CS196355B2 - Method of producing 3-halogenmethylcephemes - Google Patents
Method of producing 3-halogenmethylcephemes Download PDFInfo
- Publication number
- CS196355B2 CS196355B2 CS771898A CS189877A CS196355B2 CS 196355 B2 CS196355 B2 CS 196355B2 CS 771898 A CS771898 A CS 771898A CS 189877 A CS189877 A CS 189877A CS 196355 B2 CS196355 B2 CS 196355B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- equivalents
- carboxylate
- alkali metal
- metal salt
- nitrobenzyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 70
- -1 alkali metal salt Chemical class 0.000 claims abstract description 81
- 239000002585 base Substances 0.000 claims abstract description 45
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 42
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 33
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims abstract description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical group ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 113
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 72
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 45
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 33
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 25
- CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N trimethyl phosphite Chemical compound COP(OC)OC CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N dimethylsulfide Substances CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 19
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 18
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 11
- 229910052740 iodine Chemical group 0.000 claims description 11
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 claims description 11
- IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl hypochlorite Chemical compound CC(C)(C)OCl IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000003509 tertiary alcohols Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 9
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 claims description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N hypochlorite Chemical compound Cl[O-] WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000075 primary alcohol group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 4
- OMRRUNXAWXNVFW-UHFFFAOYSA-N fluoridochlorine Chemical compound ClF OMRRUNXAWXNVFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- JHGJZTHCNSXBEL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl bromate Chemical compound C(C)(C)(C)OBr(=O)=O JHGJZTHCNSXBEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- ZERULLAPCVRMCO-UHFFFAOYSA-N Dipropyl sulfide Chemical compound CCCSCCC ZERULLAPCVRMCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 claims description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical group ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- FTAORUVBXKFVDA-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfanylcyclohexane Chemical compound C1CCCCC1SC1CCCCC1 FTAORUVBXKFVDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XYWDPYKBIRQXQS-UHFFFAOYSA-N di-isopropyl sulphide Natural products CC(C)SC(C)C XYWDPYKBIRQXQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- XJRBAMWJDBPFIM-UHFFFAOYSA-N methyl vinyl ether Chemical compound COC=C XJRBAMWJDBPFIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WXEHBUMAEPOYKP-UHFFFAOYSA-N methylsulfanylethane Chemical compound CCSC WXEHBUMAEPOYKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical class OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims 2
- JGJLWPGRMCADHB-UHFFFAOYSA-N hypobromite Chemical compound Br[O-] JGJLWPGRMCADHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-N sulfurothioic S-acid Chemical class OS(O)(=O)=S DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- SRWSMBVQSLKFCM-ULUSZKPHSA-N (6r)-3-methylidene-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]octane-2-carboxylic acid Chemical compound S1CC(=C)C(C(=O)O)N2C(=O)C[C@H]21 SRWSMBVQSLKFCM-ULUSZKPHSA-N 0.000 claims 1
- 241000114726 Acetes Species 0.000 claims 1
- OCDJMGZWIKUEOO-UHFFFAOYSA-N Br.CCCCC=CCCCCC Chemical compound Br.CCCCC=CCCCCC OCDJMGZWIKUEOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 claims 1
- FDQHOGKZCKFTPJ-ZWAGFTRDSA-N benzhydryl (6r)-3-(fluoromethyl)-8-oxo-7-[(2-thiophen-2-ylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)CF)C(=O)OC(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)NC(=O)CC1=CC=CS1 FDQHOGKZCKFTPJ-ZWAGFTRDSA-N 0.000 claims 1
- GRWZHXKQBITJKP-UHFFFAOYSA-L dithionite(2-) Chemical class [O-]S(=O)S([O-])=O GRWZHXKQBITJKP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- HAUKUGBTJXWQMF-UHFFFAOYSA-N lithium;propan-2-olate Chemical compound [Li+].CC(C)[O-] HAUKUGBTJXWQMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims 1
- OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N phosphorous acid Chemical compound OP(O)O OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 claims 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 claims 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 abstract description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 abstract description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 3
- HTFTURZHXAWZPC-SSDOTTSWSA-N (6r)-3-methylidene-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]octan-8-one Chemical compound C1C(=C)CS[C@@H]2CC(=O)N21 HTFTURZHXAWZPC-SSDOTTSWSA-N 0.000 abstract description 2
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 abstract 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 abstract 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 78
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 31
- 239000000047 product Substances 0.000 description 26
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 19
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 10
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 8
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 6
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 6
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- XHFXMNZYIKFCPN-UHFFFAOYSA-N perchloryl fluoride Chemical compound FCl(=O)(=O)=O XHFXMNZYIKFCPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 3
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 3
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 2
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 2
- 150000004703 alkoxides Chemical group 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- SXNLKNCFTNRXKD-QGPIEZSZSA-N benzhydryl (6r)-3-methylidene-8-oxo-7-[(2-thiophen-2-ylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]octane-2-carboxylate Chemical compound C1([C@H]2SCC(C(N2C1=O)C(=O)OC(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)=C)NC(=O)CC1=CC=CS1 SXNLKNCFTNRXKD-QGPIEZSZSA-N 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N cephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 2
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- XZDNOKDWXGNNKZ-UHFFFAOYSA-N cyclohexyloxycyclohexane;sodium Chemical compound [Na].C1CCCCC1OC1CCCCC1 XZDNOKDWXGNNKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJKIXWOMBXYWOQ-UHFFFAOYSA-N ethenoxyethane Chemical compound CCOC=C FJKIXWOMBXYWOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002534 ethynyl group Chemical class [H]C#C* 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- JILPJDVXYVTZDQ-UHFFFAOYSA-N lithium methoxide Chemical compound [Li+].[O-]C JILPJDVXYVTZDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N methylene hexane Natural products CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- KPADFPAILITQBG-UHFFFAOYSA-N non-4-ene Chemical compound CCCCC=CCCC KPADFPAILITQBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N potassium ethoxide Chemical compound [K+].CC[O-] RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 2
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 2
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RCOSUMRTSQULBK-UHFFFAOYSA-N sodium;propan-1-olate Chemical compound [Na+].CCC[O-] RCOSUMRTSQULBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 2
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- SRWSMBVQSLKFCM-RNFRBKRXSA-N (2R,6R)-3-methylidene-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]octane-2-carboxylic acid Chemical compound C=C1CS[C@@H]2CC(=O)N2[C@H]1C(=O)O SRWSMBVQSLKFCM-RNFRBKRXSA-N 0.000 description 1
- HJXVOYHKAGRKKL-JLOHTSLTSA-N (6R)-3-(bromomethyl)-8-oxo-7-[(2-thiophen-2-ylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C1([C@H]2SCC(CBr)=C(N2C1=O)C(=O)O)NC(=O)CC1=CC=CS1 HJXVOYHKAGRKKL-JLOHTSLTSA-N 0.000 description 1
- BZGNUSCRYJLEMR-IJGSQOGDSA-N (6R)-3-(fluoromethyl)-7-[(2-formyloxy-2-phenylacetyl)amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C1C(=C(N2[C@H](S1)C(C2=O)NC(=O)C(C3=CC=CC=C3)OC=O)C(=O)O)CF BZGNUSCRYJLEMR-IJGSQOGDSA-N 0.000 description 1
- LVYMIGSLGPFIGT-NGTLLYDISA-N (6r)-3-(bromomethyl)-7-formamido-5,8-dioxo-5$l^{4}-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(CBr)CS(=O)[C@@H]2C(NC=O)C(=O)N12 LVYMIGSLGPFIGT-NGTLLYDISA-N 0.000 description 1
- XOCUEKDOGKUIHR-ZCFIWIBFSA-N (6r)-3-(iodomethyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(CI)CS[C@@H]2CC(=O)N12 XOCUEKDOGKUIHR-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- NOKBTRBZMXAESP-SSDOTTSWSA-N (6r)-4-methylidene-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]octan-8-one Chemical compound S1C(=C)CCN2C(=O)C[C@H]21 NOKBTRBZMXAESP-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 1,5-diazabicyclo[4.3.0]-non-5-ene Chemical compound C1CCN=C2CCCN21 SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLKPUMUEIZVBBE-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1-(1-methylcyclohexyl)oxycyclohexane;sodium Chemical compound [Na].C1CCCCC1(C)OC1(C)CCCCC1 WLKPUMUEIZVBBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATBJTIJUTXNSHP-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrafluorofuran Chemical compound FC=1OC(F)=C(F)C=1F ATBJTIJUTXNSHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYJHYLAMMJNRC-UHFFFAOYSA-N 2,4,4-trimethylpentan-2-ol Chemical compound CC(C)(C)CC(C)(C)O BSYJHYLAMMJNRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropan-2-olate Chemical compound CC(C)(C)[O-] SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- LNMBCRKRCIMQLW-UHFFFAOYSA-N 2-tert-butylsulfanyl-2-methylpropane Chemical compound CC(C)(C)SC(C)(C)C LNMBCRKRCIMQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWPQTFXULUUCGD-UHFFFAOYSA-N 3,4,5,7,8,9,10,10a-octahydropyrido[1,2-a][1,4]diazepine Chemical compound C1CCN=CC2CCCCN21 KWPQTFXULUUCGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[4-[(2r)-2-hydroxy-2-(4-methyl-1-oxo-3h-2-benzofuran-5-yl)ethyl]piperazin-1-yl]ethyl]-4-methyl-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=C2C(=O)OCC2=C(C)C([C@@H](O)CN2CCN(CC2)C[C@H](O)C2=CC=C3C(=O)OCC3=C2C)=C1 OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 0.000 description 1
- USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-4,4-diphenylheptan-3-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCPSTSVLRXOYGS-UHFFFAOYSA-N 6-amino-1h-pyrimidine-2-thione Chemical compound NC1=CC=NC(S)=N1 DCPSTSVLRXOYGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEXXNZVJGMWBPB-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-2-methylheptan-2-ol Chemical compound CC(C)(CCCCCCl)O UEXXNZVJGMWBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIPWRIJSWJWJAI-UHFFFAOYSA-N Butyl carbitol 6-propylpiperonyl ether Chemical compound C1=C(CCC)C(COCCOCCOCCCC)=CC2=C1OCO2 FIPWRIJSWJWJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VALPGMYWBQJBDB-UHFFFAOYSA-N C[O-].[Li+].O1CCCC1 Chemical compound C[O-].[Li+].O1CCCC1 VALPGMYWBQJBDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100087528 Mus musculus Rhoj gene Proteins 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000276498 Pollachius virens Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical class OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N Vinyl ether Chemical class C=COC=C QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZINYUKVRMNTG-UHFFFAOYSA-N acetic acid;formic acid Chemical compound OC=O.CC(O)=O ZMZINYUKVRMNTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N aminothiocarboxamide Natural products NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- RTEXIPZMMDUXMR-UHFFFAOYSA-N benzene;ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O.C1=CC=CC=C1 RTEXIPZMMDUXMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMRFLXNWNIYRQG-BDPMCISCSA-N benzyl (6R)-3-(chloromethyl)-7-[(4-nitrophenyl)methoxycarbonylamino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)C1=C(CS[C@H]2N1C(C2NC(=O)OCC1=CC=C(C=C1)[N+](=O)[O-])=O)CCl AMRFLXNWNIYRQG-BDPMCISCSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- MDHYEMXUFSJLGV-UHFFFAOYSA-N beta-phenethyl acetate Natural products CC(=O)OCCC1=CC=CC=C1 MDHYEMXUFSJLGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 125000005998 bromoethyl group Chemical group 0.000 description 1
