DE2246038A1 - Azetidinon-verbindungen - Google Patents

Description

r. F Zumetein sen. - Dr. E. Assmann

Patentanwälte . £4 H OU O O

8 M ö η e h · η 2, BräuhauMtraÖe 4/IH

Relay Compounds 11
12/10/ka

Glaxo Laboratories Limited, Gfreenford, Middlesex, England

Azetidinon-Verbindungen

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Zwischenprodukte zur Verwendung bei der Herstellung von Cephalosporinen, Penicillinen und verwandten antibiotischen ßrLaetam-Verbindungen. -'■■".

Die erste Totälsynthese eines Cephalosporin-Antibiotlkums wurde von R.B. Woodward (J.A.C.S. 1966, 88, (4.), 852) ausgehend von L(+)-Cystein über etwa acht Synthesestufen zu einem ß-Lactam (i) durchgeführt, das dann anschließend gemäß der folgenden Reaktionsfolge in ein Cephem (iii) umgewandelt wurde.

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CH

(CH₃)₃C0.CON

(i) O

(CH₃)₃C

CH₃ CH₃

CO.O.CH₂CCl₃

CHO

(iii)

COuOCH₇CCl₃

CO. 0.CH₂CCl₃

Die Verbindung (i) bildet so ein wertvolles Zwischenprodukt bei der Herstellung von Cephalosporinen und anderen ß-Iactam-Antibiotika. Durch Umsetzung mit einem analogen Aldehydreagens ist es auch möglich, (i) in ein Penicillin überzuführen und es ist ersichtlich, daß auf diese Weise Penicilline mit verschiedenen Substituenten in dem 5-gliedrigen Ring hergestellt werden können. Ähnlich können durch Ersatz des 2,2,2-Trichloräthyl-3,3-diformylacrylat-Reagens durch geeignet substituierte Alternativen eine Reihe von Cephalosporinanalogen hergestellt werden.

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R.B. ¥oodward ging von L(+·)-Oy st ein aus, um eine Totalsynthese zu erzielen. Jedoch ist dieses Material relativ teuer und es ist von noch größerer Bedeutung, daß seine Umwandlung in ein ß-Lactam der erforderlichen stereochemischen Konfiguration eine extrem sorgfältige Steuerung der Stereochemie an verschiedenen Stellen erforderlich macht. Es wurde nun gefunden, daß Zwischenprodukte, die der Woodward¹sehen Verbindung (i) sehr ähnlich sind, aus Penicillinen hergestellt werden können. Diese Umwandlung wird bequemer und mit weniger Stufen durchgeführt, als die Herstellung von (i) aus L(+)-Cystein und hat den Vorteil, daß von einem ß-Lactam mit der erforderlichen sterischen Konfiguration ausgegangen wird. Darüberhinaus sind Penicilline, insbesondere Penicillin G- und V, im allgemeinen billiger herzustellen, z.B. durch Fermentierung, als i(+)-Cystein.

In den belgischen Patenten Hr.. 770726, 770727, 770728, 770729, 770730 und 770731 wurde die Herstellung von Verbindungen aus Penicillinen beschrieben, die durch die folgende Formel dargestellt werden können: ■

worin R eine Aminogruppe oder eine blockierte Aminogruppe ist, einschließlich von insbesondere NH-COR-Gruppen, die Seitenketten darstellen', die in der 6-Stellung in Penicillinen vorhanden sind. R ist eine Acylgruppe (einschließlich einer Sulfonyl-, SuIf inyl- oder Phosphorylgruppe), eine aliphatischen araliphatisch^ oder aromatische Gruppe oder eine Gruppe -S--R , worin R^ entweder den Rest eines thiophilen Schwefelnucleophils oder einer Gruppe der Formel ·

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1 ?

darstellt, oder worin R und R zusammen mit dem Schwefelatom eine Gruppe R bilden können, worin R den Rest einer Acylgruppe

-H=C-S-

RCO- und R^" ein Wasserstoff atom oder eine aliphatlsche» aromatische, araliphatisch^ Gruppe oder eine Acy!gruppe bedeuten.

.J

Die Verbindungen der Formel I besitzen die ß-Lactaiaringstruktur des Penicillins von dem sie sich herleiten, mit der gleichen sterischen Konfiguration. Sie sind so sehr geeignete Zwischenprodukte zur Herstellung von weiteren Penam- und den verwandten Cepham-Verbindungen, die diese ß-Lactam-Struktur gemeinsam haben, wohingegen die Synthese von Woodward, wie vorstehend ausgeführt •wurde, eine sehr sorgfältige Steuerung bzw. Koritroile erforderlich machte, um eine geeignete ß-Lactam-Konfigüration ssu erzielen.

1 2

Die Verbindungen der Formel I worin R und R zusammen mit dem Schwefelatom eine Gruppe R bilden, werden duroh inter-

-N=C-S-

nes "Einfangen" des Penicillinschwefelatoms durch die Carbonylgruppe der 6-Acylaminogruppe während der Spaltung erhalten. Verbindungen, in denen R und R verschiedene Gruppen: darstellen, werden durch äußeres "Einfangen" des Schwefelatoms während der Spaltung gebildet.

Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung der betreffenden Zwischenprodukte durch äußeres "Einfangen¹¹ ("trapping"), was durch nucleophile Substitution an dem Schwefelatom durch eine Ver-

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- 5 - ■ ' "■■ . ' ■

■bindung, die eine Kohlenstöff-Kohlenstoff^Mehrfachbindung enthält, bewirkt wird.

Auf diese Weise ist es möglich, nützliche Azetidin-2-one herzustellen, mit einer in der 4-Stellung an S-gehundenen gesättigten oder ungesättigten, substituierten oder unsubstituierten aliphatischen Gruppe, mit mindestens 2 Kohlenstoffatomen und mit einer Amino- oder blockierten Aminogruppe in der 3-Stellung, durch Spaltung von einem Penicillin-1-oxid der Formel II

II

worin R eine Aminogruppe oder eine blockierte Aminogruppe ist und R ein Wasserstoffatom, eine Hydroxyl"- oder Aminogruppe, eine geschützte Hydroxyl- oder Aminogruppe, eine Carboxyl- oder blokkierte Carboxylgruppe oder eine aliphatisohe, aromatische, ardliphatische Gruppe oder Acy!gruppe ist, in d^r Anwesenheit einer Verbindung, die eine nucleophile Kohlenstoff-Kohlenstoff-Mehrfach-"bindung enthält, die nicht den Teil eines Ringes bildet. Solche Verbindungen schließen in typischer Weise Verbindungen der mel III .

R⁶ S*

¹C-C III

ein, worin X eine Elektronendonator-Gruppe ist, X eine Gruppe mit der Definition von X, ein Wasserst off atom oder eine aliphatisch©, cycloaliphatische, araliphatisch« oder Aryl-Kohlenwasserstoffgruppe ist oder X und Y zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring bilden und R und R^, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine aliphatische, cycloaliphatische, aromatische oder

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araliphatische Gruppe oder eine Gruppe, wie unter X definiert, darstellen oder R' und Y eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung bilden.

Angesichts der den Kohlenstoff-Kohlenstoff-Mehrfachbindungen zueigenen nucleophilen Eigenschaften ist es auch möglich, Eenicillin-I-oxide der Formel II in Gegenwart von Verbindungen der formel III zu spalten, worin X ein Rest ist, der keine Elektronendonator-Eigenschaften aufweist. So können beispielsweise Verbin^ düngen der Formel III, worin X ein Wasserstoffatom oder eine aliphatische, cycloaliphatische, araliphatische oder Ary!-Kohlenwasserstoff gruppe darstellt oder worin I und X zusammen einen carbo*- cyclisehen Ring bilden, verwendet werden, um das Einfangen des Penicillin-Schwefelatoms zu bewirken.

