SU965357A3

SU965357A3 - Способ получени 3-галоидметилцефемов

Info

Publication number: SU965357A3
Application number: SU772462785A
Authority: SU
Inventors: Аллен Коппел Гари
Original assignee: Эли Лилли Энд Компани (Фирма)
Priority date: 1976-03-22
Filing date: 1977-03-21
Publication date: 1982-10-07
Also published as: IL51432A0; DE2712046C2; NL7703063A; PL196820A1; US4042585A; CA1093548A; DK123277A; DD129913A5; FR2345454A1; BG27754A3; PL109389B1; AR222446A1; GR66422B; ES457057A1; PT66317A; JPS52113994A; AT358729B; BE852668A; PH12481A; AU2220077A

Description

Изобретение относитс к способам получени 3-галоидметилцефемов общей формулы №4 . 2 (I) Il2CH2CO:NH-p| P4 COORi где X - атом галогена; q г О или 1; трет-бутил, 4-метоксибензил, бензгидрил, 4-нитробензил или 2,2,2-трихлорэтил; феноксигруппа, фенил, тиенил-2 или 5-бромтиенил-2, которые вл ютс ценными промежуточными продуктами при получении антибиотиков р да цефалоспорина. Известен способ получени 3-галоидметилцефемов , который заключаетс в том, что 3-метиленцефамовое соедине ние подвергают взаимодействию со сво бодным галогеном при пониженной температуре в среде органического растворител и промежуточно образующеес 3-галоид-З-галоидметйлцефемовое соеди нение обрабатывают основанием при нагревании в среде органического растворител 1 . Недостатком известного способа вл етс то, что целевой продукт полу- чают в две стадии. Цель изобретени - упрощение технологии процесса. Эта цель достигаетс способом получени соединений общей формулы I, который заключаетс в том, что соединение Формулы где q- имеют указанные значени ; R« - фенилоксйгруппа, фенил или тиенил-2, подвергают взаимодействию с основанием , набранным из группы, включающей соль щелочного металла вторичного спирта, используемую в количестве эквивалентов, соль щелочного металла первичного или третичного спирта, используемую в ко-. Галоидгас ыий (обрывающий реакци ;галоидировани ) агент добавл ют дл того, что св зать избыток бронирующего агента и таким образом прекра тить или существенно снизить протек ние реакции между избытком бромирующего агента и реакционноспособной боковой 2-тиенилацетамидогруппой ис ходного соединени и образующегос 3-галоидметилцефама, .Типичными обрывающими галоидиров ние реагентами, используемыми при осуществлении предлагаемого способа вл ютс восстанавливающие галогены соединени , однако приемлемы и други обрывающие галоидирование соединени взаимодействующие с избытком галоиди рующего реагента быстрее, чем проте ет реакци последнего с соединени ми З-галоцефама. Обрывающими галоидирование соедин ни ми вл ютс ди (, алкил) сульфиды , три (, алкил) . фосфиты, оле фины, ацетилены, а также водные рас воры известных восстанавливаю1цих нео ганических солей, таких как бисульфи метабисульфит, тиосульфат или дитион вые соли. Предпочтительно в качестве галоид гас щего агента используют, диметилсульфид или триметилфосфит. Количество используемого агента, обрывающего реакцию галоидировани , -не вл етс определ ющим фактором. Обычно используют 1-10 кратный избыток или более обрывающего реакцию галоидировани агента. При использовании таких агентов удаетс достичь более высоких выходов 3-галоидметилцефемов, Поэтому обрывающие реакцию галоидировани . соединени используют обычно при осуществлении предлагаемого, даже если исходный экзометилёнцефам не содержит реакционноспособных боковых групп. Врем