- DXHAZGUIECQZOL-SSDOTTSWSA-N bromomethyl (6R)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical class BrCOC(=O)C1=CCS[C@H]2N1C(C2)=O DXHAZGUIECQZOL-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- ICZOIXFFVKYXOM-YCLOEFEOSA-M cefamandole nafate Chemical compound [Na+].CN1N=NN=C1SCC1=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](OC=O)C=3C=CC=CC=3)[C@H]2SC1 ICZOIXFFVKYXOM-YCLOEFEOSA-M 0.000 description 1
- 150000001782 cephems Chemical class 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N chloro(114C)methane Chemical compound [14CH3]Cl NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 150000001844 chromium Chemical class 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- XTLQJDSCZZMTFE-UHFFFAOYSA-N cyclohexyloxycyclohexane;lithium Chemical compound [Li].C1CCCCC1OC1CCCCC1 XTLQJDSCZZMTFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKOUBXPJKXUSKX-UHFFFAOYSA-N cyclohexyloxycyclohexane;potassium Chemical compound [K].C1CCCCC1OC1CCCCC1 AKOUBXPJKXUSKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- STRNXFOUBFLVIN-UHFFFAOYSA-N diethyl but-2-ynedioate Chemical compound CCOC(=O)C#CC(=O)OCC STRNXFOUBFLVIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N dimethylazanide Chemical compound C[N-]C QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGRVOLIFQGXPCT-UHFFFAOYSA-L dipotassium;dioxido-oxo-sulfanylidene-$l^{6}-sulfane Chemical compound [K+].[K+].[O-]S([O-])(=O)=S FGRVOLIFQGXPCT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001867 inorganic solvent Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003049 inorganic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- LZWQNOHZMQIFBX-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropan-2-olate Chemical compound [Li+].CC(C)(C)[O-] LZWQNOHZMQIFBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTRVAZKHJRYLRJ-UHFFFAOYSA-N lithium;butan-1-olate Chemical compound [Li+].CCCC[O-] LTRVAZKHJRYLRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZVCGYPLLBEUNV-UHFFFAOYSA-N lithium;ethanolate Chemical compound [Li+].CC[O-] AZVCGYPLLBEUNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Chemical group [CH2]OC1=CC=CC=C1 HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006198 methoxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006502 nitrobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- XULSCZPZVQIMFM-IPZQJPLYSA-N odevixibat Chemical compound C12=CC(SC)=C(OCC(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC)C(O)=O)C=3C=CC(O)=CC=3)C=C2S(=O)(=O)NC(CCCC)(CCCC)CN1C1=CC=CC=C1 XULSCZPZVQIMFM-IPZQJPLYSA-N 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005235 piperonyl butoxide Drugs 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- DJEHXEMURTVAOE-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfite Chemical compound [K+].OS([O-])=O DJEHXEMURTVAOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940099427 potassium bisulfite Drugs 0.000 description 1
- JCBJVAJGLKENNC-UHFFFAOYSA-M potassium ethyl xanthate Chemical compound [K+].CCOC([S-])=S JCBJVAJGLKENNC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010259 potassium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940001607 sodium bisulfite Drugs 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004296 sodium metabisulphite Substances 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- LFQULJPVXNYWAG-UHFFFAOYSA-N sodium;phenylmethanolate Chemical compound [Na]OCC1=CC=CC=C1 LFQULJPVXNYWAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBQTXTBONIWRGK-UHFFFAOYSA-N sodium;propan-2-olate Chemical compound [Na+].CC(C)[O-] WBQTXTBONIWRGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- NNISIBHHOUUFFS-KPMSDPLLSA-N tert-butyl (6r)-3-(bromomethyl)-8-oxo-7-[(2-phenylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1([C@H]2SCC(CBr)=C(N2C1=O)C(=O)OC(C)(C)C)NC(=O)CC1=CC=CC=C1 NNISIBHHOUUFFS-KPMSDPLLSA-N 0.000 description 1
- GTTMPPPYQSJKRY-LEOMRAHMSA-N tert-butyl (6r)-3-methylidene-8-oxo-7-[(2-phenylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]octane-2-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2N(C1=O)C(C(CS2)=C)C(=O)OC(C)(C)C)NC(=O)CC1=CC=CC=C1 GTTMPPPYQSJKRY-LEOMRAHMSA-N 0.000 description 1
- KDPZIPQLIZTTAF-BEXYTVSBSA-N tert-butyl (6r)-7-[[2-(4-chlorophenyl)acetyl]amino]-3-methylidene-5,8-dioxo-5$l^{4}-thia-1-azabicyclo[4.2.0]octane-2-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2N(C1=O)C(C(CS2=O)=C)C(=O)OC(C)(C)C)NC(=O)CC1=CC=C(Cl)C=C1 KDPZIPQLIZTTAF-BEXYTVSBSA-N 0.000 description 1
- IODUDVQDMKBOJC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl hypobromite Chemical compound CC(C)(C)OBr IODUDVQDMKBOJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJJLJRQIPMGXEZ-UHFFFAOYSA-N tetrahydro-2-furoic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCO1 UJJLJRQIPMGXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 150000004764 thiosulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229920001567 vinyl ester resin Polymers 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/02—Preparation
- C07D501/04—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Britský patent č. 1407 348 uvádí přípravu
3-halogenmethylcefe.mů nejprve reakcí 3-methylencefamu s volným halogenem a pak reakcí meziproduktu 3-halogen-3-halogenmethylcefamu s bází. Koppel a Koehler
J. Arn. Chem. Soc. 95, 2403—04 (1973) uvá199355 dějí 7-methoxylaci S-acetoxymethýlčefemů lithlummethoxidem a chlornanem' térc.butylnatým.
Předložený vynález se týká nového, způsobu přípravy 3-halogenméthylcefe.mu.obecného vzorce I /
kde· .=:···· ·'X je atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu,· , '-· - , ·,·. χ XX?
q je 1 nebo 0, iR je terc.butyl, 4-methoxybenzylj' benzhydryl, 4-nitrobenzyl nebo 2,.2,2-t-řichlprethyl, .. .. ?. χ: . Ri je atom vodíku,
Rz je amidosikupina obecného vzorce V o ·..·..=
II .. . x. . ·
R3—CNH— ,··'· i(V)
196 kde' .
Rs je atom vodíku, methyl, 4-nitrobentyl* oxyskóipina, fenoxymethyl, benzyl,- ' 2-ťhienylmethyl nebo brom-Z-ttilenylmethyl, který se vyznačuje tím, že se- . sloučenina obecného vzorce II
(II) kde q, R a Ri mají· -význam . uvedený výše, a Rs má význam uvedený. . výše ' .pro - R2 kromě' bromithíenylacetiamidoekupiný, . nechá reagovat -s bází sestávající - z 3. až. 6 ekvivalentů soli - alkalického - kovu sekundárního alkoholu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo z 1 až -3 ekvivalentů soli alkalického kovu primárního nebo terciárního- alkoholu s 1 -až 7 atomy uhlíku nebo s bicyklickou amhltoorou bází obecného vzorce III
(III) kde ž -je 3, 4 - nebo- 5, .
v přítomnosti 1 áž -6 - ekvivalentů - - pozitivního halogenačního Činidla vybraného - ze skupíny - sestávající z térc.butylchlornanu, bromu, terc.butylbromnanu,- pecbromidu, 1,5-dtaza- . bicyklofS^,,^,i^^]“i^i^<^i^<5-5-en hydrobromidu, jodu - a pěrchloryltluoridu v inertním organickém rozpouštědle při teplotě ' - od - —-80 - do- 20° Celcia, - přičemž sůl alkalického kovu primárního- alkoholu s 1 až 7 atomy uhlíku se nepoužije ve spojení - s terc.butylchlornanem a případně se - přidá k reakční směsí před tím, než se tato- ohřeje - -nad -0 °C jak samotná protická kyselina, - tak samotné - činidlo rozkládající halogeny nebo obě tato činidla.
V předcházející definici postupu - podle předloženého vynálezu výraz - „alkyl s 1 - až 3 - - atomy - uhlíku“ znamená methyl, -ethyl, npropyl nebo isopropyl. - Výraz -alkoxyl s -1 - až 7 atomy uhlíku znamená - skupiny - jako je méthoxýl, ethOxyl, - n-propoxyl, - isopropoxyl, teťc.butoxyl, cyklohexyloxyskupina a benzyloxyskuplna. Příklady - „solí - alkalických kovů - primárního alkoholu· s 1 až 7 atomy •uhllkW Znamená methoxíŮ Iřťhný, ethoxid sodný, ethoxid draselný, butoxid lithiný, ben~ zyloxid sodný a n-propoxid - sodný. Příklady „soli -alkalického kovu sekundárního alkoholu -s 1 - až 7 atomy uhlíku“ - jsou isopropoxid sodný, -se^butoxid lithný, cyklohexyloxid sodný - a cyklohexyloxid draselný. Příklady
5 · 4 Z „solí alkalického kovu - terciárního alkoholu s - 1 až 7 -atomy uhlíku“ jsou terč, butoxid - draselný* 1-methylcyklohexyloxld sodný, 2-methyl-2-butoxid draselný -a terc.butoxid lithný.
Typ skupin - - postranních řetězců Rz a Rs není - .rozhodující pro postup podle předloženého- vynálezu, to je postup převedení - - 3-methylence-famu na 3-halogenmethylcefém. Rozumí -sé však, že některé -skupiny postranních řetězců, zejména- ty, které'obsahují thienytovou část --molekuly nebo, -furylovou Část molekuly, jsou - zejména vhodné pró- halogehaci heterůarylskupiry- za reakčních - podmínek spadajících do rozsahu - předloženého vynálezu. Jak - bude blíže objasněno dále, Určité opatření, včetně použití činidel - mírnících halogenacl při - výhodném - spojéní - s reakcí 'při nízkých teplotách, - se však používá -pro minimalizaci možné současné halogemace postranního řetězce - během reakce podle - předloženého vynálezu. Vzhledem - k tomu, že postrahní - řetězec -na - produktu -postupu - podle předloženého vynálezu se- často pak štěpí a vzniklé - estery jádra -se pak - reacylují, možná - halógénacě - -postranního řetězce neovlivňuje použitelnost postupu - podlé předloženého - -vynálezu.:
Výchozí - materiály pro postup ' podle předloženého vynálezu,- 3-éxométhyiencёfamy vzorce II - jsou uvedený jako- obecná skupina v US - patentu č. 3 27'5 626. 7-amino- a 7-acylamtrlo-3-exomethylénCéfamy se mohou připravit - ele^ktroredukčí - (pH 2 až 7) odpovídajících cefalosportoových šloučértr s 3-substituovanOu methytskupinou, - jako je ácylóxymethyll; acylthiomethyl nebo kvartérní ámoniový methyl (US patent č. 3 792 995). Alternativně - exomethylencefamové výchozí sloučeniny - pro- postup podle předloženého vynálezu se mohou připravit postupem- - podle - R. R. Chauvetťa and P. -A. Pennington Jcnurnal of -Organíc Chemistry 38, 2904 (197'3), kde - méthylércéf>amy se připraví , - z cefalosporanových kyselin nejprve reakcí cefalosporanových . kyselin s vybranými - strnýrna nukleofllními činidly,- jako je - thiomočovina,- -thiobenzoová kyselina, ethyl^xanthogenát draselný nebo thiosulfát -sodný - a pak se produkt - U3-{ substituovaný - <thlométhyΊcéřemový - derivát, redukuje R^s^iey - niklem - ve' vodném ethanolu nebo zinkem ve - směsi 'kyseliny mravenčí á dimethylformamidu. Deriváty cefalosporanové kyseliny se také mohou - převést -na S-excmethylencelamy reakcí - -se solemi chromnatými ve vodném médiu. Výchozí materiály, 3-eχ<MΏethylencéfamsυlfoádově materiály, pro- - postup podle předloženého- -vynálezu·· se připraví oxidací odpovídajících sulfoxidů s ekvivalentním množsivím: - m^£étachl<cιгpeгbé'лzoové kyseliny. - '3-exométhyiercéfamý - s 7-methoxyškupinou se mohou připravit - - z -odpovídajícíčh ’7-methoxy-ceíetesporanových kyselin postupem,· který odpovídá postupu popsanému s odkazem uvedeným výSe - pro 'přípravu nes^ubstttuovaných 'S-eeomeéhyУenc-efamov^ýc'h sloučenin.
1S83S
Produkty postupu.· podle předloženého- vynálezu jsou . á-halogeenMíthycefemy. Výraz · Mbalogenmethyr -znamml chlormethyl, bromaiethyl, jodmethyl nebo fluormethyl. Zda' produkty jsou chlor-, brom-; jod- -nebo ftoorderiyáty závidí na použitém pozitivním halogenačním činidle. Pozitivní halogenační činidle vhodná - pro postup - podle předloženého ' vynálezu ' jsou: chlornan terc-butylnatý a připraví' se 3-chlprmetliyl!ceř.emý, brom, perhroau^d 1,5 -^^tó^^b^icyikl.oí '5,4,0] und ep-5-e n hydrobromidu a, teromnan- -teTc.butylnatý a připraví эд .3-6ίή:ι^Ε13ιν·1θβ4^γ, jod, a připraví - se .3^jjMd^<eth^:hcefemy a perchlorylfluorid -a připraví -se a-fucrmethylcefemy.
