DE2303889A1 - Antibiotika - Google Patents

Description

Antibiotika

Die Erfindung betrifft neue halbsynthetische Zwischenprodukte oder HiIfsverbindungen, die bei der Herstellung von Cephalosporinen, Penicillinen und verwandten antibiotischen ß-Lactam-Verbindungen ■ nützlich sind.

Die erste Totalsynthese für ein Cephalosporin-Antibiotikum wurde von R.B. Woodward (J.A.C.S. I966, 88, 4,852) durchgeführt, ausgehend von L(+)-Cystein und weiter über etwa acht Synthesestufen zu einem ß-Lactam (i) führend, das anschließend gemäß der nachstehenden Reaktionsfolge in ein Cephem (iii) umgewandelt wurde:

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CH (CH₅)₅CO.CON

(U)

CO. O. CH,

00.0.CH₂CCl₅

Die Verbindung (i) bildet so ein wertvolles Zwischenprodukt bei der Herstellung von Cephalosporinen und anderen ß-Lactam-Antibiotika. Durch Umsetzung mit einem analogen Aldehydreagens ist es auch möglich, (i) in ein Penicillin überzuführen, und es ist ersichtlich, daß auf diese Weise Penicilline mit unterschiedlichen Substituenten an dem 5-gliedrigen Ring hergestellt werden können, Gleichermaßen können durch Ersatz des 2_J2_J2-Trichloräthyl-3,3-diformylacrylat-Reagens durch geeignet substituierte Alternativen Reihen von Cephalosporin-Analoga hergestellt werden.

R.B. Woodward ging vom L(+)-Cystein aus, um eine Totalsynthese zu erzielen. Jedoch ist dieses Material relativ teuer und, was noch bedeutender ist, seine Umwandlung in ein ß-Lactam der gewünschten stereochemischen Konfiguration erfordert eine äußerst

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sorgfältige Steuerung der Stereochemie an verschiedenen Punkten. Die belgischen Patente 770 726, 770 727 und 770 728 beschreiben die Herstellung von Penicillinen aus Zwischenprodukten, die der Woodward¹sehen Verbindung (i) sehr ähnlich sind.

Die belgischen Patente 770 729 und 770 731 beschreiben unter anderem die Herstellung von alternativen Zwischenprodukten der Formel

R¹ S.SR³
ι

1 2

worin R eine Amino- oder blockierte Aminogruppe ist; R ein Wasserstoffatom oder eine aliphatische, araliphatische oder aromatische Gruppe oder eine Acylgruppe ist; und R^S der Rest eines thiophilen Schwefelnucleophils ist.

Diese Verbindungen können unter Beibehaltung der Konfiguration an den asymmetrischen Zentren gespalten werden und in entsprechende Verbindungen umgewandelt werden, die eine verätherte oder veresterte Thiolgruppe anstelle der Gruppe S .SR^ aufweisen, die anschließend in polycyclische Strukturen, wie Penam-, Cepham- und Cephem-Strukturen umgewandelt werden können.

Die Disulfide der Formel I sind Schlüssel-Zwischenprodukte bei der Herstellung von Cephalosporinen, Penicillinen und verwandten ß-Laetam-Antibiotika. Sie können unter Bildung weiterer Zwischenprodukte gespalten werden, wie in der belgischen Patentschrift 770 750 beschrieben. Diese weiteren Zwischenprodukte können später unter Bildung von Verbindungen mit einer Penam-, Cepham- oder Cephem-Struktur cyclisiert werden, und tatsächlich kann eine derartige Cyclisierung spontan bei der Spaltung auftreten, wenn geeignete Substituenten vorhanden sind.

Die vorliegende Erfindung schafft eine alternative Methode zur Herstellung von Disulfiden der Formel I, worin R eine Gruppe

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RCONH darstellt, worin R ein Wasserstoffatom oder eine organische Gruppe ist, die vorzugsweise 1 bis 20 Kohlenstoffatome enthält, und R^ eine Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen darstellt. Diese Methode umfaßt die Umsetzung eines Thiazolins der Formel

H-

■Η

II,

worin R und R die vorstehend aufgeführten Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der Formel

R⁵SX

III,

worin R eine Kohlenwasserstoffgruppe darstellt und X ein leicht eliminierbarer Substituent ist, vorzugsweise ein Halogenatom, jedoch kein Fluoratom, wobei Chlor und Brom besonders bevorzugt sind.

Die Spaltungsreaktion kann beispielsweise unter Verwendung von ungefähr äquimolaren Anteilen der Verbindungen der Formeln II und III durchgeführt werden, jedoch kann, falls dies erwünscht ist, ein Überschuß der Verbindung der Formel III verwendet werden, beispielsweise ein Anteil von bis zu 20 Molen der Verbindung der Formel III pro Mol der Verbindung der Formel II. Vorzugsweise beträgt das Molverhältnis der Verbindung der Formel III zu der Verbindung der Formel II 1:1 bis 10:1, besonders bevorzugt 3:1 bis 5:1.

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Die Spaltungsreaktion wird in Anwesenheit einer protischen Verbindung, vorzugsweise eines hydroxyIisehen Lösungsmittels und besonders bevorzugt eines wässrigen Lösungsmittels, durchgeführt, um an dem C-Atom des Teils N=C-R einen geeigneten Rest zu schaffen, um schließlich die gewünschte IJH.COR-Gruppe zu ergeben. So wird beispielsweise ein Alkohol im allgemeinen einen Iminoäther ergeben, der beim wässrigen Aufarbeiten zu -NHCOR hydrolysiert werden kann; Wasser ergibt die Gruppe -NHCOR direkt. Unter gewissen Umständen, z.B. in Abwesenheit von Wasser, kann der Iminoäther unter Bildung einer Verbindung der Formel I, worin R die Bedeutung von NH₂ hat, gespalten werden. Verschiedene Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid, können verwendet werden, vorausgesetzt daß mindestem ein Mol Wasser oder einer anderen protischen Verbindung pro Mol des Thiazolins der Formel II vorhanden ist.

Die Spaltung ist hinsichtlich der Temperatur nicht kritisch und kann bei einer Temperatur von -50° bis 11O°C, vorzugsweise von 0 bis 4o°C und zweckmäßig bei Raumtemperatur, durchgeführt werden .

Die Verbindung der Formel III kann gegebenenfalls in situ erzeugt werden. So kann, wenn X ein Halogenatom ist, das Sulphenylhalogenid der Formel III in situ erzeugt werden, durch Umsetzung eines molekularen Halogens mit einem Disulfid der Formel

R⁵SSR⁵ IV,

in Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels, beispielsweise eines chlorierten Kohlenwasserstoffs, z.B. Tetrachlorkohlenstoff.

Wie vorstehend erwähnt, bedeutet R In Formel II ein Wasserstoffatom oder eine organische Gruppe, die vorzugsweise 1 bis 20 Kohlenstoffatome enthält und beispielsweise jegliche Gruppierung sein kann, die in der 6-Acyl-Seitenkette RCO eines Penicillins vorhanden ist.

Im allgemeinen sind die folgenden Hauptklassen besonders geeignet für die Acylgruppe RCO mit dem Rest R. Falls gewünscht wird, daß eine der folgenden Acylgruppen in dem Endprodukt vorhanden ist,

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kann es zweckmäßig sein, das ursprünglich erhaltene Produkt zu deacylieren und später die so erhaltene Verbindung nochmals zu acylieren, wobei eine Verbindung der Formel I erhalten wird, worin R die gewünschte Bedeutung besitzt.

(i) ^RUcn^H2n"^{C0i worln rU e}*^ne Aryl- (carbocylisch oder heterocyclisch), Cycloalkyl-, substituierte Aryl-, substituierte Cycloalkyl-, Cyclohexadienylgruppe oder eine nicht-aromatische oder mesoionische heterocyclische Gruppe ist, und η eine ganze Zahl von 1-4 ist. Beispiele für diese Gruppe schließen ein Phenylacetyl-; substituierte Phenylacetyl-, z.B. Fluorpheny!acetyl-, Nitrophenylacetyl-, Aminophenylacetyl-, Acetoxyphenylacetyl-, Met hoxy phenylacetyl-, Methylphenylacetyl- oder Hydroxy phenylacetyl·-; N,N-Bis-(2-chloräthyl)-aminophenylpropionyl-; Thienyl-2- und -3-acetyl-; 4-Isoxazolyl- und substituierte 4-Isoxazoly!acetyl-; Pyridylacetyl-j Tetrazolylacetyl-Gruppen oder eine Sydnonacetylgruppe. Die substituierte 4-Isoxazolylgruppe kann eine 3-Aryl-5-methylisoxazol-4-yl-Gruppe sein, wobei die Arylgruppe z.B. Phenyl oder Halophenyl ist, z.B. Chlor- oder Bromphenyl. Eine Acylgruppe dieser Art ist die J-o-Chlorphenyl-S-methyl-isoxazol-4-y 1-acetyl-Grupp'e.

