AT333775B - Verfahren zur herstellung von neuen azetidinderivaten - Google Patents

Description

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    Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuenAzetidinderivaten der allgemeinen   Formel 
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 worin je   R1   für eine Aminogruppe, eine   Oniumgruppe   oder für eine durch eine Acylgruppe   geschützte Amino-   gruppe der allgemeinen Formel NHCOR steht, in der R Wasserstoff oder eine organische Gruppe mit 1 bis 20 C-Atomen bedeutet, und   R   Wasserstoff oder eine Alkyl-, Alkenyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe, beispielsweise eine Gruppe der allgemeinen Formel 
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 darstellt, worin   Ru four   ein Wasserstoffatom, für eine verätherte Hydroxygruppe, beispielsweise für eine Tetrahydropyranyloxygruppe, eine 4-Methoxytetrahydropyranyloxygruppe, eine Di-(2-chloräthoxy)-methoxygruppe, eine Diphenylmethoxygruppe,

   steht oder für eine veresterte Hydroxygruppe, beispielsweise für eine Benzyloxycarbonyloxygruppe oder eine Trifluoracetoxygruppe, steht, oder eine Acylaminogruppe bedeutet oder für eine Urethangruppe-NH. CO. Rn steht, worin Rn. CO- beispielsweise eine Alkoxycarbonylgruppe, oder eine   2- Halogen-niedrigalkoxycarbonylgruppe,   wie die   2, 2, 2-Trichloräthoxycarbonylgruppe,   die 2, 2, 2-Tri-   chlor-l-methyläthoxycarbonylgruppe,   die 2,2, 2-Tribromäthoxycarbonylgruppe, eine   2-Jodäthoxycarbonyl-   gruppe oder eine   2-Bromäthoxycarbonylgruppe,   oder aber eineAralkoxycarbonylgruppe, wie die Benzyloxycarbonylgruppe oder die   p-Nitrobenzyloxycarbonylgruppe,   oder ferner eine Cycloalkoxycarbonylgruppe, wie 
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 ist,

  - methoxygruppe oder eine Diphenylmethoxygruppe oder durch eine Benzyloxygruppe oder eine Trichloräthoxygruppe veresterte Carboxylgruppe steht, oder worin weiters R2 ein Pyrazolinderivat einer Gruppe der allgemeinen Formel (Ib) mit der allgemeinen Formel 
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 darstellt, in der Rm die vorstehend angeführte Bedeutung hat. 



   Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen sind Zwischenprodukte oder Schlüsselverbindungen zur Herstellung von Cephalosporinen, Penicillinen und verwandten antibiotischen   ss-Lactamverbindungen.   



   Die erste Totalsynthese   einesCephalosporinantibiotikumswurdevonR. B. Woodward (J. A. C. S. [1966],   88, (4), 852) durchgeführt, der von L (+)-Cystein ausging und über etwa acht Synthesestufen zu einem   ss- Lac-   

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 tam (i) gelangte, das dann gemäss der folgenden Reaktionsweise in ein Cephem (iii) überführt wurde : 
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Die Verbindung (i) bildet somit ein wertvolles Zwischenprodukt für die Herstellung von Cephalosporinen und andern   ss-Lactamantibiotika.

   Durch Reaktion   mit einem analogen Aldehydreaktionsteilnehmer ist es ebenfalls möglich, die Verbindung (i) in ein Penicillin überzuführen und somit können auf diese Weise Penicilline hergestellt werden, die in dem 5gliedrigen Ring verschiedene Substituenten aufweisen. Ähnlich können durch Ersatz des 2,2, 2-Trichloräthyl-3,   3-diformylacrylat-Reaktionsteilnehroers   durch geeignet substituierte Alternatiwerbindungen eine Reihe von Cephalosporinanaloge hergestellt werden. 



   R. B. Woodward ging von L (+)-Cystein aus, um eine Totalsynthese zu erreichen. Jedoch ist dieses Material relativ teuer und was noch wichtiger ist, erfordert dessen Umwandlung in ein   ss-Lactam   der erforderlichen stereo-chemischen Konfiguration eine äusserst vorsichtig Beachtung der Stereochemie an verschiedenen Stellen. In den belgischen Patentschriften Nr. 770726, Nr. 770727, Nr. 770728 ist die Herstellung von Zwischenprodukten, die der Verbindung von Woodward (i) sehr ähnlich sind, aus Penicillinen beschrieben. 



