BG61606B1

BG61606B1 - метод за получаване пивалоилоксиметиловия естер на сулбактам

Info

Publication number: BG61606B1
Application number: BG97722A
Authority: BG
Inventors: Любомир Чангов; Благина ВАСИЛЕВА; Мая Конфино
Original assignee: Любомир Чангов; Благина ВАСИЛЕВА; Мая Конфино
Priority date: 1993-05-12
Filing date: 1993-05-12
Publication date: 1998-01-30
Also published as: BG97722A

Abstract

Пивсулбактамът е орална предлекарствена форма на -лактамазния инхибитор сулбактам и се употребява вклиничната практика в комбинация с различни орални -лактамни антибиотици, например ампицилин, амоксицилин и др., Като снижава минималните им потискащи концентрации и разширява антибактериалния им спектър. По метода пивсулбактам се получава при реакция на сулбактам-натриева сол с пивалоилоксиметилхлорид в среда на полярен апротонен разтворител, като диметилсулфоксид, n,n-диметилацетамид, n,n-диметилформамид и 1-метил-2-пиролидон и др., При температура от 0 до 600с, в продължение на 18 до 24 часаи в присъствието или отсъствието на натриев йодид като катализатор. Изолирането на получения пивалоилоксиметилов естер на сулбактама се осъществява чрез разреждане на реакционната смес с вода в края на реакцията и филтруване на изпадналите кристали. По метода се получава сулбактам пивалат с добив 80-85% и чистота над 98% (по метода на ветх).

Description

Изобретението се отнася до метод за получаване на пивалоилоксиметиловия естер на сулбактам (пивсулбактам, сулбактам пивоксил), който представлява 2,2-диметилпропаноилоксиметилов (28,5К)-3,3-диметил-7-оксо4-тиа-1 -азабицикло [3.2.0] хептан-2-карбоксилат-4,4-диоксид. Пивсулбактамът с орална пролекарствена форма на β-лактамазния инхибитор сулбактам и се употребява в клиничната практика в комбинация с различни орални βлактамни антибиотици (ампицилин, амоксицилин и др.), като снижава минималните им потискащи концентрации и разширява антибактериалния им спектър.

Известен е метод за получаване на пивалоилоксиметиловия естер на сулбактам [1, 2], съгласно който сулбактам киселина взаимодейства с пивалоилоксиметилхлорид в среда на диметилформамид в присъствието на диизопропилетиламин като акцептор на отделящия се хлороводород. Реакцията продължава 24 Ь при стайна температура, след което реакционната смес се разрежда с вода и етилацетат. След промиване на етилацетатния слой с вода и наситен разтвор на №С1, сушенето му с безводен и концентриране под вакуум, се получава пивсулбактам с добив 76 %.

Недостатък на метода е сравнително невисокият добив и необходимостта от изолиране на пивалоилоксиметиловия естер на сулбактама чрез изпарение на етилацетат под вакуум, при което често се получава маслообразен, труднокристализиращ и оцветен продукт.

Съгласно друг метод [3] пивсулбактам се получава при взаимодействие на сулбактам натриева сол с пивалоилоксиметилхлорид в среда на ацетон и кипене на реакционната смес на обратен хладник в продължение на 18 Ь. След приключване на реакцията ацетонът се отдестилира под вакуум и остатъкът се подлага на колонна хроматография за изолиране на получения пивсулбактам. Добив не е посочен.

Недостатък на този метод е провеждането на реакцията при нагряване на реакционната смес (температурата на кипене на ацетона е 55 - 57°С), което е неблагоприятно за изходния и крайния продукт, които са съединения, съдържащи лабилен лактамен пръстен в молекулите си. Друг недостатък е необходимостта от колонна хроматография за пречистване на получения пивсулбактам, което е технологически неизгодно поради необходимостта на специална апаратура и загубите на краен продукт в колоната.

Съгласно трети метод пивсулбактам се получава чрез окисление на пивалоилоксиметиловия естер на пеницилановата киселина до сулфон с различни окислители - т-хлоропербензоена киселина [1, 2] (добив 26 %) или КиО₄ [4]. Вместо от пивалоилоксиметилпенициланат при окислението до сулфон може да се излезе и от пивалоилоксиметиловия естер на сулфоксида на пеницилановата киселина [1,2] (добив 30 %).

