PL109389B1 - Method of producing 3-halomethylcephemic-3-compounds - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia zwiazków 3-chlorowcoi*ietylocefemowych-3 ze zwiazków 3-metylenocefamowych.Otrzymane sposobem wedlug wynalazku 3-chlo- rowcometylocefemy stanowia pólprodukty do wy¬ twarzania znanych antybiotyków cefalosporyno- wych.Zwiazki 3-chlorowcocefemowe sa znanymi zwiaz¬ kami przejsciowymi sluzacymi, poprzez nukleofi- lowe podstawienie atomu chlorowca, do wytwa¬ rzania antybiotyków cefalosporynowych. Otrzymu¬ je sie je na drodze chlorowcowania allilowego od¬ powiednich dezacetoksycefalosporyn (opisy paten¬ towe Stanów Zjednoczonych Ameryki nr nr 3637678 i 3705897) lub chlorowcowania odpowiednich de- zacetylocefalosporyn (opis patentowy Stanów Zjed¬ noczonych Ameryki nr 3658799). Ostatnio, 3-chlo- rowcocefemy otrzymano w reakcji 3-acetoksyme- tylo- i 3-karbamyloksymetylocefemów z chlorow¬ cowodorami.W brytyjskim opisie patentowym nr 1407348 opi¬ sano sposób wytwarzania 3-chlorowcometylocefe- mów, polegajacy na tym, ze 3-metylenocefam pod¬ daje sie reakcji z wolnym chlorowcem a nastep¬ nie przejsciowy 3-chlorowco-3-chlorowcometyk)ce- fam traktuje sie zasada, Koppel i Koehler opisali w J. Am. Chem. Soc, 2403—2404 (1973) metoksy- lowanie 3-acetoksymetylocefemu w pozycji 7 za pomoca metoksylanu litowego i podchlorynu III- -rz.-butylu. 2 Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie zwiazki 3-chlorowcometylocefemowe o wzorze o- gólnym 1, w którym X oznacza atom fluoru, chlo¬ ru, bromu lub jodu; q jest równe 1 lub zero, R 5 oznacza grupe ochraniajaca grupe karboksylowa, korzystnie grupe benzhydrylowa, 4-nitrobenzylowa, Illrz.-butylowa, 4-metoksybenzylowa lub 2,2,2-trój- chloroetylowa, Ri oznacza atom wodoru lub gru¬ pe metoksylowa i R2 oznacza grupe imidowa o 10 wzorze ogólnym 3, w którym R4 oznacza grupe alkenylenowa o 2—4 atomach wegla, 1,2-fenylenowa lub 1,2-cykloheksylenowa, lub R2 oznacza grupe amidowa o wzorze ogólnym R8-CO-NH—, w któ¬ rym Rj oznacza atom wodoru,- grupe metylowa, 15 4-nitrobenzyloksylowa, fenoksymetylowa, benzylo¬ wa, 2-tienylometylowa lub grupe bromo-2-tieny- lometylowa.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze zwiazek 3-metylenocefamowy o wzorze ogólnym 10 2, w którym q R i Ri maja wyzej podane zna¬ czenie a R5 ma znaczenie podane uprzednio dla R2 z tym, ze podstawnik ten ma znaczenie inne niz grupa bromotienylo-acetamidowa, poddaje sie reakcji z 3—6 równowaznikami soli metalu alka- 2* licznego drugorzedowego alkoholu o 1—7 atomach wegla, lub 1—3 równowaznikami soli metalu al¬ kalicznego pierwszo- lub trzeciorzedowego alko¬ holu o 1—7 atomach wegla lub dwupierscieniowa zasada amidynowa o wzorze ogólnym 4, w któ- 30 rym z jest równe 3, 4 lub 5, w obecnosci 1—6 100 3803 równowazników dodatniego srodka chlorowcujace¬ go z grupy obejmujacej podchloryn Ill-rz.-butylu, brom, podbromin Ill-rz.-butylu, jednobromek jo¬ du, bromowodorek nadbromku 1,5-dwuazabicyklo [5,4,0]-imdocenu-5, jod, jednochlorek jodu, podjo- dyn Ill-rz.-butylu i fluorek perchlorylu ClOjF, przy czym proces prowadzi sie w obojetnym roz¬ puszczalniku organicznym, w temperaturze od — 80°C do 20°C, z tym, ze jezeli stosuje sie sól metalu alkalicznego pierwszorzedowego alkoholu o 1—7 atomach wegla i podchloryn Ill-rz.-butylu, to Ri we wzorach 1 i 2 oznacza grupe metoksylowa.Przykladem „soli metalu alkalicznego alkoholu pierwszorzedowego o 1—7 atomach wegla" jest me- tanolan litowy, etanolan sodowy, etanolan pota¬ sowy, butanolan litowy, sól sodowa alkoholu ben¬ zylowego lub propanolan sodowy. Przykladem „soli metalu alkalicznego alkoholu drugorzedowego o 1—7 atomach wegla" jest izopropanolan sodowy, Il-rz.-butanolan litowy, cykloheksanolan sodowy, cykloheksanolan potasowy. Przykladem „soli me¬ talu alkalicznego alkoholu trzeciorzedowego o 1—7 atomach wegla" jest Hl-rz.-butanolan po.asowy, 1-metylocykloheksanolan sodowy, sól potasowa 2- -metylobutanolu-2 lub Ill-rz.-butanolan litowy.Przykladem grup imidowych, jesli R4 oznacza grupe alkenylenowa o 2—4 atomach wegla sa gru¬ py: maleiloimidowa, 3-etylomaleiloimidowa i 3,4- -dwumetylomaleiloimidowa. Jezeli natomiast R4 0- znacza grupe 1,2-cykloheksenylowa lub 1,3-fenyle- nowa grupami imidowymi sa odpowiednio grupa 2,3,5,6-czterowodoroftalimidowa lub ftalimidowa.Okreslenie „ochroniona grupa karboksylowa" o- znacza grupe karboksylowa ochroniona za pomo¬ ca jednej ze zwykle stosowanych'grup chroniacych funkcje karboksylowa podczas przeprowadzania re¬ akcji przy innych centrach funkcyjnych zwiazku.Grupy takie wybiera sie pod katem ich latwego odszczepienia za pomoca hydrolizy lub wodoroli- zy, w celu^ otrzymania wolnego kwasu karboksylo- wego. Przykladem grup chroniacych grupe kar¬ boksylowa sa takie, jak metylowa, Ill-rz.-butylo- wa, benzylowa, 4-metoksybenzylowa, alkanoiloksy- metylowa o 2—6 atomach wegla, 2-jodoetylowa, 4-nitrobenzylowa, dwufenylometylowa, benzhydry- lowa, fenacylowa, 4-chlorowcofenacylowa 2,2,2-trój- chloroetylowa, sukcynimidometylowa i trójalkilo- sililowa d 1—3 atomach wegla w kazdej reszcie alkilowej. Naleza do nich takze inne znane grupy chroniace funkcje karboksylowa, opisane przez E. Haslama w rozdziale 5 monografii „Protective Groups in Organie Chemistry", wydawca F. W.McOmie, Plenum Press, New York, N.Y., 1973. Ro¬ dzaj takiej tworzacej ester grupy nie ma decy¬ dujacego znaczenia, o ile utworzony ester jest do¬ statecznie trwaly w warunkach reakcji. Korzyst¬ nymi grupami estrowymi chroniacymi grupe kar¬ boksylowa sa: Ill-rz.-butylowa, 4-metoksybenzylo¬ wa, benzhydrylowa, 4-nitrobenzylowa, i 2,2,2-trój- chloroetylowa. / W podanych powyzej definicjach grupy chro¬ niace grupe karboksylowa nie zostaly wyczerpuja¬ co scharakteryzowane. Ich rola jest ochrona re¬ aktywnych grup funkcyjnych podczas wytwarza¬ nia pozadanych produktów i powinny byc one od- H389 * 4 szczepiane bez naruszenia czasteczki zwiazku w innym miejscu. W praktyce znanych ¦ jest wiele innych grup ochronnych, które mozna stosowac równiez w sposobie wedlug wynalazku.* Rodzaj tworzacych lancuch boczny grup R2 i R5 nie ma równiez decydujacego znaczenia w sposo¬ bie wedlug wynalazku to znaczy w procesie kon¬ wersji 3-metylenocefamu w 3-chlorowcometyloce- fem. Nalezy jednak zwrócic uwage na fakt, ze 10 niektóre grupy w lancuchu bocznym, zwlaszcza tienylowa sa szczególnie podatne na chlorowcowa- * nie w warunkach reakcji prowadzonej sposobem wedlug wynalazku. Jednakze bedzie o tym mowa w dalszej czesci opisu, stosuje sie specjalne wa- 15 runki, takie jak srodki dezaktywujace chlorowiec, korzystnie w polaczeniu z niska temperatura, w celu zmniejszenia do minimum mozliwosci "chlo¬ rowcowania w lancuchu bocznym podczas prowa¬ dzenia procesu sposobem wedlug wynalazku. Po- 20 niewaz jednak lancuchy boczne w produktach pro¬ cesu wedlug wynalazku i ich pochodnych, sa cze¬ sto w dalszej czesci procesu odszczepiane a otrzy¬ mane pochodne 7-aminowe powtórnie acylowane, mozliwosc chlorowcowania w lancuchu bocznym 25 nie zmniejsza uzytecznosci sposobu wedlug wy¬ nalazku.Przykladowymi grupami amidowymi o wzorze ogólnym R8-CO-NH— sa takie grupy jak form- amidowa, acetamidowa, fenoksyacetamidowa, ieny- 30 loacetamidowa i grupa tienyloacetamidowa.Korzystnymi grupami amidowymi sa: formami- dowa, 4-nitrobenzyloksykarbonyloaminowa, aceta¬ midowa, fenyloacetamidowa, fenoksyacetamidowa i 2-tienyloacetamidowa, przy czym najkorzystniej- 35 sza jest grupa fenyloacetamidowa i fenoksyaceta¬ midowa.Wyjsciowe zwiazki 3-egzometylenocefamowe zo¬ staly po raz pierwszy opisane jako ogólna klasa w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ame- 40 ryki nr 3275626. 7-amido- i 7-acyloamido-3-egzo- metylenocefamy mozna wytwarzac w procesie re¬ dukcji elektrolitycznej, przy pH 2—7, odpowiednich cefalosporyn, posiadajacych podstawiona w pozycji 3 grupe metylowa, taka jak acyloksymetylowa, 45 acylotiometylowa lub czwartorzedowa grupa amo- niowometylowa (opis patentowy Stanów Zjedno¬ czonych Ameryki nr 3792995). Wyjsciowy zwiazek egzometylenocefamowy mozna równiez wytwarzac w sposób opisany przez R. R. Chauvette'a i P. A. 50 Penningtona w J. Org. Chem., 38, 2994 (1973). We¬ dlug tego sposobu, 3-metylenocefamy wytwarza sie z kwasów cefalosporanowych, poprzez dziala¬ nie wybranymi siarkowymi zwiazkami nukleofi- lowymi, takimi jak tiomocznik, kwas tiobenzoeso- 55 wy, ksantogenian potasowy lub tiosiarczan sodo¬ wy, a nastepnie redukcje otrzymanych podstwio- nych w pozycji 3 pochodnych 3-tiometyiocefamo- wych za pomoca niklu Raneya w wodnym roz¬ tworze etanolu lub cynku w kwasie mrówkowym w i dwumetyloformamidzie. Pochodne kwasu, cefa- losporanowego mozna takze przeksztalcac w 3-eg- zometylenocefamy w reakcji z solami chromu dwu- wartosciowego w srodowisku wodnym. Wyjscio¬ we 1-tlenki 3-egzometylenocefamów, wytwarza sie 65 utleniajac odpowiednie siarczki równowazna ilo-109 389 scia kwasu m-chloronadbenzoesowego. Zwiazki 3- -egzometylenocefamowe posiadajace w pozycji 7 grupe metoksylowa wytwarza sie z odpowiednich kwasów [7-metoksycefalosporanowych w sposób ta¬ ki sam, jaki zostal opisany dla zwiazków niepod- * stawionych w pozycji 7.Zwiazkami wytwarzanymi sposobem wedlug wy¬ nalazku sa 3-chlorowcometylocefemy. Okreslenie „chlorowcometyl" oznacza chlorometyl, bromome- tyl, jodometyl lub fluorometyl. Rodzaj chlorowca io zalezy od stosowanego w procesie dodatniego srod¬ ka chlorowcujacego. W przypadku otrzymywania 3-chlorometylocefamów stosuje sie podchloryn III-rz.- butylu stosujac brom, bromowodorek nad- bromku l,5-dwuazabicyklo[5,4,0]undecenu-5, jedno- 15 bromek jodu i podbromian III-rz.-butylu otrzy¬ muje sie 3-bromometylocefemy, zastosowanie jo¬ du, jednochlorku jodu i podjodynu III-rz.