DE2138303A1 - Chemische Verbindungen - Google Patents

Description

dLÄXÖ tABDRATORIES tlMlfED» Grefenford,

Cheraiech· Verbindungen

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen halbsynthetischen Zwischenprodukten oder Schlüsselverbindung en für die Herstellung von Cephalosporine!!, Penicillinen und verwandten ahtibiotischen ß-LactanirVerbindungen^

Die erste Totalsynthese eines Cephalosporin-Antibiotikums wurde von R.B. Woodward (J.A.C.S. 1966, 8£, U), 652) ausgehend von ti(+)-Cystein über acht Synthesestufen zu eine« ß-Lactam (i)_# das dann gemäß der folgenden ReaJctionsweiee in ein Cephem (iii) überführt wurde, durchgeführt.

BAD

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CH <

..³X

(esJ c.oxon s

3 j

Ci)

(CH -J, C.O.CON

CHO

CO₄OGH₂GCl

Die Verbindung (i) stellt soMit «in wertvoll·· Zwischenprodukt bei der Herstellung von Cephalosporin und anderen B-Lactam-Anti« biotika dar. Durch Reaktion mit einem analogen Aldehyd-Reagens ist es ebenfalls möglich, die Verbindung (1) in ein Penicillin zu überführen, und es können daher auf diese Weise Penicilline mit variierender Substitution in dem 5-gliedrigen Ring hergestellt werden. In ähnlicher Weise können durch Ersatz des 2,2,2-Trichloräthyl-SiS-diformylacrylat-Reagens durch geeignet substituierte andere Reagentien eine Reihe von Cephalosporin-Analoga hergestellt werden.

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BAD ORtGlNAL

R.Β» Woodward ging von L(+)-Cystein aus, um eine Totalsynthese zu erreichen. Jedoch ist dieses Material relativ teuer und, was noch wichtiger ist, erfordert dessen Umwandlung in ein ß-Lactam der erforderlichen stereochemischen Konfiguration äußerst vorsichtige Kontrolle der Stereochemie an mehreren Stellen.

Die vorliegende Erfindung beruht auf der Erkenntnis, daß die 1,2-Bindung eines Penicillin-l-oxyds. mit anschließendem Binden bzw. Einfangen des Schwef elatorns zu ß-Lactam-Verbindungen führt, die zu einer Vielzahl von bicyclischen Strukturen, wie Cephamen, Cephemenund Penamen,umgewandelt werden können. Wenn das Penicillin- 1-oxyd mit einem dreiwertigen Phosphor-Reagens gespalten wird, wird das Schwefelatom intern durch die Carboxylgruppe der vorhandenen 6-Acylamidogruppe unter Bildung eines Thiazolins gebunden, wogegen, wenn die Reaktion in Gegenwart eines Acylierungsmittels durchgeführt'wird, das Schwefelatom extern unter Bildung einer S-Acyl-Verbindung eingefangen wird. Extern gebundene Verbindungen können auch durch Spalten des Penicillin-1— oxyds mit einem thiophilen Schwefelnucleophil und insbesondere einem Thiol erhalten werden, wodurch das S-Atom in einer Disulfid-Bindung eingebaut wird. Derartige Disulfide können gewünschtenfalls in entsprechende Thioäther umgewandelt werden.

Alle diese Umwandlungen sind in den Patentschriften ,

. , und . ... ... [Patentanmeldungen P ²IJKlI)..J₉\ (Case 37189/70:52285/70), P SJ //λΐ f. ^l (Case 37187/70), P it ^Jf. ^J//.'.1 (Case 52288/70), P if il ¹A⁰.:? (Case 52286/70) und P Ü^Jΐ.³'^fA'.}7 (Case 52290/70) (Teile 2/4, 3, 5, 6 und 9)] der gleichen Anmelderin vom gleichen Tage'beschrieben. Ein Vorteil dieser Verfahrensweisen besteht darin, daß es, ausgehend von Penicillinen, möglich ist, eine Umwandlung zu Verbindungen zu erreichen, die sehr ähnlich der Verbindung von Woodward (i) sind, was leichter und in weniger Stufen mÖg-' lieh ist als bei der Herstellung von (i) aus'L-O+)-Cystein der Fall ist und wobei das ß-Lactam die erforderliche sterische Konfiguration beibehält, während eine strenge und schwierige sterische Steuerung bei der Woodward'sehen Synthese erforder-

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lieh ist. Weiterhin sind Penicilline, insbesondere Penicillin G und Penicillin V, im allgemeinen billiger als L-(+)-Cystein herzustellen, z.B. durch Fermentation.

Die gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellten Thiazoline können anschließend durch Reduktion und N-Schutz in Thiazolidine, die den Woodward¹sehen Verbindungen (i) eng analog sind, überführt werden, die sich dadurch lediglich durch den Ersatz der gem-Dimethylgruppierung durch Wasserstoff und einen Rest, der sich von der ursprünglichen 6-Acylamidogruppe ableitet, unter— scheiden. Die Reduktion kann z.B. mit Aluminiumamalgam und Wasser, wie es in der Patentschrift . ... ... [Patentanmeldung

P ii^Jl?:L· (Case 37187/70) (Teil 3)] beschrieben ist, erfolgen. Derartige Verbindungen können in genau der gleichen Weise wie die Woodward·sehe. Verbindung (i) umgesetzt werden, so daß man die Woodward'sehen Verbindungen (ii) und (iii) erhält. Die Verbindung von Woodward (iii) kann durch N—Acylierung, z.B. mit der Gruppe PhCH„CO, und die reduktive Spaltung der 4-Ester-Gruppe in ein aktives Antibiotikum umgewandelt werden.

Verbindungen, bei denen das Schwefelatom der Penicillinderivate extern gebunden wurde, können an den Schwefel- und ß-Lactam-

Stickstoff-Atomen nach den in den Patentschriften ,

;. und [Patentanmeldungen P . S^. J K?. '{?· ^

(Case 52288/70) (Teil 5), P %1\Κ¹$ί:9. (Case 52286/70 (Teil 6) und ρ i't^t^VfTf: (Cäse 52290/70 (Teil 9)] der gleichen Anmelderin vom gleichen Tag beschriebenen Methoden unter Bildung von bicyclischen Strukturen, wie Cephemen und Penamen, die antibiotische Wirkungen besitzen, umgesetzt werden.

Sowohl bei der internen als auch bei der externen Bindung (bzw. Einfangen) werden die Penicillin-l~oxyde unter Bildung von Verbindungen der Formel III

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gespalten, wobei

2
R eine Gruppe

CH₉

H=-

GO₂R

⁴^

III

CH. CH.

oder

CO₂R

XH.

bedeutet, wobei R Wasserstoff oder eine Carboxylblockierungs-

Ia 3a 1 3 gruppe darstellt und R und R Gruppen R bzw. R darstellen, wobei R eine blockierte Aminogruppe einschließlich einer Gruppe der Formel -NHCOR (wobei -COR eine Acylgruppe, die 1 bis 21 Kohlenstoffatome enthält, darstellt) und R eine Acylgruppe, eine aliphatische, aromatische oder araliphatische Gruppe oder

5 5
eine Gruppe -SR (wobei R eine aliphatische, araliphatische, cycloaliphatische oder aromatische Gruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen bedeutet) oder eine Gruppe der Formel

N-R

II

1 2

(wobei R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen) bedeuten oder R und R gemeinsam die Gruppe m_A_ bedeuten,

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worin R den Rest einer Acylgruppe -COR, die 1 bis 21 Kohlenstoffatome aufweist, bedeutet, wobei das Kohlenstoffatom der R

Gruppe -N*C- an das Schwefelatom der Verbindung der Formel III gebunden ist*

Bs versteht 'Sich, daß die Verbindungen der Formel III an dem ß-Lactam-Stickstoff eine Seitenkette tragen und es, um das ß^Iiactam-Stickstoff-Atom wie bei der Verbindung (ii) von Woodward zu funktionalisieren, erforderlich ist, diese Seitenkette abzutrennen.