Четвърти метод третира получаването на сулбактам пивалат чрез дебромиране на пивалоилоксиметиловите естери на 6 α-бромо- и

6,6-дибромопеницилановите киселини-сулфони с водород под налягане и катализатор Рб/ С [5] (добив 67 %), с три-п-бутилкалаен хидрид [5] или с Ζη на прах и солна киселина [6] (добив 88 %).

Както се вижда, при първия и втори метод пивсулбактам се получава чрез естерифициране на готов сулбактам, а при третия и четвърти метод получаването на пивалоилоксиметилов естер се извършва на по-ранен етап от синтеза на сулбактам.

Недостатък на третия и четвъртия методи е получаването на маслообразни и оцветени междинни продукти и необходимостта от пречистването им чрез колонна хроматография.

Задачата на изобретението е да се създаде метод за получаване на пивалоилоксиметиловия естер на сулбактам, който да бъде технологично опростен и да води до получаването на краен продукт с висок добив и чистота.

Задачата на изобретението се постига посредством метод за получаване на пивалоилоксиметиловия естер на сулбактам, при който взаимодействат сулбактам натриева сол и пивалоилоксиметилхлорид в среда на полярен апротен разтворител в продължение на 18 Ь, като реакцията протича при стайна температура (20 - 25°С). Апротният полярен разтворител може да бъде диметилсулфоксид, Ν,Ν-диметилацетамид или 1-метил-2-пиролидон. Изолирането на получения пивалоилоксиметилов естер на сулбактама става в края на реакцията чрез разреждане на реакционната смес с вода и филтруване на изпадналите кристали.

По този начин пивсулбактам се получава с добив от 80 до 85 % и чистота над 98 % (по метода на НРЬС - високоефективна течностна хроматография).

Предимствата на предлагания метод пред досега известните се състоят в това, че пивсулбактамът се получава при стайна температура (от 20 до 25°С) под формата на кристално вещество с висок добив и чистота и изолирането му от реакционната смес става чрез обикновено филтриране.

Следните примери илюстрират изобретението без да го ограничават.

Пример 1. Сулбактам-натриева сол (20,00 β, 0,08 то1) се суспендира в диметилсулфоксид (200 т1) и наведнъж се прибавя пивалоилоксиметилхлорид (13,14 т1, 13,63 β, 0,09 то1). Сместа се разбърква при температура 20 - 25°С в продължение на 18 Ь. Ходът на реакцията се следи чрез тънкослойна хроматография.

След завършване на реакцията сместа се охлажда до 5°С и при разбъркване се прибавя на капки вода (400 т 1), при което изпада утайка от пивалоилоксиметиловия естер на сулбактама. Сместа се разбърква още 30 γπϊπ, кристалите се филтрират, промиват с вода и сушат във вакуумсушилня при 40°С в продължение на 6 Ь. Добив 23,14 β сулбактампивалат (85 % спрямо изходния сулбактамнатриева сол). Чистота 98,5 % (НРЬС, вътрешна нормализация).

Пример 2. Реакцията се провежда по начина, описан в пример 1, но вместо диметилсулфоксид се използва 1-метил-2-пиролидон (200 т1). Добив 22,60 β пивсулбактам (83 %). Чистота 98,3 % (НРЬС, вътрешна нормализация).

Пример 3. Реакцията се води както в пример 2, но вместо 1-метил-2-пиролидон се използва Ν,Ν-димстилацетамид (200 т1). Добив 22,90 β пивсулбактам (84 %). Чистота 98 % (НРЬС, вътрешна нормализация).

Claims

Патентни претенции

Метод за получаване на пивалоилокси10 метиловия естер на сулбактам, при който взаимодействат сулбактам натриева сол и пивалоилоксиметилхлорид в среда на полярен апротен разтворител в продължение на 18 Ь, характеризиращ се с това, че апротният разтво15 рител е диметилсулфоксид, 1-метил-2-пиролидон или Ν,Ν-диметилацетамид, реакцията се провежда при стайна температура (от 20 до 25°С) и крайният продукт се изолира в края на реакцията чрез разреждане на реакционна20 та смес с вода и филтриране на получените кристали.