HU177432B

HU177432B - Process for preparing 3-halomethyl-cephem derivatives

Info

Publication number: HU177432B
Application number: HU77EI735A
Authority: HU
Inventors: Gary A Koppel
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1976-03-22
Filing date: 1977-03-21
Publication date: 1981-10-28
Also published as: GB1575693A; ZA77713B; DE2712046C2; ATA194477A; PL196820A1; DD129913A5; CA1093548A; PT66317A; BG27754A3; NZ183307A; AT358729B; FR2345454B1; AR222446A1; IE44599B1; DK123277A; SE433219B; SU965357A3; PT66317B; RO70462A; SE7702734L

Description

λ A találmány 3-halogénmetil-3-cefem-származékok előállítására szolgáló eljárásra vonatkozik.

Az eljárás során 3-metiléncefám-vegyületeket reagáltatunk egy rövidszénláncú alkohol alkálifémsójával vagy egy biciklusos amídinbázissal valamely pozitív halogénező szer jelenlétében -80 °C-tól 20 °C-ig terjedő hőmérséklettartományban. A találmány szerinti eljárással előállított 3-halogénmetilcefem-származékok értékes közbenső termékek ismert cefalosporin antibiotikumok előállításánál.

A 3-halogénmetilcefem-származékok ismertek a cefalosporinok között és hasznos közbenső termékek rokon, antibiotikus hatású cefalosporin-vegyületeknek a halogénatom nukleofil áthelyezése útján történő előállításánál. A 3-halogénmetilcefem-származékok erre a célra rendszerint a megfelelő dezacetoxicefalosporin-vegyületek alliles halogénezésével (például a 3 637 678 és a 3 705 897 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásokban leírt módon), valamint a megfelelő dezacetilcefalosporin-vegyületek halogénezésével (például a 3 658 799 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban ismertetett módon) állíthatók elő. Újabban pedig a 3-halogénmetilcefem-származékokat 3-acetoximetil- és 3-karbamoiloximetilcefem-vegyületek halogénhidrogénekkel történő hasítása útján készítik.

Az 1407 348 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban megadott eljárás szerint úgy állítanak elő

3-halogénmetil-cefem-származékokat, hogy először

3-metiléncefam-vegyületeket szabad halogénnel reagáltatnak és utána a kapott _3-halogén-3-halogénmetflcefám közbenső termékeket valamely bázissal hozzák reakcióba. A találmány szerinti eljárás 5 előnye ehhez képest az, hogy a halogén-molekula addíciójával keletkező intermedier helyett közvetlenül a végtermékhez jutunk. Koppéi és Koehler szerzők a J. Am. Chem. Soc. 95, 2403—2404 (1973) irodalmi helyen a 3-acetoxicefem-vegyületek 10 lftiummetoxiddal és terc-butilhipoklorittal történő 7-metoxilezését igák le.

A találmány tárgya tehát új eljárás (I) általános képletű 3-halogénmetilcefem-származékok előállítására, amelyre az jellemző, hogy valamely (II) álta15 lános képletű 3-metiléncefám-vegyületet 3-6 egyénért éknyi 1-7 szénatomos szekunder alkohol-alkálifémsóval vagy 1-3 egyénért éknyi 1-7 szénatomos primer vagy tercier alkohol-alkálifémsóval vagy egy (III) általános képletű biciklusos antídin-bázíssal 2o reagáltatunk 1-6 egyenértéknyi, pozitív halogénezőszer, előnyösen terc-butflhipoklorit, bróm, terc-butilhipobromit, jodmonobromid, 1,5-diazabiciklo[5.4.0]-undec-5-én-hipobromid-perbronBd, jód, jódmonoklorid, terc-butilhipqjodid vagy perklorilfluorid jelenlétében, valamely közömbös szerves oldószerben, -80 °C és 20 °C közötti hőmérsékleten, mimellett a fenti képletekben

X fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, z 3, 4 vagy 5 értékű szám, q értéke 1 vagy 0,

R valamely karbonsawédő-csoport, előnyösén 4-nitrobenzil- vagy benzhidrilcsoport,

R_t hidrogénatom,

R₂ és R_s jelentése imido- vagy amidocsoport, elő- ⁵ nyösen valamely (VI) általános képletű arilalkil-csoport, ahol

R” jelentése fenil-, 2-tienil-, vagy bróm-2-tienil-csoport és m értéke 0 vagy 1. ¹⁰

A találmány szerinti eljárás leírásánál használt „1—3 szénatomos alkil-csoport” metil-, etil-, n-propil- vagy izopropil-csoportot képvisel. Az „1-7 szénatomos alkoxi-csoport” megjelölés metoxi-, et-15 oxi-, η-pTopoxi-, izopropoxi-, η-butoxi-, terc-butoxi-, ciklohexiloxi- és benziloxi-csoportokra vonatkozik. Valamely „1—7 szénatomos primer alkohol-alkálifémsó” képviselőjeként a lítiummetoxidot, nátriumetoxidot, káliumetoxidot, lítiumbutoxidot, 20 nátriumbenziloxidot és a nátrium-n-propoxidot említjük meg. Valamely „1—7 szénatomos szekunder alkohol-alkálifémsó” példájaként a nátriumizopropoxidot, lítium-szek-butoxidot, nátriumciklohexiloxidot és a káliumciklohexiloxidot nevezzük meg. 25 Valamely „1-7 szénatomos tercier alkohol-alkálifémsó” például kálium-terc-butoxid, nátrium-1-metilciklohexiloxid, kálium-2-metil-2-butoxid és lítium-terc-butoxid lehet.

„Halogénmetil-csoport”-ként például a fluor- 30 metil-, klórmetil-, brómmetilr és a jódmetil-csoportot említjük meg.

„Védett amino-csoport” megjelölésen a leírásban olyan amino-csoportokat értünk, amelyek valamely általában alkalmazott amino-csoportot védő cső- 35 porttal vannak helyettesítve. Ilyen csoportok például a terc-butoxikarbonil-csoport, a benziloxikarbonil-csoport, a 4-metoxibenziloxikarbonil-csoport, a 4-nitrobenziloxikarbonil-csoport és a

2,2,2-triklóretoxikarbonil-csoport. Erre a célra 40 olyan védőcsoportok is alkalmasak, amelyeket J. W. Barton a „Protective Groups in Organic Chemistry” [J. F. W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, N. Y., (1973) 2. fejezet] szakkönyvben ismertet. 45 „Védett hidroxil-csoport”-on egy a hidroxil-csoporton levő könnyen lehasítható csoportot értünk. Ilyen könnyen hasítható csoportok a formiloxi-, klóracetoxi-, benziloxi-, benzhidriloxi-, tritiloxi-,

4-nitrobenziloxi-, trimetilszililoxi-, fenadloxi-, tere- 50 -butoxi-, metoximetoxi-, tetrahidropiraniloxi-csoport és hasonló csoportok. Más hidroxil-csoportot védő csoportokat C. B. Reese a „Protective Groups in Organic Chemistry”, (supra, 3. fejezet) szakkönyvben ismertet. 55 „Védett karboxil-csoport” olyan karboxil-csoport, amelyet á karboxil-csoport ok megvédésére általában alkalmazott csoport véd vagy blokkol, miközben a vegyűlet más reakcióképes csoportjai reagálnak. Ilyen védett karboxil-csoportok hidra- 60 lízissel vagy hidrogenolízissel könnyen hasíthatok a szabad karboxil-csoportot tartalmazó vegyületté. Karbonsavészter-védőcsoportok például a metil-, terc-butil-, benzil-, 4-metoxibenzil-, 2—6 szénatomos alkarioiloximetil-, 2-jódetil-, 4-nitrobenzil-, di- 65 fenilmetil(benzhidril)-, fenacil-, 4-halogénfenacil-,

2,2,2-trifluoretil-, szukcinimidometil- és a tri(l—3 szénatomos alkil)szilil-csoportok. Erre a célra más ismert hagyományos karboxil-csoportot védő csoportok, igy E. Hasiam szerző által a „Protective Groups in Organic Chemistry”, (supra, 5. fejezet) szakkönyvben leírt csoportok. Az ilyen észterképző csoportok természetének nincs döntő jelentősége mindaddig, ameddig a velük alkotott észterek az alább leírt reakdókörülmények között stabilisak. Előnyös karbonsavészter-védőcsoportok a terc-butil·, 4-metoxibenzil-, benzhidril-, 4-nitrobenzil· és a 2,2,2-triklóretil-csoportok.

Az előző meghatározásokban a hidroxil-, aminoés karboxil-csoportokat védő csoportok nem pontosan meghatározott csoportok. E csoportok feladata az, hogy védje a reaktív funkdós csoportokat a kívánt termékek előállítása folyamán és utána eltávolíthatók legyenek a molekula károsítása nélkül. Számos ilyen védőcsoport ismert a szakterületen, de bármely erre a célra alkalmas védőcsoport használható a találmány szerinti eljárás során.

Az R₂ és R₅ oldallánc-csoportok természetének nincs döntő jelentősége a találmány szerinti eljárás folyamán, azáz egy 3-metiléncefám-vegyületnek egy

3-halogénmetilcefem-vegyületté történő átalakítása során. Megjegyezzük azonban, hogy bizonyos oldallánc-csoportok, mégpedig egy tienil- vagy egy furil-részt tartalmazó csoportok, különösen alkalmasak a heteroaril-csoporton történő halogénezésre a találmány szerinti eljárás reakciókörülményei között. Mindenekelőtt, ahogy az alábbiakban ismertetjük, megfelelő óvintézkedésekre van szükség annak érdekében, hogy a lehető legkisebbre csökkentsük az oldallánc halogénezését az átalakítás folyamán, amelyre a találmány szerinti eljárás irányul. Ezért halogénbontó szereket alkalmazunk és alacsony hőmérsékleten reagáltatunk. Mivel a találmány szerinti eljárással előállított tennék oldalláncát és az ebből leszármaztatott vegyületeken levő oldalláncot ezt követően gyakran lehasítjuk és a keletkező mag-észtert utána újra acilezzük, az oldaüánc esetleges halogénezése nem hátrányos a találmány szerinti eljárásra.

Az (V) általános képletű amido-csoport olyan példáiként, ahol R₃ egy (VI) általános képletű csoportot képvisel, amelyben m értéke 0, a fenilacetamido-csoport, amelyben pedig m értéke 1, a fenoxiacetamido-csoport jön számításba.

Olyan (V) általános képletű amido-csoportok példáiként, ahol R₃ egy (VIII) általános képletű csoport, a tienilacetamido-, vagy bróm-tienilacetamido-csoport említhető.