(ii) C ^H ₂ jCO-, worin m eine ganze Zahl von 1-7 ist. ~ Die Alkylgruppe kann gerad- oder verzweigtkettig sein und gegebenenfalls durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom unterbrochen sein oder substituiert sein durch z.B. ein oder mehrere Halogenatome, eine Cyangruppe, eine Carboxygruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe, eine Hydroxygruppe oder eine Carboxycarbonylgruppe (-CO.COOH). Beispiele für solche Gruppe umfassen Cyanoacetyl-, Hexanoyl-, Heptanoyl-, Octanoyl-, Butyithioacetyl-, Chloracetyl- und Trichloracetyl-Gruppen.

(iii) ⁰T)^d-I⁰⁰"*' ^worin P ©ine ganze Zahl von 2-7 ist. Die Alkenylgruppe kann gerad- oder verzweigtkettig sein und kann gegebenenfalls durch ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom unterbrochen sein. Ein Beispiel für eine derartige Gruppe ist die Allylthioacetylgruppe.

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R^V

(iv) R^SOC-CO-, worin R^s die vorstehend für R^u angegebene Be-

¹W

R^W

deutung besitzt oder eine Benzylgruppe sein kann und R^v und R^w, die gleich oder verschieden sein können, jeweils Wasserstoff, Phenyl, Benzyl, Phenylethyl oder Niedrig-alkyl darstellen. Beispiele für derartige Gruppen schließen ein Phenoxyacetyl-, 2-Phenoxy-2-phenylacetyl-, 2-Phenoxypropionyl-, 2-Phenoxybutyryl-, 2-Methyl-2-phenoxypropionyl-, p-Cresoxyacetyl- und p-Methylthiophenoxyacety!-Gruppen.

R^v
(v) R^SS-C-CO- , worin R^s, R^v und R^w die unter (iv) definierten

Bedeutungen besitzen. Beispiele für derartige Gruppen schließen ein S-Phenylthioacetyl-, S-Chlorphenylthioacetyl-, S-Fluorphenylthioacetyl-, Pyridylthioacetyl- und S-Benzylthioacety1-Gruppen.

(vi) R^SZ(CH₂) CO- , worin R^s die unter (v) definierte Bedeutung besitzt, Z ein Sauerstoff-oder Schwefelatom darstellt und q eine ganze Zahl von 2-5 ist. Ein Beispiel für eine derartige Gruppe ist S-Benzylthiopropionyl.

(vii) R^UCO-, worinR^u die unter (i) definierte Bedeutung besitzt. Beispiele für derartige Gruppen schließen ein Benzoyl-, substituierte Benzoyl- (z.B. Aminobenzoyl-), 4-Tsoxazolyl- und substituierte 4-Isoxazoly!carbonyl-, Cyclopentancarbonyl-, Sydnoncarbonyl-,Naphthoyl- und substituierte Naphthoyl- (z.B. 2-Äthoxynaphthoyl-), Chinoxalinylcarbonyl- und substituierte Chinoxalinylcarbonyl-Gruppen (z.B. 3-Carboxy^-chinoxalinylcarbonyl). Andere mögliche Substituenten für Benzoyl umfassen Alkyl-, Alkoxy-, Phenyl-, c&rboxylsubstituierte Phenyl·,Alkylamido-, Cycloalkylamido-, Allylamido-, Phenyl-niedrig-alkylamido-, Morpholinocarbonyl-, Pyrrolidinocarbony 1-, Piperidinocarbony 1-, Tetrahydropyridl.no-, Furfurylamido- oder N-Alkyl-N-anilino-Gruppen oder Derivate davon, und derartige Substituenten können in der 2- oder den 2- und 6-Stellungen vorliegen. Beispiele für derartige substituierte Benzoy!gruppen sind 2,6-Dimethoxybenzoyl-, 2-Methylamidobenzoyl-

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und 2-rCarboxybenzoyl-Gruppen. Stellt die Gruppe R eine substituierte 4-Isoxazoly!gruppe dar, so können die Substituenten wie vorstehend unter (i)definiert sein. Beispiele für derartige 4-Isoxazolylgruppen sind J-Phenyl-S-methyl-isoxazol-^-yl-carbonyl-, J-o-Chlorphenyl-S-methyl-isoxazol-^-yl-carbonyl-und 5-(2,6-Dichlorphenyl)-5-tnethyl-isoxazol-4-yl-carbonyl-Gruppen.

(viii) R^U-CH-CO- , worin R^U die unter (i) definierten Bedeutun-

gen besitzt und X Amino-, substituierte Amino- (z.B. Acylamido- oder eine Gruppe, die durch Umsetzung der cC-Aminoacylamidogruppe der 6-Seitenkette mit einem Aldehyd oder Keton, z.B. Aceton, Methyläthylketon oder Acet-essigsäure-äthylester, erhalten wurde), Hydroxy-, Carboxy-, veresterte Carboxy-, Triazo-IyI-, Tetrazolyl-, Cyano-, Halogen-, Acyloxy- (z.B. Formyloxy- oder Niedrig-alkanoyloxy-) oder verätherte Hydroxy-Gruppen darstellt. Beispiele für solche Acylgruppen sind oC-Aminophenylacetyl und oC-Carboxyphenylacetyl.

R^X

(ix) R^y-C-CO- , worin R^x, R^y und R^z, die gleich oder verschieden R²

sein können, jeweils Niedrig-alkyl-, Phenyl- oder substituierte Phenyl-Reste darstellen. R^x kann auch Wasserstoff sein. Ein Beispiel für eine solche Acylgruppe ist Triphenylmethylcarbonyl.

(x) R^U-NH-C- , worin R die vorstehend für R^u definierte Bedeutung hat oder Wasserstoff, Niedrig-alkyl oder durch Halogen substituiertes Niedrig-alkyl sein kann. Ein Beispiel für eine solche Gruppe ist Cl(CH_o)p^NHC0-.

(xi) (CH₉)r C-CO- , worin X die unter (viii) vor-

stehend definierte Bedeutung besitzt und r eine ganze Zahl von 1 bis 4 darstellt. Ein Beispiel für eine solche Acylgruppe ist 1-Aminocyclohexancarbony1,

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(xii) Ammoaeyl, beispielsweise R^aCH(NH₂).(CH₂)_kC0, worin R^a die vorstehend für R^u definierte Bedeutung besitzt oder ein Wasserstoff atom oder eine Alkyl-, Aralkyl- oder Carboxygruppe darstellt und k eine ganze Zahle von 1 bis 10 ist, oder NH₂C_hHp_hAr(CH₂) CO, worin g Null oder eine ganze Zahl von 1-10 ist, h die Bedeutung von 0, 1 oder 2 hat und Ar eine Arylengruppe ist, z.B. p-Phenylen oder 1,4-Naphthylen. Beispiele für solche Gruppen sind in der britischen Patentschrift 1 054- 8o6 enthalten. Eine Gruppe dieser Art ist die p-Aminophenylacetylgruppe. Andere Acylgruppen dieses Typs umfassen solche, z.B. b -Aminoadipoyl, die sich von natürlich vorkommenden Aminosäuren ableiten, und Derivate davon, z.B. N-Benzoyl-b -aminoadipoyl oder N-Chloraeetyld-aminoadipoy1.

(xiii) Substituierte GlyoxyIy!gruppen der Formel R^b.CO.CO- , worin R eine aliphatische, araliphatische oder aromatische Gruppe ist, z.B. eine Thienylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine mono-, di- oder tri-substituierte Phenylgruppe, wobei die Substituenten , beispielsweise ein oder mehrere Halogenatome (F, Cl, Br oder I) Methoxygruppen, Methylgruppen oder Aminogruppen oder ein ankondensierter Benzolring sind. Eingeschlossen in diese Gruppe sind auch die ot-Carbonylderivate der vorstehenden substituierten Glyoxylylgruppen, die beispielsweise mit Hydroxylamin, Semicarbazid, Thiosemicarbazid, Isoniazid oder Hydrazin gebildet werden.

(xiv) Formyl oder Haloformyl, z.B. Chlorformyl.

(xv) R^Z-CCO- (mit Syn- oder Anti-Konfiguration), worin R^z eine N0R^a

Cyanogruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Aryl-(carbocyclisch oder heterocyclisch) Gruppe oder eine Cycloalkadienylgruppe ist und R^a die Bedeutung von

(a) Wasserstoff hat oder

(b) von carboxylischem Acyl,-z.B. einer aliphatischen,

cycloaliphatischen oder aromatischen Acylgruppe, oder einer Acylgruppe, in der die Carbonylgruppe an eine aliphatische, cyclo-

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aliphatische oder aromatische Gruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder durch eine Iminogruppe gebunden ist. Representativ für solche Gruppen sind Alkanoyl-, Alkenoyl-, Alkinoyl-, Alkoxycarbonyl-, Alkylthiocarbonyl-, Aralkoxycarbonyl-, Aroyl-, Carbamoyl- und Thiocarbarnoy!gruppen, von denen alle Substituenten tragen können; oder

(c) einer monovalentai organischen Gruppe, die an ein Sauerstoffatom durch ein Kohlenstoffatom gebunden ist, z.B. eine niedere AlkyIgruppö, eine Alkenylgruppe, eine AIkiny!gruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine Cycloalkenylgruppe, eine carbocyclische oder heterocyclische Aryl-niedrig-alkylgruppe, eine carbocyclische Ary!gruppe oder eine heterocyclische Ary!gruppe, die alle Substituenten tragen können. Beispiele für Gruppen R^z schließen ein Phenyl-, Naphthyl-, Thienyl-, Furyl-, Pyridyl-, Oxadiazolyl- und Isoxazolylgruppen und substituierte Derivate davon, die beispielsweise eine oder mehrere Hydroxy-, Halogen-(C1, F oder Br), Amino-, Nitro-, Alkyl-, Alkoxy-, Phenyl- oder Halophenyl-atome oder -gruppen tragen.

