JPH07300476A - β−ラクタム系抗生物質中間体の製造方法及びその中間体 - Google Patents
β−ラクタム系抗生物質中間体の製造方法及びその中間体Info
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 β−ラクタム系抗生物質中間体を提供する。
【構成】 式（Ｘ）：
【化１】
［式中、Ｒ6は、ｔ−ブチルオキシカルボニル又はベン
ジルオキシカルボニル、Ｒ2は通常のカルボキシ保護基
である］で示されるシス型エナンチオマーまたはその酸
付加塩。
ジルオキシカルボニル、Ｒ2は通常のカルボキシ保護基
である］で示されるシス型エナンチオマーまたはその酸
付加塩。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は１−カルバ(１−デチア)
−３−セフェム−４−カルボン酸、およびその誘導体の
合成プロセス、並びにそのプロセスにおける、価値ある
新規な中間体に関するものである。さらに詳しくは、本
発明は、１−カルバ(１−デチア)−３−セフェム−４−
カルボン酸の合成に用いるキラルプロセス、並びに、そ
のキラルプロセスにおいて有用な１−置換−３β−(４
(Ｓ)−アリールオキサゾリジン−２−オン−３−イル)
−４β−スチリル(又は置換スチリル)アゼチジン−２−
オン中間体に関するものである。本発明は、他のβ−ラ
クタム抗生物質の合成に有用な関連化合物である４−置
換３β−(４(Ｓ)−アリールオキサゾリジン−２−オン
−３−イル)アゼチジン−２−オン化合物を提供するも
のである。
−３−セフェム−４−カルボン酸、およびその誘導体の
合成プロセス、並びにそのプロセスにおける、価値ある
新規な中間体に関するものである。さらに詳しくは、本
発明は、１−カルバ(１−デチア)−３−セフェム−４−
カルボン酸の合成に用いるキラルプロセス、並びに、そ
のキラルプロセスにおいて有用な１−置換−３β−(４
(Ｓ)−アリールオキサゾリジン−２−オン−３−イル)
−４β−スチリル(又は置換スチリル)アゼチジン−２−
オン中間体に関するものである。本発明は、他のβ−ラ
クタム抗生物質の合成に有用な関連化合物である４−置
換３β−(４(Ｓ)−アリールオキサゾリジン−２−オン
−３−イル)アゼチジン−２−オン化合物を提供するも
のである。
【０００２】１−カルバ(１−デチア)−３−セフェム−
４−カルボン酸類(以下、１−カルバセファロスポリン
類と記載する)は次式:
４−カルボン酸類(以下、１−カルバセファロスポリン
類と記載する)は次式:
【化３１】 (式中、セフェム命名法システムに従って用いられてい
る任意番号付けシステムを便宜上、上記のように使用し
た)で示される構造式の４,６−２項環系システムを有し
ている。
る任意番号付けシステムを便宜上、上記のように使用し
た)で示される構造式の４,６−２項環系システムを有し
ている。
【０００３】抗菌活性を有する１−カルバ−３−セフェ
ム−４−カルボン酸類の製造はＥＰ１４４７６中に記載
されている。この１−カルバセファロスポリン類は、こ
れまで、天然起源(例えば微生物代謝物)から得られたこ
とがなかった。従ってこれらの有望な化合物の全合成方
法、特に、大規模な製造に適した全合成方法は極めて望
ましいことである。
ム−４−カルボン酸類の製造はＥＰ１４４７６中に記載
されている。この１−カルバセファロスポリン類は、こ
れまで、天然起源(例えば微生物代謝物)から得られたこ
とがなかった。従ってこれらの有望な化合物の全合成方
法、特に、大規模な製造に適した全合成方法は極めて望
ましいことである。
【０００４】１−置換−３β−[４(Ｓ)−アリールオキ
サゾリジン−２−オン−３−イル]−４β−(２−アリー
ルビニル)アゼチジン−２−オン類は、ベンジルアミン
と３−アリールアクロレイン(例えばシンナムアルデヒ
ド)とから生成したイミンと、４(Ｓ)−アリールオキサ
ゾリジン−２−オン−３−イルアセチルハライドとの環
状付加反応により製造される。望ましい中間体である１
−ベンジル−３β−(４(Ｓ)−フェニルオキサゾリジン
−２−オン−３−イル)−４β−(３−メトキシスチリ
ル)アゼチジン−２−オンは以下に示すように不斉的に
変換され、１−カルバセファロスポリン類となる。最初
に、４β−(３−メトキシスチリル)置換アゼチジノンに
水素添加を行って対応する４β−[２−(３−メトキシフ
ェニル)エチル]アゼチジノンを得、次いで、これをt−
ブチルアルコールの存在下、リチウム−アンモニア還元
に付し、３β−アミノ−４β−[２−(５−メトキシシク
ロヘキサン−１,４−ジエニル)エチル]アゼチジノンを
得る。還元生成物の３−アミノ基を保護した後、このジ
エンを、オゾンを用いて酸化し、そのβ−ケトエステル
であるメチル５−[３β−(保護アミノ)アゼチジン−２
−オン−４−イル]−３−オキソペンタノエートを得
る。このβ−ケトエステルにジアゾ基を導入して、４−
ジアゾ−３−オキソペンタン酸メチルエステルを得、こ
れをロジウム(ＩＩ)を用いて環化し、７β−保護アミノ
−３−ヒドロキシ−１−カルバセファロスポリン−４−
カルボン酸メチルエステルを得る。別法として、ジアゾ
β−ケトメチルエステルをテトライソプロポキシドチタ
ニウムとベンジルアルコールを用いてエステル交換反応
を行ない、より容易に除去されるエステル(例えば、ジ
アゾβ−ケトベンジルエステル)を得る。この７−保護
アミノ３−ヒドロキシ１−カルバセファロスポリンを脱
保護し、所望のカルボン酸を用いてアシル化し、ジアゾ
メタンと反応させ、次にエステルを除去して所望の７β
−アシルアミノ−３−メトキシ−１−カルバセファロス
ポリン−４−カルボン酸抗生物質を得ることができる。
サゾリジン−２−オン−３−イル]−４β−(２−アリー
ルビニル)アゼチジン−２−オン類は、ベンジルアミン
と３−アリールアクロレイン(例えばシンナムアルデヒ
ド)とから生成したイミンと、４(Ｓ)−アリールオキサ
ゾリジン−２−オン−３−イルアセチルハライドとの環
状付加反応により製造される。望ましい中間体である１
−ベンジル−３β−(４(Ｓ)−フェニルオキサゾリジン
−２−オン−３−イル)−４β−(３−メトキシスチリ
ル)アゼチジン−２−オンは以下に示すように不斉的に
変換され、１−カルバセファロスポリン類となる。最初
に、４β−(３−メトキシスチリル)置換アゼチジノンに
水素添加を行って対応する４β−[２−(３−メトキシフ
ェニル)エチル]アゼチジノンを得、次いで、これをt−
ブチルアルコールの存在下、リチウム−アンモニア還元
に付し、３β−アミノ−４β−[２−(５−メトキシシク
ロヘキサン−１,４−ジエニル)エチル]アゼチジノンを
得る。還元生成物の３−アミノ基を保護した後、このジ
エンを、オゾンを用いて酸化し、そのβ−ケトエステル
であるメチル５−[３β−(保護アミノ)アゼチジン−２
−オン−４−イル]−３−オキソペンタノエートを得
る。このβ−ケトエステルにジアゾ基を導入して、４−
ジアゾ−３−オキソペンタン酸メチルエステルを得、こ
れをロジウム(ＩＩ)を用いて環化し、７β−保護アミノ
−３−ヒドロキシ−１−カルバセファロスポリン−４−
カルボン酸メチルエステルを得る。別法として、ジアゾ
β−ケトメチルエステルをテトライソプロポキシドチタ
ニウムとベンジルアルコールを用いてエステル交換反応
を行ない、より容易に除去されるエステル(例えば、ジ
アゾβ−ケトベンジルエステル)を得る。この７−保護
アミノ３−ヒドロキシ１−カルバセファロスポリンを脱
保護し、所望のカルボン酸を用いてアシル化し、ジアゾ
メタンと反応させ、次にエステルを除去して所望の７β
−アシルアミノ−３−メトキシ−１−カルバセファロス
ポリン−４−カルボン酸抗生物質を得ることができる。
【０００５】また、１−置換３β−(４(Ｓ)−アリール
オキサゾリジン−２−オン−３−イル)−４β−置換ア
ゼチジン−２−オン類は、モノバクタム酸類のような単
環系β−ラクタム抗生物質の中間体として有用である。
オキサゾリジン−２−オン−３−イル)−４β−置換ア
ゼチジン−２−オン類は、モノバクタム酸類のような単
環系β−ラクタム抗生物質の中間体として有用である。
【０００６】本発明は１態様として、式(Ｉ）：
【化３２】 ［式中、Ａrはフェニル、Ｃ1−Ｃ4アルキルフェニル、
ハロフェニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシフェニル、ナフチ
ル、チエニル、フリル、ベンゾチエニルまたはベンゾフ
リル、Ｒはフェニル、Ｃ1−Ｃ4アルキルフェニル、Ｃ1
−Ｃ4アルコキシフェニルまたはハロフェニル、Ｙは、
基:−ＣＨ＝ＣＨ−または、−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｒ'はフ
ェニル、Ｃ1−Ｃ4アルキルフェニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキ
シフェニル、ハロフェニル、フリルまたはナフチルを表
わす]で示される３β−(４(Ｓ)−アリールオキサゾリジ
ン−２−オン−３−イル)アゼチジン−２−オン中間体
を提供するものである。
ハロフェニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシフェニル、ナフチ
ル、チエニル、フリル、ベンゾチエニルまたはベンゾフ
リル、Ｒはフェニル、Ｃ1−Ｃ4アルキルフェニル、Ｃ1
−Ｃ4アルコキシフェニルまたはハロフェニル、Ｙは、
基:−ＣＨ＝ＣＨ−または、−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｒ'はフ
ェニル、Ｃ1−Ｃ4アルキルフェニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキ
シフェニル、ハロフェニル、フリルまたはナフチルを表
わす]で示される３β−(４(Ｓ)−アリールオキサゾリジ
ン−２−オン−３−イル)アゼチジン−２−オン中間体
を提供するものである。
【０００７】ＡrおよびＲがフェニルまたは置換フェニ
ル、Ｒ'がフェニル、置換フェニルまたはフリルである
式(Ｉ)で示されるアゼチジノン類が好ましい。このよう
な好ましい化合物の例としては、１−ベンジル−３β−
[４(Ｓ)−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イ
ル]−４β−スチルアゼチジン−２−オン、１−ベンジ
ル−３β−[４(Ｓ)−フェニルオキサゾリジン−２−オ
ン−３−イル]−４β−(３−メトキシスチリル)アゼチ
ジン−２−オンおよび１−ベンジル−３β−[４(Ｓ)−
フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル]−４β
−[２−(２−フリル)エテニル]アゼチジン−２−オンが
ある。
ル、Ｒ'がフェニル、置換フェニルまたはフリルである
式(Ｉ)で示されるアゼチジノン類が好ましい。このよう
な好ましい化合物の例としては、１−ベンジル−３β−
[４(Ｓ)−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イ
ル]−４β−スチルアゼチジン−２−オン、１−ベンジ
ル−３β−[４(Ｓ)−フェニルオキサゾリジン−２−オ
ン−３−イル]−４β−(３−メトキシスチリル)アゼチ
ジン−２−オンおよび１−ベンジル−３β−[４(Ｓ)−
フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル]−４β
−[２−(２−フリル)エテニル]アゼチジン−２−オンが
ある。
【０００８】式(Ｉ)で示されるアゼチジノン類は、４
(Ｓ)−アリールオキサゾリジン−２−オン−３−イルア
セチルハライドを、ベンジルアミンと３−アリールアク
ロレインとから生成したイミンとの環状付加反応に付す
ことにより、得られる。この酸ハロゲン化物を系中でト
リアルキルアミンを用いて変換し、対応するホモキラル
ケトンを得る。このホモキラルケトンとイミンとの環状
付加反応によりアゼチジノンを得る。別法として無水オ
キサゾリジノン酢酸と無水トリフルオロ酢酸を用いる
か、またはホスホリルクロリドまたはホスホリルブロミ
ドを用いて、このホモキラルケトンを得ることができ
る。この環状付加反応は、後述するように、１−カルバ
(１−デチア)セファロスポリン類製造に用いる本発明の
不斉合成法における重要な１段階である。
(Ｓ)−アリールオキサゾリジン−２−オン−３−イルア
セチルハライドを、ベンジルアミンと３−アリールアク
ロレインとから生成したイミンとの環状付加反応に付す
ことにより、得られる。この酸ハロゲン化物を系中でト
リアルキルアミンを用いて変換し、対応するホモキラル
ケトンを得る。このホモキラルケトンとイミンとの環状
付加反応によりアゼチジノンを得る。別法として無水オ
キサゾリジノン酢酸と無水トリフルオロ酢酸を用いる
か、またはホスホリルクロリドまたはホスホリルブロミ
ドを用いて、このホモキラルケトンを得ることができ
る。この環状付加反応は、後述するように、１−カルバ
(１−デチア)セファロスポリン類製造に用いる本発明の
不斉合成法における重要な１段階である。
【０００９】この環化で使用する４(Ｓ)−アリールオキ
サゾリジン−２−オン−３−イルアセチルハライドは、
式(１a):
サゾリジン−２−オン−３−イルアセチルハライドは、
式(１a):
【化３３】 [式中、Ａrは式(Ｉ)における定義と同意義である]で示
されるＬ−アリールグリシンを用いて得られる。この合
成方法は以下反応式で示される。
されるＬ−アリールグリシンを用いて得られる。この合
成方法は以下反応式で示される。
【００１０】
【化３４】 [上記式中、「alk」はＣ1−Ｃ4アルキル(例えば、メチ
ル、エチル、n−プロピルおよびt−ブチル)、Ｘはハロ
ゲン、好ましくは塩素または臭素、Ｘ'は塩素、臭素、
トリフルオロアセトキシまたは次式：
ル、エチル、n−プロピルおよびt−ブチル)、Ｘはハロ
ゲン、好ましくは塩素または臭素、Ｘ'は塩素、臭素、
トリフルオロアセトキシまたは次式：
【化３５】−ＯＰ（＝Ｏ)Ｘ2 (式中、Ｘはハロゲンである)で示される基であり、Ａr
は前の定義と同意義である]
は前の定義と同意義である]
【００１１】４−アリールオキサゾリジノン(４a)の製
造を行なうには、まず、Ｌ−アリールグリシンをカルバ
メート(２a)に転換する。Ｌ−アリールグリシンを、そ
の可溶性の塩を生成するのに必要な量に少し過剰な量の
塩基を用いて塩基性水溶液中に溶解する。この溶液を約
０℃〜約１０℃の間の温度にまで冷却し、撹拌しなが
ら、非−化学量論量のハロホルメートを数回に分けて加
える。塩基を追加してＬ−アリールグリシンを再び溶解
し、撹拌しながらハロホルメートを再び、分割して加え
る。化学量論量より過剰のハロホルメートが加えられ、
カルバメートの生成が完了するまで冷却下にこのプロセ
スを繰り返す。この反応は、できるだけ迅速に行なうの
が好ましい。アルカリ金属水酸化物のような塩基(例え
ば、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウム)が好まし
い。３Ｎ水酸化ナトリウムを使用するのが好ましい。こ
の反応混合物を酸性にし、沈澱したカルバメートを、水
と混ざり合わない溶媒(例えばジクロロメタンのような
ハロゲン化炭化水素溶媒)を用いて抽出してＬ−カルバ
メート誘導体(２a)を回収する。
造を行なうには、まず、Ｌ−アリールグリシンをカルバ
メート(２a)に転換する。Ｌ−アリールグリシンを、そ
の可溶性の塩を生成するのに必要な量に少し過剰な量の
塩基を用いて塩基性水溶液中に溶解する。この溶液を約
０℃〜約１０℃の間の温度にまで冷却し、撹拌しなが
ら、非−化学量論量のハロホルメートを数回に分けて加
える。塩基を追加してＬ−アリールグリシンを再び溶解
し、撹拌しながらハロホルメートを再び、分割して加え
る。化学量論量より過剰のハロホルメートが加えられ、
カルバメートの生成が完了するまで冷却下にこのプロセ
スを繰り返す。この反応は、できるだけ迅速に行なうの
が好ましい。アルカリ金属水酸化物のような塩基(例え
ば、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウム)が好まし
い。３Ｎ水酸化ナトリウムを使用するのが好ましい。こ
の反応混合物を酸性にし、沈澱したカルバメートを、水
と混ざり合わない溶媒(例えばジクロロメタンのような
ハロゲン化炭化水素溶媒)を用いて抽出してＬ−カルバ
メート誘導体(２a)を回収する。
【００１２】Ｌ−カルバメート(２a)をテトラヒドロフ
ラン中、約２０℃〜約４０℃の温度にて、過剰量のボラ
ン−ジメチルスルフィドを用いて還元し、Ｌ−アルコー
ル(３a)を得る。ボラン−ジメチルスルフィド試薬を、
約０℃に冷却したテトラヒドロフラン中のカルバメート
酸溶液に加え、この混合物を前記の温度範囲(約２０℃
〜約４０℃、室温が便利である)において約１０時間〜
２０時間撹拌する。過剰のボランを、この混合物を水で
冷却(クエンチング)することによって分解し、得られた
混合物を蒸留濃縮し、必要ならばその濃縮物にさらに水
を加えて希釈し、塩化メチレンのような水と混合し得な
い溶媒を用いて抽出することにより式(３a)の化合物を
回収する。このようにして回収した式(３a)の化合物は
式(４a)の化合物を得るための環化反応に直接用い得る
純度を有するが、使用する前に再結晶化してさらに精製
してもよい。
ラン中、約２０℃〜約４０℃の温度にて、過剰量のボラ
ン−ジメチルスルフィドを用いて還元し、Ｌ−アルコー
ル(３a)を得る。ボラン−ジメチルスルフィド試薬を、
約０℃に冷却したテトラヒドロフラン中のカルバメート
酸溶液に加え、この混合物を前記の温度範囲(約２０℃
〜約４０℃、室温が便利である)において約１０時間〜
２０時間撹拌する。過剰のボランを、この混合物を水で
冷却(クエンチング)することによって分解し、得られた
混合物を蒸留濃縮し、必要ならばその濃縮物にさらに水
を加えて希釈し、塩化メチレンのような水と混合し得な
い溶媒を用いて抽出することにより式(３a)の化合物を
回収する。このようにして回収した式(３a)の化合物は
式(４a)の化合物を得るための環化反応に直接用い得る
純度を有するが、使用する前に再結晶化してさらに精製
してもよい。
【００１３】次にＬ−アルコール(３a)を不活性溶媒
中、n−ブチルリチウムまたはアルカリ金属アルコキシ
ド(例えばエトキシドリチウムまたはエトキシドナトリ
ウム)を用いて環化し、(Ｓ)−４−アリールオキサゾリ
ジン−２−オン(４a)を得る。n−ブチルリチウムは好ま
しい塩基であり、通常、化学量論量以下で用いる。この
反応は約２５℃〜約６５℃間の温度、好ましくは約５５
℃にて、２〜８時間行なう。適切な不活性溶媒はテトラ
ヒドロフラン、１,２−ジメトキシエタンおよび類似の
エーテルである。環化が完了した後、この反応混合物
を、使用した塩基の量と等量の酢酸で処理し、濃縮す
る。その濃縮物を塩化メチレン、クロロホルムまたはト
リクロロエタンのような適切な有機溶媒を用いて抽出
し、オキサゾリジン−２−オン(４a)を回収する。
中、n−ブチルリチウムまたはアルカリ金属アルコキシ
ド(例えばエトキシドリチウムまたはエトキシドナトリ
ウム)を用いて環化し、(Ｓ)−４−アリールオキサゾリ
ジン−２−オン(４a)を得る。n−ブチルリチウムは好ま
しい塩基であり、通常、化学量論量以下で用いる。この
反応は約２５℃〜約６５℃間の温度、好ましくは約５５
℃にて、２〜８時間行なう。適切な不活性溶媒はテトラ
ヒドロフラン、１,２−ジメトキシエタンおよび類似の
エーテルである。環化が完了した後、この反応混合物
を、使用した塩基の量と等量の酢酸で処理し、濃縮す
る。その濃縮物を塩化メチレン、クロロホルムまたはト
リクロロエタンのような適切な有機溶媒を用いて抽出
し、オキサゾリジン−２−オン(４a)を回収する。
【００１４】(Ｓ)−４−アリールオキサゾリジン−２−
オン(４a)をハロゲン化酢酸エステルを用いてＮ−アル
キル化し、このエステルを脱エステル化し、得られた酸
をアシルハロゲン化物(５a)に転換する。
オン(４a)をハロゲン化酢酸エステルを用いてＮ−アル
キル化し、このエステルを脱エステル化し、得られた酸
をアシルハロゲン化物(５a)に転換する。
【００１５】(４a)で示される化合物のハロゲン化酢酸
エステルによるアルキル化反応を、ジメチルホルムアミ
ドまたはテトラヒドロフラン中、水素化ナトリウムを用
いて行ない、(Ｓ)−４−アリールオキサゾリジン−２−
オン−３−イル酢酸エステルを得る。使用されるハロゲ
ン化酢酸エステルは前記の反応式中、式:
エステルによるアルキル化反応を、ジメチルホルムアミ
ドまたはテトラヒドロフラン中、水素化ナトリウムを用
いて行ない、(Ｓ)−４−アリールオキサゾリジン−２−
オン−３−イル酢酸エステルを得る。使用されるハロゲ
ン化酢酸エステルは前記の反応式中、式:
【化３６】Ｘ−ＣＨ2ＣＯＯalk (式中、Ｘは塩基または臭素、alkはＣ1−Ｃ4アルキルを
表わす)で示されるものである。アルキルは、t−ブチル
またはエチルであることが好ましい。このハロゲン化酢
酸エステルの例はブロム酢酸t−ブチル、ブロム酢酸エ
チル、クロル酢酸メチル、クロル酢酸t−ブチル、ブロ
ム酢酸メチル、ブロム酢酸イソプロピルおよび類似のエ
ステルである。好ましいハロゲン化エステルはブロム酢
酸t−ブチルおよびブロム酢酸エチルである。
表わす)で示されるものである。アルキルは、t−ブチル
またはエチルであることが好ましい。このハロゲン化酢
酸エステルの例はブロム酢酸t−ブチル、ブロム酢酸エ
チル、クロル酢酸メチル、クロル酢酸t−ブチル、ブロ
ム酢酸メチル、ブロム酢酸イソプロピルおよび類似のエ
ステルである。好ましいハロゲン化エステルはブロム酢
酸t−ブチルおよびブロム酢酸エチルである。
【００１６】オキサゾリジノン酢酸エステルの脱エステ
ル化反応は標準的な脱エステル化反応により行なう。例
えば、トリフルオロ酢酸を用いてエステルを処理するこ
とによりt−ブチルエステル基を除去し、また、エチル