реакции составл ет обычно от 2 мин до 1 ч, в зависимости от природы исходных реагентов, использованных растворителей и температуры при которой проводитс реакци . Реакци заверщаетс в течение 5-15 мин с момента смешени реагентов при предпочтительной температуре. Состав реакционной смеси можно контролировать , например, с помощью сравнителы ной тонкослойной хроматографии, что позволит определить окончание реакции галоидировани . Дл анализа соединений применен метод ЯМР на спектрометре Т-бО Вариа Ассошиэйтс, где в качестве стандарта использован тетраметилсилан. Химичес кие сдвиги выражены в e значени х в част х на миллион (ч/млк), а константы взаимодействи (J) выражены в циклах в секунду. Пример 1. 4-нитробензил 7-феноксиацетамидо-З-бромметил-З-цефем-47карбоксилат . А. К раствору 248 г ДВН в 20 мл тетрагидрофурана (ТГФ) при -78°С добавл ют 0,109 мл брома. Сразу же после этого приливают раствор 0,483 г 4-гнитробензил 7-феноксиацетамидо-З-метиленцефам-4-карбоксилата в 15 мл . В течение 10 мин реакционную смесь переменивают при -78°С, затем повышают температуру до и смесь перемешивают еще в течение 10 мин. После этого приливают 0,118 мл триметил фосфит а. Реакционную смесь упаривают досуха под вакуумом, в. результате чего получают красноватокоричневый остаток, который затем раствор ют в хлористом метилене, последовательно промывают 5%-ной сол ной кислотой и насыщенным раствором хлористого натри , осушают безводным сульфатом магни и выпаривают досуха, в результате чего получают 536 мг (95%) указанного продукта в виде розового пенистого остатка ЯМР (CDGl) с : 3,6 (bs, :2 ) 4,46 (bs, 2, Сз-СН Вг ), 4,58 (s, 2,; бокова цепочка СН), 5,05 (d, 1, J 5 Гц, С,-Н), 5,40 (s, 2, сложный эфир СНо), 5.95 (q, 1, J 5 и 9 Гц, IC-T-H) и 6,8-8,3 (АгН) . Б. К раствору 0,336 г трет-бутоксида кали в ТГФ при -80С приливают 0,12 мл брома. Затем добавл ют раствор 0,483 г 4-нитробензил 7-феноксиацетамидо-З-метиленцефам-4-карбоксилата в 4 мл ТГФ. Температуру реакционной смеси повышают до и раствор перемешивают в течение 10 минут, после чего добавл ют 10 капель триметилфосфита. Реакционную смесь упаривают досуха под вакуумом,в результате чего получают остаток, который раствор ют в хлористом метилене, последовательно промывают 5%-ной сол ной кислотой и дважды - рассолом, осушают безводным сульфатом магни и снова упаривают досуха под вакуумом. Полученный в результате этого продукт чист т с помощью препаративной тонкослойной , хроматографии и получают 0,50 г указанного продукта. Спектр ЯМР полученного продукта идентичен ЯМР-спектру продукта, полученного rto методу/ описанному в части А. В К раствору 36,48 г ДБУ в 820 мл ТГФ при -80°С приливают 14,4 мЛ брома и раствор 38,64 г 4-нитробензил 7-феноксиацетамидо-З-метиленцефам-4-карбоксилата в 160 мл ТГФ. Смесь перемешивают в течение 10 мин при -800С, а затем, в течение 6 мин по капл м приливают 14,4 мл триметилфосфита. После установлени температуры реакционной смеси на 0°С приливают дополнительно 60 мл триметилфосфита. Затем реакционную смесь упаривают досуха и остаток раствор ют в хлористом метилене, Раствор хлористого метилена последовательно промывают 5%-ной сол ной кислотой и насыщенным раствором хлористЬго натри , а затем отфильтровывают через слой силикагел и активированного угл . После этого филь|Трат упаривают досуха под вакуумом, в результате чего получают 35,6 г (80%) указанного продукта. Г. К раствору 0,,45б г ДБУ в 15 мл ТГФ при приливают 0,18 мл брома Затем .