   Nach dem   erfindungsgemässenverfahren   werden, wie bereits eingangs erwähnt, andere, neue Zwischenverbindungen hergestellt. 



   Diese Verbindungen können unter Beibehaltung der Konfiguration der asymmetrischen Zentren gespalten und in entsprechende Verbindungen übergeführt werden, die eine verätherte oder veresterte Thiolgruppierung an Stelle der Gruppe-S. S-aufweisen, die dann in polycyclische Strukturen, wie Pename, Cephame und Cepheme übergeführt werden können. Die Disulfide können unter Bildung weiterer Zwischenprodukte, wie in der belgischen Patentschrift   Nr. 770730 beschrieben,   gespalten werden. Diese weiteren Zwischenprodukte können anschliessend zu Verbindungen mit einer Penam-oder Cephemstruktur cyclisiert werden. 



   Zur Herstellung der symmetrischen Disulfide der allgemeinen Formel (I) wird gemäss der Erfindung so 

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 verfahren, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel 
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 worin R Wasserstoff oder eine organische Gruppe mit 1 bis 20 C-Atomen bedeutet und R2 die vorher angegebene Bedeutung besitzt, einer selektiven Oxydation in Gegenwart eines protischen (protonenhaltigen) Lö- sungsmittels unterzieht. 



   Durch die selektive Oxydation wird eine Oxydation der Disulfidgruppe vermieden. 



   Die selektive Oxydation kann beispielsweise mit Hilfe eines Halogens oder einer Persäure durchgeführt werden. Vorzugsweise wird Peressigsäure, Perphthalsäure, m-Chlorbenzoesäure oder aber Chlor, Brom oder Jod verwendet. Vorteilhaft ist auch die Oxydation mit Hilfe von Wasserstoffperoxyd. 



   Als protisches Lösungsmittel kann ein hydroxylisches Lösungsmittel, beispielsweise ein Alkanol wie Methanol oder Äthanol, eingesetzt werden. In diesen Fällen kann-bei vollständiger Wasserfreiheit - als Produkt eher ein Iminoäther als das gewünschte Amid erhalten werden ; jedoch ergibt die Behandlungmit einem protischen Lösungsmittel wie Wasser ohne Schwierigkeit das gesuchte Amid. 



   Die erfindungsgemässe selektive Oxydation wird vorzugsweise bei einer Temperatur von 0 bis   150 C, ganz   besonders bevorzugt bei 20 bis 120 C durchgeführt. Ferner soll vorzugsweise ein pH-Wert von nicht mehr als 4 eingehalten werden. 



   In den gemäss der Erfindung hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bedeutet    R1   eine Aminogruppe, eine Oniumgruppe oder eine durch eine Acylgruppe geschützte Aminogruppe. 



   Auf dem Gebiete der Cephalosporine und Penicilline, für deren Herstellung die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen wichtige Zwischenverbindungen sind, werden verschiedene Schutzgruppen für Aminogruppen, die zum Teil nach dem erfindungsgemässen Verfahren nicht direkt herstellbar sind, bevorzugt. So 
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 :Schutzgruppe eingeführt wird, gegebenenfalls nachdem vorher eine schützende Acylgruppe entfernt wurde. 



     Wenn R1   in einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) für eine durch eine Acylgruppe geschützte Aminogruppe der allgemeinen Formel NHCOR steht, so bedeutet darin der Substituent R ebenso wie in der Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel (II) Wasserstoff oder eine organische Gruppe mit 1 bis 20 C-Atomen. Die entsprechende Gruppierung RCO in der Endverbindung (I) weist somit 1 bis 21 C-Atome auf. 



   Im allgemeinen sind für die Acylgruppe RCO-die folgenden Hauptklassen besonders geeignet : (I)    RUCnH2n     Ho-CO,   worin Ru eine Arylgruppe   (carbocyclischoderheterocyclisch),   eine Cycloalkyl- gruppe, eine substituierte Arylgruppe, eine substituierte Cycloalkylgruppe, eine Cyclohexadlenyl- gruppe oder eine nicht aromatische oder mesoionische heterocyclische Gruppe und n eine ganze
Zahl von 1 bis 4 bedeuten. Beispiele für diese Gruppen schliessen ein : Phenylacetyl-, substituierte
Phenylacetyl-, z. B.