I ' když pořadí' míšeni reakčních složek při postupu podle předloženého vynálezu není -ИЭгкойиДОс·, je výhodné, jestliže se tóze neuvádí - ve 'styk -s enomethyleircelamoivým výchiozfap j^terpáíemt bez přítomnosti halogenačního činidla, Je třeba uvést, že -po- užité při postupu podle předlčeaéhho vynálezu reaguj s eamMethyienc^íiátaemi, bez přítomnosti hatogehačního činidla různým· způsobem v . závislosti na reakční· teplotě za vznik® de6acetoxýmethylceϊůlospormů. Tyto konverze jsou uvedené v chemické 'literatuře -[R. R. Chauvette a P. A. Penáhaíton, Jo-uirnal - éif Organic '-Chamtetry; 38, 2994 ¢3973-1 Jestliže ' báze a. exomethylenceíam. se mísí, je ' tedy -výhodné, -jestliže- Je ve směsi ' přítomné halogenační činidlo nebo jestliže - - se přidává - bezprostředně po - smíšení. - Konverze - B-eaaoíMehhleenefamů na ---halogenmethylcéfemy se typicky provádí přidáním roztoku substrátu S-ezomethylencefamu k míchanému- roztoku bicyklické amidtonvé báze - - nebo «roztoku soli alkalického kovu - ab kohotu s 1 až 7 atomy uhlíku a pozitivního haliDgénatční-ho činidla v Inertním organickém rozpouštědle.
Při haiogenačním -postupu podle předloženéhio vynálezu se - mt№ použít jakékoli z -širokého výběru- inertních organických- ' rozpouštědel. Pod výrazem „Inertní organické rozpouštědlo“ se rozumí organické rozpouštěd^jka, - které za podmínek postupu nevstupuje do· - -reakce ani. s yeak-čními - složkami ani .s reakčními produkty. Výhodná jsou bezv©dá aprotioká organická rozpouštědla. Stopová -množství vody, jaká jsou y obchodních množstvích bezvodých rozpouštědel, lze tolerovat, avšak obecně postup podle předloženého- vynálezu· se provádí' -za - bezvodýeh podmínek. Vhodná rozpouštědla zahrnují například. aromatické uhlovodíky, jako- je (benzen, chdorbenzon, toluen, .ethyltennen a xylen; halogenované - áliřatřcké uhlovodíky, jako je chloroform,, methytenchlorld, -chlorid •flhhfttý, 1,2-dich'l©net'han- (ethylen-chlorid), 11;22rreifllo»tÍMm - a i,iddibr©m-2-chioíreiianri; - alifatické nitrily, -jako je acetor^ierfl nebo propionítril; - estery, jako je -ethylaceiát a butylacetát; ethery jako - je M-dloxan, -diethylether a dímethoxyethan; amidy, jako - je NN-dimethyHormamid, Ν,Ν-άί'^^ΐΗοβίββύ nebo- tiexame5 thyltrianňd kyseliny fosforečné •Jf-MPA'] -a jakákoli ostatní příslušná aprotícká rozpouštědla, Výhodná rozpouštědla' nebon směsi rozpouštědel jsou ta, která mají teplotu tuhnutí pod —10 -°C. - Výhodná rozpouštědla pro postup podle předloženého vynálezu jsou methytaKHaorid, chloroform, - .l,&-dichlorethan a. - tetrahydroíurau. Tetnáhydírofuran je nej-výhodnější.
Vhodné báze, které jse mohou- - použít pro provedení postupu podle předloženého -vynálezu jsou bicyklické amidteDv® báze a- solí - alkalického kovu - primárních -alkoholů - s 1 -až - 7 - atomy uhlíku. B&cykické amřdíinpvé báze - jsou znázorněny - obecným- ' vzorcem lil. Příklady těchto bází Jsou Ι-Ζ·-]!!·^!^^!©.{4L3.LOi)h’cn-5-tm fDBN) - a 1,5·diazcbicýklc[ 5,4,03®»!^---^ (ĎBUj..
Výraz - „sůl alkalického kovu alkoholu s 1 - až 7 - atomy uihlíluti“ zahrnuje sodné, - draselné a lithná soli primárních, -setandámích a terciárních s 1 - až 7 atomy uhlíku, jako je methanol, -ethannl, isopropanol, 3ek.bu^^^8n^0l, terc-bulan-ol, -n-propan©!, cyk'loitfeKan.ol, benzylálkohol a n-hexauol.- - Příklady těchto -alknKudo^-ých bází -vhodných · pro -postup -podle předloženého vynálezu jsou metboxid lithný, methexid šódný, ethoxid draselný, -^^^10x1^ sodný, terc-butoxid draselný, isoprlopoxid lithný, n-propoxid sodný a -cýklchexýloxid sodný.
Výhodné výše uvedené báze, které se mají použít při postupu podle -předloženého vynálezu jsou bicyklické - amidinové báze -a lithná soli sekundárních alkoholů, přičemž tojméná výhodné jsou 1,ji^--^ii^-zabicyk:l©|[5,4,®-®пйес-5'-вп a ísopropomd - lithný.
Je třeba se zmínit, že v případě, kdy -C-7-substituent- Ri -ve výše uvedeném· vzorci na ex-amethytencefamovém výchozím materiálu vzorce II je atom -vodíku a jako báze -se použije alkalická sůl primárního alkoholu s 1 až 7 atomy uhlíku, musí být při postupu podle předloženého vynálezu - balogenač. ní činidlo jiné než je chlornan teřcbunyiuatý. Jestliže se chlornan terc/butylnatý použije ve spojení -s primární alt^r^j^-i^ovou - bází, pak -spolu -s požadovanou C-3‘ hatogenatá probíhá současně C-7 altoxylaDe. Tak jestliže se - například použije - ^--diazabicyklpp-,á,0]]uindec-5-en nebo terc.butoxid <trasetaý. jakou- báze a chfcHnmn ieTc.butylinatý se použije jak©- halogenační činidlCL proběhne pouze G-3‘ chlorace. Jestliže -se však použije méthoxid lithný místo l^dtarabicyklD’[5,4,0j-undec-'5-«nM nebo- terc.bUba^u draselného., proběhne současně.C-3“ chlor ace -a -C-7 mtthoxýlace a získá -se 7-methoxy-3 -chlormeťhylcefem.
Při provádění postupu podle předloženého -vynálezu, - ..kde .3-exΌmttiaý·e:n£efam vzorce II se převede' na S-haiogenmethylcefem. vzorce I, nechá „se- exomeťhýienct1am reagovat s - 3 až -6 ekvivalenty - soli alkalického kovu sekundárního alkoholu s 1 -až 7 atomy uhlíku nebo s 1 až 3 nkvivalenty soli alkalického- kovu primárního nebo terciár’186355
- Ί · ního .alkoholu s ''1- až -7 '' 'atomy uhlíku nebo bicyklické - -amidinové - báze ' na ekvlyalent exomethylencefamu v - přítomnosti· 1 ' až 6 ekvivalentů . pozitivního halogenačního činidla. Qb<ecn6 jestliže se - používá primární nebo terciární alkoxid.nebo bicyklická amidinová báze, - provádí se konverze za použití 2 -až 3, ekvivalentů báze a . od 3 do 4 ekvivalentů halogenačního -činidla, s výhodou se reakce provádí za použití 3 - ekvivalentů báze a 3 ekvivalentů halogenačního činidla na každý -ekvivalent 3-exomethylencefamu vzorce - II.- Jestliže - se ' však - jako báze - používá sekundární alkoxid, - provádí se konverze za použití 4 až 6 - ekvivalentů báze halogenačního - činidla - na - každý ekvivalent exo-methylencefamu vzorce II, přičemž -použití 6 - ekvivalentů je výhodné. - Je třeba uvést, - že v případě, kdy množství halogenačního . činidla klesne- pod 2,5 - ekvivalentů na ekvivalent - exomethylencefamu, bylo - v - reakčním produktu nalezeno zvýšené množství- odpovídajícího desacetoxycefalósporinu.
. - Jestliže - se jako báze použije sůl alkalického kovu a alkoholu s 1 až 7 atomy uhlíku, -přidává se při - postupu podle předloženého- - vynálezu přebytek protické kyseliny před - tím, než se reakční -směs zahřeje na teplotu nad 0°C. Tento případný, ale výhodný postup slouží pro zabránění nežádoucích vedlejších- reakcí - - mezí'3-halogenmethylcefemem - a přebytkem báze v, reakční směsi. Vhodné jsou -jak organické, ták anorganické protické kyseliny. Příklady těchto' kyselin jsou kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina - propionová, kyselina trifluoroctová, kyselina methansulfonová, kyselina p-toluensulfonová,- kyselina - chlorovodíková a -kyselina sírová.
.Postup podle předloženého vynálezu se provádí - při teplotě od —80 do- 20 QC. S výhodou - se postup provádí při -—80 °C až - 0 °C, . avšak jestliže se postranní řetězec cefamového- - : sntíst-rátu - také halogenuje, zejména hromuje, pak postup podle předloženého vynálezu se provádí - s výhodou při teplotě méně než — 40 %. Tento C-7-postranní řetězec reaktivní s halogenem představuje -2-thienylacetamidoskupina. Kromě toho- pro provádění postupu podle předloženého- vynálezu - při nízké- teplotě, jestliže výchozí materiál- má substituenty reaktivní s halogeny, je výhodné, jestliže se činidlo rozkládající halogeny, přidává do. reakční směsi. Činidlo' - rozkládající ' halogeny se přidává pro rozložení - přebytku ha.logénačního činidla, aby' se tak - eliminovala nebo podstatně snížila - - pravděpodobnost nežádoucích -vedlejších reakcí mezi přebytkem halogenačního činidla a- postranními řetězci reaktivními s halogenem ve ' výchozích materiálech a produktem, S-halogenmethylacefem.
Výraz - „činidlo - rozkládající halogeny“, jak je použitý výše - -při popisu tohoto - vynálezu, se týká těch reakčních činidel, která, nejsou reaktivní ' s cqfamovými výchozími materiály ani s cefemovýmí produkty ' ' postupu - -podle - předloženého- - - vynálezu,' - ale jsou schopné - - reakce - - s ·' hálogenačním· - činidlem- - - a ' - tak ukončí reakci - halogenačního činidla- nebo ' přesněji - .rozloží ' jeho - jakýkoli ' přebytek nereaktivní na 3-halogénméthylcefemové produkty podle ' předloženého -vynálezu. Typickými činidly - rozkládajícími halogeny používanými ' při postupu podle předloženého vynálezu jsou halogen redukující činidla, avšak vhodná jsou i ostatní činidla, která - reagují - s. přebytkem halogenačního činidla přednostně (než - by toto- - reagovalo dále s 3-halogenméthylcef,émo·vými produkty]. - Vhodnými takovými činidly rozkládající halogeny jsou dialkylsulfidy (s 1 - až 6 atomy uhlíku v alkylech), trlalkylíosfíty s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylech, olefiny, acetylény. Rovněž tak se mohou s úspěchem použít vodné roztoky známých redukujících anorganických solí, jako jsou bisulfity, ' metabisulfity, thiosulfáty a - dithíoničitany.
Příklady sulfidů a - fosfitů používaných jako - tato- - činidla - -při postupu podle předloženého vynálezu jsou dimethylsulfi.d, - dí-n-propylsulfid, dlcyklohexylsul·f·id, methylethylsulfld, - trimethylfosfit, trlethylfosfit a - tri-n-butylfosfit. Příklady olefinů a acetylenů, které se' mohou - poúžít jako činidla - rozkládající halogeny- - při - postupu - podle předloženého vynálezu' jsou diethylacetylendikarboxylát, vínylethery - včetně methylvinyl- etheru, éthylvinylétheru, a dále - vinylestery jako je vinylacetát.' Příklady vhodných redukčních anorganických solí - j?ou kyselý siřičitan ' sodný, kyselý siřičitan- 'draselný, metabisulfit - sodný, thiosulfát draselný, díthíoničitan sodný.
