Ｊ＝１０Ｈz,Ｃ
−３におけるＮＨ)、５.１４(dd,１,Ｊ＝４.９,１０.０
Ｈz,Ｃ−３Ｈ)、５.０７(s;２,ＡrＣＨ 2),3.８５−３.
５５(m,４,Ｃ−４Ｈ,ＣＨ 2ＯＨ)。
【０１０１】実施例９ １−ベンジル−３β−(４(Ｓ)
−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル)−４
β−[２−(２−フリル)エチル]アゼチジン−２−オン 実施例３に記載の方法で得られた生成物(０.５g)を塩化
メチレン(１０ml)中に溶解し、５％パラジウム／炭素触
媒(０.０５g)の存在下、水素圧下(５０psi)室温にて、
１時間、水素添加した。その還元された混合物を濾過
し、得られた澄明な濾液を蒸留して、標題の化合物を白
色固体として得た。
−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル)−４
β−[２−(２−フリル)エチル]アゼチジン−２−オン 実施例３に記載の方法で得られた生成物(０.５g)を塩化
メチレン(１０ml)中に溶解し、５％パラジウム／炭素触
媒(０.０５g)の存在下、水素圧下(５０psi)室温にて、
１時間、水素添加した。その還元された混合物を濾過
し、得られた澄明な濾液を蒸留して、標題の化合物を白
色固体として得た。
【０１０２】実施例１０ ３β−t−ブチルオキシカル
ボニルアミノ−４β−[２−(２−フリル)−エチル]アゼ
チジン−２−オン 窒素導入管、アンモニア導入管、撹拌器、温度計および
乾燥管を備付した５口フラスコ(５００ml)をアセトン−
ドライアイス浴中、窒素雰囲気下、約−７０℃にまで冷
却した。アンモニアを流入し、窒素の流入を停止し、ア
ンモニア(約２００ml)をフラスコ内に集めた。リチウム
線を小片に切ってリチウム(１.６６g、２４０ミリモル)
を得、ベンゼンとジエチルエーテルとを用いてアルゴン
雰囲気下で洗浄し、集めたアンモニアに加えた。
ボニルアミノ−４β−[２−(２−フリル)−エチル]アゼ
チジン−２−オン 窒素導入管、アンモニア導入管、撹拌器、温度計および
乾燥管を備付した５口フラスコ(５００ml)をアセトン−
ドライアイス浴中、窒素雰囲気下、約−７０℃にまで冷
却した。アンモニアを流入し、窒素の流入を停止し、ア
ンモニア(約２００ml)をフラスコ内に集めた。リチウム
線を小片に切ってリチウム(１.６６g、２４０ミリモル)
を得、ベンゼンとジエチルエーテルとを用いてアルゴン
雰囲気下で洗浄し、集めたアンモニアに加えた。
【０１０３】t−ブチルアルコール(３.８５ml、７２ミ
リモル)を含むテトラヒドロフラン(８０ml)中の１−ベ
ンジル−３β−[４(Ｓ)−フェニルオキサゾリジン−２
−オン−３−イル]−４β−[２−(２−フリル)エチル]
−アゼチジン−２−オン(１０g、２４ミリモル)の溶液
を、得られた青色のリチウム−アンモニア溶液に４.５
分かけて滴加した。この反応混合物の温度は−４６℃に
まで上昇し、この混合物を約３分間、撹拌した。この反
応を１,２−ジクロロエタン(１８.９ml)および酢酸(３.
１４ml)を用いてクエンチングした。この混合物を室温
にまで加温して、アンモニアを蒸留し、ＴＨＦを蒸留し
て除去した。ＴＨＦを再び加え、蒸留してアンモニアを
全て除去した。生成物であるその残留物に、ＴＨＦ水溶
液を加え、次にジ−t−ブチルジカルボネート(１１.５
８ml、４８ミリモル)を加え、その混合物を室温にて一
夜、撹拌した。
リモル)を含むテトラヒドロフラン(８０ml)中の１−ベ
ンジル−３β−[４(Ｓ)−フェニルオキサゾリジン−２
−オン−３−イル]−４β−[２−(２−フリル)エチル]
−アゼチジン−２−オン(１０g、２４ミリモル)の溶液
を、得られた青色のリチウム−アンモニア溶液に４.５
分かけて滴加した。この反応混合物の温度は−４６℃に
まで上昇し、この混合物を約３分間、撹拌した。この反
応を１,２−ジクロロエタン(１８.９ml)および酢酸(３.