Im allgemeinen kann das Ausgangsprodukt der Reaktion als tin Übergangs-Zwischenprodukt der Formel IY

X Y

OH

dargestellt werden, worin R

R⁶.

R , X und Y, wie vorstehend de

finiert sind und R
CH,

Ah

ein. Wasserstoffatom oder eine Gruppe

CH *

oder

CH.

darstellt, worin Br wie vorstehend definiert ist, mit der Ausnahme,

5 ■.■.■·-.

daß wenn R in dem Ausgangsmaterial eine freie Amino- oder Hydro-

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xylgruppe ist, die Gruppe R ih dem Carboniumion der Verbindung der Formel IV spontan eliminiert wird, wobei sich eine Verbin-

o■ - ■

dung, worin R ein Wasserstoffatom ist, bildet.

Wenn R in Formel II keine freie Hydroxyl- oder Aminogruppe ist, beispielsweise eine Acylaminogruppe, wie ein Urethan, eine veresterte Hydroxylgruppe, eine Carboxylgruppe oder eine veresterte Carboxylgruppe ist, so wird normalerweise die Gruppe R in dem Ausgangsprodukt der. Formel V die Formel

V^CH3

R H

5
besitzen. Wenn R eine Carboxyl- oder veresterte Carboxylgruppe ist, kann eine derartige Isopropylidengruppe gegebenenfalls leicht in eine Isoprenylgruppe der Formel

Η.

R⁵ CH₃

umgewandelt werden, beispielsweise durch Behandlung mit einer Base oder kann auch spontan gebildet werden.

Wenn die Gruppe R in Formel IV ein Wasserstoffatom ist, kann die Verbindung der Formel IV weiter durch Eliminieren eines Protons reagieren, wobei eine Verbindung der Formel V entsteht

in der die Symbole wie vorstehend definiert sind.

3098137 1 1-7:1 ν

•Es ist ersichtlich, daß das ungesättigte Reagens III und das Produkt der Formel V in eis-,oder¹ trans-Form oder als Mischung dieser Formen vorkommen können.

f> 7
Alternativ kann, wenn R und R' Wasserstoffatome oder organische

7 ^v

Gruppen bedeuten, d.h. R' und Y bilden zusammen keine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung und insbesondere, wenn die Gruppen X und/oder Y dazu tendieren, das Carboniumion der Verbindung der Formel IV zu stabilisieren, das Ion mit einem Hydroxydion reagieren, dae von der Penicillinspaltung stammt, wobei sich eine Verbindung der Formel VI ·

VI

bildet. Diese Verbindung wird häufig (insbesondere wenn Y eine weitere Elektronendonatorgruppe wie eine Äthergruppe ist) eine anschließende Umlagerung und Eliminierung der Spezies HX eingehen, wobei ein Carbony!derivat der Formel VII

VII

gebildet wird, wobei die Symbole in diesen Formeln wie vorstehend definiert sind.

Verbindungen der Formel VII, worin R⁸ ein Wasserstoff atom ist,

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können eine weitere umlagerung eingehen, insbesondere, wenn Y auch ein Wasserstoffatom ist, wobei die Seitenketten-Carbony!gruppe an dem ß-Lactam-Stickstoffatom attackiert wird, was zur Bildung eines cyclischen Carbinolamins führt.

Wenn eine derartige reaktive Carbonylgruppe gebildet wird, so enthält die Gruppe R in Verbindungen der Formel VII vorzugsweise keine ersetzbaren Wasserstoffatome; ansonsten kann eine Reaktion zwischen R und der an S gebundenen Seitenkette erfolgen. Demgemäß ist es nicht wünschenswert, daß sich an der R -Gruppe -NH-Gruppen befinden.

Il

In den vorstehenden Pormeln ist R eine blockierte Aminogruppe. Der hier verwendete Ausdruck "blockiert" bedeutet, daß die betreffende Gruppe zumindest einen Substituenten trägt und keine freie Amino-, Carboxyl- oder Hydroxylgruppe mehr ist. Der Ausdruck "geschützt", wie er hier verwendet wird, bedeutet, daß die betreffende Gruppe zumindest einen Substituenten trägt, der selektiv entfernt werden kann, ohne eine unangebrachte Schädigung des Rests des Moleküls, z.B. durch Hydrolyse, Hydrogenolyse öder Reduktion. '

R kann so eine geschützte Aminogruppe sein und diese kann zweckmäßig eine der Gruppen sein, die in der folgenden !Tabelle aufgeführt sind, .

Typ	Beispiel	gebräuchlicher Name und Analoge usw.
Urethan	HNgOCH2Ph O	Benzyloxycarbonyl, £-Methoxy;
Urethan	HNCOG(CH*)* Il 7 7 O	t-Butoxycarbonyl ·
Urethan	HNCOCHPh0 0	Diphenyliflethöxy- ' carbonyl

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Portsetzung der Tabelle

Typ	Beispiel	gebräuchlicher Name und Analoge usw.
Urethan	HNCO-(1-Adamantyl) O	1 -Adainanty loxy carb ony 1
Arylmethylami.no	HNCPh3	Trityl
Onlum	NH3 +
Urethan	NH.CO.OCH2CCl3	ß,Ö,ß-Trichloräthöxy- carbonyl

R kann auch eine Gruppe NHCOR sein, worin R allgemein als Wasserstoff oder eine organische Gruppe definiert werden kann» die vorzugsweise 1-20 Kohlenstoffatome enthält. Solche Gruppen sind gewöhnlich in den Penicillin- und Cephalospojrinantibiotika vorhanden.

Im allgemeinen sind die folgenden Hauptklassen besonders geeignet für die Acylgruppe RCO-:

i) ^RUc _n ^H2n~^C0» ^{worln rU} Aryl-(carbocyclisch oder heterocyclisch), Cycloalkyl-, substituierte Aryl-, substituierte Cycloalkyl-, gegebenenfalls substituierte Cyclohexenyl-, gegebenenfalls substituierte Cyclohexadienyl- oder eine nicht aromatische oder mesoionische heterocyclische Gruppe bedeutet und n eine ganze Zahl von 1-4 ist. Beispiele für diese Gruppe umfassen Pheny!acetyl-; substituierte Phenylacetyl- z.B. Pluorphenylacetyl-, Nitrophenylacetyl-, Aminophenylacetyl-, Acetoxyphenylacetyl-, Methoxyphenylacetyl-, Methylphenylacetyl- oder Hydroxyphenylacetylgruppen; N,N-Bis-(2-chloräthyl)-aminophenylpropionyl-; Thienyl-2- und -3-acetyl-; 4-Isoxazolyl- und substituierte 4-Ieoxazolylacetyl-; Pyridylacetyl-; Tetrazolylacetylgruppen oder eine Sydnonacetylgruppe. Die substituierte 4-Isoxazolylgruppe kann eine 3-Aryl-5-

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meth.ylisoxazol-4-yl-gruppe sein, wobei die Arylgruppe z.B. Phenyl oder Halogenphenyl z.B. Chlor- oder Bromphenyl ist. Eine Acylgruppe dieses Typs ist 3~o-Chlorphenyl-5~methylisoxazol-4-yl-acetyl.