-butylu daje 3-jodometylocefemy, a w przypadku stoso¬ wania fluorku perchlorylu otrzymuje sie 3-fluoro- *° metylocefemy.Chociaz sposób i kolejnosc dodawania reagentów nie ma w sposobie wedlug wynalazku zasadni- / czego znaczenia, to jednak najbardziej korzystne jest dodawanie zasady dopiero po dodaniu sród- 25 ka chlorowcujacego. Nalezy bowiem zwrócic uwa¬ ge na fakt, ze zasady stosowane w sposobie we¬ dlug wynalazku moga reagowac z pochodnymi eg- zometylenocefamu w nieobecnosci srodka chlorow¬ cujacego i w róznym stopniu, zaleznym od tern- so peratury reakcji, co prowadzi do otrzymywania de- zacetoksymetylocefalosporyn. R. R. Chauvette i P. A. Pennington opisali taka konwersje w J.Org. Chem., 38, 2994 (1973). Korzystne jest by w chwili, gdy miesza sie zasade i egzometylenoce- 35 fam, w mieszaninie znajdowal sie juz srodek chlo¬ rowcujacy lub by byl on natychmiast dodany.Konwersje 3-egzometylenocefamów w 3-chlorow¬ cometylocefemy przeprowadza sie zwykle dodajac roztwór 3-egzometylenocefamu do mieszanego roz- 40 tworu dwupierscieniowej zasady amidynowej lub soli metalu alkalicznego alkoholu o 1—7 atomach wegla i dodatniego srodka chlorowcujacego w obo¬ jetnym rozpuszczalniku organicznym.W procesie chlorowcowania sposobem wedlug wynalazku mozna stosowac wiele obojetnych roz¬ puszczalników organicznych. Za obojetny rozpusz¬ czalnik organiczny uwaza sie taki, który w wa¬ runkach reakcji nie reaguje w dajacym sie za¬ uwazyc stopniu z reagentami lt N produktami. Ko- 50 rzystne sa bezwodne aprotyczne rozpuszczalniki organiczne. Sladowe ilosci wody, takie jakie mo¬ ga znajdowac sie w handlowych bezwodnych roz¬ puszczalnikach, sa dopuszczalne, ale ogólnie ko¬ rzystne jest prowadzenie procesu w warunkach 55 bezwodnych. Do odpowiednich rozpuszczalników naleza np. weglowodory aromatyczne, takie jak benzen, chlorobenzen, toluen, etylobenzen i ksy¬ len; chlorowcoweglowodory alifatyczne, takie jak chloroform, chlorek metylenu, czterochlorek we- 80 gla, 1,2-dwuchloroetan,' l,l,2Ttrójchloroetan i 1,1- -dwubromo-2-chloroetan; nitryle alifatyczne, takie jak acetonitryl i propionitryl; estry, takie jaik ac- tan etylu i octan butylu; etery, takie jak 1,4-dio- ksan, czterowodorofuran, eter etylowy i dwume- « 45 toksyetan; amidy, takie jak N,N-dwumetylofor- mamid, N,N-dwumetyloacetamid lub szesciomety- lotrójamid kwasu fosforowego, i inne odpowied¬ nie rozpuszczalniki aprotyczne. Korzystne sA roz¬ puszczalniki lub ich mieszaniny o temperaturze krzepniecia ponizej — 10°C. Wysoce korzystnymi rozpuszczalnikami stosowanymi w sposobie wedlug wynalazku sa chlorek metylenu, chloroform, 1,2- -dwuchloroetan i czterowodorofuran. Najbardziej korzystny jest czterowodorofuran.Odpowiednimi zasadami stosowanymi w proce¬ sie chlorowcowania wedlug wynalazku sa dwu- pierscieniowe zasady amidynowe i sole metali al¬ kalicznych alkoholi o 1—7 atomach wegla. Za¬ sady amidynowe maja strukture przedstawiona we wzorze 4. Przykladem takich zasad sa 1,4-dwu- azabicyklo[4,3,0]nonen-5 i l,5-dwuazabicyklo[&,4,0] indecen-5.Qkreslenie „sole metali alkalicznych alkoholi p 1—7 atomach wegla" dotyczy soli sodowych, po¬ tasowych i litowych alkoholi pierwszo-, drugo- i trzeciorzedowych, takich jak metanol, etanol, izo- propanol, Il-rz.-butanol, III-rz.-butanol, n-propa- nol, cykloheksanol, alkohol benzylowy i n-heksa- nol. Przykladem odpowiednich soli sa: metanolan litowy, metanolan sodowy, etanolan potasowy, sól sodowa alkoholu benzylowego, Ill-rz.-butanolan po¬ tasowy, izopropanolan litowy, n-propanolan sodo¬ wy i cykloheksanolan sodowy.Z wymienionych powyzej zasad korzystne sa w sposobie wedlug wynalazku dwupierscieniowe za¬ sady amidynowe i sole litowe alkoholi drugorze- dowych, najbardziej korzystne sa 1,5-dwuazabicy- klo[5,4,0]undecen-5 i izopropanolan litowy.Nalezy zauwazyc, ze w przypadku gdy Rj w wyjsciowym zwiazku egzometylenocefamowym o wzorze ogólnym 2 oznacza atom wodoru i jako zasade stosuje sie sól metalu alkalicznego alkoho¬ lu pierwszorzedowego o 1—7 atomach wegla, to jako srodka chlorowcujacego nie mozna stosowac podchlorynu Ill-rz.-butylu. Jesli bwiem stosuje sie równoczesnie podchloryn III-rz.-butylu i pierwszo- rzedowy alkoholan, poza pozadanym ^chlorowcowa¬ niem w pozycji 3 zachodzi takze alkoksylowanie w pozycji 7. Jesli np. jako zasade stosuje sie 1,5- -dwuazabicyklo[5,4,0]undecen-5 lub Ill-rz.-butano- lan potasowy i podchloryn III-rz.-butylu jako sro¬ dek chlorowcujacy, zachodzi jedynie chlorowcowa¬ nie w pozycji 3. Jesli natomiast stosuje sie me¬ tanolan litowy, zachodzi równoczesnie chlorowanie w pozycji 3 i metoksylowanie w pozycji 7 i otrzy¬ muje sie 7-metoksy-3-chlorometylocefem.Przeksztalcanie 3-egzometylenocefamu o wzorze ogólnym 2 w 3-chlorowcometylocefem o wzorze ogólnym 1 wedlug wynalazku prowadzi sie pod¬ dajac egzometylenocefam reakcji z 3—6 równo¬ waznikami soli metalu alkalicznego alkoholu dru- gorzedowego o 1—7 atomach wegla lub 1—3 rów¬ nowaznikami soli metalu alkalicznego pierwszo- lub trzeciorzedowego alkoholu o 1—7 atomach we¬ gla lub dwupierscieniowa zasada amidynowa, w obecnosci 1—6 równowazników dodatniego srodka chlorowcujacego. Na ogól, jesli stosuje sie pier¬ wszo- lub trzeciorzedowy alkoholan' lub dwupiers¬ cieniowa zasade amidynowa, uzywa sie 2—3 rów-7 nowazników zasady i 3—4 równowazników srod¬ ka chlorowcujacego, korzystnie reakcje prowadzi sie stosujac 3 równowazniki zasady i 3 równo¬ wazniki srodka chlorowcujacego na jeden równo¬ waznik 3-egzometylenocefamu o wzorze ogólnym * 2. Jesli natomiast stosuje sie drugorzedowy alko¬ holan to przeksztalcenie na ogól prowadzi sie przy uzyciu 4—6 równowazników zasady i srodka" chlo¬ rowcujacego na jeden równowaznik egzometyle- nocefamu o wzorze ogólnym 2, przy czym korzy- i< stnie stosuje sie 6 równowazników kazdego re¬ agenta. Nalezy zwrócic uwage, ze w przypadku, gdy ilosc srodka chlorowcujacego jest mniejsza od 2,5 równowaznika na równowaznik egzomety- lenoCefemu, to w produktach reakcji pojawia sie 15 zwiekszona ilosc dezacetoksycefalosporyny.Jesli jako zasade stosuje sie sól metalu alka¬ licznego alkoholu o 1—7 atomach wegla, korzy¬ stne jest, przed ogrzaniem mieszaniny reakcyjnej do temperatury 0°C, dodanie nadmiaru kwasu pro- 20 tycznego. Ma to na celu zapobieganie niepozada¬ nym reakcjom ubocznym pomiedzy 3-chlorowco metylocefamem i nadmiarem zasady w mieszaninie reakcyjnej. Odpowiednimi do tego celu sa proty- czne kwasy organiczne i nieorganiczne, takie jak 25 mrówkowy, octowy, propionowy, trójfluorooctowy, metanosulfonowy, p-toluenosulfonowy, solny i siar¬ kowy.Proces prowadzi sie w zakresie temperatur od - 80°C do 20°C, korzystnie w zakresie - 80°C do 80 0°C. Najbardziej korzystna temperatura reakcji jest temperatura od — 10°C do — 40°C, ale w przy¬ padku gdy lancuch boczny w zwiazku o wzorze ogólnym 2 jest podatny na chlorowcowanie a zwla¬ szcza na bromowanie, proces prowadzi sie w tern- Ji peraturze ponizej — 40°C. Do podatnych na chlo¬ rowcowanie grup w lancuchu bocznym nalezy gru¬ pa 2-tienylowa.Poza prowadzeniem procesu w niskiej tempe¬ raturze, w przypadku stosowania zwiazków wyj- 40 sciowych zawierajacych podstawniki podatne na chlorowcowanie i gdy jako srodek chlorowcujacy stosuje sie srodek bromujacy, korzystne jest do¬ dawanie do mieszaniny reakcyjnej srodka dezak- tywujacego chlorowiec. Srodek dezaktywujacy chip- 45 rowiec dodaje sie w celu calkowitego rozlozenia nadmiaru srodka chlorowcujacego przez co zapo¬ biega sie lub znacznie zmniejsza mozliwosc reak¬ cji ubocznych pomiedzy nadmiarem srodka chlo¬ rowcujacego i podatna na chlorowcowanie grupa 50 w lancuchu bocznym zwiazku wyjsciowego i wy¬ twarzanego 3-chlorowcometylocefemu.Okreslenie „srodek dezaktywujacy chlorowiec" odnosi sie w sposobie wedlug wynalazku do ta¬ kich zwiazków, które nie reaguja z wyjsciowym 55 zwiazkiem cefamowym ani z otrzymywanym zwiaz¬ kiem cefemowym, ale sa zdolne do reakcji ze srodkiem chlorowcujacym i tym samym unieczyn- niaja srodek chlorowcujacy, lub wyrazajac sie scislej, wiaza nadmiar tego reagenta, uniemozli- 60 wiajac jego reakcje z 3-chlorowcometylocefemem.Typowymi srodkami dezaktywujacymi chlorowiec, stosowanymi w sposobie wedlug wynalazku, sa zwiazki redukujace chlorowce, chociaz mozna sto¬ sowac takze inne srodki wiazace chlorowiec. Naleza 65 389 8 do nich takie,, jak siarczki dwualkilowe o 1—6 atomach wegla w kazdej grupie alkilowej, fosfo¬ ryny trójalkilowe o 1—6 atomach wegla w kaz¬ dej grupie alkilowej, olefiny i zwiazki acetyleno¬ we, a takze wodne roztwory znanych redukuja^ cych soli nieorganicznych, takich^ jak wodorosiar- czyn, pirosiarczyn, tiosiarczan i dwutionin.Przykladem stosowanych w sposobie wedlug wy¬ nalazku siarczków i fosforanów wiazacych chlo¬ rowiec sa takie, jak siarczek dwumetylu, siar¬ czek dwu-n-propylu, siarczek dwucykloheksylu, siarczek metylowoetylowy, fosforyn trójmetylu, fosforyn trójetylu i fosforyn trój-n-butylu. Przy¬ kladem olefinowych i acetylenowych zwiazków wiazacych chlorowiec sa takie, jak acetylenodwu- karboksylan dwuetylu, etery winylowe, w tym eter metylowowinylowy i eter etylowowinylowy, i estry winylowe, takie jak octan winylu. Odpowiednimi redukujacymi solami nieorganicznymi sa takie, jak wodorosiarczyn sodowy, wodorosiarczyn potasowy, pirosiarczyn sodowy, tiosiarczan potasowy i dwu¬ tionin sodowy.Srodek dezaktywujacy chlorowiec na ogól do¬ daje sie do mieszaniny reakcyjnej po stwierdze¬ niu, ze reakcja chlorowcowania zostala zakonczo¬ na, co okresla sie na przyklad za pomoca porów¬ nawczej chromatografii cienkowarstwowej, ale ko¬ rzystnie przed podniesieniem temperatury miesza¬ niny powyzej 0°C. Jesli jako srodki dezaktywuja- ce chlorowiec stosuje sie wodne roztwory redu¬ kujacych soli nieorganicznych, ich dodanie jest zazwyczaj pierwszym etapem przerobu mieszaniny reakcyjnej. Jesli proces prowadzi sie w tempera¬ turze ponizej — 20°C, to organiczne srodki wia¬ zace chlorowiec mozna dodawac przed rozpocze¬ ciem reakcji. Przykladowo, ester 4-metoksybenzy- lowy kwasu 7-(2-tienyloacetamido)-3-bromomety- locefemo-3-karboksylowego-4 mozna wytwarzac do¬ dajac roztwór 1 równowaznika estru 4-metoksy- benzylowego kwasu 7-(2-tienyloacetamido)-3-mety- lenocefamokarboksylowego-4 w czterowodorofura- nie do roztworu 3 równowazników 1,5-dwuazabi- cyklo[5,4,0]undencenu-5, 3 równowazników bromu i 5 równowazników fosforynu trójmetylu, w czte- rowodorofuranie, w