１４ml)を用いてクエンチングした。この混合物を室温
にまで加温して、アンモニアを蒸留し、ＴＨＦを蒸留し
て除去した。ＴＨＦを再び加え、蒸留してアンモニアを
全て除去した。生成物であるその残留物に、ＴＨＦ水溶
液を加え、次にジ−t−ブチルジカルボネート(１１.５
８ml、４８ミリモル)を加え、その混合物を室温にて一
夜、撹拌した。
【０１０４】この２相の反応混合物を塩化メチレンで抽
出し、その抽出液を乾燥し、蒸発乾固した。その残留物
をジエチルエーテル中に撹拌し、得られた白い固体を濾
過して、生成物である３β−t−ブチルオキシカルボニ
ルアミノ−４β−[２−(２−フリル)エチル]−アゼチジ
ン−２−オン(１.７g、白色固体)を得た。母液をエーテ
ルを用いてトリチュレートして、さらに生成物(９００m
g)を得た。
出し、その抽出液を乾燥し、蒸発乾固した。その残留物
をジエチルエーテル中に撹拌し、得られた白い固体を濾
過して、生成物である３β−t−ブチルオキシカルボニ
ルアミノ−４β−[２−(２−フリル)エチル]−アゼチジ
ン−２−オン(１.７g、白色固体)を得た。母液をエーテ
ルを用いてトリチュレートして、さらに生成物(９００m
g)を得た。
【０１０５】実施例１１ １−t−ブチルオキシカルボ
ニルメチル−３β−t−ブチルオキシカルボニルアミノ
−４β−[２−(２−フリル)エチル]アゼチジン−２−オ
ン ＤＭＦ(１５ml)中の、３β−t−ブチルオキシカルボニ
ルアミノ−４β−[２−(２−フリル)エチル]アゼチジン
−２−オン(１.２g、４.３ミリモル)の冷溶液(−３０
℃)に、「トリトンＢ」(１.９４ml)を撹拌しながら滴加し
た。この混合物を−３０℃にて１５分間撹拌し、０℃に
まで１５分間加温し、再び−３０℃まで冷却した。ＤＭ
Ｆ(３ml)中の臭化酢酸t−ブチルの溶液を滴加し、その
混合物を−３０℃にて１５分間撹拌し、０℃にて１時間
撹拌し、室温にて２時間撹拌した。その混合物に冷水を
加え、生成した沈澱物を濾過した。得られた沈澱物を水
で洗浄して、ＤＭＦを除き、減圧下で乾燥して、標題の
化合物(１.２g、７１％収率、白色固体)を得た。
ニルメチル−３β−t−ブチルオキシカルボニルアミノ
−４β−[２−(２−フリル)エチル]アゼチジン−２−オ
ン ＤＭＦ(１５ml)中の、３β−t−ブチルオキシカルボニ
ルアミノ−４β−[２−(２−フリル)エチル]アゼチジン
−２−オン(１.２g、４.３ミリモル)の冷溶液(−３０
℃)に、「トリトンＢ」(１.９４ml)を撹拌しながら滴加し
た。この混合物を−３０℃にて１５分間撹拌し、０℃に
まで１５分間加温し、再び−３０℃まで冷却した。ＤＭ
Ｆ(３ml)中の臭化酢酸t−ブチルの溶液を滴加し、その
混合物を−３０℃にて１５分間撹拌し、０℃にて１時間
撹拌し、室温にて２時間撹拌した。その混合物に冷水を
加え、生成した沈澱物を濾過した。得られた沈澱物を水
で洗浄して、ＤＭＦを除き、減圧下で乾燥して、標題の
化合物(１.２g、７１％収率、白色固体)を得た。
【０１０６】実施例１２ １−t−ブチルオキシカルボ
ニルメチル−３β−t−ブチルオキシカルボニルアミノ
−４β−(２−カルボキシエチル)アゼチジン−２−オン マグネチックスターラー、窒素導入管、オゾン導入管、
重亜硫酸ナトリウムスキューバーおよび温度計を備えた
丸底フラスコ(１００ml)の中に、塩化メチレン:メチル
アルコール(１:１、３０ml)中の１−t−ブチルオキシカ
ルボニルメチル−３β−t−ブチルオキシカルボニル−
アミノ−４β−[２−(２−フリル)エチル]アゼチジン−
２−オン(１.０g)の溶液を入れ、−７８℃にまで冷却し
た。スダン(Ｓudan)ＩＩＩ染料の結晶を少し加え、空気
中のオゾン流を、その赤色が消失するまで(約４０分
間)、その溶液中に吹き込んだ。冷却浴を除去し、ジメ
チルスルフィド(１.５６ml)を加えた。この反応混合物
を室温にまで加温し、約５分間撹拌した。この混合物を
重炭酸ナトリウム水溶液中に注ぎ入れ、この混合物を塩
化メチレンで洗浄した。その水相を塩酸を用いて酸性に
し、塩化メチレンで抽出した。その抽出液を食塩水で洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸留して、標題の化合
物(４００mg、泡末)を得た。
ニルメチル−３β−t−ブチルオキシカルボニルアミノ
−４β−(２−カルボキシエチル)アゼチジン−２−オン マグネチックスターラー、窒素導入管、オゾン導入管、
重亜硫酸ナトリウムスキューバーおよび温度計を備えた
丸底フラスコ(１００ml)の中に、塩化メチレン:メチル
アルコール(１:１、３０ml)中の１−t−ブチルオキシカ
ルボニルメチル−３β−t−ブチルオキシカルボニル−
アミノ−４β−[２−(２−フリル)エチル]アゼチジン−
２−オン(１.０g)の溶液を入れ、−７８℃にまで冷却し
た。スダン(Ｓudan)ＩＩＩ染料の結晶を少し加え、空気
中のオゾン流を、その赤色が消失するまで(約４０分
間)、その溶液中に吹き込んだ。冷却浴を除去し、ジメ
チルスルフィド(１.５６ml)を加えた。この反応混合物
を室温にまで加温し、約５分間撹拌した。この混合物を
重炭酸ナトリウム水溶液中に注ぎ入れ、この混合物を塩
化メチレンで洗浄した。その水相を塩酸を用いて酸性に
し、塩化メチレンで抽出した。その抽出液を食塩水で洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸留して、標題の化合
物(４００mg、泡末)を得た。
【０１０７】実施例１３ １−t−ブチルオキシカルボ
ニルメチル−３β−t−ブチルオキシカルボニルアミノ
−４β−(２−フェニルチオカルボニルエチル)アゼチジ
ン−２−オン ＤＭＦ(１ml)を含む塩化メチレン(６ml)中の１−t−ブ
チルオキシカルボニルメチル−３β−t−ブチルオキシ
カルボニルアミノ−４β−(２−カルボキシエチル)アゼ
チジン−２−オン(３５０mg)の冷溶液(０℃)に、窒素大
気下でジメチルアミノピリジン(２６mg)、チオフェノー
ル(０.３０８ml)およびジシクロヘキシルカルボジイミ
ド(ＤＣＣ、２１２mg)を加えた。この混合物を冷時、１
０分間撹拌し、室温にて１時間撹拌した。一夜放置後、
