DE2138323A1

DE2138323A1 - Chemische Verbindungen

Info

Publication number: DE2138323A1
Application number: DE19712138323
Authority: DE
Inventors: William George Elphinstone Stoke Poges Buckinghamshire Hewitt Graham Northolt Middlesex Underwood, (Großbritannien)
Original assignee: Glaxo Laboratories Ltd
Current assignee: Glaxo Laboratories Ltd
Priority date: 1970-07-31
Filing date: 1971-07-30
Publication date: 1972-02-10
Also published as: ES393800A1; AU3184371A; BE770727A; AT324566B; ATA281473A; JPS554113B1; FR2104819B1; GB1368233A; FR2104819A1; AU467354B2; AT329073B; CH592097A5; DE2166022A1; CH591504A5; CH594679A5; NL7110612A

Description

Dr. F. Zumsteln sen. - Dr. E. Assmann Dr. R. Koenigsbsrger - Dlpl.-Phys. R, Holzbauer - Dr. F. Zumsteln Jun.

PATENTANWÄLTE

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8 MÜNCHEN 2.

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CASE 25·99 ~ 182 (Relay Compounds Teil 2/4-)

GlAXD. EABOBAIOBIES LIICETED, Middlesex/Großbritannien

"Chemische Verbindungen"

Die vorliegende Erfindung betrifft neue halbsynethetische Zwischenprodukte oder Schlüsselverbindungen für die Herstellung von Cephalosporinen, Penicillinen und verwandten antibiotischen ß-Lactamverbindungen die selbstphysiologisch aktiv sind.

Die erste Totalsynthese eines Cephalosporinantibiotikums wurde von R.B. Woodward {J.A.C.S., 1966, 88 (4), 852) er-

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reicht, der von L( + )-Cystein ausging und über etv/a acht Synthesestufen zu einem ß-Iactam (i) gelangt^ das dann gemäß der folgenden Reaktionssequenz in ein Cephem (IiI) überführt wurde.

O.COlT

(i)

CO.0.CH₂CCl

(ii)

00.0.CH₂CCl₃

H H

HolT—r

CHO

BAD ORIGINAL

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Die Verbindung (i) stellt somit ein wertvolles Zwischenprodukt für die Herstellung von Cephalosporinen und anderen ß-Lactamantibiotika dar. Durch die Reaktion mit einem analogen Aldehydreagenz ist es ebenfalls möglich, die Verbindung (i) in ein Penicillin zu überführen, und es versteht sich, daß in dieser Weise Penicillinemit unterschiedlicher Substitution am 5-gliedrigen Ring hergestellt werden könnoa.Ähnlich können durch Ersatz des 2,2,2-Trichloräthyl-3»3-diformylacrylatreagenz durch geeignete substituierte Alternatiwerbindungen eine Reihe von Cephalosporinanaloga hergestellt werden.

S.B. Woodward ging von L(+)-Cystein aus, um eine Gesamtsynthese su ermöglichen. Jedoch ist dieses Material relativ teuer und was noch wichtiger ist, erfordert dessen Umwandlung in ein ß-Lactam mit der entsprechenden stereochemischen Konfiguration eine äußerst vorsichtige Steuerung der Stereoehemie und das an mehreren Stellen. Es wurde nun gefunden, daß Zwischenprodukte, die analog-zu der Woodward'sehen Verbindung (i) sehr ähnlich sind, aus Penicillinen hergestellt werden können; diese Umwandlung verläuft leichter und über weniger Stufen und hat den Vorteil, daß man von einem ß-Lactam der forderliehen sterischen Konfiguration ausgeht.

Weiterhin sind Penicilline, insbesondere Penicilline G und Penicillin V im allgemeinen billiger herzustellen als L(+)-Cystein, z.B. durch Fermentierung«

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Die vorliegende Synthese beruht auf der latsache, daß die Reaktion eines Penicillinsulfoxids mit einer dreiwertigen Phosphorverbindung zu einer Spaltung der 1,2-Bindung mit anschließendem Einfangen (trapping) des Schwefelatoms durch die Carbonylgruppe der 6-Acylamidogruppe führt, so daß man ein Thiazolin erhält. Jedoch beläßt diese Spaltung den Rest des Thiazolidinrings des ursprünglichen Penicillins am Stickstoffatom im ß-Lactamring und um Zwischenprodukte zu erhalten, die eng analog zu der Woodward' sehen Verbindung (i) sind, die eine weitere Funktionalisierung am Stickstoffatom und eine anschließende Bildung eines weiteren Ringes gestattet, muß dieser Rest entfernt werden. Eine derartige Spaltung zu einem Penicillansäureester-1-oxid ist in der Patentschrift

(Patentanmeldung (GASE Nr. 37186/70 und

52289/70)) der gleichen Anmelderin vom gleichen 5ag beschrieben, wobei die Abtrennung der an das Stickstoffatom gebundenen Seitenkette durch ein oxidatives Verfahren erfolgt.

Es wurde nun gefunden, daß Penicillin-1-oxide, die in der 3-Stellung eine Hydroxyl- oder Aminogruppe tragen, bei der Spaltung mit einer dreiwertigen Phsophorverbindung spontan die N-gebundene Seitenkette eliminieren. Wenn weiterhin die Hydroxyl- oder .Aminogruppe in geschützter Form, d.h. in Form eines Derivats, das selektiv in eine HydroxyI- oder Aminogruppe überführt werden kann, vorliegt, kann die Seitenkette, die an das Stickstoffatom in dem ß-Lactam gebunden ist, wenn sie nicht spontan eliminiert wird, leicht durch anschließende Spaltung der geschützten G-ruppen entfernt werden. Der Ausdruck "geschützte Hydroxyl- und Aminogruppen" bedeutet Gruppen, die leicht in freie Hydroxyl- oder Aminogruppen, z.B. durch Hydrolyse, durch Reduktion oder durch Hydrogenolyse überführt werden können.

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Penicillin-i-oxide, die derartige Gruppierungen in der 3-Stellung aufweisen, sind somit wertvolle Zwischenprodukte zur Umwandlung von Penicillinen in neue Ringstrukturen und gemäß der vorliegenden Erfindung werden Verbindungen der !Formel I

R¹CONH _. ff X (D

geschaffen, worin R CO eine Acylgruppe mit 1 bis 21 Kohlenstoffatomen, z.B. eine der vielen Acylgruppen, die in den 6-Acylamidogruppierungen bekannter Penicilline vorkommen,

ρ
R eine Hydroxyl·- oder Aminogruppe oder eine geschützte Hydroxyl- oder Aminogruppe und X SO in der α- oder ß-Kon-

2
figuration bedeuten. Die Gruppe R kann in der α- oder ß-Konfiguration vorliegen, jedoch ist die cL-Konfiguration bevorzugt·

Zusätzlich zu deren Verwendung als Zwischenprodukte, wie sie im folgenden beschrieben werden wird, zeigen die Verbindungen der allgemeinen Formel" I, wie sie oben definiert wurden, eine Aktivität gegenüber Parasiten, z.B. Würmern und insbesondere zeigt die Verbindung 1S,3S,5R,6R-2,2-DijDethyl-3^-hydroxy-6-phenylac etylamidopenam-1-oxid V/irkung gegen Nippostongylus muris und Ascaridia galli.

1 ? Die neuen Verbindungen der Formel I, worin R , R und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, können gemäß den Reaktionsfolgen, die in dem folgenden Reaktionsschema,

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das ebenfalls die Herstellung der Verbindung der Formel I erläutert^ in reaktive Zwischenprodukte überführt werden, die analog der oben angegebenen Verbindung I sind.

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r 7 -

R¹COM

R¹CONH

COOH

R¹CONH

H'

ο?

,— N

X = SO

χ = so

R = blockier- \R ⁼ te Hydroxy- oder Aminopruppe

oder

III

N S

R¹H HN ^S

0"

R'

R H

H,- -I h Ji

L NH

(CHJ, C. CO. N S

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1 2

Bei dem obigen Reaktionsschema besitzenR und R die oben angegebene Bedeutung und X stellt ein S-Atom oder eine SO-Gruppe in der cc- oder ß-Konfiguration dar. Die Verbindung der Formel I kann durch Umsetzen mit einer dreiwertigen Phosphorverbindung in ein Thiazolin der Formel II oder IV überführt werden. Das Thiazolin IV kann z.B. durch Verwen- · dung von Aluminiumamalgam in das Thiazolidin V überführt werden, wie es in der Patentschrift

(Patentanmeldung (CASE NR. 37187/70 (Seil 3))

der gleichen Anmelderin vom gleichen Tag beschrieben ist. Das Thiazolin II kann durch Abtrennung der Kette

wie es im folgenden beschrieben werden wird, in das Thiazolin IV überführt werden oder kann zu einem Thiazolidin III reduziert werden, bevor die Seitenkette unter Bildung des gewünschten Thiazolidine V abgetrennt wird. Das letztere kann dann z.B. mit der von Woodward verwendeten tert.-Butoxycarbonylgruppierung am Stickstoffatom geschützt werden, so daß man eine der Woodward'sehen Verbindung (i) eng analoge Verbindung erhält (worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt), die sich nur mit Hinblick auf die gem-Dimethylgruppen unterscheidet und die mit Reagentien derart wie 2,2,2-Trichloräthyl-^^-diformylacrylat unter Bildung von Cephalosporinringverbindungen (iii), die identisch mit den von Woodward sind, umgesetzt werden kann.

Es sei noch bemerkt, daß das erfindungsgemäße Verfahren den Vorteil hat, daß man von leicht zugänglichen Ausgangsma-

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terialien, insbesondere durch Fermentierung hergestellten Penicillinen ausgehen kann und daß die sterische Konfiguration des ß-Iactamrings durchwegs beibehalten wird. Bei gewissen halbsynthetischen Verfahren, die zur Umwandlung von natürlichen Penicillinen in neue analoge Verbindungen sowohl der Penicillin- als auch der Cephalosporin-Reihe vor geschlagen wurden, war es notwendig, die Acylgruppe in der 6-Acylamidogruppe zu entfernen. Jedoch sind derartige Verfahren in gewissen Fällen schwierig durchzuführen. Ein Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, daß diese Acylgruppe im Verlauf der Cyclisierung ohne Zuhilfenahme dieser bekannten Verfahren beseitigt wird.

TJm die Woordward^!sehe Verbindung der Formel (iii) in ein aktives Antibiotikum zu überführen, kann sie einer Acylierung der 7-Aminogruppe, z.B. unter Verwendung eines Acylhalogenids unterzogen werden, wodurch viele verschiedene 7-Acylamidosubstituenten eingeführt werden können, z.B. Phenyl-, Phenoxy- oder Thienylacetamido-Gruppen. Die veresterte 4-Carboxylgruppe kann z.B. durch Hydrolyse entestert werden. Cepheme, die eine 3-IOrmylgruppe aufweisen, zeigen antibiotische Aktivität. Sie können ebenfalls in eine Vielzahl von aktiven Cephemäntibiotika überführt werden, z.B. durch Reduktion der Formylgruppe der Gruppe

₂ oder durch Reaktionen der Wittig-Art, so daß man 3-Vinylcepheme erhält. Bei derartigen Umwandlungen ist es wünschenswert, die Δ, -Verbindungen in ihre Δ -Isomere umzuwandeln.