temperaturze — 40°C. Fosfo¬ ryn trójmetylu nie reaguje ze srodkiem chlorow¬ cujacym w niskiej temperaturze, natomiast rea¬ guje z nadmiarem bromu, gdy po zakonczeniu reakcji podnosi sie temperature mieszaniny reak¬ cyjnej.Glównym produktem przytoczonej powyzej przy¬ kladowo reakcji jest ester 4-metoksybenzylowy kwasu 7-[2-(5-bromotienylo)acetamido]-3-bromoety- locefemo-3-karboksylowego-4. Nalezy zwrócic uwa¬ ge na fakt, ze aczkolwiek chlorowcowanie w lancu¬ chu bocznym jest niepozadana reakcja uboczna, to zwiazki 3-chlorowcometylocefemowe otrzymane w taki sposób nie sa mniej przydatne niz inne 3- -chlorowcometylocefemy. Przykladowo, lancuch boczny w estrze 4-metoksybenzyloWym kwasu 7-[2-(5-bromotienylo)acetamido]-3-bromometyloce- femo-3-karboksylowego-4 mozna odszczepiac w zwykle stosowanych w takich przypadkach wa¬ runkach (PC15 pirydyna, metanol) i otrzymywac ester 4-metoksybenzylowy kwasu 7-amino-3-bro-109 389 10 mometylocefemo-3-karboksylowego-4, który mozna nastepnie w dowolny zadany sposób powtórnie acylowac. Sposobem wedlug wynalazku, z 3-me- tylenocefamów otrzymuje sie takze 3-chlorowco- metylocefemy chlorowcowane równiez w lancuchu bocznym. • Ilosc dodawanego srodka dezaktywujacego chlo¬ rowiec nie ma decydujacego znaczenia, pod wa¬ runkiem, ze dodaje sie ilosc wystarczajaca do calkowitego zwiazania nadmiaru chlorowca. Na ogól dodaje sie 1 do 10-krotnego nadmiar srodka dezaktywujacego. Z reguly podczas stosowania srodka dezaktywujacego chlorowiec uzyskuje sie wyzsza wydajnosc 3-chlorowcometylocefemu. Dla¬ tego tez w sposobie wedlug wynalazku stosuje sie ten srodek nawet wtedy, gdy wyjsciowy eg- zometylenocefam nie ma podatnego na chlorow¬ cowanie lancucha bocznego.Czas trwania reakcji wynosi od 2 minut, do 1 godziny i zalezy w pewnym stopniu od poszcze¬ gólnych reagentów bioracych udzial w reakcji.Zazwyczaj reakcja jest zakonczona po uplywie 5—15 minut od zetkniecia substancji reagujacych w korzystnej temperaturze. Przebieg reakcji moz¬ na kontrolowac, np. za pomoca porównawczej chro¬ matografii cienkowarstwowej i okreslac w ten spo¬ sób czas jej zakonczenia.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku izoluje sie i oczyszcza stosujac zwykle tech¬ niki doswiadczalne, takie jak rozdzial chromato¬ graficzny, saczenie, krystalizacja i rekrystalizacja.Zwiazki 3-chlorowcometylocefemowe sa uzytecz¬ nymi pólproduktami do wytwarzania antybioty¬ ków. Sulfotlenki moznav poddawac redukcji za po¬ moca znanych sposobów, np. trójbromkiem fosfo¬ ru lub trójchlorkiem fosforu w dwumetylofor- mamidzie i otrzymywac odpowiednie zwiazki 3- -chlorowcometylocefemowe. Estry 3-chlorowcome¬ tylocefemowe przeksztalca sie w aktywne anty¬ biotyki rozszczepiajac grupe estrowa (opas paten¬ towy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3658799).Ester, w zaleznosci od jego typu, mozna odszcze- piac stosujac jeden z wielu znanych sposobów, ta¬ kich jak dzialanie kwasem, np. trójfluorooctowym, mrówkowym lub solnym; redukcja cynkiem i kwa¬ sem, takim jak mrówkowy, octowy,, lub soln/, re¬ dukcja wodorem w obecnosci palladu, platyny, rodu lub ich' zwiazków, w zawiesinie lub na nos¬ nikach, takich jak siarczan barowy, wegiel lub tlenek glinu.Ewentualnie zwiazki 3-chlorowcometylocefemowe mozna przeksztalcac w inne 3-podstawione zwiaz¬ ki 3-metylocefemowe poprzez nukleofilowe pod¬ stawienie chlorowca. Jest to znana droga otrzy¬ mywania wielu aktywnych zwiazków 3-heteroary- lotiometylocefemowych.Wynalazek jest zilustrowany nizej podanymi przykladami. W podanych przykladach widma mag¬ netycznego rezonansu jadrowego (NMR) wykony¬ wane byly na spektrometrze firmy Varian Asso¬ ciates, typ T-60, przy zastosowaniu czterometylo- silanu jako wzorca wewnetrznego. Przesuniecia che¬ miczne wyrazono w jednostkach b w ppm a sta¬ le sprzezenia (J) w c/s.Przyklad I. Ester p-nitroLenzylowy kwa- 10 su 7-fenoksyacetamido-3-bromometylocefemo-3-kar- boksylowego-4. .A. Do roztworu 248 mg l,4^dwuazabicyklo[4,3,Q]- -nonenu-5 w 20 ml czterowodorofuranu, dodaje sie w temperaturze — 78°C, 109 ml bromu i na¬ tychmiast po tym roztwór 0,483 g estru p-nitro- benzylowego kwasu 7-fenoksyacetamido-3-metyle- nocefamokarboksylowego-4 w 15 ml czterowodo¬ rofuranu. Calosc miesza sie w ciagu 10 minut w temperaturze — 78°C a nastepnie w ciagu 10 mi¬ nut w temperaturze *0°C, po czym dodaje sie 0,118 ml fosforynu trójmetylowego. Mieszanine re¬ akcyjna odparowuje sie do sucha pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Otrzymany czerwono-brazoVy 15 piankowaty osad rozpuszcza sie w chlorku me¬ tylenu, .przemywa 5°/o kwasem solnym i nasyco¬ nym roztworem chlorku sodowego, suszy nad bez¬ wodnym siarczanem magnezu i odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje 20 sie 536 mg (95°/») tytulowego zwiazku w postaci piankowatego rózowego osadu. NMR (CDClt) 6: 3,6 (szeroki s, 2H, C2-H), 4,46 (szeroki s, 2H, Cj-CHaBr), 4,58 (s, 2H, CH2 w lancuchu bocznym), 5,05 (d, 1H, J = 5 c/s, C6-H), 5,40 (s, 2H, CHf w 25 grupie estrowej), 5,59 (q, 1H, J = 5 i 9 c/s, C7-H) i 6,8-8,3 (protony aromatyczne).B. Do roztworu 0,336 g III-r^.-butanolanu pota¬ sowego w czterowodorofuranie, dodaje sie w tem¬ peraturze — 80°C 0,12 ml bromu a nastepnie roz¬ twór 0,483 g estru p-nitrobenzylowego kwasu 7- -fenoksyacetamido-3-mety lenocefamokarboksylowe¬ go-. Po dojsciu do temperatury 0°C calosc mie¬ sza sie w ciagu- 10 minut i nastepnie dodaje 10 kropli fosforynu trójmetylu. Mieszanine reakcyj¬ na odparowuje sie do sucha pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc rozpuszcza w chlorku me¬ tylenu, przemywa kolejno 5°/o kwasem solnym i dwukrotnie solanka, suszy nad bezwodnym siar¬ czanem magnezu i odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc oczyszcza sie za pomoca preparatywnej chromatografii cien¬ kowarstwowej i otrzymuje 0,50 g zwiazku tytulo¬ wego, którego widma NMR jest identyczne z wid¬ mem produktu otrzymanego wedlug punktu A. 45 C. Do roztworu 36,48 g l,5-dwuazabicyklo[5,4,0] undecenu-5 w 820 ml czterowodorofuranu dodaje sie, w temperaturze — 80°C, 14,4 ml bromu a na¬ stepnie roztwór 38,64 g estru p-nitrobenzylowe¬ go kwasu 7-fenoksyacetamido-3-metylenocefamo- 50 karboksylowego-4 w 160 ml czterowodorofuranu.Po uplywie 10 minut dodaje sie w ciagu 6 mi¬ nut porcjami 14,4 ml fosforynu trójmetylu. Gdy temperatura mieszaniny reakcyjnej podniesie sie do 0°C dodaje sie nastepna porcje 60 ml fosfory- 55 nu trójmetylu i odparowuje mieszanine do su¬ cha pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc roz¬ puszcza sie w chlorku metylenu, przemywa ko¬ lejno 5°/o kwasem solnym i nasyconym roztworem chlorku sodowego i przepuszcza przez warstwe 60 zelu krzemionkowego i wegla aktywnego. Przesacz odparowuje sie do sucha pod zmniejszonym cis¬ nieniem. Otrzymuje sie 35,6 g (80°/o) zwiazku ty¬ tulowego. p. Do roztworu 0,456 g l,5-dwuazabicyklo[5,4,0] ¦ undecenu-5 w 15 ml czterowodorofuranu dodaje 30 35 4010*389 li 12 sie w temperaturze — 80°C 0,18 ml bromu a na¬ stepnie roztwór 0,483 g estru p-nitrobenzylowego/ kwasu 7-fenoksyacetamido-3-metylenocefamokarbo- ksylowego-4 w 4 ml czterowodorofuranu. Tempe¬ rature podnosi sie do 0°C i calosc miesza sie w 5 ciagu 10 minut a nastepnie przepuszcza przez zel krzemionkowy Mercka, stosujac do elucji octan etylu. Polaczone eluaty odparowuje sie do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Widmo NMR po¬ twierdza otrzymanie zwiazku tytulowego. 10 Przyklad II. Ester p-nitrobenzylowy kwasu 7-fenoksyacetamido-3-bromometylocefemo-3-karbo- ksylówego-4. \ A. Do roztworu 2,28 g l,5-dwuazabicyklo[5,4,0] undecenu-5 w 50 ml czterowodorofuranu dodaje 15 sie w temperaturze —20°C, 0,82 ml bromu i na- tychmiasjt po tym roztwór 2,415 g estru p-nitro- "benzylowego kwasu 7-fenoksyacetamido-3-metyle- nocefamokarboksylowego-4 w 20 ml czterowodo¬ rofuranu. - Calosc miesza sie w ciagu 30 minut w M temperaturze od —20°C do — 15°C, po czym dodaje sie 50 ml chlorku metylenu i 150 ml roztworu wodnego pirosiarczynu sodowego. Warstwe orga¬ niczna oddziela sie i przemywa dwukrotnie roz¬ tworem pirosiarczynu, po czym odparowuje do su- M, cha pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie 2,90 g produktu, który rozpuszcza sie w 75 ml chlorku metylenu. Roztwór ten przemywa sie trzy¬ krotnie nasyconym roztworem wodnym chlorku sodowego i 5*/© kwasem solnym, suszy nad bez- *o wodnym siarczanem magnezu i odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc miesza sie z 50 ml eteru etylowegb w ciagu 2 go¬ dzin i saczy. Otrzymuje sie 1,71 g (6O,80/o) zwiaz¬ kutytulowego. 