Č^^nldla rozkládající halogeny se ' přidávají' k reakční směsi jakmile je detegováno, že halogénačni reakce je u konce,- například se detekce provádí srovnávací chromatografií na tenké vrstvě a - s - výhodou' před tím,- ' něž se reakční; směs nechá ohřát - - nad 0 °C. Jestliže vodné roztoky výše popsaných redukujících anorganických solí se použijí jako činidla tlumící halogenacl, pak jejich přidávání tvoří první stupeň při zpracovávání reakční - směsi. - Avšak jestliže reakční teplota je nižší než —20 °C, pak výše' popsané -organické činidlo- rozkládající - halogeny se může přidávat k - reakční směsi před započetím -halogenační- reakce. Tak například 4‘-méthoxybenzyl 7- (2-thienylacetamido-. )-3-bromméthyl-3-Céfém-4-karbo'xylát se _ . může připravit přidáním roztoku 1 ekvivalentu 4‘-methoxybenzyl 7- (2-thienylacetamido) -3-methylencefam-d-karboxylátu v tetrahydrofuranu k - roztoku 3- ekvivalentů 1,5-diazabicyklo[5,4,0]-undec-'5-enu,. 3 ekvivalentů bromu - a 5. ekvivalentů trimethylfosfitu v tetrahydrofuranu - - při teplotě —40%.' Trimethylíosfit --je ^reaktivní - k halogenačnímu - činidlu při nižší reakční teplotě, ale reakční směs se může nechat ohřát nad reakční' teplotu po skainčení halogenační reakce - a trlmethylfosfit pouze - pak reaguje s přebytkem- bromu ve směsi.
198355
Hlavním produktem výše popsaného příkladu prováděného bez přítomnosti Činidla rozkládajícího·· halogeny je 4'-methoxybenzyl 7-[ 2-('5-bromthlenyl]acetamido]-3-brommethyl-3-cefem-4-karboxylát. Rozumí se, že i když halogenace postranního řetězce je obecně nežádoucí,. 3-halogenmeťhylcefemové produkty připravené při těchto reakcích nejsou méně použitelné při přípravě jiných 3-halogenmethylceíemových sloučenin. Tak např. ,4‘-methoxýbenzyl 7-(2-(5-bromthienyl) -acetamido ] -3-bro.mmethyl-3-cefem-4-karboxyláty se mohou štěpit v podstatě za nevodných podmínek pro postranní řetězec (PCls, pyrldln/methanol) a připraví sě odpovídající ester 44-inethoxybenzyl 7-amlno-3-brommethyl-3-cefem-4-kárboxylátu, 'který pak se případně může reacylovat. Tak konverze 3-methylencefamů na 3-halogenmethylcefemy, které mají navíc halogenem substituované postranní řetězce; se také považuje za zahrnutou do rozsahu předloženého vynálezu.
Množství činidla rozkládajícího halogeny není rozhodující, pokuid se přidá dostatečné množství, které stačí pro inaktivaci přebytku halogenaiĎnlho Činidla v reakční smětei. Obecně se přidává 1 až lQnásobný přebytek nebo· i více.
Obecně' jestliže se . používají činidla rozkládající halogeny, získají se vyšší výtěžky 3-halogenmethylcefemů. Proto se činidla rozkládající halogeny používají při postupu podle předloženého vynálezu, i když exomethylencefamový substrát nemá postranní řetězce reaktivní s halogenem. Obecně použití činidel rozkládající halogeny při postupu podle předloženého vynálezu je proto výhodné;
Doba reakce se obecně pohybuje od 2 minut do 1 hodiny a reakční doba je závislá do jisté míry na příslušných reakčních složkách, použitém rozpouštědle a na teplotě, . při které reakce probíhá. Obvykle je reakce dokončena při'styku reakčních složek pří výhodné teplotě po dobu 5 až 15 minut. Průběh reakce se v reakční směsi snadno sleduje, například srovnávací chromatografií na tenké vrstvě a stanoví se tak konec halogenační reakce.
Příklady reakcí provedených postupem podle předloženého vynálezu jsou následující:
térc.butyl-7-fenylacetamido-3-methylencefam-4-karboxylát se převede na terc.butyl 7-fenylacetamido-3-brommethyl-3-čefem-4-karboxylát použitím l,5-diazabicyklo[4,3,0]-non-5-enu a bromnanu terc.butylnatého, .
benzyl-7 - (4-nitrobenzy loxykar bony lamino )-3-methylencefani-4-karboxylát se převede· na benzyl 7-(4-nitrobenzyloxykarbonylamlno) -3-Ghlormethyl-3-cefem-4-karboxylát použitím terc.butoxidu draselného a chlornanu terc.butylnatého, ío
4<-nitrobenzyl-7-acéíamido-3-methyl'encefam-4-karboxylát se převede na 4*-nitrobenzýl-7-acetamido-3-jodmethyl-3-cefem.,-4-karboxylát použitím jodu a 1,5-ůiazabicykloj5,4,0 ] tmdec-5-enu, • 2‘ ,2’ ,2'-tríchlor ethýl-7- (2-fenyl-2-benzy 1oxyacetamido) -3-methy lencef am-4-karbpxylát se převede na 2*,2*,2‘-tríchlorethyl-7-(2-fenyl-2-benzyloxyacetamido]-7-methoxy-3-jodmethyl-3-cefem-4-karboxylát použitím jodu a methoxidu sodného, benzhydryi-7-formamldo-3-methylencefain-4-karboxylfrt-l-oxid se převede na benzhyůryl 7-formamido-3-brommethyl-3-cefem-4-karboxylát-l-oxid použitím perbromidu
1.5- diazabicyklo( 5,4,0] undec-5-en hydrobromidu a l,5-dlažablcyklo[5,4,0]undec*5ienň,
2<-jodethyl-7-(2-formyloxy-2-fenylacetamido]-3-methylencefam-4-karboxylát se převede na 2‘-jodethyl 7-(2-formyloxy-2-fenylacetamido) -3-fluormeťhyl-3-cefem-4-karboxylát použitím perchlorylfluoridu a
1.5- diazabicyklo(4;3,0]non-5-enu,
4'-methoxybenzýl-7-fenoxyacetamldo-7-methoxy-3-rnéthýlencefam-4-karbbxylát se převede na 4’-methoxybenzyl 7-tenoxyacetamido-7-methoxy-3-brommethyV3-cefem‘ -4-karb'oxylát použitím lithium cyklohexyloxidh a bromů, benzhydryl-7-(2,2-dimethyl-3-nitroso*5-oxo-4-fenyl-l-lmidazolinyl]-3-methylencefam-4-karboxylát se převede na benzhydryl-7- (2,2-dlméthy 1-3-nitr oso-SoxoA-fenyl-l-imtóazolinyl) -3rchlormethyl-3-cefem·· -4-karboxylát použitím l,5-diazabicyklo(5,4,0] undec-5-enu a terc.butylchlornaňu,
2‘, 2‘ ,2’‘-trichlorethy 1-7- [ 2- (4-nitrobenzyloxykarbonylamino)-2-fenylacetamido ]-3-methylencefam-4-karboxýlát se převede na • 2,,2*,2‘-trichlorethyl-7-[2-(4-nitrobenzyloxykarbonylamino) -2-fenylacetamido] -3-íluormethyl-3-cefem-4-karboxylát, použitím 1,5diazabicyktof5,4,0]ůndec-5-enu a perchlorylfluoridu,
4*-nitrobenzyl-7-(2-furylacetamido)-3-methylencefam-4-karboxylát se převede na 4‘-nitrobenzyl-7-( 5-brom-2-furylácetamidO) -3-brommethyl-3-cefem*4-karboxylát použitím jodmonobromidu a l,5-diazabícyltloj4,3,0]non-5*enu, terc.butyl-7~ (4-chlorfenylacetamido)-3-methylencefam-4-karboxylát-l-oxid se převede na terc.butyl-7-(4-chlorfenylacetaníido]-3-brommethyl-3,-cefem-4-karboxylát-l-oxld použitím ethoxidu lithného a bromu,
4‘-methbxybenzyl-7-chloracetamido-7-methoxy-S^methylencefam-á-karboxylát se převede na 4‘*methoxybenzyl-7-chloracetamido-7-methoxy-3- jodmethyl-3-cef em*4188355
-karboxylát použitím 1,5-diazablcyklo[5,4,0]undec-5renu a jodu; /·'%
Produkty připravené postupem podle předloženého vynálezu se mohou izolovat a čistit použitím běžných experimentálních technik. Tyto zahrnují chromatografické dělení, filtraci, krystallzaci nebo rekrystalizaci.
Produkty * 3-halogenmethylcefemy vzorce I, jsou použitelné jako meziprodukty při přípravě antibiotik. Sulfoxidy se mohou redukovat známými postupy jako bromidem fosforltým nebo chloridem fosforitým v dimethylformamidu na odpovídající 3-halogenmethylcefemy. 3-halogenmethylcefemomové estery se převedou na aktivní antibiotika štěpením esterové funkce (US patent č. 3 858 799)... Odštěpení esterové funkční skupiny, se provádí v závislosti na typu esterové skupiny kteroukoli ze známých metod včetně 1. reakce s kyselinou, jako jé trifluoroctová kyselina, kyselina mravenčí, kyselina chlorovodíková apod., 2. reakcí se zinkem a kyselinou, jako jě kyselina mravenčí kyselina octová nebo kyselina chlorovodíková nebo 3.. hydrogenací v přítomnosti ípaládia, platiny, rhodia nebo jejich sloučenin v suspenzi nebo, na·nosiči jakoje síran bařnatý, uhlf nebo kysličník hlinitý.
Alternativně 3-halogenmethylcefemy vzorce I se mohou převést na jiné 3-(substituované) methylcefemy nukleofilním štěpením halogenové části molekuly. To je postup· běžně známý odborníkům a používaný pro přípravu různých známých aktivních 3-heteroarylthiomethylcefemů.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech, které však vynález žádným způsobem neomezují. V následujících příkladech NMR spektra byla měřena na Varian Associates T-BO Spectrometer použitím tetramethylsllanu jako standardu. Chemické posuny jsou vyjádřeny v <5-hodnotách jako ppm a interakční konstanty (J) jsou udávány v cyklech za vteřinu.
Příklad 1 á^niťrobenzyl-y-fenoxyacetamldo-3-brommethyl-3-cefem-4-karboxylát
A.
К roztoku 248 mg DBN a '20 ml tetrahydrofuranu še při — 78 °C přidá 0,1'09 mil· bromu. Ihned potom se přidá roztok 0,483 g 4‘-’nitrobenizyl-7-fenoxyacetamido-3-methylencefam-4-karboxylátu v 15 ml tetrahydrofuranu. Reakční směš še míchá 10 minut při —754c, načež se ohřeje na O^C a při této· teplotě se míchá 10, minut. Pák še přidá 0,11'8 ml trimethylfosfitU. Reakční směs se odpaří ve vakuu к suchu a získá se červenohnědá pěna, která'se pak rozpustí v methylenchloridu, postupně se promyje 5% kyselinou chlorovodíkovou· a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se bez12 ýodým síranem hořečnatým a odpařením к suchu se získá '536 mg (95%) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě růžové pěny.
NMR (ČDC13) S:
3,6 (bs, 2, Č2-H),
4,46 (bs, 2, Сз—CHzBr),
4,5'8 (s, 2, postranní řetězec CH2),
5,05 [d, 1, - = 5 Hz, Сб-Н),
5,40 (s, 2, ester CH2},
5,95 !(q, 1, J = 5 a 9 Hz, Cl—H] a 6,8—8,3 (ArH).
·. .·· ;
B.
К roztoku 0,338 g terč, butoxidu. drašel- fe, néhó v tetrahydrofurainu se při —80oC přidá 0,12 ml brómu. Pak se přidá roztok 0,483 g 4‘-nltrobenzyl-7-fenoxyacetamido-3-methylencefam-4-karboxylátu v 4 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu 0 °C a při této teplotě se roztok míchá 10 minut, načež se přidá 10 kapek trimethylfosfitU. Reakční směs se odpaří ve vakuu к suchu a získaný odparek se rozpus^ tí v methylenchloridu a postupně se promyje 5% kyselinou chlorovodíkovou, dvakrát roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu к suchu. Takto získaný produkt se čistí preparativní chromatograifií na tenké vrstvě á získá se 0,50 g sloučeniny uvedené v nadpisu. NMR spektrum takto získaného produktu jé identické se spektrem produktu získaného v části A výše,
C.
К roztoku 36,48 g DBU v 820 ml tetrahydrofuranu se při — 80 °C přidá 14,4 ml bro- . mu a roztok 36,64 g 4‘-nitrobenzyl-7-fenoxyacetámído-3-methylencefam-4-karboxylátu у 1'60 ml tetrahýdrofuranu. Po 10 minutách se Při —80 °C během 6 minut přikape
14,4 ml trimethylfosfitU. Reakční směs se nechá ohřát ná 0 °C. Ke. směsi še pak přidá, dalších '60 ml trimethylfosfitU. Reakční směs se pak odpaří ve vakuu téměř к suchu a odparek se rozpustí v methylenchloridu. Methylenchloridový roztok se postupně promyje 5% roztokem kyseliny chlorovodíkové, a nasyceným roztokem chloridu sodného, načež se přelije přes sloupec silikagelu a aktivního uhlí. Filtrát se pak odpaří ve vakuu к suchu a získá se 35,6 g (80 %) sloučeniny uvedené v nadpisu.