Bei der Spaltung einer Verbindung der Formel I, worin X SO bedeutet unter Bildung eines Thiazoline der Formel II oder IV kann das dreiwertige Phosphorreagenz, z.B. durch die Formel PrR E⁷ dargestellt werden, worin R⁵ und R , die gleichartig oder verschieden sein können. Kohlenwasserstoff

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gruppen, Kohlenwasserstoffoxygruppen oder Kohlenwasserstoffaminogruppen, z.B. Alkylgruppen, Alkoxygruppen oder Dialkylaminogruppen, vorzugsweise mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methylgruppen, Äthylgruppen, tert.-Butylgruppen, Methoxygruppen oder Äthoxygruppen, Aralkylgruppen, Aralkoxygruppen oder Diaralkylaminogruppen, vorzugsweise monocyclische Gruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, wie Benzylgruppen, Phenäthylgruppen, Benzyloxygruppen oder Phenäthoxygruppen oder aromatische Gruppen, vorzugsweise monocyclisch^ Gruppen, wie Phenylgruppen, Tolylgruppen, Phenoxygruppen oder !EoIyIoxygruppen oder Diarylaminogruppen

5 6
bedeuten oder R und R können gemeinsam mit dem Phosphor-

7
atom einen Ring bilden und R¹ bedeutet eine andere Gruppe,

5 6

wie sie für R und R definiert wurde oder eine Hydroxylgruppe.

Beispiele für Reagentien dieser Art sind Di- und Trialkylphosphite, vorzugsweise die letzteren und trisubstituierte Phosphine, wobei Trimethyl- und Triäthylphosphit besonders geeignete Mittel sind.

Die Phosphorverbindung wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Ester, z.B. einem Niedrigalkylacetat, z.B. Ithylacetat oder einem aromatischen Kohlenwasserstofflösungsmittel, z.B. Benzol oder Toluol, umgesetzt. Man kann die Ausbeuten verbessern, indem man ein Erdalkalimetallcarbonat, z.B. Kaliumcarbonat, in das Reaktionsmedium einbringt.

Zusätzlich zu den Umwandlungen der Verbindungen der Formel II und IV, wie sie. oben angegeben wurden, können diese Ver-

in
bindungen ebenfalls/weitere nützliche Zwischenprodukte überführt werden, die in der Lage sind, durch Cyclisierung Penaine, Cephame und Cepheme zu bilden. In den Patentschrif-

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(Patentanmeldungen

(CASE .im. 52288/70 (Teil 5), 52286/70 (Teil 6) und 52290/70 (Teil 9)) der gleichen Anmelderin vom gleichen Tag sind der artige Umwandlungen und neue bicyclische Eingverbindungen, die dadurch erhalten wurden und die antibiotische Aktivität aufweisen, beschrieben.

Die Verbindungen der Formel I können aus entsprechenden Penicillinen, die eine 3-Isocyanatgruppe aufweisen, hergestellt werden, die ihrerseits leicht aus Penicillansäuren durch irgendein bekanntes Verfahren zur Umwandlung einer Carboxylgruppe in eine Isocyanatgruppe erhalten werden können. Das Isocyanat kann entweder mit wäßriger Säure unter Bildung eines 3-Hydroxypenicillins seine Urethangruppe in der 3-Stellung trägt, umgesetzt v/erden; die ^-Hydroxyverbindungen können gewünschtenfalls anschließend durch Umsetzen mit einem geeigneten Veresterungs- oder Verätherungsmittel geschützt werden; die Urethane können gewünschtenfalls durch Spaltung des veresterten Carboxylteils, was zu einer spontanen Decarboxylierung führt, in die entsprechenden freien Amine überführt werden; die 3-Aininoverbindung kann dann gewünschtenfalls in ein anderes geschütztes Derivat, z.B. durch Acylierung, umgewandelt wer den·

Die Umwandlung der Penicillansäure VI oder deren Sulfoxyd in das entsprechende Isocyanat VII wird vorzugsweise durch vorherige Umwandlung in ein gemischtes Anhydrid bewerkstelligt. Derartige gemischte Anhydride und deren Herstellung sind in der belgischen Patentschrift Nr. 750 558 beschrieben.

Das Curtius¹sehe Verfahren für die Isocyanatbildung ist be-

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vorzugt, d.h. die Umwandlung in ein Säureazid gefolgt von einer Umlagerung. Das Azid kann einfach durch Reaktion des Anhydrids mit einem Azidsalz, z.B. einem Alkalimetallazid, z.B. Natrium- oder Kaliumazid, oder einem quaternären Ammoniumazid, geeigneterweise in wäßrigem Medium gebildet werden, wobei man die Temperatur vorteilhaft unterhalb 0⁰C,. vorzugsweise unterhalb -10⁰C hält. Das Azid kann, um Verunreinigungen zu entfernen, isoliert werden oder kann in situ einer UmIaS₁OEIa¹S unterzogen werden.

Die Curtius-Umlagerung kann unter neutralen oder basischen Bedingungen bewerkstelligt v/erden, z.B. durch schwaches Erhitzen oder kann spontan eintreten und zur Bildung der 3-Hydroxyverbindung kann das so gebildete Isocyanat dann unter sauren Bedingungen hydrolysiert werden. Es ist jedoch bevorzugt, das Isocyanat schnell zu zersetzen, um Uebenreaktionen zu vermeiden und dazu wird das Azid vorzugsweise in einem wäßrigen sauren Medium direkt in die 3-Hydroxyverbindung, z.B. durch Behandeln mit einer wäßrigen Säure, z.B. einer Mineralsäure, wie Chlorwasserstoffsäure oder vorzugsweise Schwefelsäure, umgesetzt, wobei man geeigneterweise in einem cyclischen Ätherlösungsmittel, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran oder einem Nitrillösungsmittel, wie Acetonitril, arbeitet.

Zur Bildung eines U^rethans wird das Isocyanat vorzugsweise in Gegenwart des geeigneten Alkanols oder Phenols gebildet, so daß die gewünschte Reaktion direkt eintritt und Nebenreaktionen vermieden werden. V/asser sollte, um eine Ureidbildung oder eine Carbinolamidbildung zu vermeiden, nicht vorhanden sein. Ein inertes Lösungsmittel, z.B. ein cyclisches Ätherlösungsmitte, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, ein Nitrillösungsmittel, wie Acetonitril oder ein aromatischer Kohlenwasserstoff, wie Benzol oder Toluol, können vorhanden sein.

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Die Veresterung oder die Verätherung des Carbinolamins

(Verbindung der Pormel I, R = OH) kann z.B. durch, übliche Verfahren bewerkstelligt werden. So kann z.B. eine Tetrahydropyranylgruppe durch Umsetzen des Carbinolamins mit 2,3-Dihydropyran eingeführt werden, während eine Di-(2-chloräthoxy)-methylgruppe durch Reaktion mit 2-Chloräthylortho-formiat eingeführt wird.

Das Urethan kann durch Entesterung, gefolgt von einer spontanen Decarboxylierung, die von der Art der vorhandenen Estergruppen abhängt, in das entsprechende Amin

(Verbindung der Formel I, R = NHp) umgewandelt werden. Dazu kann geeigneterweise eine milde saure oder basische Hydrolyse, eine enzymatische Hydrolyse, eine Reduktion oder eine Hydrogenolyse verwendet werden. Wenn die veresternde Gruppe eine Halogenalkylgruppe ist, kann eine reduktive Spaltung, z.B. unter Verwendung von Zink und einer Alkancarbonsäure, wie Essigsäure, geeigneterweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, z.B.

eines cyclischen Äthers, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran,

ρ
bewirkt werden. Wenn R eine Acylamidogruppe sein soll, kann die Aminoverbindung unter Verwendung üblicher Verfahren acyliert, z.B. acetyliert werden.

Wie oben angegeben, muß das S-Atom des Penicillins entweder vor einem der oben angegebenen Umwandlungen oder danach, z.B. nach der Bildung des gemischten Anhydrids oder

nach der Einführung der Gruppe R zu dem Sulfoxyd oxidiert werden. Die Sulfoxide können in der öl- oder ß-Konfiguration vorliegen oder eine Mischung dieser Verbindungen kann geeignet sein.

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Die Oxidation kann, wie es von Chow, Hall und Hoover (J. Org«, Chem., 1962, 27, 1381) beschrieben wurde, unter Verwendung von Persäuren, wie Peressigsäure, Monoperphthalsäure, m-Chlorpgrbenzoesäure oder Metaperjodsäure bewerkstelligt werden./sollte wenigstens ein aktives Sauerstoffatom pro Atom 'Thiazolidinschwefel vorhanden sein, jedoch kann überschüssiges Oxidationsmittel unerwünschtes 1,1-Dioxyd ergeben. Andere geeignete Oxidationsmittel schließen ein: tert.-Butylhypochlorit, Phenyljoddichlorid, molekulares Chlor oder Brom oder H-Chlorsuccinimid, wobei diese Mittel vorzugsweise in Gegenwart einer schwachen Base, wie z.B. Pyridin, verwendet werden. Wasser sollte in dem Medium vorhanden sein oder die anfänglichen Produkte sollten anschließend mit Wasser behandelt werden. -Lösungsmittel für die Oxidation schließen z.B. ein, Ätherlösungsmittel, wie Tetrahydrofuran und Dioxan, Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie Benzol und Toluol und halogenierte Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie Chloroform oder Methylenchlorid.

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Im allgemeinen sind die folgenden Hauptklassen für die

-1

Acylgruppe BCO besondere geeignet:

(I) B¹¹C_nH_2n-CO, worin Ε^υ eine Arylgruppe (carbocyclisch oder heterocyclisch), eine Cycloalkylgruppe, eine substituierte Arylgruppe, eine substituierte Cycloalkylgruppe, eine Cyclohexadienylgruppe oder eine niclit-aroiaatisclie oder mesoionische heterocyclische Gruppe und η eine ganze Zahl von T bis 4 bedeuten. Beispiele für diese Gruppe schließen ein Phenylacetyl-, substituierte Plienylacetyl-, z.B. Aminopheny!acetyl-, Acetoxyphenylacetyl-, Methoxyphenylacetyl-, Pluori>henylacetyl-, liitrophenylacetyl-, Hethylphenylacetyl- oder Qydrosyphenylacfaoyl-, H,H-Bis-(2-chloräthyl)-arainophenyIprpionyl-, Thienyl-2- und -3-a.cetyl-, 4~Iso25B.aolyl- und substituierte 4-Isoxazolylacetyl-, Pyridylacetyl-, Setrasolylacetyl- oder Sydnonacetyl-Gruppen. Die substituierte 4-Isoxazolylgruppe kann eine 3-Aryl-5-nethylisoxazol-4-yl-Gruppe sein, wobei die Arylgruppe ZeB. eine Phenylgruppe oder eine Halogenphenylgruppe, s.B. eine Chlor- oder Bromphenylgruppe ist. Eine Acylgruppe dieser Art ist die J-o-Chlorphenyl-S-inethylisox&zol^-yl-acetylgruppe.