35 B. Powtarzajac powyzsze postepowanie ale sto¬ sujac wodorosiarczyn sodowy zamiast pirosiarczy¬ nu sodowego, otrzymuje sie zwiazek tytulowy z wydajnoscia 59,4e/o.Przyklad III. Ester p-nitrobenzylqrwy kwa- *° su 7-fenoksyacetamido-3-bromometylocefemo-3-kar- boksylowego-4.A. Do roztworu 0,228 g 1,5-dwuazabicyklo[5,4,0] undecenu-5 w 20 ml chlorku metylenu, dodaje sie w temperaturze — 78°C (suchy lód i aceton) 0,082 45 ml bromu i natychmiast po tym roztwór 0,241 g estru p-nitrobenzylowegd kwasu 7-fenoksyacetami- do-3-metylenocefarnokarboksylowego-4 w 15 ml chlorku metylenu. Calosc miesza sie w ciagu 10 minut w temperaturze — 78°C, podnosi tempera- M ture do 0°C i miesza w ciagu dodatkowych 10— —15 minut a nastepnie dodaje sie 0,07 ml siarczku dwumetylu. Mieszanine reakcyjna odparowuje sie do sucha pod zmniejszonym cisnieniem a pozosta¬ losc rozpuszcza w chlorku metylenu, Roztwór prze- 55 mywa sie 5% kwasem solnym i nasyconym roz¬ tworem chlorku sodowego, suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu i odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 300 mg brazowego osadu. Chromatografia cienkowarstwo- 60 wa i analiza widma NMR wykazuja, ze giownym - skladnikiem produktu jest zwiazek tytulowy. ¦ B. Powtarza sie postepowanie jpodane w punkcie — A, stosujac jako rozpuszczalnik toulen zamiast chlorku metylenu. Chromatografia cienkowarstwo- 65 wa i widmo NMR potwierdzaja konwersje substra- ktu w zwiazek tytulowy. Wydajnosc surowego pro¬ duktu wynosi 256mg. i C. Powtarza sie postepowanie opisane w punkcie A, z tym, ze zamiast chlorku metylenu jako roz¬ puszczalnik stosuje sie 1,1,2-trójchloroetan, za¬ miast oziebiania mieszanina suchego lodu i aceto¬ nu stosuje sie oziebianie mieszanina cieklego azo¬ tu i acetonitrylu <—41°C) co ma na celu niedo¬ puszczenie do zamarzniecia rozpuszczalnika, oraz zamiast siarczku dwumetylu stosuje sie fosforyn trójmetylu jako srodek dezaktywujacy. Chroma¬ tografia cienkowarstwowa i widmo NMR wykazu¬ ja, ze otrzymuje sie zwiazek tytulowy z wydaj¬ noscia okolo 100 mg.D. Powtarza sie postepowanie z punktu A, ale jako rozpuszczalnik stosuje sie metanol zamiast chlorku metylenu i jako srodek dezaktywujacy fos¬ foryn trójmetylu zamiast siarczku dwumetylu.Otrzymuje sie 229 mg produktu, bedacego zgod¬ nie z chromatografia cienkowarstwowa pozadanym zwiazkiem tytulowym.E. Powtarza sie postepowanie/opisane w punk¬ cie A, ale jako rozpuszczalnik stosuje sie szescio- metylotrójamid kwasu fosforowego zamiast chlor¬ ku metylenu, zamiast mieszaniny suchego lodu i acetonu stosuje sie do chlodzenia mieszanine cie¬ klego azotu i acetonitrylu (— 41 °C), oraz jako sro¬ dek dezaktywujacy stosuje sie fosforyn trójme¬ tylu zamiast siarczku dwumetylu. Zgodnie z chro¬ matografia cienkowarstwowa otrzymuje sie okolo 150 mg zwiazku tytulowego.F. Powtarza sie postepowanie opisane w punk¬ cie A, ale jako rozpuszczalnik zamiast chlorku me¬ tylenu stosuje sie 1,4-dioksan, zamiast lazni z mieszanina suchego lodu i acetonu stosuje sie laznie lodowa i jako srodek dezaktywujacy stosu¬ je sie fosforyn trójmetylu zamiast siarczku dwu¬ metylu. Zgodnie z chromatografia cienkowarstwo¬ wa otrzymuje sie okolo 150 mg zwiazku tytulo¬ wego.G. Powtarza sie postepowanie z punktu A, ale jako rozpuszczalnik stosuje sie 1,2-dwumetoksye- tan, jako laznie ozieoiajaca, stosuje sie mieszani¬ ne cieklego azotu i acetonitrylu i jako srodek de¬ zaktywujacy stosuje sie fosforyn trójmetylu. Chro¬ matografia cienkowarstwowa wykazuje czysta i calkowita konwersje substratu w zwiazek tytulo¬ wy. Wydajnosc 279 mg.H. Powtarza sie postepowanie opisane w punk¬ cie A, ale stosuje sie jako rozpuszczalnik dwu- metyloformamid i jako srodek dezaktywujacy fos¬ foryn trójmetylu. Chromatografia cienkowarstwo¬ wa surowego produktu wykazuje, ze jest to zwia¬ zek tytulowy. ' ' ' • Przyklad IV. Ester p-nitrobenzylowy kwasu 7-fenoksyacetamido-3-bromometylocefemo-3-karbo- ksylowego-4.Do roztworu 64 mg metanolu w 20 ml czterowo¬ dorofuranu, dodaje sie, w temperaturze — 80°C, l,t5 ml 1,75 m roztworu metylolitu. Po uplywie 5 minut, do otrzymanego roztworu metanolanu li¬ towego dodaje sie 0,11' ml bromu a nastepnie wkrapla sie roztwór 0,483 g estru p-nitrobenzylo- wego kwasu 7-fenoksyacetamido-3-metylenocefamo-IW 389 13 14 karbóksylowegó-4, w 4 ml czterowodorofuranu. Ca¬ losc miesza sie w ciagu 'dodatkowych 5 minut w temperaturze —80°C a nastepnie podnosi tem¬ perature do 0°C. Po uplywie 10 minut dodaje sie 4 - kroole fosforynu trójmetylu i odparowuje mie- ¦ * szanine do sucha pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc rozpuszcza sie w chlorku metylenu i roztwór przemywa sie kolejno 5°/o kwasem sol¬ nym, woda i nasyconym roztworejn chlorku so¬ dowego. Warstwe organiczna oddziela sie, suszy 16 pod bezwodnym siarczanem sodowym i odparowu¬ je do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Pozo¬ stalosc oczyszcza sie za pomoca preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej na zelu krze¬ mionkowym, stosujac do rozwijania mieszanine li benzenu i octanu etylu (7 :3). Otrzymuje sie 126 mg zwiazku tytulowego o widmie NMR identycz¬ nym z widmem produktu z przykladu I.Przyklad V. Ester p-nitrobenzylowy 1-tlen¬ ku kwasu 7-fenoksyacetamido-3-bromometylocefe- *o mo-3-karboksylowego-4.Do roztworu 0,912 g l,5-dwuazabicyklo[5,4,0] undecenu-5 w 15 ml czterowodorofuranu, oziebio¬ nego do temperatury —80°C, dodaje sie 0,36 ml bromu a nastepnie roztwór 0,499 g estru p-nitro- '*¦ benzylowego 1-tlenku kwasu 7-fenoksyacetamido- -3-metylenocefamokarboksylowego-4 w 4 ml szes- ciometylotrójamidu kwasu fosforowego i, po u- plywie 10 minut, 0,186 ml fosforynu trójmetylu.Po dojsciu temperatury do 0°C i po uplywie 5 30 minut, dodaje sie dalsze 2 ml fosforynu trójmety¬ lu i odparowuje mieszanine do sucha pod zmniej¬ szonym cisnieniem. , Pozostalosc rozpuszcza sie w chlorku metylenu, roztwór przemywa' sie kolej¬ no 5°/o kwasem solnym, woda i dwukrotnie nasy- 35 conym roztworem chlorku sodowego, a nastepnie suszy nad bezwodnym siarczanem sodowym i od¬ parowuje do sucha pod zmniejszonym Cisnieniem.Po oczyszczeniu za pomoca preparatywnej chro¬ matografii cienkowarstwowej otrzymuje sie 60 .*• mg zwiazku tytulowego. NMR (w. dwumetylosulfo- tlenku-d6)6: 3,96 (szeroki s, 2H, C2-H), 4,57 (s, 2H, C3 — CH2Br), 4,73 (s, 2H, CH2 w lancuchu bocz- ' nym), 5,09 (d, 1H, J = 5 c/s, C6-H), 5,50 (s, 2H, es¬ trowa grupa CH2), 6,10 (q, 1H, J = 10 i 5 c/s, « C7 —H) i 6,9—8,2 (protony aromatyczne).Przyklad VI. Ester p-nitrobenzylowy kwasu 7-(2-tienyloacetamido)-3-bromometylocefemo-3-kar- boksylowego-4.Do ochlodzonego do temperatury — 78*C (suchy M lód i aceton) roztworu 9,12 g 1,5-dwuazabicyklo [5,4,0] undecenu-5 w 200 ml bezwodnego cztero¬ wodorofuranu, dodaje sie 3,5 ml bromu. Calosc miesza sie w ciagu 10 minut w temperaturze —78°C a nastepnie wkrapla sie w ciagu 5 minut K roztwór 9,46 g estru p-nitrobenzylowego kwasu 7-(2-t'ienyloacetamido)-3-metylenocefamókarboksy- lowego-4 w 100 ml czterowodorofuranu. Po za¬ konczeniu dodawania calosc miesza sie w ciagu 10 minut w temperaturze —78°C, po czym laznie w z mieszanina suchego lodu i acetonu wymienia sie na laznie lodowa, miesza sie w ciagu 6 minut, dodaje 5,0 ml fosforynu trójmetylu i znów mie¬ sza w ciagu 10 minut. Mieszanine odparowuje sie do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Ciemna » pozostalosc rozpuszcza sie w chlorku metylenu i roztwór przemywa sie kolejno woda, 5*/# kwasem solnym i solanka, po czym suszy nad bezwodnym siarczanem sodowym i dodaje okolo 10 g wegla aktywnego Darco G-60. Po odsaczeniu wegla, zól- to-pomaranczowy przesacz odparowuje sie do su¬ cha pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc ,re- krystalizuje sie z mieszaniny chlorku metylenu i heksanu. Otrzymuje sie 6,96 g (63§/») zwiazku ty¬ tulowego. NMR (w dwumetylosulfotlenku-de) 8: 3,80 (szeroki s, 4H, grupa CH2 z lancucha boczne¬ go i C2-H), 4,55 (szeroki s, 2H, —CH2Br), 5,20 (d, 1H, J=4,5 c/s, C6-H), 5,82 (podwójny d, 1H, J=4,5 i 9 c/s, C7—H) i 6,9—8,4 (protony aromatycz¬ ne).Przyklad VII. Ester benzyhydrylowy kwasu 7-(2-tienyloacetamido)-3-bromometylocefemo-3-kar~ boksylowego-4.Ester behzhydrylowy kwasu 7-(2-tienyloaceta- mido)-3-metylenocefamokarboksylowego-4 (4,91 g) przeksztalca sie w zwiazek tytulowy, stosujac po¬ stepowanie opisane w przykladzie VI.NMR (w CDC1,) 8: 3,50 (szeroki s, 2H, C2-H), 3,84 (s, 2H, grupa CH2 w lancuchu bocznym), 4,30 (s, 2H, C3-CH2Br), 4,98 (d, 1H, J=4,5 c/s, C6-H), J5,86 (q, 1H, J=4,5 i 9 c/s, C7-H), 6,84 (d, 1H, J=9 c/s, NH w lancuchu bocznym) i 7,0—7,6 (protony aromatyczne).Przyklad VIII. Ester p-nitrobenzylowy kwa¬ su 7-(2-tienyloacetamidb)-3-bromometylocefemo-3- karboksylowego-4.Bromowodorek nadbromku 1,5-dwuazabicyklo [5,4,0] undecenu-5 przygotowuje sie w sposób na¬ stepujacy. Do ochlodzonego do temperatury ^5°C roztworu 20,3 g l,5-dwuazabicyklo[5,4,0] undece¬ nu-5 w 100 x ml 48% kwasu bromowodorowego, wkrapla sie w ciagu# 10 minut 32,06 g bromu.Wytracony pomaranczowy 'osa~cl odsacza sie, prze¬ mywa kwasem octowym i woda a nastepnie roz¬ puszcza w chlorku metylenu. Roztwór przemywa sie woda, suszy nad bezwodnym siarczanem so¬ dowym, dodaje octanu etylu i chlodzi az do za¬ poczatkowania krystalizacji. Roztwór pozostawia sie w ciagu 2 godzin w temperaturze 0°C, po czym odsacza nadbromek i przemywa go octanem etylu i eterem. Otrzymuje sie 22,6 g produktu o tempe¬ raturze topnienia 119—122°C. Z przesaczu po za- tezeniu i chlodzeniu otrzymuje sie dodatkowo 9,5" g produktu w postaci pomaranczowych krysztalów o temperaturze topnienia 118—121°C. Laczna wy¬ dajnosc nadbromku wynosi 32,1 g (61°/o).Do roztworu 2,35 g powyzszego nadbromku i 0,34 g l,5-dwuazabicyklo[5,4,0]undecenu-5 w 20 ml czterowodorofuranu, dodaje sie w temperatu-' rze pokojowej, roztwór 0,946 g estru p-nitrobenzy¬ lowego' kwasu 7-(2-tienyloacetamido)-3-metylenóce- famokarboksylowego-4 to 20 ml czterowodorofura¬ nu. Roztwór natychmiast ciemnieje. Po uplywie 2 minut dodaje sie 0,5' ml fosforynu trójety- lu i natychmiast mieszanine reakcyjna odparo¬ wuje sie do sucha. pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc rozpuszcza sie w chlorku metylenu i noztwór przemywa 5% kwasem solnym i nasyco¬ nym roztworem chlorku sodowego, a nastepnie su¬ szy nad bezwodnym siarczanem sodowym i odpa- i15 rowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc krystalizuje sie z mieszaniny chlorku metylenu i etanolu. Otrzymuje sie 0,92 g tytulo¬ wego zwiazku w postaci róznorodnych krysztalów.Strukture produktu potwierdza chromatografia 5 cienkowarstwowa i widmo NMR.Przyklad IX. Ester p-nitrobenzylowy kwa¬ su 7-[2-(5-bromotienylo)acetamido]-3-bromometylo- cefemo-3-karboksylowego-4.Do ochlodzonego do temperatury —78°C roz¬ tworu 4,56 g l,5-dwuazabicyklo[5,4,0] undecenu-5 w 50 ml czterowodorofuranu, dodaje sie 1,8 ml bromu, po czym calosc miesza sie w tej tempera¬ turze w ciagu 15 minut a nastepnie dodaje roz- u twór 4,73 g estru p-nitrobenzylowego kwasu 7-(2- -tienyloacetamido)-3-metylenocefamokarboksylo- wego-4 w 40 ml czterowodorofuranu. Temperatu¬ re mieszaniny doprowadza sie do — 15°C w cia¬ gu 30 minut, po czym dodaje sie 250 ml wody w i 150 ml chlorku metylenu. Warstwe organiczna oddziela sie, przemywa 5°/o kwasenr solnym i wo¬ da, i suszy nad bezwodnym siarczanem sodowym.Roztwór nanosi sie na kolumne z 150 g zelu krze¬ mionkowego i eluuje chlorkiem metylenu. Eluaty 2S zawierajace glówny produkt reakcji odparowuje sie do sucha pod zmniejszonym cisnieniem pozo¬ stalosc krystalizuje sie z mieszaniny chlorku me¬ tylenu i heksanu. Otrzyrmije sie 370 mg zwiazku tytulowego w postaci blado-zóltych krysztalów o w temperaturze topnienia 144—146°C (z. rozkladem). metanol Widmo UV: A. mak 260 m\x (19.600) Widmo NMR (w dwumetylosulfotlenku-d6)(5: 6,79 i 7,05 (dublety, 1H, J=3,5 c/s, protony w pozycjch 35 3 i 4 tiofenu).Analiza elementarna dla C2iHi7Nj06S2Br2: obliczono: C—39,01, H—2,63, N—6,50, Br—24,76Ve; znaleziono: C^l0,22, H—2,57, N—6,59, Br—24,37%.Przyklad X. Ester p-nitrobenzylowy kwasu 7-fenoksyacetamido-3-chlorometylocefemo-3-karbo- ksylowego-4.Do ochlodzonego do temperatury — 80°C roz¬ tworu l,5-dwuazabicyklo[5,4,0] undecenu-5 w 15 45 ml czterowodorofuranu dodaje sie 0,286 ml pod¬ chlorynu Ill-rz.