добавл ют раствор 0,483 г 4-нит робензил 7-феноксиацетамидо-З-метилен цефам-4-карбоксилата в 4 мл ТГФ. По достижении температуры 0®С реакционную смесь перемешивают в течение 10 мин. Затем ее отфильтровывают через слой силикагел , использовав в качестве элюента этилацетат .Объединенные элюаты упаривают под вакуумом досуха, в результате чего получают указанный продукт, который идентифицируют с помощью ЯМР. . Пример 2. 4-Нитробен ил 7-ф ноксиацетамидо-3-бромметил-З-цефем-т -4-карбоксилат. . А. К раствору 2,28 г ДБУ в 50 мл ТГФ при -20°с приливают 0,82 мл брома а затем сразу же раствор 2,415 г 4-нитробензил 7-феноксиацетамйдо-З-ме тиленцефам-4-карбоксилат.а в 20 мл ТГФ В течение 30 мин реакционную смесь перемешивают при температуре от -20 до . После этого добавл ют 50 МП хлористого метилена и 150 мл йодного раствора метабисульфита натри . Органический слой отдел ют и дважды промывают раствором бисульфита натри . После упаривани под вакуумом досуха .получают 2,90 г продук та , который раствор ют в 75 мл хлори того метилена. Полученный раствор трижды промывают насыщенным раствором .хлористого натри 5%-ной сол ной кислотой , сушат безводным сульфатом магни и упаривают под вакуумом досуха. Полученный в результате этого продукт суспендируют в 50 мл диэтилово-го эфира и смесь перемешивают в течение 2 ч. После фильтровани 1,71 г (60,8%) указанного продукта. Б. Все операции осуществл ют в соответствии с методикой описанной в примере 2А, но вместо метабисульфита натри используют бисульфит натри . Выход указанного продукта .состав Л5|рт 59,4%. Пример 3. 4-Нитробензил 7-феноксиацетамидо-З-бромметил-З-цефем-4-карбоксилат . А. К раствору 0,228 г ДБУ в 20 мл хлористого метилена при (сухой лед/ацетон) приливают 0,082 мл брома а затем раствор 0,241 г 4-нитробензил 7-феноксиацетамидо-З-метиленцефам-4-карбоксилата в 15 мл хлористого метилена. Реакционную смесь перемешивают в течение 10 мин при -78°С, затем повышают температуру до 0°С и перемешивают еще в течение 10-15 мин. После этого в реакционную смесь ввод т 0,07 мл диметилсульфида. Реакционную, смесь упаривают досуха под вакуумом и полученный в результате остаток раствор ют в хлористом метилене. Раствор хлористого метилена промывают , 5%-ной сол ной кислотой, насыщенным раствором хлористого натри , сушат над безводным сульфатом магни и упаривают досуха под вакуумом, в результате чего получают 300 мг коричневого пенообразного остатка. В соответствии с результатами сравнительной тонкослойной хроматографии и спектров ЯМР основную часть продукта составл ет указанное вещество. Б. Все операции осуществл ют в соответствии с методикой, описанной в пункте А, но в качестве растворител вместо хлористого метилена используют толуол. Данные тонкослойной хроматографии и ЯМР подтверждают образование указанного продукта. Выход неочищенного продукта 256 мг. В. Повтор ют в.сю последовательность опера(ций, описанных в .пункте А, но в качестве растворител вместо хлористого метилена используют 1,1,2-трихлор тан; дл предотвращени вымораживать ни растворител вместо охлаждающей смеси сухой .