この混合物を塩化メチレン(４０ml)中に注ぎ入れ、この
混合物を重炭酸ナトリウム水溶液(５０％飽和)、塩酸
(０.１Ｎ)および重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄し
た。この溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固し
て、不完全に結晶化した油として、標題の化合物を得
た。
ニルメチル−３β−t−ブチルオキシカルボニルアミノ
−４β−(２−フェニルチオカルボニルエチル)アゼチジ
ン−２−オン ＤＭＦ(１ml)を含む塩化メチレン(６ml)中の１−t−ブ
チルオキシカルボニルメチル−３β−t−ブチルオキシ
カルボニルアミノ−４β−(２−カルボキシエチル)アゼ
チジン−２−オン(３５０mg)の冷溶液(０℃)に、窒素大
気下でジメチルアミノピリジン(２６mg)、チオフェノー
ル(０.３０８ml)およびジシクロヘキシルカルボジイミ
ド(ＤＣＣ、２１２mg)を加えた。この混合物を冷時、１
０分間撹拌し、室温にて１時間撹拌した。一夜放置後、
この混合物を塩化メチレン(４０ml)中に注ぎ入れ、この
混合物を重炭酸ナトリウム水溶液(５０％飽和)、塩酸
(０.１Ｎ)および重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄し
た。この溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固し
て、不完全に結晶化した油として、標題の化合物を得
た。
【０１０８】実施例１４ t−ブチル７β−t−ブチルオ
キシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−１−カルバ
(１−デチア)−３−セフェム−４−カルボキシレート 実施例１４に記載の方法により製造したアゼチジノンフ
ェニルチオエステル(４.４g、９.４７ミリモル)の乾燥
したＴＨＦ(１００ml)中の溶液に、アルゴン雰囲気下、
−７８℃において、ヘキサメチルジシラザンリチウム
(２９.５ml、３.１２ミリモル)を加える。約１５分後、
その混合物を、塩化アンモニウム水溶液(７５０ml、５
０％飽和)中に注ぎ入れ、そのpＨを塩酸(１Ｎ)を用いて
３に調節する。その酸性にした混合物を１回につき塩化
メチレン５０mlを用いて３回抽出し、その抽出液を合わ
せ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸留し
て濃縮する。その濃縮物を、最初、生成物の溶離液とし
てヘキサン−酢酸エチル(３:１ Ｖ／Ｖ)を用い、次に同
じ溶媒の混合物(１:１ Ｖ／Ｖ)を用いてシリカゲルクロ
マトグラフィーを行なう。その溶離液を蒸発乾固して、
標題の化合物を得る。
キシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−１−カルバ
(１−デチア)−３−セフェム−４−カルボキシレート 実施例１４に記載の方法により製造したアゼチジノンフ
ェニルチオエステル(４.４g、９.４７ミリモル)の乾燥
したＴＨＦ(１００ml)中の溶液に、アルゴン雰囲気下、
−７８℃において、ヘキサメチルジシラザンリチウム
(２９.５ml、３.１２ミリモル)を加える。約１５分後、
その混合物を、塩化アンモニウム水溶液(７５０ml、５
０％飽和)中に注ぎ入れ、そのpＨを塩酸(１Ｎ)を用いて
３に調節する。その酸性にした混合物を１回につき塩化
メチレン５０mlを用いて３回抽出し、その抽出液を合わ
せ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸留し
て濃縮する。その濃縮物を、最初、生成物の溶離液とし
てヘキサン−酢酸エチル(３:１ Ｖ／Ｖ)を用い、次に同
じ溶媒の混合物(１:１ Ｖ／Ｖ)を用いてシリカゲルクロ
マトグラフィーを行なう。その溶離液を蒸発乾固して、
標題の化合物を得る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 エリック・ブライアン・スィオグレン アメリカ合衆国マサチューセッツ02174、 アーリントン、マサチューセッツ・アベ ニュー・ナンバー７、230番
Claims (1)
- 【請求項１】（１）式（Ｘ）： 【化１】 ［式中、Ｒ6はＨまたはｔ−ブチルオキシカルボニル又
はベンジルオキシカルボニル、Ｒ2は通常のカルボキシ
保護基である］で示されるシス型エナンチオマーまたは
その酸付加塩。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US755982 | 1985-07-17 | ||
| US06/755,982 US4665171A (en) | 1985-07-17 | 1985-07-17 | Process and intermediates for β-lactam antibiotics |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61168982A Division JPH0762015B2 (ja) | 1985-07-17 | 1986-07-16 | β―ラクタム系抗生物質中間体の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07300476A JPH07300476A (ja) | 1995-11-14 |
| JP2634775B2 true JP2634775B2 (ja) | 1997-07-30 |
Family
ID=25041514
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61168982A Expired - Lifetime JPH0762015B2 (ja) | 1985-07-17 | 1986-07-16 | β―ラクタム系抗生物質中間体の製造方法 |