エステルなどの他の低級アルキルエステル類をけん化す
ることができる。
ル化反応は標準的な脱エステル化反応により行なう。例
えば、トリフルオロ酢酸を用いてエステルを処理するこ
とによりt−ブチルエステル基を除去し、また、エチル
エステルなどの他の低級アルキルエステル類をけん化す
ることができる。
【００１７】得られたオキサゾリジノン酢酸を酸ハロゲ
ン化物[式(５a)中、Ｘ'＝ハロゲン]、好ましくは、酸塩
化物、トリフルオロ酢酸を用いて生成される無水物[式
(５a)中、Ｘ'＝ＯＣＯＣＦ3]またはハロゲン化ホスホリ
ルを用いて生成される無水物[式(５a)中、Ｘ'＝−Ｏ−
Ｐ(＝Ｏ)Ｘ2]に転換する。この酸ハロゲン化物(好まし
くは酸塩化物)は、次の環状付加反応において用いるケ
トンの供給源として好ましい。この酸塩化物は、例え
ば、ベンゼン、トルエンまたはキシレンのような不活性
溶媒中にて、塩化オキサリルを用いて得られる。他の通
常の酸ハロゲン化物形成試薬を使用してもよい。
ン化物[式(５a)中、Ｘ'＝ハロゲン]、好ましくは、酸塩
化物、トリフルオロ酢酸を用いて生成される無水物[式
(５a)中、Ｘ'＝ＯＣＯＣＦ3]またはハロゲン化ホスホリ
ルを用いて生成される無水物[式(５a)中、Ｘ'＝−Ｏ−
Ｐ(＝Ｏ)Ｘ2]に転換する。この酸ハロゲン化物(好まし
くは酸塩化物)は、次の環状付加反応において用いるケ
トンの供給源として好ましい。この酸塩化物は、例え
ば、ベンゼン、トルエンまたはキシレンのような不活性
溶媒中にて、塩化オキサリルを用いて得られる。他の通
常の酸ハロゲン化物形成試薬を使用してもよい。
【００１８】(Ｓ)−４−アリールオキサゾリジン−２−
オン−３−イルアセチルハロゲン化物またはその無水物
は、式(Ｉ)で示されるアゼチジノン中間体のβ−ラクタ
ム環を形成するために使用されるキラル補助基の機能化
された形である。
オン−３−イルアセチルハロゲン化物またはその無水物
は、式(Ｉ)で示されるアゼチジノン中間体のβ−ラクタ
ム環を形成するために使用されるキラル補助基の機能化
された形である。
【００１９】アセチルハロゲン化物(５a)を、ベンジル
アミンと３−アリールアクロレインとから生成したイミ
ンと反応させると、１−ベンジル−３β−[(Ｓ)−４−
アリルオキサゾリジン−２−オン−３−イル]−４β−
(２−アリールビニル)アゼチジノン(式(Ｉ)中、Ｙは−
ＣＨ＝ＣＨ)を生成することができる。この環状付加反
応生成物の異性体も少量生成する。この環状付加反応は
以下の反応式で示される。
アミンと３−アリールアクロレインとから生成したイミ
ンと反応させると、１−ベンジル−３β−[(Ｓ)−４−
アリルオキサゾリジン−２−オン−３−イル]−４β−
(２−アリールビニル)アゼチジノン(式(Ｉ)中、Ｙは−
ＣＨ＝ＣＨ)を生成することができる。この環状付加反
応生成物の異性体も少量生成する。この環状付加反応は
以下の反応式で示される。
【００２０】
【化３７】 [上記式中、Ｒ、Ｒ'およびＡrは、式(Ｉ)における定義
と同意義である]
と同意義である]
【００２１】この反応は約−７８℃〜約２５℃の温度範
囲において、塩化メチレン、クロロホルム、トルエン、
ジクロロメタンまたはトリクロロメタンのような不活性
有機溶媒中、トリ−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)アミンの存在下
で行うことができる。トリ−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)アミン
を化学量論量より過剰量含む不活性溶媒中の式(５a)で
示される化合物の溶液に、イミン(６a)の溶液を加える
ことにより、この反応を遂行することができる。
囲において、塩化メチレン、クロロホルム、トルエン、
ジクロロメタンまたはトリクロロメタンのような不活性
有機溶媒中、トリ−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)アミンの存在下
で行うことができる。トリ−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)アミン
を化学量論量より過剰量含む不活性溶媒中の式(５a)で
示される化合物の溶液に、イミン(６a)の溶液を加える
ことにより、この反応を遂行することができる。
【００２２】イミン(６a)を加える前にトリ−(Ｃ1−Ｃ4
アルキル)アミンを、式(５a)で示される化合物の溶液に
加えておかねばならない。同一系中のケテンを形成する
ために、式(５a)で示される酸誘導体とトリ−(Ｃ1−Ｃ4
アルキル)アミンとを約−８０℃〜約−５０℃の温度に
おいて混合することが好ましい。次いで、イミン(６a)
を加えて、式(Ｉ)で示されるアゼチジノンを生成させ
る。このイミンの溶媒は、後述の方法でイミンを製造す
るのに用いた溶媒が便利である。ベンゼン、トルエンお
よびキシレン類のような溶媒が適している。イミンを加
えた後、反応混合物を加温し、２〜４時間、約０℃に保
つのが好ましい。次に、主要な異性体(式(Ｉ)と副(微
量)異性体との混合物を、この反応混合物から以下に示
すようにして回収することができる。反応混合物を、塩
化メチレンまたはクロロホルムのような水と混合し得な
い有機溶媒を用いて希釈し、まず、酒石酸またはクエン
酸のような弱酸で洗浄し、次に、重炭酸アルカリ金属の
飽和水溶液で洗浄する。乾燥後、洗浄した混合物を蒸発
乾固する。たいていの場合、残留物から式(Ｉ)で示され
る主要な異性体を、酢酸エチル−ヘキサン類(約３０容
量％のヘキサン類)から結晶化することができる。別法
として、段階的な溶離または勾配(グラデイエント)溶離
によるシリカゲルクロマトグラフィーによって主要な異
性体を副異性体から分離することができる。酢酸エチル
を約２０容量％の割合から用いる酢酸エチル−塩化メチ
レンによる段階別溶離を行なうと、一般に式(Ｉ)で示さ
れる化合物が溶離し、極性が増加する(酢酸エチルの割
合が約４０容量％〜５０容量％)と副異性体が溶離して
くる。クロマトグラフィーを行なった後、式(Ｉ)で示さ
れる化合物を再結晶化して、その純度を高めることがで
きる。
アルキル)アミンを、式(５a)で示される化合物の溶液に
加えておかねばならない。同一系中のケテンを形成する
ために、式(５a)で示される酸誘導体とトリ−(Ｃ1−Ｃ4
アルキル)アミンとを約−８０℃〜約−５０℃の温度に
おいて混合することが好ましい。次いで、イミン(６a)
を加えて、式(Ｉ)で示されるアゼチジノンを生成させ
る。このイミンの溶媒は、後述の方法でイミンを製造す
るのに用いた溶媒が便利である。ベンゼン、トルエンお
よびキシレン類のような溶媒が適している。イミンを加
えた後、反応混合物を加温し、２〜４時間、約０℃に保
つのが好ましい。次に、主要な異性体(式(Ｉ)と副(微
量)異性体との混合物を、この反応混合物から以下に示
すようにして回収することができる。反応混合物を、塩
化メチレンまたはクロロホルムのような水と混合し得な
い有機溶媒を用いて希釈し、まず、酒石酸またはクエン
酸のような弱酸で洗浄し、次に、重炭酸アルカリ金属の
飽和水溶液で洗浄する。乾燥後、洗浄した混合物を蒸発
乾固する。たいていの場合、残留物から式(Ｉ)で示され
る主要な異性体を、酢酸エチル−ヘキサン類(約３０容
量％のヘキサン類)から結晶化することができる。別法
として、段階的な溶離または勾配(グラデイエント)溶離
によるシリカゲルクロマトグラフィーによって主要な異
性体を副異性体から分離することができる。酢酸エチル
を約２０容量％の割合から用いる酢酸エチル−塩化メチ
レンによる段階別溶離を行なうと、一般に式(Ｉ)で示さ
れる化合物が溶離し、極性が増加する(酢酸エチルの割
合が約４０容量％〜５０容量％)と副異性体が溶離して
くる。クロマトグラフィーを行なった後、式(Ｉ)で示さ
れる化合物を再結晶化して、その純度を高めることがで
きる。
【００２３】環状付加反応で使用されるイミン(６a)
は、適切な溶媒中で、３−アリールアクロレインと、ベ
ンジルアミンまたは置換ベンジルアミンとを縮合させる
ことにより得る。この反応の際に生成する水を、乾燥剤
を用いるか、または共沸蒸留を行なうかのどちらかの方
法で除去する。３−アリルアクロレインを化学量論量よ
りも少し過剰量用いるのが好ましい。硫酸マグネシウム
またはモレキュラーシーブのような乾燥剤が適してい
る。ジエチルエーテル、または芳香族炭化水素(例え
ば、ベンゼンまたはトルエン)のような有機溶媒を用い
ることができる。イミン(６a)を生成する縮合反応は、
乾燥剤を用いて、または共沸蒸留により水を除去するこ
とにより、約２５℃〜６５℃間の温度において迅速に進
行する。用い得る３−アリールアクロレイン類は、例え
ば式:
は、適切な溶媒中で、３−アリールアクロレインと、ベ
ンジルアミンまたは置換ベンジルアミンとを縮合させる
ことにより得る。この反応の際に生成する水を、乾燥剤
を用いるか、または共沸蒸留を行なうかのどちらかの方
法で除去する。３−アリルアクロレインを化学量論量よ
りも少し過剰量用いるのが好ましい。硫酸マグネシウム
またはモレキュラーシーブのような乾燥剤が適してい
る。ジエチルエーテル、または芳香族炭化水素(例え
ば、ベンゼンまたはトルエン)のような有機溶媒を用い
ることができる。イミン(６a)を生成する縮合反応は、
乾燥剤を用いて、または共沸蒸留により水を除去するこ
とにより、約２５℃〜６５℃間の温度において迅速に進
行する。用い得る３−アリールアクロレイン類は、例え
ば式:
【化３８】 [式中、Ｒ'はフェニル、Ｃ1−Ｃ4アルキルフェニル、Ｃ
1−Ｃ4アルコキシフェニル、ハロフェニル、フリルまた
はナフチルを表わす]で示されるものである。このよう
なアルデヒド類の例は、シンナムアルデヒド、４−メチ
ルシンナムアルデヒド、３−エチルシンナムアルデヒ
ド、４−エトキシシンナムアルデヒド、３−メトキシシ
ンナムアルデヒド、３−t−ブチルオキシシンナムアル
デヒド、３−エトキシシンナムアルデヒド、３−ブロモ
シンナムアルデヒド、２−(２−フリル)アクロレイン、
２−(２−ナフチル)アクロレインおよび類似のアルデヒ
ド類である。
1−Ｃ4アルコキシフェニル、ハロフェニル、フリルまた
はナフチルを表わす]で示されるものである。このよう
なアルデヒド類の例は、シンナムアルデヒド、４−メチ
ルシンナムアルデヒド、３−エチルシンナムアルデヒ
ド、４−エトキシシンナムアルデヒド、３−メトキシシ
ンナムアルデヒド、３−t−ブチルオキシシンナムアル
デヒド、３−エトキシシンナムアルデヒド、３−ブロモ
シンナムアルデヒド、２−(２−フリル)アクロレイン、
２−(２−ナフチル)アクロレインおよび類似のアルデヒ
ド類である。
【００２４】イミン(６a)の生成に有用なベンジルアミ
ン類の例は、ベンジルアミン、およびＣ1−Ｃ4アルキル
置換、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ置換、ハロゲン置換ベンジル
アミン類(例えば、４−メチルベンジルアミン、３−ク
ロロベンジルアミン、３,４−ジクロロベンジルアミ
ン、４−メトキシベンジルアミン、２−ブロモベンジル
アミン、３−エチルベンジルアミン、３,４−ジメチル
ベンジルアミン、２,４−ジメチルベンジルアミン、４
−クロロ−３−メチルベンジルアミン、４−イソプロピ
ルベンジルアミン、４−t−ブチルベンジルアミンなど)
である。
ン類の例は、ベンジルアミン、およびＣ1−Ｃ4アルキル
置換、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ置換、ハロゲン置換ベンジル
アミン類(例えば、４−メチルベンジルアミン、３−ク
ロロベンジルアミン、３,４−ジクロロベンジルアミ
ン、４−メトキシベンジルアミン、２−ブロモベンジル
アミン、３−エチルベンジルアミン、３,４−ジメチル
ベンジルアミン、２,４−ジメチルベンジルアミン、４
−クロロ−３−メチルベンジルアミン、４−イソプロピ
ルベンジルアミン、４−t−ブチルベンジルアミンなど)
である。
【００２５】イミン(６a)は、事前に単離せずに、環状
付加反応に用いることができる。例えば、その中でイミ
ンを製造した反応混合物を、直接、環状付加反応に使用
し、式(Ｉ)で示される化合物を得ることができる。
付加反応に用いることができる。例えば、その中でイミ
ンを製造した反応混合物を、直接、環状付加反応に使用
し、式(Ｉ)で示される化合物を得ることができる。
【００２６】アゼチジノン(式(Ｉ)中、Ｙ＝−ＣＨ＝Ｃ
Ｈ−であって、Ｒ'＝m−アルコキシフェニル基)は、本
発明が提供する１−カルバセファロスポリン類の不斉合
成プロセス中の、貴重な中間体である。さらに詳しく
は、そのプロセスは１−カルバ−３−ヒドロキシ−３−
セフェム−４−カルボン酸エステル類の製造を含んでい
る。
Ｈ−であって、Ｒ'＝m−アルコキシフェニル基)は、本
発明が提供する１−カルバセファロスポリン類の不斉合
成プロセス中の、貴重な中間体である。さらに詳しく
は、そのプロセスは１−カルバ−３−ヒドロキシ−３−
セフェム−４−カルボン酸エステル類の製造を含んでい
る。
【００２７】このプロセスに従って、(Ｓ)−４−アリー
ルオキサゾリジン−２−オン−３−イルアセチルハロゲ
ン化物(５a)を、ベンジルアミンとm−アルコキシシンナ
ムアルデヒドとから生成したイミン(６a)と前記の如く
環状付加反応させ、アゼチジノン(式(Ｉ)中、Ｙ＝−Ｃ
Ｈ＝ＣＨ−、Ｒ'＝m−Ｃ1−Ｃ4アルコキシフェニル基)
を得る。この式(Ｉ)で示されるアゼチジノンを水素添加
して、対応する４β−[２−(m−アルコキシフェニル)エ
チル]−アゼチジノンを得、これをフェニル環を還元
し、キラル補助基および１−ベンジル基を除去するため
に、t−ブチルアルコールの存在下、アンモニアリチウ
ムを用いて還元し、３β−アミノ−４β−[２−(５−ア
ルコキシシクロヘキサン−１,４−ジエニル)エチル]ア
ゼチジノンを得る。このアゼチジノンの３−アミノ基を
通常のアミノ保護基で保護し、その３β−保護−アミノ
アゼチジノンをオゾン分解して、そのβ−ケトエステル
であるＣ1−Ｃ4アルキル５−[３β−(保護アミノ)アゼ
チジン−２−オン−４β−イル]−３−オキソペンタノ
エートを得る。
ルオキサゾリジン−２−オン−３−イルアセチルハロゲ
ン化物(５a)を、ベンジルアミンとm−アルコキシシンナ
ムアルデヒドとから生成したイミン(６a)と前記の如く
環状付加反応させ、アゼチジノン(式(Ｉ)中、Ｙ＝−Ｃ
Ｈ＝ＣＨ−、Ｒ'＝m−Ｃ1−Ｃ4アルコキシフェニル基)
を得る。この式(Ｉ)で示されるアゼチジノンを水素添加
して、対応する４β−[２−(m−アルコキシフェニル)エ
チル]−アゼチジノンを得、これをフェニル環を還元
し、キラル補助基および１−ベンジル基を除去するため
に、t−ブチルアルコールの存在下、アンモニアリチウ
ムを用いて還元し、３β−アミノ−４β−[２−(５−ア
ルコキシシクロヘキサン−１,４−ジエニル)エチル]ア
ゼチジノンを得る。このアゼチジノンの３−アミノ基を
通常のアミノ保護基で保護し、その３β−保護−アミノ
アゼチジノンをオゾン分解して、そのβ−ケトエステル
であるＣ1−Ｃ4アルキル５−[３β−(保護アミノ)アゼ
チジン−２−オン−４β−イル]−３−オキソペンタノ
エートを得る。
【００２８】このβ−ケトエステルであるオゾン分解の
生成物をα−ジアゾ誘導体に転換し、そのジアゾ誘導体
をロジウム(ＩＩ)を用いて環化して、３−ヒドロキシ−
１−カルバセファロスポリンエステルを得る。
生成物をα−ジアゾ誘導体に転換し、そのジアゾ誘導体
をロジウム(ＩＩ)を用いて環化して、３−ヒドロキシ−
１−カルバセファロスポリンエステルを得る。
【００２９】このプロセスの特殊な例を以下の反応式で
示す。ただしこの場合、「alk」はＣ1−Ｃ4アルキルであ
る。
示す。ただしこの場合、「alk」はＣ1−Ｃ4アルキルであ
る。
【００３０】
【化３９】
【化４０】
【００３１】前記の反応式に関して、このプロセス中、
イミン(６a)が構造選択性を有していることが理解され
るであろう。イミン(６a)のm−アルコキシフェニル基
は、順次、式(Ｉ)で示される化合物(Ｙ＝−ＣＨ2−ＣＨ
2−)を、アンモニア中のリチウムを用いて還元し、得ら
れた５−アルコキシシクロヘキサン−１,４−ジエン(８
a)をオゾン分解することにより、究極的には、アルキル
β−ケトエステル(９a)を与える。
イミン(６a)が構造選択性を有していることが理解され
るであろう。イミン(６a)のm−アルコキシフェニル基
は、順次、式(Ｉ)で示される化合物(Ｙ＝−ＣＨ2−ＣＨ
2−)を、アンモニア中のリチウムを用いて還元し、得ら
れた５−アルコキシシクロヘキサン−１,４−ジエン(８
a)をオゾン分解することにより、究極的には、アルキル
β−ケトエステル(９a)を与える。
【００３２】このプロセスに従って、式(Ｉ)で示される
アゼチジノン(Ｙ＝−ＣＨ＝ＣＨ−)を、保持されたパラ
ジウム(例えば、５％または１０％パラジウム／炭素、
炭酸バリウムまたは他の適した保持体)触媒上で水素添
加する。この還元は、大気圧下または幾分高められた圧
力下において、不活性溶媒中、室温にて行なうことがで
きる。塩化メチレン、ジクロロエタン、トリクロロエタ
ン、テトラヒドロフラン、メチルアルコール、エチルア
ルコールまたは酢酸エチルのような不活性溶媒を用いる
ことができる。
アゼチジノン(Ｙ＝−ＣＨ＝ＣＨ−)を、保持されたパラ
ジウム(例えば、５％または１０％パラジウム／炭素、
炭酸バリウムまたは他の適した保持体)触媒上で水素添
加する。この還元は、大気圧下または幾分高められた圧
力下において、不活性溶媒中、室温にて行なうことがで
きる。塩化メチレン、ジクロロエタン、トリクロロエタ
ン、テトラヒドロフラン、メチルアルコール、エチルア
ルコールまたは酢酸エチルのような不活性溶媒を用いる
ことができる。
【００３３】(６a)の化合物を水素添加して得られた４
β−[２−(m−アルコキシフェニル)エチル]アゼチジノ
ンを、t−ブチルアルコールを含むアンモニア液中のリ
チウムを用いて還元し、３β−アミノ−４β−[２−(５
−アルコキシシクロヘキサン−１,４−ジエニル)エチ
ル]アゼチジン−２−オン(７a)を得る。この還元は約−
３０℃〜約−９０℃の間の温度(好ましくは約−７０℃
〜約−８０℃の間の温度)で行なう。リチウムを液体ア
ンモニア中に溶解し、その溶液を約−５０℃〜約−９０
℃の範囲まで冷却して、この還元を行なう。t−ブチル
アルコールを過剰に加え、次に不活性溶媒中のアゼチジ
ノンの溶液を加える。このアゼチジノン溶液はt−ブチ
ルアルコールを共溶媒として含んでいてもよい。このア
ゼチジノンに適切な溶媒としては、テトラヒドロフラ
ン、ジメトキシエタンなどの溶媒がある。
β−[２−(m−アルコキシフェニル)エチル]アゼチジノ
ンを、t−ブチルアルコールを含むアンモニア液中のリ
チウムを用いて還元し、３β−アミノ−４β−[２−(５
−アルコキシシクロヘキサン−１,４−ジエニル)エチ
ル]アゼチジン−２−オン(７a)を得る。この還元は約−
３０℃〜約−９０℃の間の温度(好ましくは約−７０℃
〜約−８０℃の間の温度)で行なう。リチウムを液体ア
ンモニア中に溶解し、その溶液を約−５０℃〜約−９０
℃の範囲まで冷却して、この還元を行なう。t−ブチル
アルコールを過剰に加え、次に不活性溶媒中のアゼチジ
ノンの溶液を加える。このアゼチジノン溶液はt−ブチ
ルアルコールを共溶媒として含んでいてもよい。このア
ゼチジノンに適切な溶媒としては、テトラヒドロフラ
ン、ジメトキシエタンなどの溶媒がある。
【００３４】このアゼチジノン溶液を加えた後、この還
元混合物を約３０分〜約２時間の間撹拌する。実験室で
の小規模の反応の場合は、この還元を行なうには冷却
下、約３０分間撹拌すればよいが、一方、工場における
大規模な還元の場合には、式(７a)で示されるジエンを
得るまで完全に還元を行なうためには、多少長い還元時
間が必要であろう。
元混合物を約３０分〜約２時間の間撹拌する。実験室で
の小規模の反応の場合は、この還元を行なうには冷却
下、約３０分間撹拌すればよいが、一方、工場における
大規模な還元の場合には、式(７a)で示されるジエンを
得るまで完全に還元を行なうためには、多少長い還元時
間が必要であろう。
【００３５】この還元によって、式(６a)で示される化
合物の環付化の際に導入されたキラル補助部分が除去さ
れ、３−アミノ基が残る。また、この還元によって、１
−ベンジル基または１−置換ベンジル基も除去される。
合物の環付化の際に導入されたキラル補助部分が除去さ
れ、３−アミノ基が残る。また、この還元によって、１
−ベンジル基または１−置換ベンジル基も除去される。
【００３６】式(７a)で示される３−アミノアゼチジノ
ンをその還元混合物から分離し、反応経路中に示した様
に、アミノ基を保護した後、次のステップに使用するこ
とができる。別法として、式(７a)で示される化合物
を、同じ反応容器中でアシル化して、アシル化されたア
ミノアゼチジノン(８a)を得るのが本プロセスの場合、
望ましい。先に示した反応経路にはアシルアミノ基(式:
Ｒ1ＣＯＮＨ−)を生成するアシル化のみが示されている
が、本分野における専門家は、式(７a)で示される化合
物の中間体の３β−アミノ基は、t−ブトキシカルボニ
ルなどのような通常のアミノ保護基でも保護しうること
を直ちに理解するであろう。式(７a)および(８a)で示さ
れるタイプの中間体は新規であり、従って本発明のもう
１つの目的は式(ＩＶ):
ンをその還元混合物から分離し、反応経路中に示した様
に、アミノ基を保護した後、次のステップに使用するこ
とができる。別法として、式(７a)で示される化合物
を、同じ反応容器中でアシル化して、アシル化されたア
ミノアゼチジノン(８a)を得るのが本プロセスの場合、
望ましい。先に示した反応経路にはアシルアミノ基(式:
Ｒ1ＣＯＮＨ−)を生成するアシル化のみが示されている
が、本分野における専門家は、式(７a)で示される化合
物の中間体の３β−アミノ基は、t−ブトキシカルボニ
ルなどのような通常のアミノ保護基でも保護しうること