лед/ацетон используют смесь азот/ацетонйтрил (-41°С) и вместо диметилсульфида используют триметилфосфит в качестве агента, обрыва- ющего реакцию галоидировани . По результатам тонкослойной хроматографии и ЯМР выход указанного продукта составл ет 100 мг. Г. В соответствии с методикой, описанной в пункте А, но при использов нии в качестве реакционной среды вместо хлористого метилена метанола и в качестве галогеноохлаждающего агента триметилфосфита вместо диметилсульфида , получают 229 мг неочищенного продукта Методы тонкослойной хроматографии и ЯМР подвергают протекание требуемой реамции и образование указанного продукта. Д. Всю последовательность операций осуществл ют в соответствии с методикой , описанной в пункте А, но в качестве растворител вместо хлористого метилена используют , вместо охлаждающей смеси сухой лед/ацетон используют охлаждающую смесь жидкий азот/ацетонитрил (-41°С), в качестве обрывающего реакцию галоидировани агента вместо диметилсульфида используют триметилфосфит. По данным тонкослойной хроматографии получают ука-. занный продукт с выходом 150 мг. Е. Всю последовательность опера- . ций осуществл ют в соответствии с методикой , описанной в пункте А, но в качестве растворител вместо хлористого метилена используют 1,4-ди .океан, дл предотвращени вымораживани растворител вместо охлаждающей смеси сухой лед/ацетон используют чистый лед, в качестве обрывающего реакцию галоидировани агента вместо диметилсульфида используют триметилфосфит. По данным тонкослой ной хроматографии получают указанны продукт, выход 150 мг. Ж. Всю последовательность операций осуществл ют в соответствии с описанной в пункте А методикой, но в качестве растворител дл проведе НИН реакции вместо хлористого метил на используют 1,2-диметоксиэтан; дл предотвращени вымораживани раство рител вместо охлаждающей смеси сух лед/ацетон используют смесь жидкий азот/ацетонитрил (-41°С); и-в каче ве обрывающего реакцию галоидировани агента вместо диметилсульфида испол зуют триметилфосфит. По данным тонко слойной хроматографии получен указа ный продукт, выход 279 мг. 3. Всю последовательность операци осуществл ют в соответствии с методи кой, Описанной в пункте А, но в качестве растворител .вместо хлористог метилена используют диметилформамид и в качестве обрывающего реакцию галоидировани агента вместо диметилсульфида используют триметилфосфит. По данным тонкослойной хроматографи конечный неочищенный продукт иденти фицирован как указанное соединение. П р и м е р 4. 4-нитробензил 7-фе . ноксиацетамидо-3-бромметил-З-цефем-4-карбоксилат . К раствору 64 мг метанола в 20 мл ТГФ при -80°С приливают 1,15 мл 1,75 М раствора метиллити . Через 5 мин к полученному раствору метилат лити в ТГФ добавл ют 0,11 мл брома. После этого по капл м прибавл ют раствор 0,483 г 4-нитробензил 7-фёно ксиацетамидо-З-метиленцефам-4-карбо ксилата в 4 мл ТГФ. После введени тетрагидрофуранового раствора метилёнцефамового субстрата смесь перемеЪшвают в течение 5 мин при , а затем повышают ее до 0°С. После перемешивани в течение 10 мин при 0°С прибавл ют 4 капли триметилфосфита . После этого реакционную .смесь упаривают под вакуумом досуха, полученный остаток раствор ют в хлористом метилене, раствор последователь:НО промывают 5%-ной сол ной кислотой 1водой и насыщенным раствором хлористогр натри . Органический слой отдел ют ,сушат над безводным сульфатом натри и упаривают досуха под вакуумом . Полученный продукт чист т с .помощью препаративной тонкослойной хроматографии, использу пластинки с силикагелем, про вл емые раствороМ| бензол:этилацетат в соотношении 7:3, Вьщел юТ 126 мг указанного продукта. ЯМР-спектр продукта идентичен спектру продукта, полученного в примере 1.. Пример 5. 