(II) ^Cü^H2n+1^C0"» ^{worin n eine} g^anze Zahl von 1 bis 7 bedeutet. Die Alkylgruppe kann geradkettig oder verzweigt sein, gewünschtenfalls durch ein Sauerstoff oder Schwefelatom unterbrochen sein oder durch z.B. ein oder mehrere Halogenatome, eine Cyanogruppe, eine Carboxygruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe, eine

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Hydroxygruppe oder eine Carboxycarbonylgruppe (»CO.COOH) «substituiert eein. Beispiele derartiger Gruppen schließen einι Cy&noaeetyl-, Hexanoyl-, Heptanoyl-, Octanoyl-, Butylthioacetyl-, Chloracetyl- und Srichloracetyl-Gruppen,

(ill) C K₉ .,CO-, worin η eine ganze Zahl von 2 bis 7 bedeutet. Die Alkenylgruppe kann geradkettig oder versweigt sein und gewünschteiifalls durch ein Sauerijtoff oder Schwefelatom unterbrociieii sein. Ein Beiöpiel einer derartigen Gruppe ist die Allylthioacetylgruppe.

Ψ (TU) H¹¹OC-CO*, worin E^u die oben unter (I) angegebene Bc-

deutung benitzt und zusätzlich die Benzylgruppe bedeutet Ό.Ώ.& R^v und E^w, die gleichartig oder verschieden sein können, Wasserstoff _f Phenyl-, Benzyl-, Phenäthyl- oder Uiedrigalkyl-Gruppen bedeuten können. Beispiele derartiger Gruppen schließen ein: Phenoxya c e tyl- ₁ 2-Phenoxy-2-phenylac οtyl-_r 2-Phenoxypropionyl-, 2-Phenoxybutyryl-_f 2-Hethyl-2-phenoxypropionyl-, p-Cresoxyaoetyl- und p-Methylthiophenosyacetyl-Gruppen.

(Y) E¹¹S-C-CO-, worin Ε^υ die oben unter (I) angegebene Bedeutung besitzt und zusätzlich eine Benzylgruppe bedeuten kann und E^v und R^w die oben unter (Γ7) angegebene Bedeutung besitzen. Bsiepiele derartiger Gruppen schließen einι S-Phenylthioacetyl-, S-Chlorphenylthioacetyl-, S-Pluorphenylthioacetyl-, Pyridylthioacetyl- und S-Benzylthioacetyl-Gruppen,

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(VI) R¹³Z(CH₀) GO-, worin E^u die oben unter (I) angegebene Bedeutung besitzt und zusätzlich, die Benzylgruppe bedeuten kann, Z ein Sau er stoff oder Schwefelatom trad BJ eine ganze Zahl von 2 bis 5 bedeuten. Ein Beispiel einer derartigen Gruppe ist äie S-Beri25ylthiopropionylgruppe.

(YII) E¹¹CO-, worin R^u die oben unter (I) angegebene Bedeutung besitzt· Beispiele derartiger Gruppen schließen eins Bensoyl-, substituierte BenKoyl«* (s.B„ Aiainobenzoyl-),. 4-Isoxa2olylcarbonyl~ und substituierte 4-Isoxasolylcarbonyl- ₉ Cyclopentancarbonyl- ₉ Sydnoncarbonyl-9 Haphthoyl-* und eubstituierte Haphtlioyl- (s,B· 2~^ηοΐ£3ΉΕρ:η1;!Η^!«)» Chinoxalinylcarbonyl- und eubstituierte 0M.noxalinylearbonyI-Gruppen (a,B, 3-»ö«"r*boxy-2-c!hinosalinylcarbonylgruppe). Andere mögliche Substituenten für die Benzoylgrüppe schließen ein Alkyl-, Alkoxy-, Phenyl-_P durch Carboy substituierte Phenyl-, AlltyXamido«»* Cyeloalkylaraido-, Allylanido-^ Phenyl·»(aiedrig)-alkylaMido-»_i> Horpholinocarbonyl», Pyrrolidinocarbonyl-, Piperidino carbonyl-, üietrahydropyridino«, ^urfurylamido- oder H-Alkyl-H-anilino-Grisppen oder Derivate davon und derartige Substituenten können in den 2- oder 2- und 6-Stellungen etehen, Beispiele derartiger substituierter Benzoylgruppen sind die 2_S6-Diinethoxy~ benzoylgruppe, die g-Hethylamidobenzoylgruppe und di© 2-Carbo3£ybenzoylgruppe. Wens öle Gruppe B¹² eine substituierte 4-Isox&zolylgrupp@ darstellt, können die Substituenten, die oben unter (I) angegeben© Bedeutung besitsen» Beiepiele äesartiger 4™Isosagolylgruppen sind« 3-Bs0nyl-5-Metliyliso2a!5ol-4-yl-Qarbonyl«, J-o-Chlorphenyl-S-Betliylisoscasol-i-yl-sarbonyl- und 3" ( 2,6-»Dichlorph©nyl)«»5«iB©tfeyli0Oxa2sol-4'»>yl»earboiiyl-Gruppen.

BAD

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(Till) H^-CH-CO-* worin E¹² die oben unter (I) angegebene t

Bedeutung besitzt und Ί. eine Aniinogruppe eine substituierte Aminogruppe (a.B. eine AeylaQidogruppe oder eine Gruppe die man durch Usisetsen der a-Aminoacylaraidogruppe der ö^Seitenketto mit einem Aldehyd oder Keton, s.S. Aceton, Metnyläthylketon oder Äthylacetoacßtat erhielt), eine eine Carboxygruppe, eine veresterte eine iüriagolylgruppe, eine Tetrazolylgrappe, eine Cyanogruppe, Halo&enatoiae,, eine Acylosygruppe (z»B. die Pormyloxygruppe oder eine Uiedrigalkanoyloxygruppo) oder ©ine verätherte Hydrosygruppe bedeutet« Beispiele derartiger Acylgruppen sind a-Aminophenylacetylgruppen und a-Carboxypnenylaeetylgruppen·

(IX) R^y-C-CO~, worin R^x _t E^y und H², die gleichartig oder «

R^Z

verschieden sein können, Kiedrigalkylgruppen, Phenyl gruppen oder substituierte Phenylgruppen bedeuten und R^x ein Wasseratoffatom darstellen kann. Ein Beispiel einer derartigen Acylgruppe ist die paenylme thyloar b onylgr upp e ·

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(X) (GH_Q)„ C-CO-, worin X die unter (YIII) ange-

^ CH₂ X

gebene Bedeutung besitzt und η eine ganze Zahl von 1 bis 4 darstellt. Ein Beispiel einer derartigen Acylgruppe ist die I-Aminocyclohexancarbonylgruppe.

(XI) Aminoaeylgruppen, z.B. der Formel R^WCH(M₂). (CHg)_nCO worin η eine ganze Zahl von 1 bis 10 darstellt oder der Formel ITH₀.C, H₀ Ar(CH₀) CO, worin m Hull

d η dXi d m

oder eine ganze Zahl von 1 bis 10 und η Null, 1 oder 2 bedeuten, R^w ein Vfasserstoffatom oder eine Alkyl-, Aralkyl- oder Carboxygruppe oder eine Gruppe, wie sie oben unter R¹¹ definiert wurde und Ar eine Arylengruppe, z.B. eine p-Phenylen- oder 1,4-lfaphthylengruppe bedeuten. Beispiele derartiger Gruppen sind in der britischen Patentschrift Hr. 1 054 806 beschrieben. Eine Gruppe dieser Art ist die p-Aminophenylaeetylgruppe. Andere Acylgruppen dieser Art schließen diejenigen, die sich von natürlich vorkommenden Aminosäuren ableiten, z.B. die cT-Aminoadipoylgruppe oder deren Derivate, z.B. die IT-Benzoyl-cP-aminoadeipoylgruppe oder die N-Chloracetyl~cf-aminoadipoylgruppe ein.

2
Die Gruppe R ist eine Hydroxyl- oder Aminogruppe oder eine geschützte Hydroxyl- oder Aminogruppe, d.h. eine Gruppe, die ohne unerwünschten Abbau anderer Molekülteile, z.B, durch milde saure oder basische Hydrolyse, durch enzymatische Hydrolyse, durch Reduktion oder durch Hydrogenolyse in eine Hydroxyl- oder Aminogruppe überführt werden kann. Geeignete geschützte Hydroxylgruppen schließen z.B. ein, leicht spaltbare Äther- und Estergruppen, wie die Tetra-

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hydropyranyloxy- oder 4-Methoxytetrahydropyranyloxy- oder die Di-(2-chloratho:xy)-metho:xy-&ruppen, die durch, milde saure Hydrolyse entfernt werden können und die Diphenylmethoxygruppen, die leicht durch Hydrogenolyse abgespalten werden können und die Carbobenzoxy- und Trifluoraeetoxy-Gruppen, die leicht durch Hydrolyse entfernt werden können. Mit manchen dieser Gruppen, z.B. mit der ietrahydropyranyloxygruppe, kann ein weiteres asymmetrisches Zentrum eingeführt v/erden. Jedoch vermeidet die 4-Methoxytetrahydropyranyloxygruppe die Einführung eines derartigen asymmetrischen Zentrums.

Geeignete geschützte Aminogruppen schließen insbesondere ein Urethangruppen, d.h. veresterte Carboxylaminogruppen. Wie oben angegeben, können "Urethane aus den entsprechenden 5-Isocyanaten hergestellt werden und stellen Schlüsselzwischenprodukte für die Herstellung der freien Aminoverbindungen und anderer geschützter Derivate davon, wie für die Acylate, dar.. Die veresternde Gruppierung derartiger Urethane kann z.B. ein Alkoholrest sein, der leicht von dem Urethan abgespalten werden kann, ζ.Β. durch milde saure oder basische Hydrolyse, durch enzymatisch^ Hydrolyse, durch Reduktion oder durch Hydrogenolyse. Derartige Gruppierungen schließen z.B. ein, 2-Halogenniedrigalkylgruppen, die vorzugsweise mehr als ein Halogenatom aufweisen, z.B. die 2,2,2-IriGhlorä"£hyl- oder 2,2,2-Trichlor-i-methyläthylgruppe oder die 2,2,2-Tribromäthylgruppe oder eine 2-Bromäthyl- oder 2-Jodäthylgruppe. Im allgemeinen sind die Halogenatome vorzugsweise Chloratome. Diese JJalogenoxygruppen können leicht durch Behandlung mit einem chemischen Reduktionsmittel unter milden Bedingungen im allgemeinen bei Raumtemperatur oder unter Kühlen entfernt werden» Derartige Mittel sind im wesentlichen naszierender V/asserstoff, wie man ihn z#B. durch die Reaktion eines Metalls, einer Metall-

BAD ORiGfNAL

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legierung oder eines Metallamalgams auf einem Wasserstoffdonator erhält mid man kann z.B. Zink, Zinklegierungen, ZcB. eine Zink-Kupfer-Legierung oder Zinkamalgam in Gegenwart einer Säure, wie einer organischen Carbonsäure, z.B. einer Hiedrigalkancarbonsäure, wie Ameisensäure oder bevorzugter Essigsäure oder einem Alkohol, wie einem niedrigen Alkanol, wie z.B. Methanol oder Äthanol, oder ein Alkalimetallamalgam, wie Natrium- oder Kaliumamalgam oder Aluminiumamalgam in Gegenwart eines Lösungsmittels, das ¥asser enthält, wie Äther oder ein · niedriges Alkanol, verwenden. Zink kann ebenfalls in aprotischen Lösungsmitteln, wie Pyridin und Dimethylformamid eingesetzt werden. Es wandelt den Halogenester in ein komplexes Zinksalz der entsprechenden Säure um. Die Säure kann dann-durch Einwirkung protischer Lösungsmittel, wie Wasser, vorzugsweise unter sauren Bedingungen gebildet werden« Eine Halogenalkoxygruppe kann in ähnlicher Weise durch Behandeln mit einem Metallsalz, das ein hohes Redoxpotential auf v/eist, wie mit einer Verbindung des zweiwertigen Chroms, wie z.B. Chrom-II-chiorid oder -acetat, vorzugsweise in einem wäßrigen Medium, das ein mit Wasser mischbares organisches Lösungsmittel, wie ein niedriges Alkanol, eine niedrige Alkancarbonsäure oder einen Ester, wie z.B. Methanol, Äthanol, Essigsäure, Tetrahydrofuran, Dioxan, Äthylenglykoldimethyläther oder Diäthylenglykoldimethyläther enthält, gespalten werden. R kann auch eine Arylmethylaminogruppe sein, wobei in diesem Pali die Abtrennung durch Hydrogenolyse, z.B. unter Verwendung eines Platin-'oder Palladiumkatalysators bewerkstelligt wird.