を直ちに理解するであろう。式(７a)および(８a)で示さ
れるタイプの中間体は新規であり、従って本発明のもう
１つの目的は式(ＩＶ):
【化４１】 [式中、Ｒ5はアミノ保護基で保護されていることもある
アミノであるか、または次式:
アミノであるか、または次式:
【化４２】Ｒ1ＣＯＮＨ (式中、Ｒ1は前の定義と同意義である)で示されるアシ
ルアミノ基である]で示される化合物を提供することで
ある。
ルアミノ基である]で示される化合物を提供することで
ある。
【００３７】この還元の後、その反応混合物の青色が脱
色するまで反応混合物を、ベンゼンを充分用いて処理す
る。酢酸アンモニウムをその混合物に加え、大部分のア
ンモニアを蒸留して除く。溶媒および残存アンモニアを
蒸発させる。その残留物である式(７a)の化合物を、テ
トラヒドロフランのような水と混合しうる有機溶媒を用
いて処理し、その混合物すなわち溶液を酸性化して、p
Ｈを約７〜約９の間にする。次に、式(７a)の化合物の
溶液をアシル化試薬を用いて処理し、３β−アシルアミ
ノ−４β−[２−(５−アルコキシシクロヘキサン−１,
４−ジエニル)エチル]アゼチジノン(８a)を得る。この
３β−アミノ基を保護して、本プロセス中の次のオゾン
分解のステップの間、その完全さを保護する。
色するまで反応混合物を、ベンゼンを充分用いて処理す
る。酢酸アンモニウムをその混合物に加え、大部分のア
ンモニアを蒸留して除く。溶媒および残存アンモニアを
蒸発させる。その残留物である式(７a)の化合物を、テ
トラヒドロフランのような水と混合しうる有機溶媒を用
いて処理し、その混合物すなわち溶液を酸性化して、p
Ｈを約７〜約９の間にする。次に、式(７a)の化合物の
溶液をアシル化試薬を用いて処理し、３β−アシルアミ
ノ−４β−[２−(５−アルコキシシクロヘキサン−１,
４−ジエニル)エチル]アゼチジノン(８a)を得る。この
３β−アミノ基を保護して、本プロセス中の次のオゾン
分解のステップの間、その完全さを保護する。
【００３８】アシル化試薬は、そのアシル残基が本プロ
セスの次のオゾン分解において安定であるどのようなカ
ルボン酸を用いても生成しうる。そのカルボン酸は、例
えば、酢酸、プロピオン酸、酪酸などのようなアルキル
カルボン酸であり、安息香酸、ナフタレン酸などのよう
なアリールカルボン酸(所望ならば、低級アルキル、低
級アルコキシ、またはハロゲンで置換されていてもよ
い)であるか、フェニル酢酸、フェノキシ酢酸、フェニ
ルチオ酢酸のようなアリール酢酸および所望により置換
されたこれらの酸である。このアシル化に用いるのに望
ましいカルボン酸を、酸塩化物、酸無水物またはＣ1−
Ｃ4アルキルクロロホルメート(例えば、エチルクロロホ
ルメートおよびイソ−ブチルクロロホルメート)のよう
なハロゲン化ホルメートを用いて生成した無水物のよう
な活性誘導体に転換する。アシル化剤は、ベンジルオキ
シカルボニルクロリドまたはp−ニトロベンジルオキシ
カルボニルクロリドの様なアリールオキシカルボニルハ
ライドであってもよい。
セスの次のオゾン分解において安定であるどのようなカ
ルボン酸を用いても生成しうる。そのカルボン酸は、例
えば、酢酸、プロピオン酸、酪酸などのようなアルキル
カルボン酸であり、安息香酸、ナフタレン酸などのよう
なアリールカルボン酸(所望ならば、低級アルキル、低
級アルコキシ、またはハロゲンで置換されていてもよ
い)であるか、フェニル酢酸、フェノキシ酢酸、フェニ
ルチオ酢酸のようなアリール酢酸および所望により置換
されたこれらの酸である。このアシル化に用いるのに望
ましいカルボン酸を、酸塩化物、酸無水物またはＣ1−
Ｃ4アルキルクロロホルメート(例えば、エチルクロロホ
ルメートおよびイソ−ブチルクロロホルメート)のよう
なハロゲン化ホルメートを用いて生成した無水物のよう
な活性誘導体に転換する。アシル化剤は、ベンジルオキ
シカルボニルクロリドまたはp−ニトロベンジルオキシ
カルボニルクロリドの様なアリールオキシカルボニルハ
ライドであってもよい。
【００３９】好ましいアシル化試薬は次式:
【化４３】 [式中、Ｒ1はＣ1−Ｃ6アルキル、次式：
【化４４】 （式中、aおよびa'は独立して水素、Ｃ1−Ｃ4アルキ
ル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシまたはハロゲンである)で示さ
れるフェニル基、次式:
ル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシまたはハロゲンである)で示さ
れるフェニル基、次式:
【化４５】 (式中、ＺはＯまたはＳ、mは０または１、aおよびa'は
前の定義と同意義である)で示される基、または次式:
前の定義と同意義である)で示される基、または次式:
【化４６】Ｒ0 1Ｏ (式中、Ｒ0 1はＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアル
キル、ベンジル、ニトロベンジル、メトキシベンジルま
たはハロベンジルである)で示される基、Ｗは塩素、臭
素または次式:
キル、ベンジル、ニトロベンジル、メトキシベンジルま
たはハロベンジルである)で示される基、Ｗは塩素、臭
素または次式:
【化４７】 (式中、Ｒ1は前の定義と同意義である)で示される無水
物形成基である]で示される化合物である。
物形成基である]で示される化合物である。
【００４０】上記の式で示されるアシルハロゲン化物の
例としては、塩化アセチル、臭化アセチル、塩化ブチリ
ル、塩化プロピオニル、塩化ベンゾイル、塩化４−クロ
ロベンゾイル、塩化４−メチルベンゾイル、塩化フェノ
キシアセチル、塩化４−クロロフェノキシアセチル、塩
化フェニルアセチル、臭化３−エチルフェニルアセチ
ル、塩化フェニルメルカプトアセチル、塩化４−クロロ
フェニルメルカプトアセチル、塩化ベンジルオキシカル
ボニル、塩化シクロヘキシルオキシカルボニル、塩化シ
クロペンチルオキシカルボニル、塩化エトキシカルボニ
ルなどがある。
例としては、塩化アセチル、臭化アセチル、塩化ブチリ
ル、塩化プロピオニル、塩化ベンゾイル、塩化４−クロ
ロベンゾイル、塩化４−メチルベンゾイル、塩化フェノ
キシアセチル、塩化４−クロロフェノキシアセチル、塩
化フェニルアセチル、臭化３−エチルフェニルアセチ
ル、塩化フェニルメルカプトアセチル、塩化４−クロロ
フェニルメルカプトアセチル、塩化ベンジルオキシカル
ボニル、塩化シクロヘキシルオキシカルボニル、塩化シ
クロペンチルオキシカルボニル、塩化エトキシカルボニ
ルなどがある。
【００４１】上記の式で示される無水物の例としては、
無水安息香酸、無水フェノキシ酢酸、無水フェニル酢
酸、無水Ｐ−クロロフェノキシ酢酸、無水フェニルメル
カプト酢酸、ジ−t−ブチルジカルボネート、ジベンジ
ルジカルボネート、ジ−(p−ニトロベンジル)ジカルボ
ネート、ジ−エチルジカルボネート、ジ−シクロヘキシ
ルジカルボネートなどの無水物がある。
無水安息香酸、無水フェノキシ酢酸、無水フェニル酢
酸、無水Ｐ−クロロフェノキシ酢酸、無水フェニルメル
カプト酢酸、ジ−t−ブチルジカルボネート、ジベンジ
ルジカルボネート、ジ−(p−ニトロベンジル)ジカルボ
ネート、ジ−エチルジカルボネート、ジ−シクロヘキシ
ルジカルボネートなどの無水物がある。
【００４２】式(８a)で示されるＮ−アシル化された還
元生成物は、抽出により混合物から回収し、シリカゲル
クロマトグラフィーを行ない、精製する。
元生成物は、抽出により混合物から回収し、シリカゲル
クロマトグラフィーを行ない、精製する。
【００４３】式(Ｉ)で示される化合物(Ｙ＝−ＣＨ2ＣＨ
2−)を式(８a)で示される化合物に転換する上記の好ま
しいワン・ポット(one−pot)転換法に対する別法では、
式(Ｉ)で示される化合物をt−ブチルアルコールを加え
ず、液体アンモニア中のリチウムを用いて還元し、次
式:
2−)を式(８a)で示される化合物に転換する上記の好ま
しいワン・ポット(one−pot)転換法に対する別法では、
式(Ｉ)で示される化合物をt−ブチルアルコールを加え
ず、液体アンモニア中のリチウムを用いて還元し、次
式:
【化４８】 で示される３−アミノアゼチジノンを得る。
【００４４】その３β−アミノ基を、望ましいカルボン
酸を用いてまたはアミノ保護基を用いてアシル化し、そ
の後、過剰のt−ブチルアルコールの存在下、液体アン
モニア中のリチウムを用いて還元し、５−アルコキシシ
クロヘキサン−１,４−ジエン(８a)を得る。
酸を用いてまたはアミノ保護基を用いてアシル化し、そ
の後、過剰のt−ブチルアルコールの存在下、液体アン
モニア中のリチウムを用いて還元し、５−アルコキシシ
クロヘキサン−１,４−ジエン(８a)を得る。
【００４５】上記のアンモニア中のリチウムを用いる還
元の別法では、t−ブチルアルコールを過剰に用いるよ
りもむしろ、その約３当量のみを用いて行なう方が望ま
しい。t−ブチルアルコールを３当量用いて、短い反応
時間で、この還元を行なう場合、芳香性のフェニル環は
無傷のままであり、一方、キラル補助基およびＮ−ベン
ジル基は除去される。上記のようにt−ブチルアルコー
ルを加えずに、還元を行なうと、１−ベンジル基および
キラル補助基の除去が不完全になることがある。
元の別法では、t−ブチルアルコールを過剰に用いるよ
りもむしろ、その約３当量のみを用いて行なう方が望ま
しい。t−ブチルアルコールを３当量用いて、短い反応
時間で、この還元を行なう場合、芳香性のフェニル環は
無傷のままであり、一方、キラル補助基およびＮ−ベン
ジル基は除去される。上記のようにt−ブチルアルコー
ルを加えずに、還元を行なうと、１−ベンジル基および
キラル補助基の除去が不完全になることがある。
【００４６】どちらかの方法で得た３−アシルアミノア
ゼチジノン(８a)を、次にオゾン分解により、β−ケト
エステル(９a)にする。このオゾン分解は、ジクロロメ
タン中の５０％メチルアルコール中、または他の適切な
溶媒混合物中、約−５℃〜約−８０℃間の温度にて行な
うのが望ましい。オゾンを、式(８a)で示されるジエン
の溶液中に、反応が完了するまで通す。このオゾンは通
常の、空気流中のオゾン発生器から得るのが便利であ
る。このオゾン分解の完了はソルベント・レッド[スダ
ン(Ｓudan)ＩＩＩ、アルドリッヒ・ケミカル・カンパニ
ー(Ａldrich Ｃhemical Ｃompany)]のようなジエン指
示薬を用いて調べることができる。オゾン分解の完了
後、オゾニドおよび過剰のオゾンを冷却下、ジメチルス
ルフィドまたは亜硫酸塩や亜りん酸塩のような他の適切
な還元剤を用いて分解し、その混合物から生成物である
式(９a)で示される化合物を回収する。例えば、その反
応混合物を室温まで加温して、食塩水に注ぎ入れ、生成
物を、塩化メチレンのような水と混和しない溶媒を用い
て抽出する。β−ケトエステル(９a)は、シリカゲルク
ロマトグラフィーにより、さらに精製してもよい。
ゼチジノン(８a)を、次にオゾン分解により、β−ケト
エステル(９a)にする。このオゾン分解は、ジクロロメ
タン中の５０％メチルアルコール中、または他の適切な
溶媒混合物中、約−５℃〜約−８０℃間の温度にて行な
うのが望ましい。オゾンを、式(８a)で示されるジエン
の溶液中に、反応が完了するまで通す。このオゾンは通
常の、空気流中のオゾン発生器から得るのが便利であ
る。このオゾン分解の完了はソルベント・レッド[スダ
ン(Ｓudan)ＩＩＩ、アルドリッヒ・ケミカル・カンパニ
ー(Ａldrich Ｃhemical Ｃompany)]のようなジエン指
示薬を用いて調べることができる。オゾン分解の完了
後、オゾニドおよび過剰のオゾンを冷却下、ジメチルス
ルフィドまたは亜硫酸塩や亜りん酸塩のような他の適切
な還元剤を用いて分解し、その混合物から生成物である
式(９a)で示される化合物を回収する。例えば、その反
応混合物を室温まで加温して、食塩水に注ぎ入れ、生成
物を、塩化メチレンのような水と混和しない溶媒を用い
て抽出する。β−ケトエステル(９a)は、シリカゲルク
ロマトグラフィーにより、さらに精製してもよい。
【００４７】次に、β−ケトエステル(９a)はジアゾ化
合物(１０a)を経由し、そのジアゾエステルをロジウム
(ＩＩ)を用いて環化して、１−カルバセファロスポリン
へ転換する方法により、７−アシルアミノ−１−カルバ
(１−デチア)−３−ヒドロキシ−３−セフェムエステル
(１１a)に転換する。
合物(１０a)を経由し、そのジアゾエステルをロジウム
(ＩＩ)を用いて環化して、１−カルバセファロスポリン
へ転換する方法により、７−アシルアミノ−１−カルバ
(１−デチア)−３−ヒドロキシ−３−セフェムエステル
(１１a)に転換する。
【００４８】
【化４９】 β−ケトエステル(９a)はアセトニトリル、ジクロロメ
タン、トリクロロエタンなどのような不活性溶媒中、p
−トルエンスルホニルアジド(トシルアジド)を用いて、
立体障害を有する第四級アミン(例えば、ジイソプロピ
ルエチルアミン)の存在下でジアゾエステル(１０a)に転
換するのが最もよい。この反応は室温で行うのが便利で
ある。一般にトシルアジドは、化学量論量よりも過剰量
を使用し、一方、アミンは化学量論量の約１／４の量を
用いる。ジアゾエステル(１０ａ）は、その反応混合物
から、塩化メチレンのような水に混和しない溶媒と酒石
酸またはクエン酸を含む食塩水との間に分配することに
より回収しうる。シリカゲルクロマトグラフィーおよび
再結晶化を行なうと、その抽出液から、式（１０a)のジ
アゾエステルを精製された形で得る。式(１０a)中のエ
ステル基「alk」は、反応経路中で示すように、環化によ
り、１−カルバセファロスポリン(１１a)のエステル基
になる。低級n−アルキル基(例えば、メチルおよびエチ
ル)のようなエステル基は、他の基に比べてカルボキシ
官能基から除去されにくい。合成の見地から考えると、
式中のエステル基が、メチルまたはエチルよりもより除
去されやすい通常のカルボキシ−保護基である式(１１
a)で示される１−カルバセファロスポリンを生成するの
が望ましいかもしれない。本発明の１つの態様はさら
に、以下に示すように、式(１０a)中のエステル基(alk)
をエステル交換反応により、ジアゾエステル(１０b)に
転換する方法を提供するものである。
タン、トリクロロエタンなどのような不活性溶媒中、p
−トルエンスルホニルアジド(トシルアジド)を用いて、
立体障害を有する第四級アミン(例えば、ジイソプロピ
ルエチルアミン)の存在下でジアゾエステル(１０a)に転
換するのが最もよい。この反応は室温で行うのが便利で
ある。一般にトシルアジドは、化学量論量よりも過剰量
を使用し、一方、アミンは化学量論量の約１／４の量を
用いる。ジアゾエステル(１０ａ）は、その反応混合物
から、塩化メチレンのような水に混和しない溶媒と酒石
酸またはクエン酸を含む食塩水との間に分配することに
より回収しうる。シリカゲルクロマトグラフィーおよび
再結晶化を行なうと、その抽出液から、式（１０a)のジ
アゾエステルを精製された形で得る。式(１０a)中のエ
ステル基「alk」は、反応経路中で示すように、環化によ
り、１−カルバセファロスポリン(１１a)のエステル基
になる。低級n−アルキル基(例えば、メチルおよびエチ
ル)のようなエステル基は、他の基に比べてカルボキシ
官能基から除去されにくい。合成の見地から考えると、
式中のエステル基が、メチルまたはエチルよりもより除
去されやすい通常のカルボキシ−保護基である式(１１
a)で示される１−カルバセファロスポリンを生成するの
が望ましいかもしれない。本発明の１つの態様はさら
に、以下に示すように、式(１０a)中のエステル基(alk)
をエステル交換反応により、ジアゾエステル(１０b)に
転換する方法を提供するものである。
【００４９】
【化５０】 [上記式中、Ｒ1およびalkは前の定義と同意義であり、
Ｒ2はアリル、２,２,２−トリクロロエチル、２,２,２
−トリブロモエチル、β−トリ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)シリ
ルエチル、ベンジル、Ｃ1−Ｃ4アルキルベンジル、Ｃ1
−Ｃ4アルコキシベンジル、ニトロベンジルまたはクロ
ロベンジルである]。
Ｒ2はアリル、２,２,２−トリクロロエチル、２,２,２
−トリブロモエチル、β−トリ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)シリ
ルエチル、ベンジル、Ｃ1−Ｃ4アルキルベンジル、Ｃ1
−Ｃ4アルコキシベンジル、ニトロベンジルまたはクロ
ロベンジルである]。
【００５０】セファロスポリン類の４−カルボン酸官能
基を保護するために用いるのに便利な他のエステル基
を、同様に、式(１０b)で示される化合物中に導入する
ことができる。
基を保護するために用いるのに便利な他のエステル基
を、同様に、式(１０b)で示される化合物中に導入する
ことができる。
【００５１】アルコール(Ｒ2ＯＨ)の過剰量をテトライ
ソプロポキシドチタニウムと混合し、イソプロピルアル
コールを蒸発により除去して、この反応を行なう。ジア
ゾエステル(１０a)を、過剰量のアルコールおよび必要
に応じて、不活性溶媒中のＴi(ＯＲ2)4の溶液に加え、
この溶液を、エステル交換反応が完了するまで、約２５
℃〜約４５℃間の温度に保つ。
ソプロポキシドチタニウムと混合し、イソプロピルアル
コールを蒸発により除去して、この反応を行なう。ジア
ゾエステル(１０a)を、過剰量のアルコールおよび必要
に応じて、不活性溶媒中のＴi(ＯＲ2)4の溶液に加え、
この溶液を、エステル交換反応が完了するまで、約２５
℃〜約４５℃間の温度に保つ。
【００５２】用いてもよい不活性溶媒は、例えば、塩化
メチレン、ジクロロエタン、トリクロロエタン、クロロ
ホルム、アセトニトリル、テトラヒドロフランまたはジ
オキサンである。本プロセス中、ベンジルアルコールを
用いてエステル基(Ｒ2)を生成する場合には、そのベン
ジルアルコールが本プロセスの溶媒として役立つ。
メチレン、ジクロロエタン、トリクロロエタン、クロロ
ホルム、アセトニトリル、テトラヒドロフランまたはジ
オキサンである。本プロセス中、ベンジルアルコールを
用いてエステル基(Ｒ2)を生成する場合には、そのベン
ジルアルコールが本プロセスの溶媒として役立つ。
【００５３】式(９a)、(１０a)および(１０b)で示され
る中間体の中の３β−アミノ基は、基(式:Ｒ1ＣＯ)によ
り保護されていることを示しているが、この場合にも、
本分野における専門家は、t−ブトキシカルボニルのよ
うなその他の通常のアミノ保護基も同様に用いうること
が理解されよう。この様に、本発明の１つの態様は、さ
らに、次式(Ｖ):
る中間体の中の３β−アミノ基は、基(式:Ｒ1ＣＯ)によ
り保護されていることを示しているが、この場合にも、
本分野における専門家は、t−ブトキシカルボニルのよ
うなその他の通常のアミノ保護基も同様に用いうること
が理解されよう。この様に、本発明の１つの態様は、さ
らに、次式(Ｖ):
【化５１】 [式中、Ｒ6は通常のアミノ保護基または次式:
【化５２】Ｒ1ＣＯ (式中、Ｒ1は前の定義と同意義である)で示される基で
ある]で示される化合物を提供するものである。
ある]で示される化合物を提供するものである。
【００５４】エステル交換反応により得られるジアゾエ
ステル(１０a)またはジアゾエステル(１０b)は、次に、
ロジウム(ＩＩ)塩、好ましくはロジウム(ＩＩ)の酢酸塩
を用い、また好ましくはクロロホルム中、還流温度にお
いて、環化を行ない、式(１１a)で示される型の１−カ
ルバセファロスポリン(又はそのＲ2誘導体)を得る。こ
の反応は約１５分〜約１時間加熱すれば完了しうる。典
型的な反応温度としては０〜１００℃間を採りうる。７
−アシルアミノ−３−ヒドロキシ−１−カルバ(１−デ
チア)−３−セフェム−カルボン酸エステルは反応混合
物からそのまま回収してもよいが、誘導体に変換し、そ
れを分離してもよい。
ステル(１０a)またはジアゾエステル(１０b)は、次に、
ロジウム(ＩＩ)塩、好ましくはロジウム(ＩＩ)の酢酸塩
を用い、また好ましくはクロロホルム中、還流温度にお
いて、環化を行ない、式(１１a)で示される型の１−カ
ルバセファロスポリン(又はそのＲ2誘導体)を得る。こ
の反応は約１５分〜約１時間加熱すれば完了しうる。典
型的な反応温度としては０〜１００℃間を採りうる。７
−アシルアミノ−３−ヒドロキシ−１−カルバ(１−デ
チア)−３−セフェム−カルボン酸エステルは反応混合
物からそのまま回収してもよいが、誘導体に変換し、そ
れを分離してもよい。
【００５５】７−アミノ基がＲ2ＣＯ基で置換されてい
る３−ヒドロキシカルバセフェム誘導体の合成について
のみ反応経路は例示しているが、既述した様に、７−ア
ミノ基は他の通常のアミノ保護基によっても保護しうる
ことはいうまでもない。
る３−ヒドロキシカルバセフェム誘導体の合成について
のみ反応経路は例示しているが、既述した様に、７−ア
ミノ基は他の通常のアミノ保護基によっても保護しうる
ことはいうまでもない。
【００５６】３−ヒドロキシ−１−カルバセファロスポ
リンエステルは、その反応混合物から、最初、その混合
物を水または食塩水を用いて希釈し、その混合物を酸性
にし、次にその混合物を、酢酸エチルまたは塩化メチレ
ンなどの溶媒を用いて抽出することにより回収してもよ
い。その抽出液を洗浄し、乾燥し、蒸発して、生成物を
得る。得られた生成物をクロマトグラフィーおよび再結
晶により、さらに精製してもよい。
リンエステルは、その反応混合物から、最初、その混合
物を水または食塩水を用いて希釈し、その混合物を酸性
にし、次にその混合物を、酢酸エチルまたは塩化メチレ
ンなどの溶媒を用いて抽出することにより回収してもよ
い。その抽出液を洗浄し、乾燥し、蒸発して、生成物を
得る。得られた生成物をクロマトグラフィーおよび再結
晶により、さらに精製してもよい。
【００５７】上記の式(１１a)で示される型のシス型エ
ナンチオマーは新規のものであり、従って本発明のもう
１つの目的は、次式(Ｘ）：
ナンチオマーは新規のものであり、従って本発明のもう
１つの目的は、次式(Ｘ）：