Es wurde nun gefunden, daß dies leicht durch oxydative Spaltung erreicht werden kann.

Gemäß einem Ziel der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

zur Verfügung gestellt, worin R und R Gruppen R bzw. R darstellen, wobei R eine blockierte Aminogruppe einschließlich einer Gruppe der Formel -NHCOR (wobei -COR eine Acylgruppe mit 1 bis 21 Kohlenstoffatomen bedeutet) darstellt und R eine Acylgruppe, eine aliphatische, aromatische oder araliphatische Gruppe oder eine Gruppe -SR* bedeutet (wobei R eine aliphatische, araliphatische, cycloaliphatische oder aromatische Gruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen bedeutet) oder eine Gruppe der Formel

109887/1922 ^BAD ORIGINAL

HA

(wobei R die oben angegebene Bedeutung besitzt), darstellt oder worin R und R gemeinsam die Gruppe , darstellen, wobei

-N=C-

R den Rest einer Acylgruppe -COR mit 1 bis 21 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei das Kohlenstoffatom der Gruppe , ^ an das

Schwefelatom der Verbindung der Formel I gebunden ist, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel

N-R

III

die oben bereits definiert wurde, einer oxydativen Spaltung unterwirft. Die Definition "Acylgruppe" für den Substituenten R schließt Gruppen ein, wie die Sulfonyl-, die Sulfinyl- und die Phosphoryl-Gruppe.

Gemäß einem weiteren Ziel der vorliegenden Erfindung werden Verbindungen der allgemeinen Formel

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- 8 1

la
geschaffen, worin R eine blockierte Aminogruppe einschließlich einer Gruppe der Formel -NHCOR (wobei -COR eine Acylgruppe mit bis 21 Kohlenstoffatomen darstellt) und R ^a eine Acylgruppe bedeuten oder R ^a und R ^a gemeinsam die Gruppe » darstellen,

wobei R den Rest einer Acylgruppe -COR darstellt, wobei die Acylgruppe 1·bis 21 Kohlenstoffatome aufweist und wobei das

TJ

Kohlenstoffatom der Gruppe ■_· an das Schwefelatom der Verbindung der Formel I gebunden ist. Verbindungen der Formel I,

3
bei denen R andere Gruppen als die Acylgruppe bedeutet, sind

in den Patentschriften und » [Patentanmeldung

gen P *ΛΚ*Μί:ϊ. (Case 52288/70) (Teil 5) und P Λ*It³J?..\° (Case 52286/70) (Teil 6)] der gleichen Anmelderin vom gleichen Tag beschrieben und beansprucht· Ein alternatives Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, bei denen R ^a und R ^a

eine Gruppe -N=C- bilden, ist in der Patentschrift

[Patentanmeldung P V. ^fJiIA. (Case 37189/70:52265/70) (Teil 2/A)] der gleichen Anmelderin vom gleichen Tag beschrieben·

Die oxydative Spaltung der Seitenkette R der Verbindungen der Formel III erfolgt im allgemeinen entweder durch allylische Oxy-

2 dation von Verbindungen der Formel III, worin R die Gruppe

CH

bedeutet, oder durch Oxydation von Verbindungen, bei denen R die Gruppe

co^ *>» ^oder

bedeutet, zu einem Derivat, das eine Sauerstoff-Funktion an dem Kohlenstoffatom, das an den ß-Lactam-Stickstoff gebunden ist, trägt· Die verwendeten Reagentien sind somit für derax-tige

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Oxydationen geeignet. Bei beiden Oxydationsarten bewirkt die Einführung einer Sauerstoff-Punktion eine Instabilität der gesamten Seitenkette.

Zur Oxydation von Verbindungen der formel III, bei denen R die Gruppe *

bedeutet, schließen bevorzugte Oxydationsmittel Ozon oder ein Permanganat, z.B. ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetallpermanganat, wie Kaliumpermanganat, ein, wobei Permanganate vorzugsweise in Gegenwart von Magnesiumsulfat als Puffer umgesetzt werden. Diese Reagentien besitzen den Vorteil, daß sie keine Neigung dafür zeigen, das Thiazolinschwefelatom zu oxydieren, und Ozon hat den Vorteil, ein gasförmiges Produkt, nämlich Sauerstoff, zu bilden, das keiner besonderen Abtrennung bedarf.

Andere nützliche Reagentien schließen Manganate und Vanadate ein, z.B. Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze, wie Bariummanganat oder Natriumvanadat. Chlorat-Oxydationsmittel können in Gegenwart von Mangandioxyd verwendet werden, wobei das wirksame Oxydationsmittel tatsächlich ein Permanganat ist. Osmiumtetroxyd kann ebenfalls eingesetzt werden als auch Bleitetraacylate, wie Bleitetraacetat.

Die allylische Oxydation kann unter Verwendung von molekularem Sauerstoff bewerkstelligt werden. Alternativ können Verbindun-

2
gen, b.-'L denen R eine Gruppe

ν

bedeutet, durch ein Reagens der Art oxydiert werden, wie es für die Oxydation des konjugierten Isomeren beschrieben ist,

109887/192 2 BAD ORIGINAL

wobei man unter Iaomerisierungabedingung«n unter Durchführung einer vorherigen Isomerisierung arbeitet.

Eine Base, die verwendet wird, um die Isomerisierung von Verbin-

2 düngen, bei denen R eine Gruppe

CH₂

' CH

bedeutet( zu Verbindungen, bei denen R die Gruppe

' CH3

COOR 3

darstellt, in einer getrennten Reaktion oder während der Oxydation zu bewirken, kann eine anorganische Base, wie ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxyd oder ein Alkalimetallcarbonat oder Aluminiumoxyd oder eine organische Base, wie ein tertiäres Amin, wie z.B. ein Trialkylamin, wie N-Xthylpiperidin oder Triäthylamin, eine heterocyclische Base, wie Pyridin oder Kollidin, oder ein Alkalxmetallalkoholat, sein. Anorganische Basen werden in wäßrigen oder wäßrigen alkoholischen Medien umgesetzt, während Stickstoffbasen im allgemeinen in organischen Lösungsmitteln, wie Kohlenwasserstoffen oder chlorierten Kohlenwasserstoffen, z.B. Methylenchlorid, verwendet v\?erden. Alkoholate werden hauptsächlich in alkoholischen Lösungsmitteln eingesetzt.

Die Oxydation des decarboxylierten Produktes der Formel III,

2
bei dem R die Gruppe

H CiI₃

darstellt, kann durchgeführt werden unter Verwendung irgendeine:; der Reagentien, die für die Oxydation das konjugierten Isomeren

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2-

der Formel III, bei denen R die Gruppe

COOR^{4 C}

darstellt, beschrieben sind.

Die Oxydation wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel für das Ausgangsmaterial bewerkstelligt. Im allgemeinen ist ein polares organisches Lösungsmittel bevorzugt, z.B. ein cyclischer Äther, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, ein substituiertes Amid-Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, oder am bevorzugtesten ein Alkanol, z.B. ein Alkanol mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methanol, Äthanol oder Butanol. Wasser ist oft mit Vorteil vorhanden. Wenn Ozon verwendet wird, ist ein hydroxylisches Lösungsmittel erforderlich, um das anfänglich gebildete Ozonid zu zersetzen, obwohl die Oxydation in einem nicht-hydroxylisehen Lösungsmittel durchgeführt und dann die Hydrolyse während des Aufarbeitens bewirkt werden kann. Inerte Lösungsmittel für die Verbindung der Formel III, z.B. Kohlenwasserstoffe oder chlorierte Kohlenwasserstoffe, können ebenfalls zusammen mit einem Lösungsmittel, das die Oxydation erleichtert, wie einem hydroxyl!schen Lösungsmittel, vorhanden sein.