Zusätzlich zu den oben definierten Verbindungen der allgemeinen Formel I stellen die Azide der Formel

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R¹CONH

worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt, neue Verbindungen dar.

Weitere neue Verbindungen sind die Thiazoline der Formel II, worin R eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat und R die oben angegebene Bedeutung besitzt.

Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung weiter erläutern, ohne sie jedoch zu beschränken.

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Beispiel 1

2,2-Dimethyl-6ß-phenylacetamidopenam-3ci.~carbonylazid-1ßoxid

Eine Lösung von 75 g (0,214 Mol) 2,2~Diniethyl-6ß-phenylaeetamidopenam-Stf-carbonsäure-iß-oxid in 750 ml trockenem
Tetrahydrofuran wurde bei -20⁰C nacheinander mit 30 ml
(0,214 Mol) Triethylamin und 21 ml (0,22 Mol) Äthylchlorformiat behandelt_o aach 45-minütigem Rühren bei -20⁰C

■wurde die Temperatur auf -35°C abgesenlct und es wurde eine lösung von 21,3 g (0,328 Mol) Natriumazid in 200 ml Wasser mit einer derartigen Geschwindigkeit zugegeben, daß die
Temperatur nicht über -2O⁰O anstieg. Die Mischung wurde dann in 1000 ml ¥asser gegossen und mit 4 χ 300 ml Äthylacetat . extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit 1 χ 300 ml wäßrigem Uatriumhydrogencarbonat und 1 χ 300 ml Wasser gewaschen und dann getrocknet und dann wurde das Volumen auf 150 ml vermindert. Bei der Zugabe von Petroläther (Siedepunkt 60 bis 80⁰C) zu dem Konzentrat, schied sich das Säureasid in Form von farblosen Prismen (48,2 g) aus. Die Mutterlaugen wurden unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und der Rückstand wurde aus Äthylacetat mit Petroläther (Siedepunkt 60 bis 8O⁰C) kristallisiert, so daß man
eine zweite Charge des Säureazids (10 g) erhielt. Die zwei Chargen wurden vereinigt (58,2 g, 73 ^c/°), das Material zersetzt sich vor dem Schmelzen.

[a]^¹ + 240° (£ 1,05, Tetrahydrofuran),

IR-Spektrum >} (CHBr,) 3390 (NH), 2l6O (N,), 1800
(ß-Lactam), 1710 (CON₃) und I68O und 15IO cm -1 (CONH).

HMR-Spektrum (100 MHz., CDCl₃,"υ ) 2,70 (C₆H₅), 1,02 (doppeltes Dublett, J=n,5 Hz und 10 Hz, H₆), 5,08 (Dublett, J=>4,5 Hz, H₅), 5,^7 (H₃), 6,45 (PhCH₂) und 8,31 und 8,7*1 (

_c HNS

ber.: 51,2 J,6 18,7 8,5 %
gef.: 51,3 4,6 17,3 8,8 %

1098877 19 24 .

CH₃

Beispiel 2
2,2-Dimethyl-3f-hydroxy-6ß-phenylacetamidopenam-1ß-oxid

Eine Lösung von 115 g (0,307 Mol) 2,2-Dimethyl-3 -azidocarbonyl-öß-phenylacetamidopenam-iß-oxid in 1150 ml Dioxan wurde zu einer unter Rückfluß gehaltenen Mischung von 2070 ml Dioxan und·1035 ml V/asser, die 154 ml (0,308 Mol) 2n Schwefelsäure enthielt, gegeben. Nach 10 Minuten unter Rückfluß wurde die Mischung schnell durch Rühren in einem Eisbad abgekühlt. Dann wurden unter vermindertem Druck (< 2 mm Hg) etwa 2500 ml Dioxan abgezogen. Der Rückstand wurde mit Natriumchlorid gesättigt und mit 4 x 500 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit 2 χ 500 ml Natriumhydrogencarbonat gewaschen und die Y/aschwässer mit 2 χ 200 ml Äthylacetat rückextrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, so daß man einen weißen Schaum erhielt. Eine Lösung dieses Schaiims in Methanol ergab die Titelverbindung in Form von farblosen Prismen (74 g, 68 #), F= 126⁰C.

[a]j-⁰ + 160° (£0,75, Tetrahydrofuran),

IR-Spektrum^ _mov (CHBr,) 3590 (OH), 3^80 (NH), 178Ο max % j ..

(ß-Lactam) und 1675 und 1510 cm (CONH).

NMR-Spektrum (100 MHz, dg-DMSO,^ ) 2,20 (Dublett, J =9,5 Hs, NH), 2,70 (C₆H₅), 3,18 (Dublett, J = 5,5 Hz, OH), 4,28 (doppeltes Dublett; J = 4,5, 9,5 Hz; H₆), 4,66 (Dublett, J = 4,5 Hz, H₅), 4,71 (Dublett, J = 9,5 Hz, H₃), 5,93 (OH), 6,39 (PhCH₂), 6,80 (CH₃OH) und 8,57 und 8,78 (VCH,).

C₁ ,,H₁ONpO₂, S. CH,OH:

^{0 X0 d} * > C H N

'CHi

ber.: 5^,3 6,3 7,9 9,1 gef.: 5^,2 6,0 8,2 9,4

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Diese Verbindung konnte ebenfalls aus Benzol kristallisiert ■werden, so daß man ein Lösungemittel-freies Material in Form von farblosen Prismen erhielt, Έ¹ = 111 bis 115⁰C.

Beispiel 3

2,2-Dimethyl-3~-(2\~tetrahydropyranyloxy)-Gß-phenylacetamiäopenam-1ß-oxid

Eine Lösung von 1,5 g (4,7 mMol) 2,2-Dimethyl->3C-hydroxy-6ß-ph.enylacetamidopenam-1ß-oxid (aus Benzol kristallisiert) in 75 ml frisch, destilliertem Dihydropyran wurde 3 Stunden am Rückfluß gehalten. Das·Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgezogen und das entstehende Harz auf Merck 0,05 bis 0,2 mm Bilikagel (5 x 10 cm) mit Benzol/-Äthylacetat (4/1) als Lösungsmittel chromatographiert. Die zwei Reaktionsprodukte, die zwei Isomere (A und B) der Titelverbindung darstellten, wurden in drei Praktionen aus der Säule erhalten:

- Isomeres A (0,47 g, 25 °/o)

Isomeres B (0,36 g, 19 ^c/°)

Isomeres A und /_A pro „ on & c/\

Isomeres B ^(O'^{52 g}' ²⁷'⁶ ^/o)

Gesamtausbeute . (1,35 g, 71,6 $).

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10 9 8 8 7/1924

"Das Isomere A kristallisierte in Form von farblosen Nadeln

aus Äther aus, P = 140 bis p + 33° (c 1, Tetrahydrofuran).

IR-Spektrum ^ _Qv (CHBr_x) 3385 (NH), 1800 (ß-Lactam) und 1680 und 2510 cm"¹ (CONH).

NMR-Spektrum (100 MHz, CDCl₃, t ) 2,76 (CgH₅), 2,82 (Dublett, NH), 4,11 (doppeltes Dublett, J = 4,5 und 10 ITz, Hg), 4,52 (H₃), 5,07 (Dublett, J = 4,5 Hz, H₅), 5,22 (1-Protonen Multiplett, OCH <_Q) 6,1 bis 6,6 (OCH₂), 6,45 (PhCH₂), 8,1 bis 8,6 (Tetrahydropyran) und 8,43 und 8,72

^CH

C₂₀H₂₆N₂O₅S:	ber.:	C	6	H	6	N	7	S	S6
	gef.:	59,2	6	,5	6	,9	7	,9
	59,0	,6	,9	,9

Das Isomere B kristallisierte in Form von farblosen Prismen

aus Äther aus, F = 151 bis 153°C, Mq⁷ + 16O° (c 0,75, Tetrahydrofuran)

IR-Spektrum ^ (CHBr,) 3450 (NH), 1790 (ß-Lactam) und I68O j, max. j

und 15IO cm" (CONH).

NMR-Spektrum (100 MHz, CDCl₃,t) 2,78 (CgH₅), 2,86 (NH), 4,10 (doppeltes Dublett, J = 4,5 und 10 Hz, Hg), 4,70 (H₃), 5,05 (Dublett, J = 4,5 Hz, H₅), 6,20 (1-Protonen Multiplett, OCH <₀), 6,0 bis 6,6 (OCH₂), 6,45 (PhCH₂), 8,1 bis 8,6 (Tetrahydropyran) und 8,46 und 8,72

^C2O^H26^N2°5^S:	ber.:	59	C	6	H
	gef.:	59	,2	6	,5
		,1	,3

N S

6,9 7,9 % 6,9 7,9 2

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5 ORiGfNAL

Beispiel

3-Bensyl-4,7~dia2a-6-oxo-2-thia-1 (E) , 5 (R)-bicyclo-[3.2.0]-hept-3-en

(a) Eine Lösung von 20,8 g (64,5 mMol) 2,2-Dimethyl-3thydroxy-6ß-phenylacetamidopenam-1ß-oxid in frisch destilliertem 2,3-Dihydropyran wurde 6 Stunden am Rückfluß gehalten und dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, so daß raan einen gelben Schaum erhielt (vergl. Beispiel 3). Eine Lösung des Schaumes in 300 ml Äthylacetat, das 11,1 ml (94 mMol) Trimethylphosphot und 8 g Kaliumcarbonat enthielt, vrarde 24 Stunden unter Rückfluß gehalten. Die Suspension wurde abfiltriert und unter vermindertem Druck unter Bildung eines Harzes zur Trockene eingedampft. Eine Lösung dieses Harzes in 400 ml Benzol wurde heftig mit einer Mischung von 40 ml Trifluoressigsäure und 15 ml Wasser während 5 Minuten gerührt, wonach man die Mischung in eine heftig gerührte Mischung von Eis und wäßrigem llatriumhydrogencarbonat (100 ml) gab. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht mit 2 χ 100 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das entstehende Harz wurde auf Merck 0,05 bis 0,2 mm Silikagel (10 χ 7 cm) mit Benzol/Äthylacetat (3/1) als Lösungsmittel chromatographiert. Die Fraktionen, die das Hauptprodukt enthielten, wurden vereinigt und eingedampft. Der weiße Schaum wurde in Äther gelöst. Die Titelverbindung schied sich in Form von farblosen Prismen (4,93 g, 35 #) ab. F = 182 bis 184⁰C (Zers.), r τ27 ο

L^Jj) +83 (£ 1, Tetrahydrofuran),

BAD ORIGWAL

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UV-Spektrum λ _mQv (Äthanol), 243 nm. (£ 1,920).