-butylu a nastepnie roztwór 0,483 g estru p-nitrobenzylowego kwasu 7-fenoksyaceta- mido-3-metylenocefamokarboksylowego-4 w 4 ml czterowodorofuranu. Calosc miesza sie w ciagu 10 & minut w temperaturze — 80°C, dodaje 10 kropli fosforynu trójmetylu, doprowadza temperature do 0°C i odparowuje mieszanine do sucha pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w chlorku metylenu i roztwór przemywa 5% kwa- 55 sem solnym i solanka, suszy nad bezwodnym siar¬ czanem sodowym i odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie 260 mg zwiazku tytulowego.NMR (w CDC13)<5: 3,60 (szeroki s, 2H, C2—H), 4,58 (s, 4H, C,—CH2CI i CH2 z lancucha bocznego), 5,03 (d, 1H, J=5 c/s, C6-H), 5,38 (s, 2H, estrowa gru¬ pa CH2), 5,93 (q, 1H, J=5 i 9 c/s, C7-H) i 6,8—8,4 "(protony aromatyczne).Przyklad XI. Ester p-nitrobenzylowy kwasu 389 16 7-fenoksyacetamido-3-fulorometylocefemo-3-karbo- ksylowego-4.Do ochlodzonego do temperatury —78°C roz¬ tworu 0,483 g estru p-nitrobenzylowego kwasu 7-fe- noksyacetamido-3-metylenocefamokarboksylowego-4 w 30 ml bezwodnego czterowodorofuranu, dodaje sie pod azotem 25 ml bezwodnego nasyconego roz¬ tworu fluorku perchlorylu (4,7 g ClOgF na litr w temperaturze 25°C), sporzadzonego przez przepusz¬ czanie gazowego ClOjF w ciagu 10 minut przez dwumetyloiormamid w temperaturze pokojowej.Do mieszaniny powyzszej dodaje sie w tempera¬ turze — 78°C roztwór 0,153 g, l,5-dwuazabicyklo[5, 4,0] undecenu-5, porcjami w ciagu 5 minut. Po za¬ konczeniu dodawania calosc miesza sie w ciagu 3 minut w temperaturze — 78°C a nastepnie doda¬ je sie 0,118 g fosforynu trójmetylu. Mieszanine odparowuje sie pfawie do sucha pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w chlor¬ ku metylenu i roztwór przemywa sie In kwasem solnym, woda i dwukrotnie solanka, po czym su¬ szy nad bezwodnym siarczanem sodowym i od¬ parowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem.Otrzymuje sie 443 mg bezbarwnego piankowate- go produktu, który oczyszcza sie wstepnie za po¬ moca wysokocisnieniowej chromatografii cieczo¬ wej a nastepnie za pornosa preparatywnej chro¬ matografii cienkowarstwowej na zelu krzemion¬ kowym, stosujac do rozwijania mieszanine benze¬ nu i octanu etylu (7 : 3). Po ekstrakcji odpowied¬ niego pasma chlorkiem metylenu otrzymuje sie 21,1 mg zwiazku tytulowego w postaci bezbarwnej zywicy.NMR (w.CDCli) 5: 3,56 (szeroki s, 2H, C2—H), 4,55 (s, 2H, CH? w lancuchu bocznym), 5,0 (d, 1H, J = = 5 c/s, C«—H), 5,35 (d, AB q, 2H, JF = 47 c/s, C,—CH2F), 5,32 (s, 2H, CH2 estrowa), 5,91 (q, 1H, J = 5 i 9 c/s, C7—H) i 6,7—8,2 (protony aroma¬ tyczne). Rezonans jadrowy fluoru (w CDC18): tryp- let, JH = 47 c/s.Przyklad XII. Ester benzhydrylowy kwa¬ su 7-(2-tienyloacetamido)-3-fluorometylocefemo-3- karboksylowego-4.Powtarzajac postepowanie opisane w przykla¬ dzie XI, otrzymuje sie 187 mg zwiazku tytulowego z estru benzhydrylowego kwasu 7-(2-tienyloaceta- mido)-3-metylenocefamokarboksylowego-4.NMR (w CDC1,) 5: 3,44 (s, 2H, C2—H), 3,80 (s, 2H, grupa CH2 w lancuchu bocznym), 4,89 (d, 1H, J = = 5 c/s, C^—H), 4,84 i 5,64 (dwa szerokie s, kaz¬ dy 1H, *JF = 48 c/s, C8—CH2F), 5,86 (q, 1H, J = = 5 i 9 c/s), 6,65 (d, 1H, J = 9 c/s, NH w lancuchu bocznym), i 6,8—7,5 (protony aromatyczne).Przyklad XIII. Ester p-nitrobenzylowy kwa¬ su 7-fenoksyaeetamido-3-jodometylocefemo-3-karbo- ksylowego-4.Do ochlodzonego do temperatury — 80°C roztwo¬ ru 0,456 g l,5-dwuazabicyklo[5,4,0]undecenu-5 w 15 ml czterowodorofuranu, dodaje sie 0,84 g jodu w M 4 ml czterowodorofuranu a nastepnie wkrapla sie roztwór 0,483 g estru p-nitrobenzylowego kwa¬ su 7-fenoksyacetamido-3-metylenocefamokarboksy- lowego-4 w 4 ml czterowodorofuranu. Calosc mie¬ sza sie w ciagu 5 minut w temperaturze — 80°C, 65 po czym dodaje sie 0,983 ml fosforynu trójmetylu109 17 i podnosi temperature mieszaniny reakcyjnej do 0°C. Po uplywie okolo 10 minut dodaje sie jesz¬ cze 1 ml fosforynu trójmetylu i mieszanine od¬ parowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc rozpuszcza sie w chlorku metylenu i 5 przemywa roztwór kolejno 5°/o kwasem solnym, woda i dwukrotnie nasyconym roztworem chlorku sodowego. Po wysuszeniu nad bezwodnym siar¬ czanem sodowym roztwór odparowuje sie do su¬ cha pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc chro- II matografuje sie na kolumnie z zelem krzemion¬ kowym. Otrzymuje sie 260 mg zwiazku tytulowego.NMR (w CDCls) 8: 3,44 i 3,82 (ABq, 2H, J = 18 c/s, Ca—H), 4,40 (s, 2H, C8—CH2J), 4,54 (s, 2H, CH2 w lancuchu bocznym), 4,98 (d, 1H,/J = 5 c/s, 15 C6—H), 5,34 (s, 2H, estrowa CH2), 5,82 (q, 1H, J = = 5 i 9 c/s, C7—H) i 6,8—8,4 (protony aroma¬ tyczne).Przyklad XIV. Ester p-nitrobenzylowy kwa¬ su 7-fenoksyacetamido-3-chlorometylocefemo-3-kar- 20 boksylowego-4.Do ochlodzonego do temperatury 0°C roztworu d,12 g izopropanolu w 20 ml czterowodorofuranu, dodaje sie 1,1 ml 1,84 molowego roztworu mety- lolitu w czterowodorofuranie. Roztwór ochladza 26 sie do temperatury — 80°C i dodaje 0,286 ml pod¬ chlorynu Ill-rz.-butylu a nastepnie roztwór 0,483 g estru p-nitrobenzylowego kwasu 7-fenoksyacetami- do-3-metylenocefamokarboksylowego-4 w 4 ml czterowodorofuranu. Mieszanine ogrzewa sie do 30 temperatury 0°C i po uplywie 10 minut dodaje sie 1 ml kwasu octowego i.l ml fosforynu trój¬ metylu. Mieszanine odparowuje sie do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w chlorku metylenu i przemywa roztwór wod- 35 nym roztworem wodoroweglanu sodowego, po czym suszy i odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc oczyszcza sie za pomoca preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej na zelu krzemionkowym, stosujac do rozwijania mie- 46 szanine benzenu ze zwiekszajaca sie iloscia octa¬ nu etylu. Otrzymuje sie 100 mg tytulowego zwiaz¬ ku.NMR (w CDC18) 8:, 3,63 (szeroki s, 2H, C2—H), 4,58 (s, 4H? C8—H i CH2 w lancuchu bocznym), 45 5,05 (d, 1H, J = 5 c/s, C6H), 5,38 (s, 2H, CH2 estro¬ wa), 5,94 (podwójny d, 1H J = 5 i 9 c/s) i 6,8—8,4 (m, 9H, protony aromatyczne).Przyklad XV. Ester p-nitrobenzylowy kwa¬ su 7-fenoksyacetamido-3-bromometylocefemo-3-kar- 50 boksylowego-4.Do roztworu 0,360 g izopropanolu w 25 ml czte¬ rowodorofuranu dodaje sie, w temperaturze 9°C, 3,26 ml 1,84 molowego roztworu metylolitu w czterowodorofuranie. Mieszanine ochladza sie do M temperatury — 80°C i dodaje sie 0,36 ml bromu i roztwór 0,483 g estru p-nitrobenzylowegp kwa¬ su 7-fenoksyacetamido-3-metylenocefamokarboksy- lowego-4 w 4 ml czterowodorofuranu. Tempera¬ ture mieszaniny podnosi sie do 0°C i po uplywie 60 10 minut dodaje sie 1 ml kwasy octowego i 2 ml fosforynu trójmetylu, po czym odparowuje sie do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w chlorku metylenu i przemywa roztwór wodnym roztworem wodoroweglanu so- M 389 18 dowego i 5% kwasem solnym a nastepnie prze¬ puszcza przez zel krzemionkowy Mercka. Przesacz odparowuje sie do sucha pod zmniejszonym cis¬ nieniem. Otrzymuje sie 0,374 g (67%) tytulowego zwiazku.Przyklad XVI. Estei p-nitrobenzylowy kwa¬ su 7-fenyloacetamido-3-bromometylocefemo-3-kar- boksylowego-4.Do roztworu l,4-dwuazabicyklo[4,3,0]nonenu-5 w czterowodorofuranie dodaje sie w niskiej tempe¬ raturze mala ilosc bromu i nastepnie roztwór estru p-nitrobenzylowego kwasu 7-fenyloacetamido-3- -metylenocefamokarboksylowego-4 w czterowodo¬ rofuranie. Calosc miesza sie krótko w stalej nis¬ kiej temperaturze, po czym dodaje sie fosforynu trójmetylu. Mieszanine reakcyjna przerabia sie da¬ lej w sposób podany w przykladzie I i otrzymuje zwiazek tytulowy.Zastrzezenia patentowe 1; Sposób wytwarzania zwiazków 3-chlorometylo- cefemowych-3 o wzorze ogólnym 1 ze zwiazków 3-metylenocefamowych o wzorze ogólnym 2, w któ¬ rych to wzorach X oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu, q jest równe jeden lub zero, R oznacza grupe ochraniajaca grupe karboksylowa, taka jak grupa benzhydrylowa, 4-nitrobenzylowa, III-rzed,-butylowa, 4-metoksybenzylowa lub 2,2,2- -trójchloroetylowa, Ri oznacza atom wodoru lub grupe metoksylowa, R2 i R5 oznaczaja grupe imi- dowa o wzorze ogólnym 3, w którym R4 oznacza grupe alkenylenowa o 2—4 atomach wegla, gru¬ pe 1,2-fenylenowa lub 1,2-cykloheksenylenowa, lub R2 i R5 oznaczaja grupe amidowa o wzorze ogól¬ nym R3.CO.NH—, w którym R3 oznacza atom wodoru, grupe metylowa, 4-nitrobenzyloksylowa, fenoksymetylowa, benzylowa, 2-tienylometylowa lub grupe bromo-2-tienylometylowa z tym ogranicze¬ niem, ze R5 ma znaczenie inne niz grupa bromo- tienyloacetamidowa, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2 poddaje sie reakcji z zasada, która stanowi 3—6 równowazników soli metalu alkalicznego alkoholu drugorzedowego o 1—7 ato¬ mach wegla lub 1—3 równowazników soli meta¬ lu alkalicznego alkoholu pierwszo- albo trzeciorze¬ dowego o 1—7 atomach wegla lub dwupierscienio- wa zasada amidynowa o wzorze ogólnym 4, w którym z jest1 równe 3, 4 lub 5, w obecnosci 1—6 równowazników dodatniego srodka chlorowcujace¬ go takiego jak podchloryn Ill-rzed.-butylu, brom, podbromin Ill-rzed.-butylu, jednobromek jodu, bro- mowodorek nadbromku 1,5 dwuazabicyklo [5,4,0] undecenu-5, jod, jednochlorek jodu, podjodyn III- -rzjgd.-butylu i fluorek perchlorylu C108F, w obo¬ jetnym rozpuszczalniku organicznym, w tempera¬ turze —80°C do 20°C, z tym ograniczeniem, ze jesli stosuje sie jednoczesnie sól metalu alkalicz¬ nego alkoholu pierwszorzedowego o 1-—7 atomach wegla i podchloryn Ill-rzed.