4-нитробензил 7-феноксиацетамидо-З-бромметил-З-цефем-4-карбоксилат-1-оксид . К раствору 0,912 г ДБУ в 15 мл ТГФ при -80°С приливают 0,36 мл брома . Затем добавл ют раствор 0,499 г 4-нитробензил 7-феноксиацетамидо-З-метилёнцефай-4-карбоксилат-1-оксида в 4 мл ГМФА, а через 10 мин 0,186 мл триметилфосфита. Температуру реакционной смеси повышают до 0°С и через 5 мин приливают дополнительно 2 мл триметилфосфита. Реакционную смесь упаривают досуха под вакуумом и полученный в результате этого остаток раствор ют в хлористом метилене. Раствор хлористого метилена промывают последовательно 5%-ной сол ной кислотой, водой, дважды насыщенным раствором хлористого натри , сушат над безводным сульфатом натри и упаривак)Т под вакуумом досуха, в результате чего получают продукт, который подвергают очистке с помощью метода препаративной тонкослойной хроматографии, выдел ют 60 мг указанного соединени . ЯМР. (DMSO а-6)сЛ: 3,96 (bs, 2, С.2-Н), 4,57 (s, 2, СЗ-СН БГ), 4,73 (s, 2, бокова цепочка СН ), 5,09 (d, 1, J 5 Гц, Ci-H), 5,50 (, сложный эфир СН), 6,10 (q, i; J 10 и 5 Гц, С7-Н) и 6,9-8,2 (АгН). Прим-ер 6. 4-Нитробензил 7-(2-тиенилацетамидо)-3-бромметил-Зцефем-4-карбоксилат . . К раствору 9.12 г ДБУ в 200 мл сухого ТГФ при -78°С (смесь сухого льда и ацетона) приливают 3,5 мл брома, в течение 10 мин полученную смесь перемешивают при -78с. Затем по капл м в течение 5 мин ввод т раствор 9,46 г 4-нитробензил 7-(2-тиенилацетамидо ) -З-метиленцефам-4-карбоксилата в 100 мл ТГФ. По окончании введени раствора основного реагента смесь перемешивают в течение 10 мин при . Баню со смесью сухого льда и ацетона замен ют лед ной баней и смесь перемешивают в течение 6 мин, после чего прибавл ют 5,0 мл триметилфосфита. Смесь перемешивают в течение 10 м.инут, а затем упаривают под вакуумом досуха и получают -темный остаток. Этот остаток.ч раствор ют в хлористом метилене и полученный раствор последовательно промывают водой, 5%-ной сол ной кислотой и насыщенным раствором хлористого натри , а затем сушат безводным сульфатом натри . После этого добавл ют примерно 10 г Дарко G-60. Раствор фильтруют и полученный желтовато-ораневый фильтрат упаривают под вакуумом досуха. Полученный в результате этог остаток перекристаллизовывают из сме си хлористого метилена и гексана, в результате чего получают 6,96 г (63% указанного соединени . ЯМР CDMSO d-б) с : 3,80 (bs, 4, бо Скован цепь СНп + ) , 4,55 (bs, :2 ), 5,20 (d, I, J 4,5 Гц С.-Н 5,82 (dd, I, J 4,5 и 9 Гц, ) и 6,9-8,4 (АгН). Пример 7. Бензгидрил 7-(2-тиенилацетамидо )-3-бромметил-3-цефе -4-карбоксилат. Бензгидрил 7-(2-тиенилацетамидо) 3-метиленцеч )ам-4-карбоксилат 4 ,91 г конвертируют в указанное соединение в соответствии с методикой, описанной в примере б. ЯМР (СВаэ) 3,50 (Ъ5,2, С,-Н) 3,84 (s, 2, бокова цепочка СН), 4,30 (S, 2, СЗ-СН БГ), 4,98 (d, I,J 4,5 Гц, Се-Н), 5,86 (q, I, J 4,5 и 9 Гц, ), 6,84 (d, 1, J 9 Гц, бокова цепочка NH) и 7,0-7,6 (АгН). Пример 8. 4-Нитробензил-7 .