【化５３】 ［式中、Ｒ6は水素、通常のアミノ保護基、または次式:
【化５４】Ｒ1ＣＯ (式中、Ｒ1はＣ1−Ｃ6アルキル、次式:
【化５５】 (式中、aおよびa'は独立して水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、
Ｃ1−Ｃ4アルコキシまたはハロゲンを表わす)で示され
るフェニル基、次式:
Ｃ1−Ｃ4アルコキシまたはハロゲンを表わす)で示され
るフェニル基、次式:
【化５６】 (式中、ＺはＯまたはＳ、mは０または１、aおよびa'は
前の定義と同意義である)で示される基、または次式:
前の定義と同意義である)で示される基、または次式:
【化５７】Ｒ0 1Ｏ (式中、Ｒ0 1はＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアル
キル、ベンジル、ニトロベンジル、メトキシベンジルま
たはハロベンジルを表わす)で示される基を表わす)で示
される基、Ｒ2は通常のカルボキシ保護基である]で示さ
れる化合物またはその酸付加塩を提供することである。
キル、ベンジル、ニトロベンジル、メトキシベンジルま
たはハロベンジルを表わす)で示される基を表わす)で示
される基、Ｒ2は通常のカルボキシ保護基である]で示さ
れる化合物またはその酸付加塩を提供することである。
【００５８】前記の(１１a)で示される型の化合物のキ
ラル型は、これのエナンチオマーであり、このエナンチ
オマーのみがＥＰ１４４７６(アメリカ合衆国特許出願
第７６１,６４７号参照)に示される型の薬理学上有用な
抗生物質へと転換しうるので、特に価値がある。
ラル型は、これのエナンチオマーであり、このエナンチ
オマーのみがＥＰ１４４７６(アメリカ合衆国特許出願
第７６１,６４７号参照)に示される型の薬理学上有用な
抗生物質へと転換しうるので、特に価値がある。
【００５９】本プロセスの好ましい具体例では、Ｌ−フ
ェニルグリシン(Ａrがフェニルである式(１a)で示され
る化合物)は、エチルクロロホルメートを用いてエチル
カルバメートに転換され、そのカルバメート酸をボラン
−ジメチルスルフィドを用いて還元すると、Ｌ−１−エ
トキシカルボニルアミノ−１−フェニルエタノール(alk
がエチルである式(３a)で示される化合物)を得、このフ
ェニルエタノールをn−ブチルリチウムを用いて環化し
て、(Ｓ)−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン(４
a)を得る。この式(４a)で示される化合物を、臭化酢酸
エチルを用いてアルキル化し、けん化し、その酸を塩化
オキサリルを用いて処理して、式(５a)の化合物に転換
する。
ェニルグリシン(Ａrがフェニルである式(１a)で示され
る化合物)は、エチルクロロホルメートを用いてエチル
カルバメートに転換され、そのカルバメート酸をボラン
−ジメチルスルフィドを用いて還元すると、Ｌ−１−エ
トキシカルボニルアミノ−１−フェニルエタノール(alk
がエチルである式(３a)で示される化合物)を得、このフ
ェニルエタノールをn−ブチルリチウムを用いて環化し
て、(Ｓ)−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン(４
a)を得る。この式(４a)で示される化合物を、臭化酢酸
エチルを用いてアルキル化し、けん化し、その酸を塩化
オキサリルを用いて処理して、式(５a)の化合物に転換
する。
【００６０】(Ｓ)−４−フェニルオキサゾリジン−２−
オン−３−イルアセチルクロリドを、ベンジルアミンお
よびm−メトキシシンナムアルデヒドから生成したイミ
ン(alkがメチル、Ｒがフェニルである式(６a)で示され
るイミン)と縮合して、アゼチジノン(Ａrがフェニル、a
lkがメチルである式(Ｉ)で示されるアゼチジノン)を得
る。この式(Ｉ)で示される化合物を、Ｐd−Ｃ(５％)を
用いて触媒還元すると、式(Ｉ)で示される化合物(Ｙ＝
−ＣＨ2−ＣＨ2−)を得、これを、液体アンモニア中の
リチウムおよびt−ブチルアルコールにて還元すると、
３−アミノアゼチジノン(alkがメチルである式(７a)で
示される化合物)を得る。単離せずに、この３−アミノ
アゼチジノンをジ−(t−ブチル)ジカルボネートを用い
てアシル化し、３−t−ブチルオキシカルボニルアミノ
アゼチジノン(Ｒ1がt−ブチルオキシ、alkがメチルであ
る式(８a)で示される化合物)を得る。この３−t−ＢＯ
Ｃアミノ保護ジエン生成物を、ジクロロメタン中の５０
％メチルアルコール中にて、オゾン分解すると、そのβ
−ケトメチルエステル(９a)を得る。このβ−ケトメチ
ルエステルを、アセトニトリル中、ジイソプロピルエチ
ルアミン存在下、トシルアジドと反応させて、そのジア
ゾメチルエステル(Ｒ1がt−ブチルオキシ、alkがメチル
である式(１０a)で示される化合物)を得る。このジアゾ
メチルエステルから、その対応するベンジルエステルを
得るエステル交換反応は、過剰量のベンジルアルコール
中、テトラ−イソプロポキシドチタニウムを用いて、約
３６℃において４２時間加熱して行なう。還流している
クロロホルム中、得られたジアゾベンジルエステルと酢
酸ロジウム(ＩＩ)とを反応させると、ベンジル７β−(t
−ブチルオキシカルボニルアミノ)−３−ヒドロキシ−
１−カルバ(１−デチア)−３−セフェム−４−カルボキ
シレートを得る。
オン−３−イルアセチルクロリドを、ベンジルアミンお
よびm−メトキシシンナムアルデヒドから生成したイミ
ン(alkがメチル、Ｒがフェニルである式(６a)で示され
るイミン)と縮合して、アゼチジノン(Ａrがフェニル、a
lkがメチルである式(Ｉ)で示されるアゼチジノン)を得
る。この式(Ｉ)で示される化合物を、Ｐd−Ｃ(５％)を
用いて触媒還元すると、式(Ｉ)で示される化合物(Ｙ＝
−ＣＨ2−ＣＨ2−)を得、これを、液体アンモニア中の
リチウムおよびt−ブチルアルコールにて還元すると、
３−アミノアゼチジノン(alkがメチルである式(７a)で
示される化合物)を得る。単離せずに、この３−アミノ
アゼチジノンをジ−(t−ブチル)ジカルボネートを用い
てアシル化し、３−t−ブチルオキシカルボニルアミノ
アゼチジノン(Ｒ1がt−ブチルオキシ、alkがメチルであ
る式(８a)で示される化合物)を得る。この３−t−ＢＯ
Ｃアミノ保護ジエン生成物を、ジクロロメタン中の５０
％メチルアルコール中にて、オゾン分解すると、そのβ
−ケトメチルエステル(９a)を得る。このβ−ケトメチ
ルエステルを、アセトニトリル中、ジイソプロピルエチ
ルアミン存在下、トシルアジドと反応させて、そのジア
ゾメチルエステル(Ｒ1がt−ブチルオキシ、alkがメチル
である式(１０a)で示される化合物)を得る。このジアゾ
メチルエステルから、その対応するベンジルエステルを
得るエステル交換反応は、過剰量のベンジルアルコール
中、テトラ−イソプロポキシドチタニウムを用いて、約
３６℃において４２時間加熱して行なう。還流している
クロロホルム中、得られたジアゾベンジルエステルと酢
酸ロジウム(ＩＩ)とを反応させると、ベンジル７β−(t
−ブチルオキシカルボニルアミノ)−３−ヒドロキシ−
１−カルバ(１−デチア)−３−セフェム−４−カルボキ
シレートを得る。
【００６１】本プロセスのまた別の具体例では、Ｌ−フ
ェニルグリシンは３β−(４(Ｓ)−フェニルオキサゾリ
ジン−２−オン−３−イル)−４β−[２−(m−メトキシ
フェニル)エチル]−１−ベンジルアゼチジン−２−オン
に転換し、これを液体アンモニア中のリチウムおよびt
−ブチルアルコールを用いて還元し、得られた還元生成
物である３β−アミノ−４β−[２−(５−メトキシシク
ロヘキサン−１,４−ジエン)エチル]アゼチジン−２−
オン(alkがメチルである式(７a)で示される化合物)を単
離せずに無水フェノキシ酢酸を用いてアシル化する。次
に、アシル化により得られた３β−フェノキシアセチル
アミノアゼチジノンを、t−ＢＯＣアミノ保護アゼチジ
ノンの場合について前述した如くに転換して、ベンジル
７β−フェノキシアセチルアミノ−３−ヒドロキシ−１
−カルバ(デチア)−３−セフェム−４−カルボキシレー
トを得る。
ェニルグリシンは３β−(４(Ｓ)−フェニルオキサゾリ
ジン−２−オン−３−イル)−４β−[２−(m−メトキシ
フェニル)エチル]−１−ベンジルアゼチジン−２−オン
に転換し、これを液体アンモニア中のリチウムおよびt
−ブチルアルコールを用いて還元し、得られた還元生成
物である３β−アミノ−４β−[２−(５−メトキシシク
ロヘキサン−１,４−ジエン)エチル]アゼチジン−２−
オン(alkがメチルである式(７a)で示される化合物)を単
離せずに無水フェノキシ酢酸を用いてアシル化する。次
に、アシル化により得られた３β−フェノキシアセチル
アミノアゼチジノンを、t−ＢＯＣアミノ保護アゼチジ
ノンの場合について前述した如くに転換して、ベンジル
７β−フェノキシアセチルアミノ−３−ヒドロキシ−１
−カルバ(デチア)−３−セフェム−４−カルボキシレー
トを得る。
【００６２】式(Ｉ)で示されるアゼチジノン(式(Ｉ)
中、Ｙ＝−ＣＨ＝ＣＨ−,Ｒ'＝フリル)もまた、１−カ
ルバセファロスポリン類の合成における中間体として有
用である。よって、この中間体を、適切な溶媒中でパラ
ジウム(５％)／炭素触媒を用いて水素添加して、その対
応する３β−(２−フリルエチル)アゼチジノン(式(Ｉ)
中、Ｙ＝−ＣＨ2−ＣＨ2−,Ｒ'＝フリル)を得る。この
水素添加生成物は以下の経路中で示すように１−カルバ
セファロスポリンに転換する。
中、Ｙ＝−ＣＨ＝ＣＨ−,Ｒ'＝フリル)もまた、１−カ
ルバセファロスポリン類の合成における中間体として有
用である。よって、この中間体を、適切な溶媒中でパラ
ジウム(５％)／炭素触媒を用いて水素添加して、その対
応する３β−(２−フリルエチル)アゼチジノン(式(Ｉ)
中、Ｙ＝−ＣＨ2−ＣＨ2−,Ｒ'＝フリル)を得る。この
水素添加生成物は以下の経路中で示すように１−カルバ
セファロスポリンに転換する。
【化５８】
【化５９】 [上記式中、Ｒ2は前定義と同意義、好ましくは「alk」で
あり、Ｒ7はＣ1−Ｃ6アルキル、ベンジル、または所望
により、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシまたは
ハロゲンで置換されたフェニルである]
あり、Ｒ7はＣ1−Ｃ6アルキル、ベンジル、または所望
により、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシまたは
ハロゲンで置換されたフェニルである]
【００６３】水素添加生成物は、最初、アンモニア中の
リチウムを用いて、t−ブチルアルコール(約３モル当
量)の存在下にて還元し、３β−アミノアゼチジノン(１
２)を得、そのアミノ基を、t−ブトキシカルボニル基の
ような通常のカルボニル保護基を用いて保護し、式(１
３)の化合物を得る。
リチウムを用いて、t−ブチルアルコール(約３モル当
量)の存在下にて還元し、３β−アミノアゼチジノン(１
２)を得、そのアミノ基を、t−ブトキシカルボニル基の
ような通常のカルボニル保護基を用いて保護し、式(１
３)の化合物を得る。
【００６４】式:Ｘ−ＣＨ2ＣＯＯＲ2で示される試薬を
用いて、好ましくはハロゲン化酢酸アルキル(例えば臭
化酢酸t−ブチル)を用いて式(１３)の化合物を、Ｎ−ア
ルキル化し、式(１４)の化合物を得る。式(１４)の化合
物をオゾン分解して、２−カルボキシエチルＮ−アルキ
ル化保護アミノアゼチジノン(１５)を得る。適切なチオ
フェノールまたはメルカプタンとジシクロヘキシルカル
ボジイミドを用いて、式(１５)の化合物のチオエステル
を形成し、次に、ヘキサメチルジシラザンリチウムまた
は同様の立体障害性のある塩基を用いて環化して、３−
ヒドロキシ−１−カルバセファロスポリンエステル(１
７)を得る。立体障害性のある塩基はβ−ラクタム部分
に対して非求核的な強塩基である。
用いて、好ましくはハロゲン化酢酸アルキル(例えば臭
化酢酸t−ブチル)を用いて式(１３)の化合物を、Ｎ−ア
ルキル化し、式(１４)の化合物を得る。式(１４)の化合
物をオゾン分解して、２−カルボキシエチルＮ−アルキ
ル化保護アミノアゼチジノン(１５)を得る。適切なチオ
フェノールまたはメルカプタンとジシクロヘキシルカル
ボジイミドを用いて、式(１５)の化合物のチオエステル
を形成し、次に、ヘキサメチルジシラザンリチウムまた
は同様の立体障害性のある塩基を用いて環化して、３−
ヒドロキシ−１−カルバセファロスポリンエステル(１
７)を得る。立体障害性のある塩基はβ−ラクタム部分
に対して非求核的な強塩基である。
【００６５】式(１６)で示される化合物は新規の化合物
であり、本発明のもう１つの目的は式(１６)の化合物を
提供するものである。
であり、本発明のもう１つの目的は式(１６)の化合物を
提供するものである。
【００６６】３−ヒドロキシ−１−カルバセファロスポ
リンエステル(１７)は、そのアミノ保護基を除去すると
骨格エステルである７β−アミノ−３−ヒドロキシ−１
−カルバ(１−デチア)−３−セフェム−４−カルボン酸
エステルが得られる。この化合物を所望のカルボン酸誘
導体(例えば、フェニルアセチルクロリドまたはフェノ
キシアセチルクロリド)を用いてアシル化し、次にジア
ゾメタンと反応させて、７β−アシルアミノ−３−メト
キシ−１−カルバ(１−デチア)−３−セフェム−４−カ
ルボン酸エステルを得ることができる。このエステルを
脱エステル化すると、抗生物質化合物の遊離酸を得る。
リンエステル(１７)は、そのアミノ保護基を除去すると
骨格エステルである７β−アミノ−３−ヒドロキシ−１
−カルバ(１−デチア)−３−セフェム−４−カルボン酸
エステルが得られる。この化合物を所望のカルボン酸誘
導体(例えば、フェニルアセチルクロリドまたはフェノ
キシアセチルクロリド)を用いてアシル化し、次にジア
ゾメタンと反応させて、７β−アシルアミノ−３−メト
キシ−１−カルバ(１−デチア)−３−セフェム−４−カ
ルボン酸エステルを得ることができる。このエステルを
脱エステル化すると、抗生物質化合物の遊離酸を得る。
【００６７】式(１１a)および(１７)で示される３−ヒ
ドロキシ−１−カルバセファロスポリン類もまた、米国
特許出願第７６１,６４７号に記載の方法で、対応する
３−ハロゲン誘導体に転換できる。
ドロキシ−１−カルバセファロスポリン類もまた、米国
特許出願第７６１,６４７号に記載の方法で、対応する
３−ハロゲン誘導体に転換できる。
【００６８】式(Ｉ)で示されるアゼチジノン類(式(Ｉ)
中、Ｙ＝−ＣＨ＝ＣＨ−)もまた、その単環系β−ラク
タム抗生物質である、３β−[２−(２−アミノチアゾー
ル−４−イル)−２−(カルボキシメトキシイミノ)アセ
タミド]−３β−カルバモイルオキシメチルアゼチジン
−２−オン−１−スルフェート(米国特許出願第４,５０
２,９９４号に記載)の合成における有用な中間体であ
る。このアゼチジノンはオゾン分解により、以下に示す
ように、４β−ホルミルアゼチジノンに変換される。
中、Ｙ＝−ＣＨ＝ＣＨ−)もまた、その単環系β−ラク
タム抗生物質である、３β−[２−(２−アミノチアゾー
ル−４−イル)−２−(カルボキシメトキシイミノ)アセ
タミド]−３β−カルバモイルオキシメチルアゼチジン
−２−オン−１−スルフェート(米国特許出願第４,５０
２,９９４号に記載)の合成における有用な中間体であ
る。このアゼチジノンはオゾン分解により、以下に示す
ように、４β−ホルミルアゼチジノンに変換される。
【００６９】
【化６０】 この３β−ホルミルアゼチジンを硼水素化ナトリウムを
用いて還元し、次式:
用いて還元し、次式:
【化６１】 [式中、Ａr、Ｒ'およびＲは、式(Ｉ)における定義と同
意義である］で示される対応する３β−ヒドロキシメチ
ル置換アゼチジノンを得る。
意義である］で示される対応する３β−ヒドロキシメチ
ル置換アゼチジノンを得る。
【００７０】この３β−ヒドロキシメチル化合物を、ｔ
−ブチルアルコール(約３当量)を含む液体アンモニア中
のリチウムを用いて還元し、次式:
−ブチルアルコール(約３当量)を含む液体アンモニア中
のリチウムを用いて還元し、次式:
【化６２】 で示される３β−アミノ−４β−ヒドロキシメチルアゼ
チジン−２−オンを得る。
チジン−２−オンを得る。
【００７１】そのアミノ基をベンジルオキシカルボニル
基またはt−ブチルオキシカルボニル基のような通常の
アミノ保護基を用いて保護し、得られた４β−ヒドロキ
シメチル置換基の水酸基を、例えば、塩化アセチル、塩
化クロロアセチルまたは、塩化トリクロロアセチルのよ
うな低級アルカン酸塩化物を用いてエステル化すること
により保護する。次に、そのジ−保護化合物を、ピリジ
ン中、ＳＯ3と反応させて、次式:
基またはt−ブチルオキシカルボニル基のような通常の
アミノ保護基を用いて保護し、得られた４β−ヒドロキ
シメチル置換基の水酸基を、例えば、塩化アセチル、塩
化クロロアセチルまたは、塩化トリクロロアセチルのよ
うな低級アルカン酸塩化物を用いてエステル化すること
により保護する。次に、そのジ−保護化合物を、ピリジ
ン中、ＳＯ3と反応させて、次式:
【化６３】 [式中、Ｐは通常のアミノ保護基、acylは低級アルカン
酸のアシル部分、Ｍ+はアルカリ金属カチオンまたはテ
トラブチルアンモニウムイオンのようなテトラアルキル
アンモニウムイオンである]で示されるアゼチジノンを
得る。
酸のアシル部分、Ｍ+はアルカリ金属カチオンまたはテ
トラブチルアンモニウムイオンのようなテトラアルキル
アンモニウムイオンである]で示されるアゼチジノンを
得る。
【００７２】ヒドロキシ保護アシル基をアルカリ加水分
解して除去し、その生成物をイソシアネートと反応させ
て、次式:
解して除去し、その生成物をイソシアネートと反応させ
て、次式:
【化６４】 [式中、Ｐ'は、例えば、トリクロロアセチルまたはトリ
フルオロアセチルのようなアシル基である]で示される
化合物を得る。アミノ保護基Ｐ、カルバモイルＮ−保護
基Ｐ'を除去し、２−(２−保護−アミノチアゾール−４
−イル)−２−(保護−カルボキシメトキシイミノ)酢酸
の活性カルボキシ誘導体を用いて、その３β−アミノ基
を再びアシル化すると、ジ−保護抗生物質を得る。それ
らの保護基を除去すると、次式:
フルオロアセチルのようなアシル基である]で示される
化合物を得る。アミノ保護基Ｐ、カルバモイルＮ−保護
基Ｐ'を除去し、２−(２−保護−アミノチアゾール−４
−イル)−２−(保護−カルボキシメトキシイミノ)酢酸
の活性カルボキシ誘導体を用いて、その３β−アミノ基
を再びアシル化すると、ジ−保護抗生物質を得る。それ
らの保護基を除去すると、次式:
【化６５】 で示されるスルファゼシン関連抗生物質を得る。
【００７３】上記の式で示される４β−ホルミルアゼチ
ジノンもまた、例えばアセトン中、クロミウムトリオキ
シド−Ｈ2ＳＯ4を用いるか、または酸性過マンガン酸エ
ステルを用いるか、または他の適切な試薬を用いて酸化
することにより、対応する４β−カルボキシアゼチジノ
ンに転換してもよい。このカルボキシル基をエステル化
して、Ｃ1−Ｃ4アルキルエステルを得、これを、硼水素
化ナトリウムを用いて、または水素化アルミニウムリチ
ウムを用いて還元すると、４β−ヒドロキシメチルアゼ
チジノンを得る。この低級アルキルエステルの形をもつ
４β−カルボキシアゼチジノンを、t−アルキルアミン
を用いてエピマー化して、４α−カルボキシアゼチジノ
ンエステルを得、これを還元して、４α−ヒドロキシメ
チルアゼチジノンを得る。
ジノンもまた、例えばアセトン中、クロミウムトリオキ
シド−Ｈ2ＳＯ4を用いるか、または酸性過マンガン酸エ
ステルを用いるか、または他の適切な試薬を用いて酸化
することにより、対応する４β−カルボキシアゼチジノ
ンに転換してもよい。このカルボキシル基をエステル化
して、Ｃ1−Ｃ4アルキルエステルを得、これを、硼水素
化ナトリウムを用いて、または水素化アルミニウムリチ
ウムを用いて還元すると、４β−ヒドロキシメチルアゼ
チジノンを得る。この低級アルキルエステルの形をもつ
４β−カルボキシアゼチジノンを、t−アルキルアミン
を用いてエピマー化して、４α−カルボキシアゼチジノ
ンエステルを得、これを還元して、４α−ヒドロキシメ
チルアゼチジノンを得る。
【００７４】そのエピマー性４−ヒドロキシメチルアゼ
チジノン類を、個々に、その４−ハロメチルアゼチジノ
ン(例えばそのブロモメチル誘導体またはヨードメチル
誘導体)に転換することができ、これを水素化アルミニ
ウムリチウムを用いて還元して、対応するエピマー性４
−メチルアゼチジノンを得ることができる。
チジノン類を、個々に、その４−ハロメチルアゼチジノ
ン(例えばそのブロモメチル誘導体またはヨードメチル
誘導体)に転換することができ、これを水素化アルミニ
ウムリチウムを用いて還元して、対応するエピマー性４
−メチルアゼチジノンを得ることができる。
【００７５】このように得られた４−メチルアゼチジノ
ン類をt−ブチルアルコールを用いて、アンモニア中の
リチウムで還元すると、そのキラル補助基と１−ベンジ
ル基が除去されて、３β−アミノ−４−メチルアゼチジ
ノンを得る。これは既知の方法により、次式:
ン類をt−ブチルアルコールを用いて、アンモニア中の
リチウムで還元すると、そのキラル補助基と１−ベンジ
ル基が除去されて、３β−アミノ−４−メチルアゼチジ
ノンを得る。これは既知の方法により、次式:
【化６６】 で示される単環系抗生物質であるモノバクタムに転換で
きる。
きる。
【００７６】本発明のもう１つの目的は、次式：
【化６７】 ［式中、Ｒ4はホルミル、カルボキシ、Ｃ1−Ｃ4アルコ
キシカルボニル、メチル、ハロメチルまたはヒドロキシ
メチル、ＡrおよびＲは、前述の式(Ｉ)における定義と
同意義である]で示される置換アゼチジノン類およびそ
の４位におけるエピマー(ただし、上記式定義中、Ｒ4は
ホルミル以外のものである)を提供するものである。
キシカルボニル、メチル、ハロメチルまたはヒドロキシ
メチル、ＡrおよびＲは、前述の式(Ｉ)における定義と