| JP6318486A Expired - Lifetime JP2634775B2 (ja) | 1985-07-17 | 1994-12-21 | β−ラクタム系抗生物質中間体の製造方法及びその中間体 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61168982A Expired - Lifetime JPH0762015B2 (ja) | 1985-07-17 | 1986-07-16 | β―ラクタム系抗生物質中間体の製造方法 |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4665171A (ja) |
| EP (2) | EP0362902B1 (ja) |
| JP (2) | JPH0762015B2 (ja) |
| KR (1) | KR900005257B1 (ja) |
| CN (1) | CN1015178B (ja) |
| AR (1) | AR243186A1 (ja) |
| AT (2) | ATE133172T1 (ja) |
| AU (2) | AU595216B2 (ja) |
| CA (1) | CA1310323C (ja) |
| DE (2) | DE3650474T2 (ja) |
| DK (2) | DK173456B1 (ja) |
| ES (2) | ES2000516A6 (ja) |
| GR (1) | GR861857B (ja) |
| HK (1) | HK1007140A1 (ja) |
| HU (2) | HU201931B (ja) |
| IE (1) | IE58997B1 (ja) |
| IL (1) | IL79420A (ja) |
| NZ (1) | NZ216871A (ja) |
| PT (1) | PT82989B (ja) |
| RU (1) | RU1794079C (ja) |
| SU (1) | SU1579460A3 (ja) |
| ZA (1) | ZA865274B (ja) |
Families Citing this family (34)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4870169A (en) * | 1985-07-17 | 1989-09-26 | President And Fellows Of Harvard College | Intermediates for beta-lactam antibiotics |
| US4673737A (en) * | 1985-08-02 | 1987-06-16 | Harvard University | 7-acylamino-(or 7-amino)-3-trifluoromethylsulfonyloxy-1-carba(1-dethia)-3-cephem-4-carboxylic acids and esters thereof |
| US4734498A (en) * | 1986-07-10 | 1988-03-29 | Eli Lilly And Company | 3β-succinimidoazetidinones as chiral intermediates |
| CA1323370C (en) * | 1986-09-12 | 1993-10-19 | Davis H. Crater | Fluorochemical oxazolidinones |
| US4782144A (en) * | 1987-09-14 | 1988-11-01 | Eli Lilly And Company | 1-carba(dethia)-3-hydroxy-3-cephem ester crystalline and crystalline solvate thereof |
| US5019571A (en) * | 1988-01-25 | 1991-05-28 | Eli Lilly And Company | 1-carbacephalosporin antibiotics |
| US4820832A (en) * | 1988-03-23 | 1989-04-11 | Eli Lilly And Company | Process for preparing 3-unsubstituted cephalosporins and 1-carba(dethia)cephalosporins |
| US4855418A (en) | 1988-03-23 | 1989-08-08 | Eli Lilly And Company | Process for production of ceophalosporins |
| JPH0225463A (ja) * | 1988-06-06 | 1990-01-26 | Eli Lilly & Co | １―カルバ（１―デチア）―３―セフェム―４―カルボン酸の中間体の製造法 |
| US4885362A (en) * | 1988-06-06 | 1989-12-05 | Eli Lilly And Company | Azetidinone intermediates for 1-carba(dethia)caphalosporins |
| EP0345998A1 (en) * | 1988-06-06 | 1989-12-13 | Eli Lilly And Company | Process and intermediates for beta-lactam antibiotics |
| ES2063129T3 (es) * | 1988-06-22 | 1995-01-01 | Lilly Co Eli | Intermedio de la 1-carba(detia)cefalosporina. |
| KR0169096B1 (ko) * | 1988-10-11 | 1999-01-15 | 리로이 휘테커 | 카바세팔로스포린의 아제티디논 중간체 화합물 및 제조방법 |
| US5453503A (en) * | 1988-10-11 | 1995-09-26 | Eli Lilly And Company | Azetidinone intermediates to carbacephalosporins and process |