Der Verlauf der Reaktion kann durch Dünnschichtchromatographie und durch die Abwesenheit der kernmagnetischen Resonanzsignale bei hohem Feld in dem gewünschten Produkt, die eine Folge der

2
Methylgruppen in der Seitenkette R sind, verfolgt werden. Die Bildung der K-H-Gruppe in der !-Stellung wird durch ein Auftreten einer Bande in dem Infrarot-Spektrum bei etwa 3440 cm~ angezeigt. .

Wie oben angegeben, kann die Gruppe R ^a in den Verbindungen der Formel I eine blockierte Aminogruppe einschließlich Gruppen der Formel -NHCOR sein, z.B. die 6-Acy!aminogruppen, die in Penicillinen vorhanden sind, und geschützte Aminogruppen, d.h.

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BAD ORIGINAL

Gruppen, die leicht, z.B. durch Hydrolyse, durch Reduktion oder durch Hydrogenolyse (hydrierende Hydrolyse) in freie Aminogruppen überführt werden können.

Wenn R ^a eine geschützte Aminogruppe darstellt, kann sie z.B. eine der in der folgenden Tabelle angegebenen Gruppen sein:

Art	Beispiel	Üblicher Name und Analoga
Urethan-	HNCOCH0Ph 0	Benzyloxycarbonyl-, p_-Methoxy
Urethan-	ι HNCOC(CH.,) „ Il j J 0	t-Butoxycarbonyl-
Urethan-	t HNCOCHPh Il ^- 0	Diphenylmethoxycarbonyl—
Urethan-	I HNCO- (1-adamantyl) Il 0	1-Adamantyloxycarbonyl-
Arylmethyl· amino-	1 HNCPh3	Trityl-
Onium-	NH3 +
Urethan-	I HN.CO.OCH2CCl	ß,p,ß-Trichlorocthoxy carbonyl-

Wenn R ^a eine Gruppe -NHCOR oder gemeinsam mit R^3a eine Gruppe

-N=C- darstellt, kann R im allgemeinen Wasserstoff oder eine

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BAD ORIGINAL

organische Gruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen bedeuten. Somit sind für die Gruppe RCO- die folgenden Hauptklassen besonders geeignet:

(i) R^UC H„ -CO, wobei R^u eine (carbocyclische oder heterocyclische) Aryl-, Cycloalkyl-, substituierte Aryl-, substituierte Cycloalkyl-, Cyclohexadienyl- oder eine nicht-aromatische oder mesoionische heterocyclische Gruppe und η eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeuten. Beispiele für diese Gruppen schließen ein die Phenylacetylgruppe, die substituierte Phenylacetylgruppe, u.B. die Fluorphenylacetyl-, Nitrophenylacetyl-, Aminophenylacetyl-, Acetoxyphenylacetyl-, Methoxyphenylacetyl-, Methylphenylacetyl- i oder Hydroxyphenylacetyl-Gruppejdie N,N-Bis-(2-chloräthyl)-aminophcnylpropionyl-Gruppe; die Thienyl-2- und -3-acetyl-Gruppe, die 4-Isoxazolyl- und substituierte 4-Isoxazolylacetyl-Gruppe, die Pyridylacetyl-Gruppe, die Tetrazolylacetyl-Gruppe oder eine Sydnonacetyl—Gruppe. Die substituierte 4-Isoxazolyl-Gruppe kann eine 3-Aryl-5-methylisoxazol-4-yl-Gruppe sein, wobei die Arylgruppe, z.B. einenPhenyl- oder Halogenphenyl-, z.B. Chlor- oder Brom-phenyl-Rest darstellt. Eine Acylgruppe dieser Art ist die 3-o-Chlorphenyl-5-methylisoxazol-4-yl-acetyl-Gruppeo

(ii) C Hp CO-, wobei m eine ganze Zahl von 1 bis 7 darstellt. Die Alkylgruppe kann geradkettig oder verzweigt sein und ge- g wünschtenfalls durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom unterbrochen sein oder durch z.B. ein oder mehrere Halogenatome, eine Cyanogruppe, eine Carboxygruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe, eine Hydroxygruppe oder eine Carboxycarbonylgruppe (-C0-C00H) substituiert sein., Beispiele für derartige Gruppen schließen ein die Cyanoacetylgruppe, die Hexanoylgruppe, die Heptemoylgruppe, die Octanoylgruppe, die Butylthioacetylgruppe, die Chloracetylgruppe und die Trichloracetylgruppe=,

(iii) C_nHp_0-JCO-, wobei ρ eine ganze Zahl von 2 bis 7 bedeutetο Die Alkenylgruppe kann geradkettig oder verzweigt sein und gewünschtenfalls durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom unterbrochen sein. Ein Beispiel für eine derartige Gruppe ist die Allylthioacetylgruppe.

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_s »^v

(iv) R OC-CO-j worin R die oben für R^u angegebene Bedeutung

besitzt oder eine Benzylgruppe darstellt und R^v und R^w, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, eine Phenyl— gruppe, die Benzylgruppe, die Phenäthylgruppe oder eine niedere Alkylgruppe bedeuten. Beispiele für derartige Gruppen schließen ein die Phenoxyacetylgruppe, die 2-Phenoxy-2-phenylacetyl-Gruppe, die 2-Phenoxypropionyl-Gruppe, die 2-Phenoxybutyryl-Gruppe, die 2-Methyl-2-phenoxypropionyl-Gruppe, die p-Kresoxyacetyl-Gruppe und die p-Methylthiophenoxyacetyl-Gruppe·

R^V
(v) R S-C-C0-_f worin R , R und R die oben unter (iv) angege-R^w

benen Bedeutungen besitzen. Beispiele für derartige Gruppen schließen ein die S-Phenylthioacetyl-Gruppe, die S-Chlorphenylthioacetyl-Gruppe, die S-Fluorphenylthioacetyl-Gmnpe, die Pyridyl thioacetyl-Gruppe und die S-Benzylthioacetyl—Gruppe.

s s

(vi) R Z(CHp) CO-, worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt, Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und q eine ganze Zahl von 2 bis 5 bedeuten. Ein Beispiel für eine derartige Gruppe ist die S-Benzylthiopropionyl-Gruppe.

(vii) R^UCO-, wobei R^U die oben unter (i) angegebene Bedeutung besitzt. Beispiele für derartige Gruppen schließen ein Benzoyl-, substituierte Benzoyl- (z.B. Aminobenzoyl-), 4-Isoxazolyl- und substituierte 4-Isoxazolylcarbonyl-, Cyclopentancarbonyl-, Sydnoncarbonyl-, Naphthoyl- und substituierte Naphthoyl- (z.B. 2-Äthoxynaphthoyl-), Chinoxalinylcarbonyl- und irubstituierte Chinoxalinylcarbonyl-Gruppen (z.B, die 3-Carboxy-2-chinoxalinylcarbonyl-Gruppe). Andere mögliche Substituenten für die Denzoylgruppe schließen ein Alkyl-, Alkoxy«, Phenyl-, durch Carboxy substituierte Phenyl-, Alkylamido-, Cycloalkylanido-, Allylamido-, Phenyl-niedrig-alkylamido-, Morphollnocarbonyl-, Pyrrolidinocarbonyl-, Piperidinocarbony i-, Tetrahydropyridine-, Furfurylamido- oder N-Alkyl—N-anilino-Gruppen oder Derivate davon, und derartige Substituenten können in den 2- oder 2- und 6-

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BAD ORiGiNAL

AL

Stellungen stehen. Beispiele" für derartige substituierte Benzoylgruppen sind die 2,6-Dimethoxybenzoyl-, 2-Methylamidobenzoyl- und 2-Carboxybenzoyl-Gruppen. Wenn die Gruppe R eine substituierte 4-Isoxazolyl-Gruppe darstellt, können die Substituenten die oben unter (i) angegebenen sein. Beispiele für derartige 4-Isoxazolyl-Gruppen sind die 3-Phenyl-5-methyl-isoxazol~ 4-yl~carbonyl-Gruppe, die 3-o-Chlorphenyl~5-methyl-isoxazol-4~ yl-carbonyl-Gruppe und die 3-(2,6-Dichlorphenyl)-5-methyl-isoxazol-4~yl-carbonyl-Gruppe.