Előnyös amido-csoportok a formamido-, acetamido-, 4-nitrobenziloxikarbonilaniino-, fenoxiacetamido-, fenilacetamido- és a 2-tienilacetamido-csoport. Ezek közül a fenilacetamido- és a fenoxiacetamido-csoport a legelőnyösebb.

A (II) általános képletű kiindulási anyagok, a

3- etoximetiléncefám-vegyületek előállítására szolgáló első eljárást a 3 275 626 számú Amerikai

Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban ismertetik. A 7-amino- és a 7-adlamino-3-exometilén-cefám-vegyületek a megfelelő cefalosporin-vegyületek, amelyek egy 3-helyettesített metil-csoportot, így aciloximetil-, aciltiometil- vagy kvaterner ammóniummetil-csoportot tartalmaznak, (2—7 pH-n történő) elektroredukciója útján állíthatók elő. (3 792 995 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás). Más módon a találmány szerinti ⁵eljárásnál kiindulási anyagként alkalmazott exometiléncefám-vegyületek R. R. Chauvette és P. A. Pennington módszere szerint a Journal of Organic Chemistry 38, 2994 (1973) irodalmi helyen ismertetett eljárással állíthatók elő. Az eljárás során¹⁰

3-metiléncefám-vegyületeket készítünk cefalosporánsavakból oly módon, hogy a cefalosporánsavakat kén-nukleofil-vegyületekkel, így tiokarbamiddal, tiobenzoesawal, káliumetilxantáttal vagy nátriumtioszulfáttal kezeljük, majd a megfelelő terméket, a ¹⁵C₃ -(helyettesített)tiometil-cefem-szánnazékokat redukáljuk, mégpedig vagy Raney-nikkellel vizes etanolban vagy cinkkel hangyasav-dimetilformamid•elegyben. A cefalosporánsav-származékok .úgy is átalakíthatok 3-etoximetiléncefám-vegyületekké, 20 hogy azokat króm(II)sókkal kezeljük vizes közegben. A 3-etoximetilén-cefainszulföxid kiindulási anyagokat a megfelelő szulfidok egyenértéknyi mennyiségű metaklórperbenzoesawal történő oxidációjával készítjük. Egy 7-metoxi-csoporttal rendel- 25 kező 3-exometiléncefám-vegyületeket a megfelelő 7-metoxicefalosporánsavakból állíthatunk elő a helyettesítetlen 3-etoximetiléncefám-vegyületek előállítására fent idézett irodalmi helyeken leírt módon. 30

A találmány szerinti eljárással előállított termékek a 3-halogénmetilcefem-származékok. A ,Jialogénmetil” megjelölés a klórmetil-, * brómmetil-,· jódmetil- és a fluormetil-csoportokat foglalja magában. A termékeket, amelyek klór-, bróm-, jód- 35 vagy fluor-származékok, az eljárásnál alkalmazott pozitív halogénező szer határozza meg. A találmány szerinti eljárásnál használható pozitív halogénező szerek a következők: terc-butilhipoklorit, amely 3-klórmetilcefem-származékokat ad, a bróm, 40

1,5 -diazabiciklo[5.4.0]undec-5-én-hidrobromid-perbromid, jódmonobromid és a terc-butilhipobromit

3-brómmetilcefem-származékok előállítására, jód, jódmonoklorid és terc-butilhipojodit 3-jódmetilcefem-származékok készítésére és a perklorilfluorid, 45 amellyel 3-fluormetilcefem-származékok állíthatók elő.

A találmány szerinti eljárás során a reakcióban résztvevő anyagok kombinációjának nincs ugyan döntő jelentősége, legelőnyösebb mégis az, ha a ⁵⁰bázist nem hozzuk érintkezésbe az exometiléncefám kiindulási anyaggal mindaddig, amíg a halogénező szer nincs jelen. Megjegyezzük azonban, hogy a találmány szerinti eljárás során alkalmazott bázisok halogénező szerek nélkül a reakdóhőmérsékle- ⁵⁵tektől függő arányban reagálnak az exometiléncefám-vegyületekkel és dezacetoximetilcefalosporin· -vegyületeket adnak. Ilyen átalakulásokat ismertetnek a kémiai irodalomban [R. R. Chauvette és P. A. Pennington, Journal of Organic Chemistry, 38, 60 2994 (1973)]. Abban az esetben, ha a bázist és az exometfléncefám-vegyületet kombináljuk, előnyös, ha a halogénező szer jelen van a keverékben vagy ezt közvetlenül az egyesítés után adjuk az elegyhez. A 3-exometiléncefám-vegyületek 3-halogén- 65 metilcefem-származékokká történő alakítását rendszerint úgy végezzük, hogy a 3-etoximetiléncefárn-vegyület oldatát keverés közben hozzáadjuk egy biciklusos amidinbázis vágj⁷ valamely 1—7 szénatomos alkohol-alkálifémsó és a pozitív halogénező szer valamely közömbös szerves oldószerrel készített oldatához.

A közömbös szerves oldószerek széles változata alkalmazható közegként a találmány szerinti halogénező eljárás során. Valamely „közömbös szerves oldószerben olyan szerves oldószert értünk, amely az eljárás körülményei között észrevehető módon nem lép reakcióba sem a reagáló anyagokkal, sem pedig a termékekkel. Valamely száraz protonmentes oldószer előnyösen alkalmazható erre a célra. Nyomokban jelenlevő víz, amennyi a kereskedelmi forgalomban levő száraz oldószerekben általában előfordul, még elfogadható, előnyös azonban, ha a találmány szerinti reakciót teljesen vízmentes körülmények között vitelezzük ki. Alkalmas oldószerek például az aromás szénhidrogének, így a benzol, klórbenzol, toluol, etilbenzol és xilcl, halogénezett alifás szénhidrogének, így a kloroform, metilénklorid, széntetraklorid, 1,2-dildóíetán (eülénklorid), 1,1,2-triklóretán & az 1,1-dibróm-2-ldóretán, alifás nitrilek, így az acetonitril vagy a propionitril, észterek így az etilacetát és a outilacetát, éterek, így az 1,4-dioxán, tetrahidrofurán, dietiléter és a dimetoxietán, amidok, így az N,N-dimetilformamid, Ν,Ν-dimetiJacetamid vagy a hexametilfoszfortriamid (HMPA), valamint más alkalmas protonmentes oldószerek. Előnyös oldószerek vagy oldószerelegyek azok, amelyek fagyáspontja —10 °C alatt van. Különösen előnyös oldószerek a találmány szerinti eljárásnál a metilénklorid-, kloroform, 1,2-diklóretán és a tetrahidrofurán. Ezek közül is a tetrahidrofurán a legelőnyösebb.

A találmány szerinti halogénezési eljárás végrehajtásánál használható megfelelő bázisok a biciklusos amidinbázisok és az 1—7 szénatomos alkoholok alkálifémsói. A biciklusos amidinbúzisokat a (III) általános képlet ábrázolja. Ilyen bázisok példátkeni az l,4-diazabidklo[4.3.0]non-5-én (DBN) és az 1,5-diazabiciklo[5.4.0]unaec-5-en (DBU) említhető.

Az „1—7 szénatamos alkoholok alkálifémsói”

1—7 szénatomos prime*, szekunder és tercier alkoholok nátrium-, kálium- és iítiumsói lehetnek. Ilyen alkoholok a metanol, etanol, izopropanol, szek-butanol, terc-butanol, n-propanol, ciklohexanol, benzilalkohol és az n-hexanol. A találmány szerinti eljárásnál alkalmazható megfelelő alkoxidbázisok képviselő; például a líiiummetoxid, nátriummetoxid, káliumetoxid, nátrium benziloxid, kálium-terc-butoxid, lítiumizopropoxid, nátrium-n-propoxid és a nátriumciklohexiloxid.

A találmány szerinti eljárásnál alkalmazásra kerülő fent említett bázisok közül a biciklusos amidinbázisok és a szekunder alkoholok lítiumsói, különösen a DBU és a lítiumizopropoxid, részesülnek előnyben.

Megjegyezzük, hogy amennyiben a 7-es szénatomon levő szubsztituens, az (I) általános képletben

R_n a (II) általános képletű exometiléncefám kiindulási vegyületben hidrogénatom és az eljárás folyamán 1—7 szénatomos primer alkohol-aÖcáli177432 fémsót használunk bázisként, a halogénező szernek terc-butühipoklorittól eltérőnek kell lennie. Abban az esetben, ha terc-butilhipokloritot használunk primer alkoxidbázissal együtt, a 7-es szénatomon történő alkoxilezést csak a kívánt 3’-helyzetű szénatom halogénezésével együtt lehet megvalósítani. Amennyiben lítiummetoxidot használunk DBU vagy kálium-terc-butoxid helyett, a 3'-helyzetű szénatom klórozását és a 7-es szénatomon történő metoxilezést egyidejűleg kell végrehajtani, amelynek eredményeként 7-metoxi-3-klórmetilcefem tennék keletkezik.

Valamely (II) általános képletű 3-exometiléncefám-vegyűletnek (I) általános képletű 3-halogénmetflcefem-származékká történő átalakításánál az exometilcncefám-vegyületet 3—6 egyenértéknyi 1-7 szénatomos szekunder alkohol-alkálifémsóval vagy

1-3 egyenértéknyi 1-7 szénatomos primer vagy terrier alkohol-alkálifémsóval vagy biciklusos amidinbázissal reagáltatjuk 1—6 egyenértéknyi pozitív halogénező szer jelenlétében, mimellett az egyenértéknyi mennyiségek a kiindulási exometiléncefámvegyületre vonatkoznak. Abban az esetben általában, ha primer vagy tercier alkoxidot vagy biciklusos amidinbázist alkalmazunk, az átalakítást 2-3 egyenértéknyi bázissal & 3-4 egyenértéknyi halogénező szerrel végezzük. A reakciót előnyösen 3 egyenértéknyi bázissal és 3 egyenértéknyi halogénező szerrel vitelezzük ki egy egyenértéknyi (II) általános képletű 3-exometiléncefám-vegyületre számítva. Amennyiben azonban szekunder alkoxidot használunk bázisként, az átalakítást 4-6 egyenértéknyi bázissal és halogénező szerrel hajtjuk végre egy egyenértéknyi (II) általános képletű exometiléncefám-vegyületre vonatkoztatva. Előnyösen 6 egyenértéknyi mennyiség alkalmazása kedvező mindegyik anyagból. Megjegyezzük, hogy abban az esetben, ha az egy egyenértéknyi exometiléncefám-vegyületre számított halogénező szer mennyisége

2,5 egyenérték alá csökken, növekvő mennyiségben található a megfelelő dezacetoxicefalosporin-vegyület a reakciótermékben.