ii) ^c _n ^H2n+1^C0""' ^{worin n eine} ganze Zahl von 1-7 ist. Die Alkylgruppe kann geräd- oder verzweigtkettig sein und gegebenenfalls durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom unterbrochen sein oder substituiert sein durch z.B. eine Cyanogruppe, eine Carboxygruppe, eine Alkoxycarbony!gruppe, eine Hydroxygruppe oder eine Carboxycarbonylgruppe (-CO.COOH). Beispiele für solche.Gruppen umfassen Cyanoacetyl-, Hexanoyl-, Heptanoyl-, Octanoyl-, Butylthioacetyl-, Chloracetyl- und Trichloracetylgruppen..

iii) ⁰J₁^n-I⁰⁰""^{1 wor}i^{n n} eine ganze Zahl von 2-7 ist. Die Alkenylgruppe kann gerad- oder verzweigtkettig sein und gegebenenfalls durch ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom unterbrochen sein. Ein Beispiel für eine derartige Gruppe ist die Allylthioacetylgruppe.
f
iv) R^UOC-CO- , worin R^u die gleiche Bedeutung wie unter i) defi-R^w

niert, besitzt und zusätzlich Benzyl sein kann und R^v und R^w, die gleich oder verschieden sein können, jeweils Wasserstoff, Phenyl, Benzyl, Phenetyl oder niedrig Alkyl darstellen. Beispiele für derartige Gruppen umfassen Phenoxyacetyl-, 2-Phenoxy-2-phenylacetyl-, 2-Phenoxypropiony1-, 2-Phenoxybutyry1-, 2-Methy1-2-phenoxypropioⁿyl~» p-Cresoxyacetyl- und p-Methylthiophenoxyacetylgruppen.

v) R^US-C-CO- , worin R^u die unter i) definierte Bedeutung hat und

zusätzlich Benzyl sein kann und R^v und R^w die unter iv) definier^ ten Bedeutungen besitzen. Beispiele für solche Gruppen umfassen S-Phenylthioacetyl-, S-Chlorphenylthioacetyl-, S-Pluorphenylthioacetyl-, Pyridylthioacetyl- und S-Benzylthioacety!gruppen.

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vi) R^UZ(CHg)_1nCO- , worin R^u die unter 1) definierte Bedeutung beeitet und zusätzlich Benzyl sein kann, Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist und m eine ganze Zahl von 2-5 let. Ein BeI-epiel für eine solche Gruppe ist die S-Benzyltfcloproplonylgruppe.

vli) R¹¹CO- , worin R^u die unter i) angegeben« "Bedeutung besitzt. Beiepiele tür solche Gruppen umfassen Benaoyl-, substituierte Benzoyl- (e.B. Aminobenzoyl-), 4-Isoxaiolyi- and substituierte 4-Ißoxaeoly!carbonyl-, Cyclopentancarbonyl-, Sydnoncarbonyl-, Naphthoyl- und substituierte Naphthoyl- (z.B. 2-£thoxynaphthoyl), Ghlnoxallnylcarbonyl- und substituierte Chinoxallnylcarbonylgruppen (z.B. die 3-Carboxy-2-chinoxalinylcarbonylgruppe). Andere mögliche Subetituenten für Benzoyl umfassen Alkyl-, Alkoxy-, Phenyl-, durch Carboxy substituierte Phenyl-, Alkylamldo-, Cycloalkylamido-, Allylamido-, Phenyl-(niedrig)-alkylamido-« Horpholinocarbonyl-, Pyrrolidinocarbonyl-, Piperidinocarbonyl-, letrahydropyridlno-fFurfurylamido- oder N-Alkyl-N-anllinogruppen oder Deri·^ vate davon und solche Subetituenten können sich in den 2- oder 2- und 6-Steilungen befinden. Beispiele für solche substituierte Benzpylgruppen sind 2,6-Dimethoxybenzoyl-, 2-Hethylamldobenzoyl- und 2-Carboxybenzoylgruppen. Wenn die Gruppe R^u eine substituierte 4-Isoxazolylgruppe darstellt, können die Substituenten, die unter 1) genannten sein. Beispiele für solche 4-Isoxazolylgruppen sind J-Phenyl-S-methylisoxazol-A-yl-carbonyl, J-o-Chlorphenyl-S-methylisoxazol-4-yl-carbonyl und 3-(2,6-Dichlorphenyl)-5-methyl-isoxazol-4-yl-carbonyl.

viii) R^U-CH-CO- , worin R^u die unter i) definierte Bedeutung be-

sitzt und X Amino-, substituierte Amino- (z.B. eine Acylamidogruppe oder eine Gruppe, die durch umsetzung der a-Aminoacylamidogruppe der 6-S_eltenkette mit einem Aldehyd oder Keton, a.B. Aceton, Methyläthylketon oder Aoeteeeigsaureäthyleeter, erhalten wurde), Hydroxy-, Carboxy-, veresterte Carboxy-, Triazolyl*, Tetrazolyl-, Cyan-, Halogen-, Acyloxy- (z.B. Pormyloxy- oder nledrig-Alkanoyloxy-) oder verätherte Hydroxygruppen darstellt. Beispiele für solche Acylgruppen sind a-Aminophenylacetyl und a-Carboxyphenylacetyl.

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ix) R^y-C-CO- , worin R^x, R^y und R^z, die gleich oder verschieden i-

sein können, jeweils niedrig-Alkyl-, Phenyl- oder substituierte Phenylgruppen darstellen. R* kann auch Wasserstoff sein. Ein Beispiel für eine derartige Acylgruppe ist die Triphenylmethylcarbonylgruppe.

x) R^U-NH-C- , worin R^u die unter i) definierte Bedeutung besitzt und zusätzlich Wasserstoff, niedrig-Alkyl oder durch Halogen substituiertes niedrig-Alkyl sein kann. Ein Beispiel für eine derartige Gruppe ist Cl(CH₂)₂NHCO.

CH₂ ^^
xi) (CH«)„ -C-CO- , worin X die vorstehend unter

viii) definierte Bedeutung besitzt und η eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist. Ein Beispiel für eine derartige Acylgruppe ist die 1-Aminocyclohexancarbonylgruppe.

xii) Aminoacyl, z.B. R^WCH(NH₂).(CHg)_nCO, worin η eine ganze Zahl von 1 - ΙΟ ist oder NH₂.C_nH_2nArCCH₂)_mCO, worin m 0 oder· eine ganze Zahl von 1-10 ist und η 0, 1 oder 2 ist, R^w ein Wasserst off atom oder eine Alkyl-, Aralkyl-, oder Carboxygruppe oder eine Gruppe, wie sie vorstehend unter R^u definiert ist bedeutet und Ar eine Arylengruppe_vist, z.B. p-Phenylen oder 1,4-lTaphthylen. Beispiele für derartige Gruppen umfaßt die britische Patentschrift 1 054 806. Eine Gruppe dieser Art ist die p-AminophenyIacetyl- . gruppe. Andere Acylgruppen dieser Art schließen solche Gruppen, z.B. Q-Aminoadipoyl, ein, die sich von natürlich vorkommenden Aminosäuren ableiten und Derivate hiervon, z.B. N-Benzoyl-6 -aminoadipoyl oder N-Chloracetyl-ο-aminoadipoyl.

xiii) Substituierte Glyoxylylgruppen der Formel R^y.CO.CO-, worin R^y eine aliphatisch^, araliphatisch^ oder aromatische Gruppe ist, z.B. eine Ehienylgruppe, eine Phenylgruppe, oder eine mono-, dioder tri-substituierte Phenylgruppe, wobei die Smbstitiienten bei-

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spielsweise ein oder mehrere Halogenatome (F, Cl, Br oder I), Methoxygruppen, Methylgruppen oder Aminogruppen oder ein kondensierter Benzolring sind. In diese Gruppe sind auch die a-Carbonylderivate der vorstehend genannten substituierten Glyoxylylgruppen eingeschlossen, die beispielsweise mit Hydroxylamin, Semicarbazld, Thiosemicarbazid, Isoniazid oder Hydrazin gebildet werden.