| US4931556A (en) * | 1988-10-17 | 1990-06-05 | Eli Lilly And Company | Method of resolving cis 3-amino-4-(2-(2-furyl)eth-1-yl)-methoxycarbonylmethyl-azetidin-2-one and malic acid salts thereof |
| US4931557A (en) * | 1988-10-17 | 1990-06-05 | Eli Lilly And Company | Method of resolving cis 3-amino-4-(2-furyl)vinyl)-1-methoxycarbonylmethyl-azetidin-2-one and di-p-toluoyl-tartaric acid salts thereof |
| JPH02252648A (ja) * | 1989-03-27 | 1990-10-11 | Naomi Iwagou | イオン溶出燒結体 |
| US5106475A (en) * | 1989-09-20 | 1992-04-21 | Eli Lilly And Company | Process for preparing 4-substituted azetidinones |
| US4992545A (en) * | 1989-09-20 | 1991-02-12 | Eli Lilly And Company | Process for preparing 4-substituted azetidinones |
| US5030725A (en) * | 1990-02-06 | 1991-07-09 | Eli Lilly And Company | Method of resolving cis 3-amino-4-[2-(2-furyl)eth-1-yl]-1-methoxycarbonylmethyl-azetidin-2-one using (-)-DAG |
| US5051502A (en) * | 1990-06-06 | 1991-09-24 | University Of Notre Dame Du Lac | Rhodium catalyzed cyclization process for bicyclic β-lactams |
| DK0479431T3 (da) * | 1990-09-13 | 2000-03-27 | Lilly Co Eli | Mellemprodukter for 1-carbacephalosporiner og fremgangsmåde til fremstilling heraf |
| US5089610A (en) * | 1991-04-25 | 1992-02-18 | Eli Lilly And Company | Ring-closure method for 1-carbacephalosporin six-membered ring |
| US5521307A (en) * | 1992-02-18 | 1996-05-28 | Eli Lilly And Company | Methods and compounds for the preparation of carbacephems |
| DE69734321T2 (de) | 1996-02-23 | 2006-08-10 | Eli Lilly And Co., Indianapolis | Non-peptidische vasopressin via antagonisten |
| JP2002535680A (ja) | 1999-01-27 | 2002-10-22 | ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー | 延長因子ｐ活性モジュレーターのアッセイ方法 |
| JP4916929B2 (ja) * | 2007-03-23 | 2012-04-18 | ヤマハ発動機株式会社 | 直交型ロボット |
| NZ583970A (en) | 2007-10-11 | 2011-04-29 | Univ California | Compositions and methods of inhibiting n-acylethanolamine-hydrolyzing acid amidase |
| US9376424B2 (en) | 2010-07-01 | 2016-06-28 | Azevan Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating post traumatic stress disorder |
| WO2014144547A2 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | The Regents Of The University Of California | Amide derivatives of lactam based n-acylethanolamine acid amidase (naaa) inhibitors |
| WO2014144836A2 (en) * | 2013-03-15 | 2014-09-18 | The Regents Of The University Of California | Carbamate derivatives of lactam based n-acylethanolamine acid amidase (naaa) inhibitors |
| US9802925B2 (en) | 2014-03-28 | 2017-10-31 | Azevan Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating neurodegenerative diseases |