同意義である]で示される置換アゼチジノン類およびそ
の４位におけるエピマー(ただし、上記式定義中、Ｒ4は
ホルミル以外のものである)を提供するものである。
【００７７】置換アゼチジノン類の好ましい種類は、Ａ
rがフェニルまたは置換フェニル、Ｒがフェニル、Ｒ4が
ホルミルまたはヒドロキシメチルである場合のものであ
る。好ましい化合物は１−ベンジル−３β−[(Ｓ)−４
−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル]−４
β−ヒドロキシメチルアゼチジン−２−オンである。も
う１つの別の好ましい化合物は１−ベンジル−３β−
[(Ｓ)−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−
イル]−４β−ホルミルアゼチジン−２−オンである。
rがフェニルまたは置換フェニル、Ｒがフェニル、Ｒ4が
ホルミルまたはヒドロキシメチルである場合のものであ
る。好ましい化合物は１−ベンジル−３β−[(Ｓ)−４
−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル]−４
β−ヒドロキシメチルアゼチジン−２−オンである。も
う１つの別の好ましい化合物は１−ベンジル−３β−
[(Ｓ)−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−
イル]−４β−ホルミルアゼチジン−２−オンである。
【００７８】前記の式(Ｉ)で示される、アゼチジノン類
の不斉合成において有用な中間体もまた、本発明の１部
である。４(Ｓ)−アリルオキサゾリジン−２−オン−３
−イル酢酸、エステル、式(５a)で示されるそのハロゲ
ン化物は、イミン(６a)が環化により、式(Ｉ)で示され
るアゼチジノンを生成するプロセスにおいて、キラル補
助生成基として有用である。そのキラル補助基は式(Ｉ)
の化合物が、所望の立体配置に導びかれる合成のプロセ
スにおいて機能を果たす。これらのアシルハロゲン化
物、無水物およびそれらの前駆物質であるエステルおよ
び酸は次式：
の不斉合成において有用な中間体もまた、本発明の１部
である。４(Ｓ)−アリルオキサゾリジン−２−オン−３
−イル酢酸、エステル、式(５a)で示されるそのハロゲ
ン化物は、イミン(６a)が環化により、式(Ｉ)で示され
るアゼチジノンを生成するプロセスにおいて、キラル補
助生成基として有用である。そのキラル補助基は式(Ｉ)
の化合物が、所望の立体配置に導びかれる合成のプロセ
スにおいて機能を果たす。これらのアシルハロゲン化
物、無水物およびそれらの前駆物質であるエステルおよ
び酸は次式：
【化６８】 ［式中、Ａrは式(Ｉ)での定義と同意義、Ｒ3はヒドロキ
シ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、塩素、臭素、トリフルオロア
セトキシまたは基(式:−Ｏ−Ｐ(＝Ｏ)Ｘ2)である]で示
される化合物である。
シ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、塩素、臭素、トリフルオロア
セトキシまたは基(式:−Ｏ−Ｐ(＝Ｏ)Ｘ2)である]で示
される化合物である。
【００７９】前記の中間体の例としては、４(Ｓ)−フェ
ニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル酢酸、４(Ｓ)
−(４−クロロ−フェニル)オキサゾリジン−２−オン−
３−イル酢酸、４(Ｓ)−(４−メチルフェニル)オキサゾ
リジン−２−オン−３−イル酢酸、４(Ｓ)−(３−メト
キシフェニル)オキサゾリジン−２−オン−３−イル酢
酸、４(Ｓ)−(２−ナフチル)オキサゾリジン−２−オン
−３−イル酢酸、４(Ｓ)−(２−チエニル)オキサゾリジ
ン−２−オン−３−イル酢酸、４(Ｓ)−(ベンゾチエン
−２−イル)オキサゾリジン−２−オン−３−イル酢
酸、およびそれらのＣ1−Ｃ4アルキルエステル類、それ
のアシル塩化物の、アシル臭化物の、トリフルオロ酢酸
の、およびホスホリルハロゲン化物の誘導体である。Ａ
rがフェニルまたは置換フェニル、Ｒ3がt−ブチルまた
は塩素である化合物が望ましい。特に好ましい化合物
は、４(Ｓ)−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−
イル酢酸、それのエチルエステル、t−ブチルエステル
類およびそれの酸塩化物である。式(７a)および(８a)で
示される５−アルコキシシクロヘキサン−１,４−ジエ
ニル置換アゼチジノン類もまた、新規の中間体であり、
次式：
ニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル酢酸、４(Ｓ)
−(４−クロロ−フェニル)オキサゾリジン−２−オン−
３−イル酢酸、４(Ｓ)−(４−メチルフェニル)オキサゾ
リジン−２−オン−３−イル酢酸、４(Ｓ)−(３−メト
キシフェニル)オキサゾリジン−２−オン−３−イル酢
酸、４(Ｓ)−(２−ナフチル)オキサゾリジン−２−オン
−３−イル酢酸、４(Ｓ)−(２−チエニル)オキサゾリジ
ン−２−オン−３−イル酢酸、４(Ｓ)−(ベンゾチエン
−２−イル)オキサゾリジン−２−オン−３−イル酢
酸、およびそれらのＣ1−Ｃ4アルキルエステル類、それ
のアシル塩化物の、アシル臭化物の、トリフルオロ酢酸
の、およびホスホリルハロゲン化物の誘導体である。Ａ
rがフェニルまたは置換フェニル、Ｒ3がt−ブチルまた
は塩素である化合物が望ましい。特に好ましい化合物
は、４(Ｓ)−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−
イル酢酸、それのエチルエステル、t−ブチルエステル
類およびそれの酸塩化物である。式(７a)および(８a)で
示される５−アルコキシシクロヘキサン−１,４−ジエ
ニル置換アゼチジノン類もまた、新規の中間体であり、
次式：
【化６９】 ［式中、Ｒ5はアミノまたは
【化７０】Ｒ1−ＣＯ− (式中、Ｒ1は前記の式(８a)での定義と同意義である)で
示されるアシルアミノ基、alkはＣ1−Ｃ4アルキルであ
る]で示される化合物である。上記の式中、alkがメチル
であるものが好ましい。
示されるアシルアミノ基、alkはＣ1−Ｃ4アルキルであ
る]で示される化合物である。上記の式中、alkがメチル
であるものが好ましい。
【００８０】Ｒ1がアルコキシ基、シクロアルコキシ基
またはベンジルオキシ基である場合のＲ1ＣＯアシル基
の例は、エトキシカルボニル、t−ブチルオキシカルボ
ニル、シクロペンチルオキシカルボニル、シクロヘキシ
オキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルおよびＰ
−ニトロベンジルオキシカルボニルなどである。
またはベンジルオキシ基である場合のＲ1ＣＯアシル基
の例は、エトキシカルボニル、t−ブチルオキシカルボ
ニル、シクロペンチルオキシカルボニル、シクロヘキシ
オキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルおよびＰ
−ニトロベンジルオキシカルボニルなどである。
【００８１】式(８a)におけるＲ1がＲ0 1以外のものであ
る場合のＲ1ＣＯアシル基の例は、フェニルアセチル、
フェノキシアセチル、フェニルメルカプトアセチル、ベ
ンゾイル、p−クロロベンゾイル、２,６−ジメトキシベ
ンゾイル、４−クロロフェニルメルカプトアセチル、
３,４−ジメチルフェニルアセチル、４−メトキシフェ
ニルアセチルおよび３−クロロフェノキシアセチルであ
る。
る場合のＲ1ＣＯアシル基の例は、フェニルアセチル、
フェノキシアセチル、フェニルメルカプトアセチル、ベ
ンゾイル、p−クロロベンゾイル、２,６−ジメトキシベ
ンゾイル、４−クロロフェニルメルカプトアセチル、
３,４−ジメチルフェニルアセチル、４−メトキシフェ
ニルアセチルおよび３−クロロフェノキシアセチルであ
る。
【００８２】上記の式で示される３β−アミノアゼチジ
ノン類で、Ｒ5がアミノのものは、適切な無機酸および
有機酸と塩を形成しうる。この適切な酸の例としては、
塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、およびＣ1−Ｃ4アル
キルスルホン酸のようなアルキルスルホン酸(例えば、
メタンスルホン酸およびn−ブチルスルホン酸)およびア
リールスルホン酸(例えば、ベンゼンスルホン酸、p−ト
ルエンスルホン酸、p−クロロフェニルスルホン酸、p−
ブロモベンゼンスルホン酸およびナフタレンスルホン
酸)がある。
ノン類で、Ｒ5がアミノのものは、適切な無機酸および
有機酸と塩を形成しうる。この適切な酸の例としては、
塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、およびＣ1−Ｃ4アル
キルスルホン酸のようなアルキルスルホン酸(例えば、
メタンスルホン酸およびn−ブチルスルホン酸)およびア
リールスルホン酸(例えば、ベンゼンスルホン酸、p−ト
ルエンスルホン酸、p−クロロフェニルスルホン酸、p−
ブロモベンゼンスルホン酸およびナフタレンスルホン
酸)がある。
【００８３】以下に示す実施例は、本発明をさらに例示
するものである。実施例中の化合物番号は、反応経路中
の化合物番号を示している。
するものである。実施例中の化合物番号は、反応経路中
の化合物番号を示している。
【００８４】製造例１ (Ｓ)−４−フェニルオキサゾリ
ジン−２−オン 撹拌した、ＮaＯＨ水溶液(３Ｎ、６０ml)中のＬ−フェ
ニルグリシン(２５.３g、１６７.４ミリモル)の０℃の
溶液に、エチルクロロホルメート(８ml)を数回に分けて
加えた。ＮaＯＨ水溶液(３Ｎ、３５ml)をさらに加え
て、沈澱したフェニルグリシンを再び溶解し、その後、
エチルクロロホルメート(４ml)を加えた。ＮaＯＨ水溶
液(３Ｎ、６５ml)およびエチルクロロホルメート(８m
l、合計２０ml、２０９ミリモル)を用いて約１０分間か
けて、この操作を継続した。０℃において１時間撹拌し
た後、この溶液をＨ2ＳＯ4(６Ｍ)を用いて酸性にし、沈
澱したカルバメートを、ジクロロメタン中の８％イソプ
ロパノール(２×３００ml)中に抽出した。その有機層を
合わせ、Ｎa2ＳＯ4で乾燥し、濃縮して、Ｎ−エトキシ
カルボニルＬ−フェニルグリシン(白色固体、３７.３g)
を得た。このカルバメートをＴＨＦ(１７０ml)中に溶解
し、０℃にまで冷却し、ボラン−ジメチルスルフィド
(１０Ｍ溶液、３３.５ml)で処理し、室温で１７時間撹
拌した。過剰のボランを注意深く、水(１００ml)を用い
てクエンチングし、大部分のＴＨＦを減圧下で除去し
た。得られた白色のスラリーを水(３５０ml)を加えて希
釈し、次にジクロロメタン(２×５００ml)で抽出した。
その有機相を合わせて、ＮaＨＣＯ3飽和水溶液(１００m
l)で洗浄し、Ｎa2ＳＯ4で乾燥し、濃縮して、(Ｓ)−２
−エトキシカルボニルアミノ−２−フェニルエタノール
(白色固体、２７.４g)を得た。この粗製アルコールをＴ
ＨＦ(２００ml)に溶解し、０℃にまで冷却し、ヘキサン
中のn−ブチルリチウム(２Ｍ溶液、６ml)で処理した。
５５℃にて６時間加熱後、この溶液を酢酸(１ml)で処理
し、濃縮した。その残留物をジクロロメタン(３００ml)
に溶解し、食塩水(１００ml)で洗浄し、Ｎa2ＳＯ4で乾
燥し、濃縮して白色固体を得た。トルエンから再結晶し
て、(Ｓ)−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン[１
７.１４g(６３％)]を得た。mp１３２−１３３℃;[α]20
D＋４９.５°(c＝２.１,ＣＨＣl3);ＩＲ(ＣＨＣl3)３４
６０,３０２０,１７６０,１５００,１４８０,１４６０,
１４００,１２３０cm-1;1Ｈ ＮＭＲδ７.４５−７.３０
(m,５,ＡrＨ),６.４２(br s,１,ＮＨ),４.９６(br t,
１,Ｊ＝７.８Ｈz,ＯＣＨ2ＣＨ),４.７２(t,１,Ｊ＝８.
６Ｈz,ＯＣＨ 2ＣＨの内のいずれか),４.１７(dd,１,Ｊ
＝６.７,８.７Ｈz;ＯＣＨ 2ＣＨの内のいずれか)。 元素分析値(Ｃ9Ｈ9ＮＯ2として);Ｃ,６６.２４;Ｈ,５.
５６。実測値:Ｃ,６６.１６;Ｈ,５.６２。
ジン−２−オン 撹拌した、ＮaＯＨ水溶液(３Ｎ、６０ml)中のＬ−フェ
ニルグリシン(２５.３g、１６７.４ミリモル)の０℃の
溶液に、エチルクロロホルメート(８ml)を数回に分けて
加えた。ＮaＯＨ水溶液(３Ｎ、３５ml)をさらに加え
て、沈澱したフェニルグリシンを再び溶解し、その後、
エチルクロロホルメート(４ml)を加えた。ＮaＯＨ水溶
液(３Ｎ、６５ml)およびエチルクロロホルメート(８m
l、合計２０ml、２０９ミリモル)を用いて約１０分間か
けて、この操作を継続した。０℃において１時間撹拌し
た後、この溶液をＨ2ＳＯ4(６Ｍ)を用いて酸性にし、沈
澱したカルバメートを、ジクロロメタン中の８％イソプ
ロパノール(２×３００ml)中に抽出した。その有機層を
合わせ、Ｎa2ＳＯ4で乾燥し、濃縮して、Ｎ−エトキシ
カルボニルＬ−フェニルグリシン(白色固体、３７.３g)
を得た。このカルバメートをＴＨＦ(１７０ml)中に溶解
し、０℃にまで冷却し、ボラン−ジメチルスルフィド
(１０Ｍ溶液、３３.５ml)で処理し、室温で１７時間撹
拌した。過剰のボランを注意深く、水(１００ml)を用い
てクエンチングし、大部分のＴＨＦを減圧下で除去し
た。得られた白色のスラリーを水(３５０ml)を加えて希
釈し、次にジクロロメタン(２×５００ml)で抽出した。
その有機相を合わせて、ＮaＨＣＯ3飽和水溶液(１００m
l)で洗浄し、Ｎa2ＳＯ4で乾燥し、濃縮して、(Ｓ)−２
−エトキシカルボニルアミノ−２−フェニルエタノール
(白色固体、２７.４g)を得た。この粗製アルコールをＴ
ＨＦ(２００ml)に溶解し、０℃にまで冷却し、ヘキサン
中のn−ブチルリチウム(２Ｍ溶液、６ml)で処理した。
５５℃にて６時間加熱後、この溶液を酢酸(１ml)で処理
し、濃縮した。その残留物をジクロロメタン(３００ml)
に溶解し、食塩水(１００ml)で洗浄し、Ｎa2ＳＯ4で乾
燥し、濃縮して白色固体を得た。トルエンから再結晶し
て、(Ｓ)−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン[１
７.１４g(６３％)]を得た。mp１３２−１３３℃;[α]20
D＋４９.５°(c＝２.１,ＣＨＣl3);ＩＲ(ＣＨＣl3)３４
６０,３０２０,１７６０,１５００,１４８０,１４６０,
１４００,１２３０cm-1;1Ｈ ＮＭＲδ７.４５−７.３０
(m,５,ＡrＨ),６.４２(br s,１,ＮＨ),４.９６(br t,
１,Ｊ＝７.８Ｈz,ＯＣＨ2ＣＨ),４.７２(t,１,Ｊ＝８.
６Ｈz,ＯＣＨ 2ＣＨの内のいずれか),４.１７(dd,１,Ｊ
＝６.７,８.７Ｈz;ＯＣＨ 2ＣＨの内のいずれか)。 元素分析値(Ｃ9Ｈ9ＮＯ2として);Ｃ,６６.２４;Ｈ,５.
５６。実測値:Ｃ,６６.１６;Ｈ,５.６２。
【００８５】製造例２ (Ｓ)−４−フェニルオキサゾリ
ジン−２−オン−３−イル酢酸 ＴＨＦ(１５ml)中の(Ｓ)−４−フェニルオキサゾリジン
−２−オン(１.０７g、６.５４ミリモル)の撹拌した０
℃の溶液に、水素化ナトリウム(６０％油分散液、０.３
２g、８.０ミリモル)を加えた。ガスの発生が停止した
時(約１０分間)、臭化酢酸エチル(０.８７ml、７.８ミ
リモル)を加えた。０℃において２時間経過後、この混
合物をＮaＯＨ水溶液(２Ｎ、５０ml)で処理し、室温に
て、１時間激しく撹拌し、その後、ヘキサン(５０ml)と
水(５０ml)との間に分配した。その水相を分離し、Ｈ2
ＳＯ4水溶液(６Ｍ)を用いて酸性にし、ジクロロメタン
(２×２００ml)で抽出した。その有機相を合わせ、Ｎa2
ＳＯ4で乾燥し、濃縮して、濃厚な油を得、これを温ト
ルエン(４ml)に溶解し、結晶種を入れ、一夜、結晶化し
た。濾過して、(Ｓ)−４−フェニルオキサゾリジン−２
−オン−３−イル酢酸[１.３３g(９２％)]を得た。mp１
０６−１０８℃;[α]22 D＋１７３°(c＝２.０,ＣＨＣ
l3);ＩＲ(ＣＨＣl3)３５００−２５００(v,br),１７６
０(br),１４８０,１４６０,１４３０,１２３０cm-1;1Ｈ
ＮＭＲδ１１.２(br s １,ＣＯＯＨ),７.４７−７.２
５(m,５,ＡrＨ),５.０５(t,１,Ｊ＝８.４Ｈz,ＯＣＨ2Ｃ
Ｈ),４.７２(t,１,Ｊ＝８.８Ｈz,ＯＣＨ 2ＣＨの内のい
ずれか)、４.３２(d,１,Ｊ＝１８.４Ｈz,ＮＣＨ 2の内の
いずれか)、４.１７(t,１,Ｊ＝８.４Ｈz,ＯＣＨ 2ＣＨの
内のいずれか)、３.４１(d,１,Ｊ＝１８.４Ｈz,ＮＣＨ 2
の内のいずれか)。 元素分析値(Ｃ11Ｈ11ＮＯ4として):Ｃ,５９.７２;Ｈ,
５.０１。実測値:Ｃ,５９.８３;Ｈ,５.００。
ジン−２−オン−３−イル酢酸 ＴＨＦ(１５ml)中の(Ｓ)−４−フェニルオキサゾリジン
−２−オン(１.０７g、６.５４ミリモル)の撹拌した０
℃の溶液に、水素化ナトリウム(６０％油分散液、０.３
２g、８.０ミリモル)を加えた。ガスの発生が停止した
時(約１０分間)、臭化酢酸エチル(０.８７ml、７.８ミ
リモル)を加えた。０℃において２時間経過後、この混
合物をＮaＯＨ水溶液(２Ｎ、５０ml)で処理し、室温に
て、１時間激しく撹拌し、その後、ヘキサン(５０ml)と
水(５０ml)との間に分配した。その水相を分離し、Ｈ2
ＳＯ4水溶液(６Ｍ)を用いて酸性にし、ジクロロメタン
(２×２００ml)で抽出した。その有機相を合わせ、Ｎa2
ＳＯ4で乾燥し、濃縮して、濃厚な油を得、これを温ト
ルエン(４ml)に溶解し、結晶種を入れ、一夜、結晶化し
た。濾過して、(Ｓ)−４−フェニルオキサゾリジン−２
−オン−３−イル酢酸[１.３３g(９２％)]を得た。mp１
０６−１０８℃;[α]22 D＋１７３°(c＝２.０,ＣＨＣ
l3);ＩＲ(ＣＨＣl3)３５００−２５００(v,br),１７６
０(br),１４８０,１４６０,１４３０,１２３０cm-1;1Ｈ
ＮＭＲδ１１.２(br s １,ＣＯＯＨ),７.４７−７.２
５(m,５,ＡrＨ),５.０５(t,１,Ｊ＝８.４Ｈz,ＯＣＨ2Ｃ
Ｈ),４.７２(t,１,Ｊ＝８.８Ｈz,ＯＣＨ 2ＣＨの内のい
ずれか)、４.３２(d,１,Ｊ＝１８.４Ｈz,ＮＣＨ 2の内の
いずれか)、４.１７(t,１,Ｊ＝８.４Ｈz,ＯＣＨ 2ＣＨの
内のいずれか)、３.４１(d,１,Ｊ＝１８.４Ｈz,ＮＣＨ 2
の内のいずれか)。 元素分析値(Ｃ11Ｈ11ＮＯ4として):Ｃ,５９.７２;Ｈ,
５.０１。実測値:Ｃ,５９.８３;Ｈ,５.００。
【００８６】製造例３ (Ｓ)−４−フェニルオキサゾリ
ジン−２−オン−３−イルアセチルクロリド 還流コンデンサーおよびＣaＳＯ4乾燥管を備付した丸底
フラスコ(２５０ml)中に、(Ｓ)−４−フェニルオキサゾ
リジン−２−オン−３−イル酢酸(５.３g、２３.９６ミ
リモル)およびトルエン(６０ml)を入れた。この懸濁液
をオキサリルクロリド(３.２ml、３６.７ミリモル)で処
理し、６０℃にて、３時間撹拌した。この時点において
気体の発生が停止し、この反応物は均一化した。減圧下
で溶媒を除去し、濃厚な油として、標題に示す酸クロリ
ドを得た。
ジン−２−オン−３−イルアセチルクロリド 還流コンデンサーおよびＣaＳＯ4乾燥管を備付した丸底
フラスコ(２５０ml)中に、(Ｓ)−４−フェニルオキサゾ
リジン−２−オン−３−イル酢酸(５.３g、２３.９６ミ
リモル)およびトルエン(６０ml)を入れた。この懸濁液
をオキサリルクロリド(３.２ml、３６.７ミリモル)で処
理し、６０℃にて、３時間撹拌した。この時点において
気体の発生が停止し、この反応物は均一化した。減圧下
で溶媒を除去し、濃厚な油として、標題に示す酸クロリ
ドを得た。
【００８７】製造例４ ベンジルアミンと３−メトキシ
シンナムアルデヒドとから生成するイミンの製造:トル
エン(４０ml)中の３−メトキシシンナムアルデヒド(４.
２７g、２６.３３ミリモル)の溶液に、ベンジルアミン
(２.７３ml、２５.０１ミリモル)を加えた。この溶液を
約４０℃になるまで、一時的に温めた。冷却すると、遊
離した水で白濁した。アルゴンを吹き込んだ４Ａモレキ
ュラーシーブ(１８g、活性化した直後のもの)を加え、
その混合物を室温で１６時間、放置した。このイミンの
溶液は、次の環化に、そのまま使用した。
シンナムアルデヒドとから生成するイミンの製造:トル
エン(４０ml)中の３−メトキシシンナムアルデヒド(４.
２７g、２６.３３ミリモル)の溶液に、ベンジルアミン
(２.７３ml、２５.０１ミリモル)を加えた。この溶液を
約４０℃になるまで、一時的に温めた。冷却すると、遊
離した水で白濁した。アルゴンを吹き込んだ４Ａモレキ
ュラーシーブ(１８g、活性化した直後のもの)を加え、
その混合物を室温で１６時間、放置した。このイミンの
溶液は、次の環化に、そのまま使用した。
【００８８】実施例１ １−ベンジル−３β−[(Ｓ)−
４−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル]−
４β−(３−メトキシスチリル)アゼチジン−２−オンの
製造:オキサゾリジノン酸塩化物をジクロロメタン(７０
ml)に溶解し、−７８℃にまで冷却し、トリエチルアミ
ン(５.０ml、３５.９ミリモル)で処理した。１５分後、
細かい大量の沈澱が生成した。この混合物に、カニュー
レを用いて、前記のごとく製造したイミンのトルエン溶
液を加えた。イミン溶液中にあったシーブをジクロロメ
タン(２×１０ml)で洗浄し、各々の洗浄液をその反応物
に加えた。冷却浴を除去し、反応物を温めて、２時間、
０℃に保った。この混合物をジクロロメタン(２００ml)
中に注ぎ入れ、酒石酸(０.５Ｍ、５０ml)およびＮaＨＣ
Ｏ3飽和水溶液(５０ml)で洗浄し、Ｎa2ＳＯ4で乾燥し、
濃縮して、赤茶色の油を得た。酢酸エチル中の３０％ヘ
キサン(約１５０ml)から結晶化して、標題の化合物(６.