IDcIX,

IR-Spektrum Λ> _MQw (Hujöl) 3190 (BH), 1735 und 1710 era

ΠΙ α, X »

HMR-Spektrum (100 HHz, dg-DMSO, t ) 1,10 (MH) 2,73 (C₆H₅), 4,06 (1-Prοtonen Multiplett, H₅), 4,45 (Dublett, J = 4 Hz, H₁), 6,10 (PhCH₂),

^{11 Ίυ} ^ά C H Ii S

ber.: 60,5 4,6 12,8 14,7 gef.: 60,5 4,5 13,1 H,5

(b) Eine lösung von 5 g (15,5 mMol) 2,2-Dimethyl-3f-hydroxy~ 6ß-phenylacetamidopenam-1ß-oxid in 200 ml trockenem Ithylacetat, das 2,9 ml (24,6 mMol) Trimethylphosph.it und 1 g Kaliumcarbonat enthielt, wurde 18 Stunden am Rückfluß gehaltene Die Dünnschichtchroiaatographie (Merck Silikagel P₂54» Benzol/Äthyacetat (2/1)) er gab die Titelverbindung (0,567 g, 17 $), die in Form von farblosen Prismen aus Äther kristallisierten. Die Struktur dieses Materials wurde durch UMR- und IR-Spektren bestätigt.

1 09887/ 1 9 2Λ

Beispiel

32-[Di-(2'-chloräthoxy)-]-methoxy-2,2-dimethyl-6ß-phenylacetamido-penam-1ß-oxid

Eine Lösung von 1 g (3»1 mMol) 2,2'-Dimethyl·-^ f-6ß-phenylacetainidopenam-1ß~oxid in 3 ml 2~Chloräthyl-orthoformiat wurde 30 Minuten auf 100⁰C erhitzt. Die abgekühlte Reaktionsmischung wurde dann direkt auf eine Merck Silikagel-Säule (0,05 bis 0,2 mm, 8 χ 5 cm) gegeben und unter Verwendung von Benzol/Äthylacetat (4/1) als Lösungsmittel chromatograpliiert. Die Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthielten wurden vereinigt und eingedampft, daß man 3l-[Di-(2^l-chloräthoxy)~]-methoxy-2,2-dimethyl-6ß-phenylacetamidopenam-1ß-oxid (0,53 g* 35 ^oß>) in Form eines braunen Harzes erhielt.

IR-SpektrumS _ov (Bromoform) 3450 (NH), 1807 (ß-Lactam), in ei χ · μ-

1688 und 1510 (CONH), 1032 (S —> O) em .

NMR-Spektrum (CDCl₃, 100 MHe t ), 2,71 (CgH₅), 2,82 (Dublett, NH), 4,08 (doppeltes Dublett, J=IO Hz und 4,5 Hz, 6H), 4,52 (2-Protonen Singulett, 3-H und OCH(OCH₂CH₂Cl)₂), 5,03 Dublett, J=4,5 .Hz, 5-H) 6,1 bis 6,5 (8-Erotonen Multiplett (OCH₂CH₂Cl)₂), 6,4l (PhCH₂), 8,4l und 8,72 (2-CH₃).

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Beispiel 6

[3-Benzyl-4,7-diaza-6-oxo-2-thia~i(R),5(R)-bieyclo-[3.2.0]-hept-3-enyl ]- [ bis- (2-chlor äthoxy) -me thoxy ]- [ isopr openyl ]-methan

Eine Lösung von 0,53 g (1,07 mMol) 3i-[Di-(2'-chloräthoxy)-]~ methoxy-2,2~dimethyl-6ß-phenylacetaiBidopenam-1ß-oxid in 10 ml Äthylacetat wurde mit 0,16 ml (1,4 inMol) Trimethylphosphit und 50 mg fein verteiltem Kaliumcarbonat (Calofort JJ) während 16 Stunden unter Rückfluß gehalten. Das Kaliumcarbonat wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft, so daß man ein braunes Harz erhielt, das auf Merck 0,05 - 0,2 mia Silikagel (2x6 cm) mit Benzol/Äthylacetat (5/1) als Lösungsmittel chromatographiert wurde. Diejenigen Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthielten, wurden gesammelt und eingedampft und ergaben die gesuchte Verbindung [3-Benzyl-4,7-d iaza-6-oxo-2-thia-1(R),5(R)-bicyclo-[3.2.0]-hept-3-enyl]-[bis-(2-chloräthoxy)-methoxy]-[isopropenyl]-i]Qethan (0,38 g, 78 ^cß>) in Form eines schwach-gelben Harzes.

UV-Spektrum λ 2M nm e}* 1,700.

NMR-Spektrum (CDCl₃, 100 MHz, X ) 2,76 (C₆H₅), ή,12 und (5-H und 6-H, Quartett J = 4,5 Hz),

. 4,60 (OCE(OCH₂CH₂Cl)₂), 4,76 und 5,04

CHp
(2 breite Singuletts, ^K=- ) 6,12 bis 6,4? (8-Protonen

Multiplett ((0CH₂CH₂Cl)₂), 6,18(PhCH₂) und 8,42 (CH₃).

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Beispiel 7

3-Benzyl-4,7-diaza-6-oxo-2-thia-1 (R) , 5 (R)-I)XCyCIo-[3.2.0]-hept-3-en

0,38 g (0,83 mMol) [3-Benzyl-4,7-äiaza-6-oxo-2-thia-i(ß), 5(R)-bicyclo-[3.2.0]-hept-3-enyl]-[bis-(2-chloräthoxy)-methoxy]-[isopropenyl]-methan wurde mit 10 ml 80 $iger Essigsäure während 3 Stunden verrührt, vorauf die Dünnschichtchromatographie eine vollständige Reaktion anzeigte, Die entstellende Lösung wurde in überschüssige wäßrige Hatriumhydrogenearbonatlösung gegossen und mit 350 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen vrurden mit gesättigter ITatriumhydrogencarbonatlösung (2 χ 50 ml) gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck unter Bildung eines Harzes eingedampft. Das Harz wurde auf Merck 0,05 bi° 0,2 mm Silikagel (2 χ 10 cm) mit Benzol/Äthylacetat (4/1) als Lösungsmittel chromatographiert. Die Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthielten, wurden vereinigt und eingedampft, so daß man einen kristallinen Feststoff von 3-Benzyl-4,7-diaza-6-oxo-2-thia-i(R),5(R)-bicyclo-[3.2.O]-hept-3-en (0,11 g, 60 ⁰Jo) erhielt. Die IiMR- und IR-Spektren waren im Einklang mit dem Produkt des Beispiels 4(b).

Beispiel 8

2,2-Dimethyl-6ß-phenylacetamido-3cc-(li-2^l ,2« ,2«-trichlorätlioxy-carbonylainino)-penam

Eine Lösung von 46 g (0,137 Mol) 2,2-Dimethyl-6ß-phenylaeetamidopenam-3tt-carbonsäure in 300 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde auf -15⁰C abgekühlt. Dann wurden 19 ml

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(0,137 Mol) Triäthylamin gefolgt von 12 ml (0,148 Mol) Athylchlorformiat zugegeben und die Mischung wurde während 2 Stunden bei -10⁰C gehalten. !lach weiterem Abkühlen auf -20⁰C wurde eine Lösung von Natriumazid (7,0 g, 0,108 Mol) in 50 ml Yfasser zugegeben, wobei man die Temperatur bei < -20⁰C erhielt. Dann ließ man die Reaktion während 30 Minuten bei -10⁰C fortschreiten. Das Eingießen in 1000 ml V/asser, die Extraktion mit 2 χ 300 ml Äthylacetat, das Waschen mit Wasser, das Trocknen und das Eindampfen der organischen Phase ergab 2, 2-Diinethyl-6ß-phenylaeetamido-penam-3 -carbonsäure-azid in Form eines Schaumes (45 g, 91 io).

IR-Spektrum >? _mo (CHBr,) 3400 (ITH), 2150 (IT-), 1790 (ß-Lactam), 1710 (COH₃), 1680 und 1510 cm"' (COOlIH).

Eine Lösung des Säureazids (5,0 g, 0,0139 Mol) in 30 ml trockenem Benzol, das 4,05 ml (3 Äquivalente) 2,2,2-Trichloräthanol enthielt, wurde 1 Stunde am Rückfluß erhitzt. Beim Eindampfen auf ein kleines Volumen kristallisierte die Titelverbindung in form von Prismen aus (3,7 g, 55,5 ^) P = 190⁰C,

[a]^² + 162,5° (c. 1, Tetrahydrofuran).

IR-Spektrum S? (Nujol) 3333 (NH), 3200 (NH), 1789 (ß-Lactam), 172*1 und 1566 cm"¹ (NH COpR).

NMR-Spektrum (CDCl₃, *o) 2,72 (Ph), 2,91 (NH), 4,6 (6-H, 5-H und 3-H, 3-Protonen Multiplett), 5,31 und 5,iJ0 (AB-Quartett, J 13 Hz CH₂CCl₃), 6,IiO (CH₂Ph), 8,58(CH₃) und 8,66 (CH₃).

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Beispiel 9

2,2-Dimethyl-6ß-phenylacetamido-3a:~(N-2^f ,2·, 2'-trichloräthoxycarbonyla.inino)-penam-1-oxide

Eine Lösung von 1,0 g (2,6 mMol) 2,2-Dimethyl-6ß-phenylacetam:ido-*3tt-(iT~2^!, 2', 2' -trichloräthoxycarbonylamido)-penam in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde auf O⁰G abgekühlt. Dann wurden tropfenweise 0,58 ml (1 Äquivalent) 35 °J>±ge Peressigsäure zugegeben und man ließ die Reaktion i/2 Stunde fortschreiten. Nach dem Eindampfen unter vermindertem Druck erhielt man einen Feststoff. Die Dünnschichtchromatographie zeigte die Gegenwart von drei Produkten, darunter von zwei Hauptprodukten (R„ 0,23 und 0,13) an. Die Chromatographie auf Merck 0,05 bis 0,2 mm Silikagel (10 g) mit Benzol/Äthylacetat (1/1) als Lösungsmittel ergab zwei Hauptkomponenten (0,46 g). Eine dieser Komponenten 2,2-Dimethyl-6ß-phenylacetamido-3ci-(lT-2^l ,2' , 2^!- trichloräthoxycarbonylamino)-penam- 1<x-oxid kristallisierte aus Chloroform/Petroläther (Siedepunkt 60 bis 8O⁰C) aus. P = 159 bis 163⁰C,

^² +113° (c.1. Tetrahydrofuran).