Die Gruppe R ist Wasserstoff oder eine aliphatische, araliphatische oder aromatische Gruppe, mit vorzugsweise 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, beispielsweise eine Gruppe, die sich von dem Thiazolidinring eines Penicillins ableitet, oder eine Acylgruppe.

So kann R beispielsweise eine Gruppe der Formel

\ ^^CH2

χ . <ζ oder

^v(a) ■ . v(b)

sein, worin R ein Wasserstoffatom istj eine veresterte oder ver~ ätherte Hydroxygruppe; eine Acylaminogruppe, z,B. eine Urethan-

gruppe; eine Carboxylgruppe oder eine veresterte Carboxylgruppe. R kann auch ein Pyrazolinderivat einer Gruppe der Formel V(b), wie in der belgischen Patentschrift 774 819 beschrieben, sein.

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V/enn R^m eine verätherte oder veresterte Hydroxylgruppe darstellt oder eine solche Gruppe umfaßt, wie in Urethanen oder veresterten Carboxylgruppen, so wird die an 0 gebundene Gruppe vorzugsweise leicht zu Hydroxyl gespalten, beispielsweise durch milde saure, basische oder enzymatische Hydrolyse, Reduktion oder Hydrogenolyse, um eine Entfernung der gesamten Kette an dem ß-Lactamstickstoff zu ermöglichen. Solche entfernbare Gruppen umfassen insbesondere die ot-Alkoxyäthoxy-, Tetrahydropyranyloxy-, 4-Meth- · oxytetrahydropyranyloxy-, Di-(2-chloräthoxy)-methoxy-, Diphenylmethoxy-, Carbobenzoxy- oder Trifluoracetoxygruppen. Wenn R eine veresterte Carboxylgruppe oder eine Urethangruppe ist, so ist der terminale Alkohol- oder Phenolrest vorzugsweise ein Rest, der leicht durch saure, basische, enzymatische Hydrolyse, Reduktion oder Hydrogenolyse gespalten wird. Solche Alkoholreste umfassen insbesondere 2-Halo-niedrig- Alkylgruppen, die vorzugsweise mehr als ein Haiogenatom tragen, beispielsweise eine 2,2,2-Trichloräthyl- · oder 2,2,2-Trichlor-l-methyläthylgruppe oder eine 2,2,2-Tribromäthylgruppej oder eine 2-Jodäthyl- oder 2-Bromäthylgruppe. Diese Gruppen können leicht durch Reduktion entfernt werden. Der Alkoholrest kann auch eine Aryl-methy!gruppe, wie die Benzyl- oder p-Nitrobenzylgruppe, sein, die durch Hydrolyse entfernt werden kann.

R kann auch eine Acylgruppe oder eine aliphatische (einschließlich cycloaliphatisch). araliphatische oder aromatische Gruppe sein,die sich von dem Rest eines Thiazolidinrinrings unterscheidet. Solche Gruppen tragen vorteilhafterweise funktioneile Substituenten, die die Cyclisierung der Verbindung erlauben, wenn das Disulfid in Übereinstimmung mit dem in der belgischen Patentschrift 770 730 beschriebenen Verfahren gespalten wird, wobei beispielsweise ein weiterer Thiazolidinring oder ein Perhydrothiazinring unter Bildung eines weiteren Penicillins oder eines Cephalosporins geschaffen wird. Solche funktionelle Substituenten umfassen insbesondere reaktive Ester-Substituenten, wie Halogeriatome und aliphatifiche oder aromatische Sulfonyloxygruppen; Hydroxylgruppen; und Carboxylgruppen und veresterte Carboxylgruppen. So kann beispielsweise R eine gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoff gruppe, z.B. eine Methyl-, Äthyl- oder Allylgruppe sein,

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oder eine substituierte Kohlenwasserstoffgruppe, wie eine veresterte Carboxymethylgruppe oder eine zweifach veresterte Dicarboxymethylgruppe, die gegebenenfalls substituiert ist durch beispielsweise eine Phenacylgruppe, veresterte Carboxymethylgruppe oder Vinylgruppe. R kann auch eine veresterte Carboxycycloalkylgruppe sein, die in dem Cycloalkylteil J5 bis 7 Kohlenstoffatome aufweist, z.B. eine veresterte Carboxyc'yclopropylgruppe. Solche Gruppen R können nach den in der belgischen Patentschrift 770 beschriebenen Methoden eingeführt werden. So führt beispielsweise, wenn R² eine veresterte ß-Halo-ß-carboxyäthylgruppe ist, die Spaltung des Disulfide zur Cyclisierung unter Bildung eines 2-Carboxypenams nach der Esterspaltung .Auf diese Weise wurden 2R,5R>6R-6-Phenylacetamido-2-carboxypenam und sein 2S-Isomeres hergestellt, die in Form ihrer Natriumsalze eine antibiotische Wirksamkeit gegen penicillinrestistente gram-positive Organismen zeigten.

ρ

R kann auch eine Oxiranylmethylgruppe sein und solche Gruppen können beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der Formel

II, worin R ein Wasserstoffatom darstellt, mit Epibromhydrin

eingeführt werden. Wenn R eine Oxiranylmethylgruppe ist, so wird diese Gruppe während der Umsetzung der Verbindung der Formel II mit der Verbindung der Formel III in eine Gruppe -CH₂-CH(OH)-CH₂X umgewandelt.

Wenn R eine aliphatische Gruppe oder eine Gruppe ist, die aliphatische Gruppen enthält, wie beispielsweise Ester- oder Äthergruppen, so ist jede aliphatische Gruppe vorteilhaft eine Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen.

Die Gruppe R·^ ist eine Kohlenwasserstoffgruppe und kann so der Rest eines ThJoJs sein, wobei sie vorzugsweise eine aliphatische, araliphatische, cycloaliphatische oder aromatische Gruppe ist und vorteilhaft 1 bis 20 Kohlenstoffatome enthält, R^ kann so eine Alkylgruppe, vorzugsweise mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sein, z.B. eine Methyl-, Äthyl-,- η-Butyl- oder' Isobuty!gruppe; eine Aralkylgruppe mit vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in dem Alkylteil, z.B. eine Benzyl-,Phenylethyl- oder Phenylpropyl-

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gruppe; eine Cycloalkylgruppe, die in dem Ring 5 bis 7 Kohlenstoffatome enthalten kann und in der andere aliphatische Ringsubstituenten vorhanden sein können, die bis zu 6 Kohlenstoffatome enthalten; oder eine monocyclische Arylgruppe, wie eine Phenyl- oder substituierte Phenylgruppe. Solche Gruppen können gesättigt oder ungesättigt sein und Substituenten tragen. Bei Spaltung des Disulfids nach der Methode der belgischen Patentschrift 770 730 kann die Gruppe R^ zur ätherbildenden Gruppe des verätherten Thiols werden und kann so vorteilhafterweise Substituenten oder reaktive Bindungen besitzen, die Cyclisierung mit dem ß-Lactam-stickstoff oder einer daran gebundenen Gruppe ermöglichen. Solche Substituenten schließen reaktive Ester-Substituenten ein, beispielsweise Halogenatome und aromatische und aliphatische Sulfonyloxygruppen, Carboxyl- oder veresterte Carboxylgruppen oder Aminogruppen.

Die Thiazoline der Formel II, die als Ausgangsmaterialien beim erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden, können wie in den belgischen Patentschriften 770 726, 770 727 und 770 751 beschrieben hergestellt v/erden.

Thiazoline der Formel II können durch Umsetzung eines Penicillin· 1-oxids mit einer trivalenten Phosphorverbindung, wie in der belgischen Patentschrift 770 727 beschrieben, hergestellt werden,

Verbindungen der Formel II, worin R² ein Wasserstoffatom ist, können alternativ hergestellt werden durch oxidative Spaltung

einer Verbindung der Formel II, worin R eine Gruppe

oder

X.

ccyi

⁴ ₃

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4
ist, worin R Wasserstoff oder eine earboxyl-blockierende Gruppe ist, wie in der belgischen Patentschrift 770 726 beschrieben.

Verbindungen der Formel II, worin R eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, können durch Umsetzung einer Verbindung der

Formel II, worin R Wasserstoff ist, mit einem reaktiven Ester eines Alkohols oder Phenols, mit einem Acylierungsmittel oder mit einer aliphatischen oder araliphatischen Verbindung hergestellt werden, die eine elektrophile Kohlenstoff-Kohlenstoff-Mehrfachbindung enthält, in Anwesenheit einer Base, die zur Deprotonierung des ß-Lactam-stickstoffs fähig ist, wie in der belgischen Patentschrift 770 731 beschrieben.