Bevorzugte Amin-Schutzgruppen sind die Kohlenwasserstoffoxycar-"bonylgruppen (worin die Aminogruppe den Teil eines Urethane bildet), insbesondere Alkoxycarbonylgruppen, wie Methoxycarbonyl-, Jlthoxycarbonyl- und besonders bevorzugt t-Butoxycarbonylgruppen, die Substituenten,wie Halogenatome, tragen können, wie in der 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylgruppe, sowie Aralkoxycarbonylgruppen, wie Benzyloxycarbonyl-, p-Methoxybenzyloxycarbonyl- und Diphenylmethoxycarbonylgruppen. Cycloalkoxycarbonylgruppen sind auch vorteilhaft, insbesondere die Adamantyloxycarbonylgruppe. Die p-Nitrobenzyloxycarbonylgruppe, die selektiv durch Reduktion, z.B. Hydrogenolyse, entfernt werden kann, ist auch zweckmäßig. Die Ausgangs-Penicilline, die Schutzgruppen dieser Art tragen, können aus 6-Aminopenam-Verbindungen durch übliche Methoden, beispielsweise durch Umsetzung mit einem geeigneten Halogenameisensäureester, hergestellt werden.

Die Aminogruppe kann auch zwei Acylsubstituenten tragen, die sich gegebenenfalls von einer Bicarbonsäure, wie dies bei der Phthaloylgruppe der EaIl ist, ableiten können.

Die Gruppe R ist vorteilhaft eine Hydroxylgruppe; eine veresterte oder verätherte Hydroxygruppe; eine Acylaminogruppe, z.B. eine Urethangruppe; eine Carboxylgruppe oder eine veresterte Carboxylgruppe.

Wenn R eine verätherte oder veresterte Hydroxylgruppe ist oder Urethan oder veresterte Carboxylgruppen einschließt, so ist die an O gebundene Gruppierung leicht zu einer Hydroxylgruppe abapaltbar, beispielsweise durch milde saure, basische oder enzymatische Hydrolyse, Reduktion oder Hydrogenolyse, wobei eine Entfernung der

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gesamten Kette an dem ß-Lactamstickstoff möglich ist. Solche abspaltbare Gruppen schließen insbesondere die Tetrahydropyranyl- , oxy-, 4-Methoxyt etrahydropyranyloxy-, Di-(2-chloräthoxy)-methoxy-, Diphenylmethoxy-, Carbobenzoxy- oder Trifluoracetoxygruppen ein. Falls R eine urethangruppe ist, so ist der endständige bzw. terminale Alkohol- oder Phenolrest vorzugsweise ein Rest, der leicht durch saure, basische, enzymatisch^ Hydrolyse, Reduktion oder Hydrogenolyse abgespalten werden kann« Solche Alkoholreste schließen insbesondere 2-Halogen-niedrig-Alkyl-Gruppen ein, die vorzugsweise mehr als 1 Halogenatom tragen, beispielsweise eine 2,2,2-lDrichloräthoxy- oder 2,2,2-£richlor-1-methyläthoxygruppe oder eine'2,2,2-Tribromäthoxygruppei oder eine 2-Jodäthoxy- oder 2-Bromäthoxygruppe. Diese Gruppen können bequem durch Reduktion entfernt werden. Der Alkoholrest kann auch eine Arylmethylgruppe sein, wie eine Benzylgruppe, die durch Hydrolyse entfernt werden

CH.

Wenn R eine Gruppe J^========^ ißt,, worin R³ eine Elektro-

nen abziehende Gruppe ist, insbesondere eine Carboxyl- oder ver-

esterte Carboxylgruppe, so kann die Gruppe»R in ein Pyrazolinderivat durch Umsetzung mit einem Diazoreagens N_OCHR° umgewandelt werden, worin R^ eine aliphatischej aromatische oder araliphatische Gruppe ist und diese entstehende Seitenkette kann durch Reduktion, beispielsweise mit Zink und Essigsäure entfernt werden.

ν ^CHo
Wenn R eine Gruppe /"" ^ ist, worin R⁵ eine Elektro-

R^{5 CH}2 . ■

nen abziehende Gruppe ist, kann diese leicht in die vorstehende Δ -Form, durch Behandlung mit einer Base, übergeführt werden.

Die Gruppe X in der Verbindung der Formel III kann beispielsweise eine Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelfunktion oder ein Hallo* genatom, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom, sein.

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Geeignete Sauerstoff-Punktionen schließen Hydroxyl-, blockierte Hydroxylgruppen, wie aliphatisch , aromatisch und araliphatisch verätherte Hydroxylgruppen, veresterte Hydroxylgruppen und Stannyloxy- und Silyloxygruppen, die vorzugsweise 1-20 Kohlenetoffatome enthalten, ein. Die. Kohlenwasserstoffteile dieser Gruppen können also beispielsweise sein, Alkylgruppen, die beispielsweise 1-6 Kohlenstoffatome enthalten können, a.B. Methyl-, Äthyl- und Butylgruppen, Aralkylgruppen, die vorausweise monoeyolische Gruppen mit 1-6 Kohlenstoffatomen in dem Alkylteil sind, z.B. Benzyl-, Phenethyl- und Fhenylpropylgruppen oder monocyclische Arylgruppen, beispielsweise Phenyl- oder substituierte Phony lgruppen. Bevorzugte Sauerstoff-Funkt ionen umfassen A'thoxy-, Isobutyloxy- und Benzyloxygruppen.

Geeignete Schwefelfunktionen umfassen die Sohwefelanalogen der vorstehend beschriebenen Sauerstoff-Funktionen und geeignete Stickstoff-Funktionen schließen Amingruppen ein, die vorzugsweise d-isubstituiert und schwach basisch sind und beispielsweise ff-aliphatische, araliphatische, cycloaliphatische oder aromatische Gruppen tragen, z.B. wie sie vorstehend für die O- und S-Funktionen definiert sind.

6 7
.Wenn die Gruppen Y, R und R von Wasserstoff verschieden sind, können diese aliphatisch^, araliphatische oder aromatische Gruppen mit vorzugsweise 1-20 Kohlenstoffatomen sein. So können sie beispielsweise die vorstehend spezieller für die 0-, S- und N-Funktionen definierten Kohlenwasserstoffgruppen sein.

6 7

Die Gruppen Y, R und R' können vorteilhaft eine austretende Funktion als einen Substituenten tragen, um die Cyclisierung mit dem ß-Lactamstickstoffatom oder mit einer daran gebundenen Gruppe, unter Bildung einer polycyclisehen Struktur, wie einer Cepham*, Oephem- oder Penam-Struktur zu unterstützen. Solche Funktionen umfassen reaktive Estergruppen, wie Halogenatome, z.B. Chlor-, Bromoder Jodatome und aromatische oder aliphatische Sulfonyloxygruppen, z.B. Mesyloxy- oder Toeyloxygruppen. Andere mögliche Substituenten schließen Carboxylgruppen und veresterte Carboxylgruppen ein, z.B.

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Äthoxycarbony!gruppen.

Die Cyclisierung kann auch durch Einführen einer reaktiven Gruppe oder Bindung in eine Verbindung der Formel V oder VI als nachträg?- liche Reaktion gefördert werden.