   Fluorphenylacetyl-, Nitrophenylacetyl-, Aminophenylacetyl-, Acetoxyphenyl- acetyl-, Methoxyphenylacetyl-, Methylphenylacetyl- oder Hydroxyphenylacetyl-, N, N-Bis- (2-chlor-   äthyl)-aminophenylpropionyl-, Thienyl-2-und-3-acetyl-, 4-Isoxazolyl-und substituierte   4-Isoxa- zolylacetyl-, Pyridylacetyl-, Tetrazolylacetyl- oder Sydnonacetylgruppen. Die substituierte 
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 z. B. eine Phenylgruppe oder eine Halogenphenylgruppe, z. B. eine   Chlor-oder Bromphenylgruppe     sein kann. Eine Acylgruppe dieser Art ist die 3-0-Chlorphenyl-5- methylisoxazol-4-yl-acetylgruppe.    



  (II)   CtnHzm+iCO-,   worin m eine ganze Zahl von 1 bis 7 bedeutet. Die Alkylgruppe kann geradkettig oder verzweigt sein und kann gewünschtenfalls durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom unterbro- chen sein und durch z. B. ein oder mehrere Halogenatome, eine Cyanogruppe, eine Carboxygruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe, eine Hydroxygruppe oder eine Carboxycarbonylgruppe (-CO. COOH) substituiert sein. Beispiele derartiger Gruppen schliessen ein : die Cyanacetylgruppe, die Hexanoyl- gruppe, die Heptanoylgruppe, die Octanoylgruppe, die Butylthioacetylgruppe, die Chloracetylgruppe und die Trichloracetylgruppe. 



    (in)     CHon-iCO-,   worin p eine ganze Zahl von 2 bis 7 bedeutet. Die Alkenylgruppe kann geradkettig oder verzweigt sein und gewünschtenfalls durch ein Sauerstoff-oder Schwefelatom unterbrochen 
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 Benzylgruppen, Phenäthylgruppen oder Niedrigalkylgruppen bedeuten können. Beispiele derartiger Gruppen schliessen ein : die Phenoxyacetylgruppe, die   2-Phenoxy-2-phenylacetylgruppe,   die 2-Phenoxypropionylgruppe, die 2-Phenoxybutyrylgruppe, die 2-Methyl-2-phenoxypropionylgruppe, die 
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 (VI)   RZ(CH) CO-,   worin Rs die oben unter (V) angegebene Bedeutung besitzt, Z ein Sauerstoff oder
Schwefelatom und q eine ganze Zahl von 2 bis 5 bedeuten.

   Ein Beispiel einer derartigen Gruppe ist die   S-Benzylthiopropionylgruppe.   



  (VII) RUCO-, worin RU die oben unter (I) angegebene Bedeutung besitzt. Beispiele derartiger Gruppen schliessen ein : Benzoyl-, substituierte Benzoyl- (z. B.   Aminobenzoyl)-, 4-Isoxazolyl-und   substi- tuierte   4- Isoxazolylcarbonyl-,   Cyclopentancarbonyl-, Sydnoncarbonyl-, Naphthol- un substituierte 
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    B. 2-Äthoxynaphthoyl-), Chinoxalinylcarbonyl- und- N-anilinogruppen oder   Derivate davon und derartige Substituenten können in den 2-oder 2-und 6-Stellungen vorhanden sein. Beispiele derartiger substituierter Benzoylgruppen sind die 2, 6-Dimethoxybenzoylgruppe, die 2-Methylamidobenzoylgruppe und die 2-Carboxybenzoylgruppe. Wenn die Gruppe RU eine substituierte 4-Isoxazolylgruppe darstellt, können die Substituenten diejenigen sein, wie sie oben unter (I) angegeben sind.

   Beispiele für derartige   4-Isoxazolylgruppen   sind die 
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 pe, eine substituierte Aminogruppe, z. B. eine Acylaminogruppe oder eine Gruppe, die durch Umsetzen der   o'-Aminoacylamidogruppe   der 6-Seitenkette mit einem Aldehyd oder Keton,z.B. Aceton, Methyläthylketon oder Äthylacetoacetat erhalten wurde, eine Hydroxygruppe, eine Carboxygruppe, eine veresterte Carboxygruppe, eine Triazolylgruppe, eine Tetrazolylgruppe, eine Cyanogruppe, ein Halogenatom, eine Acyloxygruppe (z. B. eine Formyloxy- oder Niedrigalkanoyloxygruppe) oder 
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 kann ebenfalls ein Wasserstoffatom darstellen. Ein Beispiel einer derartigen Acylgruppe ist die Triphenyhnethylcarbonylgruppe. 
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Halogenhexancarbonylgruppe. 