Abban az esetben, ha a találmány szerinti eljárás kivitelezésénél 1-7 szénatomos alkohol-alkálifémsót használunk bázisként, előnyösen egy protonsav-felesleget adunk a reakcióelegyhez, mielőtt azt 0 °C-ra hagynánk melegedni. Ez az adott esetben alkalmazott, de előnyös eljárás arra szolgál, hogy megelőzzük segítségével mellékreakriók lejátszódását a 3-halogénmetilcefem termék és a reakrióelegyben levő felesleges bázis között. Erre a célra mind a szerves, mind a szervetlen protonos savak alkalmasak. Ilyen savak például a hangyasav, ecetsav, propionsav, trifluorecetsav, metánszulfonsav, p-toluolszulfonsav, hidrogénklorid és a kénsav.

A találmány szerinti eljárást -80 °C és 20 °C közötti hőmérséklettartományban vitelezzük ki. Előnyösen —80 °C-tól 0 °C-ig tegedő hőmérsékleten játszatjuk le a reakciót, a legelőnyösebb reakcióhőmérséklet azonban —10°C és —40 °C között van. Abban az esetben azonban, ha a (II) általános képletű cefám-vegyület oldalláncán is végzünk halogénezést, mégpedig brómozást, az eljárást előnyösen -40 °C alatti hőmérsékleten hajtjuk végre.

Ilyen halogén-reaktív C-7 oldalláncok a 2-tienüacetamido-, és a 3-tienflacetamido-láncok.

Amennyiben a találmány szerinti eljárást alacsony hőmérsékleten olyan kiindulási anyaggal végezzük, amely ilyen halogén-reaktív szubsztituenseket tartalmaz, és a halogénező szer brómozó szer, ajánlatos valamely halogén-bontó szert is adni a reakcióelegyhez. Az ilyen halogén-bontó szer elbontja a felesleges halogénező szert és így aka0 dályozzuk vagy lényegében megszüntetjük annak a valószínűségét, hogy mellékreakriók jöjjenek létre a halogénező szer feleslege és a kiindulási anyag oldalláncán levő halogén-reaktív rész, valamint a

3-halogénmetilcefem termék között.

Az alkalmazott „halogénbontó szer” megjelölés, amelyet a leírásban használunk, olyan anyagokra vonatkozik, amelyek nem reagálnak sem a kiindulási cefám-vegyülettel, sem a találmány szerinti eljárással előállított cefem-végtermékkel, de képesek !0 reagálni a halogénező szerrel és így megakadályozzák, hogy a halogénező szer, illetve ennek feleslege, reakcióba lépjen a találmány szerinti eljárással előállított 3-halogénmetilcefem-származékokkal. Az eljárás során alkalmazható halogén-bontó szerek ha'5 logén-redukáló anyagok vagy más olyan szerek, amelyek a halogénező szer feleslegével reagálnak elsősorban. Alkalmas halogén-bontó anyagok a di(l— 6 szénatomos alkil)szulfidok, tri(l—6 szénatomos alkil)foszfitok, olefinek és acetilének. Ismert redukáló hatású szervetlen sók így biszulfít, metabiszulfit, tioszulfát és ditionit vegyületek sóinak vizes oldatai ugyancsak sikerrel alkalmazhatók.

A találmány szerinti eljárás során alkalmazható szulfid és foszfit halogén-bontó anyagok például a 15 dimetüszulfíd, di-n-propilszulfid, diciklohexilszulfid, metiletilszulfid, trimetilfoszfit, trietilfoszfit, valamint a tri-n-butilfoszfit. A halogén-bontó szerként alkalmazható olefinek és acetilének példáiként a dietilacetilén-dikarboxilátot, a vinilétereket, ide0 számítva a metilvinilétert és az etilvinilétert, és a vinilésztereket, így a vinilacetátot, említhetjük meg. Megfelelő redukáló szervetlen sók például a nátriumbiszulfít, káliumbiszulfit, nátriummetabiszulfit, káliumtioszulfát és a nátriumditionit lehetnek.

A halogén-bontó szert célszerűen a reakció lejátszódása, azaz a halogénezés végbemenetele után adjuk a reakcióelegyhez. A halogénezési reakció befejezését összehasonlító vékonyrétegkromatográfiás úton állapítjuk meg és a halogén-bontó szert 0 azelőtt adjuk a reakcióelegyhez, mielőtt 0 °C-ra hagynánk azt felmelegedni. Abban az esetben, ha a fent említett szervetlen sókat, mint redukáló anyagokat, vizes oldataik alakjában alkalmazzuk bontó anyagként, hozzáadásuk az elegy feldolgozásának első lépését alkotja. Abban az esetben, ha a reakcióhőmérséklet —20 °C-nál alacsonyabb, az említett szerves halogén-bontó szereket a halogénezési reakció megindulása előtt adhatjuk a reakcióelegyhez. így például 4’-metoxibenzil-7-(2-tienilacetamido)-3· ) -brómmetil-3-cefein-4-karboxilátot úgy készíthetünk, hogy 1 egyenértéknyi 4’-metoxibenzil-7-(2-tienilacetamido)-3-metiléncefam-4-karboxilát tetrahidrofuránnal készített oldatát —40°C-on hozzáadjuk 3 egyenértéknyi DBU, 3 egyenértéknyi bróm és 5 i egyenértéknyi trimetilfoszfit tetrahidrofuránnal készült oldatához. A trimetflfoszfit alacsony hőmérsékleten nem reagál a halogénező szerrel, mihelyt azonban a reakcióelegy a halogénezési reakció teljessé válása után a fenti hőmérsékletre felmelegszik, a trimetflfoszfit elbontja az elegyben levő bróm-felesleget.

Amennyiben a fenti reakciót halogén-bontó szer nélkül játszatjuk le a termék legnagyobb része 4’-metoxibenzil-7-[2-(5-brómtienil)acetamidoJ3 -b r ó mmetfl-3-cefem-4-karboxilát. Megjegyezzük, hogy jóllehet az oldallánc halogénezése általában nem kívánatos, az ilyen reakcióban kapott 7-láncban halogénezett 3-halogénmetflcefem-származékok felhasználhatók más 3-halogénmetflcefem•vegyületek előállítására. így például a 4’-metoxibenzil-7-[2-(5-brómtienil)acetaniido]- 3-brómmetil-3-cefem-4-karboxflát az oldallánc hasítására alkalmas hagyományos módon hasítható (PQ₅, piridin-metanol-elegy), amelynek eredményeként a megfelelő magészter, a 4’-metoxibenzfl-7-amino-3-brómmetil-3-cefem-4-karboxflát, keletkezik, amely azután kívánt módon újra acflezhető. Az ilyen 3-metiléncefám vegyületeknek 3-halogénmetilcefem-származékokká, mégpedig az oldalláncon halogén-helyettesítéssel rendelkező ilyen vegyületekké való átalakítása szintén a találmány körébe tartozik.

Az alkalmazott halogén-bontó anyag mennyisége nem kritikus addig, ameddig elegendő mennyiség van jelen ahhoz, hogy a halogénező szer feleslegét hatástalanná tegye a reakcióelegyben. Általában

1-10-szeres mennyiségben alkalmazzuk a halogén-bontó szereket.

A 3-halogénmetilcefem-származékokat nagyobb kitermeléssel kapjuk általában akkor, ha ilyen halogén-bontó anyagokat használunk. így még abban az esetben is alkalmazunk halogén-bontó szereket, ha az exometiléncefám-vegyűlet nem rendelkezik halogénreaktív oldallánccal. Halogén-bontó anyagnak általános alkalmazása tehát előnyös a találmány szerinti eljárás során.

A reakcióidő általában 2 perctől 1 óra hosszáig terjed és számos tényezőtől, így a reakcióban résztvevő anyagoktól, az alkalmazott oldószerektől és a reakció kivitelezési hőmérsékletétől függ. A reakció általában teljesen végbemegy akkor, ha a reakcióban résztvevő anyagokat 5—15 percig érintkeztetjük egymással az előnyös hőmérsékleten. A reakcióelegy könnyen ellenőrizhető például összehasonlító vékonyrétegkromatográfiával és így könnyen megállapítható, hogy a halogénezési reak- ; ció a befejezéshez közeledik.

A találmány szerinti eljárással a következő átalakításokat végezhetjük el a megfelelő kiindulási anyagok felhasználásával:

4’-nitrobenzil-7-acetamido-3-metiléncefám-4, -karboxilátot 4’-nitrobenzil-7-acetamido-3-jódmetil-3-cefem-4-karboxiláttá jód és DBU segítségével,

2’,2’,2’-triklóretil-7-(2-fenil-2-benziloxiacetamido)-3-metiléncefám-4-karboxilátot ’,2’,2 ’-triklóretil -7 -(2-fenil-2-benzil oxiacetamido)-3-jódmetil-3 -cefem-4-karboxil áttá 10 jód és nátriummetoxid segítségével, benzhidrfl-7-formamido-3-metiléncefám-4-karboxilát-l -oxidot benzhidril-7-formamido-3-brómmetil-3 -cefem-4-karboxilát-1 -oxi d úd

1,5-diazabiciklo[5,4.0]undec-5-én-hidrobromid-perbromid és DBU segítségével, ’-j ó detil-7 -(2-formiloxi-2-fenilacetamido)-3-metiléncefám-4-karboxilátot 2’-jódetil-720 -(2-formiloxi-2-fenilacetamido)-3-fluonnetil-3-cefem-4-karboxiláttá perklorilfluorid és DBN segítségével,

4’-metoxibenzil-7-fenoxiacetamido-7-metoxi-325 -metilcéfám-4-karboxilátot 4’-metoxibenzil_t-7-fenoxiacetamido-7-metoxi-3-brómmetil-3-cefem-4-karboxiláttá lítiumciklohexfloxid és bróm segítségével, benzhidril-7-(2,2-dimetfl-3-nitrozo-5-oxo-4-fenil-14midazolinil)-3-metiléncefám-4-karboxilátot benzhidril-7-(2,2-dimetfl-3-nitrozo-5-oxo-4-fenil-l-imidazolinil)-3-cefem-4-karboxiláttá DBU és terc-butilhipoklorit segítségével,

2’,2’,2’-triklóretil-7-[2-(4-nitrobenziloxikarbonflamino)-2-fenflacetamidoj-3-metiléncefám-4-karboxÍlátot 2’,2’,2’-triklór40 etil-7-[2-(4-nitrobenziloxikaíboiúlamino)-2-fenilacetamido]-3-fluormetil-3-cefem-4-karboxiláttá DBU és perklorilfluorid segítségével,

4’-nitrobenzil-7-(2-furilacetamido)-345 -metiléncefám-4-karboxilátot 4’-nitrobenzil-7-(5-bróm-2-furilacetamido)-3-brómínetfl-3-cefem-4-karboxfláttá jódmonobromid és DBN segítségével, terc-butil-7-(4-klórfenilacetantido)-3metiléncefám-4-karboxilát-l -oxidot terc-butil-7-(4-klórfenilacetamido)-3-bróinnietil-3-cefem· -4-karboxilát-l -oxiddá lítiumetoxid és bróm segítségével, és terc-butil-7-fenilacetamido-3-metfléncefám-4-karboxflátot terc-butil-7-fenflacetamido-3-brómmetfl-3-cefem-4-karboxiláttá alakítunk DBN és terc-butflhipobromit segítségével, benzfl-7-(4-nitrobenziIoxikarbonilamino)-3-metfléncefám-4-karboxilátot benzil-7-(4-nitrobenzÜoxikarbonilamino)-3-kiórmetil-3-cefem-4-karboxfláttá kálium-terc-butoxid és terc-butilhipoklorit segítségével,

4’-metoxibenzil-7-klóracetamido-7-metoxi-3-metiléncefám-4-karboxilátot 4’-metoxibenzil•7-klóracetamido-7-metoxi-3-jódmetil-3-cefem-4-karboxfláttá DBU és jód segítségével.