D.
К roztoku 0,456g DBU v 15 ml tetrahydrofuranu se při —80 °C přidá 0,18 ml bromu. Pak se přidá 0,483 g 4‘-nitrobenzyl-7-fenoxyacetamldo-3-methylencefamí-4-karboxylátu v 4 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se nechá ohřát na 0 °C a při této teplotě se míchá 10 minut.. Reakční směs se pak filtruje přes silikagel Merck za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Spojené eluáty se odpaří ve vakuu . k . suchu a získá se . sloučenina uvedená v nadpisu, identifikovaná NMR spektrem.
Příklad·2 .
4‘-nitrobenzyl-7-fenoxyacetamido-3-brom.methyl-3-cefem-4-karboxylát
.. ' A. ' ··.
K · roztoku 2,28 · g DBU v 50 ml tetrahydrofuranu se při —20 · °C přidá 0,82 'ml bromu, načež se přidá roztok 2,415 g ' 4‘-nitrobenzyl-7-fenoxyacetamldo-3-methylenceiam-4-karboxylátu v 20' ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá 30 minut ' při · —20 až —15 °C. P:ak se · přidá 50 ml, methylenchloridu a 150 ml vodného roztoku. metabisulfitu sodného. Organická fáze se oddělí a dvakrát promyje roztokem kyselého· siřičitainu sodného. Odpařením ve vakuu k suchu se získá · 2,90 g' produktu; který. se rozpustí v 75' ml · .methylenchloridu. Vzniklý roztok se třikrát promyje nasyceným· .roztokem chloridu •sodného· a 5% roztoku ' .kyseliny chlorovodíkové, vysuší . se bezvodým síranem hořečnatým. a odpaří se ve vakuu k suchu. Takto· vzniklý .produkt se suspenduje v. ·50 ml diethylethéru · a ponechá dvě ' hodiny. · Filtrací sp ''Získá · 1,71 g (60,8 %) · sloučeniny uvedené v nadpisu. ·
B. ,
Stejný postup se provede postupem popsaným, v příkladu · 2A kromě toho, · že se kyselý · siřičitan sodný použije místo metabisulfitu sodného. . Sloučenina uvedená v nadpisu se izoluje v 59,4 % výtěžku.
P ř í kla <d3 · ‘ .
4‘-nit-obénzyl-7-fenoxyacetamido-3-brommethyl-3-cefem-4-karboxylá-t . A. ’
K roztoku 0,228 g DBU v · 20 ml mPthylenchloridu · se při — 78 °C (suchý led/aceton). přidá 0,082 ml bromidu a · ihned pak roztok 0,241 · g · 4‘-nitrobenzyl-7-fenoxya-ceta.mido-3.-methylencefamH-karboxylátu v 15 · ml methýienchlo-idu.' Reakční směs, se míchá 10 minut při — 78 °C, · pak · se ohřeje· na 0°C a při této -teplotě se míchá' dalších . · 10· ·až 15 minut. K · reakční směsi se pak přidá dimethylsulfid (0,07 ml). Reakční .směs se od- paří · ve vakuu · k suchu a získaný odparek se rozpustí v methylenchloridu. Methylen. chloridový roztok se promyje 5% roztokem kyseliny chlorovodíkové v nasyceném chloridu sodném, vysuší síranem hořečnatým a· odpařením· ve vakuu k suchu se · · získá 300 mg hnědé pěny. Srovnáním chromatografií na · tenké- vrstvě · a NMR spektra bylo · nale14 zeno, že sloučenina uvedená· v nadpisu tvoří hlavní · složku. .
. B.· ' '
Stejný postup se provede · způsobem popsaný-n· v · odstavci A · kromě toho, že se použije toluen jako · rozpouštědlo místo· methylenchloridu. Chromatografie na · tenké · vrstvě a NMR data potvrzují konverzi -na · sloučeninu uvedenou v nadpisu. Výtěžek je 265 mg nečistého produktu. .
· c. ... ··
Provede se stejný obecný postup · · popsaný výše · v odstavci ·Α, ale s následujícími odchylkami: 1,1,2-ϊγ-οΙι1ογ6№ηπ · se použije jako rozpouštědlo místo ' · methylenchloridu, lázeň s ·. kapalným· dusíkem v acetonitrilu (—41 °C) se použije místo lázně · se suchým ledem · v · acetonu· tak, · že rozpouštědlo nezmrzne a· trimethylfosfit se použije místo dimethyleulfidu jako · činidlo pro rozložení reakční' ·. směsi. · · Chromatografie na tenké vrstvě a NMR data udávají, · že produktem je sloučenina uvedená v nadpisu ve výtěžku 100 mg.
' ’ D· .
Provede se stejný postup · popsaný v · odstavci· A kromě · toho,· že methanol se použije · jako reakční médium místo- · methylenchloridu· a trimethylfosfit se použije jako činidlo· pro rozklad mí£^'^c· dim-ethylsulfidu. Chromatografie · surového produktu na tenké vrstvě prokazuje požadovanou · konverzi na sloučeninu . uvedenou v nadpisu, výtěžek 229 mg. <
’ έ.: ·
Provede se stejný· postup popsaný v odstavci A · · s následujícími výjimkami: jako 'rozpouštědlo se použije ' · místo · methylenchloridu hexamethyltriamid kyseliny fosforečné, místo· lázně suchého ledu v · acetonu se použije lázeň · kapalného· dusíku v acetonitrita. (—41°C) · a· t-imethýifosfit se použije pro · rozklad reakční směsi · místo dimethylsulfidu; · C^iOmatografie · na tenké vrstvě · prokazuje sloučeninu uvedenou v · nadpisu, výtěžek 150 · mg. , · ·. F. - ..
' Provede · se postup popsaný“ v odstavci A výše s následujícími výjimkami: 1,4-dioxan se použije jako· · reakční · rozpouštědlo místo methylenchloridu, lázeň s ledem se použije místo lázně suchého, ledu · · v acetonu, aby nedošlo ke · zmrznutí rozpouštědla a trimethylfosfit se použije jako· činidlo pro· rozložení reakční směsi místo· diměthylsulfidu. Chromatografie na tenké vrstvě prokazuje sloučeninu uvedenou v nadpisu, · výtěžek 150 mg. , - ‘ .
15Í3SS . G. ' . · •Provede se stejný obecný postup- popsaný v příkladu A výše -s následujícími výjimkami: 1,2-dimeth-oxyethan se použije jako· reakční rozpouštědlo místo methylenchloridu a · lázeň s kapalným dusíkem v acetoniírilu (—41 °CJ · sé použije místo, lázně suchého ledu v acetonu tak, aby nedošlo k zmrznutí rozpouštědla a trimethylfosfit se použije - jako činidlo pro rozklad reakční směsi místo dímethylsulfidu. Chromatografie - na tenké vrstvě ukazuje na čistotu- a úplnou - konverzi - na · sloučeninu uvedenou v - -nadpise ve výtěžku 279 mg.
H.
Provede se postup- popsaný v příkladu· A' výše kromě - toho, že - -dimethylformamid - se použije jako- reakční médium místo - methylenchloridu - a trimethylfosfit- - se-, použije - - pro rozložení reakční - smést místo- dim^t-hyí^:sulfidu. Chromatografie konečného produktu'1 na tenké vrstvě ukazuje na konverzi na sloučeninu- uvedenou - v nadpise.
Příklad 4 4‘-nitrobenzyl-7-fenbxyácetamido-3-brommethyl-3-cefem-4-karboxylát
K roztoku 64 mg methanolu v 20- - ml -tetrahydrofuranu se při — 80 °C - přidá - 1,15 ml
1,75 M -roztoku methyllíthia. - Po 5 minutách se k vzniklému tetrahydrofuranovému - roztoku methoxidu lithného- přidá 0,11 ml bromu. Roztok 0,483. -g 4‘-r^iirr^i^£^en^;^i^-^:^-^^enoxyacetamido-3-methylencefam-4-karboxylátu v 4 - ml tetrahydrofuranu se pak přikape k výše připravenému roztoku a po skončení přidávání - se tetrahydrofuranový roztok methylencefamového substrátu - míchá 5 minut při —80' °C a pak se nechá .tfřát па.ОСЗ. Po - 10 minutách - -při 0 cc se přidají 4 kapky trimethylfosfitu. - Reakční směs - - se pak odpaří' ve vakuu - k suchu - a - takto vzniklý - odparek se - rozpustí v methylenchloridu. Získaný -roztok se postupně promyje 5% roztokem - kyseliny chlorovodíkové, vodou a - nasyceným roztokem - chloridu, sodného. Organická fáze se pak odpaří, vysuší síranem sodným a odpaří ve vakuu k suchu. Takto získaný produkt· se pak čistí- preparativní chromatografií na šilikagelových deskách použitím - směsi benzenu á ethylacetátu 7 : 3. Celkem se získá 126 mg sloučeniny uvedené v nadpise. - NMR spektrum izolovaného produktu je- identické s- produktem připraveným v příkladu 1.
Příklad - 5
4‘~nitrobesl.zyl-7-fenoxyacetfimlďv-3-brommethyl-3-cefem-4-karboxyiát-1-oxid
1Б
K - roztoku 0,912 g DBU v 15 ml tetrahydrofuranu se - při —80 °C přidá p,36 ml bromu. - Pak se . přidá roztok 0,499 - g_ i-oxidu 4‘-nitrobenzyl-7-fe’noxyacetamido-3-methylencefam.-4-karboxylát v 4 ml hexamethyltrlamidu fosforečné kyseliny a po- 10- minutách 0,186- ml trimethylfosfitu. Reakční směs se nechá ohřát na - 0°C, a po 5 minutách se přidají další 2 ml trimethylfosfitu. Reakční směs se pak odpaří ve -vakuu k suchu a získaný -odparek -se rozpustí v methylenchloridu. Methylenchloridový roztok se postupně promyje - 5% -kyselinou chlorovodíkovou, vodou a· dvakrát nasyceným· - roztokem chloridu sodného, - vysuší se bezvodým - síranem -sodným a odpařením ve vakuu - - -k suchu se - získá -produkt, který - se - čistí - pr-eparativní chromatografií na tenké. - vrstvě. Izoluje se 60 - mg sloučeniny -uvedené v nadpisu. ,
NMR -(DMSOd-íj - 5: '
3,96 (bs, 2, C2—H],
4,57 (s, 2, Cs—CHBr),
4,73 (s, 2, postranní řetězec CH2),
5,09 (d, 1, J = 5 Hz, Ce—H],
5,50 - (sť 2, ester CHa],
6,10' '(q, 1, J - = 10 a 5- Hz, Cr—HJ- a 6,9-8,2 -(ArH).
Příklad 6
4,-nittoOenzyl-7-(2-thlenylacetamidoj^-brommethyl-S-cefem-é-karboxylát
K roztoku- 9,12 g DBU. v 200 -ml bezvodého tetrahydrofuranu se při —78 °C - (suchý led/acetonj - přidá 3,5 ml bromu. , - Vzniklá směs -se - míchá - 10 minut -' při —76 °G. K této směsi se pak přikape roztok 9,46 g 4’-nitr^ benzyl-7-(.2-thienylacetamidoj-3-methylencefám-4-kar.boxylátu v 100 - ml tetrahydrofuranu během. 5' minut. Po - skončeném· - - přidávání se směs míchá 10 minut při - —78 °C. Lázeň suchého ledu v - acetonu - se pak - odstraní a -nahradí - za - vodní lázeň -a reakční směs se míchá 6 minut, načež se - přidá 5,0 ml trimethylfosfitu.- Směs- se míchá 10 minut, načež se -odpaří k suchu ve vakuu a získá se temně zbarvený .odparek. - Odparek se rozpustí v methylenchloridu a vzniklý roztok se postupně promyje vodou, -5% kyselinou chlorovodíkovou, roztokem chloridu sodného, načež se vysuší bezvodým síranem sodným. Pak se přidá 10 g Darco G-60, roztok se filtruje a vzniklý žlutoorainžový filtrát se odpaří ve vakuu- k suchu. Takto získaný odparek se překrystaluje -ze směsi methylenchloridu a hexanu a· získá se 6,96 g (63 °/o) sloučeniny - uvedené v nadpisu. .