IR-Spektrum ^ (NuJoI) 3330 (NH), 3240 (NH), I78O (ß-Lactam), 1740 und 12*10 (NHCO₂R), I665 und 1525 (CONH) und 1035 cm"¹ (SO).

NMR-Spektrum (CDCl₃,^ ) 1,30 (NH), 270 (Ph), 4,Hl (3-H, Dublett, J 9 Hz), 4,61 und 5,22 (6H bzw. 5-H, AB-Quartett, J 4 Hz), 5,15 und 5,33 ("AB-Quartett, J 13 Hz, CH₂CCl₃), 6,40 (CH₂Ph), 8,57 (CH₃) und 8,62 (CH₃).

^Cl8^H2O^C13^N3°5^S:
^{10 dU} > * * C H Cl NS

ber.: 43,5 4,0 21,5 8,5 6,5 % gef.: 43,2 4,1 21,5 8,7 6,5 %

BAD

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Es zeigte sich, daß die Mutterlauge der obigen Kristallisation das nicht-kristalline 2,2-Diraethyl-6ß-phcnylacetaiaido-33i-(l'I-2^t ,2', 2^f-trichloräthoxycarbonylamino)-penam~ 1Ä-oxid enthielt.

IR-Spektruin V „_ (liujol) 3300 (IiH), 1800 (ß-Lactaa,

III et j£ ·

1736 und 1518.(MHCOgE), 1670 und 1530 cm"¹ (COIiH).

ITMR-Spektrum (CDCl₇, ? ) 2,70 (Ph), 4,1 (6-H, 5-11 und JiII, Hultiplett), 6,45 (CH₀Ph), 8,46 (CH₇) und 8,79 (CII₇).

c. j j

Beispiel IjO

N-2, 2,2-Triehloräthoxycarbonyl-a.-isopropenyl~a-(3'-benzyl-4^l,7^l-diaza-6^l-oxo-2'-thia~1'(PL),5^f (R)-bicyclo-[3'.2« .0· ]-hept-3-en-7'-yl)-methylamin

Eine Lösung der 2,2-Dimethyl-6ß-phenylacetamido-3·^- (N-2¹,2' ,^'-trichloräthoxycarbonylaminoj-penam-ia-oxid- und -iß-oxid-Mischung (ca. 1:1) (lg, 2,02 mHol) (vergl. Beispiel 9) in 10 ml wasserfreiem Äthylacetat, das 0,375 ml (1,5 Äquivalente) Trimethylphosph.it enthielt, wurde 36 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, so daß man einen Peststoff erhielt. Die Dünnschichtchromatographie zeigte ein neues Produkt (R^ 0,54) an, das durch Chromatographie auf Merck 0,05 bis 0,2 mm Silikagel (10 g) mit Benzol/Äthylacetat (2/1) als Lösungsmittel isoliert wurde. Die Titelverbindung kristallisierte aus Äther aus (0,25 g, 27 f°), P = 141 bis 142⁰C,

- 81,5° (c. 1, Tetrahydrofuran).

BAD ORIGINAL

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IR-Spektrum ^ (CKBr_x) 3M0 (Nil), I76O (ß-Lactam), max. j j,

1745 (NIICO₂R), 1610 (C=N) und 910 cm~^x (C = CH₂).

NNR-Spektrura (CDCl₃ ¹V ) 2,7 (Ph), 4,1 (5-H und NH, Multiplett), 4,45 (1-H-und CIl-IJCO₂R, Multiplett), 4,90 ( = CH₂), 5,22 (-CH₀CCl₇), 6,1 (CH₀Ph) und 8,3

c. J c.

C₁₈H₁₈Cl₃N₃O₅S:

II · Cl N

ber.:	46	,8	3	,9	23	,0	9	,1
gef.:	46	,8	4	,1	22	,7	9	,2

6,9 % 6,2 JS

Beispiel 11

3-Bcnzyl-4·, 7-diasa-6-oxo-2-thia-1 (R), 5(R)-bicyclo-[3.2.0]-" hept-3-en ______

Eine Lösung von 0,5 g (1,17 inHol) 11-2,2,2-Trich.lorä-ülioxycarbonyl-ct-isopropenyl-ct—(3'-benzyl-4',7'-äiaza-6'-oxo-2'-thia-1« (R),5· (li)-bicyclo-[3' .2« .O^l]~hept-3~en-7-yl)-raethylamin in 10 ial wasserfreiem Tetrahydrofuran, das 0,2 ml (3,3 ml-Iol) Eisessig enthielt, vrarde mit 0,5 g Zinkstaub behandelt. Die ReaktionsniiBclrung wurde während 2 1/2 Stunden bei 20°0 gelagert. Wach der Filtration vrarde das Piltrat unter Bildung eines Schaumes eingedampft, der mit 20 ml Äthylacetat und 20 ml Wasser behandelt wurde. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und zu einem kleinen Volumen eingedampft. Bei der Zugabe von Äther kristallisierte die Titelverbindung aus (0,175 g, 68 56), F= 181 bis 183⁰C Dieses Material hatte ähnliche physikalische Konstanten wie die des in Beispiel 4(a) beschriebenen Produktes.

BAD 109887/1924

Beispiel 12

(, 3S, 5R, 6R)-2,2-Dimethyl~3-hydroxy-6-phenoxyacetamidopenam-i-oxid __ ^

Zu einer Losung von 50 g (0,137 Mol) (1S,3S,5R,6K)-2,2-Diraethyl-6-pheno:x:yacetamidopenam-3--carbonsäure-1-oxid in 500 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gab man bei -2O⁰O 20 ml,(1,1 Äquivalente) Triäthylamin gefolgt von 14 ml (1 Äquivalent) Äthylchlorforraiat. Die Mischung wurde dann 1 Stunde bei -i5°C gehalten. Nach dem Abkühlen auf -4O⁰C wurde eine lösung von 14 g (1 Äquivalent) Hatriumazid in 150 ml Wasser zugegeben, wobei man die Temperatur bei 5 bis 2O⁰G hielt. Dann wurden 500 ml Wasser und 500 ml Äthylacetat zugegeben und die organische Phase abgetrennt. Die Rückextraktion mit 250 ml Äthylacetat, das Waschen der organischen Schichten mit Wasser und mit verdünnter ITatriuinhydrogencarbonatlösung, das Trocknen und das Eindampfen ergab (iS,3S,5R,6R)-2,2-Dimethyl~6-phenoxyacetamido-penam-3-carbonsäure-azid-i-oxid in Form eines Schaumes (17,3 g, 32,5 $).

IR-Spektrum^ _mQ^. (CHBr_x) 3328 (NH), 21*10 (CN,), 1786 (ß-Lactam), 1700 (CON₃), 1678 und I510 (CONH) und 751 cm

NMR-Spektrum (6OMHz₁, CDCl₃, X) 1,71 (NH), 2,40 bis 3,10 (Ph), 3,88 (Multiplett, J5 und 10 Hz, 6-H), ^1,9^ (Dublett, J 5 Hz, 5-H), 5,35 (Singulett, 3-H), 5,^^ (-CH₂OPh) und 8,28 und 8,71 (zwei Methylgruppen).

BAD ORIGINAL

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Eine lösung des Säureazids (15 g, 0,038 Mol) in 150 ml Dioxan wurde au einer am Rückfluß gehaltenen Mischung von 270 ml Dioxan und 130 ml Wasser, die 20 ml 2n Schwefelsäure enthielt, zugegeben, lach 10 Minuten am Rückfluß wurde die Reaktion mit Eis gekühlt und das überschüssige Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Die Extraktion mit 2 χ 250 ml Äthylacetat, das.Waschen mit Wasser und mit gesättigter Hatriumbicarbonatlb'sung, das Trocknen und Eindampfen ergaben ein Öl. Man erhielt die Titelverbindung durch. Kristallisieren aus Benzol/Petroläther (Siedepunkt 60 bis 80⁰C)-Mischung in 3?orm von weißen Kristallen (5,3 g, 41 ?°), F = 127 bis 129°C,

[a]^¹ + 55,5° (£, 1,3, Tetrahydrofuran).

IR-Spekfcrum ^ (CHBr,,) 3530 (OH), 338 (NH), I78I (ß-Lactam), I676 und I5II (CONH) und 750 cm"¹ (Ph).

NMR-Spektrum (βΟΜΗζ, CDCl₃, ο ) 1,61 (NH), 2,ill bis 3,1 (Ph), 3,09 (Dublett, J 5 Hz, OH), iJ,08 (Multiplett, J 5 und 10 Hz, 6-H), 4,58 (Dublett, J 5 Hz, 3-H), 4,60 (Dublett, J 5 Hz, 5-H), 5,37 (-CH₂OPh), 8,57 und 8,79-(zwei Methylgruppen).

²⁵ C HN S

ber.: 53,3 5,3 8„4 9,5 %

gef.: 53,2 5,4 8,2 9,2 %

BAD

1098 87/1924

Beispiel 13

"(iR,5R)-4,7-Diaza-6-oxo-3-phenoxyniethyl-2-thiabicyclo-[3.2.0]-hept-3-en

Eine Lösung von 0,5 g (1,48 mliol) (1S,3S,5R,6R)-2,2-Dimethyl-3~hydroxy-6~phenoxyaceta:midopenain-1-oxid mit 15 ml Äthylacetat, die 0,3 ml (2,5 mMol) Trimeth2flphosphot enthielt, wurde 16 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das überschüssige Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck unter Bildung eines Öles abgetrennte Dieses Öl wurde über 10 g Silikagel unter Verwendung von Benzol/Äthylacetat (4/1) als Lösungsmittel chroßiatographiert. Die Fauptkomponente wurde isoliert (R- 0,3j Benzol/Äthylacetat (1/1)) und in Form von farblosen Prismen aus Äthylacetat kristallisiert und es zeigte sich, daß dies die Tit elver bindung war (0,12 g, 34,5 °J>) _t F = 155 bis 157⁰C,

[ct]p + 107° (£ 1, Tetrahydrofuran).

IR-Spektrum "0 _max (CHBr.,) 3386 (NH), 178O (ß-Lactam), I619 (C=N) und 750 cm"¹ (Ph).

NMR-Spektrum (6OMHz, CDCl₃ t ) 1,68 (NH), 2,5 bis 3,2 (Ph) 3,95 (Multiplett 5-H), 4,49 (Dublett, J=5Hz, 1-H) und 5,05 (0 CH₂ Ph).