８７g、白色針状結晶)を得た。母液を、ジクロロメタン
中の２０％酢酸エチルを用いて、シリカゲル(１７０g)
クロマトグラフィーにかけて、再び標題のアゼチジノン
(１.９g、合計８.７７g、８０％)を得た。ジクロロメタ
ン中の４０％酢酸エチルを用いてさらに溶離してその異
性体(副生成物)を得、次に、酢酸エチル中の３０％ヘキ
サンを用いて、シリカゲルクロマトグラフィーにかけて
精製した。
４−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル]−
４β−(３−メトキシスチリル)アゼチジン−２−オンの
製造:オキサゾリジノン酸塩化物をジクロロメタン(７０
ml)に溶解し、−７８℃にまで冷却し、トリエチルアミ
ン(５.０ml、３５.９ミリモル)で処理した。１５分後、
細かい大量の沈澱が生成した。この混合物に、カニュー
レを用いて、前記のごとく製造したイミンのトルエン溶
液を加えた。イミン溶液中にあったシーブをジクロロメ
タン(２×１０ml)で洗浄し、各々の洗浄液をその反応物
に加えた。冷却浴を除去し、反応物を温めて、２時間、
０℃に保った。この混合物をジクロロメタン(２００ml)
中に注ぎ入れ、酒石酸(０.５Ｍ、５０ml)およびＮaＨＣ
Ｏ3飽和水溶液(５０ml)で洗浄し、Ｎa2ＳＯ4で乾燥し、
濃縮して、赤茶色の油を得た。酢酸エチル中の３０％ヘ
キサン(約１５０ml)から結晶化して、標題の化合物(６.
８７g、白色針状結晶)を得た。母液を、ジクロロメタン
中の２０％酢酸エチルを用いて、シリカゲル(１７０g)
クロマトグラフィーにかけて、再び標題のアゼチジノン
(１.９g、合計８.７７g、８０％)を得た。ジクロロメタ
ン中の４０％酢酸エチルを用いてさらに溶離してその異
性体(副生成物)を得、次に、酢酸エチル中の３０％ヘキ
サンを用いて、シリカゲルクロマトグラフィーにかけて
精製した。
【００８９】主生成物である異性体、標題の化合物:mp
１４２−１４３℃;[α]22 D＋４６.４°(c＝１.０,ＣＨ
Ｃl3);ＩＲ(ＣＨＣl3)３０２０,１７６０,１６００,１
４１０cm-1;1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ７.４５−６.７５
(m,１４,ＡrＨ),６.４５(d,１,Ｊ＝１６Ｈz,ＡrＣＨ＝
ＣＨ),５.８１(dd,１,Ｊ＝１６,８.９Ｈz,ＡrＣＨ＝Ｃ
Ｈ),４.８８(dd,１,Ｊ＝８.９,７.４Ｈz,ＯＣＨ2ＣＨ),
４.６１(t,１,Ｊ＝８.９Ｈz,ＯＣＨ 2ＣＨの内のいずれ
か)、４.５５(d,１,Ｊ＝５Ｈz,Ｃ3Ｈ),４.５３(d,１,Ｊ
＝１４.７Ｈz,ＡrＣＨ 2の内のいずれか)、４.２３−４.
１２(m,３,ＡrＣＨ 2の内のいずれか、ＯＣＨ 2ＣＨの内
のいずれか、Ｃ4Ｈ)、３.８２(s,３,ＯＣＨ3)。 元素分析値(Ｃ28Ｈ26Ｎ2Ｏ4として):Ｃ,７３.９９;Ｈ,
５.７７。実測値:Ｃ,７４.０６;Ｈ,５.７４。
１４２−１４３℃;[α]22 D＋４６.４°(c＝１.０,ＣＨ
Ｃl3);ＩＲ(ＣＨＣl3)３０２０,１７６０,１６００,１
４１０cm-1;1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ７.４５−６.７５
(m,１４,ＡrＨ),６.４５(d,１,Ｊ＝１６Ｈz,ＡrＣＨ＝
ＣＨ),５.８１(dd,１,Ｊ＝１６,８.９Ｈz,ＡrＣＨ＝Ｃ
Ｈ),４.８８(dd,１,Ｊ＝８.９,７.４Ｈz,ＯＣＨ2ＣＨ),
４.６１(t,１,Ｊ＝８.９Ｈz,ＯＣＨ 2ＣＨの内のいずれ
か)、４.５５(d,１,Ｊ＝５Ｈz,Ｃ3Ｈ),４.５３(d,１,Ｊ
＝１４.７Ｈz,ＡrＣＨ 2の内のいずれか)、４.２３−４.
１２(m,３,ＡrＣＨ 2の内のいずれか、ＯＣＨ 2ＣＨの内
のいずれか、Ｃ4Ｈ)、３.８２(s,３,ＯＣＨ3)。 元素分析値(Ｃ28Ｈ26Ｎ2Ｏ4として):Ｃ,７３.９９;Ｈ,
５.７７。実測値:Ｃ,７４.０６;Ｈ,５.７４。
【００９０】実施例２ ベンジルアミンとシンナムアルデヒドとから製造したイ
ミンを、実施例１に記載の方法を用いて、４(Ｓ)−フェ
ニルオキサゾリジン−２−オン−３−イルアセチルクロ
リドと反応させて１−ベンジル−３β−[４(Ｓ)−フェ
ニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル]−４β−ス
チリルアゼチジン−２−オンを製造した。mp１８６.５
−１８７.５℃;[α]22 D＝＋５６.９°(c＝１.７,ＣＨＣ
l3);ＩＲ(ＣＨＣl3)３０１０,１７６０,１５００,１４
６０,１４１０cm-1;1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ７.４５−
７.１０(m,１５,ＡrＨ),６.４８(d,１,Ｊ＝１６Ｈz,Ｃ
Ｈ＝ＣＨ−Ａr),５.８７(dd,１,Ｊ＝９,１６Ｈz,ＣＨ＝
ＣＨ−Ａr)、４.８８(dd,１,Ｊ＝７.４,８.９Ｈz,ＯＣ
Ｈ2ＣＨ)、４.６１(t,１,Ｊ＝８.９,ＯＣＨ 2ＣＨの内の
いずれか)、４.５５(d,１,Ｊ＝１６Ｈz,ＡrＣＨ 2の内の
いずれか)、４.５４(d,１,Ｊ＝４.７Ｈz,Ｃ−３Ｈ,４.
５５における２重結合と重なる)、４.２１(dd,１,Ｊ＝
４.７,９.０Ｈz,Ｃ−４Ｈ),４.１７(dd,Ｊ＝７.４,８.
９Ｈz,ＯＣＨ 2ＣＨの内のいずれか)、４.１４(d,１,Ｊ
−１６Ｈz,ＡrＣＨ 2の内のいずれか)。 元素分析値(Ｃ27Ｈ24Ｎ2Ｏ3として):Ｃ,７６.３９;Ｈ,
５.７０。実測値:Ｃ,７６.５３;Ｈ,５.６９。
ミンを、実施例１に記載の方法を用いて、４(Ｓ)−フェ
ニルオキサゾリジン−２−オン−３−イルアセチルクロ
リドと反応させて１−ベンジル−３β−[４(Ｓ)−フェ
ニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル]−４β−ス
チリルアゼチジン−２−オンを製造した。mp１８６.５
−１８７.５℃;[α]22 D＝＋５６.９°(c＝１.７,ＣＨＣ
l3);ＩＲ(ＣＨＣl3)３０１０,１７６０,１５００,１４
６０,１４１０cm-1;1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ７.４５−
７.１０(m,１５,ＡrＨ),６.４８(d,１,Ｊ＝１６Ｈz,Ｃ
Ｈ＝ＣＨ−Ａr),５.８７(dd,１,Ｊ＝９,１６Ｈz,ＣＨ＝
ＣＨ−Ａr)、４.８８(dd,１,Ｊ＝７.４,８.９Ｈz,ＯＣ
Ｈ2ＣＨ)、４.６１(t,１,Ｊ＝８.９,ＯＣＨ 2ＣＨの内の
いずれか)、４.５５(d,１,Ｊ＝１６Ｈz,ＡrＣＨ 2の内の
いずれか)、４.５４(d,１,Ｊ＝４.７Ｈz,Ｃ−３Ｈ,４.
５５における２重結合と重なる)、４.２１(dd,１,Ｊ＝
４.７,９.０Ｈz,Ｃ−４Ｈ),４.１７(dd,Ｊ＝７.４,８.
９Ｈz,ＯＣＨ 2ＣＨの内のいずれか)、４.１４(d,１,Ｊ
−１６Ｈz,ＡrＣＨ 2の内のいずれか)。 元素分析値(Ｃ27Ｈ24Ｎ2Ｏ3として):Ｃ,７６.３９;Ｈ,
５.７０。実測値:Ｃ,７６.５３;Ｈ,５.６９。
【００９１】実施例３ ベンジルアミンと３−(２−フリル)アクロレインとから
製造したイミンを、実施例１に記載の方法を用いて、４
(Ｓ)−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イルア
セチルクロリドと縮合して、１−ベンジル−３β−[４
(Ｓ)−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル]
−４β−[２−(２−フリル)エテニル]アゼチジン−２−
オンを得た。mp１８１−１８２℃;[α]20 D＝＋１３.６
℃(c＝１.６,ＣＨＣl3)、ＩＲ(ＣＨＣl3)３０２０,１７
６０,１６６０,１５００,１４６０,１４１０cm-1;1Ｈ
ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ７.４５−７.０７(m,１１,ＡrＨ),
６.３９(dd,１,Ｊ＝１.８,３.３Ｈz,ＯＣＨ＝ＣＨ),６.
２７(d,１,Ｊ＝１６Ｈz,Ｎ−ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ),６.２
５(d,１,Ｊ＝３.３Ｈz,Ｏ−Ｃ＝ＣＨ),５.７５(dd,１,
Ｊ＝１６,８.９Ｈz,Ｎ−ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ)、４.９１(d
d,１,Ｊ＝８.８,７.４Ｈz,ＯＣＨ2ＣＨ),４.６５(t,１,
Ｊ＝８.９Ｈz,ＯＣＨ 2ＣＨの内のいずれか)、４.６１
(d,１,Ｊ＝１５Ｈz,ＡrＣＨ 2の内のいずれか)、４.５５
(d,１,Ｊ＝４.８Ｈz,Ｃ−３Ｈ),４.２０(dd,１,Ｊ＝７.
４,８.８Ｈz,ＯＣＨ 2ＣＨの内のいずれか)、４.１１(d
d,１,Ｊ＝４.８,８.９Ｈz,Ｃ−４Ｈ)、４.０２(d,１,Ｊ
＝１５Ｈz,ＡrＣＨ 2の内のいずれか)。 元素分析値(Ｃ25Ｈ22Ｎ2Ｏ4として):Ｃ,７２.４４;Ｈ,
５.３５。実測値:Ｃ,７２.４４;Ｈ,５.４１。
製造したイミンを、実施例１に記載の方法を用いて、４
(Ｓ)−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イルア
セチルクロリドと縮合して、１−ベンジル−３β−[４
(Ｓ)−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル]
−４β−[２−(２−フリル)エテニル]アゼチジン−２−
オンを得た。mp１８１−１８２℃;[α]20 D＝＋１３.６
℃(c＝１.６,ＣＨＣl3)、ＩＲ(ＣＨＣl3)３０２０,１７
６０,１６６０,１５００,１４６０,１４１０cm-1;1Ｈ
ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ７.４５−７.０７(m,１１,ＡrＨ),
６.３９(dd,１,Ｊ＝１.８,３.３Ｈz,ＯＣＨ＝ＣＨ),６.
２７(d,１,Ｊ＝１６Ｈz,Ｎ−ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ),６.２
５(d,１,Ｊ＝３.３Ｈz,Ｏ−Ｃ＝ＣＨ),５.７５(dd,１,
Ｊ＝１６,８.９Ｈz,Ｎ−ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ)、４.９１(d
d,１,Ｊ＝８.８,７.４Ｈz,ＯＣＨ2ＣＨ),４.６５(t,１,
Ｊ＝８.９Ｈz,ＯＣＨ 2ＣＨの内のいずれか)、４.６１
(d,１,Ｊ＝１５Ｈz,ＡrＣＨ 2の内のいずれか)、４.５５
(d,１,Ｊ＝４.８Ｈz,Ｃ−３Ｈ),４.２０(dd,１,Ｊ＝７.
４,８.８Ｈz,ＯＣＨ 2ＣＨの内のいずれか)、４.１１(d
d,１,Ｊ＝４.８,８.９Ｈz,Ｃ−４Ｈ)、４.０２(d,１,Ｊ
＝１５Ｈz,ＡrＣＨ 2の内のいずれか)。 元素分析値(Ｃ25Ｈ22Ｎ2Ｏ4として):Ｃ,７２.４４;Ｈ,
５.３５。実測値:Ｃ,７２.４４;Ｈ,５.４１。
【００９２】実施例４ １−ベンジル−３β−[(Ｓ)−
４−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル]−
４β−[２−(３−メトキシフェニル)エチル]アゼチジン
−２−オン 実施例１に記載の方法で製造した３−メトキシスチリル
置換アゼチジノン(０.５５２g、１.２２ミリモル)をジ
クロロメタン(２０ml)中、５％Ｐd(０.０５２g)／炭素
触媒上で、室温にて３時間、水素添加した[風船圧下]。
セライトを通して濾過し、減圧下で溶媒を除去して、対
応する４β−[２−(３−メトキシフェニル)エチル]アゼ
チジノン[式(８)の化合物、０.５５５g(１００％)、白
色固体]を得た。ヘキサン−酢酸エチルから再結晶し
て、長針状結晶を得た。mp１３４−１３５℃;[α]23 D＋
３８.６°(c＝２.２,ＣＨＣl3);ＩＲ(ＣＨＣl3)３０１
０,１７５５,１６０５,１５９０,１４１０cm-1;1Ｈ Ｎ
ＭＲδ７.４４−６.４２(m,１４,ＡrＨ),４.９７−４.
８４(br t,１,ＯＣＨ2ＣＨ),４.６８(t,１,Ｊ＝９Ｈz,
ＯＣＨ 2の内のいずれか)、４.６４−４.５９(br d,１,
Ｃ3Ｈ),４.３２(s,２,ＡrＣＨ2)、４.２７(dd,１,Ｊ＝
６.４,９.０Ｈz,ＯＣＨ 2の内のいずれか)、３.７７(s,
３,ＯＣＨ3)、３.５７(dt,１,Ｊ＝６.６,４.９Ｈz,Ｃ4
Ｈ),２.３６(br t,１,Ｊ＝８Ｈz,ＡrＣＨ 2ＣＨ2),１.５
６−１.４４(br q,１,ＡrＣＨ 2ＣＨ2)。 元素分析値(Ｃ20Ｈ24Ｎ4Ｏ6として):Ｃ,７３.６６;Ｈ,
６.１８。実測値:Ｃ,７３.４８;Ｈ,６.１１。
４−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル]−
４β−[２−(３−メトキシフェニル)エチル]アゼチジン
−２−オン 実施例１に記載の方法で製造した３−メトキシスチリル
置換アゼチジノン(０.５５２g、１.２２ミリモル)をジ
クロロメタン(２０ml)中、５％Ｐd(０.０５２g)／炭素
触媒上で、室温にて３時間、水素添加した[風船圧下]。
セライトを通して濾過し、減圧下で溶媒を除去して、対
応する４β−[２−(３−メトキシフェニル)エチル]アゼ
チジノン[式(８)の化合物、０.５５５g(１００％)、白
色固体]を得た。ヘキサン−酢酸エチルから再結晶し
て、長針状結晶を得た。mp１３４−１３５℃;[α]23 D＋
３８.６°(c＝２.２,ＣＨＣl3);ＩＲ(ＣＨＣl3)３０１
０,１７５５,１６０５,１５９０,１４１０cm-1;1Ｈ Ｎ
ＭＲδ７.４４−６.４２(m,１４,ＡrＨ),４.９７−４.
８４(br t,１,ＯＣＨ2ＣＨ),４.６８(t,１,Ｊ＝９Ｈz,
ＯＣＨ 2の内のいずれか)、４.６４−４.５９(br d,１,
Ｃ3Ｈ),４.３２(s,２,ＡrＣＨ2)、４.２７(dd,１,Ｊ＝
６.４,９.０Ｈz,ＯＣＨ 2の内のいずれか)、３.７７(s,
３,ＯＣＨ3)、３.５７(dt,１,Ｊ＝６.６,４.９Ｈz,Ｃ4
Ｈ),２.３６(br t,１,Ｊ＝８Ｈz,ＡrＣＨ 2ＣＨ2),１.５
６−１.４４(br q,１,ＡrＣＨ 2ＣＨ2)。 元素分析値(Ｃ20Ｈ24Ｎ4Ｏ6として):Ｃ,７３.６６;Ｈ,
６.１８。実測値:Ｃ,７３.４８;Ｈ,６.１１。
【００９３】実施例５ メチル５−[３β−(t−ブチル
オキシカルボニルアミノ)アゼチジン−２−オン−４β
−イル]−３−オキソペンタノエート リチウム線(０.５４８g、７９ミリモル)を−７８℃にお
いて、アンモニア(５５ml)に加え、この混合物を一時的
に温めて、その金属溶液を調製し、次に、アルゴン圧力
下にて、再び−７８℃にまで冷却した。この暗青色の溶
液を、最初、t−ブタノール(１２ml)で処理した。次
に、ＴＨＦ:t−ブタノール(３:１の混合液、２４ml)中
の１−ベンジル−３β−(４−フェニルオキサゾリジン
−２−オン−３−イル)−４β−[２−(３−メトキシフ
ェニル)エチル]アゼチジン−２−オン(２.３６g、５.１
７ミリモル)の溶液を、カニューレを通して、５分間か
けて加えた。正確に３０分間、さらに撹拌した後、乾燥
したベンゼン(２ml)を加えた。その青色は、約１分後に
消滅した。酢酸アンモニウム(６.０８g、７９ミリモル)
を加え、冷却浴を除去し、大部分のアンモニアを、水銀
バブラーによって留去した。溶媒および残留アンモニア
を、減圧下、４０℃において除去した。残存している白
色固体をＴＨＦ:Ｈ2Ｏ(１:１、５０ml)中に懸濁し、Ｈ
Ｃl(３Ｎ)を用いて酸性にし、ジ−t−ブチルジカルボネ
ート(１.８ml、７.８ミリモル)で処理した。この２相の
混合物を１２時間、激しく撹拌し、次に、ジクロロメタ
ン(２００ml)とＨ2Ｏ(５０ml)の間に分配した。その水
相をジクロロメタン(５０ml)で再び抽出し、有機相を合
わせて、ＮaＨＣＯ3飽和水溶液(５０ml)で洗浄し、Ｎa2
ＳＯ4で乾燥し、濃縮した。その残留物を、酢酸エチル
中の４０％ヘキサンを用いて、シリカゲル(１１０ｇ)ク
ロマトグラフィーを行ない、不完全に精製されたジヒド
ロ芳香族３β−t−ブチルオキシカルボニルアミノ−４
β−[２−(５−メトキシシクロヘキサン−１,４−ジエ
ン)エチル]アゼチジノン−２−オン(１.２３g、ろう状
の固体)を得た。
オキシカルボニルアミノ)アゼチジン−２−オン−４β
−イル]−３−オキソペンタノエート リチウム線(０.５４８g、７９ミリモル)を−７８℃にお
いて、アンモニア(５５ml)に加え、この混合物を一時的
に温めて、その金属溶液を調製し、次に、アルゴン圧力
下にて、再び−７８℃にまで冷却した。この暗青色の溶
液を、最初、t−ブタノール(１２ml)で処理した。次
に、ＴＨＦ:t−ブタノール(３:１の混合液、２４ml)中
の１−ベンジル−３β−(４−フェニルオキサゾリジン
−２−オン−３−イル)−４β−[２−(３−メトキシフ
ェニル)エチル]アゼチジン−２−オン(２.３６g、５.１
７ミリモル)の溶液を、カニューレを通して、５分間か
けて加えた。正確に３０分間、さらに撹拌した後、乾燥
したベンゼン(２ml)を加えた。その青色は、約１分後に
消滅した。酢酸アンモニウム(６.０８g、７９ミリモル)
を加え、冷却浴を除去し、大部分のアンモニアを、水銀
バブラーによって留去した。溶媒および残留アンモニア
を、減圧下、４０℃において除去した。残存している白
色固体をＴＨＦ:Ｈ2Ｏ(１:１、５０ml)中に懸濁し、Ｈ
Ｃl(３Ｎ)を用いて酸性にし、ジ−t−ブチルジカルボネ
ート(１.８ml、７.８ミリモル)で処理した。この２相の
混合物を１２時間、激しく撹拌し、次に、ジクロロメタ
ン(２００ml)とＨ2Ｏ(５０ml)の間に分配した。その水
相をジクロロメタン(５０ml)で再び抽出し、有機相を合
わせて、ＮaＨＣＯ3飽和水溶液(５０ml)で洗浄し、Ｎa2
ＳＯ4で乾燥し、濃縮した。その残留物を、酢酸エチル
中の４０％ヘキサンを用いて、シリカゲル(１１０ｇ)ク
ロマトグラフィーを行ない、不完全に精製されたジヒド
ロ芳香族３β−t−ブチルオキシカルボニルアミノ−４
β−[２−(５−メトキシシクロヘキサン−１,４−ジエ
ン)エチル]アゼチジノン−２−オン(１.２３g、ろう状
の固体)を得た。
【００９４】このジエン生成物をジクロロメタン中の５
０％メタノール(２５ml)中に溶解し、ピリジン(１滴)お
よびスダン(Ｓudan)ＩＩＩ染料[アルドリッヒ・ケミカ
ル(Ａldrich Ｃhemical)Ｃo.](約１mg)を用いて処理
し、その赤色が消失するまで、−７８℃においてオゾン
分解を行なった。ジメチルスルフィド(３ml)を加え、冷
却浴を除去し、その反応混合物を室温にて、５時間撹拌
した。得られた薄いオレンジ色の溶液を、食塩水(１０
０ml)中に注ぎ入れ、ジクロロメタン(１×２００ml、１
×５０ml)で抽出した。その有機相を合わせ、Ｎa2ＳＯ4
で乾燥し、濃縮した。その残留物を、ジクロロメタン中
の７％イソプロパノールを用いて、シリカゲル(６５g)
クロマトグラフィーを行ない、メチル５−[３β−(t−
ブチルオキシカルボニルアミノ)アゼチジン−２−オン
−４β−イル]−３−オキソペンタノエート(０.９７g、
式(８)の化合物からの収率、６０％、粗製の白色固体)
を得た。トルエンから再結晶して、無色の針状結晶を得
た。mp１２２−１２３℃;[α]20 D＋４８.６°(c＝１.
４,ＣＨＣl3);ＩＲ(ＣＨＣl3)３４３０,３４２０,３３
４０(br),３０２０,２９９０,１７７０,１７２０,１５
１０,１３７０,１２５０,１１６０cm-1;1Ｈ ＮＭＲ(Ｃ
ＤＣl3)δ６.５１(br s,１,β−ラクタムのＮＨ)、５.