NMR (DMSOa-6) δ:
3,80 (bs, 4, postranní řetězec CHz + + Cž-H),
4,55 - (bs, 2, - —CHaBr j,
5,20 (d, 1, J = 4,5 Hz, Ce-Hj,
5,82 (dd, 1, J = -4,5 a 9 Hz, G?—H] -a
6,9-8,4 (ArHj.
Příklad 7
BenzhydryI-7 -·( 2-thlenylače tamido) -3-brommetliyl-3-cefem-4-karboxylát
Benzhydryl-7- (2-thienylacetamido)-3-methylencefam-4-karboxylát 4,91 g sě převede na produkt uvedený v nadpise postu-, pém popsaným v příkladu 6.’.
. NMR (CDG13) <5:
3,50 (bš, 2, C2— H),
3,64 (s, 2,' postranní řetězec CH2J, .4,30 (s, 2, Сз—CHsĎr), ' · _ 4,98 (d, 1, J = 4,5, Cs—H), : 5,06 (q, 1, J = 4,5. a 9 Hz, C7—H),
6,84 (d, 1, J = Hz, postranní řetězec NH). 7,0-7,6 (ArH).
P ří к 1 a d 8
4‘-пКгоЬеп2у1-7-'(.2-1111епу1асеГат'1до j-3-brommethyl-3-čefem-4-karboxylát
Terbromid DBU. hydrobromidu se připraví následujícím způsobem: К roztoku 20,3 g DBU a 100 ml 48% kyseliny bromovodíkové se při —5 eC přikape .32,06 g bromu během , asi 10 minut. Vzniklá oranžová sraženina se odfiltruje;' promyje kyselinou octovou a vodou a rozpustí , se v methylerichloridu. Methylenchloridový roztok se promyje vodou a pak vysuší bezvodým síranem sodným. К methylenchloridpvému roztoku se za .chlazení pak přidává ethylacetát až do iniciace krystalizace. Pak se roztok nechá stát dvě hodiny při 0 °Č a perbromid se odfiltruje a promyje ethylacetátem a etherem. Výtěžek 22,6 g. t. t. 11'9 až 122 °C. Získaný filtrát se zahustí a za chlazení se získá dalších 9,5 g perbromidu .ve formě.oranžových krystalů t. t. 118 až 121 °C. Celkový výtěžek 32,1 g (61 %).
К roztoku 2,35 g perbromidu DBU hydrobromidu a 0,34 g DBU v 20 ml tetrahydrofuranu se při teplotě místnosti přidá 0,946 g 4‘-nltrobenzyl-7-(2-thlenylacetamido)-3-methylencefam-4-karboxylátu a 20 ml tetrahydírofuranu·. Roztok ihned ztmavne. Po dvou· minutách se přidá 0,5 ml trimethylfosfitu á reakční směs se pak odpaří ve vakuu к suchu. Takto získaný odparek se rozpustí v methylenchloridu a vzniklý roztok se promyje 5% kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a pak odpaří ve vakuu к suchu. Odparek se krystaluje z methylenchloridu a ethanolu a získá sé 0,92 g sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě růžových krystalů. Struktura produktu byla prokázána NMR spektrem a chromatograíií na tenké' vrstvě.
Příklad 9
4‘-nltrobenzyl-7- [ 2- (5-bromthlenylacetamido) ]-3-bromméthyl-3-cefem-d-karboxylátl
К roztoku 4,.56 g DBU a 50 ml tetrahydrofuranu se -při —78 QC . přidá 1,8 ml bromu. Po iSmlnutOivém míchání při —78 °C se přidá roztok 4,73 g 4‘-nitrobenzy1-7-(2-thienylačetamidoj -3-methylencef am-4-karboxylátu v 40 ml tetrahydrofuranu. 'Směs sé nechá ohřát. na — 15 °C během 30 minut. К reákční směsi se pak přidá 250 mí vody a150 ml methylenchloridu. Organická fáze se oddělí, prOmyje 5% kyselinou· chlorovodíkovou, znovu vodou, načež sévysuší bezvodým šíraném sodným. Methylenchloridový ' roztpk se'pák filtruje přés 150 g sllikagelu a éluůje se methylenchloridem. Eluát obsahující hlavní reaikční produkt se odpaří ve vakuu к suchu. Takto získaný odparek se krystaluje ze směsi methylenchloridu a hexanu á získá se sloučenina uvedená v nadpisu. Výtěžek 370 mg světlé žlutých krysta lů ΐ.1. 144 až 146 °C (rozkl.). : λ £a°x H 260 nm (19,600),;?
NMR (DMSOd_6) <5:
6,79 a 7,05 (ďs, po· 1, J = 3,5 Hz, ; thiofenové Сз a C4-proteiny). · ·;
Analýza pro CžiHnNsOsSaBrz:
vypočteno·: ’ ?*
39,01 % C, 2,63 % H, 6,50 % N, 24'76 % Br, .nalezeno: 40,22 % C, 2,57 % H, 6,59 % N,24,37 % Br....
Příklad 10 :.-U.·~
4‘-nitrobenzyl-7-fénoxyacetamido-3- ; -chlor methyl-3-cefem-4-kar boxy lát
К roztoku 0,312 g DBU v 15 ml tétrahydřofuranu se při — 80 °C přidá 0,286 ml terc.butylchlornanu. Pak še přidá roztok' 0,483 g 4‘-nitrobenzyl-7-fenoxyacetamidd-3-methylencefam-4-karboxylátu v 4. mí tetrahydrofuranu při teplotě — 80 °C. Po míchání reakční směsi při —80 °C po dobu 10 minut se přidá 10 kapek trimethylfosfitu. Reakční směs se nechá ohřát na O°C, načež se odpaří ve vakuu к suchu. Odparek se rozpustí v methylenchloridu a vzniklý roztok se promýje '5% roztokem kyseliny chlorovodíkové a nasyceným'roztokem chloridů sodného, oddělí se, vysuší bezvodým síranem sodným a odpařením ve vakuu к suchu se získá 260 mg sloučeniny uvedené v nadpisu.
NMR (CDC13) 5:
3,60 (bs, 2, C2—H),
4,58 (s, 4, Сз—CH2CI + postranní řetězec
CH2), '5,03 (d, 1, J = 5 Hz, Cs—Η))'
5,38 (s, 2, ester CH2),
5,9.3 (q, 1, J = 5 a 9 Hž, C7—H) a
6,8—8,4 (ArH). ·<.;'
1S6355
И 20
Příklad .'11
4‘-nitrobenzyl-7-fenoxyacetamído~ -3-fIuormethy--3-cef0ni-4-karboxyIá't
K roztoku 0,483 g 4‘-nltrobenzyl-7-fenoxyacetamido-3-methylence£am-4-ka,rboxylátu v -30 .ml bezvodého tetrahydrofuranu se v atmosféře dusíku přidá . 25 ml bezvodého nasyceného - roztoku perchlorylfluoridu v ddmethylformamidu (4,7 g FClO^litr při 25° Celsia) připraveného - zaváděním ' plynného perchlorylfluoridu - do - dimethylformamidu 10 minut pří teplotě místnosti. K vzniklému roztoku methylencefarnového substrátu a perchlorylfluoridu při - —78 °C še . během 5 minut přikape 0,1'53 g DBU v -5 ml bezvodého - tetrahydrofuranu, - - Jakmile Je . přidávání DBU - -roztoku u konce, míchá se směs 3 - minuty - -při - —78 °C, načež se - přidá 0,118 g trimethylfosfitu.· Reakční směs - se pak odpaří ve vakuu téměř k -suchu. Taktu -získaný odparek -se rozpustí v methylenchloridu a roztok se- postupně promyje. - 1 N - roztokem kyseliny chlorovodíkové, . -vodou - a dvakrát nasyceným- roztokem chloridu sodného. Promytý methylenchlorid-ový roztok še- pak - vysuší bezvodým síranem - sodným a po odpaření ve- vakuu -k - suchu ' -se získá· 443 - mg- bezbarvé pěny. Po předběžném čištění vyso. - kotlakou - kapalnou chromatografií - se pro' dukt nakonec - čistí preparatívní chromatografif na tenké - vrstvě použitím směsi benzen/ethylacetát (7:3). Extrakce ' -příslušného-'· píšu - methylenchtoridem - poskytuje 21,1 mg- sloučeniny uvedené' v - -nádpisu ve - formě . bezbarvé pryskyřice. ' '
NMR - (CDC13) δ:
3,56 (bs, -2, Cž—H],
4,55 (s, 2, postranní- řetězec C-Нг),
5,0: - [d, 1, J — 5 Hz, -C6—H), '4.35 (d, - ABq‘, s, -2, JF = 47 Hz, C3—CH2IF),
5,32 (s, 2, ester - CHz), ·
5,91 (q, 1, J = -5 a - 9 Hz, C7—H) a
6.7- 8,2 (ArH), magnetická resonance fluoru- (CDClsJ triplet, Jh -= 47 Hz. ,
-Příklad 12
Benžbydryl-7- (2-thienylacetamido )-3-fluormethyl-3-cefem-4-kaL’boxylát
Sloučenina se připraví z benzhydryl-7-(2-thíenylacetamido)-3-met.hylencefam-4-karboxylátu postupem popsaným v příkladu lil, a - získá se - 187 ' - mg - sloučeniny uvedené v nadpisu.
NMR - (CDCI3) δ-
3,44 (s, 2,- C2—H),
3,8Q - (s, 2, - postranní řetězec CHz], 4,891 - (d, -1, J -=- 5 - Hz, - Co—H),
4,84 a -5,64 - (2bs‘s, - pro 1, Jf -= - -48 Hz, C3—CH2F), .
5,86- >q, 1,- J.=- 5 a 9 Hz),
6,65 (d, 1, J = - 9 Hz, postranní - řetězec NHJa -z
6.8- 7,6 (-ArH·).
Příklad 13
4‘-nltrohenzyl-7ffenoxyaeetandda- .
-3-jodmethyl-3-cefem-4-karboxylát
K roztoku 0,456 g· DBU v 15- ml tetrahydrofuranu se při —80°C -přidá 0,84 g Jodu v 4-ml tetrahydrofuranu, - načež se - přikape . roztok 0,483 g 4‘-nitrobeřizyli7-fenoxyacétamido-3-methylencefam-4-karboxylátu v 4 ml tetrahydrofuranu. Po»· 5 minutách při' —8'0° Celsia se přidá 0,983 ml triméthylfosfitu a reakční směs - se nechá- ohřát na - 0°C. Po asi 10 minutách se - přidá další 1 ml trimethylfosfitu. Reakční směs se pak odpaří ve vakuu - - k suchu. Získaný odparek se rozpustí v - methylenchloridu -a - postupně promyje 5% kyselinou chlorovodíkovou,- vodou a- dvakrát nasyceným roztokem chloridu sodného. - Methyíenchloridový roztok se pak - vysuší - bezvodým' síranem sodným a pak - odpaří - ve vakuu k suchu a získá se -nečistý , produ^,. který se chromatografuje ná koloně- siUfkaigelu· a získá se 260 mg sloučeniny. uvedené - v - nadpisu:
NMR (CDCJŠI3,44 a 3,82 (ABq, 2, J - ώ - 18 Hz, Cz—HJ, ' - . 4,40- [S, 2,Cs-CH2l),
4,54 fs,- - 2, postranní řetězec CHz),
4,98 - (d, -1, J = -5 - Hz, Ce—HJ,
5,34 (s, 2, ester - CH2},
5,82- [q,- 1, ] = 5 a 9 Hz, C7—H)- a
6,8-8,4 (ArH).
Příklad 14' - ' ;- . 4\niťrobenzyl-7-fenoxyacetamldo·-3-chIormethyl-3-cefem-4-karboxylát
- K - -roztoku 0,12 g isopropanolu v 20 ml ' tetrahydrofuranu -se při 0t°C přidá 1,1 ml 1,84 M rnethyliithía v 16^14^0^3414- .Po ochlazení roztoku na - — 80°C se přidá - postupně 0,286 ml -chlornanu térc,buiylnateho a roztok 0,483 g 4‘-nitrobenzyI-7-fenoxyacetamído-3-methylencefam-4-karboxylátu v - 4 ml - iétrahydrofuranu. Reakční směs se - pak nechá - ohřát na 0' QC. Po 10 minutách při 0°C sepřidá 1 ml - kyseliny octové - a -1 ml iriшethylfosfitu, Směs se pak -odpaří vé vakuu k - suchu a získá se odparek, který se rozpustí v methylenchloridu - a - promyje - vodným- roztokem .hydrogenuhllčiianu sodného. M^th^ylénchloriddvý roztok se pak - vysuší- a odpaří ve vakuu k - suchu. Takto získaný produkt se čistí - -preparatí-vní - chrOmatogíafií - na -tenké vrstvě (8Щкаяе1оуё deska, benZén-éthylacetát) a získá - se 100 mg sloučeniny uvedené v nadpisu.