  (XII) Aminoacylgruppen, z. B. eine Gruppe der Formel RaCH(NH2).(CH2)kCO, worin Ra die oben für
RU angegebene Bedeutung besitzt oder ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Aralkylgruppe oder eine Carboxygruppe bedeutet und k eine ganze Zahl von 1 bis 10 darstellt oder eine Gruppe der Formel   NHCHAr(CH) CO,   worin g Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 10, h Null, 1 
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 oder 1, 4-Naphthylengruppedieser Art ist die   p-Aminophenylacetylgruppe.   Andere Acylgruppen dieser Art schliessen ein : z. B.   ö-Aminoadipolygruppen. die   sich von natürlich   vorkommenden Aminosäuren ableiten   und Derivaten davon, z. B. die   N-Benzoyl-#-aminoadipoylgruppe   oder die   N-Chloracetyl-#-aminadipoylgruppe.   



  (XIII) Substituierte Glyoxylylgruppen der Formel Rb. CO. CO-, worin Rb eine aliphatische, araliphati- sche oder aromatische Gruppe, z. B. eine Thienylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine mono-, di- oder tri-substituierte Phenylgruppe, wobei die Substituenten z. B. ein oder mehrere Halogenatome 

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 (F, Cl, Br oder J), Methoxygruppen, Methylgruppen oder Aminogruppen sind oder einen konden- sierten Benzolring bedeuten. Eingeschlossen in diese Gruppe sind ebenfalls die a-Carbonylderi- vate der oben angegebenen substituierten Glyoxylylgruppen, die z. B. mit Hydroxylamin, Semi- carbazid, Thiosemicarbazid, Isoniazid oder Hydrazin, gebildet werden. 



  (XIV) Formyl- oder Haloformylgruppen, beispielsweise Chloroformylgruppen. 
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 gruppe bedeutet und Ra folgende Bedeutungen aufweist : (a) Wasserstoff ; (b) eine organische Acylgruppe, z. B. eine aliphatische, cycloaliphatische oder aromatische Acyl- gruppe, oder eine Acylgruppe, worin die Carbonylgruppe mit einer aliphatischen, cycloall- phatischen oder aromatischen Gruppe über ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder   einelmino-   
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 gruppen, welche alle auch substituiert sein können ;

   (c) einwertige organische Gruppen, die mit dem Sauerstoffatom über ein C-Atom, beispielsweise eine Niederalkylgruppe, eine Alkenylgruppe, eine Alkinylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine
Cycloalkenylgruppe, eine carbocyclische oder heterocyclische Arylniederalkylgruppe, eine earboeyelische oder eine heterocyclische Arylgruppe, welche alle auch Substituenten tragen können ;
Beispiele von Gruppen RZ umfassen : Phenyl, Naphthyl, Thienyl, Furyl, Pyridyl, Oxadiazolyl und Isoxazolyl sowie substituierte Derivate davon, welche beispielsweise eine oder mehrere Hydroxygruppen, Halogene (Cl, F, Br), Amino-, Nitro-, Alkyl-, Alkoxy-, Phenyl- oder Halogenphenylgruppen tragen können. 



   Bevorzugte Aminoschutzgruppen sind im allgemeinen die   Kohlenwasserstoffoxycarbonylgruppen,   (bei denen die Aminogruppe Teil eines Urethans bildet) insbesondere Alkoxycarbonylgruppen, wie Methoxycarbonylgruppen,   Äthoxycarbonylgruppen   und am bevorzugtesten tert. Butoxycarbonylgruppen, die Substituenten tragen können, wie Halogenatome, wie es bei der 2,2,   2-Trichloräthoxycarbonylgruppe   der Fall ist, als auch Aralkoxycarbonylgruppen, wie Benzyloxycarbonylgruppen,   p-Methoxybenzyloxycarbonylgruppen undDiphenyl-   methoxycarbonylgruppen. Cycloalkoxycarbonylgruppen sind ebenfalls von Vorteil, insbesondere die Adamantyloxycarbonylgruppe. Die   p-Nitrobenzyloxycarbonylgruppe,   die selektiv durch Reduktion, z. B. durch Hydrogenolyse entfernt werden kann, ist ebenfalls brauchbar.