| WO2017221144A1 (en) * | 2016-06-20 | 2017-12-28 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Process for the preparation of elagolix sodium and its polymorph |
| CN112500361B (zh) * | 2020-12-27 | 2023-05-12 | 甘肃瀚聚药业有限公司 | 一种(s)-4-苯基-2-恶唑烷酮的制备方法 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4226866A (en) * | 1972-11-06 | 1980-10-07 | Merck & Co., Inc. | Novel antibiotic analogues of cephalosporins |
| US4166816A (en) * | 1975-05-05 | 1979-09-04 | Smithkline Corporation | Methods and intermediates for preparing cis-4-oxoazetidine intermediates |
| US4200572A (en) * | 1975-09-03 | 1980-04-29 | Smithkline Corporation | Substituted azetidinones |
| ZA766941B (en) * | 1975-11-21 | 1978-06-28 | Merck & Co Inc | 3-(substituted thio)cephalosporins,derivatives and nuclear analogues thereof |
| US4174316A (en) * | 1978-08-14 | 1979-11-13 | Merck & Co., Inc. | 4-Iodomethylazetidin-2-one |
| US4472576A (en) * | 1982-12-03 | 1984-09-18 | Merck & Co., Inc. | Processes for the production of antibiotic 1-oxadethiacephalosporins |
| US4502994A (en) | 1982-12-09 | 1985-03-05 | Hoffmann-La Roche Inc. | Enantiomeric synthesis of 3-amino-4-carbamoyloxymethyl-2-azetidonone-1-sulfate |
| US4751299A (en) * | 1983-11-18 | 1988-06-14 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Optically active β-lactams and method of their production |
| US4673737A (en) | 1985-08-02 | 1987-06-16 | Harvard University | 7-acylamino-(or 7-amino)-3-trifluoromethylsulfonyloxy-1-carba(1-dethia)-3-cephem-4-carboxylic acids and esters thereof |
-
1985
- 1985-07-17 US US06/755,982 patent/US4665171A/en not_active Expired - Fee Related
-
1986
- 1986-07-15 EP EP89120951A patent/EP0362902B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-07-15 EP EP86305424A patent/EP0209352B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-07-15 DE DE3650474T patent/DE3650474T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-07-15 HU HU862911A patent/HU201931B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-07-15 AT AT89120951T patent/ATE133172T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-07-15 IL IL79420A patent/IL79420A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-07-15 AT AT86305424T patent/ATE63118T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-07-15 DK DK198603356A patent/DK173456B1/da not_active IP Right Cessation
- 1986-07-15 DE DE8686305424T patent/DE3679002D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-07-15 ZA ZA865274A patent/ZA865274B/xx unknown
- 1986-07-15 AU AU60166/86A patent/AU595216B2/en not_active Expired
- 1986-07-15 HU HU906465A patent/HU906465D0/hu unknown
- 1986-07-15 RU SU864027832A patent/RU1794079C/ru active