-(2-тиенилацетамидо)-3-бромметил-З-цефем-4-карбоксилат . - Тидрббромид пербромида ДБУ синтез руют следующим образом. К раствору 20,3 г ДБУ в 100 мл 48%-ной бромистоводородной кислоты при -5°С по капл м, в течение 10 мин добавл ют 32,06 г брома. Образовавши с оранжевый осадок отфильтровывают, промывают уксусной кислотой и водой, а затем раствор ют в хлористом метиле iie. Полученный раствор хлористого метилена промывают водой и сушат безвод . ным сульфатом натри . Затем к раство ру хлористого метилена при охлаждении добавл ют этилацетат дл иници-. ировани процесса кристаллизации. После отстаивани раствора при в течение 2 ч пербромид отфильтровывают и промывают этилацетатом и серным эфиром; Выход продукта 22,6 г Т(,л 119-122 С. Оставшийс фильтрат упаривают и после охлаждени получают дополнительно 9,5 г пербромида в виде кристаллов оранжевого цвета (ТПА. 118-121°с). Общий выход продукта 32,1 г (62%). К раствору 2,35 г пербромида гидробромида ДБУ и 0,34 г ДБУ в 20 мл ТГФ при комнатной температуре прибавлйют 9,946 г 4-нитробензил 7-(2-тиерилацетамидо )-3-метиленцефам-4 -карб|рксйлата и 20 мл ТГФ. Раствор сразу же приобретает темную окраску. Через 2 мин приливают 0,5 мл триметилфосфита и реакционную смесь немедленно упаривают под вакуумом досуха. Полученный остаток раствор ют в метиленхлориде и раствор промывают 5%-ным раствором сол ной кислота и затем насы1 1енным раствором хлорида натри , сушат над безводным сульфатом натри и затем испар ют поА вакуумом досуха. Остаток кристаллизуют из метиленхлорида/этанола и получают 0,92 г целевого продукта в виде кристаллов. Строение продукта подтверждают данные ЯМР спектра и тонкослойной хроматографии. Пример 9. 4-Нитробензил . (5-бромтиенилацетамидо) -3-бромметил-З-цефем-4 , карбоксилат. К раствору 4,56 г ДБУ и 50 мл ТГФ при -78°С добавл ют 1,8 мл брома. Затем смесь перемешивают в течение 15 мин при -78С и добавл ют раствор , 4,73 г 4-нитробензил 7-(2-тиенш1аце1 амидо)-3-метиленцефам-4-карбоксилата. в 40 мл ТГФ. Смесь довод т до -l5C в течение 30 мин, затем добавл ют 250 мл воды и 150 мл метиленхлорида. Органический слой отдел ют, промывают 5%-ной сол ной кислотой и водой и сушат над безводныгл сульфатом натри . Затем метиленхлоридный раствор фильтруют через 150 г силикагел и элюируют метиленхлоридом. Элюэнт, содержащий наибольшую часть, продукта реакции, испар ют в вакууме досуха. Полученный при этом остаток перекристаллизовывают из хлористого метилена/гексана , в результате чего получают указанное соединение в виде светло-желтых кристаллов в количестве 370 мг; Тпл 144-14б°С (разл...Б10Н 260 мм (19600); ЯМР (DMSO d-6) 0 : 6,79 и 7,05 (ds, каждый, J 3,5 Гц, тиофен С 3 и С4-протоны). Элементный анализ. . . Вычислено: С 39,01; Н 2,63; N 6,50; Бг 24,764 Най-дено: С 40,22; Н 2,57; N 6,59; Вг 24,37. Пример 10. 4 Нитробензил 7-феноксиацетамидо-З-хлорметйл-З-цефем-4-карбоксилат . К раствору 0,312 т ДБУ в 15 мл ТГФ при-80°С приливают 0,286 мл гипохлорита трет-бутила. К охлажденной до -80°С смеси добавл ют раствор 0,483 г 4-нитробензил 7-феноксиацет амидо)-З-метиленцефам-4-карбоксилата в4 мл ТГФ. После перемешивани реакционной смеси при -80°С в течение 10 мин к ней добавл ют 10 капель триметилфосфита. Температуру смеси повыгаают до О С и смесь затем упаривают досуха под вакуумом. Остаток раствор ют в хлористом метилене и полученный раствор промывают 5%-ной сол ной кислотой и насыьченным раствором хлористого натри , раздел ют, сушат над безводным сульфатом натри и упаривают под вакуумом досуха, в результате чего получают 260 мг указанного соединени . ЯМР (CDClj) с : 3,60 (bs, 2, С,-Н) , 4,58 (s, 4, Сз-СН2,С1 + бокова цепочка СНг), 5,03 (d, I, J / 5 Гц, Сб-Н), 5,38 (s, 2, сложный эфир СН), 5,93