NMR - (CDCI3)- δ:
3.03- (br, s, 2, Cz~H),
4,58 (s, 4, C3*—H a postranní řetězec CH2),
5,05- (d, 1, J = 5 Hz, Ce—H),
5,38 [s, 2, -ester CH2),
5,94 (dd, 1, J = 5 -a 9 Hz) a
6,8 — 8,4 (m, 9, ArH).
198355 • >1 22
Příklad'15 >
4‘-Nitrobenzyl-7'íenoxyacetamicLo-3-bi.’ommeth.yI-3-cefem-4-'kaTboxylát
K roztoku 0,360 g isopropanolu v 25 ml tetrahydrofuranu se při 9 · °C přidá 3,26' ml 1,84.' M · methyllithia. v tetrahydrofuranu. Směs se pak ochladí- na —80 °G a postupně šě přidá. 0,36 ml bromu a· roztok 0,483 g 4‘-nltrobenzyl-7-fenoxyacetamicLo--3-metbýlencéfam-4-karboxylátu v 4 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se nechá ohřát na 0°C. · Po· 10 minutách se přidá 1 m.l , kyseliny octové a. 2 mil trimethylfosfitu. Odpařením ve vakuu k suchu se získá produkt, který se rozpustí v •methylenchloridu a postupně se promyje vodným roztokem hydrogenuhličitánu sodného· a 5% kyselinou chlorovodikovou. Roztok se pak filtruje přes silika gel Merck.· Filtrát se · odpaří ve vakuu k suchu a získá se 0,374' g (67 % ' sloučeniny uvedené v nadpisu.
Přikladla .
4‘-Nitrobenzy 1-7-fenylacetamidQ-3-brůmm.eth.yl-3-cefem-4-karboxylát
K roztoku DBN v tetrahydrotfuranu se při, nízké teplotě přidá malé množství· bromu. Pak se přidá roztok 4‘-nttrobenzyl-7-fenylaaetamido-'3-methyien.cefam-4-karbaxylátu. . v tetrahydrofuranu, Reakční směs · se míchá při konstantní nízké teplotě po krátkou dobu,· načež · se přidá část trimethylfosfitu. Reakční směs· se zpracuje postupem popsaným v příkladu 1 a získá · se ' podstatný výtěžek sloučeniny uvedené v nadpisu.
Claims (18)
1. Způsob přípravy 3-haIogenmethy'cetemů · obecného vzorce I kde'
X je atom· fluóru, chloru, bromu · nebo jodu, q · je celé číslo 1 nebo· 0,'
Ř · je terc.butyl, 4-methoxybenzyl, · benzhydryl, 4-nitrobenzyl nebo 2,-2,2-trichlorethyl, -' ,
Ri je atom vodíku,
Rz je · amidoskupina · obecného · vzorce V
O
II.
Rj—CNH— (V)., kde Rs je · atom vodíku, _ methyl, 4-nitrobenžyioxyskupina, fenoxymethyl, benzyl, 2-thtenylmethyl nebo· brom-2-thienylmeth.yl, · vyznačený tím, že se sloučenina obecného vzorce II .
kde· q, R a. Ri máji význam uvedený výše a Rs má · význam· uvedený výše pro· Rz kromě bromlhieny'ιlacetamid(oskuιpiny, nechá reagovat s bází · sestávající z 3 až 6 ekvivalentů solí · alkalického· kovů sekundárního· alkoholu s 1 až” 7 atomy · uhlíku něho z 1 až 3 ekvivalentů soli alkalického· kovu primárního nebo terciárního · 'alkoholu s 1 až 7 atomy · uhlíku . né ho s bicyklickou amidinovou bází obecného· vzorce III (lil) kde · z je 3, 4 · nebo 5, ' v přítomnosti 1 až 6 ekvivalentů · positivního halogenačního ' činidla, vybraného · ze skupiny sestávající z chlornanu · ' terc.butylnatébo, bromu, bromhanu tej^cb^utynaat^ť^l^o· perbromidu · 1,5-di- ’ •azabicykl-oj 5,4,0]-undec-5-en hydrobromidu, jodu · a perchlorylfluoridu ' v inertním · organickém · - rozpouštědle při teplotě od · '—80 °C do 20· °C, přičemž sůl · alkalického kovu primárního alkoholu s 1 ·až 7 atomy uhlíku se nepoužije · ve spojení s chlornanem terc.butylnatým a · případně . se přidá k reakční · směsi před tím, než · se tato · ohřeje nad 0 “C jak samotná ·protická kyselina, tak · samotné činidlo rozkládající halogeny nebo obě tato činidla.
2. Způsob · · podle bodu 1 vyznačený tím, že se před ohřátím reakční směsi na teplotu · nad 0°C přidává k reakční ' směsi přebytek protické· kyseliny. :
3. Způsob podle· bodů 1 a 2 ' vyznačený tím, že se jako· organické rozpouštědto použije methylenchlorid, chloroform, · 1,2-dichlorethan nebo· tetrahydrofuran.
4. · Způsob podle bodů 1 ' . až 3 vyznačený
198355 tím, že se k- reakční směsi dále přidává činidlo rozkládající halogen.
'
5; Způsob podle bodu - 4 vyznačený tím, že se -jako· -činidlo rozkládající -halogen použije diaikyisulfid s - 1 . až 6 . -atomy uhlíku v alkylu, trialkyltosfit - s 1 až 6 . atomy uhlíku v alkylu, diéthyiacétyléndikarboxyiát, methylvinylether, éthylvirylethér, - viryiacetát nebo soli bisulfitu, metasulfitu, thiosulfátu nebo dithirričitaru. .
6. Způsob podle- bodu 4 vyznačený tím, že se jako- činidlo rozkládající halogeny použije činidlo redukující halogeny.
7. Způsob podle, bodu -6 vyznačený tím, že se jako činidlo rozkládající halogeny použije -d-imethylsulfid, di-n-propylsulfid, dicyklohexylsulfid, - . methylethýisulfld, trimethylf osfit, Ι^^Ι^ΗΙ, nebo trim-butylfosfit.
8. Způsob - -podle - bodu 6 vyznačený tím, že- se jako činidlo rozkládající -halogeny použijí -ve vodě rozpustné anorganické soli bisulfitu, metabteulfitu, thiosulfátu nebo dithioničitanu.
9. .Způsob podle bodů 1 až - 8 vyznačený 'tím, že' -se jako , organické, rozpouštědlo- použije tetrahydrofuгar. .
.
10. Způsob podle bodů. 1 - až 8, - pro přípravu sloučeniny obecného vzorce - I, kde R, Ri, X, q a Rz - mají význam uvedený v- bodě 1, vyznačený - tím, že se - nechá reagovat - sloučenina. obecného, vzorce II, kde R, Ri, q, a Rs mají význam uvedený v bodě 1, s bází,'- která -sestává z 6 ekvivalentů isopropóxidu lithného v přítomnosti 6 ekvivalentů brómu v inertním -organickém rozpouštědle při teplotě od—80 °C -do 20 °C., •
11. Způsob -podle bodu 10 - vyznačený tím, že se k reakční směsi než se nechá ohřát nad -0OC. přidá nadbytek protické -kyseliny, a činidlo rozkládající halogeny.
12. Způsob podle bodů 1 až 11 pro - přípravu 4,-ritrobenzyl-7-(2-thiérylacetamldo)-3-brom'methyl-3-céfém-4-kaгboxylátu, - vy- značený· tím, že se nechá reagovat ď-ňitróbenzyI-7- (2-thierylacetamido) -S-methylencefam-á-karboxylát s bází -sestávající- z 3 až 6 ekvivalentů soli alkalického kovu., sekundárního alkoholu s 1 až - 7 atomy uhlíku nebo -z. 1 .-až 3 - -ekvivalentů -soli alkalického kovu primárního nebo terciárního alkoholu s 1 -až . 7 atomy uhlíku nebo· z - bicykllcké. amldinové báze -obecného vzorce I1I (IID : -
13. Způsob -podle bodů 1 až 11 pro . - přípravu . be^hyn^l-?- (2-thienylacétamido) -3-hromméthýl-3-cefém-4-karboxylá·tu, vyznačený tím, že se- bérzhydryl-7-(2-thlérylacetamido)-3-methylércéfam-4-karbo·xylát- . nechá reagovat s bází, která sestává z 3 až - 6 ekvivalentů soli alkalického kovů - sekundárního alkoholu s 1 -až 7 atomy uhlíku nebo z 1- až 3 - ekvivalentů soli alkalického kovu primárního nebo- terciárního alkoholu s 1 -až 7 atomy uhlíku nebo- bic'ykH,c'ké amidinové báze obecného vzorce III kde z je 3, 4 nebo 5, v přítomnosti 1 áž 6 ekvivalentů positivního- halogen-ůčinho . činidla - vybraného- ze 'skupiny, . sestávající z bromu, bromnanu . tenc.buuylnatého a perbrómidu -1,'5-diazabičyklO 5,4,0 jundec-S-en hydrobromidu -v inertním organickém rozpouštědle při teplotě od —80 °C do 20- °C.
14. Způsob podle -bodů 1 až 11 pro· přD pravu· 4‘-nitr dbénzyl-7- [ 2- (5-bromthléryiacetamldo) ]-3-bгrm.methyl-3-cefem-4-kar- boxyláuu; vyznačený tím, že se nechá reagovat 4‘-nítrobénzyi-7 - (2--hlenylac·étamido) -3-methyiercefam-4-karboxyiát s bází, která sestává z 3 -až .6 -ekvivalentů soli alkalického· kovu sekundárního alkoholu - s 1 až 7 ' atomy uhlíku nebo z 1 až 3 ekvivalentů soli alkalického kovu primárního nebo terciárního- alkoholu s 1 až - 7 atomy uhlíku . .nebo bicyklické amidinové báze obecného -.vzorce III . \ (III) kde z - je 3, 4 nebo·- 5, v přítomnosti 1 až . 6 ekvivalentů . positivního halogénačrího - činidla vybraného- ze skupiny zahrnující brom, bromnan térc.butylnatý, a perbromid- 1,5-diazabicyklo[ 5,4,0] urde.c-5-én hydrobromidu y inertním organickém rozpouštědle při teplotě -od —80.°C do 20<C.
15. Z^p^ů^^t^b podle bodů 1 až ' 11 pro pí^ípravu 4‘-nttrobérzyl-7-f&noxyacetamido-3-chlrrmethyl-3-cefém-4-karbrxýlátu, vyznačený tím, - že se 4‘-nitrrberzyl-7-ferrxyacetamidr-3-methyience'fam-4-karbrχylát - -nechá reagovat s bází, která sestává z 3 až 6 ekvivalentů soli alkalického- kovu sekundárního alkoholu s 1 -až 7 atomy uhlíku nebo - s 1 až 3 ekvivalenty soli alkalického- kovu - primárního nebo·· terciárního alkoholu s- 1 až 7 atomy uhlíku nebo bicyklické amidinové báze - vzorce III . kde - z - je . -3, 4 nebo 5, v přítomnosti 1 až 6 ekvivalentů positivního· halogéračrího činidla vybraného- ze - skupiny zahrnující - brom, bromnan térc.butylratý a perbromid 1,5-diazabicyklo[ 5,4,0- ]undec-5-ér hydrobromidu v inertním organickém rozpouštědle při teplotě od— 80? -do'20 °C.
1383S5
25 2β kde z je 3, 4 nebo 5, v přítomnosti 1 až 6 ekvivalentů chlornanu terc.butylnatého v inertním organickém rozpouštědle při teplotě od —80 °C do 20 °C.
16. Způsob podle bodů 1 až 11 pro přípravu 4‘-nitrobenzyl-7-fenoxyacetajnido-3-fluormethyl-3-cefem-4-karboxylátu, vyznačený tím, že se nechá reagovat 4-nitrobenzyl 7-fenoxyacetamido-3-.methylencefamL4-karboxyláť s bází, která sestává z 3 až 6 ekvivalentů soli alkalického kovu sekundárního alkoholu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo z 1 až 3' ekvivalentů soli alkalického kovu primárního nebo terciárního alkoholu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo bicyklické amidl· nové báze obecného vzorce III kde z je 3, 4 nebo 5, v přítomnosti 1 až 6 ekvivalentů pérchlorylfluoridu v inertním organickém rozpouštědle při teplotě od —80°Cdo20°C.
