DE2138320A1 - Chemische Verbindungen - Google Patents

Description

r.FcZurnsteSn sen. - Dr. E As^mann Dr. R. KoeniQsberger - DIpi.-Phys. R. Hoizbauer - Dr. F. Zumstein Jun.

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CASE: 25.99-221
(Eelay Compounds Teil 6)

GLAXO LABOEASOEIES LIMITED

Middlesex / Großbritannien

"Chemische Verbindungen"

Die vorliegende Erfindung betrifft neue halbsynthetische Zwischenprodukte oder Schlüsselverbindungen für die Herstellung von Cephalosporinen, Penicillinen und verwandten antibiotischen ß-Lactamverbindungen.

Die erste Totalsynthese eines Cephalosporinantibiotikums wurde von E.B. Woodward (J.A.C.S. 1966, 88 (4), 852) er-

2 -

209819/11B

reicht, der von L(+)-Cystein ausging und über etwa acht Synthesestufen zu einem ß-Lactam (l·) gelangt, das dann gemäß der folgenden Reaktionssequens in ein Cephem (iil) überführt wurde.

CH

C0.0.CH_oCCl

GH,

H-'

(ii)

CH,

' H

H^ Jk^

CHO

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Die Verbindung (i) stellt somit ein wertvolles Zwischenprodukt für die Herstellung von Cephalosporinen und anderen ß-Laetamantibiotika darο Durch die Reaktion mit »einem analogen Aldehydreagenz ist es ebenfalls möglich, die Verbindung (i) in ein Penicillin zu überfuhren, und es versteht sich, daß in dieser Weise Penicillin mit unterschiedlicher. Substitution am 5-gliedrigen Ring hergestellt werden könne.ruiihnlich können durch Ersatz des 2,2,2-Trichloräthyl-3»3~difornylacrylatreagenz durch geeignete substituierte Alternatiwerbindungen eine Reihe von Cephalosporinanaloga hergestellt werden_β

R,B. Woodward ging von L(+)-Cystein aus, um eine Gesamtsynthese zu ermöglichen. Jedoch ist dieses Material relativ teuer und was noch wichtiger ist, erfordert dessen Umwandlung in ein ß-Lactam mit der entsprechenden ster^ochemischen Konfiguration eine äußerst vorsichtige Steuerung der Stereochemie und das an mehreren Stellen» Es wurde nun gefunden, daß Zwischenprodukte, die analog zu der Woodward · sehen Verbindung (i). sindj aus Penicillinen hergestellt werden können, wobei die sterische Konfiguration der ß-Lactamringe von den sowohl Oephalosporinen als auch den Penicillinen beibehalten wird, wodurch eine wesentlich geringere Steuerung der Stereochemie während der Gesamtsynthese erforderlich ist«

Weiterhin sind Penicillines insbesondere Penicillin G und Penicillin V im allgemeinen billiger herzustellen als Ii(+)« Cystein, z.B. durch Eermentierung_e

In den Patentschriften ·„.

(Patentanmeldungen ^pi^lf 3d3.<& JT. T⁷ &-* Jf 1 2- 3 . J (CASES Nr, 37186/70 (Teil 1), 37189/70 (Teil 2) und 52285/70 (Teil 4)) der gleichen Anmelderin vom gleichen Tag

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ist die Spaltung der 1,2-Bindung gewisser Penicillinderivate beschrieben, wodurch man Thiazoline der allgemeinen Formel

(I)

erhält, worin B, Wasserstoff oder den Rest der 6-Acylamino-

seitenkette des Penicillins bedeutet, während R Wasserstoff oder einen von dem Thiazolidinring des Penicillins abgeleiteten Rest darstellt. Die Spaltung der Penicillin-1,2-Bindung führt zu dem "Einfangen" (trapping) des Schwefels durch die Carbonylgruppe der 6-Acylaminogruppe, wodurch die Thiazolinringstruktur gebildet wird. Die Ver-

p
biMungen, bei denen die Gruppe R Wasserstoff bedeutet, können gewünschtenfalls mit Reagentien umgesetzt werden, die am ß-Lactamstickstoff eine Gruppe einführen, die letztendlich in der lage istj mit dem Schwefelatom oder einer daran .,..gebundenen Gruppe zu cyclisieren. Diese Verbindungen können, wie es in der Patentschrift (Patentanmeldung ΦΖΊΙΪ3ΖΖ..Ι (CASE ITr. 37187/70 (Teil 3)) der gleichen Anmelderin vom gleichen Tag beschrieben ist, reduziert und ΙΓ-acyliert werden, wodurch man Thiazolidine erhält, die man genau den gleichen Reaktionen wie die Woodward'sehe Verbindung (i) unterwerfen kann.