-butylu to Ri we wzo¬ rach 1 i 2 oznacza grupe metoksylowa. 2. Sposób wedlug zastrz. .1, znamienny tym, ze przed podniesieniem temperatury mieszaniny re¬ akcyjnej powyzej 0°C dodaje sie do niej dodat¬ kowo nadmiar protycznego kwasu.109 19 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako rozpuszczalnik organiczny stosuje sie chlo¬ rek metylenu, chloroform, 1,2-dwuchloroetan lub czterowodorofuran. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze * do mieszaniny reakcyjnej dodatkowo dodaje sie srodek dezaktywujacy chlorowiec. 5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze jako srodek dezaktywujacy chlorowiec stosuje sie siarczek dwualkilowy o 1—6 atomach wegla w 10 kazdej grupie alkilowej, fosforyn trójalkilowy o 1—6 atomach wegla w kazdej grupie alkilowej, acetylenodwukarboksylan dwuetylu, eter metylo- wowinylowy, eter etylowowinyIowy, octan winylu, lub sól taka jak wodorosiarczyn, pirosiarczyn, tio- 15 siarczan lub dwutionin. 6. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze jako srodek dezaktywujacy chlorowiec stosuje sie srodek redukujacy chlorowiec. 7. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze 20 jako srodek dezaktywujacy chlorowiec stosuje sie siarczek dwumetylu, siarczek dwu-n-propylu, siar¬ czek dwucykloheksylu, siarczek metyloetylu, fos¬ foryn trójmetylu, fosforyn trójetylu lub fosforyn trój-n-butylu. 25 8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazku o wzorze ogól¬ nym 1, w którym R oznacza grupe benzhydrylo- wa, 4-nitrobenzylow^, Ill-rzed.-butylowa, 4-meio- ksybenzylowa lub 2,2,2-trójchloroetylowa, Ri ozna- 30 cza atom wodoru, q jest równe 0 lub 1, R2 ozna¬ cza grupe imidowa o wzorze ogólnym 3, w któ¬ rym R4 oznacza grupe alkenylenowa o 2—4 ato¬ mach wegla, grupe 1,2 fenylenowa lub 1,2-cyklo- heksenylenowa lub R2 oznacza grupe amidowa o 35 wzorze ogólnym R3.CO.NH—, w którym R3 ozna¬ cza atom wodoru, grupe metylowa, 4-nitrobenzy- loksylowa, fenoksymetylowa, benzylowa, 2-tienylo- metylowa lub grupe bromo-2-tienylometylowa, a X oznacza atom bromu, zwiazek o wzorze ogól- 40 nym 2, w którym R, Rt i q maja wyzej podane znaczenie, a R5 ma znaczenie podane dla R2 z wyjatkiem grupy bromotienyloacetamidowej, pod¬ daje sie reakcji z 6 równowaznikami izopropano- lu litowego, w obecnosci 6 równowazników bro- ^ mu, w obojetnym rozpuszczalniku organicznym, w temperaturze —80°C do 20°C. 9. Sposób wedlug zastrz. 8, znamienny tym, ze przed podniesieniem temperatury mieszaniny .re¬ akcyjnej powyzej 0°C dodaje sie nadmiar kwasu M proiycznego i srodek dezaktywujacy chlorowiec. 10. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania estru p-nitrobenzylo- wego kwasu 7-(2-tienyloacetamido)-3-bromometylo- cefemo-3-karboksylowego-4, ester-p-nitrobenzylowy 55 kwasu 7-(2-tienyloacetamido)-3-metylenocefamo- karboksylowego-4 poddaje sie reakcji z zasada, która stanowi 3—6 równowazników soli metalu alkalicznego alkoholu drugorzedowego o 1—7 ato¬ mach wegla lub 1—3 równowazników soli metalu M alkalicznego pierwszo- lub trzeciorzedowego alko¬ holu o 1—7 atomach wegla lub dwupierscieniowa zasada amidynowa o wzorze ogólnym 4, w którym z ma wyzej podane znaczenie, w obecnosci 1—6 równowazników dodatniego srodka chlorowcujace- K 389 20 go, takiego jak brom, podbromin Ill-rzed.-butylu, jednobromek jodu i bromowodorek nadbromku l,5-dwuazabicyklo[5,4,0]undecenu-5, w obojetnym rozpuszczalniku organicznym, w temperaturze —80°C do 20°C. 11. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania estru benzhydrylowe- go kwasu 7-(2-tienyloacetamido)-3-bromometyloce- femo-3-karboksylowego-4, ester benzhydrylowy kwasu 7-(2-tienyloacetamido)-3-metylenocefamokar- boksylowego-4 poddaje sie reakcji z zasada, któ¬ ra stanowi 3—6 równowazników soli metalu al¬ kalicznego ^alkoholu drugorzedowego o 1—7 ato¬ mach wegla lub 1—3 równowazników soli metalu alkalicznego alkoholu pierwszo- lub trzeciorzedo¬ wego o 1—7 atomach wegla lub dwupierscienio¬ wa zasada amidynowa o wzorze ogólnym 4, w którym z ma wyzej podane znaczenie, w obecno¬ sci 1—6 równowazników dodatniego srodka chlo¬ rowcujacego, takiego jak brom, podbromin III- -rzed.-butylu, jednobromek jodu i bromowodorek nadbromku l,5-dwuazabicyklo[5,4,0]undecenu-5, w obojetnym rozpuszczalniku organicznym, w tem-j, peraturze —80°C do 20°C. 12. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania estru p-nitrobenzylo- wego kwasu 7-[2-(5-bromotienylo)acetamido]-3-bro- mometylocefemo-3-karboksylowego-4, ester p-nitro- benzylowy kwasu 7-(2-tienyloacetamido)-3-metyle- nocefemokarboksylowego-4 poddaje sie /eakcji z zasada, która stanowi 3—6 równowazników soli metalu alkalicznego alkoholu drugorzedowego .0 1—7 atomach wegla lub 1—3 równowazników soli metalu alkalicznego alkoholu pierwszo- lub trze¬ ciorzedowego o 1—7 atomach wegla lub dwupiers¬ cieniowa zasada amidynowa o wzorze ogólnym 4, w którym z ma wyzej podane znaczenie, w obec¬ nosci *i—6 równowazników dodatniego srodka chlo¬ rowcujacego, takiego jak brom, podbromin III- -rzed.-butylu, jednobromek jodu i bromowodorek nadbromku l,5-dwuazabicyklo[5,4,0]undecenu-5, w obojetnym rozpuszczalniku organicznym, w tem¬ peraturze —80°C do 20°C. 13. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania estru p-nitrobenzylo- wegó kwasu 7-fenoksyacetamido-3-chlorometyloce- femo-3-karboksylowego-4, ester p-nitrobenzylowy kwasu 7-fenoksyacetamido-3-metylenocefamokarbo- ksylowego-4 poddaje sie reakcji z zasada, która stanowi 3—6 równowazników soli metalu alka¬ licznego alkoholu drugorzedowego o 1—7 atomach wegla lub 1—3 równowazników soli metalu alka¬ licznego pierwszo- lub trzeciorzedowego alkoholu o 1—7 atomach wegla lub dwupierscieniowa za¬ sada amidynowa o wzorze ogólnym 4, w którym z ma wyzej podane znaczenie, w obecnosci 1—6 równowazników dodatniego srodka chlorowcujace¬ go, w obojetnym rozpuszczalniku organicznym, w temperaturze —80°C do 20°C. 14. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania estru p-nitrobenzylo- wego kwasu 7-fenoksyacetamido-3-fluorometyloce- femo-3-karboksylowego-4, ester p-nitrobenzylowy kwasu 7-fenoksyacetamido-3-metylenocefamokarbo- ksylowego-4 poddaje sie reakcji z zasada, którat 109 380 21 22 stanowi 3—6 równowazników soli metalu alkalicz¬ nego alkoholu drugorzedowego o 1—7 atomach we¬ gla lub 1—3 równowazników soli metali alkalicz¬ nego alkoholu pierwszo- lub trzeciorzedowego o 1—7 atomach wegla lub dwupierscieniowa zasada amidynowa o wzorze ogólnym 4, w którym z ma wyzej podane znaczenie, w obecnosci 1—6 rów¬ nowazników dodatniego srodka fluorujacego, w obojetnym rozpuszczalniku organicznym, w tempe¬ raturze —80°C do 20°C. 15. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania estru benzhydrylowe- go kwasu 7-(2-tienyloacetamido)-3-fluorometylocefe- mo-3-karboksylowego-4, ester benzhydrylowy kwa¬ su 7-(2-tienyloacetamido)-3-metylenocefamokarbo- ksylowego-4 poddaje sie reakcji z zasada, która stanowi 3—6 równowazników soli metalu alkalicz¬ nego drugorzedowego alkoholu o 1—7 atomach we¬ gla lub 1—3 równowazników soli metalu alkalicz¬ nego alkoholu pierwszo- lub trzeciorzedowego o 1—7 atomach wegla lub dwupierscieniowa zasada amidynowa o wzorze ogólnym 4, w którym z ma wyzej podane znaczenie, w obecnosci 1—6 równo¬ wazników dodatniego srodka fluorujacego, w obo- jetnymrozpuszczalniku organicznym, w tempera¬ turze —80°C do 20°C. 16. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania estru p-nitrobenzylowe- go kwasu 7-fenoksyacetamido-3-jodometylocefemo- -3-karboksylowego-4, ester p-nitrobenzylowy kwa¬ su 7-fenoksyacetarnido-3-metylenocefamokarboksy- lowego-4 poddaje sie reakcji z zasada, która sta¬ nowi 3—6 równowazników soli metalu alkaliczne¬ go alkoholu drugorzedowego o 1—7 atomach we¬ gla lub 1—3 równowazników soli medalu alka¬ licznego alkoholu pierwszo- lub trzeciorzedowego o 1—7 atomach wegla lub dwupierscieniowa za¬ sada amidynowa o wzorze ogólnym 4, w którym z ma wyzej podane znaczenie, w obecnosci 1—6 równowazników dodatniego srodka chlorowcujace¬ go takiego jak jod, jednochlorek jodu i podjodyn Ill-rzed.-butylu, w obojetnym rozpuszczalniku or¬ ganicznym, w temperaturze —80°C do 20°C. 17! Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania estru p-nitrobenzylo- 5 wego 1-tlenku kwasu 7-fenoksyacetamido-3-bromo- metylocefemo-3-karboksylowego-4, ester p-nitro¬ benzylowy 1-tlenku kwasu 7-fenoksyacetamido-3- -metylenocefamokarboksylowego-4 poddaje sie re¬ akcji z zasada, która stanowi 3—6 równowazników soli metalu alkalicznego alkoholu drugorzedowego o 1—7 atomach wegla lub 1—3 równowaznik soli metalu alkalicznego alkoholu pierwszo- lub trze¬ ciorzedowego o 1—7 atomach wegla lub dwupiers¬ cieniowa zasada amidynowa o wzorze ogólnym 4, w którym z ma wyzej podane znaczenie, w obec¬ nosci 1—6 równowazników dodatniego srodka chlo¬ rowcujacego takiego jak brom, podbromin III-rzed.- -butylu, jednobromek jodu i bromowodorek nad- bromku l,5-dwuazabicyklo[5,4,0]undecenu-5, w obo¬ jetnym rozpuszczalniku organicznym, w temperatu¬ rze —80°C do 20°C. 18. Sposób, wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania estru p-nitrobenzylo- wego kwasu 7-fenyloacetamido-3-bromometylocefe- mo-3-karboksylowego-4, ester p-nitrobenzylowy kwasu 7-fenyloacetamido-3-metylenocefamokarbo- ksylowego-4 poddaje sie reakcji z zasada, ki *ra stanowi 3^6 równowazników soli metalu alkalicz¬ nego alkoholu drugorzedowego o 1—7 atomach we¬ gla lub 1—3 równowazników soli metalu alkalicz¬ nego alkoholu pierwszo- lub trzeciorzedowego o 1—7 atomach wegla lub dwupierscieniowa zasada amidynowa o wzorze ogólnym 4, w którym z ma wyzej podane znaczenie, w obecnosci 1—6 rów¬ nowazników dodatniego srodka chlorowcujacego ta- . kiego jak brom, podbromin Ill-rzed.-butylu, jed¬ nobromek jodu i bromowodorek nadbromku 1,5- -dwuazabicyklo[5,4,0]undecenu-5, w obojetnym roz¬ puszczalniku organicznym, w temperaturze —80UC do 20°C. 15 20 25 30 35 i100 389 CHtX wzor 1 C00R wzor 2 Y HZOT 3 «@Q h/zor 4 WZGraf. Z-d 2, zam. 20/82. n. 90 Cena 45 zl PL