Das Verfahren der vorliegenden Erfindung besitzt gegenüber bekannten Methoden zur Herstellung der unsymmetrischen Disulfide der Formel I den Vorteil, daß die Stabilität der Thiazoline der Formel II, die als Ausgangsmaterialien verwendet werden, im Vergleich mit den Disulfiden selbst die Einführung von Gruppen vor der Bildung des Disulfids erlaubt, die für spätere Reaktionen an dem ß-Lactam-stickstoffatom erwünscht sind, die jedoch nicht am ß-Lactam-stickstoffatom der Disulfide selbst eingeführt werden können.

Nach einer Ausführungsform der vorliegenden Erftr.Cxv.zz 1::.πη davorstehend definierte Verbindung R-⁵SX mit einem Thiazolidin der Formel

■ Se/*

\f

NH; ,

VI - II

-N-.R 2

(T

umgesetzt werden, worin R und R wie vorstehend definiert, sind , wobei sich eine Verbindung der Formel I bildet, worin R eine blockierte oder geschützte Iminogruppe ist, nämlich eine Gruppe der Formel R-CH=N-. Diese kann später unter Bildung einer Verbindung der Formel I gespalten werden, worin R die Bedeutung von NHp hat, die später acyliert werden kann, um beispielsweise

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der vorstehend beschriebenen Gruppen -NHCOR zu ergeben. Die NH-Gruppen des Thiazolidinringes können, falls gewünscht, in geschützter Form vorliegen, d.h. der Stickstoff kann eine Schutzgruppe tragen, wie .eine Acylgruppe oder veresterte Carboxylgruppe; in diesem Falle erfolgt die Fragmentierung unter Bildung einer Verbindung der Formel I, worin R auch eine geschützte Aminogruppe ist, die sich jedoch in diesem Falle von der Schutzgruppe an dem Thiazolidin-stickstoffatom ableitet.

Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung. Sofern nicht anders angegeben, wurde Chromatographie an Merck 0,05 bis 0,02 mm Siliciumdioxidgel in Säulen durchgeführt, deren Dimensionen im Text aufgeführt sind. Die Schmelzpunkte wurden in offen-endigen Glaskapillaren bestimmt und sind nicht korrigiert. NMR-Spektren wurden bei 100 MHz durchgeführt, sofern nichts anderes angegeben ist; die Signale für die Kopplungskonstanten wurden nicht bestimmt; die Integralwerte sind nicht angegeben, sie können jedoch als übereinstimmend mit dei* Theorie angenommen werden, soweit dies nicht anders angegeben ist.

p-Nitrobenzyl-(3Rj^R)- d-isopropenyl-oL[4-(2*-methylpropyl)-dithio-^-phenylacetamidoazetidin^-on-l-ylj-acetat

Zu einer Lösung von 1 ml (5,2 mMol) Di-isobutyldisulfid in 10 ml trockenem Tetrachlorkohlenstoff wurde eine Lösung von Chlor in Tetrachlorkohlenstoff (7,3 ml, die 5,2 mMol Chlor enthielten) gefügt. Diese Lösung wurde zu einer Lösung von 5 g (1*11 mMol) p-Nitrobenzyl-( 1R,5R)- oL-isopropenyl-d-[3-benzyl-4,7-diaza-6-oxo-2-thiabicyclo-[3,2,(l-hept-3-eny~yl3-aeetat in 25 ml Dimethylsulfoxid und 0,25 ml Wasser gefügt. Nach 2-stündigem Stehen bei 20° wurde die Mischung in eine Mischung von Äthylacetat und Wasser gegossen. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und mit Äthylacetat gewaschen. Die vereinigten organischen Extrakte wurden unter vermindertem Druck zu einer gummiartigen Masse eingedampft. Die Hauptkomponente in dieser gummiartigen Masse wurde durch Chromatographie an Siliciumdioxidgel, Säule 2 χ 10 cm, mit Benzol—Äthylacetat = 5il als Lösungsmittel isoliert. Man erhielt

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0,4 g (65 %>) der Titelverbindung, die als gummiartiger Stoff isoliert wurde. v_max (CHBr^) 3461 (NH), 1772 (ß-Laetam), 1750 (COOR), I68O und I528 cm""¹(C0NH), N.M.R. (CDCl₅, r ) 1,77 und 2,50 (Quartett, J 8,5 Hz, · \—/ 2,66 (Ph), 3,67 (Dublett,

/ N\ NO₂),

HH.

• J 9 Hz, NH), 4,46 (Doppeldublett, J 4,5 und 9 Hz, 3-H), 4,75

^N0 ₂)» 4,85 Dublett, J 4,5 Hz, 4-H), 4,85 und

5,00 (= CH₂), 5,22 (N-CH-COOR), 6,59 (PhCH₃), 7,50 (SCH₂), 8,16 (CH,), 8,26 (CHMe₀), und 9*10 (CHMe₀).

Beis'giel_2 ■

(3R,4R) -4- (2'-Methylpropyldithio)-3-phenylacetamidoazetidin-2-on

2,18 g (0,01 Mol) (lR,5R)-3-Benzyl-4,7-diaza-6-oxo-2-thiabicyclo-[3,2,0]-hept-3-en wurden mit 2-Methylpropy1-sulfenylchlorid (hergestellt aus 5 ml (0,027 Mol) 2-Methylpropyldisulfid und 0,0147 Mol Chlor in 20 ml Tetrachlorkohlenstoff) in 120 ml Dimethylsulfoxid, die 1 ml Wasser enthielten, 90 Minuten bei 22° gerührt. Die Mischung wurde zwischen 500 ml Wasser und 500 ml fithylacetat aufgeteilt. Die wässrige Schicht wurde mit weiterem Äthylacetat (2 χ 100 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Lösungen wurden mit 2 χ 200 ml Wasser gewaschen, eingedampft und an SiIiciumdioxidgel in einem Gradienten von Aceton (0 bis 20 %) in Methylenchlorid chromatographiert, wobei man 1,43 g (44 %) der Titelverbindung in Form eines kristallinen Feststoffs vom F = 86 bis 88° erhielt (Lit.: belgische Patentschrift 770 729 = 72 bis 78,5°). W^²+ 188° (c 1, Dioxan), _v (CHBr,) 3385 (NH), I765 (ß-Lactam), und I669 und I500 cm"¹ (Amid), T(CDCl₃) 2,69 (Singlett; Phenylprotonen),2,99 (Singlett; N-IH), 3,30 (Dublett, J 9 Hz; PhCH₂-CONJi), 4,47 (Doppeldublett, J 9 und 5 Hz; 3-H), 5,10 (Dublett, J 5 Hz; 4-H), 6,37 (Singlett; PhCH₂-), 7,46

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(Dublett, J 7 Hz; -SCH₂-), 8,20 [Multiplett, J 7 Hz; -CHCCH^g], und 9,08 [Dublett, J "Thz; (CH^)₂].

Analyse: C15H₃₀N₂O₂S₂

berechnet: C 55,6 H 5,8 N 8,4 S 19,8 % . gefunden: C 55,6 H 6,1 N 8,8 S 19,7 %.

BeJLsgiel_3

2^f ,2* ,2' -Trichloräthyl-^R^R)- d-isopropenyl-o6-[3-phenylacetamidor-4-n~butyldithioazetidin-2-on~l-yl3-acetat

4,48 g (0,01 Mol) 2',2',2^I-Trichloräthyl-(lR,5R)-06-isopropenyloC-[ 3-benzy1-4,7-diaza-6-oxo-2-thiabicyclo-[3,2,0]-hept-3-en-7-yl]-acetat wurden mit n-Butylsulphenylchlorid [hergestellt aus 5 ml (0,027 Mol) n-Butyldisulfid und 0,0147 Mol Chlor in 17,8 ml Tetrachlorkohlenstoff] in 120 ml Dimethylsulfoxid, die 1 ml Wasser enthielten, 4 Stunden bei 20⁰C gerührt. Die Mischung wurde zwischen 500 ml Wasser und 500 ml Kthylacetat aufgeteilt. Die wässrige Schicht wurde mit weiterem Kthylacetat (2 χ lOO ml) extrahiert. Die vereinten organischen Lösungen wurden mit 2 χ 200 ml Wasser gewaschen, eingedampft und an Siliciumdioxidgel in einem Gradienten von Aceton (O bis 10 %) in Methylenchlorid chromatographiert, wobei man eine Mischung von 1,90 g (34 %) der Titelverbindung in Form einer gummiartigen Substanz , (CHBr_x) 336Ο (NH), 1750 (ß-Lactam), 1720 (Ester), und

2 λ

2 λ

1665 und I500 cm""¹ (Amid), N.M.R. (CDCL₅, T) 2,68 (Singlett; Pheny!protonen), 3,66 (Dublett, J 9 Hz; PhCH₂CONH), 4,40 (Doppeldublett, J 9 und 5 Hz; 3-H), 4,80 (Dublett, J 5 Hz; 4-H), 4,79, 4,86 (2 Singletts, = CH₂), 5,11 (Singlett; 1-H), 5,20 (Singlett; -CH₂CCl₅), 6,38 (Singlett; PhCH₃-), 7,39 (Triplett, J 7 Hz;