^Cll^H10^N2°2^S:

C HNS

ber.: 56,4 4,3 12,0 13,7 % gef.: 56,6 4,5 11,7 13,2 %

BAD ORIGfNAL

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Beispiel 14

(3R,5R, 6R)-2,2-Dimetli2rl-6-phenoxyacetan]iüo-3-(N-2^l, 2·, 2¹ tr i chi or äthozycarbonylamino) -penam

Eine Lösxrag von 30 g (0,086 Mol) 6-Phenoxyacetainidopennicillansäure (Penicillin V) in 300 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, das 18 ml (0,12 Mol) Triethylamin enthielt, wurde auf -2O⁰C abgekühlt und mit 8,4 ml (0,086 Hol) Chlorameisensäureäthylester behandelt. Die Reaktion wurde während 1 Stunde bei. -2O⁰G fortgesetzt. Hach dem Abkühlen auf ca. -50⁰O wurde eine Lösung von Natriumazid (5,4 g, 0,082 Mol) zugegeben (Temperatur < -20 C). Die Mischung wurde dann in überschüssiges Yfasser gegossen und mit 2 χ 400 ml A'tlrylacetat extrahiert. Die vereinigte organischen Schichten wurden dann mit einer gesättigten Hatriumhydrogencarbonatlö'sung und mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter Bildung von (3R,5H,6R)-2,2-Dimethyl-6-phenoxyacetamidopenam-3-carbonsäureazid. in Porin eines Schaumes (23,0 g, 72 $) eingedampft.

IR-Spektrum>) _max> (CHBr₃) 3386 (NH), 2148 (N₃), 1783 (ß-Lactam), 1695 (CON₃), I685 und 1515 (CONH) und 746 cm"¹ (Ph).

NMR-Spektrum (60MHz, CDCl₃, t ) 2,4 bis 3,1 (Ph und NH), 4,1 bis 4,55 (Multiplett, 6-H und 5-H), 5,40 (-CH₃Ph), 5,69 (3-H), 8,42 (CH₃) und 8,58 (CH₃).

BAD ORIGINAL

1Q9887/ 1924

Eine Lösung von 5,0 g (0,0132 Mol) (3E,5R,6R)-2,2-Dimethyl-6-phenoxyacetamidopenam-3-carbonsäureazid in 30 ml wasserfreiem Benzol, die 4,05 ml (3 Äquivalente) 2,2,2-Trichloräthanol enthielt, wurde 1 Stunde am Rückfluß erhitzt. Beim Eindampfen erhielt man ein Öl, das über Silikagel (40 g) mit Benzol/Äthylacetat (3/1) als Lösungsmittel chromatographiert wurde. Man erhielt die Titelverbindung beim Verreiben mit Äther (2,2 g, 34 ^cß>) in Form von weißen Prismen, F = 161 bis 163°C, [cc]²² + 106° (c 1, Tetrahydrofuran).

IR-Spektrum ^ _mQv (CHBr_x) 3390 (NH), 1780 (ß-Lactam), 1736 und 1510 (NCO₂R), I689 und 15ΙΌ (CONH), und 754 cm'¹ (Ph)

NMR-Spektrum (6OMHz, CDCl₃,t ) 2,4 bis 3,2 (Ph und NH), 4,33 (Dublett, J 5 Hz, 6-H), 4,40 (3-H und NH), 4,59 (Dublett, J 5 Hz, 5-H), 5,20 (CH₀CCl_x), 5,42 (CH₀Ph) und 8,50 (zwei Methylgruppen).

Cl₃N₃O₅S: ^ ^ ⁵

C H Cl N S

ber.: 43,5 4,1 21,4 8,5 6,5 %

gef.: 43,5 4,2 20,8 8,4 6,4 %

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Beispiel 15

(1^IR,1R,5R)~7-[iMi^l-2%2%2^II-!Erichloräthoxycarbonylamino-2^t-methyleiipropyl)-]-4,7-diaza-6-oxo-3~pheno:xymethyl-2-thiabicyclo- [ 3. 2,0 j~hept-3-en

Eine Lösung von 1,23 g (2,48 Mol) (3R»5R,6R)-2,2-Dimethyl-6-phenoxyacetamido~3-(M-2^f ,2' ,2'-trichloräthoxycarbonylamino)-penam in 12,5 ml wasserfreiein. Tetrahydrofuran wurde bei O⁰C mit 1,5 ml (3 Äquivalenten) 37 ^iger Peressigsäure in Essigsäure behandelt. Man ließ die Reaktionsmischung sich während 1 Stunde auf 22⁰C erwärmen. ITach dem Eindampfen wurde das entstehende Öl in 50 ml Äthylacetat gelöst und mit ITatriurahydrogencarbonatlösung gewaschen. Das Trocknen und Eindampfen der organischen Schicht ergab eine Mischung von (3R>5R,6R)-2,2-Dimethyl-6-phenoxyacetamido-3-(lT-2^I,2',2^l-trichloräthoxycarbonylamino)-penam-1-oxid (1,23 g, 96,5 #).

IR-Spektrum >? _mov (CHBr_x) 3^00 (NH), 1800 (ß-Lactam); 17¹IO und 1510 (NCO₂R), I689 und 1510 (NCO₂R), I689 und 1510 (CONH), 1040 (SO) und 750 cm"¹ (Ph).

NMR-Spektrum (6-MHz, CDCl₃, t ) 1,69 (NH), 2,H bis 3,2 (Multiplett, Ph und NH), 3,82 und 4,91 (Multipletts, J 5 Hz, 6-H bzw. 5-H, IS-Isomeres), 4,49 und 5,12 (Multipletts, J 5 Hz, 6-H bzw. 5-H, 1R-Isomeres), 3,8l und 4,01 (3-H Protonen), 5,20 (CH₂CCl₃), 5,43 (CH₂Ph), . 8,52 und 8,60 "(zwei Methylgruppen, 1R-Isomeres), 8,41 und 8,71 (zwei Methylgruppen, ^S-Isomeres).

BAD ORIGINAL 10 9887/1924

Eine Lösung von 1,1 g (2,14 Mol) der (3R,5H,6R)-2,2-Di- " methyl-6-phenoxyacetamido-3-(N-2^l,2',2'-trichloräthoxycarbonylamino)-penam-1-oxide in 12 ml Äthylacetat, die 0,4 ml (3,2 raMol) 2rimethylphosph.it enthielt, wurde 16 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das überschüssige Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und das rohe Produkt über 12 g Silikagel mit Benzol/Äthylacetat (4/1) als Lösungsmittel chromatographiert. Man erhielt die Titelverbindung in Form eines Schaumes (0,425 g, 41,5 ^cß>).

IR-Spektrum^ _niov (CHBr_x) 3396 (NH), 1767 (ß-Lactam),

ITiclX · J) j

1738 und 1500 (WHCO₂R) und 750 cm"¹ (Ph).

NMR-Spektrum (60 MHz, CDCl₃,^) 2,70 bis 3,2 (Ph),

4,00 (Multiplett, J 4 Hz, 5-H), 4,44 (Dublett, J 4 Hz, 1-H),

4,08 und 4,40 (-CH C^ und NH), 4,75 und 4,96 (CH

Quartett, J 13 Hz), 5,04 C=CH₂), 5,22 (-CH₂CCl₃) und

8,21 (CH₃).

SAD ORIGIN/«.

1Q9887/1924

Beispiel 16

(1R, 5R)-4» 7-Diaza~6-oxo~3-pheno::ymethyl-2-thia-bicyclo-[3.2.0]-hept-3--en ________ „_ _

Eine Lösung von 0,3 g (0,64 niMol) (1¹R,TR,5R)-7-[i'-(1' -2", 2", 2"~2richloräthoxycarbonylamino~2 ' -inethylenpropyl)-]~4,7-öiasa-6-oxo-3-pn-enoxymethyl-2-thiabicyclo-[3.2.O]~hept-3~en in 12 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, die 0,2 ml (3,1 mHol) Eisessig enthielt wurde mit 0,45 g (6,9 inHol) Zinlcstaub vmhrend 2 1/4 Stunden bei 22⁰C behandelt. Die Reaktionsmisclrung "vrurde dann über Kieselgur filtriert wnö. das Piltrat zu einem Harz eingedampft. Das Verteilen zwischen 70 ml Äthylacetat und einer verdünnten Natriumhydrogencarbonatlösung, das Trocknen und Eindampfen ergab das rohe Produkt. Die Chromatographie über biliziumdioxyd (5 g) unter Verwendung von Bensol/Äthylacetat (4/1) als Lösungsmittel ergab die Titelverbindung in Porm von weißen Kristallen (0,09 g, 62 ^c/o), P = 152 bis 153°C Die anderen physikalischen Daten ähnelten denen der in Beispiel 13- erhaltenen Verbindung.

BAD 109887/ 1 92A

Claims

P A T E II I A Ii S P R Ü C II K :

1. Penicillin-1-oxide der allgemeinen Formel I

R¹COlIH-H'

(D

ι -J

v/orin R CO eine Acylgruppe mit 1 bis 21 Kohlenstoffatomen, R eine Hydroxyl- oder Aminogruppe oder eine blockierte Hydroxyl- oder Aminogruppe und X SO in der oc- oder ß-Konfiguration bedeuten.

2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch, gelcennzeich-

P
net, daß R eine Hydroxygruppe darstellt.

3. Verbindungen gemäß Anspruch 2, dadurch gekenn-

zeichnet, daß R eine verätherte oder veresterte Hydroxylgruppe bedeutet·

4· Verbindungen gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeich-

2
net, daß R eine Tetrahydropyranyloxygruppe, eine 4-Methoxytetrahydropyranyloxygruppe, eine Di-(2-chloräthoxy)-methoxygruppe, eine Diphenylmethoxygruppe, eine Carbobenzoxygruppe oder eine Trifluoracetoxygruppe bedeutet.

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5. . Verbindungen gemäß Anspruch. 1, dadurch, gekenn-

zeichnet, daß R eine veresterte Carboxylaminogruppe darstellt.

6. "Verbindungen gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die verestert Gruppe der Carboxylaminogruppe eine 2-Halogenniedrigalkylgruppe ist.

7. Verbindungen gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Halogen in der Halogenalkylgruppe Chlor ist.

8. Verbindungen gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die 2-Halogenalkylgruppe eine 2,2,2-Irichloräthylgruppe, eine 2,2,2-Trichlor-l-methyläthylgruppe, eine 2,2,2-Tribromäthylgruppe, eine 2-Bromäthyl- oder 2-Jodät.hylgruppe ist.

9. 1S,5S,5R,6R-2,2-Dimethyl-3^-hydroxy-6-phenylacetamidopenam-1-oxid.

10. 1S,33,5R,6R-2,2-Dimethyl-2|-hydroxy-6-phenoxyacetamidopenam-1-oxid.

11. 1S,3S,5R,6R-2,2-Dimethyl-6-phenylacetamido- 3$- (U-2,2,2-trichloräthoxycarbonylamino)-penam-1-oxid.

12. 1S,3S,5R,6R-2,2-Dimethyl-6-phencKyaceta]iiido-3|- (EF-2,2,2-trichlorä²thoxycarbonylamino)-penam-1-oxid.

13· Verfahren zur Herstellung der Verbindungen ge-

maß Anspruch. 1, vrorin R eine Hydroxylgruppe oder eine ver-

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esterte Carboxyl3Jninogruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet , daß ein 3-Isocyanatopenam der Formel

R¹OOHH.