A találmány szerinti eljárással előállított termékek elkülönítése és tisztítása hagyományos módszerekkel történhet. Ezek a módszerek a kromatográfiás elválasztás, szűréssel való elkülönítés, kristá65 lyosítás és átkristályosítás.

Az (1) általános képletű 3-halogénmetilcefem-származékok hasznos közbenső termékek antibiotikus hatású termékek előállításánál. A szulfoxidokat ismert módszerekkel, foszfortribromid vagy foszfortriklorid segítségével, dimetilformamidban a megfelelő 3-halogénmetilcefem-vegyületekké redukálhatjuk. A 3-halogénmetilcefem-észtereket hatásos antibiotikumokká alakíthatjuk az észter-csoport lehasitása útján (3 658 799 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás). Az észter-csoport eltávolítását az észter-csoport természetétől függően valamely ismert módszerrel végezhetjük. Ilyen módszerek a következők:

1. a vegyületet valamely savval, így trifluorecetsavval, hangyasavval vagy hidrogénkloriddál kezeljük,

2. a vegyületet cinkkel és valamilyen savval, így hangyasawal, ecetsavval vagy hidrogénkloriddál kezeljük, vagy

3. a vegyületet hidrogénezzük palládium, platina, rádium vagy ezek valamely vegyülete jelenlétében, mimellett e katalizátorokat szuszpenzióban vagy valamely hordozóra, így báriumszulfátra, szénre vagy alumíniumoxidra felvive alkalmazzuk.

Más megoldás szerint a 3-halogénmetilcefem-származékok a halogén résznek nukleofil áthelyezésével más 3-(helyettesített)metilcefem-vegyületekké alakíthatók. Ilyen a szakterületen jól ismert módszerrel az ismert hatásos 3-heteroariltiometilcefem-vegyületek széles skálája előállítható.

A következő példák a találmány szerinti eljárás bemutatására szolgálnak, de a találmány oltalmi köre nem korlátozódik csupán a példákban ismertetett módszerekre. A példáknál a mágneses magrezonancia (NMR) spektrumokat egy Varian Associates T-60 spektrométeren kaptuk, vonatkoztatási standardként tetrametilszilánt használtunk. A kémiai változásokat δ értékekben, ppm értékekben és a kapcsolási állandót (J) ciklus/másodperc-ben fejezzük ki.

1. példa

4’-nitrobenzil-7-fenoxiacetamido-3-brómmetil-3-cefem-4-karboxilát (A) 248 mg DBN és 20 ml tetrahidrofurán (THF) oldatához -78 °C-on hozzáadunk 0,109 ml brómot. Közvetlenül ezután az oldathoz hozzáadjuk 0,483 g 4’-nitrobenzil-7-fenoxiacetamido-3-metiléncefam-4-karboxilát 15 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakcióelegyet 10 percig -78 °C-on keveijük, utána 0°C-ra melegítjük és ezen a hőmérsékleten keveijük 10 percig. Ezt követően 0,118 ml trimetilfoszfitot adunk az elegyhez. Ezután a reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk, a kapott vörös-barna habot metilénkloridban oldjuk, az oldatot egymásután 5%-os hidrogénklorid-oldattal és telített nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. Ily módon 536 mg (95%-os kitermelés) cím szerinti vegyületet kapunk lazacszínű hab alakjában.

NMR (CDC1₃) δ 3,6 (bs, 2, C₂-H), 4,46 (bs, 2,

C₃-CH₂Br), 4,58 (s, 2, oldallánc CH₂), 5,05 (d,

1, J = 5Hz, C₆-H), 5,40 (s, 2, észter CH₂), 5,95 (q, 1, J =5 és 9 Hz, C₇ H) és 6,8-8,3 (ArH).

(B) 0,336 g kálium-terc-butoxid tetrahidrofuránnal készített oldatához —80°C-on hozzáadunk 0,12 ml brómot. Az elegyhez ezután hozzáadjuk 0,483 g 4 ’ -nitr obe nz il-7-fenoxiacetamido-3-metiléncefam4-karboxilát 4 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakcióelegyet ezután 0 °C-ra hagyjuk felmelegedni és ezen a hőmérsékleten 10 percig keveijük, majd 10 csepp trimetilfoszfitot adunk hozzá. A reakcióelegyet ezután vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot metilénkloridban felvesszük, az oldatot előbb 5%-os hidrogénklorid-oldattal és utána kétszer, telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A kapott terméket ezután preparatív vékonyrétegkromatográfiával tisztítjuk és ily módon 0,50 g cím szerinti terméket kapunk.

Az ily módon kapott termék NMR spektruma megegyezik az (A) pont szerint előállított termék NMR spektrumával.

(C) 36,48 g DBU 820ml tetrahidrofuránnal készített oldatához —80°C-on hozzáadunk 14,4 ml brómot és utána 38,64 g 160 ml tetrahidrofuránban ol d ott 4 ’-nitrobenzil-7-fenoxiacetaimdo-3-metiléncefám-4-karboxilátot. Az elegyhez 10 perc elteltével —80 °C-on cseppenként hozzáadunk 14,4 ml trimetilfoszfitot 6 perc leforgása alatt. A reakcióelegyet ezután 0°C-ra hagyjuk felmelegedni és további 60 ml trimetilfoszfitot adunk az elegyhez. A reakcióelegyet ezt követően vákuumban majdnem szárazra pároljuk és a maradékot metilénkloridban oldjuk. A metilénkloridos oldatot előbb 5%-os hidrogénklorid-oldattal, utána pedig telített nátriumklorid-oldattal mossuk, majd szilikagélen és aktívszénen való átszűréssel tisztítjuk. A szűrletet vákuumban szárazra pároljuk és így 35,6 g (80%-os kitermelés) cím szerinti terméket kapunk.

(D) 0,456 g DBU 15 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához -80°C-on hozzáadunk 0,18 ml brómot. Az elegyhez ezt követően 0,483 g 4’-nitrobenzil-7-fenoxiacetamido-3-metiléncefáin4-karboxilát 4 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 0 °C-ra hagyjuk felmelegedni és ezen a hőmérsékleten keveijük 10 percig. Ezután a reakcióelegyet Merck-féle szilikagélen szüljük, eluáló szerként etilacetátot használunk. Az egyesített eluátumokat vákuumban szárazra pároljuk és így a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek NMR spektruma az előzőekben megadottakkal egyezik.

2. példa

4’-nitrobenzil-7_:fenoxiacetamido-3-brómmetil-3-cefem-4-karboxilát (A) 2,28 g DBU 50 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához —20 °C-on hozzáadunk 0,82 ml brómot és közvetlenül ezután 2,415 g 20 mi tetrahidrofu6 és trimetilfoszfitot használunk dimetilszulfid halogén-bontó anyag helyett. Vékonyrétegkromatográfia és NMR spektrum mintegy 100 mg cím szerinti vegyület jelenlétére mutat.

oldunk. A keletkező oldatot háromszor mossuk ¹⁰ ránban oldott 4’-nitrobenzil-7-fenoxiacetamido-3-metiléncefam4-karboxilátot. A reakcióelegyet 30 percig —20 °C és —15 °C közötti hőmérsékleten keverjük, majd előbb 50 ml metilénkloridot, utána pedig 150 ml vizes nátriummetabiszulfit-oldatot adunk hozzá. A szerves réteget elkülönítjük és nátriumbiszulfit-oldattal kétszer mossuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. Hy módon 2,90 g terméket kapunk, amelyet 75 nü metilénkloridban telített nátriumklorid-oldattal és 5%-os hidrogénklorid-oldattal, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. Az így kapott terméket 50 ml dietiléterben 2 óra hosszat feliszapolt állapotban tartjuk és utána szűréssel

1,71 g (60,8%-os kitermelés) cím szerinti vegyületet különítünk el.

(B) A 2. példa A) pontjában leírt módon járunk el azzal az eltéréssel, hogy nátriumbiszulfitot használunk nátrium-metabiszulfit helyett. Hy módon a cím szerinti vegyületet állítjuk elő 59,4%-os kitermeléssel.

3. példa

4’-nitrobenzfl-7-fenoxiacetamido-3-brómmetii-3-cefem-4-karboxilát (A) 0,228 g DBU 20 ml metilénkloriddal készített és utána (száiazjég-aceton-eleggyel) -78°C-ra hűtött oldatához hozzáadunk 0,082 ml brómot és közvetlenül ezután 0,241 g 4’-nitrobenzil-7-fenoxiacetamido-3-metiléncefam-4-karboxilátot 15 ml metilénkloridban oldva. A reakcióelegyet ezután 10 percig —78 °C-on kevegük és utána 0 °C-ra felmelegítjük, majd ezen a hőmérsékleten további 10-15 percig kevegük. A reakcióelegyhez 0,07 ml dimetilszulfoxidot adunk és ezt követően vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot metilénkloridban oldjuk, a metilénkloridos oldatot 5%-os hidrogénklorid-oldattal és telített nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. Hy módon 300 mg barna színű habot kapunk, összehasonlító vékonyrétegkromatográfiás mérések és az NMR spektrum adatai azt mutatják, hogy a cím szerinti vegyület a fő alkotó.