S-CH₂-), 8,09 Singlett; <ζ^ ), 8,1 bis 8,9 (Multiplett;

-S-CHCH₂CH₂CH₅) und 9,1 (Triplett; J 7 Hz; -CH₂CH₅), und 0,89 g (16 fo) 2',2' ,2'-Trichloräthyl-(3R,4R)-^isopropyliden-oc-[3-phenylacetamido-4-n-butyldithioazetidin-2-on-l-yl]-acetat in Form einer

309831 /12U

gummiartigen Substanz erhielt.

s?^_v (CHBr_x) 3²K)O (NH), I760 (ß-Lactam) 1730 (Ester) und 1675

ΓΠ3.Χ · J.

und I5II cm"¹ (Amid), N.M.R. (CDCl₃₁T) 2,62 (Singlett; Phenylprotonen), 3,76 (Dublett, J 8 Hz; PhCH₂CONH), 4,54 (Dublett, J 5 Hz; 4-H), 4,8 (undeutliches Quartett; 3-H), 5,Ol und 5,35 (2 Dubletts, Zweige eines AB-Quartetts, J 12 Hz; -CH₂-CCl₃), 6,32 (PhCH₂-),

7,41 (Triplett, J 7 Hz; SCH₂) 7,64 und 7,85 (2 Singletts; C(CH₃)₂), 8,0 bis 8,8 (Multipletts; -S-CH₂CH₂CH₂CH₃), und 9,10

(Triplett, J 7 Hz; CH₂CH₃).

Ä'thyl-(3R,4R)-3' ,3 '-bis-(äthoxy carbonyl)^' -[3-pheny!acetamido-4-n-bütyldithioazetidin-2-on-l-yl]-propionat

0,235 g (0,0005 Mol)
3^f-[3-benzy1-4,7-diazo-6-oxo-2-thiabicyclo-[3,2,0]-hept-3-en-7-y1] propionat [hergestellt durch Umsetzung von Diäthyl-2-[(lR,5R)-3-benzy1-4,7-diaza-6-oxo-2-thiabicyclo-[3,2,0]-hept-3-en-7-y 1]-malonat [vgl. Beispiel 4P der belgischen Patentschrift 770 733), mit 1 Äquivalent Natriumhydrid und einem dreifachen Überschuß an A'thylbromacetat in Dimethylsulfoxid während eineinhalb Stunden] wurden mit n-Butylsulphenylchlorid [hergestellt aus 0,244 ml (0,00127 Mol) n-Butyldisulfid und 0,00063 Mol Chlor in 1,01 ml Tetrachlorkohlenstoff] in 15 ml Dimethylsulfoxid, die 0,3 ml Wasser enthielten, 4 Stunden bei 22° gerührt. Die Mischung wurde in 50 ml Wasser gegossen und mit 2 χ 50 ml Ä'thylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit 2 χ 50 ml Wasser gewaschen, verdampft und an Siliciumdioxidgel chromatographiert, wobei mit einem anwachsenden Gradienten von Ä'thylacetat in Benzol unter Bildung von 0,17 g (59 %) der Titelverbindung in Form einer gummiartigen Substanz eluiert wurde.

v_mQV (CHBr,) 3370 (NH), I760 (ß-Lactam), 1740 (CO₀R), und 1675 max · .? c.

und I515 cm"¹ (Amid), N.M R. (CDCl₃, Γ), 2,67 (Singlett; Phenylprotonoi), 3,74 (Dublett, J 9 Hz; IJH), 4,31· (Doppeldublett, J 5 und 9 Hz; 3-H), 4,66 (Dublett, J 5 Hz; 4-H), 5,77 (Quartett, J 7 Hz; drei O.CH^.CH^-Gruppen), 6,38 (Singlett; PhCH₂), 6,60 und 6,80

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(AB-Quartett, J 17 Hz; CH₂CO₂At), 7,36 (Triplett,, J 7 Hz; -SCH₂), 8,2 bis 8,6 (Multiplettj -OT₂-CH₂-CH₅), 8,73 (Triplett, J 7 Hz; drei COgCHgCHU-Gruppen), und 9,09 (Triplett, J 7 Hz; ()

Beisgiel_5

acetamidoazetidin-2'-on-1¹~y1]-malonat

Zu einer Lösung yon 3,8 g (9,05 rnMol) Di-t-butyl-2-[(l^fR,5^fR)-3^T-benzyl-4¹ ,7'-diaza-6¹ -oxo-2¹ -thiabieyclo-(3,2,0)-hept-3' -en-7' -yl]-malonat in 100 ml Dimethylsulfoxid und 1 ml Wasser wurde eine Lösung von 2-Methylpropylsulphenylchlorid in 10 ml Tetrachlorkohlenstoff gefügt. Das Sulphenylchlorid wurde in situ aus 4,33 ml (23 mMol) Di-(2-methylpropyl)-disulfid und einer Lösung von 20,4 mMol Chlor in 26,2 ml Tetrachlorkohlenstoff hergestellt. Die Mischung wurde 7 Stunden bei 20° stehen gelassen, anschließend in 500 ml Wasser gegossen und mit 1 χ 250 ml und 2 χ 100 ml Kthylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit 2 χ 200 ml Wasser gewaschen, getrocknet und unter Bildung einer gelben gummiartigen Substanz verdampft. Durch Chromatographie an Siliciumdioxidgel (5 x 10 cm) mit Benzol : Äthylacetat =9:1 als Lösungsmittel erhielt man 3,²I- g (70) $ der Titelverbindung in Form einer gelben gummiartigen Substanz.

v„_ov (CHBr_x) 3446 (NH), I78I (ß-Laetam), 1745 (CO₀R), 1682 und max» _p et

I5I4 cm"¹ (CONH), r (CDCl₃). 2,67 (CgH₅), 3,74 (Dublett, J 9 Hz, NH), 4,29 (Doppeldublett, J 9 Hz, J 4,5 Hz, 3-H), 4,76 (Dublett, J 4,5 Hz, 4-H), 5,30 (Singlett, CH(CO₂CMe^)₂), 6,40 (PhCH₂), 7,46 (Dublett, CH₂-CHMe₂), 8,54 (CO₂CMe₃), 8,0 bis 8,7 (Multiplett, CHMe₂), 9,06 und~9,12 (CIIMe₂).

(3R,4R)-I-(PrOp^' -enyl)-4-(2"-methylpropyl) -dithio-3-phenylacetamidoazetidin-2-on

Zu einer Lösung von 1 g (3,9 mMol) (lR,5R)-3-Benzyl-4,7-diaza-6 oxo-7-(prop-2^t-enyl)-2-thiabicyclo-(3,2,0)-hept-3-en in 100 ml Dimethylsulfoxid und 5 ml Wasser wurde eine Lösung von 2-Methyl

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propylsulphenylchlorid in 20 ml Tetrachlorkohlenstoff gefügt. Das Sulphenylchlorid wurde in situ aus 3,7 ml (3,4 g, 19 mMol) Di-(2-methylpropyl)-disulfid und 17,5 mMol Chlor in 22,4 ml . Tetrachlorkohlenstoff hergestellt» Nach 4-stündigem Stehen bei 20° wurde die Mischung in 500 ml Wasser gegossen und mit 1 χ ml und 2 χ 100 ml'Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetat-Extrakte wurden mit. 2 χ 250 ml Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck verdampft, wobei ein gelber kristalliner Peststoff erhalten wurde, der mit 25 % Äthylacetat/Leichtpetroleum bzw. Petroläther (Kp. βθ bis 80°) aufgeschlämmt wurde, wobei man 1,12 g (80 %) der Titelverbindung in Form von blaßgelben Prismen vom F. 99 bis 101° erhielt; Mp⁸ + 128° (c, 1,05, Tetrahydrofuran),- ο _v (CHBr,) 3440 (NH), 176o (ß-Lactam), 1680 und 1510 cm"·¹ (CONH), X (CDCl₅), 2,66 (CgH₅), 3*53 (Dublett, J 9 Hz; NH), Multiplett zentriert bei 4,24 (CH = CH₂),

4,46 (Doppeldublett, J 9 Hz, J 4,5 Hz, 3-H), 4,72 (Dublett, H M

J 10 Hz, -C = C), 4,76 (Dublett, J l6 Hz, -C = C), 5,11 (Dublett, HH HH

J 4,5 Hz, 4-H), 5,90 und 6,45 (ABX-System, J._V5 Hz, J_nv 7 Hz,

ΗΛ DA

CH₂-CH=CH₂), 7,48 (Dublett), J 7 Hz, S-CH₂), Multiplett zentriert bei 8,17 (CHMe₂), 9,0 und 9,06 (CMe₂).

Analyse: C₁QH₂^N₂O₂S₂

berechnet: C 59,3 H 6,6 N 7,7 S 17,6 %

gefunden: C 59,2 H 6,6 N 7,7 S 17,7 %.