(q, 1, J / 5 и 9 Гц, С-,-Н) и 6,8-8,4 (АгН).

Пример 11. 4-Нитробензил 7-феноксиацвтамидо-З-фторметил-З-цефем-4-карбоксилат .

К раствору 0,483 г 4-нитробензил 7-феноксиацетамидо-3-метиленцефам-4-карбоксилата в 30 мл сухого ТГФ при в атмосфере сухого азота приливают 25 t/ui сухого насыщенного раствора перхлорида фторида в диметилформ- ,амиде(4,7 г РСЮд/литр при 25°С),, полученного пропусканием газообразного :.перхлорил фторида через диметилформамид при комнатной температуре в течение 10 мин. К полученному piacTвору основного метилейцефама и перхлорил фторида при -78С приливают раствор 0,153 г ДБУ, в 5 мл сухого ТГФ по капл м, в течение 5 мин. По окончании добавлени раствора ДБУ смесь перемешивают в течение- 3 мин при -78С, после чего добавл ют 0,118 г триметилфосфита. Затем реакционную смесь упаривают под вакуумом почти досуха. Полученный в результате этого остаток раствор ют в хлористом метилене и раствор промывают последовательно 1н. раствором сол ной кислот водой и дважды насьвденным раствором хлористого натри . Отмытый раствор хлористого метилена сушат над безводным сульфатом натри , а затем упаривают под вакуумом досуха, в результате чего получают 443 мг бесцветного пен.ообразного остатка. После первичной очистки с помощью жидкостной хроматографии под давлением продукт, окончательно чист т с помощью препаративной тонкослойной хроматографии с использо ванием растворител бензол/этилацета 7:3 дл про влени пластинок с силика гелем.

Экстракци соответствук цей полосы хлористым метиленЬм позвол ет получить 21,1 мг указанного соединени В виде бесцветной, смолы.

ЯМР (CDClj).: 3,56 (bs, 2, ) , 4,55 (s, 2, бокова цепочка СН), 5,0 (d, I, J 5 Гц, Cfe-H), 5,35 (d, ABqs, 2 JF 47 Гц, Cj-CHiF), 5,32 (s, 2, сложный эфир СН,2) , 5,91 (q, 1, 5 и 9 Гц, С-7-Н) и 6,7-8,2 (АгН); фтористый магнитный резонанс (CDQj) триплет, Л„ 47 Гц.

Пример 12. Бензгидрил 7-(2-тиенилацетамило )-3-фторметил-З-цефем-4-карбоксилат .

Указанное соединение получают из бензгидрил 7-(2-тиенилацетамидо)-3-метиленцефам-4-карбоксилата в соответствии с методикой, описанной в примере 11.

ЯМР (CDCIj) : 3,44 (s, 2, ), 3,80 (s, 2, бокова цепочка СН7) 4,89 (d, I, J 5 Гц, Cfc-H), 4,84 и 5,64 (2 bs, I каждый, Jp 48 Гц, Сз-СН7Р), 5,86 (q, I, J 5 и 9 Гц),

6,65 (d, I, J 9 Гц, бокова цепочка NH) и 6,8-7,5 (АгН).

Пример 13. 4-Нитробензил 7-феноксиацетамидо-З-йодметил-З-цефем-4-карбоксилат .

К раствору 0,456 г ДНУ в 15 мл ТГФ при приливают раствор 0,84 йода в 4 мл ТГФ, а затем по капл м раствор 0,483 г 4-нитробензил 7-феноксиацетамидо-З-метиленцефем-4-кар6оксилата в 4 мл ТГФ. После термостатировани смеси в течение 5 мин при -80°С добавл ют 0,983 мл триметилфосфита и температуру реакционной смеси повы1чают до 0°С. Примерно через 10 мин ввод т дополнительно 1 мл триметилфосфита. Затем реакционную смесь упаривают досуха под вакуумом , полученный в результате этого остаток раствор ют в хлористом метилене и промывают последоватех ьно 5%-ной сол ной кислотой, водой и дважды насыщенным раствором хлористого натри . Раствор хлористого метилена сушат над безводным сульфатом натри , а затем упаривают под вакуумом досуха. Получают неочищенный продукт, который пропускают через хроматографическую колонку с силикагелем и выдел ют 260 мг указанного соединени :