Die Reaktion des Penicillin-1-oxids und der Verbindung der Formel III wird zweckmäßig bei einer Temperatur im Bereich von 50° 14O⁰O, vorzugsweise von 70° - 100⁰C durchgeführt, um die Spaltung an dem Penicillin-Schwefelatom zu erleichtern. Eine Reaktionstemperatur von etwa 80⁰C ist bevorzugt.

Die Umsetzung wird vorzugsweise unter neutralen Bedingungen durchgeführt, obwohl geringe Säuremengen in gewissen Fällen den Prozess beschleunigen können. Ein unlöslicher Säurekatalysator, beispielsweise Alüminiumbromid oder ein saures lonenaustauscherharz, können zweckmäßig zu diesem Zweck verwendet werden. Es wird angenommen, daß die Säure die Spaltung an dem Penioillin-Schwefelatom durch Schwächung der S-0-Bindung der ^ulfoxidgruppe durch Protonlerung oder Komplexbildung erleichtert.

Die Verbindung der Formel HI kann selbst als Lösungsmittel dienen 'oder sie kann mit einem Lösungsmittel verdünnt werdön, z.B. mit einem Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel, wie Benzol, einem halogenierten Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel, wie Tetrachlorkohlenstoff oder Äthylendichlorid, einem cyclischen Äther, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran oder einem ftitrillösungsmittel, wie Acetonitril. Die Umsetzung sollte im allgemeinen im wesentlichen in Abwesenheit eines protischen Lösungsmittels durchgeführt werden.

Die Verbindungen der Formeln V, VI und VII sind neu und stellen ein Merkmal der Erfindung dar. Die Verbindungen sind wertvolle Zwischenprodukte bei der Synthese von jiolyeyclischen Strukturen, die ß-Lactamgruppen enthalten. Wie vorstehend angezeigt, kann die Cyclisierung durch reaktive Substituenten oder Bindungen in den

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Gruppen Y, R oder R' unterstützt werden. Die Carbony!gruppe in Verbindungen der Formel VII ist selbst zur Reaktion mit dem ß-Lac-

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tam-Stickstoffatom befähigt, wenn dieses nicht blockiert ist, wobei ein modifiziertes Penicillin erhalten wird.

Eine Carbonylgruppe kann gewöhnlich in die an S gebundene Seitenkette von Verbindungen der Formel V durch Abspaltung der Elektronendonatorgruppe X eingeführt werden. O-Äther und-Ester können beispielsweise durch saure, basische oder enzymatische Hydrolyse, Reduktion oder Hydrogenolyse, in Abhängigkeit von der Natur der an O gebundenen Gruppe, gespalten werden. Zur sauren Hydrolyse umfassen geeignete Säuren Mineralsäuren, z.B. Chlorwasserstoffsäure und starke organische Säuren, z.B. Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure oder p-Toluolsulfonsäure. Enoläther mit 2-Halogenniedrig-Alkylgruppen, beispielsweise 2,2,2-Trichloräthoxy-, 2,2,2-Trichlor-1-methyläthoxy-, 2,2,2-Tribromäthoxy-, 2-Jodäthoxy- oder 2«*Bromäthoxygruppen können Insbesondere leicht durch Reduktion, z.B. mit Zink und Säure, gespalten werden. Benzyläther können durch Hydrogenolyse gespalten werden. Wenn die Spaltung unter wäßrigen Bedingungen durchgeführt wird, beispielsweise unter Verwendung von wäßrigem Tetrahydrofuran oder Dioxan als Lösungsmittel, so wird eine Carbonylgruppe gebildet. Ist also X ein Wasserstoffatom, so ist das Produkt ein Aldehyd, Wird alternativ die Hydrolyse in einem alkoholischen Medium durchgeführt, so ist das •Produkt das entsprechende Acetal oder Ketal. Cyclische Acetale und Ketale können erhalten werden, wenn man die Hydrolyse in Gegenwart eines Glykols durchführt. Ähnlich können Thioacetale und Thioketale durch Hydrolyse in Gegenwart eines Thiols erhalten werden. Wenn X ein S-Äther oder -Ester oder eine entsprechende N-gebundene Gruppe ist, so führen Spaltungsreaktionen des vorstehenden Typs in einem wäßrigen Medium normalerweise zur Bildung einer Carbonylgruppe, obwohl im Falle von S-Derivaten etwas Thion entstehen kann. Thione können selbstverständlich in Thioacetale und -ketale umgewandelt werden.

Solche Acetale und Ketale sowie ihre S-Analogen können leichter in nachfolgenden Reaktionen gehandhabt werden, als die entsprechenden Enoläther und -ester oder die entsprechenden N- und S-Derivate, aus denen sie hergestellt werden.

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Im Falle der sauren Hydrolyse wird das Reaktionsgemisch vorteilhaft erwärmt, vorzugsweise auf eine Temperatur im Bereich von
40 - 10O⁰C.

Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung,
ohne sie jedoch zu beschränken. Alle Temperaturen sind in ⁰O angegeben. Säulenchröwafcographie wurde unter Verwendung von Merck
0,05 - 0,2 mm Siliciumdioxidgel durchgeführt. DünnschichtChromatographie wurde an Merck Siliciumdioxidgel FpsA""^-⁸·^⁶¹¹ durchgeführt; die Lösungsmittel sind in den einzelnen Beispielen angegeben. NMR-Spektren wurden auf einem Varian HA100-Instrument erhalten, sofern nicht anders angegeben. Die Integrale stimmten mit der Anzahl der angezeigten Protonen überein. Signale für die
Kopplungskonstanten (J) wurden nicht bestimmt.

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Beispiel 1

2^M ,2" ₁2"-Trichloräthyl-(3¹R₈4'R)^-JSOPrQPyliden-2_T f3'-phenv!acetamido*^'-(äthoxycarbonyImethylthio)-azetidin-2'-on-1 '-ylj-acetat

Eine Lösung von 2,0 g(4,15 mMbl)(1S, 3S, 5R, 6R)-2',2·,2^t-Trichloräthyl-6-phenylacetamidopenicillanat-1-oxid in 2 g (29,3 mMol) Keten-diäthy!acetal und 10 ml Benzol wurde 42 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Sie Mischung wurde unter Bildung eines braunen gummiartigen Rückstandes verdampft, der an 90 g Siliciumdioxyd unter Verwendung von Benzol/Äthylacetat, 10:1, als lösungsmittel unter Bildung von 1,57 g (68$) der Titelverbindung in Form eines gelben, gummiartigen Produktes ehromatographiert wurde.

IR-Spektrum; l7_mQV (Chloroform-Paste): 3300 (N-H), 1770

(ß -Lactam), 1730 (Ester), 1670 (Amid), 1540 )¹

y.M.R.-Spektrum (60MHz, CDCl_3y T) : 2,65 (5- Protonen- Singulett, Phenylgruppe), 2,90 (1-Proton-Dublett, J= 8 Hz, Amidpröton), 4,50 (1-Proton-Dublett, J = 5 Hz, Ö-Lactamproton), 4,73 (Protonen-Doppeldublett, J = 5,8 Hz,5-Lactamproton), 5,24 (2- Protonen A-B-Quartett, J = 12 Hz, -0-CH₂CCIz), 5_t92 (2- Protonen-Quartett, J = 7,5 Hz, -CO₂CH₂Me),- 6,33 (2-Protonen-Singlett, Benzylprotonen), 6,95 (2-Protoenen-SinguLett, -S-Cg₂-COgA't), 7_f68 und 7,95 (3-Protonen-Singuletts, geminale Methylgruppen), b,74 (3-Protonen-Triplett, J = 7,5 Hz, -CO₂CH₂CH₅).