(viii) R^U-CH-CO-, worin R^u die oben unter (i) angegebene Bedeu-

X '

tung besitzt und X eine Aminogruppe, eine substituierte Aminogruppe (z.B. eine Acylamidogruppe oder eine durch Umsetzung der a-Aminoacylamidogruppe der 6-Nebenkette mit einem Aldehyd oder Keton, z.B. Aceton, Methyläthylketon oder Äthylacetoacetat, erhaltene Gruppe), die Hydroxygruppe, die CarboxygruDpe, eine veresterte Carboxygruppe, eine Triazolylgruppe, eine Tetrazolylgruppe, eine Cyanogruppe, Halogenatome, Acyloxygruppen (z.B. die Formyloxygruppe oder die niedrig-Alkanoyloxygruppe) oder verätherte Hydroxygruppen bedeutet. Beispiele für derartige Acylgruppen sind die a-Aminophenylacetylgruppe und die a-Carboxyphenylacetylgruppe.

R^X "■-.■"

(ix) R -C-CO-j worin R^x, R^ und R^z, die gleichartig oder ver-R²

schieden sein können, niedrig-Alkylgruppen, Phenylgruppen oder substituierte Phenylgruppen darstellen. R^x kann ebenfalls ein Viasserstoff atom sein. Ein Beispiel für eine derartige Acylgruppe ist die Triphenylmethylcarbonylgruppe.

,It ,

(x) R -NH-C-, worin R die oben für R^u angegebene Bedeutung besitzt oder Wasserstoff, eine niedrige Alkylgruppe oder durch Halogenatome substituierte niedrige Alkylgruppe bedeutet. Ein Beispiel für eine derartige Gruppe ist die Gruppe der Formel Cl(CH₂J₂NHCO. , .

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(xi)CCH ) C-CO-, worin X die oben unter (viii) angege-

2 ^ i

bene Bedeutung besitzt und r eine ganze Zahl von 1 bis 4 darstellt. Ein Beispiel für eine derartige Acylgruppe ist die 1-Aminocyclohexancarbonylgruppe.

(xii) R^aCH(NH₂)(CH₂)_kCO, worin R^a die oben für R^u angegebenen .Bedeutungen besitzt oder ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe, eine Aralkylgruppe oder eine Carboxygruppe darstellt und k eine ganze Zahl von 1 bis 10 bedeutet oder

NH„C, H„, Ar(CH₀) CO darstellt, worin g Null oder eine ganze Z h 2h 2. g ' ³

Zahl von 1 bis 10, h 0, 1 oder 2 und Ar eine Arylengruppe, z.B. die p-Phenylen- oder die 1,4-Naphthylen-Gruppe, bedeuten. Beispiele für derartige Gruppen sind in der britischen Patentschrift Nr. 1 054 806 beschrieben. Eine Gruppe dieser Art ist die p-Aminophenylacetyl-Gruppe. Andere Acylgruppen dieser Art schließen z.B. Gruppen ein,wie die o~Aminoadipoylgruppe, die sich von natürlichen Aminosäuren ableitet, und deren Derivate, z.B. die N-Benzoyl-ο -aminoadipoyl- oder die N—Chloracetyl-cT-aminoadipoyl-Gruppe.

(xiii) Substituierte Glyoxylylgruppen der Formel R -CO-CO-, worin R eine aliphatische, araliphatische oder aromatische Gruppe darstellt, z.B. eine Thienylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine mono-, di- oder tri-substituierte Phenylgruppe, wobei die Substituenten z.B. ein oder mehrere Halogenatome (F, Cl, Br oder J), Methoxygruppen, Methylgruppen oder Aminogruppen, oder ein ankondensierter Benzolring sind. In dieser Gruppe eingeschlossen sind ebenfalls die a-Carbonylderivate der oben angegebenen substituierten Glyoxylylgruppen, die z.B. mit Hydroxylamin, Semicarbazid, Thiosemicarbazid, Isoniazid oder Hydrazin gebildet werden.

Bevorzugte Arninschutzgruppen sind die Kohlenwasserstoffoxycarbonylgruppen (bei denen die Aminogruppe Teil eines Urethans

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bildet), insbesondere Alkoxycarbonylgruppen, die wie Methoxycarbonylgruppe, die Äthoxycarbonylgruppe und am bevorzugtesten die tert.-Butoxycarbonylgruppe, die Substituenten, wie Halogenatome tragen können, wie es bei der 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylgruppe der Fall ist, als auch Aralkoxycarbonylgruppen, wie die Benzyloxycarbonylgruppe, die p-Methoxybenzyloxycarbonylgruppe und die Diphenylmethoxycarbonylgruppe. Cycloalkoxycarbonylgruppen sind ebenfalls von Vorteil, insbesondere die Adamantyloxycarbonylgruppe. Die p-Nitrobenzyloxycarbonylgruppe, die selektiv durch Reduktion, z.B. durch Hydrogenolyse, entfernt werden kann, ist ebenfalls brauchbar. Penicilline, die Schutzgruppen dieser Art tragen, können durch übliche Verfahrensweisen aus 6-Aminopenamen, z.B. durch Umsetzen mit einem geeigneten Halogenameisensäureester, hergestellt werden.

3 5

Wenn die Gruppe R in der Formel I eine Gruppe-^SR darstellt, kann die Gruppe R z.B. c^e Alkylgruppe, vorzugsweise eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, z.B. eine Methylgruppe, eine Äthylgruppe,· eine Butylgruppe oder eine Isobutylgruppe; eine Aralkylgruppe, vorzugsweise mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, ζ,,Β. eine Benzyl-, Phenäthyl- oder Phenylpropyl-Gruppe; eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen im Ring, wobei andere aliphatische Ringsubstituenten mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen vorhanden sein können; oder eine monocyclische Arylgruppe, wie die Phenylgruppe oder die substituierte Phenylgruppe, bedeuten«, Derartige Gruppen können gesättigt oder ungesättigt sein und können Substituenten tragen. Die Gruppe R kann anschließend mit dem ß-Lactam-Stickstoff oder einer daran gebundenen Gruppierung cyclisiert werden,wie

es in der-Patentschrift [Patentanmeldung P ?/ .. "?«ίν/.

(Case 52286/70) (Teil 6)] der gleichen Anmelderin vom gleichen Tag beschrieben ist, und kann dazu mit Vorteil Substituenten oder reaktive Bindungen aufweisen, die die Cyclisierung mit dem ß-Lactam-Stickstoff oder einer daran gebundenen Gruppe ermöglichen. Derartige Substituenten schließen reaktive Ester-Substituenten ein, z.B. Halogenatome und aromatische und aliphatische Sulfonylgruppen, Carboxylgruppen oder veresterte Carboxylgruppen oder Aminogruppen.