(B) Ugyanazt a módszert követjük, amelyet az (A) pontban leírtunk azzal az eltéréssel, hogy toluolt használunk oldószerként metilénklorid helyett. Vékonyrétegkromatográfia és az NMR spektrum adatai azt igazolják, hogy az átalakítás cím szerinti vegyületté végbenaent. Ily módon 256 mg tiszta terméket kapunk.

(C) Az (A) pontban leírt általános módszer szerint járunk el a következő kivételekkel:

1,1,2-triklóretánt használunk oldószerként metilénklorid helyett, folyékony nitrogén/acetonitril-elegyből álló fürdőt (—41 °C) alkalmazunk szárazjég/aceton-elegyből álló fürdő helyett, (D) Az (A) pontban leírt módon járunk el azzal az eltéréssel, hogy metanolt használunk reakcióközegként metilénklorid helyett és trimetilfoszfitot alkalmazunk halogén-bontó szerként dimetilszulfid helyett. Vékonyrétegkromatográfia 229 mg nyersterméket mutat, amely a cím szerinti vegyület.

(E) Az (A) pontban leírt általános módszert követjük a következő kivételeivel:

hexametilfoszfortriamidot alkalmazunk reakcióközegként fnetilénklorid helyett, cseppfolyós nitrogén/acetonitril-fürdőt (-41 °C) használunk szárazjég-aceton-fürdő helyett, és trimetilfoszfitot alkalmazunk halogén-bontó anyag20 ként dimetilszulfid helyett. Vékonyrétegkromatográfia 150 mg cím szerinti vegyületet mutat.

(F) Az (A) pontban megadott módon járunk el a következő kivételekkel:

1,4-dioxánt használunk reakcióoldatként metilénklorid helyett, jeges fürdőt alkalmazunk szárazjég/aceton-fürdő helyett az oldószer meghagyásának megelőzése érdekében, és trimetilfoszfitot alkalmazunk dimetilszulfid helyett.

Vékonyrétegkromatográfia 150 mg cím szerinti vegyület jelenlétére mutat.

(G) Az (A) pontban leírt általános módszer szerint dolgozunk azzal a kivétellel, hogy

1,2-dimetoxietánt alkalmazunk reakcióközegként metilénklorid helyett, cseppfolyós nitrogén/acetonitril-fürdőt használunk (-41 °C) szárazjég/aceton-fürdő helyett az oldószer kifagyásának megakadályozása érdekében, és trimetilfoszfit halogén-bontó szert alkalmazunk dimetilszulfíd helyett.

Vékonyrétegkromatográfia azt mutatja, hogy az átalakulás teljesen végbement. A kitermelés 279 mg cím szerinti termék.

(H) Az (A) pontban megadott módszer szerint járunk el azzal az eltéréssel, hogy dimetilformamidot használunk reakcióközegként metilénklorid helyett és trimetilfoszfitot alkalmazunk halogén-

-bontó anyagként dimetilszulfid helyett. Vékonyrétegkromatográfia azt mutatja, hogy az átalakulás teljesen megtörtént cím szerinti vegyületté.

4. példa

4’-nitrobenzil-7-fenoxiacetamido-3-bróminetil-3-cefem4-karboxilát

64 mg metanol 20 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához -80°C-on hozzáadunk 1,15 ml 1,75 mólos metillítium-oldatot. A keletkező tetrahidrofurános lítiummetoxid-oldathoz 5 perc múlva hozzáadunk 0,11 ml brómot, majd cseppenként

0,483 g 4 ml tetrahidrofuránban oldott 4’-nitro177432 benzil-7-fenoxiacetamido-3-metiléncefam-4-karboxilátot. A tetrahidrofurános metfléncefám-oldat hozzáadásának befejezése után az elegyet 5 percig —80°C-on keverjük és utána 0°C-ra hagyjuk felmelegedni. Az elegyhez 10 perc elteltével 0°C-on hozzáadunk 4 csepp trimetilfoszfitot. Ezt követően a reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk és a kapott maradékot metilénkloridban felvesszük. A kapott oldatot előbb 5%-os hidrogénklorid-oldattal, majd utána vízzel és telített nátriumklorid-oldattal 10 mossuk. A szerves réteget elkülönítjük, vízmentes nátriumszulfát felett szérűjük és vákuumban szárazra pároljuk. A kapott terméket vékonyrétegkromatográfiás módon tisztítjuk szilikagél lapokon és eluáló szerként 7 :3 arányú benzol—etilacetát- 15 -elegyet használunk. Hy módon összesen 126 mg cím szerinti terméket különítünk el. Az elkülönített tennék NMR spektruma azt mutatja, hogy az a cím szerinti vegyület, amely azonos az 1. példa szerinti termékkel. 20 elegyet 10 percig -78°C-on keveijük. Ezután a szárazjég/aceton-fürdőt eltávolítjuk és jeges-vizes fürdővel helyettesítjük. Az elegyet 6 percig keverjük és utána 5,0 ml trimetilfoszfitot adunk hozzá. 5 A reakcióelegyet 10 percig keveijük és utána vákuumban szárazra pároljuk. A kapott sötét maradékot metilénldoridban felvesszük és a keletkező oldatot előbb vízzel, utána pedig 5%-os hidrogénklorid-oldattal, majd telített nátriumklorid-oldattal mossuk és vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, majd körülbelül 10 g Darco G-60 anyagot adunk hozzá. Az oldatot ezután szűrjük és a kapott sárga-narancs színű szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A kapott maradékot metilénklorid-hexán-elegyből átkristályosítjuk és így 6,96 g (63%-os kitermelés) cím szerinti vegyületet kapunk.

NMR (DMS0₆.₆) δ 3,80 (bs, 4, oldallánc CH₂+C₂-H), 4,55 (bs, 2, -CH₂Br), 5,20 (d, 1, J = 4,5Hz, C₆-H), 5,82 (dd, 1, J=4,5 és 9 Hz, C,-H) és 6,9-8,4 (ArH).

5. példa 7. példa

4’-nitrobenzil-7-fenoxiacetamido-3-brómmetil- 25 Benzhidril-7-(2-tiemlacetamido)-3-brómmetil -3-cefem-4-karboxilát-1 -oxid -3-cefem-4-karboxilát

0,912 g DBU 15 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához —80 °C-on hozzáadunk 0,36 ml brómot. A kapott oldathoz ezután hozzáadjuk 0,499 g 30 4’-nitrobenzil-7-fenoxiacetamido-3-metiléncefám-4-karboxilát-l-oxid 4 ml hexametilfoszfortriamiddal készített oldatát, majd 10 perc elteltével 0,186 ml trimetilfoszfitot adunk az oldathoz. A reakcióelegyet ezután 0 °C-ra hagyjuk felmelegedni és 5 perc 35 elteltével még további 2 ml trimetilfoszfitot adunk az elegyhez. Ezt követően a reakcióelegyet szárazra pároljuk és a kapott maradékot metilénkloridban oldjuk. A metilénidoridos oldatot előbb 5%-os hidrogénklorid-oldattal, utána vízzel és kétszer, telített 40 nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A kapott anyagot preparatív vékonyrétegkromatográfiával tisztítjuk és így 60 mg cím szerinti vegyületet különítünk el. 45

NMR (DMSO_d.₆) δ 3,96 (bs, 2, C₂-H), 4,57 (s, 2, C₃-CH₂Br), 4,73 (s„ 2, oldallánc CH₂), 5,09 (d, 1, J = 5 Hz, C₆-H), 5,50 (s, 2, észter CH₂),

6,10 (q, 1, J = 10 és 5 Hz, C₇-H) és 6,9-8,2 (ArH). 50

6. példa

4’-nitrobenzil-7-(2-tienilacetamido)-3- 55

-brómmetfl-3-cefem-4-karboxilát

9,12 g DBU 200 ml száraz tetrahidrofuránnal készített oldatához —78 °C-on (szárazjég/aceton-elegy) hozzáadunk 3,5 ml brómot. A keletkező 60 oldatot -78 °C-on 10 percig keverjük és 5 perc leforgása alatt cseppenként hozzáadjuk 9,46 g 4 ’-nitrobenzil-7 -(2-tienilacetamido)-3-metiléncefam-4-karboxilát 100 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. Az oldat hozzáadásának befejezése után az 65

4,91 g benzhidril-7-(2-tienilacetamido)-3-metiléncefam-4-karboxilátot a 6. példában léírt módon a cím szerinti vegyületté alakítunk.

NMR (CDC1₃) δ 3,50 (bs, 2, C₂-H), 3,84 (s, 2, oldallánc CH₂), 4,30 (s, 2, C₃-CH₂Br), 4,98 (d, 1, J = 4,5, C₆-H), 5,86 (q, 1, J=4,5 és 9 Hz, C₇—H), 6,84 (d, 1, J = 9Hz, oldallánc NH) és 7,0-7,6 (ArH).

8. példa

4’-nitrobenzil-7-(2-tienilacetamido)-3-brómmetil-3-cefem-4-karboxilát

DBU-hidrobromidperbromidot a következő módon készítünk:

20,3 g DBU és 100 ml 48%-os hidrobromid oldatához -5 °C-on hozzáadunk 32,06 g brómot cseppenként 10 perc leforgása alatt. A keletkező narancs színű csapadékot elkülönítjük, ecetsavval és vízzel mossuk, majd metilénkloridban oldjuk. A metilénkloridos oldatot vízzel mossuk és utána vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk. Ezután etilacetátot adunk a metflénldoridos oldathoz hűtés közben a kristályosodás megindulásáig. Az oldatot 2 óra hosszat 0 °C-on állni hagyjuk, a perbromidot szűréssel elkülönítjük, majd etilacetáttal és éterrel mossuk. Ily módon 22,6 g terméket kapunk, amelynek az olvadáspontja 119—122 °C. A szűrletet betöményítjük és hűtés közben további 9,5 g perbromidot kapunk narancs színű kristályok alakjában.

(Op.: 118-121 °C.) összkitermelés 32,1 g (61%).

2,35 g DBU-hidrobromidperbroinid és 0,34 g

DBU 20 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk 0,946 g 4’-nitro8 b enzil-7 -( 2 -tienilacetamido)-3-metfléncefam-4-karboxilátot és 20 ml tetrahidrofuránt. Az oldat azonnal megsötétedik. Az oldathoz 2 perc elteltével hozzáadunk 0,5 ml trimetilfoszfitot és a reakcióelegyet közvetlenül ezután vákuumban szárazra 5 pároljuk. A maradékot metflénkloridban oldjuk, a keletkező oldatot 5%-os hidrogénklorid-oldattal és telített nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot metilénklorid-etanol- 10 -elegyből kikristályosítjuk. Hy módon 0,92 g cím szerinti vegyületet kapunk lazacszínű kristályok alakjában. A tennék szerkezetét NMR és vékonyrétegkromatográfiás mérések igazolják.