５０(br d,１,ＢocＮＨ),５.０５−４.９８(m,１,Ｃ−
３Ｈ),３.８３−３.７１(m,１,Ｃ−４Ｈ),３.７５(s,
３,ＯＣＨ3),３.４８(s,２,ＣＯＣＨ2ＣＯ),２.７４−
２.５６(m,２,ＣＨ2ＣＨ 2ＣＯ),１.９３−１.７４(m,
２,ＣＨ 2ＣＨ2ＣＯ),１.45(s,９,t−ブチル)。 元素分析値(Ｃ14Ｈ22Ｎ2Ｏ6として):Ｃ,５３.４９;Ｈ,
７.０６。実測値:Ｃ,５３.５６;Ｈ,７.１１。
０％メタノール(２５ml)中に溶解し、ピリジン(１滴)お
よびスダン(Ｓudan)ＩＩＩ染料[アルドリッヒ・ケミカ
ル(Ａldrich Ｃhemical)Ｃo.](約１mg)を用いて処理
し、その赤色が消失するまで、−７８℃においてオゾン
分解を行なった。ジメチルスルフィド(３ml)を加え、冷
却浴を除去し、その反応混合物を室温にて、５時間撹拌
した。得られた薄いオレンジ色の溶液を、食塩水(１０
０ml)中に注ぎ入れ、ジクロロメタン(１×２００ml、１
×５０ml)で抽出した。その有機相を合わせ、Ｎa2ＳＯ4
で乾燥し、濃縮した。その残留物を、ジクロロメタン中
の７％イソプロパノールを用いて、シリカゲル(６５g)
クロマトグラフィーを行ない、メチル５−[３β−(t−
ブチルオキシカルボニルアミノ)アゼチジン−２−オン
−４β−イル]−３−オキソペンタノエート(０.９７g、
式(８)の化合物からの収率、６０％、粗製の白色固体)
を得た。トルエンから再結晶して、無色の針状結晶を得
た。mp１２２−１２３℃;[α]20 D＋４８.６°(c＝１.
４,ＣＨＣl3);ＩＲ(ＣＨＣl3)３４３０,３４２０,３３
４０(br),３０２０,２９９０,１７７０,１７２０,１５
１０,１３７０,１２５０,１１６０cm-1;1Ｈ ＮＭＲ(Ｃ
ＤＣl3)δ６.５１(br s,１,β−ラクタムのＮＨ)、５.
５０(br d,１,ＢocＮＨ),５.０５−４.９８(m,１,Ｃ−
３Ｈ),３.８３−３.７１(m,１,Ｃ−４Ｈ),３.７５(s,
３,ＯＣＨ3),３.４８(s,２,ＣＯＣＨ2ＣＯ),２.７４−
２.５６(m,２,ＣＨ2ＣＨ 2ＣＯ),１.９３−１.７４(m,
２,ＣＨ 2ＣＨ2ＣＯ),１.45(s,９,t−ブチル)。 元素分析値(Ｃ14Ｈ22Ｎ2Ｏ6として):Ｃ,５３.４９;Ｈ,
７.０６。実測値:Ｃ,５３.５６;Ｈ,７.１１。
【００９５】上記の如く製造した３−t−ＢＯＣ−アミ
ノアゼチジニルβ−ケトエステルを、次に、以下に示す
実施例６の製造法を用いて、３−ヒドロキシ−１−カル
バ(１−デチア)−３−セフェムエステルに転換した。
ノアゼチジニルβ−ケトエステルを、次に、以下に示す
実施例６の製造法を用いて、３−ヒドロキシ−１−カル
バ(１−デチア)−３−セフェムエステルに転換した。
【００９６】実施例６ ベンジル７β−(t−ブチルオキ
シカルボニルアミノ)−３−ヒドロキシ−１−カルバ(１
−デチア)−３−セフェム−４−カルボキシレート Ａ．ジアゾの導入 アセトニトリル(１０ml)中のβ−ケトエステル(１.１３
g、３.６ミリモル)の０℃の溶液にp−トルエンスルホニ
ルアジド(ジクロロメタン中の１.５Ｍ溶液、３.６ml)お
よびジイソプロピルエチルアミン(０.１３ml、０.７５
ミリモル)を加えた。この反応物をホイルで被い、室温
にて２時間撹拌し、次に、ジクロロメタン(１００ml)、
および酒石酸(０.５Ｍ、１０ml)を含む食塩水(５０ml)
との間に分配した。その水相をジクロロメタン(５０ml)
を用いて再び抽出し、その有機相を合わせて、Ｎa2ＳＯ
4で乾燥し、濃縮した。その残留物をジクロロメタン中
の５％イソプロパノールを用いて、シリカ(１００g)上
でクロマトグラフィーにかけて、ジアゾケトエステル
[１.１５g(９４％)、白色固体]を得た。酢酸エチル−ヘ
キサンから再結晶して、小針状結晶を得た。mp１３６−
１３７℃(分解);[α]2 0 D＋６５.８°(c＝０.６,ＣＨＣl
3);ＩＲ(ＣＨＣl3)３４４０,３４２０,３３６０(br),３
０２０,２９９０,２１５０,１７７０,１７２０,１６５
０,１５１０,１４４０,１３７０,１３２０,１１６０cm
-1;1Ｈ ＮＭＲδ６.４９(br s,１,β−ラクタムりＮ
Ｈ);５.４６(d,１,Ｊ＝８.６,ＢocＮＨ);５.０６(dd,
１,Ｊ＝４.８Ｈz,８.１Ｈz;Ｃ3Ｈ);３.８５(s,３,ＯＣ
Ｈ3);３.８５−３.７８(m,１,Ｃ4Ｈ);３.０６−２.８２
(m,２,ＣＨ2ＣＨ 2ＣＯ);２.０−１.７５(m,２,ＣＨ 2Ｃ
Ｈ2ＣＯ);１.４５(s,９,t−ブチル)。 元素分析値(Ｃ14Ｈ20Ｎ4Ｏ6として):Ｃ,４９.４０;Ｈ,
５.９２。実測値:Ｃ,４９.４７;Ｈ,５.９３。
シカルボニルアミノ)−３−ヒドロキシ−１−カルバ(１
−デチア)−３−セフェム−４−カルボキシレート Ａ．ジアゾの導入 アセトニトリル(１０ml)中のβ−ケトエステル(１.１３
g、３.６ミリモル)の０℃の溶液にp−トルエンスルホニ
ルアジド(ジクロロメタン中の１.５Ｍ溶液、３.６ml)お
よびジイソプロピルエチルアミン(０.１３ml、０.７５
ミリモル)を加えた。この反応物をホイルで被い、室温
にて２時間撹拌し、次に、ジクロロメタン(１００ml)、
および酒石酸(０.５Ｍ、１０ml)を含む食塩水(５０ml)
との間に分配した。その水相をジクロロメタン(５０ml)
を用いて再び抽出し、その有機相を合わせて、Ｎa2ＳＯ
4で乾燥し、濃縮した。その残留物をジクロロメタン中
の５％イソプロパノールを用いて、シリカ(１００g)上
でクロマトグラフィーにかけて、ジアゾケトエステル
[１.１５g(９４％)、白色固体]を得た。酢酸エチル−ヘ
キサンから再結晶して、小針状結晶を得た。mp１３６−
１３７℃(分解);[α]2 0 D＋６５.８°(c＝０.６,ＣＨＣl
3);ＩＲ(ＣＨＣl3)３４４０,３４２０,３３６０(br),３
０２０,２９９０,２１５０,１７７０,１７２０,１６５
０,１５１０,１４４０,１３７０,１３２０,１１６０cm
-1;1Ｈ ＮＭＲδ６.４９(br s,１,β−ラクタムりＮ
Ｈ);５.４６(d,１,Ｊ＝８.６,ＢocＮＨ);５.０６(dd,
１,Ｊ＝４.８Ｈz,８.１Ｈz;Ｃ3Ｈ);３.８５(s,３,ＯＣ
Ｈ3);３.８５−３.７８(m,１,Ｃ4Ｈ);３.０６−２.８２
(m,２,ＣＨ2ＣＨ 2ＣＯ);２.０−１.７５(m,２,ＣＨ 2Ｃ
Ｈ2ＣＯ);１.４５(s,９,t−ブチル)。 元素分析値(Ｃ14Ｈ20Ｎ4Ｏ6として):Ｃ,４９.４０;Ｈ,
５.９２。実測値:Ｃ,４９.４７;Ｈ,５.９３。
【００９７】Ｂ．エステル交換反応 ベンジルアルコール(２０ml、１９３ミリモル)とイソプ
ロポキシドチタニウム(０.７８ml、２.６２ミリモル)と
の溶液を、減圧下(１mmＨg)で、４５分間撹拌して、イ
ソプロパノールを除去した。フラスコをホイルで被い、
アルゴンを通して、ジアゾβ−ケトメチルエステル(０.
９５３g、２.８０ミリモル)を加えた。この溶液を３６
℃において、４２時間加熱し、ジエチルエーテル(６０m
l)で希釈し、Ｎa2ＳＯ4飽和水溶液(３ml)で処理した。
この混合物を一夜激しく撹拌し、次にセライトのパッド
(Ｐad)を通して濾過した。回転エバポレーターによって
エーテルを除去した後、クーゲルロール(Ｋugelrohr)オ
ーブン(１５分、５０℃)を用いて、ベンジルアルコール
を蒸留して除いた。その残留物をシリカゲル(１００g)
クロマトグラフィーにかけて、対応するジアゾβ−ケト
ベンジルエステル(０.８３７g、７２％、白色固体)を得
た。mp１５２−１５３(分解);[α]20 D＋５５.６°(c＝
０.７,ＣＨＣl3);ＩＲ(ＣＨＣl3)３４５０,３４２０,３
３５０(br),３０２０,２９９０,２１５０,１７７０,１
７１５,１６５５,１５１０,１３７０,１３０５,１１６
５cm-1;1Ｈ ＮＭＲδ７.４５−７.３(m,５,ＡrＨ),６.
４(br s,１,ＮＨ β−ラクタムのＮＨ)、５.４０(d,１,
Ｊ＝８.６,ＢocＮＨ),５.２６(s,２,ＡrＣＨ2),５.０６
(br dd,１,Ｊ＝４.５Ｈz,８.５Ｈz;Ｃ3Ｈ),３.７９(dt,
Ｊ＝４.５,８.５Ｈz,Ｃ4Ｈ),３.０５−２.８２(m,２,Ｃ
Ｈ2ＣＨ 2ＣＯ);２.０−１.７３(m,２,ＣＨ 2ＣＨ2ＣＯ),
１.４５(s,９,t−ブチル)。 元素分析値(Ｃ20Ｈ24Ｎ4Ｏ6として):Ｃ,５７.６８;Ｈ,
５.８１。実測値:Ｃ,５７.５７;Ｈ,５.７４。
ロポキシドチタニウム(０.７８ml、２.６２ミリモル)と
の溶液を、減圧下(１mmＨg)で、４５分間撹拌して、イ
ソプロパノールを除去した。フラスコをホイルで被い、
アルゴンを通して、ジアゾβ−ケトメチルエステル(０.
９５３g、２.８０ミリモル)を加えた。この溶液を３６
℃において、４２時間加熱し、ジエチルエーテル(６０m
l)で希釈し、Ｎa2ＳＯ4飽和水溶液(３ml)で処理した。
この混合物を一夜激しく撹拌し、次にセライトのパッド
(Ｐad)を通して濾過した。回転エバポレーターによって
エーテルを除去した後、クーゲルロール(Ｋugelrohr)オ
ーブン(１５分、５０℃)を用いて、ベンジルアルコール
を蒸留して除いた。その残留物をシリカゲル(１００g)
クロマトグラフィーにかけて、対応するジアゾβ−ケト
ベンジルエステル(０.８３７g、７２％、白色固体)を得
た。mp１５２−１５３(分解);[α]20 D＋５５.６°(c＝
０.７,ＣＨＣl3);ＩＲ(ＣＨＣl3)３４５０,３４２０,３
３５０(br),３０２０,２９９０,２１５０,１７７０,１
７１５,１６５５,１５１０,１３７０,１３０５,１１６
５cm-1;1Ｈ ＮＭＲδ７.４５−７.３(m,５,ＡrＨ),６.
４(br s,１,ＮＨ β−ラクタムのＮＨ)、５.４０(d,１,
Ｊ＝８.６,ＢocＮＨ),５.２６(s,２,ＡrＣＨ2),５.０６
(br dd,１,Ｊ＝４.５Ｈz,８.５Ｈz;Ｃ3Ｈ),３.７９(dt,
Ｊ＝４.５,８.５Ｈz,Ｃ4Ｈ),３.０５−２.８２(m,２,Ｃ
Ｈ2ＣＨ 2ＣＯ);２.０−１.７３(m,２,ＣＨ 2ＣＨ2ＣＯ),
１.４５(s,９,t−ブチル)。 元素分析値(Ｃ20Ｈ24Ｎ4Ｏ6として):Ｃ,５７.６８;Ｈ,
５.８１。実測値:Ｃ,５７.５７;Ｈ,５.７４。
【００９８】Ｃ．ロジウム(ＩＩ)による環化反応 アルミナを通したクロロホルム(６ml)中のジアゾβ−ケ
トベンジルエステル(０.１２g、０.２９ミリモル)の溶
液を加熱還流し、酢酸ロジウム(ＩＩ)２量体(１.５mg、
０.００３４ミリモル)で処理した。２０分間加熱した
後、標題の化合物を得た。1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3,３００
ＭＨz)δ１１.３(br s,１Ｈ,ＯＨ),７.５０−７.３０
(m,５Ｈ,ＡrＨ),５.３７−５.２７(ＡＢパターン,２Ｈ,
ＡrＣＨ2),５.２０−５.０８(m,２Ｈ,Ｃ７−ＨおよびＢ
ＯＣＮＨ),３.８３−３.７２(m,１Ｈ,Ｃ６−Ｈ),２.５
８−２.４５(m,２Ｈ,Ｃ２メチレンプロトン),２.１２−
２.００(m,１Ｈ,Ｃ１メチレンプロトンの内のいずれ
か),１.７４−１.５８(m,１Ｈ,Ｃ１メチレンプロトンの
内のいずれか),１.４７(s,９Ｈ,t−ブチル基)
トベンジルエステル(０.１２g、０.２９ミリモル)の溶
液を加熱還流し、酢酸ロジウム(ＩＩ)２量体(１.５mg、
０.００３４ミリモル)で処理した。２０分間加熱した
後、標題の化合物を得た。1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3,３００
ＭＨz)δ１１.３(br s,１Ｈ,ＯＨ),７.５０−７.３０
(m,５Ｈ,ＡrＨ),５.３７−５.２７(ＡＢパターン,２Ｈ,
ＡrＣＨ2),５.２０−５.０８(m,２Ｈ,Ｃ７−ＨおよびＢ
ＯＣＮＨ),３.８３−３.７２(m,１Ｈ,Ｃ６−Ｈ),２.５
８−２.４５(m,２Ｈ,Ｃ２メチレンプロトン),２.１２−
２.００(m,１Ｈ,Ｃ１メチレンプロトンの内のいずれ
か),１.７４−１.５８(m,１Ｈ,Ｃ１メチレンプロトンの
内のいずれか),１.４７(s,９Ｈ,t−ブチル基)
【００９９】実施例７ １−ベンジル−３β−[４(Ｓ)
フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル]−４β
−ヒドロキシメチルアゼチジン−２−オン ピリジン(２滴)およびスダン(Ｓudan)ＩＩＩ染料[アル
ドリッヒ・ケミカル(Ａldrich chemical)co.](数mg)を
含むジクロロメタン中の５０％メタノール(８０ml)中の
１−ベンジル−３β−[４(Ｓ)−フェニルオキサゾリジ
ン−２−オン−３−イル)−４β−スチリル−アゼチジ
ン−２−オン(３.０g、７.０６ミリモル)の溶液を−７
８℃において酸素中のオゾン希釈混合物で処理した。染
色の赤色が消失した時、オゾン流入器を除去し、ジメチ
ルスルフィド(８ml)を加えた。この容液を室温にて３時
間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。得られた油をエタノ
ール(３５ml)に再び溶解し、０℃に冷却し、硼水素化ナ
トリウム(０.４０g、１０.６ミリモル)で処理した。約
１５分後、大量の沈澱が生成した。水(３５ml)を加え、
室温に保ち、さらに３０分間撹拌した。大部分のエタノ
ールを減圧下で除去し、残存したスラリーを、ジクロロ
メタン(２００ml)および水(２００ml)間に分配した。そ
の有機相をＮa2ＳＯ4で乾燥し、濃縮して白色の固体を
得た。酢酸エチル−ジクロロメタンから再結晶し(１次
晶の収量、１.８８７g)、次に酢酸エチル−ヘキサンか
ら再結晶して(２次晶の収量、０.５０１g)、１−ベンジ
ル−３β−[４(Ｓ)−フェニルオキサゾリジン−２−オ
ン−３−イル]−４β−ヒドロキシメチル−アゼチジン
−２−オン[２.３８８g(９６％)、白色針状結晶]を得
た。mp１５９.５−１６０.０℃;[α]23 D＋１０９.１°
(c＝２.２,ＣＨＣl3);ＩＲ３４５０(br),３０１０,１７
６０,１５００,１４８０,１４６０,１４１０cm-1;1Ｈ
ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ７.５０−７.００(m,１０,ＡrＨ),
５.０９(dd,１,Ｊ＝６.５,９.１Ｈz,ＡrＣＨＣＨ2),４.
７４(t,１,Ｊ＝９.０Ｈz,ＡrＣＨＣＨ 2の内のいずれ
か)、４.４９(d,１,Ｊ＝４.７Ｈz,Ｃ−３Ｈ),４.３２−
４.２６(m,３,ＡrＣＨ 2ＮのＡＢパターンおよびＡrＣＨ
ＣＨ 2の内のいずれか)、３.７１(dt,１,Ｊ＝５.０,７.
２Ｈz,Ｃ−４Ｈ);３.５６−３.３４(m,２,ＣＨ 2ＯＨ),
２.３２(dd,１,Ｊ＝５.１,６.５Ｈz,ＯＨ)。
フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル]−４β
−ヒドロキシメチルアゼチジン−２−オン ピリジン(２滴)およびスダン(Ｓudan)ＩＩＩ染料[アル
ドリッヒ・ケミカル(Ａldrich chemical)co.](数mg)を
含むジクロロメタン中の５０％メタノール(８０ml)中の
１−ベンジル−３β−[４(Ｓ)−フェニルオキサゾリジ
ン−２−オン−３−イル)−４β−スチリル−アゼチジ
ン−２−オン(３.０g、７.０６ミリモル)の溶液を−７
８℃において酸素中のオゾン希釈混合物で処理した。染
色の赤色が消失した時、オゾン流入器を除去し、ジメチ
ルスルフィド(８ml)を加えた。この容液を室温にて３時
間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。得られた油をエタノ
ール(３５ml)に再び溶解し、０℃に冷却し、硼水素化ナ
トリウム(０.４０g、１０.６ミリモル)で処理した。約
１５分後、大量の沈澱が生成した。水(３５ml)を加え、
室温に保ち、さらに３０分間撹拌した。大部分のエタノ
ールを減圧下で除去し、残存したスラリーを、ジクロロ
メタン(２００ml)および水(２００ml)間に分配した。そ
の有機相をＮa2ＳＯ4で乾燥し、濃縮して白色の固体を
得た。酢酸エチル−ジクロロメタンから再結晶し(１次
晶の収量、１.８８７g)、次に酢酸エチル−ヘキサンか
ら再結晶して(２次晶の収量、０.５０１g)、１−ベンジ
ル−３β−[４(Ｓ)−フェニルオキサゾリジン−２−オ
ン−３−イル]−４β−ヒドロキシメチル−アゼチジン
−２−オン[２.３８８g(９６％)、白色針状結晶]を得
た。mp１５９.５−１６０.０℃;[α]23 D＋１０９.１°
(c＝２.２,ＣＨＣl3);ＩＲ３４５０(br),３０１０,１７
６０,１５００,１４８０,１４６０,１４１０cm-1;1Ｈ
ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ７.５０−７.００(m,１０,ＡrＨ),
５.０９(dd,１,Ｊ＝６.５,９.１Ｈz,ＡrＣＨＣＨ2),４.
７４(t,１,Ｊ＝９.０Ｈz,ＡrＣＨＣＨ 2の内のいずれ
か)、４.４９(d,１,Ｊ＝４.７Ｈz,Ｃ−３Ｈ),４.３２−
４.２６(m,３,ＡrＣＨ 2ＮのＡＢパターンおよびＡrＣＨ
ＣＨ 2の内のいずれか)、３.７１(dt,１,Ｊ＝５.０,７.
２Ｈz,Ｃ−４Ｈ);３.５６−３.３４(m,２,ＣＨ 2ＯＨ),
２.３２(dd,１,Ｊ＝５.１,６.５Ｈz,ＯＨ)。
【０１００】実施例８ ３β−ベンジルオキシカルボニ
ルアミノ−４β−ヒドロキシメチルアゼチジン−２−オ
ン ４β−ヒドロキシメチルアゼチジノン(０.４９７g、１.
４１ミリモル)を加温しながら、ＴＨＦ:t−ブタノール
(７:１、８ml)中に溶解し、無水アンモニア(２３ml)中
のリチウム(０.０８７g、１２.６ミリモル)の−７８℃
の溶液を、２分間かけて加えた。さらに２分間撹拌した
後、過剰のリチウムを、ベンゼン中の５０％t−ブタノ
ール(２ml)を用いてクエンチングした。粉状の塩化アン
モニウム(０.６８g、１２.７ミリモル)を加え、そのア
ンモニアを蒸留して除去した。次に、溶媒および残存ア
ンモニアを減圧下で除去した。その残留物を水(１５ml)
中に溶解し、ＮaＨＳＯ4水溶液(１Ｎ)を用いて一時的に
pＨ３の酸性にし、次に、ＮaＯＨ水溶液(３Ｎ)を用いp
Ｈ８の塩基性にした。ベンジルクロロホルメート(０.４
２ml、３.０ミリモル)を加え、その反応物を、水酸化ナ
トリウム水溶液を用いてpＨを約８に保ちながら、室温
にて撹拌した。３時間後、過剰のベンジルクロロホルメ
ートをアンモニア水溶液を用いて分解し、その混合物を
ジクロロメタン(１×１５０ml、１×５０ml)を用いて抽
出した。その有機相をＮa2ＳＯ4で乾燥し、濃縮した。
ジクロロメタン中の１２％イソプロパノールを用いて、
シリカゲル(３５g)クロマトグラフィーを行ない、３β
−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４β−ヒドロキシ
メチル−アゼチジン−２−オン[０.２１９g(６２％)、
白色固体]を得た。ヘキサン−酢酸エチルから再結晶し
て、分析用サンプルを得た。mp１２８.５−１２９.５
℃;[α]23 D＝＋７.１°(c＝１.０,ＣＨＣl3);ＩＲ(ＣＨ
Ｃl3)３４００(v br),３０１０,２９５０,１７６５,１
７２０,１５２０,１３２０,１２３０,１０５０cm-1;1Ｈ
ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ７.３３(s,５,ＡrＨ),６.９４(s,
１,β−lactamのＮＨ)、６.３２(d,１,Ｊ＝１０Ｈz,Ｃ
−３におけるＮＨ)、５.１４(dd,１,Ｊ＝４.９,１０.０
Ｈz,Ｃ−３Ｈ)、５.０７(s;２,ＡrＣＨ 2),3.８５−３.
５５(m,４,Ｃ−４Ｈ,ＣＨ 2ＯＨ)。
ルアミノ−４β−ヒドロキシメチルアゼチジン−２−オ
ン ４β−ヒドロキシメチルアゼチジノン(０.４９７g、１.