- 1986-07-15 PT PT82989A patent/PT82989B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-07-16 GR GR861857A patent/GR861857B/el unknown
- 1986-07-16 KR KR1019860005753A patent/KR900005257B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-07-16 CN CN86104783A patent/CN1015178B/zh not_active Expired
- 1986-07-16 NZ NZ216871A patent/NZ216871A/xx unknown
- 1986-07-16 IE IE190086A patent/IE58997B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-07-16 JP JP61168982A patent/JPH0762015B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-07-16 CA CA000513971A patent/CA1310323C/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-07-16 ES ES8600341A patent/ES2000516A6/es not_active Expired
- 1986-07-17 AR AR86304531A patent/AR243186A1/es active
-
1987
- 1987-06-05 SU SU874202676A patent/SU1579460A3/ru active
- 1987-12-31 ES ES8703788A patent/ES2005752A6/es not_active Expired
-
1990
- 1990-01-12 AU AU47934/90A patent/AU619938B2/en not_active Ceased
-
1994
- 1994-12-21 JP JP6318486A patent/JP2634775B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-02-15 DK DK016096A patent/DK16096A/da not_active Application Discontinuation
-
1998
- 1998-06-22 HK HK98105920A patent/HK1007140A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2634775B2 (ja) | β−ラクタム系抗生物質中間体の製造方法及びその中間体 | |
| US5091525A (en) | Monohydrate and DMF solvates of a new carbacephem antibiotic | |
| JP2529544B2 (ja) | 抗生物質のための中間体の製造方法 | |
| EP0525589A1 (en) | Asymmetric synthesis of taxol side chain | |
| CA1320209C (en) | 3-(substituted succinimide) azetidinones as chiral intermediates | |
| US4870169A (en) | Intermediates for beta-lactam antibiotics | |
| JPH0254350B2 (ja) | ||
| JPS6143357B2 (ja) | ||
| US4734495A (en) | Process and intermediates for beta-lactam antibiotics | |
| US4775752A (en) | Process and intermediates for beta-lactam antibiotics | |
| US4820816A (en) | 3-trifuoromethylsulfonyloxy-substituted 1-carbacephalosporins as intermediates for antibiotics | |
| KR900005322B1 (ko) | β-락탐 항생물질 제조용 중간체 | |
| CA1332059C (en) | Process for preparing cis-1-carba(1-dethia)cephalosporins and intermediates therefor | |
| US4782144A (en) | 1-carba(dethia)-3-hydroxy-3-cephem ester crystalline and crystalline solvate thereof | |
| JP2000095780A (ja) | カーバメート体類結晶の製造方法 | |
| US5521307A (en) | Methods and compounds for the preparation of carbacephems | |
| US4778884A (en) | Process for 3-halo-1-carba(dethia)-3-cephem antibiotics | |
| HU212104B (en) | Process for producing 3 beta-/4(s)-aryl-oxazolidine-2-one-3-il/-azetidine-2-one derivatives | |
| JPH0516432B2 (ja) | ||
| JPH0811752B2 (ja) | （３ｒ，４ｓ，５ｒ）−３−アミノ−５−メチル−５−ペンタノリド−４−カルボン酸およびその塩の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| EXPY | Cancellation because of completion of term |