9. példa 4’-nitrobenzil-7-[2-(5-brómtienflacetamido)]· -3-brómmetfl-3-cefem-4-kari>oxilát 20

4,56 g DBU°50 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához —78 °C-on hozzáadunk 1,8 ml brómot. Az oldatot 15 percig —78 °C-on kevegük és utána

4,73 g 40 ml tetrahidrofuránban oldott 4’-nitroben- 25 zil-7-(2-tienilacetamido)-3-metiléncefám-4-karboxílátot adunk hozzá. Az elegyet -15 °C-ra hagyjuk felmelegedni 30 perc alatt. A reakcióelegyhez ezután hozzáadunk 250 ni vizet és 150 ml metilénkloridot. A szerves réteget elkülönítjük, 5%-os hidro- 30 génklorid-oldattal és vízzel mossuk, majd vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk. A metilénkloridos oldatot ezután 150g szilikagélen át szűgük, eluálószerként metilénkloridot használunk. A reakciótermék nagyobb részét tartalmazó eluátumot szárazra 35 pároljuk, A maradékot metflénklorid-hexán-elegyből kikristályosítjuk és ily módon 370 mg cím szerinti vegyületet lápunk halvány sárga kristályok alakjában.

Op.: 144-146 °C (bomlik. 40 \EtOH _260raju (19,600),

NMR (DMSOd.₆) 5 6,79 és 7,05 (d’s, 1 mindegyik, J = 3,5 Hz, tiofén C₃ és C₄ -protonok). Analízis C₂₁H₁₇N₃O₆S₂Br₂ képletre

Számított: Talált:	C =39,01%, N = 6,50%, C =40,22%, N = 6,59%,	H = 2,63%, Br = 24,76%. H = 2,57%, Br = 24,37%.
10. példa

vákuumban. A maradékot metflénkloridban oldjuk, a keletkező oldatot 5%-os hidrogénklorid-oldattal és telített nátriumklorid-oldattal mossuk és vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. D.y módon 260 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

NMR (CDCI3) δ 3,60 (bs, 2, C₂-H), 4,58 (s, 4, C₃-CH₂Cl + oldallánc CH₂), 5,03 (d, 1, J = 5Hz, C₆-H), 5,38 (s, 2, észter CH₂), 5,93 (q, 1, J = 5 és 9 Hz, C₇-H), és 6,8-8,4 (ArH).

11. példa

4’-nitrobenzil-7-fenoxiacetaínido-3•fluormetil»3-cefem4-karboxflát

0,483 g 4’-nitrobenzü-7-fenoxiacetamido-3-metiléncefám-4-karboxflát 30 ml száraz tetrahidrofuránnal készített oldatához —78 °C-on nitrogéngáz légkörben hozzáadunk 25 nú száraz, telített perklorilfluoridot dimetilformamidos oldat alakjában (4,7 g FC10₃/liter 25 °C-on), amelyet úgy készítünk, hogy perklorilfluorid gázt buborékoltatunk dimetilformamidba 10 percig szobahőmérsékleten. A metfléncefám és a perklorilfluorid keletkező oldatához —78 °C-on 5 perc leforgása alatt cseppenként hozzáadjuk 0,153 g DBU 5 ml száraz tetrahidrofuránnal készített oldatát. A DBU oldatának hozzáadása után az elegyet 3perdg -78°C-on kevegük és utána 0,118 g trimetilfoszfitot adunk hozzá, majd a reakcióelegyet vákuumban majdnem szárazra pároljuk. A kapott maradékot metilénkloridban oldjuk és az oldatot előbb 1 n hidrogénklorid-oldattal, vízzel és telített nátríumklorid-oldattal kétszer mossuk. A mosott metflénkloridos oldatot vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és utána vákuumban szárazra pároljuk. Ily módon 443 mg színtelen habot kapunk. A terméket nagynyomásos folyadékkromatográfiás úton előtisztítjuk, utána pedig preparatív vékonyrétegkromatográfiával tisztítjuk szflikagél lapokon. Eluáláshoz 7 :3 arányú benzol—etilacetát-elegyet használunk. A megfelelő sávot metilénkloriddal extraháljuk és így 21,1 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen gyanta alakjában.

NMR (CDC1₃) δ 3,56 (bs, 2, C₂-H), 4,55 (s, 2, oldallánc CH_a), 5fl (d, 1, J = 5Hz, C₆-H), 5,35 (d, ABq’s, 2, J_F=47Hz, C₃-CH₂F), 5,32 (s, 2, észter CH₂), 5,91 (q, 1, J = 5 és 9 Hz, C₇-H) és 6,7-8,2 (ArH), fluor mágneses rezonancia (CDC1₃) triplet, J_H =47 Hz.

4’-nitrobenzfl-7-fenoxiacetamido-3-klórmetfl-3-cefem-4-karboxflát

12. példa

0312 g DBU 15 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához —80°C-on hozzáadunk 0(286 ml terc-butflhipokloritot. A hideg (—80°C-os) oldathoz ezután hozzáadunk 0,483 g 4’-nitrobenzfl-7-fenox- 60 iacetamido-3-metfléncefem4-karboxilátot 4 ml tetrahidrofuránban oldva. A reakcióelegyet 10 percig —80°C-on kevegük és utána 10 csepp trimetflfoszfítot adunk hozzá. A reakcióelegyet 0°C-ra hagyjuk felmelegedni és utána szárazra pároljuk 65

Benzhidril-7-(2-tienilacetamido)-3-fIuonnetil-3-cefem-4-karboxilát

A cím szerinti vegyületet benzhidril-7-(2-tieniíacetamido)-3-nietiléncefain-4-kaiboxilátból a 11.

példában megadott módon állítjuk elő 187 mg mennyiségben.

NMR (CDC1₃) Ő 3,44 (s, 2, C₂-H), 3,80 (s, 2, oldallánc CH₂), 4,89 (d, 1, J = 5 Hz, C₆-H), 4,84 és 5,64 (2bs’s, 1 mindegyik, J_F=48Hz,

C₃-CH₃F), 5,86 (q, 1, J = 5 és 9 Hz), 6,65 (d, 1, J =9 Hz, oldallánc NH) és 6,8-7,5 (ArH).

13. példa

4’nitrobenzil-7-fenoxiacetamido-3 -jódmetfl-3-cefem4-karboxflát

0,456 g DBU 15 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához -80 °C-on hozzáadunk 0,84 g jódot 4 ml tetrahidrofuránban oldva, majd 0,483 g 4 ml tetrahidrofuránban oldott 4’-nitrobenzil-7-fenoxiacetamido-3 -metiléncefani-4-karboxilátot elegyítünk hozzá, ezt követően pedig 5 perc elteltével -80 °C-on 0,983 ml trimetilfoszfitot vezetünk az oldatba. A reakcióelegyet 0 °C-ra hagyjuk felmelegedni és 10 perc múlva további 1 ml trimetilfoszfitot adunk a reakcióelegyhez, amelyet ezután vákuumban szárazra párolunk. A kapott maradékot metilénkloridban oldjuk és előbb 5%-os hidrogénklorid-oldattal, utána pedig telített nátriumldorid-oldattal kétszer mossuk. A metüénkloridos oldatot ezután vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A kapott maradékot, amely a terméket tartalmazza szilikagél-oszlopon kromatografáljuk. így 260 mg cím szerinti terméket kapunk.

NMR (CDC1₃) 8 3,44 és 3,82 (ABq, 2, J = 18Hz, C₂—H), 4,40 (s, 2, C₃-CH₂J), 4,54 (s, 2, oldallánc CH_a), 4,98 (d, 1, J = 5 Hz, C₆-H), 5,34 (s, 2, észter CH₂), 5,82 (q, 1, J = 5 és 9 Hz, C₇—H), és

6,8-8,4 (ArH).

14. példa

4’-nitrobenzil-7-fenoxiacetamido-3-klórmetil-3-cefem4-karboxilát

0,12 g izopropanol 20 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 0 °C-on hozzáadunk 1,1 ml

1,84 mólos tetrahidrofurános metillítium-oldatot. A keletkező oldatot ezután —80°C-ra hűtjük, majd 0,286 ml terc-butilhipokloritot és 0,483 g 4 ml tetrahidrofuránban oldott 4’-nitrobenzil-7-fenoxiacetamido-3-metiléncefam-4-karboxilátot adunk egymásután hozzá. A reakcióelegyet ezután 0°C-ra hagyjuk felmelegedni és 10 perc elteltével 0 °C-on hozzáadunk 1 ml ecetsavat és 1 ml trimetilfoszfitot. Az elegyet ezután vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot metilénkloridban oldjuk. Az oldatot vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk. A metüénkloridos oldatot ezután szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A terméket preparatív vastagrétegkromatográfíásan tisztítjuk (szilikagéldapok/benzol-etilacetát) és így 100 mg cím szerinti terméket kapunk.

NMR (CDC1₃) δ 3,63 (br, s, 2, C_a-H), 4,58 (1, 4, C₃’-H és oldallánc CH_a), 505 (d, 1, J = 5Hz, C_e-H), 5,38 (s, 2, észter CH_a), 5,94 (dd, 1, J =5 és 9 Hz) és 6,8-8,4 (m, 9, ArH).

15. példa

4’-nitrobenzil-7-fenoxiacetamido-3-brómmetil-3-cefem4-karboxilát

0,360 g izopropanol 25 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 9°C-on hozzáadunk 3,26 ml

1,84 mólos tetrahidrofurános metillítium-oldatot. Az elegyet -80°C-ra hűtjük és előbb 0,36 ml brómot és 0,483 g 4 ml tetrahidrofuránban oldott 4’-nitrobenzil-7-fenoxiacetamido-3-metiléncefam4-karboxilátot adunk hozzá, utána pedig 0°C-ra hagyjuk felmelegedni. A reakcióelegyhez 10 perc múlva hozzáadunk 1 ml ecetsavat és 2 ni trimetilfoszfitet, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot metilénkloridban oldjuk és a metilénkloridos oldatot egymás után mossuk vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és 5%-os hidrogénklorid-oldattal. Az oldatot ezután Merck-féle szilikagélen szüljük, majd a szűrletet vákuumban szárazra 'pároljuk. Hy módon 0,374 g (67%) cím szerinti vegyületet kapunk.