17. Způsob podle .bodů 1 až 11 pro· přípravu benzhýdryl-7-(2-thienylacetamido)-3-'fluormethýl-3-cefem-4-kárboxylátu, vyznačený tím, že se benzhydryl-7-(2-thienylacetamldo)-3-methylencefam-4-karboxylát nechá reagovat s bází, která sestává z 3 áž 6 ekvivalentů soli alkalického kovu sekundárního alkoholu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo z 1 až 3 ekvivalentů soli alkalického kovu primárního nebo terciárního alkoholu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo bicyklické amidinové báze obecného· vzorce III ho alkoholu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo z 1 -až 3 ekvivalentů soli alkalického kovu primárního nebo terciárního alkoholu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo bicyklické amldlnové báze obecného vzorce III kde z je 3, 4 nebo 5, v přítomnosti .1 až 6 ekvivalentů jodu v přítomnosti inertního organického rozpouštědla při teplotě od —80° Celsia do 20 °C.
Ί9. Způsob podle bodů 1 až 11 prd přípravu 4‘-nltrobenzyl-7-fénoxyacetamido-3-bromimethyl-3-cefem-4-karboxylátu, vyznačený tím, že se 4‘-nitrobenzyl-7-fenyiačetamido-3-methylencefam-4-karboxyláť nechá reagovat s bází, která sestává z 3 až 6 ekvivalentů soli alkalického kovu sekundárního alkoholu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo 1 až 3 ekvivalentů soli alkalického kovu primárního nebo terciárního alkoholu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo bicyklické amldinové báze obecného vzorce III kde z je 3, 4 nebo 5, v přítomnosti 1 až 6 ekvivalentů positivního halogenačníhb činidla vybraného ze skupiny zahrnující brom, bromnan terc.butylnatý a perbromld 1,5-diazabicyklof 5,4,0 ]undec-5-en hydrobromidu v inertním organickém rozpouštědle při teplotě od—80 °C do 30 °C.
20. Způsob podle bodů 1 až. 1'1 pro přípravu 4‘-nitrobenzyl-7-fenoxy,acetamido-3- . -brom.methyl-3-cefem-4-karboXylát-l-oxidu, vyznačený tím, že se 4‘-nitrobenzyl-7-fenoxyacetamido-3-methylencefam-4-karboxylát-l-oxid nechá reagovat s bází, která sestává z 3 až 6 ekvivalentů soli alkalického· kovu sekundárního alkoholu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo z 1 až 3 ekvivalentů soli alkalického kovu primárního nebo terciárního alkoholu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo bicyklické amldinové b&že obecného vzorce MI kde z je 3, 4 nebo 5, v přítomnosti 1 až 6 ekvivalentů pérchlorylfluoridu v inertním organickéni rozpouštědle při teplotě od —80°C do 20 °C.
18. Způsob podle bodů 1 až 11 pro· přípravu 4*-nitrobenzyl-7-fenoxyacetaniido-3-Jodmethyl-3-cefem-4-karboxylátu, vyznačený tím, že se 4‘-nitrobenzyl-7-fenoxya,cetamido-3-methylencefam-4-karboxylát nechá reagovat s bází, která sestává ze 3 až 6 ekvivalentů soli alkalického kovu sekundární’ \ 0530 kde z ;je 3, 4 nebo 5, v přítomnosti к až'6 ekvivalentů positivního halogenačního1 činidla vybraného zá skupiny zahrnující brom, bromnan terc.butylnatý a perbromid l;5’diM ažabicyklo[5,4,0jundec-5-en hydrobromldu v inertním organickém rozpouštědle při teplotě od — 80 ®C do 20 °C. ’
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/669,365 US4042585A (en) | 1976-03-22 | 1976-03-22 | Process for preparation of 3-halomethylcephems |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS196355B2 true CS196355B2 (en) | 1980-03-31 |
Family
ID=24686083
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS771898A CS196355B2 (en) | 1976-03-22 | 1977-03-22 | Method of producing 3-halogenmethylcephemes |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4042585A (cs) |
| JP (1) | JPS52113994A (cs) |
| AR (1) | AR222446A1 (cs) |
| AT (1) | AT358729B (cs) |
| AU (1) | AU506267B2 (cs) |
| BE (1) | BE852668A (cs) |
| BG (1) | BG27754A3 (cs) |
| CA (1) | CA1093548A (cs) |
| CH (1) | CH632512A5 (cs) |
| CS (1) | CS196355B2 (cs) |
| DD (1) | DD129913A5 (cs) |
| DE (1) | DE2712046C2 (cs) |
| DK (1) | DK123277A (cs) |
| ES (1) | ES457057A1 (cs) |
| FR (1) | FR2345454A1 (cs) |
| GB (1) | GB1575693A (cs) |
| GR (1) | GR66422B (cs) |
| HU (1) | HU177432B (cs) |
| IE (1) | IE44599B1 (cs) |
| IL (1) | IL51432A (cs) |
| MX (1) | MX4594E (cs) |
| NL (1) | NL7703063A (cs) |
| NZ (1) | NZ183307A (cs) |
| PH (1) | PH12481A (cs) |
| PL (1) | PL109389B1 (cs) |
| PT (1) | PT66317B (cs) |
| RO (1) | RO70462A (cs) |
| SE (1) | SE433219B (cs) |
| SU (1) | SU965357A3 (cs) |
| ZA (1) | ZA77713B (cs) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2655949A1 (de) * | 1976-12-10 | 1978-06-15 | Gruenenthal Gmbh | Neue cephalosporin- und penicillinderivate, verfahren zu deren herstellung und diese produkte enthaltende arzneimittel |
| US4182870A (en) * | 1977-09-07 | 1980-01-08 | Gist-Brocades N.V. | Preparation of 3-bromomethyl-3-cephem sulfoxides |
| JPS54112892A (en) * | 1978-02-23 | 1979-09-04 | Shionogi & Co Ltd | Substituted imidazolidinyl-3-chloro-3-cephem-4-carboxylic acid |
| US4211702A (en) * | 1979-02-01 | 1980-07-08 | Eli Lilly And Company | Process for preparation of penicillin and cephalosporin imino halides |
| US4283397A (en) * | 1979-08-01 | 1981-08-11 | Merck & Co., Inc. | 7-N-Heterocyclyl cephalosporins and antibiotic pharmaceutical compositions containing them |
| US4266049A (en) * | 1980-02-20 | 1981-05-05 | Eli Lilly And Company | Process for 3-iodomethyl cephalosporins |
| KR19980073026A (ko) * | 1997-03-11 | 1998-11-05 | 구광시 | 3-할로메틸-3-세펨의 제조 방법 |
| JP4659959B2 (ja) * | 2000-09-29 | 2011-03-30 | 大塚化学株式会社 | ３−セフェム化合物及びその製造法 |
| JP5417705B2 (ja) * | 2007-12-03 | 2014-02-19 | セントラル硝子株式会社 | ＣｌＯ３Ｆの除去方法 |
| CN106749335B (zh) * | 2016-11-29 | 2019-02-12 | 浙江新和成股份有限公司 | 一种卤代氧头孢类中间体的制备方法和应用 |
| CN107118224B (zh) * | 2017-06-15 | 2019-09-17 | 浙江新和成股份有限公司 | 一种氧头孢母核中间体的制备方法、其溶剂化合物及其制备方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1241657A (en) * | 1967-08-21 | 1971-08-04 | Glaxo Lab Ltd | Improvements in or relating to cephalosporin compounds |
| US3637678A (en) * | 1969-01-13 | 1972-01-25 | Lilly Co Eli | Delta-2 cephalosporin compounds |
| US3705897A (en) * | 1970-07-07 | 1972-12-12 | Lilly Co Eli | Method for converting delta**2 cephalosporin to delta**3 cephalosporin |
| US3883518A (en) * | 1972-05-15 | 1975-05-13 | Merck & Co Inc | 3-Methylene cephalosporins |
-
1976
- 1976-03-22 US US05/669,365 patent/US4042585A/en not_active Expired - Lifetime
-
1977
- 1977-02-08 IE IE263/77A patent/IE44599B1/en unknown
- 1977-02-08 ZA ZA00770713A patent/ZA77713B/xx unknown
- 1977-02-09 GR GR52755A patent/GR66422B/el unknown
- 1977-02-09 CA CA271,434A patent/CA1093548A/en not_active Expired
- 1977-02-10 NZ NZ183307A patent/NZ183307A/xx unknown
- 1977-02-11 AU AU22200/77A patent/AU506267B2/en not_active Expired
- 1977-02-11 IL IL51432A patent/IL51432A/xx unknown
- 1977-03-10 SE SE7702734A patent/SE433219B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-03-16 GB GB11148/77A patent/GB1575693A/en not_active Expired
- 1977-03-17 PT PT66317A patent/PT66317B/pt unknown
- 1977-03-17 AR AR266893A patent/AR222446A1/es active
- 1977-03-18 DE DE2712046A patent/DE2712046C2/de not_active Expired
- 1977-03-18 MX MX775555U patent/MX4594E/es unknown
- 1977-03-18 JP JP3098477A patent/JPS52113994A/ja active Granted
- 1977-03-18 BE BE1008026A patent/BE852668A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-03-18 PH PH19573A patent/PH12481A/en unknown
- 1977-03-21 ES ES457057A patent/ES457057A1/es not_active Expired
- 1977-03-21 RO RO7789743A patent/RO70462A/ro unknown
- 1977-03-21 SU SU772462785A patent/SU965357A3/ru active
- 1977-03-21 HU HU77EI735A patent/HU177432B/hu unknown
- 1977-03-21 NL NL7703063A patent/NL7703063A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-03-21 DK DK123277A patent/DK123277A/da not_active IP Right Cessation
- 1977-03-21 AT AT194477A patent/AT358729B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-03-22 DD DD7700197989A patent/DD129913A5/xx unknown
- 1977-03-22 CH CH359377A patent/CH632512A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-03-22 FR FR7708523A patent/FR2345454A1/fr active Granted
- 1977-03-22 PL PL1977196820A patent/PL109389B1/pl unknown
- 1977-03-22 BG BG035756A patent/BG27754A3/xx unknown
- 1977-03-22 CS CS771898A patent/CS196355B2/cs unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS196355B2 (en) | Method of producing 3-halogenmethylcephemes | |
| SE470259B (sv) | Mellanprodukter till cefalosporiner | |
| US4482491A (en) | Thiazolinoazetidinone derivatives and process for the preparation of the same | |
| IE43845B1 (en) | 4-thia-1-azabicyclo/4.2.0/oct-2-ene derivatives | |
| US4496484A (en) | Penicillin derivatives | |
| PL90989B1 (cs) | ||
| CA1146536A (en) | Cephalosporin reduction process | |
| CA1170660A (en) | Bis-tetrazolemethyl thiols | |
| US4103086A (en) | 8-Oxo-4-thia-1-azabicyclo (4.2.0)-oct-2-ene derivatives | |
| US6225505B1 (en) | Trifluoro methylthiomethyl benzene derivatives and process for production same | |
| CS275604B6 (en) | Process for preparing penicillin or cephalosporin derivatives | |
| US3920696A (en) | 2s-carboxyalkylthio-3r-imidoazetidin-4-ones and compounds useful in their preparation | |
| NO160078B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av 3'-bromsubstituerte desacetoksycefalosporansyre-sulfoksydforbindelser. | |
| CA1108121A (en) | Process for preparation of 7-alkoxy-3- bromomethylcephems | |
| US3994888A (en) | Cephalosporin cleavage process | |
| CA1097652A (en) | Eprimerization process | |
| IE44600B1 (en) | Process for preapration of cephalosporin derivatives | |
| US4485235A (en) | Process for preparing 7-α-methoxycephem compounds | |
| EP0831156A1 (en) | Process for the preparation of 3-alkoxymethylcephems | |
| JP2602669B2 (ja) | ２β−ハロゲノ置換メチルペニシリン誘導体の製造法 | |
| NO792632L (no) | 3-cefem-3-sulfonatesterforbindelser for bruk som mellomprodukter ved fremstilling av terapeutisk virksomme forbindelser | |
| CA1201433A (en) | Penicillin derivatives and process for preparation of the same | |
| KR830000566B1 (ko) | 3-할로메틸 세펨의 제조방법 | |
| KR900006810B1 (ko) | 세푸록심 및 그 중간체의 제조 방법 | |
| IE49804B1 (en) | 6-haloalkylsulphonyloxy penicillanic acid derivatives |