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Wenn die Gruppe R eine aliphatische, araliphatische oder aromatische Gruppe darstellt, kann sie vorteilhafterweise eine der oben unter Bezugnahme auf die Gruppe R angegebenen Gruppen darstellen. Eine v/eitere nützliche Gruppe ist die 3,4-Dihydro-2H-pyran-5-yl-Gruppe.

3
Wenn R eine Acylgruppe bedeutet, stellt sie vorzugsweise eine Gruppe der Formel R CO- dar, wobei R eine aliphatische, araliphatische oder aromatische Gruppe bedeutet, die vorteilhafterweise eine der oben unter R beschriebenen Gruppen sein kann«

2
Wenn die Gruppe R in der Formel III eine Gruppe

4
darstellt, kann R Wasserstoff oder eine Blockierungsgruppe sein, die das Eintreten der Carboxylgruppe in Nebenreaktionen verhindert, und diese Gruppe kann stark variieren, da sie in dem Endprodukt nicht auftritt.

4
Im allgemeinen kann R Wasserstoff oder eine organische Gruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen sein. Obwohl die Blockierungsgruppe eine sein kann, die leicht durch Hydrolyse entfernt v/erden kann, ist dies nicht wesentlich, da es nicht notwendig ist,

4 2

daß die Gruppe R während der Abtrennung der Seitenkette R von der Verbindung der Formel III entfernt wird. Vorzugsweise ist

4
R der Rest eines Alkohols oder Phenols, z.B. der Rest eines cyclischen oder acyclischen, geradkettigen oder verzweigten Alkanols, das vorteilhafterweise 1 bis 8 Kohlensto ff atome aufweist, z.B. der Rest von Methanol, Äthanol, n-Butanol, tert.-Butanol, Hexanol, Octanol, Cyclohexanol oder Adamantylalkohol, der Substituenten tragen kann, wie Sulfogruppen, veresterte Carboxylgruppen, Acyloxygruppen, Alkoxygruppen, Aralkoxygruppen, Alkylthiogruppen, Alkoxyphenylgruppen oder aromatische heterocyclische Gruppen oder Halogenatome. Bevorzugte sub-

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- 19 -

stituierte Alkanole schließen 2,2,2-Trichloräthanol und 4-Pyridylmethanol ein. Reste von Aralkylalkoholen sind ebenfalls nützlich, insbesondere von Benzyl- und substituierten Benzylalkoholen, z.B. diejenigen, die elektronenanziehende Gruppen tragen, wie Sulfogruppen oder veresterte Carboxylgruppen, die leicht durch alkalische Hydrolyse abgespalten werden, und jene Gruppen, die Elektronendonatorengruppen tragen, wie Alkoxygruppen, die oft leicht durch saure Hydrolyse abtrennbar sind. Geeignete substituierte Benzylgruppen schließen ein die p-Methoxybenzylgruppe, die Di-p-methoxyphenylmethylgruppe, die Triphenylmethylgruppe, die Diphenylmethylgruppe und die p-Nitrobenzylgruppe; eng analoge Gruppen schließen ein die Benzoyl- ä methylgruppe, die Benzoyloxymethylgruppe und die Furfurylgruppe. Reste von Phenolen schließen z.B. ein Phenyl-, p-Methoxyphenyl~ und p-Nitrophenylgruppen.

Verbindungen der Formel ^TTI, bei denen R und R gemeinsam eine Gruppe ^R darstellen, können aus Penicillansäure-

-N=C-

1-oxyden durch Behandlung mit einer dreiwetigen Phosphorverbindung hergestellt werden. Die dreiwertige Phosphorverbindung kann ein Tri-(niedrig-alkyl)-phosphit sein, z.B. Trimethyl— phosphit.

Die Ausgangsverbindungen der Formel III, bei denen R eine ^ Phenylacetamidogruppe und R eine Acylgruppe darstellen, sind ebenfalls neue Verbindungen und stellen somit ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung dar« Sie können aus Penicillansäure-1-oxyden durch Behandlung mit einer dreiwertigen Phosphorverbindung in Gegenwart eines Acylierungsmittels, z.B. eines Anhydrids oder eines gemischten Anhydrids einer Carbonsäure, erhalten werden. Die dreiwertige Phosphorverbindung kann z.B. ein Tri-niedrig-alkyl-phosphit, z.B. Trimethylphosphit, sein. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, z.B. einem Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie Benzol oder Toluol, oder in einem Ester, wie Äthylacetat durchgeführt, oder es kann ein Überschuß des Acylierungsmittels, wenn es flüssig ist,als Lösungsmittel dienen. Verbesserte Ausbeuten können

109887/1922

BAD ORIGINAL

durch Zugabe eines Erdalkalimetallcarbonats, z.B. Calciumcarbonat,in das Medium erzielt werden.

3* 5

Wenn R eine Gruppe -SR bedeutet, kann das Ausgangsmaterial nach den in der Patentschrift . ... ... [Patentanmeldung

P ^If³Ai'.? (Case 52288/70) (Teil 5)] der gleichen Anmelderin vom gleichen Tag beschriebenen Methoden hergestellt werden,

5
Wenn R eine aliphatische, araliphatische oder aromatische Gruppe bedeutet, kann das Ausgangsmaterial durch das in der

Patentschrift [Patentanmeldung P £/ 11 I?.^U:J⁷ (Case.

52286/70) (Teil 6)] der gleichen Anmelderin vom gleichen Tag beschriebene Verfahren hergestellt werden.

Wenn R eine Dihydropyranylgruppe bedeutet, kann das Ausgangsmaterial nach dem Verfahren von Barton et al. (Chem.Comms., 19 70, Seiten 1683 bis 1684) erhalten werden.

Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung weiter erläutern. Alle Temperaturen sind in°C angegeben. Die Säulenchromatographie erfolgte unter Verwendung von Merck-Silicagel. Die verwendeten Lösungsmittel sind in den einzelnen Beispielen angegeben. Die NMR-Spektren wurden mit Hilfe einer Varian HA 100-Vorrichtung, wenn nicht anders angegeben, gemessen. Die Integrale stimmten mit den angegebenen Protonenanzahlen überein. Die Zeichen für die Kupplungskonstanten (J) wurden nicht bestimmt.

BAD ORIGINAL

10 9 8 8 7/1922

Beispiel 1

a) 2',2',2'-Trichloräthyl-a-isopropenyl-a-[3-benzyl-4,7-diaza-6-oxo-2-thia-l(R),5(R)-bicyclo-[3.2.o]-hept-3-en~7-yl]-acetat

2,2-Dimethyl-3oc-(2,2,2-trichloräthoxycarbonyl)-6ß-phenylacetamidopenarn-lß-oxyd (13,6 g, 0,0304 Mol) wurde mit 10 ml (0,085 Mol) Trimethylphosphit während 39 Stunden in 500 ml Benzol unter Rückfluß gehalten- Nach dem Waschen mit Wasser (4 χ 100 ml) wurde die Mischung eingedampft und ergab einen schwachgelben Feststoff, der aus Äthanol umkristallisiert wurde und 2¹,2·, 2^I-Trichloräthyl-α-isopropenyl-α·-[3-benzyl-·4,7-diaza-6-oxo-3-thia-l(R),5(R)»·bicyclo-[3.2.o]-hept-3-en-7-yl]~ acetat ergab (5,65 g, 45 %), F = 150°C, [a]^⁷ -121° (c 1,00, Dioxan), IR-Spektrum V _max (CHBr₃) 1768 (ß-Lactam), 1755 (CO₂CH₂CCl₃), 915 (=CH₂) und 766 cm""¹ (CCl₃), NMR-Spektrum T (CDCl₃) 2,71 (5-Protonen-Singulett; Phenyl-Protonen), 4,01 und 4,12 (zwei 1-Protonen-Dubletts, J 4 Hz.; ß-Lactam-Protonen), 4,89 und 4,98 (zwei 1-Protonen-Dubletts, J 1 Hz. 5 =CH₂), 5,02 (1-Protonen-Singulett; ^CHCOO), 5,20 (2~Protonen-Singulett; -CH₀CCl^), 6,12 (2-Protonen-Singulett; -CH₀Ph) und 8,27 (3-Pro-

C. J -~c.

tonen-Singulett; -CH₃).