16. példa

4’-nitrobenzil-7-fenilacetamido-3-brómmetil-3-cefem4-karboxilát

DBN tetrahidrofurános oldatához alacsony hőmérsékleten hozzáadunk kis mennyiségű brómot. Ezután 4 ’-nitrobenzil-7-fenilacetamido-3-metiléncefam4-karboxilát tetrahidrofurános oldatát adjuk az előző oldathoz. A reakcióelegyet állandó hőmérsékleten rövid ideig keverjük és egy rész trimetilfoszfitot adunk hozzá. A reakcióelegyet az .1. példában leírt módon dolgozzuk fel és így a cím szerinti terméket kapjuk.

Claims

Szabadalmi igénypontok:

1. Eljárás (I) általános képletű 3-halogénmetilcefem-származékok előállítására (II) általános képletű 3-metiléncefam-vegyületekből — e képietekben

X fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, q értéke 1 vagy 0,

R valamely karbonsawédő-csoport, előnyösen 4-nitrobenzil- vagy benzhidrilcsoport,

R_t hidrogénatom,

R₂ R_s jelentése valamely inído- vagy amido-csoport, előnyösen fenoxiacetamido-, 2-tienilacetamido-, bróm-2-tienÍlacetaniidovagy fenflacetanúdocsoport, azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletű

3-metiIén-cefam-vegyületet - ahol R, Rt, Rj és q jelentése a tárgyi kör szerinti - 3-6 egyenértéknyi

1-7 szénatomos szekunder alkohol-alkálifémsóval vagy 1-3 egyenértéknyi 1-7 szénatomos primer vagy tercier alkohol-alkálifémióval vagy egy (III) általános képletű bfciklusos anídin-bázissal reagáltatjuk - ahol z jelentése 3, 4 vagy 5,- 1-6 egyenértéknyi, pozitív halogénező szer, előnyösen terc-butflhlpoklorit, bróm, terc-butiUiip»bromit, jódmonobromid, 1,5-diazabiciklo[ 5.4.0 ]undec-5-én-hidrobromid-perbromid, jód, jódmonoklorid, terc-butilhipojodit vagy perklorilfluorid és adott esetben protonos sav jelenlétében, valamely közömbös szerves oldószerben, -80 ⁶C és 20 °C közötti hőmérsékleten, és adott esetben a rendszerhez halogénbontó anyagot is adunk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja (I) általános képletű vegyületek előállítására (II) általános képletű vegyületekből — e képletekben X, Rj, Rj, R_s és q jelentése az 1 igénypontban megadottakkal egyezik, és R jelentése valamely karbonsawédő csoport, előnyösen 4-nitrobenzil-, vagy benzhidril-csoport — azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletű vegyületet 3-6 egyenértéknyi 1—7 szénatomos szekunder alkohol-alkálifénisóval vagy 1-3 egyenértéknyi

1-7 szénatomos primer vagy tercier alkohol-alkálifémsóval vagy egy (III) általános képletű biciklusos amidin-bázissal reagáltatjuk 1—6 egyenértéknyi, pozitív halogénező szer, előnyösen terc-butilhipoklorit, bróm, terc-butilhipobromit, jódmonobromid, l,5-diazabiciklo[5.4.0]undec-5-én-hidrobromid-perbromid, jód, jódmonoklorid, terc-butilhipojodit vagy perklorilfluorid jelenlétében, valamely közömbös szerves oldószerben, -80 °C és 20 °C közötti hőmérsékleten.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja (I) általános képletű vegyületek előállítására (II) általános képletű vegyületekből

- e képletekben X, R_n R₂, R és R_s-jelentése a

2. igénypontban megadottakkal egyezik és q jelentése 0 — azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletű vegyületet 3-6 egyenértéknyi 1-7 szénatomos szekunder alkohol-alkálifémsóval vagy 1—3 egyenértéknyi 1—7 szénatomos primer vagy tercier alkohol-alkálifémsóval vagy egy (III) általános képletű biciklusos amidin-bázissal reagáltatjuk 40

- ahol z jelentése az 1. igénypont szerinti - 1-6 egyenértéknyi, pozitív halogénező szer, előnyösen terc-butilhipoldorit, bróm, terc-butilhipobromit, jódmonobromid, 1,5-diazabiciklo[5.4.0]undec-5-én-hidrobromid-perbromid, jód, jódmonoklorid, tere- 45 butilhipojodit vagy perklorilfluorid jelenlétében, valamely közömbös szerves oldószerben, —80 °C és 20 °C közötti hőmérsékleten.
4. Az 1.-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy 50 bázisként (III) általános képletű biciklusos amidin· bázist alkalmazunk, ahol z jelentése az 1. igénypont szerinti.
5. A 4. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy III általános képletű 55 bázisként l,5-diazabiciklo[5.4.0]undec5-ént vagy

1,4-di&zabiciklo[4.3.0]non-5-ént alkalmazunk.
6. Az 1.-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy bázisként valamely 1-7 szénatomos alkohol-alkáli- eo fémsót alkalmazunk.
7. A 6. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakcióelegy 0 °C-ra való felmelegedése előtt protonos savat adunk feleslegben a reakcióelegyhez. 65
8. Az 1.—3. vagy 6.-7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy bázisként valamely 1-7 szénatomos szekunder alkohol-alkálifémsót alkalmazunk.

5
9. A 8. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy bázisként 1-7 szénatomos szekunder alkohol-lítiumsót alkalmazunk.
10. A 9. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy bázisként lítiumizo-

10 propoxidot használunk.
11. Az 1.—10. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja (I) általános képletű vegyületek előállítására (II) általános képletű vegyületekből - e képletekben

15 X, R_b R és q jelentése á 3. igénypontban megadott,

R₂ és R₅ jelentése valamely (V) általános képletű csoport, — ahol R₃ jelentése R₂ és R_s 1. igénypont szerinti jelentésének megfelelően az amino20 -karbonil-csoport szubsztituense — azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletű vegyületet 3-6 egyenértéknyi 1—7 szénatomos szekunder alkohol-alkálifémsóval vagy 1—3 egyenértéknyi 1—7 szénatomos primer vagy tercier alkohol-alkálifémsóval 25 vagy egy (III) általános képletű biciklusos amidin-bázissal reagáltatjuk 1-6 egyenértéknyi, pozitív halogénező szer, előnyösen terc-butilhipoklorit, bróm, terc-butilhipobromit, jódmonobromid, 1,5-diazabidklo[5.4.0]undec-5-én-hidrobromid-perbromid, 30 jód, jódmonoklorid, terc-butilhipojodit vagy perklorilfluorid jelenlétében, valamely közömbös szerves oldószerben, —80 °C és 20 °C közötti hőmérsékleten.
12. A 11. igénypont szerinti eljárás foganatosí35 tási módja (I) általános képletű vegyületek előállítására (II) általános képletű vegyületekből, ahol X, R, Ri és q jelentése a 11. igénypontban megadott, R₂ és R_s pedig fenoxiacetamido- vagy 2-tienilacetamido-csoport, azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletű vegyületet 3-6 egyenértéknyi 1-7 szénatomos szekunder alkohol-alkálifémsóval vagy 1-3 egyenértéknyi 1-7 szénatomos primer vagy tercier alkohol-alkálifémsóval vagy egy (III) általános képletű biciklusos amidin-bázissal reagáltatjuk 1-6 egyenértéknyi, pozitív halogénező szer, előnyösen terc-butilhipoklorit, bróm, terc-butilhipobromit, jódmonobromid, l,5-diazabiciklo[5.4.0]undec-5-én-hidrobromid-perbromid, jód, jódmonoklorid, terc-butilhipojodit vagy perklorilfluorid jelenlétében, valamely közömbös szerves oldószerben, —80 °C és 20 °C közötti hőmérsékleten.
13. Az 1.—12. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy szerves oldószerként metiténkloridot, kloroformot, 1,2-diklóretánt vagy tetrahidrofuránt alkalmazunk.
14. Az 1.-13. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy halogén-bontó szert is adunk a reakcióelegyhez.
15. A 14. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy halogén-bontó anyagként di(l—-6 szénatomos alkil)szulfidot, tri(l—6 szénatomos alkil)foszfitot, dietilacetilén-dikarboxilátot, metilvinilétert, etilvinilétert, vinilacetátot vagy valamely biszulfitot, metabiszulfitot, tioszulfátot vagy ditionitsőt használunk.
16. A 14. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy halogén-bontó szerként valamely halogénredukáló anyagot > alkalmazunk.
17. A 16. igénypont szerinti eljárás foganatosí- 5 tási módja, azzal jellemezve, hogy halogén-bontó anyagként dimetilszulfidot, di-n-propilszülfidot, diciklohexilszulfidot, metíletilszulfidot, trimetilfoszfitot, trietilfoszfitot vagy tri-n-butilfoszfltot alkalmazunk. 10
18. A 16. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy halogén-bontó anyagként vízoldható biszulfitot, metábiszulfitot, tioszulfátot vagy szervetlen ditionitsót alkalmazunk.
19. Az 1.-5. vagy 11.-18. igénypontok bár- 15 melyike szerinti eljárás foganatosítási módja (I) általános képletű vegyületek előállítására (II) általános képletű vegyületekből, ahol R, R₂, R_s és q jelentése az 1.—5. vagy 11.—18. igénypontok bármelyikében megadott, X jelentése brómatom, 20 Rj pedig hidrogénatomot képvisel, azzal jellemezve, hogy a (II) képletű vegyületet 3 egyenértéknyi l,5-diazabiciklo[5.4,0]undec-5-én bázissal reagáltatjuk 3 egyenértéknyi bróm jelenlétében valamely közömbös szerves oldószerben -80 °C és 25 20 °C közötti hőmérsékleten.
20. A 19. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja (I) általános képletű vegyületek előállítására (II) általános képletű vegyületekből, ahol R,