Analyse (C₂₂H₂₅Cl₅N₂O₆S):,

berechnete 47,9 H 4,6 N 5,1
gefunden: C 47,8 H 4,6 N 5,0

309813/1171

Beispiel 2

2" ' ,2" ' ,2" '-!Prichl·oräth.yl~ζ3'R_>4'R)-2-isopropyliden-2-[3'-phenylacetamido-4'-(2"-isobutyloxyvinylen-1 "-yl-thioazetidin-2' -on-1 '-ylj-acetat

Eine Suspension von 3,0 g (6,23 mMol) (1S,3S,5R,6R)-2»,2',2'-Trichloräthyl-o-phenylacetamido-penicillanat-i oxid in 50 ml Vinyl-isobutyläther und 10 ml Dioxan wurde 42 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Die Mischung wurde unter Bildung eines braunen gummiartigen Stoffes verdampft,: der an TOO g Siliciumdioxid unter Verwendung von Benzol/Äthylacetat, 10:1, als Lösungsmittel .chromatographiert wurde, wobei sich 1,69 g.(48$) der !Eitelverbindung in Form eines gelben gummiartigen Stoffes ergaben.

IR-Spektrumv> _v(flüssiger Film): 3300 (N-H), 1765 (ß-Iactam),

1735 (ungesättigter Ester), 1665 (Amid)", 1550·(Amid)cm"¹.

N.M.R.-Spektrum (100 M.Hz₁ CDOl _{3 1}T); 2,67 (5-Protonen-Singulett, Pheny!gruppe), 3,04 (1-Protonen-Dublett, J = 8 Hz, Amidproton), 3,54 (1-Protonen-Dublett, J = 12 Hz, vinylisches Proton), 4,.65 (1-Protonen-Doppeldublett, J = 4,8 Hz und ö Hz, ß-I/actamproton), 4,66 (1-Protonen-Dublett, J = 4,ö Hz, ß-Lactamproton), 5,12 (1-Protonen-Dublett, J=12 Hz, vinylisches Proton), 5,30 (2-Protoneh-A-B-Quartett, J=12 Hz, -CH₂CCl ), 6,45 (2-Protonen-Singulett, benzylische Protonen! 6,72 (2-Protonen-Dublett J=6 Hz - 0-CH₂.CH.Me₂), 7,74 und 7,98 (3-Protonen-Singuletts, geminale Methylgruppen), 8,18 (1-Protonen-Multiplett, -OCH₂CHMe₂), 9,12 (eProtonen-Dublett, J= 6,5 Hz, -OCH₂

Beispiel 3

J3■' -E^gfiy^lacetamido-4' -(2^lf, 2"-dimethoxyäthan-1"-yl-thio)-azet idin-2 \ -oy±-\ ^-y 1 ]-acetat

3,5 g des rohen 2'»·,2''·,2" ^I-Trichloräthyl-(3'R,4^lR)-2-isopro pyliden-2-[3'-phenylacetamido-4'-(2"-isobutyloxyvinylen'-1"-ylthio) -azetidin-2'-on-1 '-ylj-acetat von Beispiel 2 wurden in

30981371171

100 ml Methanol mit 1 ml 6n-HCl, eine Stunde unter Rückfluß erwärmt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und anschließend das Produkt in Benzol gelöst, mit Natriumhydrogenaarbonat-Lösung und Wasser(2 mal) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt, wobei 2,87 g eines dunkelroten gummiartigen Stoffes hinterblieben. Dieser gummiartige Stoff wurde an 100 g Aluminiumoxid (Stufe V) unter Verwendung von Benzol/Äthylacetat, 20:1—^10:1, als Eluiermittel, chromatographiert, wobei sich 1,5 g(44$) der Titelverbindung in Form eines gelben gummiartigen Stoffes ergaben. Der gummiartige Stoff wurde aus Benzol/Petroläther unter Bildung von farblosen Kristallen der Titelverbindung kristallisiert; Pp. 90,5 - 91,5°; L⁰OJp = -15° (c, 0,90, CHCl₃).

IR-Spektrum, y? (PiIm): 3320 (MH) 1770 (ß-Iactam), 1730 (unge-

Bättigter Ester), 16öO (Amid), 1540 cm."¹ (Amid),

N.M.R.-Spektrum tf 2,74 (Pheny!protonen), 3,86 (NH Proton,Dublett, J=8 Hz), 4,64 - 4,78 (2-Protonen, ß-Lactamprotonen), 5.10 und 5,45 (2-Protonen, AB Quartett, -CH₂CCl₃), 6,40 (2-Protonen-Singulett PhCg₂) 5,80 (1 Protonen-Triplet\, J=5,5 Has, -CHoMe)₂), 6,80 (3 Protonen-Singulett, MeO), 6,83 (3 Protonen-Singulett MeO), 7,51 (2 Protonen-Dubletts, J= 5,5 Hz, -SCH₂), 7,72 (3 Protonen-Singulett), 7,99 (3 Protonen-Singulett).

Analyse: (C₂₂H₂₇N₂O₆ S Cl₃)

berechnet: C 47,70 H 4,91 N 5,05 Cl 19,20 S 5,78 O 17, gefunden: C 47,71 H 5,02 N 4,98 Cl 19,19 S 5,80

Beispiel 4

amidoazetidin-2"-on-4"-(2" '-isobutyloxyvinylen-i '''-,

ylj-1-pyrazolin-3£-carboxylat

723 mg (1,28 mMol) 2 '" ,2· " ,2" '-Trichloräthyl-(3 ¹R^¹R)-H-ISO-propyliden-2-[3'-phenylacetamido-4^l-(2"-isobutyloxyvinylen-1"-yl-

309813/1171

thio)-azetidin-2'-on-1'ylj-acetat wurden in 25 ml Äther, der einen großen Überschuß von Diazomethan enthielt, bei O⁰ C gelöst und die Mischung wurde 5 Tage bei 5⁰C stehengelassen. Das Diazomethan konnte dann verdampfen und das Lösungsmittel wurde entfernt, wobei sich eine Mischung der beiden Epimeren der Titelver bindung (750 mg, 97$) in Form eines gelben,.gummiartigen Stoffes ergaben.

N.M.R.-Spektrum (60 MHz, CDCl^/T); 2,68 (5-Protonen-Singulett, Pheny!gruppe), 3,08 (1-Protonen-Dublett, J=9 Hz, Amidproton), 3,34 (1-Protonen-Dublett, J=12 Hz, vinylisches Proton), 4,24 5,40 (6-Protonen-Komplex-ß-Laxtamprotonen, Pyrazolinprotonen und -CH₂COl₅), 6,32 (2-Protonen-Singulett, benzylische Protonen), 6,60 (2-Protonen-Dublett, J = 6 Hz, - 0-Cg₂CHMe₂), 8,18 (1-Protonen-Multiplett, -OCH₂-CHMe₂), 8,66 und 9,02 (3-Protonen-Singuletts, geminale Methylgruppen), 9,12 (6-Protonen-Dublett, J=7 Hz, -0-CH

Beispiel 5

(3R,4R)-4-(2'-Isobutyloxyyinylen-1^t-yl-thio)-3-phenylacetamidoazetidin-2-on

Eine Lösung von 4,0g (6,4 mMol) 2»'',2'·',2"''-Trichloräthyl-(3"R, 4"R)-4,4-dimethyl-3£-[3"-phenylacetamidoazetidin-2"-on-4"-(2'-isobutyloxyvinylen-1'-yl)-thio-1"-yl]-1-pyrazolin-3£-carboxylat] in 54 ml Essigsäure, die 6 ml Wasser enthielt, wurde mit 6g Zinkstaub behandelt. Die Reaktionsmischung wurde 1 72 Stunden bei 22° gerührt. Nach Eiltration wurde das Filtrat auf ein geringes Volumen eingedampft und anschließend zwischen Wasser und Äthylacetat (100 ml), aufgeteilt. Die organische Phase wurde anschließend mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, getrocknet und zu einem Schaum eingedampft. Durch Chromatographie an 30g Siliciumdioxydgel, unter Verwendung von Benzol/Äthylacetat, 2:1, erhielt man 0,85g (38$) der Titelverbindung als eine 2:1 Mischung , der cis-und-trans-Isomeren. Durch Anreiben mit

309813/1171

Äther erhielt man einen weißen kristallinen feststoff vom fp. 105-110°; L«]p⁴ + 58° (c, 1,06, Tetrahydrofuran).