Analyse; C₁₈H₁₇N₂SO₃Cl₃ (447,5)

Berechnet: C 48,3 H 3,8 N 6j3 S 7,2 Cl 23,75 % Gefunden: 48,1 3,9 6,4 7,1 23,2%

Die methanolischen Mutterlaugen von der Umkristallisation enthielten 13 % Ausgangsmaterial und 2·,2',2'-Trichloräthyl-a-isopropylidenyl-a-[3-benzyl-4,7-diaza-6-oxo-2-thia-l(R),5(R)-bicyclo-[3.2.o]-hept-3-en-7-yl]-acetat (42 %). Die Dünnschichtchromatographie und das NMR—Spektrum stehen im Einklang mit einer Mischung dieser zwei Verbindungen; vgl. Stufe b)·

b) 2',2',2'-Trichloräthyl-a-isopropylidenyl-a-[3-benzyl-4,7-diaza-6-oxo-2-thia-l(R),5(R)-bicyclo-[3.2.03-hept-3-en-7-yl]-acetat

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2 g (0,0045 Mol) 2',2',2'-Trichloräthyl-a-isopropenyl-a-f^- benzyl-4, V-diaza-e-oxo-^-thia-l (R), 5 (R )-bicyclo-[ 3 . 2. Oj-hept-3_en-7-yl]-acetat wurden mit 0,2 ml (0,0015 Mol) Triäthylamin in 30 ml Äthylacetat während 30 Minuten bei 21°C verrührt. Die Mischung wurde durch 100 g Silicagel filtriert, wobei man mit Äthylacetat (150 ml) eluierte. Diese Lösung wurde eingedampft und ergab 2·,2·,2'-Trichloräthyl-a-isopropylidenyl-a-fS-benzyl-4,7-diaza-6-oxo-2~thia-l(R),5(R)-bicyclo-[3.2.o]-hept-3-en~7-yl]-acetat (2,07 g, 103 %) in Form eines farblosen Öls, [«]_D +29° (c 1,00, Dioxan), IR-Spektrum V (CHBr.), 1760 •(ß-Lactam), 1730 (COOCH₂CCl₃),1610 ( >C=N-) und 760 cm" (-CCl₃), NMR-Spektrum -C(CDCl₃) 2,65 (5-Protonen-Singulett; Phenyl-Protonen), 3,86 (2-Protonen-Singulett; ß-Lactam-Protonen), 5,01 und 5,39 (zwei I-Protonen-Dubletts, Zweige eines Quartetts, J 12 Hz; -CH₂-CCl₃), 6,09 (2-Protonen-Singulett; -CH₂Ph) und 7,71 und 8,31 [zwei 3-Protonen-SingulettsJ=C(CH₃)₂J.

c) 3-Benzyl-4,7-diaza-6-oxo-2-thia-l(R),5(R)-bicyclo-[3.2»0J-hept-3—en
(i) Durch Ozonolyse

Ozonisierter Sauerstoff (35 1 pro Stunde) wurde durch eine Lösung von 2¹,2·,2'-Trichloräthyl-oc-isopropylidenyl-a-fS-benzyl-4, 7-diaza-6-oxo-2-thia-l(R),5(R)-bicyclo-[3.2.o]-hept-3-en-7-yl]-acetat (5 g, 0,011 Mol) in'100 ml Methanol unter heftigem Rühren bei 0 C während 40 Minuten geleitet. Die Dünnschicht— Chromatographie zeigte dann an, daß kein Ausgangstnaterxal mehr verblieben war. Nach dem Vertreiben des Ozons aus der Lösung wurde Natriummetabisulfit (10 g) in 50 ml V/asser zugegeben. Das Methanol wurde bei vermindertem Deuck eingedampft und der wäßrige Rückstand mit Natriumcarbonat auf einen p„-Wert von 8 eingestellt. Diese Mischung wurde mit 3 χ 100 ml Äthylacetat extrahiert, mit 2 χ 100 ml Wasser gewaschen und zu einem fast weißen Feststoff (2,13 g) eingedampft. Dieser Feststoff wurde in 50 ml Äther aufgeschlämmt und ergab 3-Benzyl-4,7-diaza-6-oxo-2-thial(R),5(R)-bicyclo-[3.2.0]-hept-3-en (1,11 g, 56 %) in Form eines weißen Feststoffes, F = 181 bis 183°C, [a]^⁷ +84,5° (c 1,00, Tetrahydrofuran), Dünnschichtchromatogramm R_f = 0,53 (Äthyl-

!09887/1922 _{BAD 0RIG1NAL}

- 23 ...
acetat/ßenzol = 2/l), IR-Spektrum V_m=v (Nujol) 3190 (NH), 1735 und 1710 cm (ß-Lactani), NMR-Spektrum (100 MHz, dg -DMSO, τ ) 1,10 (NH), 2,73 (C₆H₅), 4,06 (1-Protonen-Multiplett, H₅), 4,45 (Dublett, J = 4 Hz, H₁), 6,10 (PhCH₂).

(ii) Durch Oxydation mit: Kaliumperrnanqanat

1,5 g (0,0096 Mol) Kaliumpermanganat und 1,1 g Magnesiumsulfat in 30 ml Wasser wurden zu einer heftig gerührten Lösung von 2·,2',2'-Trichloräthyl-a-isopropylidenyl-a-f3-benzyl-4,7-diaza-6-or_o-2-thia-l(R),5(R)-bicyclo~[3.2.o]-hept-3~en-7-yl]-acetat (5,16 g, 0,0115 Mol) in 60 ml Äthanol bei 20⁰C gegebene Dann wurde weiteres Kaliumpermanganat (4x1 g-Portionen, 0,025 Mol) in halbstündigen Intervallen zugegeben, bis die Dünnschichtchromatographie kein verbleibendes Ausgangsmaterials mehr anzeigte. Das Äthanol wurde unter vermindertem Druck verdampft, und der wäßrige Rückstand wurde mit Natriumcarbonat auf einen ρ -Wert von 8 eingestellt. Nach dem Rühren mit Äthylacetat (100 ml) während 10 Minuten wurde die Mischung filtriert und der Rückstand gut mit 100 ml Äthylacetat gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, und die wäßrige Schicht wurde mit 2 χ 100 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit 3 χ 100 ml Wasser gewaschen und zu 2,03 g eines braunen Peststoffs eingedampft. Dieser Feststoff wurde über Silicagel (200 g) in Äthylacetat/Petroläther (Siedepunkt 60 bis 8O⁰C) chromatographiert, so daß man 3-Benzyl-4,7-diaza-6-oxo-2-thia-l(R),5(R)-bicyclo~[3.2.o]-hept-3-en erhielt (1,61 g, 63,7 %), F = 181 bis 183°C, [a]^⁷ +65° (c 1,00, Tetrahydrofuran), Dünnschichtchromatogramm R^ 0,52 (Äthylacetat/ Benzol = 2/l). Das NMR-Spektrum steht im Einklang mit einer Standardprobe.