Rí, 'X és q jelentése a 19. igénypontban megadott, 30 Rí és R_s egy (V) képletű amido-csoport, amelyben R₃ egy (VI) képletű arilalkil-csoport, ahol R” előnyösen feníl-csoport, azzal jellemezve, hogy a (II) képletű vegyületet 3 egyenértéknyi 1,5-diazabiciklo[5.4.0]undec-5-én bázissal reagáltatjuk 3 35 egyenértéknyi bróm jelenlétében valamely közömbös szerves oldószerben -80 °C és 20 °C közötti hőmérsékleten.
21. A 19. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja (I) általános képletű vegyületek előállí- 40 tására (II) általános képletű vegyületekből, ahol R_t,'R, X és q jelentése a 19. igénypontban megadott, R_a és R_s egy (V) képletű amido-csoport, ahol R₃ jelentése az 1. igénypont szerinti, azzal jellemezve, hogy a (II) képletű vegyületet 3 egyen- 45 értéknyi 1,5-diazabitíklo[5.4.0Jundec-5-én bázissal reagáltatjuk 3 egyenértéknyi bróm jelenlétében valamely közömbös szerves oldószerben -80 °C és 20 °C közötti hőmérsékleten.
22. Az 1.-21. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy szerves oldószerként tetrahidrofuránt használunk.
23. Az 1.-3., 6.-I8. vagy a 22. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja (I) általános képletű vegyületek előállítására (Π) általános képletű vegyületekből, ahol R, Rí, X, q, R₂és R_s jelentése a 19. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy á (II) képletű vegyületet 6 egyenértéknyi lítiumizopropoxiddal reagáltatjuk 6 egyenértéknyi bróm jelenlétében valamely közömbös szerves oldószerben -80 °C és 20 °C közötti hőmérsékleten.
24. A 23. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja (I) általános képletű vegyületek előállítására (II) általános képletű vegyületekből, ahol R,

Rí, X és q jelentése a 23. igénypontban megadott, R₂ és R_s egy (V) képletű amido-csoport, ahol R₃egy (VI) képletű arilalkil-csoport, ahol R” a

20. igénypont szerinti, azzal jellemezve, hogy a (II) képletű vegyületet 6 egyenértéknyi lítiumizopropoxid bázissal reagáltatjuk 6 egyenértéknyi bróm jelenlétében valamely közömbös szerves oldószerben —80 °C és 20 °C közötti hőmérsékleten.
25. A 24. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakcióelegyhez annak 0°C-ra való felmelegedése előtt még valamely protonsavat és halogén-bontó anyagot adunk feleslegben.
26. Az 1.-25. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja 4’-nitrobenzil-7-fenoxiacetamido-3-bióm-metil-3-cefem-4-karboxilát előállítására, azzal jellemezve, hogy 4’-nitrobenzil-7-fenoxiacetamido-3-metiléncefam-4-karboxilátot 3-6 egyenértéknyi 1—7 szénatomos szekunder alkohol-alkálifémsóval, vagy 1—3 egyenértéknyi 1—7 szénatomos primer vagy tercier alkohol-alkálifémsóval vagy egy (ΙΠ) általános képletű biciklusos amidin-bázissal reagáltatunk 1—6 egyenértéknyi bróm, terc-butilhipobromit, jódmonobromid vagy 1,5-diazabicíklo[5.4.0]undec-5-én-hidrobromid-perbromid pozitív halogénező szer jelenlétében, valamely közömbös szerves oldószerben —80 °C és 20 °C közötti hőmérsékleten.
27. Az 1,—25. igénypontok bárfnelyike szerinti eljárás foganatosítási módja 4’-nitrobenzil-7-(2-tiemlacetamido)-3-brómmetil-3-cefem-4-karboxilát előállítására, azzal jellemezve, hogy 4’-nitrobenzil-7-(2-tienilacetamido)-3-metiléncefam-4-kaiboxilátot 3-6 egyenértéknyi 4—7 szénatomos szekunder alkohd-alkálifémsóval, vagy 1-3 egyenértéknyi 1—7 szénatomos primer vagy tercier alkohol-alkálifémsóval vagy egy (III) általános képletű biciklusos amidül-bázissal reagáltatunk 1—6 egyenértéknyi bróm, terc-butilhipobromit, jódmonobromid vagy 1,5-díazabiciklo[5.4.0]undec-5-én-hidrobromid-perbromid pozitív halogénező szer jelenlétében, valamely közömbös szerves oldószerben —80°C és 20 °C közötti hőmérsékleten.
28. Az 1.—25. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja benzhidril-7-(2-tienilacetamido)-3-bróm-metil-3-cefem-4-karboxilát előállítására, azzal jellemezve, hogy benzhidril-7-(tienilacetamido)-3-metiléncefam-4-karboxilátot 3—6 egyeriértélóiyi 1-7 szénatomos szekunder alkohol-alkálifémsóval, vagy 1-3 egyenértéknyi 1—7 szénatomos primer vagy tercier alkohol-alkálifémsóval vagy egy (III) általános képletű biciklusos amidin-bázissal reagáltatunk 1—6 egyenértéknyi bróm, terc-butilhipobromit, jódmonobromid vagy 1,5-diazabiciklo[5.4.0]undec-5-én-hidrobromid-perbromid pozitív halogénező szer jelenlétében, valamely közömbös szerves oldószerben — 80 °C és 20 C közötti hőmérsékleten.
29. Az 1—25. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja 4’-nitrobenzil-7-[2-(5-b ró mt ienilacetamido)]-3-brómmetil-3-cefem-4-karhoxilát előállítására, azzal jellemezve, hogy 4’-nitrobenzil-7 -(2-tienilacetamjdo)-3-metiléncefam-4-kart>oxilátot 3-6 egyenértéknyi 1-7 szénatomos szekunder alkohol-alkálifémsóval, vagy 1—3 egyenér12 téknyi 1—7 szénatomos primer vagy tercier alkohol-alkálifémsóval vagy egy (III) általános képletű biciklusos amidin-bázissal reagáltatunk 1-6 egyenértéknyi bróm, terc-butühipobromit, jódmonobromid vagy l,5-diazabiciklo[5.4.0]undec-5-én-hidrobromid-perbromid pozitív halogénező szer jelenlétében, valamely közömbös szerves oldószerben —80 °C és 20 °C közötti hőmérsékleten.
30. Az 1.—25. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja 4’-nitrobenzil-7-fenoxia ce tamido-3-klórmetil-3-cefem-4-karboxilát előállítására, azzal jellemezve, hogy 4’-nitrobenzil-7-fenoxiacetanrido-3-metiléncefam-4-karboxilátot 3-6 egyenértéknyi 1—7 szénatomos szekunder alkohol-alkálifémsóval, vagy 1-3 egyenértéknyi 1—7 szénatomos primer vagy tercier alkohol-alkálifémsóval vagy egy (III) általános képletű biciklusos amidinbázissal reagáltatunk 1—6 egyenértéknyi ppzitív klórozó szer jelenlétében, valamely közömbös oldószerben —80 C és 20 °C közötti hőmérsékleten.
31. Az 1.-25. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja 4’-nitrobenzil-7-fenoxiacetamido-3-fluormetiI-3-cefem-4-karboxilát előállítására, azzal jellemezve, hogy 4’-nitrobenzil-7-fenoxiacetamido-3-metiléncefam-4-karboxilátot 3 —6 egyenértéknyi 1—7 szénatomos szekunder alkohol-alkálifémsóval, vagy 1-3 egyenértéknyi 1-7 szénatomos primer vagy tercier alkohol-alkálifémsóval vagy egy (III) általános képletű biciklusos amidin-bázissal reagáltatunk 1—6 egyenértéknyi pozitív fluorozó szer jelenlétében, valamely közömbös szerves oldószerben -80 °C és 20 °C közötti hőmérsékleten.
32. Az 1.—25. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja benzhidril-7-(2-tienilacetamido)-3-fluonnetil-3-cefein-4-karboxilát előállítására, azzal jellemezve, hogy benzhidril-7-(2-tienil· acetamido)-3-metiléncefam-4-karboxilátot 3-6 egyenértéknyi 1—7 szénatomos szekunder alkohol-alkálifémsóval, vagy 1-3 egyenértéknyi 1—7 szénatomos primer vagy tercier alkohol-alkálifémsóval vagy egy (III) általános képletű biciklusos amidin-bázissal reagáltatunk 1—6 egyenértéknyi pozitív fluorozó szer jelenlétében, valamely közömbös szerves oldószerben —80 °C és 20 °C közötti hőmérsékleten.
33. Az 1.-25. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja 4’-nitrobenzfl-7-fenoxi-

5 acetamido-3jódmetil-3-cefem-4-karboxilát előállítására, azzal jellemezve, hogy 4’-nitrobenzil-7-fenoxiacetamido-3-metiléncefam-4-karboxilátot 3-6 egyenértéknyi 1-7 szénatomos szekunder alkohol-alkálifémsóval, vagy 1-3 egyenértéknyi 1—7 szén10 atomos primer vagy tercier alkohol-alkálifémsóval vagy egy (III) általános képletű biciklusos amidin-bázissal reagáltatunk 1-6 egyenértéknyi jód, jódmonoklorid vagy terc-butilhipojodit pozitív haló génező szer jelenlétében valamely közömbös szerves 15 oldószerben —80 °C és 20 °C közötti hőmérsékleten.
34. Az 1.-25. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja 4’-nitrobenzil-7-fenilacetamido-3-brómmetil-3-cefem-4-karboxilát előállí-

20 fására, azzal jellemezve, hogy 4’-nitrobenzil-7-fenilacetamido-3-metiléncefam-4-karboxilátot 3 -6 egyenértéknyi 1-7 szénatomos szekunder alkohol-aUcáliféinsóval, vagy 1-3 egyenértéknyi 1-7 szénatomos primer vagy tercier alkohol-alkálifémsóval 25 vagy egy (III) általános képletű biciklusos amidinbázissal reagáltatunk 1-6 egyenértéknyi, a bróm, terc-butilhipobromit, jódmonobromid és az 1,5-diazabiciklo[5.4.0]undec-5-én-tódrob ronrid-perbromid közül kikerülő pozitív halogénező szer jelenlétében, 30 valamely közömbös szerves oldószerben -80 °C és 20 C közötti hőmérsékleten.
35. Az 1.-25. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja 4’-nitrobenzil-7-fenoxiacetamido-3-btómmetil-3-cefem-4-karboxilát-l-oxid

35 előállítására, azzal jellemezve, hogy 4’-nitrobenzil-7-f en o xiacetamido-3-me tiléncefam-4-karboxilát-1 -oxidot 3-6 egyenértéknyi 1-7 szénatomos szekunder alkohol-alkálifémsóval, vagy 1-3 egyenértéknyi primer vagy tercier alkohol-alkálifémsóval vagy egy 40 (III) általános képletű biciklusos amidinbázissal reagáltatunk 1-6 egyenértéknyi, a bióm, terc-butilhipobromit, jódmonobromid és az 1,5-diazabiciklo[5.4.0 ]undec-5-én-hidrobromid-perbromid közül kikerülő, pozitív halogénező szerrel valamely 45 közömbös szerves oldószerben -80 °C és 20 °C közötti hőmérsékleten.