   Derartige Verbindungen, die Schutzgruppen dieser Art tragen, können durch übliche Verfahren aus erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen   mit R1   gleich NH2 z. B. durch Umsetzen mit einem geeigneten Halogenameisensäureester, hergestellt werden. 



   Wie bereits erwähnt, kann die Gruppe R2 eine Gruppe der Formeln 
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 sein, worin Rm ein Wasserstoffatom, eine veresterte oder eine verätherte Hydroxygruppe, eine Acylaminogruppe,   z. B.   eine Urethangruppe, eine Carboxylgruppe oder eine veresterte Carboxylgruppe bedeutet. R2 kann ebenfalls ein Pyrazolinderivat einer Gruppe der Formel (Ib) sein. 



   Wenn Rm eine verätherte oder veresterte Hydroxylgruppe bedeutet oder eine derartige Gruppe einschliesst, wie es bei Urethan oder veresterten Carboxylgruppen der Fall ist, wird die an 0-gebundene Gruppe vorzugsweise leicht z. B. durch milde saure, basische oder enzymatische Hydrolyse, durch Reaktion oder durch Hydrogenolyse zur Hydroxylgruppe abgespaltet, wodurch die Abtrennung der gesamten Kette an dem ss-Lactamstickstoff ermöglicht wird. Derartige abtrennbare Gruppen schliessen insbesondere ein : die Tetrahydropyranyloxygruppe, die 4-Methoxytetrahydropyranyloxygruppe, die Di-   (2-chloräthoxy)-methoxygruppe,   die Diphenylmethoxygruppe, die Carbobenzoxygruppe oder die Trifluoracetoxygruppe.

   Wenn Rm eine Urethangruppe bedeutet, ist der terminale Alkohol- oder Phenolrest vorzugsweise ein Rest, der leicht durch saure, basische oder enzymatische Hydrolyse, durch Reduktion oder durch Hydrogenolyse abgespaltet wird. 



  Derartige Alkoholreste schliessen insbesondere ein 2-Halogen-niedrigalkylgruppen, die vorzugsweise mehr als ein Halogenatom aufweisen,   z. B.   die 2, 2, 2-Trichloräthoxygruppe oder die   2, 2, 2-Trichlor-l-methyl-   äthoxygruppe oder die 2,2, 2-Tribromäthoxygruppe oder eine   2-Jodäthoxy-oder   2-Bromäthoxygruppe. Diese 

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 Gruppen können leicht durch Reduktion entfernt werden. Der Alkoholrest kann ebenfalls eine Arylmethylgruppe sein, wie eine Benzylgruppe, die durch Hydrolyse abgespalten werden kann. R2 kann weiters eine Alkyl-, Alkenyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe ausser dem Rest eines Thiazolidinringes sein.

   Derartige Gruppen tragen mit Vorteil funktionelle Substituenten, die   die Cyclisierung   der Verbindung gestatten, wenn das Disulfid gemäss dem in der belgischen Patentschrift Nr. 770730 beschriebenen Verfahren gespalten wird, wodurch z. B. ein weiterer Thiazolidinring oder ein Perhydrothiazinring gebildet wird, der weiterhin ein Penicillin oder ein Cephalosporin liefert. Derartige funktionelle Substituenten schliessen insbesondere   ein ; reaktiveEstersub-   stituenten, wie Halogenatome und aliphatische oder aromatische Sulfonyloxygruppen, Carboxylgruppen und veresterte Carboxylgruppen. Derartige Gruppen   R   können durch die in der belgischen Patentschrift Nr. 770731 beschriebenen Methoden eingeführt werden. Somit führt z.

   B., wenn   R   eine veresterte   ss-Halogen-ss-carb-   oxyäthylgruppe darstellt, die Spaltung des Disulfids zu einer Cyclisierung, so dass man nach der Esterspaltung ein 2-Carboxypenam erhält. In dieser Weise wurden   2R, 5R, 6R-6-Phenylacetamido-2-carboxypenam   und dessen 2S-Isomeres hergestellt, die in Form ihrer Natriumsalze antibiotische Wirksamkeit gegen penicillinresistente gram-negative Organismen zeigten. 
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   HerstellungNr. 770727 beschrieben. 