Claims (18)

1. Zastrzezenia patentowe 1; Sposób wytwarzania zwiazków 3-chlorometylo- cefemowych-3 o wzorze ogólnym 1 ze zwiazków 3-metylenocefamowych o wzorze ogólnym 2, w któ¬ rych to wzorach X oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu, q jest równe jeden lub zero, R oznacza grupe ochraniajaca grupe karboksylowa, taka jak grupa benzhydrylowa, 4-nitrobenzylowa, III-rzed,-butylowa, 4-metoksybenzylowa lub 2,2,2- -trójchloroetylowa, Ri oznacza atom wodoru lub grupe metoksylowa, R2 i R5 oznaczaja grupe imi- dowa o wzorze ogólnym 3, w którym R4 oznacza grupe alkenylenowa o 2—4 atomach wegla, gru¬ pe 1,2-fenylenowa lub 1,2-cykloheksenylenowa, lub R2 i R5 oznaczaja grupe amidowa o wzorze ogól¬ nym R3.CO.NH—, w którym R3 oznacza atom wodoru, grupe metylowa, 4-nitrobenzyloksylowa, fenoksymetylowa, benzylowa, 2-tienylometylowa lub grupe bromo-2-tienylometylowa z tym ogranicze¬ niem, ze R5 ma znaczenie inne niz grupa bromo- tienyloacetamidowa, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2 poddaje sie reakcji z zasada, która stanowi 3—6 równowazników soli metalu alkalicznego alkoholu drugorzedowego o 1—7 ato¬ mach wegla lub 1—3 równowazników soli meta¬ lu alkalicznego alkoholu pierwszo- albo trzeciorze¬ dowego o 1—7 atomach wegla lub dwupierscienio- wa zasada amidynowa o wzorze ogólnym 4, w którym z jest1 równe 3, 4 lub 5, w obecnosci 1—6 równowazników dodatniego srodka chlorowcujace¬ go takiego jak podchloryn Ill-rzed.-butylu, brom, podbromin Ill-rzed.-butylu, jednobromek jodu, bro- mowodorek nadbromku 1,5 dwuazabicyklo [5,4,0] undecenu-5, jod, jednochlorek jodu, podjodyn III- -rzjgd.-butylu i fluorek perchlorylu C108F, w obo¬ jetnym rozpuszczalniku organicznym, w tempera¬ turze —80°C do 20°C, z tym ograniczeniem, ze jesli stosuje sie jednoczesnie sól metalu alkalicz¬ nego alkoholu pierwszorzedowego o 1-—7 atomach wegla i podchloryn Ill-rzed.-butylu to Ri we wzo¬ rach 1 i 2 oznacza grupe metoksylowa.