Beispiel 2

21_t2«, 2^t-Trichloräthyl-(3R,4R)-α·-isopropenyl-α-[4-acetylthio-3-phenylacetamidoazetidin-2-on-l-yl]-acetat

19,26 g (O,O4 Mol) 2',2·,2'-^Trichloräthyl-(IS,3R,5R,6R)-2,2-dimethyl—6—pherrylacetamidopenam-S-carboxylat wurde mit 19,1 ml

109887/1922 bad original

- sato

(0,2 Mol) Essigsäureanhydrid und 9,44 ml (0,08 Mol) Trimethylphosphit in 200 ml Toluol 5 Stunden unter Rückfluß gehalten. Nach dem Waschen mit 3 χ 200 ml Wasser wurde die Mischung zu einem gelben Harz eingedampft, das mit Äther aufgeschlämmt wurde, um 2',2',2'-Trichloräthyl-ilR,5R)-a-isopropenyl-a-[3-benzyl-4,7-diaza-6-oxo-2-thia-bicyclo-[3.2.o]-hept-3-en-7-yl]-acetat (1,56 g) abzutrennen. Das Ätherfiltrat wurde eingedampft und über Silicagel chromatographiert, wobei man mit 30%-igem Äthylacetat in Benzol eluierte. Nach weiteren 7,83 g Bicyclohepten eluierte man mit dem Lösungsmittel 2',2·,2'-Trichloräthyl-(3R,4R J-a-isopropenyl-oc-^-acetylthio-S-phenylacetamidoazetidin-2-on-l~yl]-acetat in Form eines Schaums (10,7 g, 52 %), [a]p° -37,5° (c 1,00, Dioxan), IR-Spektrum ^ _max^ (CHBr₃) 3448 (NH), 1770 (ß-Lactam), 1760 (Ester), 1700 (COCH₃), 1682 und 1513 (Amid) und 913 cm"¹ (=CH₂), NMR-Spektrum (CDCl₃, Z") 2,68 (Singulettj Phenyl-Protonen), 3,60 (Dublett, J 7 Hz; CONH), 4,09 (Dublett., J 5 Hz; C-4H), 4,62 (doppeltes Dublett, J 7,5 Hz; C-3H), 4,88, 4,94 und 5,19 ON-CH^ und =CH₂~Signale), 5,12 und 5,28 (Dubletts, Zweige eines Quartetts, J 12 Hz; -CH₂CCl₃), 6,40 (Singulett; PhCH₃-), 7,78 (Singulett; COCH₃) und 8,10 (Singulett; -CH₃).

Beispiel 3 (Teil 1)

2' ,2*,2'-Trichloräthyl-(3R,4R)-a-isopropyliden-g-(4-acetylthio-3-phenyl'acetamidoazetidin-2-on-l-yl)--acetat

1,28g (0,025 Mol) 2',2^!,2«-Trichloräthyl-(3R,4R)-a-isopropenyla-(4-acetylthio—3-phenylacetamidoazetidin-2~on~l-yl)-acetat wurden mit 0,13 ml Triäthylamin in 10 ml Äthylacetat während 30 Minuten bei 20°C verrührt. Die Mischung wurde über Silicagel filtriert, wobei mit Äthylacetat eluiert wurde. Das Verdampfen des Äthylacetats ergab 2',2■,2•-Trichloräthyl-(3R,4R)-a-isopropyliden-a-(4-acetylthio-3-phenylacetamidoazetidin-2-on-'l-yl)-acetat in Form eines Schaums (1,14 g, 89 %), [α]^° +11,6° (c 1,00 Dioxan), IR-Spektrum \> _{m = v} (CHBr.,) 3435 (NH), 1773 (ß-Lactam),

lUciX · ό Λ

1732 (Ester), r-1689 (COCH₃) und 1689 und 1512 cm (Amid), NMR-Spektrum (CDCl₃ T"') 2,67 (Singulett; Phenyl-Protonen), 3,fiS- 4.Dublett, J 7Hz; CONH), 3,94 (Dublett, J 7 Hz; C-4H),

10 9 8 8 7/1922

BAD

4,85 (doppeltes Dublett, J 7,5 Hz; C-3H), 5,11, 5,28 (Dubletts, Zweige eines Quartetts, J 12 Hz; CH₂CCl₃), 6,35 (Singulett; PhCH₂-), 7,71 und 7,88 [singuletts;(CH₃ ) ₂] und 7,83 (Singulett; COCH₃).

Beispiel 3 (Teil 2)
(3R,4R)-4-Acetylthio~3-phenylacetamidoazetidin--2-on

1,1 g (0,0022 Mol) 2«,2',2'-Trichloräthyl-(3R,4R)-cc-isopropyliden-a—^-acetylthio-S-phenylacetamidoazetidin^-on-l-yl)-acetat wurden in 20 ml Methanol bei 0° verrührt, währenddem man einen Strom von ozonisiertem Sauerstoff (35 l/stunde) während 20 Minuten durchleitete. Dann wurde Natriummetabisulfit (0,5 g) in 10 ml.Wasser zugegeben und das Methanol unter vermindertem Druck verdampft. Der wäßrige Rückstand wurde mit 3 χ 100 ml Äthylacetat extrahiert, und die vereinigten· organischen Schichten wurden mit 3 χ 100 ml Wasser gewaschen. Das Äthylacetat wurde verdampft, und das verbleibende gelbe Öl wurde mit 5 ml Äther verdünnt« Aus dieser Lösung schieden sich Kristalle von (3R,4R)-4-Acetylthio-3-phenylacetamidoazetidin-2-on ab (0,15 g, 25 %), [a]p° 4-5 7,5° (c 1,00 Dioxan), F = 110 bis 111°C, IR-Spektrum

V (CHBr₀) 3690 (V/asser), 3420 und 3330 (NH), 1780 (ß-Lactam), rnax. 3 ,,

1700 (COCH₃) und 16 80 und 1510 cm .(CONH), NMR-Spektrum (dg -DMSOj-c) 1,04 (Dublett, J 8 Hz; C-3 NH), 1,13 (Singulett; ß-Lactam NH_-), 2,67 (Singulett; Phenyl-Protonen), 4,49 (Dublett, J 4 Hz; C-4H), 4,66 (doppeltes Dublett, J 8,4 Hz; C-3H), 6,48 (Singulett; PhCH_₂~) und 7,6 8 (Singulett; COCH₃).

Analyse; C₁₃H₁₄N₂O₃SO-SH₂O (287)

Berechnet: C 54,3 H5,2 N9,8 S 11,1% Gefunden: 54,5 5,0 9,7 10,1 %

Beispiel 4

(lR,5R)-4,7-Diaza-6-oxo-3-phenoxymethyl-2-thiab.icyclo-[3.2.o]-hept-3-en

Eine Lösung von 10 g (0,022 Mol) 2",2",2ⁿ-Trichloräthyl-2-isopropyliden-2-[(I¹R,5'R>~4',7'-diaza-6'-oxo-3^t-phenoxymethyl-2·-