   Verbindungen, bei denen die Gruppe   R2   eine Gruppe der Formel (Ib) bedeutet, können durch Reaktion mit einem Diazoreagens der Formel   NCHR,   worin R4 eine aliphatische, araliphatische oder aromatische
Gruppe bedeutet, in deren Pyrazolinderivate überführt werden. Die Reaktion kann in einem inerten Lösungmittel,   z. B.   einem Äther, einem halogenierten Kohlenwasserstoff oder einem Kohlenwasserstofflösungsmittel, vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen-15 bis   +500C,   bevorzugter -10 bis   +15 C,   bewerkstelligt werden. 



   Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung weiter erläutern, ohne sie jedoch zu beschränken. 



   Herstellung der Ausgangsmaterialien : (A) Methyl-3-[-(1'R,5'R)-3'-benzyl-4',7'-daiaza-6'-oxo-2'-thiabicyclo-[3'.2'.0']-hept-3'-en-7'-yl]- -2-brom-propionat
Eine Lösung von 5 g   (24mMol) (lR, 5R)-3-Benzyl-4, 7-diaza-6-oxo-2-thiabicyelo- [3. 2. 0]-hept-3-enin   200 mlAceton wurde mit 5 g wasserfreiem Kaliumcarbonat und 0,66 ml (3 Äquivalente)   2, 3-Dibrompropion-   säuremethylester bei   220C   behandelt. Die Reaktionsmischung wurde dann während 6 h gerührt. Dann wurden 0,42 ml (2 Äquivalente)   2, 3-Dibrompropionsäuremethylester   zugegeben und die Reaktion während insgesamt 48 h weitergeführt.

   Nach der Filtration durch Kieselgur wurde das Filtrat zu einem Öl eingedampft, das aus Siliciumdioxyd (50 g) mit Hilfe von Benzol/Äthylacetat   (3 : 1)   als Lösungsmittel chromatographiert wurde. Die Titelverbindung Rf 0, 43 (Ausgangsmaterial Rf 0, 35 in Benzol/Äthylacetat 1/1) wurde als Mischung der Isomeren in Form eines Öls (4, 0 g, 43%) isoliert. 



     IR-Spektrum     vmax.   (CHBr3) 3440 (NH), 1770 (ss-Lactam), 1740   (COR)   und 752   cm-1   (Phenyl),
NMR-Spektrum   (CDClg, r)   2,69 (Phenyl), 4,01 und 4,06 (5-H, Multiplett J 4 Hz),   4, 35   und 4, 43 (1-H,    Multiplett J4Hz), 5,58(Multiplett, N-CH-CO -), 6,12(-GH2-Phenyl), 6, 22und6, 25 (OGH3)   und 6, 1 und   6, 4 (Multiplett-CH2Br).   
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5'R) -3'-benzyl-4', 7'-diaza-6'-oxo-2 ! -thiabicyclo-[ 3'. 2'. 01]- hept- 3'- en--   7'-yl-2-brom-propionat  
Eine Lösung von 1, 9 g   (0, 87 mMol) (lR, 5R)-3-Benzyl-4, 7-diaza-6-oxo-2-thiabicyclo- [3. 2.

   0]-hept- 3-en   und 1, 5 g   (1   Äquivalent)   Natriumhexamethyldisilazan   in 15 ml   N, N-Dimethylformamid wurdeaufl00Cgekühlt.   



  Dann wurden 3,2 g   (1   Äquivalent)   2, 3-Dibrompropionsäure-p-nitrobenzylester   in 4   mlDimethylformÅamid   schnell zugegeben und die Mischung wurde während 10 min bei 150C gerührt. Nach dem Eingiessen in 150 ml Wasser und Extrahieren mit 40 ml Äthylacetat wurde die organische Phase mit Wasser gewaschen, getrocknet und zu einem Harz eingedampft.

   Die Chromatographie über Siliciumdioxyd (40 g) unter Verwendung von   Benzol/Äthylacetat   (4/1) als Lösungsmittel ergab die Titelverbindung (0, 75 g, 19%) in Form eines Schaumes (Rf 0, 61 in Benzol/Äthylacetat   1/1) :   
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Das in diesem Beispiel verwendete Ausgangsmaterial wurde gemäss dem Verfahren hergestellt, wie es in der belgischen Patentschrift Nr. 770726 beschrieben ist. 