Beisp_iel_2
(3R,4R)-4-n-Butyldithio-3-ph-enylacetamidoazetidin-2-on

Eine Lösung von 10 g (46 mMol) (lR,5R)-4,7-Diaza-6-oxo-3-phenylacetamido-2-thiabicyclo-[3,2,0j-hept-3-en in 500 ml Dimethylsulfoxid und 10 ml Wasser wurde tropfenweise mit n-ButyIsulpheny lchlorid versetzt [aus 12,8- ml (11,9 S, 67 mMol) Di-n-butyldisulfid und I50 ml 2,36 ^-igen Chlor in Tetrachlorkohlenstoff], Nach der Zugabe wurde die Lösung 4 Stunden bei 20⁰C stehen ge-

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lassen und anschließend in Äthylacetat und Wasser gegossen. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase mit Äthylacetat gewaschen. Die vereinten organischen Phasen wurden zu einem öl verdampft. Eine Lösung des Öls in Äther schied langsam 8,3 g (56 %) der Titelverbindung in Form von farblosen Prismen vom P 98 - 101° ab (Literatur: belgische Patentschrift 7 70 729 = 91 bis 94% M^² + ^l25° (el, Tetrahydrofuran). Andere Konstanten stimmten mit denen der in der belgischen Patentschrift 770 729 beschriebenen Substanz überein und sind im folgenden aufgeführt: V _v (CHBr^) 3²K)O (NH), 1770 (ß-Lactam),

a iuclA · J/

a J

I670 und I500 crn (CONH), N.M.R. (CDCl₅, T) 2,65 (Ph), 3,15 (1-H), 3,40 (Dublett, J 9 Hz, PhCH₂CONH), 4,45 und 5,1 (Multiplett, 3-H und 4-H), 6,40 (PhCH₂), 7,35 (Triplett, SCH₂), 8,45 (Multiplett (CH₂)₂) und 9,1 T

Beisgiel_8

Diäthyl-(3R_J4R)-2'-phenacyl-2^t-[3-phenylacetamido-4-n-butyldithioazetidin-2-on-l-yl]-malonat

0,248 g (0,00055 Mol) Diäthyl-(lR,5R)-2^I-phenacyl~2'-[3-benzyl-4,7-diaza-6-oxo-2-thiabicyelo-[3,2,0]-hept-3-en-7-yl]-malonat [hergestellt durch Umsetzung von Diäthyl-2'-[(lR,5R)-3-benzyl-4,7-diaza-6-oxo-2-thiabicy clo- [3,2,0] -hept-3-en-7-y JJ-malonat (vgl. Beispiel 4F der belgischen Patentschrift 770 731) und Phenacylbromid während 30 Minuten] wurden mit n-Butylsulphenylchlorid [hergestellt aus 0,264 ml (0,0014 Mol) n-Butyldisulfid und 0,00069 Mol Chlor in 1,09 ml Tetrachlorkohlenstoff] in 15 ml Dimethylsulfoxid, die 0,3 ml Wasser enthielten, 6 Stunden bei 22° gerührt. Die Mischung wurde in 50 ml Wasser gegossen und mit 2 χ 50 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit 2 χ 50 ml Wasser gewaschen, verdampft und an Siliciumdioxydgel in einem anwachsenden Gradienten von Äthylacetat in Benzol chromatographiert, wobei man 0,148 g (48 %) der Titelverbindung in Form einer gummiartigen Substanz erhielt. _# (CHBr₅) 3455 (NH), 1786 (ß-Lactam), 1754

_{5 25}

I694 (PhCO) und I694 und 1520 cm"¹ (Amid), N.M.R. (CDCl₅) t 2,06

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und 2,50 (Multipletts;C₆H₅CO), 2,70 (Singlett; C₆H₅CH₂), 3,80 Dublett, J 9 Hz; NH), 4,JO (Doppeldublett, J 9 und 5 Hz; 3-H), 4,61 (Dublett, J 5 Hz; 4-H), 5>7O (Quartett, J 7 Hz; zwei O.CHgCHy-Gruppen), 6,40 (Singlett; CH₂Ph), 7,42 (Triplett, J 7 Hz; -S.CH₂), 8,72 (komplexes Signal; zwei 0.CHgCH^-Gruppen und CH₂CH₂CH₂CH₅), und 9,14 (Triplett, J 7 Hz; CH₂.CH₂)

Methyl-(gR,4R)-»üO-cyGlopropyl-'l-[3--phenylacetamido-4-n-₇butyldithioazetidin-2-on-l-yl 3 -carboxy lat

0,56 g (0,0018 Mol) Methyl-(3R,4R)-,%.-cyclopropyl-^-[3-benzyl-4,7-diazä-6-oxo-2-thiabicyclo-[3,2,0]-hept-3'-en-7-yl3-carboxylat wurden mit n-Butylsulphenylohlorid [hergestellt aus 0,9 ml (0,0049 Mol) n-Butyldisulfid und 0,027 Mol Chlor in 3 ml Tetrachlorkohlenstoff] in 40 ml DimethyIsulfoxid und 0,5 ml Wasser 1,5 Stunden bei 22° gerührt. Die Mischung wurde zwischen 200 ml Wasser und 200 ml Äthylacetat aufgeteilt. Die wässrige Schicht wurde mit weiterem Äthylacetat (2 χ 50 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Lösungen wurden mit 2 χ 100 ml V/asser gewaschen, verdampft und an Siliciumdioxidgel in einem Gradienten von Aceton (0 bis 20 $>) in Methylenchlorid chromatographiert unter Bildung von 0,342 g (45 %) der Titelverbindung in Form ein gummiartigen Substanz. \> · (CHBr^) 3410 (NH), 1770 (ß-Lactam), 1730 (Ester), und I676 und I5I0 cm (Amid) T (CDCl₃) 2,71 (Singlett; Phenylprotonea), 3,56 (Dublett, J 9 Hz; PhCH₂CONH). "4,56 (Doppeldublett, J 9 und 5 Hz; 3-H), 4,92 (Dublett, J 5 Hz; 4-H), 6,32 (Singlett; -OCH₅), 6,42 (Singlett; PhCH₂), 7,42 (Triplett, J 7 Hz; -S.CH₂), 8,3 bis 8,8 (komplexes Signal; -CH₂CH₂CH₂CH₅ und Cyclopropylprotonen 9,13 (Triplett, J 7 Hz; CHCHpT"

Beisgiel_10

(3R>.4R)-4-n-Butyldithio-3~phenoxyacetamidoazetidin-2-on

Eine Lösung von 0,25 g (l,06 mMol) (lR,5R)-4,7-Diaza-6-oxo-3-phenoxymethyl-2-thiabicyclo-[3,2,0]-hept-3-en in 50 ml

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Dimethylsulfoxid, das 0,05 rnl Wasser enthielt, wurde mit einer Lösung von n-Butylsulphenylchlorid in Tetrachlorkohlenstoff bei 22° behandelt (das Sulphenylchlorid wurde aus 0,21 ml (1,18 mMol) n-Butyldisulfid in 20 ml Tetrachlorkohlenstoff und einem Äquivalent Chlor in Tetrachlorkohlenstoff hergestellt, wobei die Reaktion 5 Minuten bei 20° durchgeführt wurde. Nach 50 Minuten wurde weiteres n-Butylsulphenylchlorid zugesetzt und die Umsetzung 2 Stunden bei 22° weitergeführt. Durch Eingießen in Wasser, Extraktion mit 2 χ 300 ml Äthylacetat, Waschen der organischen Schicht mit Wasser, Trocknen und Eindampfen erhielt man einen Peststoff. Man erhielt 0,23 g (62,5 %) der Titelverbindung durch Anreiben mit Äther vom F. 113 bis 115° (Literatur: belgische Patentschrift 770 729), 114 bis 115°J andere physikalische Daten stimmten überein.

Beisgiel_11(a^

Diäthyl-(1^tR_>5'R)"2-allyl-2-[3'-benzyl-4^! ,7' -diaza-6'-oxo-2' -thiabicyclo-[3,2,0]-hept-3'-en-7'-yl]-malonat

4,46 g (0,013 Mol) Diäthyl-(l'^5^tR)-2-[3'-benzyl-4¹ ,7^!-diaza-6'-OXO-2*-thiabicyclo-[3,2,0]-hept-3' -en-7'-yl]-malonat wurden mit 0,485 g (0,20 Mol) Natriumhydrid in 110 ml N,N-Dimethylformamid 10 Minuten bei 19° gerührt. 11,7 ml Allylbromid wurden zugesetzt. Nach 20 Minuten wurde die Mischung zwischen 750 ml Äthylacetat und 750 ml V/asser aufgeteilt und der pH der Mischung wurde mit 2n-Chlorwasserstoffsäure auf 3 eingestellt. Die wässrige Schicht wurde mit 300 ml und 200 ml Äthylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Lösungen wurden mit 2 χ 300 ml Wasser gewaschen. Nach Verdampfen des Äthylacetats wurde der Rückstand an 150 g Siliciumdloxidgel chromatographiert, wobei mit Chloroform eluiert wurde, und 4,67 g (94,3 %) der Titelverbindung in Form eines gummiartigen Produkts erhalten wurde, das beim Stehen kistallisierte. Die analytische Probe wurde durch Umkristallisation aus Petroläther (Kp. 6θ bis 80°) unter Bildung eines weißen Feststoffs vom F. 52 bis 54° hergestellt;