ЯМР CCDCI,) 3,44 и 3,82 (ABq, 2, J 18 ГЦ, Cj-H) , 4,40 (s, 2, C,-CH,,J 4,54 (s, 2, бокова цепочка СН) 4,98 (d, 1, J 5 Гц, Cfe-H), 5,34 (s, 2, сложный эфир CHj) 5.82 (q, I, J 5 И. 9 Гц, C-,-H) и 6,8-8,4 (ArH)-.

Пример 14. 4-Нитробензил 7-феноксиацетамидо-З хлорметил-З-цефем-4-карбоксилат .

К раствору 0,12 г изопропанола в 20 мл ТГФ при приливают 1,1 мл 1,84 М раствора метиллити в ТГФ. охлаждени полученной смеси до -80°С в нее последовательно ввод т 0,286 мл гипохлорита трет-бутила и раствор0,483 г 4-нитробензил 7-феноксиацетамидо-З-метиленцефам-4-карбоксилата в 4 мл ТГФ. Затем температуру реакционной смеси повышают до . После термостатировани при ОС в течение 10 мин добавл ют 1 мл . уксусной кислоты и 1 мл триметилфосфита . После этого смесь упаривают под вакуумом досуха, в результате чего получают остаток, который раствор ют в хлористом метилене и промывают водным раствором бикарбоната натри . Раствор хлористого метилена сушат -и упаривают под вакуумом досуха . Полученный продукт чист т с помощью препаративной хроматографии в толстом слое ( пластины с силикагелем ) элюирование смесью бензол/этилацетат и выдел ют 100 мг указанного соединени .

ЯМР (СВС1з)сЛ : 3,63 (brs, 2, С.-Н), 4,58 (s, 4, Cj-H и бокова цепочка .СНа), 5,05 (d, I, Л 5 Гц, С(,-Н), .

Claims

Формула изобретения

1. Способ получения 3-галоидметилцефемов общей формулы I где X - атом галогена; q = 0 или 1;

R - трет-бутил, 4-метоксибензил, бензгидрил, 4-нитробенэил или 2,2,2-трихлорэтил;

R₂- феноксигруппа, фенил, тиенил-2 или 5-бромтиенил-2, с применением 3-метиленцефемового соединения; галоидирующего агента и основания, отличающийся тем, что, с целью упрощения технологии процесса, 3-метиленцефемовое соединение формулы II >

B₂CH₂CiINI£—ΐ— ^υ COO«t где q и R^ имеют указанные ’значения;

R^- феноксигруппа, фенил или тиенил-2, подвергают взаимодействию с основанием, выбранным из группы, включающей соль щелочного металла,вторичного С₃-С₇ спирта, используемую в количестве 3—6 эквивалентов, соль щелочного металла первичного С₄-С₇ или .третичного С₄-С₇. спирта, используемую в количестве 1-3 эквивалентов, и бициклическое амидиновое основание формулы III χ-— где z = 3 , 4 или 5, в присутствии 1-6 эквивалентов положительного галоидирующего агента, выбранного из группы, включающей трет-бутилгипохлорит, бром, трет-, -бутилгипобромит, пербромид гидробромида 1,5-диазабицикло(5,4,0)ундёц-5-ена, йод и перхлорид фторида, в среде инертного, органического растворителя при от -80 до 20°С, при условии, что соль щелочного металла первичного С₄-С₇ спирта используют в сочетании с любым галоидирующим агентом, кроме трет-бутилгипохлорита, и в случае, когда используют соединение формулы II, где .Rl-тиенил, и бронирующий агент, то для получения целевого продукта, где R^- тиенил, процесс ведут в присутствии галоидгасящего агента при температуре ниже 0° С.
2. Способ по π. 1, σ т л и чающий с я тем, что в качестве галоидгасящего агента используют диметилсульфид или триметилфосфит.