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   Eine Lösung von 5 g (0,023 Mol)   (lR, 5R)-3-Benzyl-4, 7-diaza-6-oxo-2-thiabicyclo- [3. 2. 0]-hept-3- en,   150 ml Dimethylsulfoxyd und 75 ml Wasser wurde mit einer Lösung von 10 g Jod und 20 g Kaliumjodid in 50 ml Wasser behandelt. Die Jodlösung (21,2 ml,   0, 017   Mol) wurde tropfenweise im Verlauf von 1 h zugegeben und als die Jodfarbe bestehen blieb, zeigte die Dünnschichtchromatographie an, dass die Reaktion vollständig abgelaufen war. 



     Die Mischung wurde in500mlWasser gegossen undmit   6 x 100 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatextrakte wurden mit   überschüssigemNatriumthiosulfat   gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. In dem Moment, da die eingedampfte Lösung ein geringes Volumen erreichte, begann das Produkt auszukristallisieren und als man eine Aufschlämmung erhalten hatte, wurde die Mischung in Eis gekühlt und filtriert, so dass man die Titelverbindung (3,9 g, 72%) in Form von farblosen Prismen erhielt. Eine zweite Charge (0,2 g, 3,7%) des kristallinen Materials wurde durch Eindampfen der Mutterlauge zur Trockne und Umkristallisation aus Äthylacetat erhalten.

   Eine Probe des Produktes wurde aus Tetrahydrofuran umkristallisiert und ergab farblose Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 169 bis 171 C. 
 EMI8.1 
 
 EMI8.2 
 
 EMI8.3 
 
<tb> 
<tb> r) <SEP> l,C22H22N4O4S2H2O: <SEP> gef.: <SEP> C <SEP> 54,3; <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 7 <SEP> ; <SEP> N11, <SEP> 8 <SEP> ; <SEP> S <SEP> 13, <SEP> 1% <SEP> 
<tb> ber. <SEP> : <SEP> C <SEP> 54, <SEP> 1 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 9 <SEP> ; <SEP> N11, <SEP> 5 <SEP> ; <SEP> S <SEP> 13, <SEP> 1% <SEP> 
<tb> 
   Beispiel 2 : Bis- [- (3R, 4R)-3-phenylacetamidoazettdin-2-on-4-yll-disulfid   (2.

   Verfahren)
2, 18 g (0, 01 Mol)   (lR, 5R) -3-Benzyl-4, 7-diaza-6-oxo-2-thiabicyclo-[3. 2. 0]-hept-3-en   wurden mit 40 ml Essigsäure, die 1 ml Wasser enthielt, bei   210C   gerührt, währenddem man im Verlauf von 1 h 5, 67ml einer   6% lgen Wasserstoffperoxydiosung   (0,01 Mol) zugab. Nach weiteren 1, 5 h wurde eine Natriummetabisulfitlösung zugegeben, bis das Kaliumjodidstärkepapier anzeigte, dass kein Oxydationsmittel mehr verblieben war. 



  Die Mischung wurde dann zu einem kleinen Volumen eingedampft und der Rückstand wurde mit 600 ml Äthylacetat vermischt. Nach dem Waschen mit Wasser wurde das Äthylacetat eingedampft, bis die Kristallisation begann. Es wurde eine geringe Menge Äther zugegeben und der weisse Feststoff wurde durch Filtration gesammelt. Weitere Kristalle wurden aus den Mutterlaugen erhalten, so dass man eine kombinierte Ausbeute 
 EMI8.4 
   ! ]- 2-on-4-yl} -disulfid    Eine Lösung von 0,5g)1,3mMol) 2-[-(1'R,5'R)-3'-benzyl-4',7'-diaza-6'-oxo-2'-thiabicyclo-[3'.2'.0']- 
 EMI8.5 
 

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 Phase wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.

   Nach Entfernen des Lösungsmittels erhielt man einen Feststoff, welcher aus Äther kristallisierte und das (1R, 5R)-3-Benzyl- -7-(prop-21-inyl)-4,7-diaza-6-oxo-2-thiabicyclo-[3.2.0]-hept-3-en (2,58 g,   48, 4%)   in Form von gelben Spiessen ergab. 
 EMI9.1 
   99 bis 1000C (cap), [ Ji5 =Analyse : C HN OS    
 EMI9.2 
 
<tb> 
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 65, <SEP> 6 <SEP> H <SEP> 4,7 <SEP> N <SEP> 10, <SEP> 9 <SEP> S <SEP> 12,5%
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 65, <SEP> 4 <SEP> 4,8 <SEP> 10, <SEP> 9 <SEP> 12, <SEP> 6%
<tb> 
 
 EMI9.3 
 teilt und die wässerige Phase wurde wieder mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Bei Entfernen des Lösungsmittels erhielt man eine gummiartige Masse.