2. Sposób wedlug zastrz. .1, znamienny tym, ze przed podniesieniem temperatury mieszaniny re¬ akcyjnej powyzej 0°C dodaje sie do niej dodat¬ kowo nadmiar protycznego kwasu.109 19

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako rozpuszczalnik organiczny stosuje sie chlo¬ rek metylenu, chloroform, 1,2-dwuchloroetan lub czterowodorofuran.

4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze * do mieszaniny reakcyjnej dodatkowo dodaje sie srodek dezaktywujacy chlorowiec.

5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze jako srodek dezaktywujacy chlorowiec stosuje sie siarczek dwualkilowy o 1—6 atomach wegla w 10 kazdej grupie alkilowej, fosforyn trójalkilowy o 1—6 atomach wegla w kazdej grupie alkilowej, acetylenodwukarboksylan dwuetylu, eter metylo- wowinylowy, eter etylowowinyIowy, octan winylu, lub sól taka jak wodorosiarczyn, pirosiarczyn, tio- 15 siarczan lub dwutionin.

6. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze jako srodek dezaktywujacy chlorowiec stosuje sie srodek redukujacy chlorowiec.

7. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze 20 jako srodek dezaktywujacy chlorowiec stosuje sie siarczek dwumetylu, siarczek dwu-n-propylu, siar¬ czek dwucykloheksylu, siarczek metyloetylu, fos¬ foryn trójmetylu, fosforyn trójetylu lub fosforyn trój-n-butylu. 25

8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazku o wzorze ogól¬ nym 1, w którym R oznacza grupe benzhydrylo- wa, 4-nitrobenzylow^, Ill-rzed.-butylowa, 4-meio- ksybenzylowa lub 2,2,2-trójchloroetylowa, Ri ozna- 30 cza atom wodoru, q jest równe 0 lub 1, R2 ozna¬ cza grupe imidowa o wzorze ogólnym 3, w któ¬ rym R4 oznacza grupe alkenylenowa o 2—4 ato¬ mach wegla, grupe 1,2 fenylenowa lub 1,2-cyklo- heksenylenowa lub R2 oznacza grupe amidowa o 35 wzorze ogólnym R3.CO.NH—, w którym R3 ozna¬ cza atom wodoru, grupe metylowa, 4-nitrobenzy- loksylowa, fenoksymetylowa, benzylowa, 2-tienylo- metylowa lub grupe bromo-2-tienylometylowa, a X oznacza atom bromu, zwiazek o wzorze ogól- 40 nym 2, w którym R, Rt i q maja wyzej podane znaczenie, a R5 ma znaczenie podane dla R2 z wyjatkiem grupy bromotienyloacetamidowej, pod¬ daje sie reakcji z 6 równowaznikami izopropano- lu litowego, w obecnosci 6 równowazników bro- ^ mu, w obojetnym rozpuszczalniku organicznym, w temperaturze —80°C do 20°C.

9. Sposób wedlug zastrz. 8, znamienny tym, ze przed podniesieniem temperatury mieszaniny .re¬ akcyjnej powyzej 0°C dodaje sie nadmiar kwasu M proiycznego i srodek dezaktywujacy chlorowiec.

10. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania estru p-nitrobenzylo- wego kwasu 7-(2-tienyloacetamido)-3-bromometylo- cefemo-3-karboksylowego-4, ester-p-nitrobenzylowy 55 kwasu 7-(2-tienyloacetamido)-3-metylenocefamo- karboksylowego-4 poddaje sie reakcji z zasada, która stanowi 3—6 równowazników soli metalu alkalicznego alkoholu drugorzedowego o 1—7 ato¬ mach wegla lub 1—3 równowazników soli metalu M alkalicznego pierwszo- lub trzeciorzedowego alko¬ holu o 1—7 atomach wegla lub dwupierscieniowa zasada amidynowa o wzorze ogólnym 4, w którym z ma wyzej podane znaczenie, w obecnosci 1—6 równowazników dodatniego srodka chlorowcujace- K 389 20 go, takiego jak brom, podbromin Ill-rzed.-butylu, jednobromek jodu i bromowodorek nadbromku l,5-dwuazabicyklo[5,4,0]undecenu-5, w obojetnym rozpuszczalniku organicznym, w temperaturze —80°C do 20°C.

11. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania estru benzhydrylowe- go kwasu 7-(2-tienyloacetamido)-3-bromometyloce- femo-3-karboksylowego-4, ester benzhydrylowy kwasu 7-(2-tienyloacetamido)-3-metylenocefamokar- boksylowego-4 poddaje sie reakcji z zasada, któ¬ ra stanowi 3—6 równowazników soli metalu al¬ kalicznego ^alkoholu drugorzedowego o 1—7 ato¬ mach wegla lub 1—3 równowazników soli metalu alkalicznego alkoholu pierwszo- lub trzeciorzedo¬ wego o 1—7 atomach wegla lub dwupierscienio¬ wa zasada amidynowa o wzorze ogólnym 4, w którym z ma wyzej podane znaczenie, w obecno¬ sci 1—6 równowazników dodatniego srodka chlo¬ rowcujacego, takiego jak brom, podbromin III- -rzed.-butylu, jednobromek jodu i bromowodorek nadbromku l,5-dwuazabicyklo[5,4,0]undecenu-5, w obojetnym rozpuszczalniku organicznym, w tem-j, peraturze —80°C do 20°C.

12. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania estru p-nitrobenzylo- wego kwasu 7-[2-(5-bromotienylo)acetamido]-3-bro- mometylocefemo-3-karboksylowego-4, ester p-nitro- benzylowy kwasu 7-(2-tienyloacetamido)-3-metyle- nocefemokarboksylowego-4 poddaje sie /eakcji z zasada, która stanowi 3—6 równowazników soli metalu alkalicznego alkoholu drugorzedowego .0 1—7 atomach wegla lub 1—3 równowazników soli metalu alkalicznego alkoholu pierwszo- lub trze¬ ciorzedowego o 1—7 atomach wegla lub dwupiers¬ cieniowa zasada amidynowa o wzorze ogólnym 4, w którym z ma wyzej podane znaczenie, w obec¬ nosci *i—6 równowazników dodatniego srodka chlo¬ rowcujacego, takiego jak brom, podbromin III- -rzed.-butylu, jednobromek jodu i bromowodorek nadbromku l,5-dwuazabicyklo[5,4,0]undecenu-5, w obojetnym rozpuszczalniku organicznym, w tem¬ peraturze —80°C do 20°C.

13. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania estru p-nitrobenzylo- wegó kwasu 7-fenoksyacetamido-3-chlorometyloce- femo-3-karboksylowego-4, ester p-nitrobenzylowy kwasu 7-fenoksyacetamido-3-metylenocefamokarbo- ksylowego-4 poddaje sie reakcji z zasada, która stanowi 3—6 równowazników soli metalu alka¬ licznego alkoholu drugorzedowego o 1—7 atomach wegla lub 1—3 równowazników soli metalu alka¬ licznego pierwszo- lub trzeciorzedowego alkoholu o 1—7 atomach wegla lub dwupierscieniowa za¬ sada amidynowa o wzorze ogólnym 4, w którym z ma wyzej podane znaczenie, w obecnosci 1—6 równowazników dodatniego srodka chlorowcujace¬ go, w obojetnym rozpuszczalniku organicznym, w temperaturze —80°C do 20°C.

14. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania estru p-nitrobenzylo- wego kwasu 7-fenoksyacetamido-3-fluorometyloce- femo-3-karboksylowego-4, ester p-nitrobenzylowy kwasu 7-fenoksyacetamido-3-metylenocefamokarbo- ksylowego-4 poddaje sie reakcji z zasada, którat 109 380 21 22 stanowi 3—6 równowazników soli metalu alkalicz¬ nego alkoholu drugorzedowego o 1—7 atomach we¬ gla lub 1—3 równowazników soli metali alkalicz¬ nego alkoholu pierwszo- lub trzeciorzedowego o 1—7 atomach wegla lub dwupierscieniowa zasada amidynowa o wzorze ogólnym 4, w którym z ma wyzej podane znaczenie, w obecnosci 1—6 rów¬ nowazników dodatniego srodka fluorujacego, w obojetnym rozpuszczalniku organicznym, w tempe¬ raturze —80°C do 20°C.

15. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania estru benzhydrylowe- go kwasu 7-(2-tienyloacetamido)-3-fluorometylocefe- mo-3-karboksylowego-4, ester benzhydrylowy kwa¬ su 7-(2-tienyloacetamido)-3-metylenocefamokarbo- ksylowego-4 poddaje sie reakcji z zasada, która stanowi 3—6 równowazników soli metalu alkalicz¬ nego drugorzedowego alkoholu o 1—7 atomach we¬ gla lub 1—3 równowazników soli metalu alkalicz¬ nego alkoholu pierwszo- lub trzeciorzedowego o 1—7 atomach wegla lub dwupierscieniowa zasada amidynowa o wzorze ogólnym 4, w którym z ma wyzej podane znaczenie, w obecnosci 1—6 równo¬ wazników dodatniego srodka fluorujacego, w obo- jetnymrozpuszczalniku organicznym, w tempera¬ turze —80°C do 20°C.

16. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania estru p-nitrobenzylowe- go kwasu 7-fenoksyacetamido-3-jodometylocefemo- -3-karboksylowego-4, ester p-nitrobenzylowy kwa¬ su 7-fenoksyacetarnido-3-metylenocefamokarboksy- lowego-4 poddaje sie reakcji z zasada, która sta¬ nowi 3—6 równowazników soli metalu alkaliczne¬ go alkoholu drugorzedowego o 1—7 atomach we¬ gla lub 1—3 równowazników soli medalu alka¬ licznego alkoholu pierwszo- lub trzeciorzedowego o 1—7 atomach wegla lub dwupierscieniowa za¬ sada amidynowa o wzorze ogólnym 4, w którym z ma wyzej podane znaczenie, w obecnosci 1—6 równowazników dodatniego srodka chlorowcujace¬ go takiego jak jod, jednochlorek jodu i podjodyn Ill-rzed.-butylu, w obojetnym rozpuszczalniku or¬ ganicznym, w temperaturze —80°C do 20°C.

17. ! Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania estru p-nitrobenzylo- 5 wego 1-tlenku kwasu 7-fenoksyacetamido-3-bromo- metylocefemo-3-karboksylowego-4, ester p-nitro¬ benzylowy 1-tlenku kwasu 7-fenoksyacetamido-3- -metylenocefamokarboksylowego-4 poddaje sie re¬ akcji z zasada, która stanowi 3—6 równowazników soli metalu alkalicznego alkoholu drugorzedowego o 1—7 atomach wegla lub 1—3 równowaznik soli metalu alkalicznego alkoholu pierwszo- lub trze¬ ciorzedowego o 1—7 atomach wegla lub dwupiers¬ cieniowa zasada amidynowa o wzorze ogólnym 4, w którym z ma wyzej podane znaczenie, w obec¬ nosci 1—6 równowazników dodatniego srodka chlo¬ rowcujacego takiego jak brom, podbromin III-rzed.- -butylu, jednobromek jodu i bromowodorek nad- bromku l,5-dwuazabicyklo[5,4,0]undecenu-5, w obo¬ jetnym rozpuszczalniku organicznym, w temperatu¬ rze —80°C do 20°C.

18. Sposób, wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania estru p-nitrobenzylo- wego kwasu 7-fenyloacetamido-3-bromometylocefe- mo-3-karboksylowego-4, ester p-nitrobenzylowy kwasu 7-fenyloacetamido-3-metylenocefamokarbo- ksylowego-4 poddaje sie reakcji z zasada, ki *ra stanowi 3^6 równowazników soli metalu alkalicz¬ nego alkoholu drugorzedowego o 1—7 atomach we¬ gla lub 1—3 równowazników soli metalu alkalicz¬ nego alkoholu pierwszo- lub trzeciorzedowego o 1—7 atomach wegla lub dwupierscieniowa zasada amidynowa o wzorze ogólnym 4, w którym z ma wyzej podane znaczenie, w obecnosci 1—6 rów¬ nowazników dodatniego srodka chlorowcujacego ta- . kiego jak brom, podbromin Ill-rzed.-butylu, jed¬ nobromek jodu i bromowodorek nadbromku 1,5- -dwuazabicyklo[5,4,0]undecenu-5, w obojetnym roz¬ puszczalniku organicznym, w temperaturze —80UC do 20°C. 15 20 25 30 35 i100 389 CHtX wzor 1 C00R wzor 2 Y HZOT 3 «@Q h/zor 4 WZGraf. Z-d 2, zam. 20/82. n. 90 Cena 45 zl PL