1098877 1922

^RAD ORIGINAL

thiabicyclo-[3^f .2' .0']-hept-3'-en-7^f-yl]-acetat (Cooper und Jpse, J.Arn.Chem.Soc., 1970, 9_2_, 2575) in 400 ml Methanol wurde auf 0°C abgekühlt, und dann wurde während 1 Stunde Ozon durch die gerührte Lösung geleitet, wonach die Dünnschichtchromatographie die Abwesenheit des Ausgangsmaterials anzeigte. Eine Lösung von Natriummetabisulfit (6,5 g) in 20 ml Wasser wurde dann zugegeben und die Mischung unter vermindertem Druck zu einem kleinen Volumen eingedampft. Die Behandlung mit gesättigter Natrxumhydrogencarbonatlosung, die Zugabe von Äthylacetat, die Abtrennung der organischen Phase, das Waschen mit Wasser, das Trocknen und das Eindampfen ergab die Titelverbindung in Form von farblosen Kristallen (1,3 g, 25,5 %), F = bis' 153°C. [a]p² +107° (c 1, Tetrahydrofuran), IR-Spektrum V (CHBr₀) 3386 (NH), 1780 (ß-Lactam), 1619 (C=W) und 750 cm (Ph), NMR-Spektrum (60 MHz, CDCl₃-J;) 1,68 (NH), 2,5 bis 3,2 (Ph), 3,95 (Multiple«: 5-H), 4,49 (Dublett, J 5 Hz, 1-H) und 5,05 (0 CH₂ Ph)-

Analyse: C₁₁H₁₀N₂O₃S

Berechnet: C 56,4 H 4,3 N 12,0 S 13,7 % Gefunden: ' 56,6 4,5 11,7 13,2 %

BAD ORiGfMAL 109887/1922

Claims (1)

1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

   .3a

   NH

   SR'

   worin R ^a und R ^a Gruppen R bzw,

   R³ darstellen, wobei R¹.

   eine blockierte Aminogruppe einschließlich der Formel -NHCOR (wobei -COR eine Acylgruppe mit 1 bis 21 Kohlen-

   3 stoffatomen bedeutet) darstellt und R eine Acylgruppe, eine aliphatische, aromatische oder araliphatische Gruppe oder eine Gruppe -SR (wobei R eine, aliphatische, araliphatische, cycloaliphatische oder aromatische Gruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen darstellt) oder eine Gruppe der Formel

   .1

   S-

   II

   NH

   (worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt) bedeutet

   darstellen,

   oder R und R gemeinsam die Gruppe

   -N=C-

   v/obei R den Rest einer Acylgruppe -COR bedeutet, worin die Acylgruppe 1 bis 21 Kohlenstoffatome aufweist und,wobei das

   109887/1922

   Kohlenstoffatom der Gruppe -N=C- an das Schwefelatom der Verbindung der Formel I gebunden ist, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

   3a

   N-R

   III

   2
   worin R eine Gruppe

   s*·

   CH,

   ^CH

   CH,

   CH.

   CH

   3 CH.

   oder

   bedeutet, R Wasserstoff oder eine Carboxylblockierungsgruppe und R ^a und R ^a die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit der Ausnahme, daß R ^a eine Acylgruppe, eine aliphatische, aromatische oder araliphatische Gruppe oder eine Gruppe -SR bedeutet (wobei R" eine aliphatische, araliphatische, cycloaliphatische oder aromatische Gruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen bedeutet) oder eine Gruppe der Formel'

   109887/1922

   IV

   darstellt, eineroxydativen Spaltung unterzieht, wodurch

   2
   die Gruppe R entfernt wird.

   2o) Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die oxydative Spaltung mit Hilfe von Ozon, einem Permanganat, einem Manganat, einem Vanadat, Osmiumtetroxyd oder einem Bleitetraacylat erfolgt, wobei die oxydative Spal-

   2
   tung, wenn die Gruppe R eine Gruppe der Formel

   CH.

   (wobei R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt) darstellt, unter Isomerisierungsbedingungen. durchgeführt

   2
   wird, wodurch die Gruppe R zunächst zu einer Gruppe der Formel

   \ ^ CH^

   CO₂R

   CH.

   (worin R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt) isomerisiert wird.

   3.) Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Isomerisierungsbedingungen durch eine Base geschaffen werden,

   4.) Verfahren gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Base ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxyd, ein

   109 887/192 2

   ^AD ORIGINAL,

   - 3ü. ~

   Alkalimetallcarbonate Aluminiumoxyd, ein tertiäres Min, eine heterocyclische Base oder ein Alkalirnetallalkoholat ist.

   5.) Verfahren gernäß einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die oxydative Spaltung in Gegenwart eines polaren organischen Lösungsmittels erfolgt»

   6.) Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Forrael III eine Verbindung

   2 4

   ist, worin die Gruppe R eine Gruppe darstellt, in der R Wasserstoff oder den Rest eines Alkohols oder Phenols bedeutet, wobei der Alkohol oder das Phenol gewünrchtenfalls substituiert sein können«

   7.) Verfahren gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß R eine 2,2,2-Trichloräthyl-, 4-Pyridylrnethyl-, p-i-Iethoxybenzyl-, Di-p-methoxyphenylmethyl-, Triphenyi netfryl—, Diphenylmethyl-, p—ifitrobensyl-, Benzoylmethyl-j Benzoyloxymethyl-, Furfuryl—, Phenyl-, p-Methoxyphenyl« oder p—Wit.rophenyl—Gruppe ist_o

   8.) Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel III, worin

   R oder R gemeinsam die Gruppe -N=C- bilden, wobei R der Rest einer Acylgruppe -COR ist, die 1 bis 21 Kohlenstoffatome aufweist, der oxydativen Spaltung unterzogen wird, wodurch eine Verbindung der Formel I, worin R^±n und R ^a die für die Verbindung der Formel III angegebenen Bedeutungen besitzen, erhalten wird.

   9.) Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindungen der Formeln I und III Verbindungen sind, bei denen die Gruppe I
   methylamino— oder Onium-Gruppe ist,

   düngen sind, bei denen die Gruppe R eine Urethan—, Aryl-

   BAD ORIGINAL 109887/1922

   10.) Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch ge~

   3a
   kennzeichnet, daß die Gruppe R in den Formeln-I und III eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Ar— alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen im Ring, die andere aliphatische Ringsubstxtuenten mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen tragen kann, oder eine monocyclische Arylgruppe; eine Gruppe der Formel -SR , wobei R eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Aralkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen im Ring, die andere aliphatis'che Ringsubstituenten mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen tragen kann, oder eine monocyclische Arylgruppe bedeutet, oder eine Gruppe der Formel R CO, worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Aralkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil oder eine monocyclische Arylgruppe darstellt.

   11.) Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gele
   kennzeichnet, daß die Gruppe R eine Phenylacetamido—

   gruppe ist.

   12ο) Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppe R eine Phenoxyacetamidogruppe ist.

   13.) Verbindungen der allgemeinen Formel

   BAD ORIGINAL 109887/1922

   i i^: s -.

   worin R eine blockierte Aminogruppe einschließlich einer Gruppe der Formel -NHCOR (worin -COR eine Acylgruppe mit 1 bis 21 Kohlenstoffatomen bedeutet) und R ^a eine Acylgruppe

   * la 3a R

   bedeuten oder R und R gemeinsam die Gruppe V *

   -N=C-

   darstellen, worin R den Rest einer Acylgruppe -COR, die 1 bis 21 Kohlenstoffatome aufweist, darstellt und worin das Kohlenstoffatom der Gruppe R an das Schwefelatom der

   -N=C-Verbindung der Formel I gebunden ist.

   14.) Verbindungen der allgemeinen Formel

   N
   H

   worin R den Rest einer Acylgruppe -COR darstellt, die 1 bis 21 Kohlenstoffatome aufweist.

   fe 15.) Verbindungen gemäß Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppe R eine Phenylacetamidogruppe bedeutet.

   16.) Verbindungen gemäß Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppe R eine Phenoxyacetamidogruppe darstellt.

   17.) Verbindungen der allgemeinen Formel

   BAD ORIGINAL 109887/1922

   VII

   2
   worin R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt,

   1 3

   R eine Phenylecatamidogruppe und ^: K eine Acylgruppe bedeuten.

   10 9887 Π3-22'

   BAD ORIGINAL