   Behandeln des Gummis mit Isopropylalkohol, der eine Spur Äthylacetat enthielt, ergab einen Feststoff (0, 3 g), der bei Kristallisation aus Acetonitril (2 ml) und Äther (2 ml) das Bis-[-(3R,4R)-3-phenylacetamido-1-(prop-21-inyl)-azetidin-2-on-4-yl]-disulfid (0,16g), ergab. 



   Fp. = 160 bis   165 C   (Zersetzung, cap), 
 EMI9.4 
 
5Analyse :   CN4 04 S2   
 EMI9.5 
 
<tb> 
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 61, <SEP> 5 <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 8 <SEP> N <SEP> 10, <SEP> 2 <SEP> S <SEP> 11,7%
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 61, <SEP> 4 <SEP> 5,1 <SEP> 10,0 <SEP> 11, <SEP> 4% <SEP> 
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Die Verbindung (1R,5R)-3-Benzyl-4,7-diaza-6-oxo-2-thiabicyclo-[3.2.0]-hept-3-en, die beiden Herstellungen A und B und den Beispielen 1 und 2 als Ausgangsmaterial verwendet wird, kann gemäss Beispiel 1 c der belgischen Patentschrift Nr. 770726 hergestellt werden. 

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Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Azetidinderivaten der allgemeinen Formel EMI9.6 worin je R1 für eine Aminogruppe, eineOniumgruppe oder für eine durch eine Acylgruppe geschützte Aminogruppe der allgemeinen Formel NHCOR steht, in der R Wasserstoff oder eine organische Gruppe mit 1 bis 20 C-Atomen bedeutet, und R2 Wasserstoff oder eine Alkyl-, Alkenyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe, beispielsweise eine Gruppe der allgemeinen Formel EMI9.7 <Desc/Clms Page number 10> darstellt, worin Rm für ein Wasserstoffatom, für eine verätherte Hydroxygruppe, beispielsweise für eine Tetrahydropyranyloxygruppe, eine 4-Methoxytetrahydropyranyloxygruppe, eine Di- (2-Chloräthoxy) -methoxy- gruppe, eine Diphenylmethoxygruppe, steht oder für eine veresterte Hydroxygruppe,

   beispielsweise für eine Benzyloxycarbonyloxygruppe oder eine Trifluoracetoxygruppe, steht, oder eine Acylaminogruppe bedeutet EMI10.1 gruppe oder eine 2-Bromäthoxycarbonylgruppe, oder aber eine Aralkoxycarbonylgruppe, wie die Benzyloxycarbonylgruppe oder die p-Nitrobenzyloxycarbonylgruppe, oder ferner eine Cycloalkoxycarbonylgruppe, wie dieAdamantyloxycarbonylgruppe, ist, oder Rm weiters für eine Carboxygruppe oder für eine beispielsweise durch eine Tetrahydropyranyloxygruppe, eine4-Methoxytetrahydropyranyloxygruppe, eine Di- (2-chloräthoxy)- - methoxygruppe oder eine Diphenylmethoxygruppe oder durch eine Benzyloxygruppe oder eine Trichloräthoxygruppe veresterte Carboxylgruppe steht, oder worin weiters R2 ein Pyrazolinderivat einer Gruppe der allgemeinen Formel (Ib)

   mit der allgemeinen Formel EMI10.2 darstellt, in der Rm die vorstehend angeführte Bedeutung hat, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI10.3 worin R Wasserstoff oder eine organische Gruppe mit 1 bis 20 C-Atomen bedeutet und R2 die vorher angegebene Bedeutung besitzt, einer selektiven Oxydation in Gegenwart eines protischen (protonenhaltigen) Lösungsmittels unterzieht.

   2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Oxydation mit Hilfe eines Halogens oder einer Persäure durchgeführt wird. EMI10.4 4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Oxydation mit Hilfe von Wasserstoffperoxyd durchgeführt wird.

   5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass als protisches Lösungsmittel ein hydroxylisches Lösungsmittel eingesetzt wird.

   6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass als hydroxylisches Lösungsmittel ein Alkanol eingesetzt wird. EMI10.5