ττ

-ITCO

worin E CO eine Acylgruppe und X ein Schwefelatom oder eine Sulfoxidgruppe bedeuten, mit einer wäßrigen Säure oder einem Alkohol oder einem Phenol umgesetzt wird und wenn X ein Schwefelatom darstellt X zu einer SuIfoxidgruppe oxidiert wird.

14. Verfahren gemäß Anspruch 13 zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das 3v-Isocyanatopenam mit einer wäßrigen Säure umgesetzt wird.

15. Verfahren gemäß Anspruch 14» dadurch gekennzeichnet, daß die Säure Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure ist.

16. Verfahren gemäß Anspruch 14 oder 15 zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, worin R eine ge-"schützte Hydroxygruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß das Produkt mit einer Hydroxylschutzgruppe umgesetzt wird.

17. Verfahren gemäß Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydroxylschutzgruppe ein Veresterungs- oder Verätherungsmittel ist.

109887/1924 BAD ORIGINAL

18. Verfahren gemäß'Anspruch. 17, dadurch gekennzeichnet, daß das Mittel ein Reagenz ist, das dazu dient, eine
Tetrahydropyratiyloxy gruppe, eine 4-Meth.oxytetrahydropyranyloxygruppe, eine Di-2-(chloräthoxy)-methoxygruppe, eine Di-(2-chloräthoxy)-rnethoxy gruppe, eine DiphenyImethoxygruppe, eine Carbobenzorygruppe oder eine Trifluoraeetoxygruppc
einzuführen,

19. Verfahren gemäß Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß der Alkohol ein 2-Halogenalkanol oder ein Arylinethanol ist.

20. Verfahren gemäß Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß das Alkanol mehr als ein Halogenatom aufweist.

21. Verfahren gemäß Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß das Alkanol 2,2,2-Irichloräthanol, 2,2,2-Trichlor-1-meth.yläthanol, 2,2,2-Iribromäthanol oder 2-Jodidäthanol

22. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 13, 19 und 20,

dadurch gekennzeichnet, daß ein Reaktionsprodukt, worin R
eine veresterte Garbοxylaminogruppe darstellt, einer Ent-

esterung unterzogen wird, wodurch die entsprechende Ver-

bindung, worin R eine freie Aminogruppe darstellt, gebildet wird.

23. Verfahren gemäß Anspruch.22, dadurch gekennzeichnet, daß die veresterte Csrboxylaminogruppe eine 2-Halogenalkoxygruppe ist und die Entesterung durch Reduktion erfolgt.

BAD ÖFUGINAL 1 09887/1924

24. Verfahren gemäß Anspruch 23» dadurch, gekennzeichnet, daß die Eeduktion durch naszierenden Wasserstoff oder ein Metallsalz mit einem hohen Redoxpotential bewerkstelligt wird«

25. Verfahren gemäß Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion durch Zink in Gegenwart einer ITiedrigälkancarbonsäure erfolgt.

26. Verfahren gemäß Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß die ITiedrigalkancarbonsäure Essigsäure ist.

27. Verfahren gemäß Anspruch 25,. dadurch gekennzeichnet, daß das Zink und die Säure in Gegenwart eines cyclischen Atherlösungsmittels umgesetzt v/erden.

28. Verfahren gemäß Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß die veresternde Carboxylaminogruppe eine Arylmethoxygruppe ist und durch Hydrogenolyse entfernt wird.

29. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 13 bis 20, dadurch gekennzeichnet, daß das 3f-Isocyanatpenicillin durch.Umlagerung des entsprechenden 3i-Azid-carbonylpenicillins hergestellt wird,

30. Verfahren gemäß Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, daß die Umlagerung thermisch bewirkt wird.

31. Verfahren gemäß den Ansprüchen 29 oder 30, dadurch gekennzeichnet, daß die Umlagerung in Gegenwart einer wäßrigen Säure oder eines Alkohols oder Phenols er-

BAD ORIGINAL 109887/1924

folgt, wodurch, das anfänglich, gebildete Isocyanat in situ mit dein Reagenz reagiert.

32. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 29 bis 31» dadurch gekennzeichnet, daß das 3 '-Azid-carbonylpenicillin in einem cyclischen Äther, einem Nitril oder einem aromatischen Kohlenwasserstoff als Lösungsmittel umgelagert wird.

33. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 29 bis 32, dadurch, gekennzeichnet, daß das 3?-Azid-carbonyl-penicillin durch Reaktion eines gemischten Anhydrids der entsprechenden 3cc-Carbonsäure mit einem Azidsalz hergestellt wird.

34. Verfahren gemäß Anspruch 33ι dadurch gekennzeichnet, daß das Azidsalz ein Alkalimetallazid ist.

35· Verfahren gemäß Anspruch 35 oder 34, dadurch, gekennzeichnet, daß das gemischte Anhydrid durch Reaktion eines Halogenameisensäureesters mit der ^-Carbonsäure in lOrm eines Salzes oder in Gegenwart einer 'Base hergestellt wird.

36. Verfahren gemäß Anspruch. 35, dadurch gekennzeichnet, daß der Ester ein Niedrigalkylester ist.

37. Verfahren gemäß Anspruch 36, dadurch gekennzeichnet, daß der Ester Äthyl- oder 2,2,2-Trichloräthylchlorformiat ist.

38» Verfahren gemäß einem der Ansprüche 35 bis 37, dadurch, gekennzeichnet, daß die 30-Carbonsäure in Form

109887/1924 bad

Alkalimetall- oder tert.-Aminsalzes umgesetzt wird.

39. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 35 bis 30» dadurch gekennzeichnet, daß das gemischte Anhydrid bei -4-0 G bis +30 C, um eine Decarboxylierung zu vermeiden, hergestellt wird.

40. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 13 bis 39» dadurch gekennzeichnet, daß die 3-Carbonsaure,das gemischte Anh3^rdrid oder das Azid_; das 3 -Isocyanatpenicillin oder das Produkt der Formel I, wie er; in Anspruch 1 angegeben wurde, wenn -S- ein nicht oxidiertes Schwefelatom -S- enthält, einer Oxidation unterworfen wird, um das Schwefelatom zu einer ßulfoxidgruppe -SO- zu oxidieren.

41. Verfahren gemäß Anspruch 40, dadurch gekennzeichnet, daß die Oxidation durch eine Persäure bewirkt wird.

42. Verfahren gemäß Anspruch 41» dadurch gekennzeichnet, daß die Persäure Peressigsäure, Permonophthalsäure, m-Chlorperbenzoesäure oder Metaperjodsäure ist.

43« Verfahren gemäß Anspruch 40, dadurch gekennzeichnet, daß die Oxidation durch tert.-Butylhypochlorid oder Phenyljoddichlorid in Gegenwart einer schwachen Base bewirkt wird.

44· Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

109887/1924

If

.Μι

vorin Il die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und E ein Wasser stoffatom oder eine Gruppe

worin R eine geschützte Hydroxyl- oder Aminogruppe bedeutet, darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung gemäß Anspruch 1 mit einer dreiwertigen Phosphorverbindung umgesetzt wird.

45. Verfahren gemäß Anspruch 44» dadurch gekenn-

2
zeichnet, daß R in der Ausgangsverbindung gemäß Anspruch eine Hydroxylgruppe oder eine geschützte Hydroxylgruppe ist,

46. Verfahren gemäß Anspruch 45, dadurch gekennzeichnet, daß die dreiwertige Phosphorverbindung ein Iriniedrigalkylphosph.it ist.

47. Verfahren gemäß Anspruch 46, dadurch gekennzeichnet, daß das Phosphat Trimethylphosphit ist.

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BAD ORiGiISJAL

48. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 45 bis 47j dadurch gekennzeichnet, daß die dreiwertige Phosphorverbindung in einem Ester- oder einem aromatischen Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel umgesetzt wird.

49. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 45 bis 48, dadurch gekennzeichnet, daß die dreiwertige Phosphorverbindung in Gegenwart eines Erdallialinetallcarbonats umgesetzt wird.

50. Verfahren gemäß Anspruch 49, dadurch gekennzeichnet, daß das Carbonat Kaliumcarbonat ist.

51« Verfahren gemäß einem der Ansprüche 45 bis 50,

dadurch gekennzeichnet, daß, wenn R~ eine geschützte Hydroxylgruppe bedeutet, das anfängliche Produkt in

eine Verbindung überführt wird, worin E" eine Hydroxylgruppe darstellt, wodurch, die Kette R durch V/asser stoff ersetzt wird.

52. Verfahren gemäß Anspruch 51» dadurch gekenn-

zeichnet, daß R eine verätherte oder veresterte Hydroxyl gruppe bedeutet und die Umwandlung in eine Hydroxylgruppe durch-milde saure oder basische Hydrolyse, durch enzymati sche Hydrolyse, durch Reduktion oder durch Hydrogenolyse erfolgt.

53. Verfahren gemäß Anspruch 52, dadurch gekenn-

2
zeichnet, daß R eine letrahydropyranyloxygruppe, eine (4-Methoxytetrahydropyranyloxy)-Gruppö, eine Di-(2-chloräthoxy)-methylgruppe, eine Diphenylmethylgruppe, eine Carbobensoxygruppe oder eine Trifluoracetylgruppe darstellt und diese Gruppe durch milde saure Hydrolyse in eine Hydroxylgruppe überführt wird.

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54. Abänderung des Verfahrens gemäß einepi der An-

p spräche 45 bis 50, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Aininogruppe oder eine geschützte Aminogruppe anstelle einer Hydroxylgruppe oder einer geschützten Hydroxylgruppe bedeutet.

55. Verfahren geraäß Anspruch 54» dadurch gekennzeich-

2
net, daß R eine veresterte Carbonylaiainogruppe bedeutet.

56. Verfahren gemäß Anspruch 55» dadurch gekennaeich-

p
net, daß R eine 2-IIalogenalkoxycarbonylaininogruppe ist.

57. Verfahren gemäß Anspruch 56, dadurch gekenn-

2
zeichnet, daß R eine 2,2,2-{Drichloräthoxycarbonylarninogruppe bedeutet.

53. Verfahren gemäß Anspruch 56 oder 57» dadurch ge-

kennzeichnet, daß wenn die Gruppe R in dem Ausgangsprodukt eine 2-Halogenalkoxycarbonylaminogruppe ist, diese durch anschließende Reduktion gespalten wird.

59. Verfahren gemäß Anspruch 58, dadurch gekennzeichnet;, daß die Reduktion durch Zink in einer Niedrigalkancarbonsäure bewirkt wird,

60. Verfahren gemäß Anspruch 59» dadurch gekennzeichnet, daß die Säure Essigsäure ist.

61. Verfahren gemäß Anspruch 60, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion in einem cyclischen Ätherlösungsmittel erfolgt.

109887/1924 _BAD ORIGINAL

62, Verfallron gemäß einen der Ansprüche 13 bin 61, dadurch gekennzeichnet, daß R eine PhenylncGtariiao^r bedeutet.

63. Verjähren gemäß einen dor Ansprüche 13 bi:; £i dadurch gekennzeichnet, daß E eine P bedeutet.

Verbindungen der Pormel

R¹COlIII

0-

-U-

C0I7,,

BAD ORIGINAL

.1

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worin R¹CO eine Acylgruppe und J eine SuIfoxidgruppe in der ei- oder ß-Konfiguration bedeuten.