４１ミリモル)を加温しながら、ＴＨＦ:t−ブタノール
(７:１、８ml)中に溶解し、無水アンモニア(２３ml)中
のリチウム(０.０８７g、１２.６ミリモル)の−７８℃
の溶液を、２分間かけて加えた。さらに２分間撹拌した
後、過剰のリチウムを、ベンゼン中の５０％t−ブタノ
ール(２ml)を用いてクエンチングした。粉状の塩化アン
モニウム(０.６８g、１２.７ミリモル)を加え、そのア
ンモニアを蒸留して除去した。次に、溶媒および残存ア
ンモニアを減圧下で除去した。その残留物を水(１５ml)
中に溶解し、ＮaＨＳＯ4水溶液(１Ｎ)を用いて一時的に
pＨ３の酸性にし、次に、ＮaＯＨ水溶液(３Ｎ)を用いp
Ｈ８の塩基性にした。ベンジルクロロホルメート(０.４
２ml、３.０ミリモル)を加え、その反応物を、水酸化ナ
トリウム水溶液を用いてpＨを約８に保ちながら、室温
にて撹拌した。３時間後、過剰のベンジルクロロホルメ
ートをアンモニア水溶液を用いて分解し、その混合物を
ジクロロメタン(１×１５０ml、１×５０ml)を用いて抽
出した。その有機相をＮa2ＳＯ4で乾燥し、濃縮した。
ジクロロメタン中の１２％イソプロパノールを用いて、
シリカゲル(３５g)クロマトグラフィーを行ない、３β
−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４β−ヒドロキシ
メチル−アゼチジン−２−オン[０.２１９g(６２％)、
白色固体]を得た。ヘキサン−酢酸エチルから再結晶し
て、分析用サンプルを得た。mp１２８.５−１２９.５
℃;[α]23 D＝＋７.１°(c＝１.０,ＣＨＣl3);ＩＲ(ＣＨ
Ｃl3)３４００(v br),３０１０,２９５０,１７６５,１
７２０,１５２０,１３２０,１２３０,１０５０cm-1;1Ｈ
ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ７.３３(s,５,ＡrＨ),６.９４(s,
１,β−lactamのＮＨ)、６.３２(d,１,Ｊ＝１０Ｈz,Ｃ
−３におけるＮＨ)、５.１４(dd,１,Ｊ＝４.９,１０.０
Ｈz,Ｃ−３Ｈ)、５.０７(s;２,ＡrＣＨ 2),3.８５−３.
５５(m,４,Ｃ−４Ｈ,ＣＨ 2ＯＨ)。
【０１０１】実施例９ １−ベンジル−３β−(４(Ｓ)
−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル)−４
β−[２−(２−フリル)エチル]アゼチジン−２−オン 実施例３に記載の方法で得られた生成物(０.５g)を塩化
メチレン(１０ml)中に溶解し、５％パラジウム／炭素触
媒(０.０５g)の存在下、水素圧下(５０psi)室温にて、
１時間、水素添加した。その還元された混合物を濾過
し、得られた澄明な濾液を蒸留して、標題の化合物を白
色固体として得た。
−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル)−４
β−[２−(２−フリル)エチル]アゼチジン−２−オン 実施例３に記載の方法で得られた生成物(０.５g)を塩化
メチレン(１０ml)中に溶解し、５％パラジウム／炭素触
媒(０.０５g)の存在下、水素圧下(５０psi)室温にて、
１時間、水素添加した。その還元された混合物を濾過
し、得られた澄明な濾液を蒸留して、標題の化合物を白
色固体として得た。
【０１０２】実施例１０ ３β−t−ブチルオキシカル
ボニルアミノ−４β−[２−(２−フリル)−エチル]アゼ
チジン−２−オン 窒素導入管、アンモニア導入管、撹拌器、温度計および
乾燥管を備付した５口フラスコ(５００ml)をアセトン−
ドライアイス浴中、窒素雰囲気下、約−７０℃にまで冷
却した。アンモニアを流入し、窒素の流入を停止し、ア
ンモニア(約２００ml)をフラスコ内に集めた。リチウム
線を小片に切ってリチウム(１.６６g、２４０ミリモル)
を得、ベンゼンとジエチルエーテルとを用いてアルゴン
雰囲気下で洗浄し、集めたアンモニアに加えた。
ボニルアミノ−４β−[２−(２−フリル)−エチル]アゼ
チジン−２−オン 窒素導入管、アンモニア導入管、撹拌器、温度計および
乾燥管を備付した５口フラスコ(５００ml)をアセトン−
ドライアイス浴中、窒素雰囲気下、約−７０℃にまで冷
却した。アンモニアを流入し、窒素の流入を停止し、ア
ンモニア(約２００ml)をフラスコ内に集めた。リチウム
線を小片に切ってリチウム(１.６６g、２４０ミリモル)
を得、ベンゼンとジエチルエーテルとを用いてアルゴン
雰囲気下で洗浄し、集めたアンモニアに加えた。
【０１０３】t−ブチルアルコール(３.８５ml、７２ミ
リモル)を含むテトラヒドロフラン(８０ml)中の１−ベ
ンジル−３β−[４(Ｓ)−フェニルオキサゾリジン−２
−オン−３−イル]−４β−[２−(２−フリル)エチル]
−アゼチジン−２−オン(１０g、２４ミリモル)の溶液
を、得られた青色のリチウム−アンモニア溶液に４.５
分かけて滴加した。この反応混合物の温度は−４６℃に
まで上昇し、この混合物を約３分間、撹拌した。この反
応を１,２−ジクロロエタン(１８.９ml)および酢酸(３.
１４ml)を用いてクエンチングした。この混合物を室温
にまで加温して、アンモニアを蒸留し、ＴＨＦを蒸留し
て除去した。ＴＨＦを再び加え、蒸留してアンモニアを
全て除去した。生成物であるその残留物に、ＴＨＦ水溶
液を加え、次にジ−t−ブチルジカルボネート(１１.５
８ml、４８ミリモル)を加え、その混合物を室温にて一
夜、撹拌した。
リモル)を含むテトラヒドロフラン(８０ml)中の１−ベ
ンジル−３β−[４(Ｓ)−フェニルオキサゾリジン−２
−オン−３−イル]−４β−[２−(２−フリル)エチル]
−アゼチジン−２−オン(１０g、２４ミリモル)の溶液
を、得られた青色のリチウム−アンモニア溶液に４.５
分かけて滴加した。この反応混合物の温度は−４６℃に
まで上昇し、この混合物を約３分間、撹拌した。この反
応を１,２−ジクロロエタン(１８.９ml)および酢酸(３.
１４ml)を用いてクエンチングした。この混合物を室温
にまで加温して、アンモニアを蒸留し、ＴＨＦを蒸留し
て除去した。ＴＨＦを再び加え、蒸留してアンモニアを
全て除去した。生成物であるその残留物に、ＴＨＦ水溶
液を加え、次にジ−t−ブチルジカルボネート(１１.５
８ml、４８ミリモル)を加え、その混合物を室温にて一
夜、撹拌した。
【０１０４】この２相の反応混合物を塩化メチレンで抽
出し、その抽出液を乾燥し、蒸発乾固した。その残留物
をジエチルエーテル中に撹拌し、得られた白い固体を濾
過して、生成物である３β−t−ブチルオキシカルボニ
ルアミノ−４β−[２−(２−フリル)エチル]−アゼチジ
ン−２−オン(１.７g、白色固体)を得た。母液をエーテ
ルを用いてトリチュレートして、さらに生成物(９００m
g)を得た。
出し、その抽出液を乾燥し、蒸発乾固した。その残留物
をジエチルエーテル中に撹拌し、得られた白い固体を濾
過して、生成物である３β−t−ブチルオキシカルボニ
ルアミノ−４β−[２−(２−フリル)エチル]−アゼチジ
ン−２−オン(１.７g、白色固体)を得た。母液をエーテ
ルを用いてトリチュレートして、さらに生成物(９００m
g)を得た。
【０１０５】実施例１１ １−t−ブチルオキシカルボ
ニルメチル−３β−t−ブチルオキシカルボニルアミノ
−４β−[２−(２−フリル)エチル]アゼチジン−２−オ
ン ＤＭＦ(１５ml)中の、３β−t−ブチルオキシカルボニ
ルアミノ−４β−[２−(２−フリル)エチル]アゼチジン
−２−オン(１.２g、４.３ミリモル)の冷溶液(−３０
℃)に、「トリトンＢ」(１.９４ml)を撹拌しながら滴加し
た。この混合物を−３０℃にて１５分間撹拌し、０℃に
まで１５分間加温し、再び−３０℃まで冷却した。ＤＭ
Ｆ(３ml)中の臭化酢酸t−ブチルの溶液を滴加し、その
混合物を−３０℃にて１５分間撹拌し、０℃にて１時間
撹拌し、室温にて２時間撹拌した。その混合物に冷水を
加え、生成した沈澱物を濾過した。得られた沈澱物を水
で洗浄して、ＤＭＦを除き、減圧下で乾燥して、標題の
化合物(１.２g、７１％収率、白色固体)を得た。
ニルメチル−３β−t−ブチルオキシカルボニルアミノ
−４β−[２−(２−フリル)エチル]アゼチジン−２−オ
ン ＤＭＦ(１５ml)中の、３β−t−ブチルオキシカルボニ
ルアミノ−４β−[２−(２−フリル)エチル]アゼチジン
−２−オン(１.２g、４.３ミリモル)の冷溶液(−３０
℃)に、「トリトンＢ」(１.９４ml)を撹拌しながら滴加し
た。この混合物を−３０℃にて１５分間撹拌し、０℃に
まで１５分間加温し、再び−３０℃まで冷却した。ＤＭ
Ｆ(３ml)中の臭化酢酸t−ブチルの溶液を滴加し、その
混合物を−３０℃にて１５分間撹拌し、０℃にて１時間
撹拌し、室温にて２時間撹拌した。その混合物に冷水を
加え、生成した沈澱物を濾過した。得られた沈澱物を水
で洗浄して、ＤＭＦを除き、減圧下で乾燥して、標題の
化合物(１.２g、７１％収率、白色固体)を得た。
【０１０６】実施例１２ １−t−ブチルオキシカルボ
ニルメチル−３β−t−ブチルオキシカルボニルアミノ
−４β−(２−カルボキシエチル)アゼチジン−２−オン マグネチックスターラー、窒素導入管、オゾン導入管、
重亜硫酸ナトリウムスキューバーおよび温度計を備えた
丸底フラスコ(１００ml)の中に、塩化メチレン:メチル
アルコール(１:１、３０ml)中の１−t−ブチルオキシカ
ルボニルメチル−３β−t−ブチルオキシカルボニル−
アミノ−４β−[２−(２−フリル)エチル]アゼチジン−
２−オン(１.０g)の溶液を入れ、−７８℃にまで冷却し
た。スダン(Ｓudan)ＩＩＩ染料の結晶を少し加え、空気
中のオゾン流を、その赤色が消失するまで(約４０分
間)、その溶液中に吹き込んだ。冷却浴を除去し、ジメ
チルスルフィド(１.５６ml)を加えた。この反応混合物
を室温にまで加温し、約５分間撹拌した。この混合物を
重炭酸ナトリウム水溶液中に注ぎ入れ、この混合物を塩
化メチレンで洗浄した。その水相を塩酸を用いて酸性に
し、塩化メチレンで抽出した。その抽出液を食塩水で洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸留して、標題の化合
物(４００mg、泡末)を得た。
ニルメチル−３β−t−ブチルオキシカルボニルアミノ
−４β−(２−カルボキシエチル)アゼチジン−２−オン マグネチックスターラー、窒素導入管、オゾン導入管、
重亜硫酸ナトリウムスキューバーおよび温度計を備えた
丸底フラスコ(１００ml)の中に、塩化メチレン:メチル
アルコール(１:１、３０ml)中の１−t−ブチルオキシカ
ルボニルメチル−３β−t−ブチルオキシカルボニル−
アミノ−４β−[２−(２−フリル)エチル]アゼチジン−
２−オン(１.０g)の溶液を入れ、−７８℃にまで冷却し
た。スダン(Ｓudan)ＩＩＩ染料の結晶を少し加え、空気
中のオゾン流を、その赤色が消失するまで(約４０分
間)、その溶液中に吹き込んだ。冷却浴を除去し、ジメ
チルスルフィド(１.５６ml)を加えた。この反応混合物
を室温にまで加温し、約５分間撹拌した。この混合物を
重炭酸ナトリウム水溶液中に注ぎ入れ、この混合物を塩
化メチレンで洗浄した。その水相を塩酸を用いて酸性に
し、塩化メチレンで抽出した。その抽出液を食塩水で洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸留して、標題の化合
物(４００mg、泡末)を得た。
【０１０７】実施例１３ １−t−ブチルオキシカルボ
ニルメチル−３β−t−ブチルオキシカルボニルアミノ
−４β−(２−フェニルチオカルボニルエチル)アゼチジ
ン−２−オン ＤＭＦ(１ml)を含む塩化メチレン(６ml)中の１−t−ブ
チルオキシカルボニルメチル−３β−t−ブチルオキシ
カルボニルアミノ−４β−(２−カルボキシエチル)アゼ
チジン−２−オン(３５０mg)の冷溶液(０℃)に、窒素大
気下でジメチルアミノピリジン(２６mg)、チオフェノー
ル(０.３０８ml)およびジシクロヘキシルカルボジイミ
ド(ＤＣＣ、２１２mg)を加えた。この混合物を冷時、１
０分間撹拌し、室温にて１時間撹拌した。一夜放置後、
この混合物を塩化メチレン(４０ml)中に注ぎ入れ、この
混合物を重炭酸ナトリウム水溶液(５０％飽和)、塩酸
(０.１Ｎ)および重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄し
た。この溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固し
て、不完全に結晶化した油として、標題の化合物を得
た。
ニルメチル−３β−t−ブチルオキシカルボニルアミノ
−４β−(２−フェニルチオカルボニルエチル)アゼチジ
ン−２−オン ＤＭＦ(１ml)を含む塩化メチレン(６ml)中の１−t−ブ
チルオキシカルボニルメチル−３β−t−ブチルオキシ
カルボニルアミノ−４β−(２−カルボキシエチル)アゼ
チジン−２−オン(３５０mg)の冷溶液(０℃)に、窒素大
気下でジメチルアミノピリジン(２６mg)、チオフェノー
ル(０.３０８ml)およびジシクロヘキシルカルボジイミ
ド(ＤＣＣ、２１２mg)を加えた。この混合物を冷時、１
０分間撹拌し、室温にて１時間撹拌した。一夜放置後、
この混合物を塩化メチレン(４０ml)中に注ぎ入れ、この
混合物を重炭酸ナトリウム水溶液(５０％飽和)、塩酸
(０.１Ｎ)および重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄し
た。この溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固し
て、不完全に結晶化した油として、標題の化合物を得
た。
【０１０８】実施例１４ t−ブチル７β−t−ブチルオ
キシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−１−カルバ
(１−デチア)−３−セフェム−４−カルボキシレート 実施例１４に記載の方法により製造したアゼチジノンフ
ェニルチオエステル(４.４g、９.４７ミリモル)の乾燥
したＴＨＦ(１００ml)中の溶液に、アルゴン雰囲気下、
−７８℃において、ヘキサメチルジシラザンリチウム
(２９.５ml、３.１２ミリモル)を加える。約１５分後、
その混合物を、塩化アンモニウム水溶液(７５０ml、５
０％飽和)中に注ぎ入れ、そのpＨを塩酸(１Ｎ)を用いて
３に調節する。その酸性にした混合物を１回につき塩化
メチレン５０mlを用いて３回抽出し、その抽出液を合わ
せ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸留し
て濃縮する。その濃縮物を、最初、生成物の溶離液とし
てヘキサン−酢酸エチル(３:１ Ｖ／Ｖ)を用い、次に同
じ溶媒の混合物(１:１ Ｖ／Ｖ)を用いてシリカゲルクロ
マトグラフィーを行なう。その溶離液を蒸発乾固して、
標題の化合物を得る。
キシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−１−カルバ
(１−デチア)−３−セフェム−４−カルボキシレート 実施例１４に記載の方法により製造したアゼチジノンフ
ェニルチオエステル(４.４g、９.４７ミリモル)の乾燥
したＴＨＦ(１００ml)中の溶液に、アルゴン雰囲気下、
−７８℃において、ヘキサメチルジシラザンリチウム
(２９.５ml、３.１２ミリモル)を加える。約１５分後、
その混合物を、塩化アンモニウム水溶液(７５０ml、５
０％飽和)中に注ぎ入れ、そのpＨを塩酸(１Ｎ)を用いて
３に調節する。その酸性にした混合物を１回につき塩化
メチレン５０mlを用いて３回抽出し、その抽出液を合わ
せ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸留し
て濃縮する。その濃縮物を、最初、生成物の溶離液とし
てヘキサン−酢酸エチル(３:１ Ｖ／Ｖ)を用い、次に同
じ溶媒の混合物(１:１ Ｖ／Ｖ)を用いてシリカゲルクロ
マトグラフィーを行なう。その溶離液を蒸発乾固して、
標題の化合物を得る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 205/085 263/24 405/06 ２０５ 413/04 ２０５ 413/14 ２０５ Ｃ０７Ｆ 9/653 9155−4Ｈ Ｃ０７Ｍ 7:00 (72)発明者 エリック・ブライアン・スィオグレン アメリカ合衆国マサチューセッツ02174、 アーリントン、マサチューセッツ・アベニ ュー・ナンバー７、230番
Claims (8)
- 【請求項１】（１）式（Ｘ）： 【化１】 ［式中、Ｒ6はｔ−ブチルオキシカルボニル又はベンジ
ルオキシカルボニル、Ｒ2は通常のカルボキシ保護基で
ある］で示されるシス型エナンチオマーまたはその酸付
加塩。 - 【請求項２】 式(Ｉ): 【化２】 [式中、Ａrはフェニル、Ｃ1−Ｃ4アルキルフェニル、ハ
ロフェニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシフェニル、ナフチル、
チエニル、フリル、ベンゾチエニルまたはベンゾフリ
ル、Ｒはフェニル、Ｃ1−Ｃ4アルキルフェニル、Ｃ1−
Ｃ4アルコキシフェニルまたはハロフェニル、Ｙは次式: 【化３】−ＣＨ＝ＣＨ− で示されるもの、または次式： 【化４】−ＣＨ２−ＣＨ2− で示されるもの、Ｒ'はフェニル、Ｃ1−Ｃ4アルキルフ
ェニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシフェニル、ハロフェニル、
フリルまたはナフチルである]で示される化合物。 - 【請求項３】 式(Ｉ): 【化５】 [式中、Ａrはフェニル、Ｃ1−Ｃ4アルキルフェニル、ハ
ロフェニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシフェニル、ナフチル、
チエニル、フリル、ベンゾチエニルまたはベンゾフリ
ル、Ｒはフェニル、Ｃ1−Ｃ4アルキルフェニル、Ｃ1−
Ｃ4アルコキシフェニルまたはハロフェニル、Ｙは次式: 【化６】−ＣＨ＝ＣＨ− で示されるもの、または次式: 【化７】−ＣＨ2−ＣＨ2− で示されるもの、Ｒ'はフェニル、Ｃ1−Ｃ4アルキルフ
ェニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシフェニル、ハロフェニル、
フリルまたはナフチルである]で示される化合物の製造
方法であって、式(５ａ）： 【化８】 で示される化合物を、式（６a): 【化９】 [上記式中、Ｘ'は塩素、臭素、トリフルオロアセトキシ
または次式: 【化１０】−ＯＰ(＝Ｏ)Ｘ2 (式中、Ｘはハロゲンを表わす)で示される基であり、
Ｒ、Ｒ'およびＡrは前記定義と同意義である]で示され
る化合物と反応させて、Ｙが次式: 【化１１】−ＣＨ＝ＣＨ− で示される基である式(Ｉ)の化合物を製造し、所望によ
り、次にこれを水素添加して、Ｙが次式: 【化１２】−ＣＨ2−ＣＨ2− で示される基である式(Ｉ)の化合物を製造する方法。 - 【請求項４】 式(ＩＩ): 【化１３】 [式中、Ａrはフェニル、Ｃ1−Ｃ4アルキルフェニル、ハ
ロフェニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシフェニル、ナフチル、
チエニル、フリル、ベンゾチエニルまたはベンゾフリ
ル、Ｒ3は水酸基、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、塩素、臭素、
トリフルオロアセトキシまたは次式: 【化１４】−Ｏ−Ｐ(＝Ｏ)Ｘ2 (式中、Ｘは塩素または臭素を表わす)で示される基であ
る]で示される化合物。 - 【請求項５】 式(ＩＩＩ): 【化１５】 [式中、Ａrはフェニル、Ｃ1−Ｃ4アルキルフェニル、ハ
ロフェニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシフェニル、ナフチル、
チエニル、フリル、ベンゾチエニルまたはベンゾフリ
ル、Ｒはフェニル、Ｃ1−Ｃ4アルキルフェニル、Ｃ1−
Ｃ4アルコキシフェニルまたはハロフェニル、Ｒ4はホル
ミル、カルボキシ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシカルボニル、メ
チル、ハロメチルまたはヒドロキシメチルである］で示
される化合物およびＲ４がホルミル以外のものである場
合はその４位におけるエピマー。 - 【請求項６】 式(ＩＶ): 【化１６】 [式中、Ｒ5は通常のアミノ保護基で保護されていること
もあるアミノであるか、または次式: 【化１７】Ｒ1ＣＯＮＨ (式中、Ｒ1はＣ1−Ｃ6アルキル、次式： 【化１８】 （式中、ａおよびａ’は独立して水素、Ｃ1−Ｃ4アルキ
ル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシまたはハロゲンを表す）で示さ
れるフェニル基、次式： 【化１９】 （式中、ＺはＯまたはＳ、ｍは０または１、ａおよび
ａ’は前記の定義と同意義である）で示される基、また
は次式： 【化２０】Ｒ0 1Ｏ （式中、Ｒ0 1はＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアル
キル、ベンジル、ニトロベンジル、メトキシベンジルま
たはハロベンジルを表す）で示される基を表す）で示さ
れるアシルアミノ基である]で示される化合物。 - 【請求項７】 式(Ｖ): 【化２１】 [式中、Ｒ6は通常のアミノ保護基、または次式： 【化２２】Ｒ1ＣＯ （式中、Ｒ1はＣ1−Ｃ6アルキル、次式： 【化２３】 （式中、ａおよびａ’は独立して水素、Ｃ1−Ｃ4アルキ
ル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシまたはハロゲンを表す）で示さ
れるフェニル基、次式： 【化２４】 （式中、ＺはＯまたはＳ、ｍは０または１、ａおよび
ａ’は前記の定義と同意義である）で示される基、また
は次式： 【化２５】Ｒ0 1Ｏ （式中、Ｒ0 1はＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアル
キル、ベンジル、ニトロベンジル、メトキシベンジルま
たはハロベンジルを表す）で示される基を表す）で示さ
れる基である]で示される化合物。 - 【請求項８】 式(ＶＩ): 【化２６】 [式中、Ｒ2は、通常のカルボキシ保護基、Ｒ6は水素、
通常のアミノ保護基、または次式： 【化２７】Ｒ1ＣＯ （式中、Ｒ1はＣ1−Ｃ6アルキル、次式： 【化２８】 （式中、ａおよびａ’は独立して水素、Ｃ1−Ｃ4アルキ
ル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシまたはハロゲンを表す）で示さ
れるフェニル基、次式： 【化２９】 （式中、ＺはＯまたはＳ、ｍは０または１、ａおよび
ａ’は前記の定義と同意義である）で示される基、また
は次式： 【化３０】Ｒ0 1Ｏ （式中、Ｒ0 1はＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアル
キル、ベンジル、ニトロベンジル、メトキシベンジルま
たはハロベンジルを表す）で示される基を表す）で示さ
れる基、Ｒ7はＣ1−Ｃ6アルキル、ベンジルまたはＣ1−
Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシまたはハロゲンで置
換されていることもあるフェニルである]で示される化
合物。
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|---|---|---|---|
| US06/755,982 US4665171A (en) | 1985-07-17 | 1985-07-17 | Process and intermediates for β-lactam antibiotics |
| US755982 | 1985-07-17 |
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|---|---|---|---|
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| JP6318486A Expired - Lifetime JP2634775B2 (ja) | 1985-07-17 | 1994-12-21 | β−ラクタム系抗生物質中間体の製造方法及びその中間体 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61168982A Expired - Lifetime JPH0762015B2 (ja) | 1985-07-17 | 1986-07-16 | β―ラクタム系抗生物質中間体の製造方法 |
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| US4931556A (en) * | 1988-10-17 | 1990-06-05 | Eli Lilly And Company | Method of resolving cis 3-amino-4-(2-(2-furyl)eth-1-yl)-methoxycarbonylmethyl-azetidin-2-one and malic acid salts thereof |
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