IR-Spektrum ν) __..(CHBr^): 3410 und 3300 (HH), 1774 (ß 1676 und 1510 cm"¹ (Amid).

N.M.R.-Spektrum (100 fJHz, CDCl_{3 1}T)I 2,68 (Piieoyl)» 3,24 (HH), 3,44 und 5,13 (trans^dnylische Protonen, J 12 Hz), 3,68 und 5,3β (cis-vinylieche Protonen J 6 Hz), 4,49 (3-H₁ J 4Hz)₁ 5,28 (4-H, J 4Hz), 6,39 (CJ₂Ph), 6,62 (-CH₂O)₁ 8,10 (CJ(CH₃)₂ ) 9,09 ((J)

Analoge:(C₁^H₂₂H₂O₃S)

berechnet: C 61,0 H 6,6 H 8,4 S 9 gefunden: C 60,7 H 6,7 H 8,5 S 9,5

Beispiel 6

phenyl·acetamido-4"-(2^t-benz.yloxyvinylen"·1 on-1"-yl]-acetat.

Eine Lösung von 3,0g (6,25 mMol) (1S,3S,5R,6R)»2«,2',2^f-Trichlorathyl-6-phenylacetamidopenicillanat-i-oxid in 10 ml Dioxan, die Benzyl-vinyläther enthielten, wurde 6 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Pas überschüssige Lösungsmittel wurde in Vakuum entfernt und das erhaltene öl an 30g Siliciumdioxidgel chroeatographiert, wobei Benzol und Benzol/Äthylacetat, 4:1, als lösungsmittel verwendet wurden. Man erhielt 2,25g (60$) der Titelverbindung als gummiartigen, Stoff.

jft-gpgfc^trum ^_max(Brorooformh 3400 (NH), 1759 (ß-Laotam), 1740 (Ester), 1675 und 1500 CnT¹UiH)

N.M.R.-Spektrum (100 MHZj,Ql)Cl₃^TJ_-; 2,68 (Phenyl), 3,4 (vinylisches Proton), 4,50 (3-H und4-H), f,ü9 (vinylieches Proton), 5,20 (-CH₂CCl₃), 5,33 (OCH₂Ph), 6,4o (COCH₂Ph), 7,98 und ü,11

309813/1171 BADORIG₁NAL

(geminale Methylgruppen). '
Beispiel Ί

ί J^R.i?R>4fi)~^~(² I"!g⁰*³¹^-J-⁰^yY¹¹¹?^-^en~^ ' "y¹"^^⁰)-3-phenylacetami-

len-n-gropyl-V'-yl]--azetidin-2-pn

Eine Lösung von 1,0g (2 mMol) (3R,5R,6R)-2,2-Dimethyl-6-phenylacetamido-3-(N-2·,2',2'-trichlor-äthoxycarbonylamino)-penam-1R- und -1S-oxiden in 5 ml Dioxan, die 25 ml Isotutyl-vinylather enthielten, wurde 16 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Durch Entfernung des überschüssigen Lösungsmittels erhielt man einen gummiartigen Stoff, der an 10g Siliciumdioxidgel unter Verwendung von Benzol und Benzol/Äthylacetat, 3:1, als Lösungsmittel chromatographiert wurde, wobei sich 0,43g (37$) der Titelverbindung in Form eines Schaumes ergaben.

IR-SpektrumV _ma ~iBrpmofprmji r 3440 und 3350 (KH), 1760 (ß-LactamJ, 1740 (CO₂R), 1675 und 1500 cm"¹ (Amid)

N.M.R.-Spektrum (100 MHz_? CI)Ol₃ ^/T ): 2,00 (NH), 2,68 (Phenyl), 3,5 bis 4,1 (olefinische 'Protonen), 4,48 (1"-H), 4,90 (Tinylprotonen und 3-H und 4-H), 5,18 und 5,33 (-CH₂CCl₅, AB-Quartett, J 12 Hz), 6,39 (CH₂Ph), 6,80 (Cg₂-CH(CH₃J₂), 8,19(-CH₃), 9,10 ((CH₃)₂).

Das Ausgangsmaterial für dieses Beispiel kann wie in Beispiel 9 der deutschen Offenlegungsschrift 2 138 323 beschrieben, hergestellt werden.

Beisp_iel_8

yl-(3^
tonyJ-methy^th^^J^Oh^n;^
zolin-3£-carboxylat . .

Eine Lösung von o,685g (1,1 mMol) 2-",2"_>2^ll-Trichloräthyl-

3 09813/1171

(3¹R,4'R)-2-isopropyliden-2-(3'-phenylacetamido-4'-äthoxycarbonylmethylthio-azetidin-2'-on--1'-yl)-acetat in 60 ml Äther, der Diazomethan enthielt, das aus 3g (0,03 Mol) n-Nitrosomethyl harnstoff hergestellt worden war, wurde 7 Tage bei 0° stehengelassen. Das überschüssige Diazomethan wurde durch Verdampfen entfernt und das Rohprodukt abwärts in eine Celit-Säule geleitet. Durch Entfernen des Lösungsmittels erhielt man 0,724 g (98^) eines gummiartigen Stoffes.

IR-Spektrum V„„„(Chloroform-Paste): 3300 (NH), 1770 (ß-Lactam),

<W— «k» ,u m, WEM — . _ ,,.L UJcIX *^IJI1JI —■-—·—·——>»—'«"Μ HU» UIIJI.II ■ ... Γ

1750 (Ester) und 1680 cm (Amid)

N.M.R.-Spektrum (100 MHz, CDCI₃,T): 2,7 (Phenyl), 3,4 (NH), 4,35 (3-H und 4-H), 5,20 (-CH₂CCl₃), 5,80 (-OCH₂CH₃), 6,25 (CH₂Ph), 6,55 (-SCH₂), 7,70 (-CH₂N-), 8,6 ((CH₃J₂) und 9,0 (-CH₂CH ).