U⁹ = -49,5° (c = l,00,Dioxan), V_m__v (CHBr^) 1771 (ß-Lactam), (Ester), und 928 cm"*¹ (=CH₂), T (CDCl,) 2,69 (s; CgH₅),

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3,9 bis 5,1 (Komplex m; CH=CH₂), 3,91 (d, J 4 Hz; 5-H), 4,14 (d, J 4Hz; 1-H), 5,74 und 5,80 [2 q, J 7 Hz; (-CH₂CH,)^, 6,12 (s; -CH₂C₆H₅), 6,93 (d, J 6,5 Hz; -CH₂-CH=) und 8,74 und 8,78 (2t, J 7Hz; zwei CH₀CH,)

Analyse: C2 ^I	N2O5J	3 (416	,5)	N 6·, 7 S 7,	7 #
berechnet: C	,5	H 5	,8	N 6,4 s 7,	8 #.
gefunden: C	,2	H 5	,8
Beispiel ll£bj)				-phenylac etamido-4	1-n-butyl-
Diäthyl-(3'R,4'	-2-allyl-2-		L1 -yl]-malonat
*24	-on-j
60
60
'R)
dithioazetidin-2·

4,16 g (0,01 Mol) Diäthyl-(l^lR,5'R)-2-allyl-2-[3^f-benzyl-4',7^tdiaza-6*-oxo-2'-thiabicyclo-[3,2_J03-hept-3^l-en-7'-yl]-malonat wurden mit n-Butylsulphenylchlorid [hergestellt aus 4,75 g (0,025 ml)Di-n-butyldisulfid und 0,02 Mol Chlor in 19,5 ml Tetrachlorkohlenstoff] in 300 ml Dimethylsulfoxid, die 13 ml Wasser enthielten, 3,5 Stunden bei I9⁰ gerührt. Die Mischung wurde in 750 ml Wasser gegossen und mit 500 ml, 250 ml und 200 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Schichten wurden mit 300 ml Wasser und 200 ml Kochsalzlösung gewaschen und zu einem öl verdampft, das an 100 g Siliciumdioxidgel chromatographiert wurde, wobei die Säule mit einem anwachsenden Gradienten von Aceton in Methylenchlorid (0 bis 10 %) eluiert wurde. Man erhielt 3,89 g (74 io) der Titelverbindung in Form eines gummiartigen Produkts,

⁹ + 5,7° (c 1,90, Dioxan), v>_max> (CHBr₃) 3390 (NH), 1770 (ß-Lactam), 1740 (Ester), I676 und 1505 (Amid), und 925 cm"¹ (=CH₂), Γ (CDCl₅) 2,68 (s; C₅H₅), 3,80 (d, J 9,5 Hz; NH), 3,9 bis 5,1 (Komplex m; -CH=CH₂), 4,29 (d,d, J 9,5, 4,5 Hz; 3-H),' 4,71 (d, J 4,5 Hz; 4-H), 5,75 Cq, J 7 Hz; (-CH₂-CH^)₂], 6,36 (s; C₆H₅CH₂-), 6,97 (d, J 7 Hz; -CH₂-CH=), 7,39 (t, J 7 Hz; SCH₃), 8,75 (t, J 7 Hz; zwei CH₂CH₃), 8,2 bis 9,0 (m; CH₂CH₂), 9,'lO (t, J 6 Hz; CH,,).

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(IR,5R₉ 2¹R und S)-^~Ben2yl-7-(oxiran-2¹-y!methyl)-4-,7-diaza-6-oxo-2-thiabieyclo-[3,2,0]-hept-;5-en

Eine Lösung von 1,09 S (5 mMol) (lR,5R)-3-Benzyl-4,7-diaza-6-oxo-2-thiabieyclo-[3,2,0]-hept-3-en in 20 ml N,N-Dimethy!formamid wurde bei 5° mit 0,96 g (5,25 mMol) Natriumhexamethylsilazid behandelt. Zu der erhaltenen tiefroten Lösung wurden 4,0 ml (49 mMol) Epibromhydrin gefügt. Nach einer Zeit von 3 Minuten wurde die Umsetzung zwischen Äthylacetat und Wasser aufgeteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Entfernung des Lösungsmittels ergab 1,63g eines halbfesten Stoffs, der mit 2 χ 150 ml siedendem Äther extrahiert wurde. Durch Entfernung des Äthers erhielt man einen Peststoff, der aus Isopropy!alkohol umkristallisiert wurde, wobei sich 0,74 g (54 %) '(111',511,2¹R und S)-J-Benzyl-7-(oxiran-2 -yl-methyl^^-diaza-o-oxo^-thiabieyclo-[3,2,0]-hept-3-en in Form von Nadeln ergaben, P. 97 bis 98,5°; (Mettler), [oc]¹⁸ - 46,6° (c, 1,05, CHCl₃), Inflexion (ÄtOH) bei 238 nm (£2080), tf.. (NuJoI) 1752 (ß-Lactam), 161?, I60I und 1499 (aromatisch) und 1255, 950 und 925 cm"¹ (Epoxid), NMR

e> ^{r) 2}'⁸⁵ ^^C6^H5^ ⁴*⁴⁵ (^m> 5-H), 5,02 und 5,14 (Dublettpaar, J 4 Hz; 1-H), 6,4 (PhCH₂), 6,7 bis 7,4

( /0_χ ), 7,4 bis 8,2 _yQ

-CH₂. CH CH₂ (-CH₂. CH CH₂).

Die Diastereoisomeren schienen in fast gleichen Anteilen vorzuliegen .

Analyse: C	14H1	4N2	O2S:	H	5,	1	N	10	,2	S	11	,7
berechnet:	C	61	,3	H	5,	1	N	10	,3	S	11	,7
gefunden:	C	60	,9

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■(3Rj4r,2'R und S)-I-(^¹-Chlor-2¹-hydroxypropyl)-4-(2''-methylpropyldithjo)->.phenylacetamidoazetidin-2-on

Eine Lösung von 2-Methylpropylsulphenylchlorid wurde aus 1,5 ml
(7,8 mMol) Di-(2-methylpropyl)-disulfid in 7,5 ml Tetrachlorkohlenstoff durch Behandlung während 2 Minuten bei 18° mit einer Im-Lösung von Chlor in 7*5 ml Tetrachlorkohlenstoff hergestellt. Das Sulphenylhalogenid wurde zu einer Lösung von 0,548 g ('2 mMol)
(1R,5R,7'R und S)-3-Benzyl-7-(oxiran-2'-ylmethyl)-4,7-diaza-6-oxo-2-thiabicyclo-[3,2,0]-hept-;3-en in 40 ml DimethyIsulfoxid
; und 2,5 ml Wasser gefügt und die Reaktionsmischung wurde 4 Stunden / bei 18° gehalten. Durch Verdünnen mit 500 ml Wasser und Extrak-/ tion mit Äthylaeetat erhielt man ein öl, das an einer Säule

(3 χ 12 cm) von Siliciumdioxid absorbiert wurde. Durch Eluieren mit Benzol-Äthylacetat = 1:1 erhielt man 0,7 g (84 %) (3R,4R,2'R und S)-l-(3^t-Chlor-2^l-hydroxypropyl)-4-(2"-methylpropyldithio)-r
^-phenylacetamidoazetidin^-on in Form einer l:l-Mischung der
Isomeren, vom F. 79 bis 84° (aus Äthylacetat), [οί]^° + 111,0° (c, 0,96, Chloroform), *)_mev (Bromoform) 3Ö00 (OH), 3426 (NH), 17βθ (ß-Lactam), I678 und 1510 cm"¹ (CONH), N.M.R. (CDCl₃

2,65 (C₆H₅), 3,34 (d J, J 9 Hz; NH), 4,44 (d,d J 9 und 4 Hzj
3-H), 4,92 (zwei Dubletts, J 4 Hz; 4-H), 5,.88 (OH und komplexes Multiplett, ^.CH-OH) 6,4 bis 7,0 (Komplex N-CH₂-), 6,50 (Komplex

-CH₂-Cl), 7,46 (d, J=7 Hz; SCH₂), 8,16 (m, CH₃CH(CH,).,), 9,02 (d, J=6 Hz; CH(CH₃)₂).

Analyse: C₁₈H₂₅Cl N₃O₃S₂ (417,0)

berechnet: C 51,9 H 6,0 N 6,7 Cl 8,5 S 15,4 %

gefunden: C 51,9 H 6,0 N β,β Cl 8,3 S 15,4 %

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Claims (3)

1. Patentansprüche

   worin R eine Gruppe RCONH darstellt, wobei R ein Wasserstoffatom oder eine organische Gruppe ist, die 1 bis 20 Kohlenstoff-

   atome enthält; R ein Wasserstoffatom oder eine aliphatische, araliphatische oder aromatische Gruppe oder eine Acylgruppe ist; und R eine Kohlenwasserstoffgruppe darstellt, die 1 bis 20 Kohlenstoffatome enthält, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

   II

   H'

   -N

   worin R und R wie vorstehend definiert sind, mit einer Verbindung der Formel

   R⁵SX

   III

   worin Br wie vorstehend definiert ist und X ein leicht eliminierbarer Substituent ist, in Anwesenheit einer protischen Verbindung umsetzt.