Äthyl-(3'R,4'R)-(3'-phenylacetamidoazetidin-2'-on-V-yl) -thip-2-acgtat

Eine Lösung von 0,73g (1,2 mMol) 2",2",2^M-Trichloräthyl-(3'R, 4^lR)-4,4-dimethyl-3£-L4^l-äthoxycarbonylmethylthio-3^I-phenylacetamido-azetidin-2'-on-1'-yl]-1-pyrazolin-3£-carboxylat in 60 ml 10$iger wässriger Essigsäure wurde mit 1,5g Zinkpulver 4 Stunden bei 20° gerührt. Nach Filtration wurde das Piltrat im Vakuum verdampft, wobei ein Öl entstand, das mit Äthylacetat extrahiert wurde. Durch Waschen mit Wasser und Natriumhydrogencarbonat-Lösung, Trocknen und Eindampfen erhielt man 300 mg eines gelben kristallinen Feststoffes. Das Produkt wurde an 6g Siliciumdioxidgel, unter Verwendung von Benzol/Äthylacetat, 10:1 und 2:1, als Lösungsmittel chromatographiert. Man erhielt 195 mg (50/S) der Titelverbindung in Form eines gelben Peststoffes, der aus einer Lösungsmittelmischung von Äthylacetat/Petroläther (Kp. 60-ö0°) kristallisierte; Fp. 11ä,5 bis 120°; [a]^² +17° (c, 0,97,Chloroform)

3U98 13/1171

IR_rSpektrum ^_ma„(Chloroformj; 3300 (NH), 1770 (ß-Lactam), 1730 (Ester) und 1680 cm"¹ (Amid).

N.M.R.-Spektrum (100 MHz, CI)Cl ₃₁Jr); 2,65 (Phenyl), 3,1 (NH), 4,50 und 4,90 (3-H bzw. 4-H, J 4 Hz), 5,üO (-OCH₂CH₅), 6,35 (-CH₂Ph), 6,80 (-CH₂S) und 8,70 (-CH₂CH₃).

Analyge_ C^H^NgO^S :

berechnet: C 55,9 H 5,6 N 8,7 S 9, gefunden: C 55»9 H 5,8 N 8,8. S 9,8

303813/1171

Claims (22)

- 28 Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von Azetidin-2-öäeil ütii einer in der 4-Stellung an S gebundenen gesättigten oder Ungesättigten, substituierten oder unsubstituierten aliphatischen Gruppe Mit mindestens 2 Kohlenstoffatomen und einer Amino- bier blockierten Aminogruppe in der 3-Stellung, dadurch gekennzeichnet* daß eine Verbindung der allgemeinen Formel

worin R eine Aminogruppe oder eine blockierte Aminogruppe darstellt und R ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxyl- oder Aminogruppe, eine geschützte Hydroxyl- oder Aminogruppe, eine CarboxyI- oder blockierte Carboxylgruppe oder eine aliphatische, aromatische, araliphatische oder Acylgruppe darstellt, iii Gegenwart einer Verbindung, die eine nucleophile Kohlenstoff-Kbhienstoff-Mehrfachbindung, die nicht den Teil eines Ringes bildet, gespalten wird.

2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Verbindung, die eine nucleophile Kohlenstoff-Kohlenstoff-Mehrfachbindung enthält, eine Verbindung der Formel

verwendet wird, worin X und Y, die gleich oder verschieden sein können, Jeweils eine Elektronendonatorgruppe, eia Waeierstoffatom oder eine aliphatische, cycloaliphatische, aräüphatieohe oder

309813/1171

Ary !kohlenwasserstoff gruppe bedeuten oder X und Y zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine carbocyclische oder heterocyclische Gruppe bilden und R und R , die gleich oder verschieden sein können, jeweils eine Elektronendonatorgruppe, ein Wasserstoffatom oder eine aliphatische, cycloaliphatische, aromatische oder araliphatische Gruppe darstellen oder R' und Y eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung bilden.

3. Verfahren gemäß Anspruch. 2, dadurch gekennzeichnet, daß X eine Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelfunktion oder ein Halogenatom ist.

4. Verfahren gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß X eine A'thoxy-, Isobutyloxy- oder Benzyloxy gruppe oder ein Chlor- oder Bromatom ist.

5. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 2 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß eine oder mehrere der Gruppen Y, R und R' eine austretende Funktion als Substituenten tragen.

6. Verfahren gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die austretende Funktion eine reaktive Estergruppe, eine Carboxylgruppe oder eine veresterte Carboxylgruppe ist.

7. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 2 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel II, wie in Anspruch 1 definiert, mit einer Verbindung der Formel III umgesetzt wird, ■

6 7

worin R ein Wasserstoffatom bedeutet und R X und Y,wie in Anspruch 2 definiert sind, wobei eine Verbindung der Formel

3^9813/1171

1 7

erhalten wird, worin R wie in Anspruch 1 definiert ist, R , X

und Y wie in Anspruch 2 definiert sind und R ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der formel

oder

darstellt, worin Br wie in Anspruch 1 definiert ist und keine freie Amino- oder Hydroxylgruppe bedeutet.

8. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 2 his 6, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel II, wie in Anspruch 1 definiert, mit einer Verbindung derPormel III, wie in Anspruch

defiliert, wobei R und Y zusammen keine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung bilden, umgesetzt wird, wobei eine Verbindung der Formel

VI

H "

erhalten wird, worin ^R wie in Anspruch 1 definiert ist, R , R , X und Y wie in Anspruch 2 definiert sind, wobei R und Y zusammen keine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung bilden und R⁸ wie in Anspruch 7 definiert ist.

9. Verfahren gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung unter Bedingungen durchgeführt wird, wobei die Verbindung der Formel VI, die ursprünglich erhalten wurde, anschliessend in eine Verbindung der Formel

3J9813/1171

R¹ H T \ R⁶ Y VII * / ^o R⁷ \ /^; R⁸. O

1 6 7 R
umgewandelt wird, worin R , R , R , R und Y wie in Anspruch 8 definiert sind.

10. Verfahren gemäß Anspruch 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, daß X ein O-Äther oder Ester ist und das Ausgangsprodükt der Formel YI einer sauren, Bor- "bzw. borsäuren oder enzymatisehen Hydrolyse unter Bildung eines Produkts der Formel YII, wie in Anspruch definiert, unterzogen wird. " ,

11. Verfahren gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrolyse in Anwesenheit eines Alkohols durchgeführt wird, wobei das Produkt der Formel VII in der Form eines seiner Ketale oder Acetale gebildet wird.

12. Verfahren gemäß einem der Torhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Hydroxylgruppe, eine veresterte oder verätherte Hydroxygruppe, eine Acylaminogruppe, eine Carboxylgruppe oder eine veresterte Carboxylgruppe ist.

13. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Spaltungsreaktion bei einer Temperatur von 50 - 14O⁰C durchgeführt wird.

H. Verfahren gemäß Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß die ' Spaltungsreaktion bei einer Temperatur von 70 - 100⁰C durchgeführt wird.

15. Verfahren gemäß Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß die

3J9813/1171

22A6Ü38

Spaltungsreaktion bei einer führt wird.

von etwa 80 C durchge

16. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch
gekennzeichnet, daß die Spaltungsreaktion unter neutralen Bedingungen durchgeführt wird.

17. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß die Spaltungsreaktion in Anwesenheit einer geringen Menge eines unlöslichen sauren Katalysators durchgeführt wird.

18. Verfahren gemäß Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß der Katalysator Aluminiumbromid oder ein saures Ionenaustauscherharz ist.

19. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch
gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Anwesenheit eines Kohlenwasserstoff-, halogenierten Kohlenwasserstoff-, cyclischen Ätheroder Nitril-Lösungsmittels durchgeführt v/ird.

20. Verbindungen der allgemeinen Formel

worin R¹, R⁷, H⁸, X und Y wie in Anspruch 7 definiert sind,

21. Verbindungen der Formel

3J9813/1171

II

on

VI

■\.

v/orin R¹, R , R⁷, R⁸, X und I wie in Anspruch 8 definiert sind,

22. Verbindungen der Forinel

VII

worin R , R , R', R und Y wie in Anspruch 9 definiert sind.

) / π 71