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   3*
2. 2.) Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel III in situ erzeugt wird.

   Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet,

   eine Gruppe is'
   Penicillins ableitet.

   daß R eine Gruppe ist, die sich von dem Thiazolidinring eines

   4.) Verfahren gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Gruppe der Formel

   V= V(b)

   oder I \

   U 3

   ist, worin R^m ein Wasserstoffatom, eine veresterte oder verätherte Hydroxygruppe, eine Acylaminogruppe, eine Carboxylgruppe oder eine veresterte Carboxylgruppe ist oder ein Pyrazolinderivat einer Gruppe der Formel V(b).

   5.) Verfahren gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß R eine veresterte Carboxylgruppe oder Urethangruppe ist, deren endständiger Alkohol- oder Phenolrest leicht durch saure, basische oder enzymatische Hydrolyse, Reduktion oder Hydrogenolyse abspältbar ist.

   6.) Verfahren gemäß Anspruch 5> dadurch gekennzeichnet, daß der Rest eine 2-Halo-niedrig-alkyl- oder Arylme thy lgruppe ist.

   7.) Verfahren gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß' der Rest eine 2,2,2-Trichloräthyl-, 2,2,2-Trichlor-l-methyläthyl-, 2,2,2-Tribromäthyl-, 2-Jodäthyl- oder 2-Bromäthylgruppe oder eine p-Nitrobenzylgruppe ist.

   8.) Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß R² eine gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffgruppe

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   ist, die gegebenenfalls durch eine Phenacylgruppe, eine veresterte Carboxymethylgruppe oder eine Vinylgruppe substituiert ist, oder daß R² eine Oxiranyl-methylgruppe ist.

   9.) Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß Br eine Alky!gruppe, eine Aralkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, die 5 bis 7 Kohlenstoffatome in dem Ring enthält und in der andere aliphatische Ringsubstituenten anwesend sein können, die bis zu 6 Kohlenstoffatome enthalten, oder eine monocyclische Arylgruppe ist, wobei die Gruppen gesättigt oder ungesättigt sein können und gegebenenfalls Substituenten tragen können.

   10.) Verfahren gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß Br eine η-Butyl- oder Isobuty!gruppe ist.

   11.) Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß X ein Chlor- oder Bromatom ist.

   12.) Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Ausgangsprodukt der Formel I nachträglich in der 3-Stellung des Azetidinonringes entacyliert wird, das entacylierte Produkt nachfolgend mit einem geeigneten Acylierungsmittel umgesetzt wird, wobei eine Verbindung der Formel I, gemäß Anspruch 1, erhalten wird, worin R eine Gruppe der Formel RCONH ist, worin RCO eine Gruppe der folgenden Formeln ist:

   (i) R^UC H_2n-CO, worin R^u eine Aryl- (carbocylisch oder heterocyclisch), Cycloalkyl-, substituierte Aryl-, substituierte Cycloalkyl-, Cyclohexadienylgruppe oder eine nicht-aromatische oder mesoionische heterocyclische Gruppe ist, und η eine ganze Zahl von 1 - ^ ist;

   (ii) C_mH_2m+1C0-, worin m eine ganze Zahl von 1 - 7 ist; (iii) C_nHp 1^CC—* worin ρ eine ganze Zahl von 2-7 ist;

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   R^v

   (Iv) R^SOC-CO-, worin R^s die vorstehend für R^u angegebene Be-R^w

   deutung besitzt oder eine Benzylgruppe sein kann und R^v und R^w, die gleich oder verschieden sein können, jeweils Wasserstoff ₃ Phenyl, Benzyl, Phenäthyl oder Niedrig-alkyl darstellen^

   R^v

   (v) R^SS-C-CO- , worin R^s, R^v und R^w die unter (iv) definierten

   Bedeutungen besitzen/

   (vi) R^SZ(CH₂) CO- , worin R^s die unter (v) definierte Bedeutung besitzt, Z ein Sauerstoff-oder Schwefelatom darstellt und q eine ganze Zahl von 2-5

   (vii) R^UCO-, worn R^u die unter (i) definierte Bedeutung besitzt/

   (viii) R^U-CH-CO- , worin R^u die unter (i) definierten Bedeutun-

   gen besitzt und X Amino-, substituierte Amino- (z.B. Acylamido- oder eine Gruppe, die durch Umsetzung der cL-Aminoacylamidogruppe der 6-Seitenkette mit einem Aldehyd oder Keton, 3.B. Aceton, Methyläthylketon oder Acet-ess'igsäure-äthy !ester, erhalten wurde), Hydroxy-, Carboxy-, veresterte Carboxy-, Triazo-IyI-, Tetrazolyl-, Cyano-, Halogen-, Acyloxy- (z.B. Formyloxy- oder Niedrig-alkanoyloxy-) oder verätherte Hydroxy-Gruppen darstellt/

   _RX

   (ix) R^y-C-CO- , worin R^x, R^y und R^z, die gleich oder verschieden R^Z

   sein können, jeweils Niedrig-alkyl-, Phenyl- oder substituierte Phenyl-Reste darstellen^ R^x kann auch Wasserstoff selnj

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   1- ^Β i- Ii

   (χ) R-IiH-C- , worin R die vorstehend für R^u definierte Bedeutung hat oder Wasserstoff, Niedrig-alkyl oder durch Halogen substituiertes Niedrig-alkyl sein kann;

   (xi) (CH₂Jr ^ worin X die unter (viii) vor-

   stehend definierte Bedeutung besitzt und r eine ganze Zahl von 1 bis 4 darstellt;

   (xii) Aminacyl, beispielsweise R^aCH(NH₂).(CH₂)_kCO, worin R^a die vorstehend für R^u definierte Bedeutung besitzt oder ein Wasserstoff atom oder eine Alkyl-, Aralkyl- oder Carboxygruppe darstellt und k eine ganze Zahle von 1 bis 10 ist, oder NH_? NH₂C_hH_2hAr(CH₂) CO, worin g Null oder eine ganze Zahl von 1 - 10 ist, h die Bedeutung von 0, 1 oder 2 hat und Ar eine Arylengruppe ist, z.B. p-Phenylen oder 1,4-Naphthylehy

   (xiii) Substituierte Glyoxylylgruppen der Formel R .CO.CO- , worin R eine aliphatische, araliphatische oder aromatische Gruppe ist, z.B. eine Thienylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine mono-, di- oder tri-substituierte Phenylgruppe, wobei die Substituenten beispielsweise ein oder mehrere Halogenatome (P, Cl, Br oder I) Methoxygruppen, Methylgruppen oder Aminogruppen oder ein ankondensierter Benzolring sind/

   (xiv) Formyl oder Haloformyl, z.B. Chlorformylj

   (xv) R^Z-CCO- (mit Syn- oder Anti-Konfiguration), worin R^z eine N0R^a

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   Cyanogruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Aryl-(carbocyclisch oder heterocyclisch) Gruppe oder eine Cycloalkadieny!gruppe ist und R^a die Bedeutung von

   (a) Wasserstoff hat oder

   (b) von carboxylischetn Acyl, z.B. einer aliphatischen,

   cycloaliphatische^! oder aromatischen Acylgruppe, oder einer Acylgruppe, in der die Carbonylgruppe an eine aliphatische, cycloaliphatische oder aromatische Gruppe durch ein Sauerstoff-.oder Schwefelatom oder durch eine Iminogruppe gebunden ist; oder

   (c) einer monovalenten organischen Gruppe,die an ein Sauerstoffatom durch ein Kohlenstoffatom gebunden ist, z.B. eine niedere Alkylgruppe, eine Alkenylgruppe, eine Alkinylgruppe, eine Cyeloalky!gruppe, eine Cycloalkeny!gruppe, eine carbocyclische oder heterocyclische Aryl-niedrig-alky!gruppe, eine carbocyclische Ary!gruppe oder eine heterocyclische Arylgruppe, die alle Substituenten tragen können.

   Ij5.) Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Benzyl« oder Phenoxymethy1-gruppe ist.

   3A.) Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel III mit einer Verbindung der Formel II in einem molaren Verhältnis von IrI bis 10:1 umgesetzt wird.

   15·) Verfahren gemäß Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß das Verhältnis 5:1 bis 5jil beträgt.

   Λ6,)- Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Anwesenheit eines wässrigen .Lösungsmittels durchgeführt wird.

   17.) Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei einer Temperatur
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   von -50 bis ilO°C durchgeführt wird,

   18.) Verfahren gemäß Anspruch 17* dadurch gekennzeichnet, daß die Temperatur O bis 4O°C beträgt.

   19·) Abwandlung des Verfahrens gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die in Anspruch 1 definierte Verbindung IrSX mit einem Thiazolidin der Formel

   ^m\_J

   ■- H N-.R2

   VI

   worin R und R wie in Anspruch 1 definiert sind, oder mit einer N-geschützten Form davon umgesetzt wird, wobei eine Verbindung der Formel I gebildet wird, worin R und Br die in Anspruch 1 ange-

   gebenen Bedeutungen besitzen und R eine blockierte oder geschützte Aminogruppe ist.

   20.) Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1.

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