In der Patentschrift (Patentanmeldung Vz* if i

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(OASE Hr. 52288/70 (Teil 5)) der gleichen Anmelderin vom gleichen Tag ist das Einfangen des Penicillinschwefelatoms durch ein äusseres thiophiles Reagenz nach der Spaltung der 1,2-Bindung beschrieben, wodurch man ß-Lactame der allgemeinen Formel

Rl ^S-S- R⁵

^H (II)

IT

ι
erhält, worin R eine Gruppe -NHCOR darstellt, wobei R die

ρ oben angegebene Bedeutung besitzt, R. Wasserstoff oder eine aliphatische, araliphatische oder aromatische Gx-uppe einschließlich Reste, die sich von dem Thiazolidinring eines Penicillins ableiten und R^ den Rest eines thiophilen Schwefelnukleophils bedeuten* Es wurde in dieser Patentschrift ebenfalls die Oxidation von Thiazolinen der Formel (I) unter Bildung symmetrischer Disulfide der Formel (II) beschrieben, bei denen R^ eine Gruppe der Formel

12· darstellt, und R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.

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Die vorliegende Erfindung betrifft die Spaltung von Disulfiden der Formel (II) unter Bildung von Thioäthern oder Thioestern, die unter Bildung polycyclisclier Strukturen, wie Cepham-, Cephein- oder Penain-Strukturen cyclisiert werden können oder selbst eine derartige Struktur einschliessen können. Somit können die Disulfide einer Spaltung der S-S-Bindung und einem Einfang des an den ß-Lactamring gebundenen Schwefelatome unterworfen werden, so daß man eine Verbindung der Pormel

R₁ α 1,4

^H (IV)

2a 2

erhält, worin R im allgemeinen mit R identisch ist, wenn keine Modifizierung der Gruppe eingetreten ist, während jedoch, wenn R einen Substituenten trägt, der in der Lage ist, spontan direkt nach der Spaltung mit dem Schwefelatom

2a A

z\k reagjBcen, R mit der Gruppe R eine zweiwertige Kohlenwasser stoff gruppe bilden kann, die genauer im folgenden beschrieben werden wird; und R^ eine aliphatisch^, araliphatisch^, cycloaliphatische oder arpmatische Kohlen-

2a Wasserstoffgruppe oder Acylgruppe bedeutet oder mit R eine zweiwertige Kohlenwasserstoffgruppierung bildet. Die oben angegebene Kohlenwasserstoffgruppe kann substituiert oder unsubstituiert sein.

Die einwertigen Gruppen R können mit Vorteil entweder eine funktioneile Gruppe aufweisen, die in der lage ist, mit dem ß-Lactamstickstoff zu reagieren, wenn letzterer in un-

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"blockierter Form vorliegt oder eine derartige Gruppe kann später, z.B. durch übliche Funktionalisierungsverfahren, wie z,B₉ durch die Bromierungt, eingeführt werden* Wenn die Gruppe R eine 2-iDosyloxy~2-carboxyäthylgruppe, vorzugsweise in veresterter Form, bedeutet (die z.B. durch die Spaltung eines Disulfide der Formel (II) in Gegenwart eines 2-Brom-1-hydroxypropionsäureesters eingeführt v/erden kann) ergibt die anschließende Kondensation mit dem ß-Lactam~ stickstoff ein 3-Carboxypenam. Wenn die S-Carboxyäthylgruppe Substituenten trägt, können verschiedene 3-Carboxypenamanaloga der natürlichen Penicilline hergestellt werden, die eine "unnatürliche" Substitution im Ihiazolidinring besitzen.

Es sei ferner bemerkt, daß die hierin beschriebenen Späl« tungsreaktionen, wodurch das S-Atom in "eingefangener" Form freigesetzt wird, wenn sie an Verbindungen durchgeführt

werden, bei denen die Gruppe R eine reaktive funktioneile Gruppe trägt, direkt bicyclische Verbindungen der Penam- und Cepham-Art bilden können₀ So führt z.B. wenn die Gruppe R in der Formel (II) eine veresterte 2-Brom-2~ carboxyäthylgruppe darstellt, die Spaltung zu einem Produkt der'Formel (IV), worin R^2a und R^ eine Kette -CIi₂-CHGOOR bilden j und man durch anschließende Entesterung ein 2-Carboxypenam erhält_? eine Klasse von Penamen, die antibiotische Aktivität besitzen. Somit können Verbindungen der Formel (II), worin R die Phenylacetamidogruppe₉ R^

2
eine Isobutylgruppe und R eine 2-Methoxycarbonyl» oder 2-p-Phenoxycarbonyl-2-bromäthyl-Gruppe bedeuten, zu den entsprechenden Estern der 6-Phenylacetamido~penam-2~carbonsäure, von der gezeigt werden konnte, daß sie eine antibiotische Aktivität aufweist₉ gespalten werden*

Es versteht sich, daß bei all diesen Reaktionen die Gruppe R

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eine der Acylaminogruppen sein kann, die in bekannten
Penieillinantibiotika vorhanden sind, z.B. die Phenylacetaininogruppe.

Ein Ziel der vorliegenden Erfindung besteht darin,
Penicilline zu modifizieren, um andere bicyclische Strukturen zu erhalten.

Gemäß einem Merkmal der vorliegenden Erfindung werden Verbindungen der allgemeinen Formel

H'

Tx

ΛΗ

IT

geschaffen, worin E eine Ajninogruppe oder eine blockierte

Aminogruppe, R ein Wasserstoffatom oder eine aliphatisch^, araliphatisch^ oder aromatische Gruppe und R eine aliphatische, araliphatische, cycloaliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffgruppe bedeuten, mit der Ausnahme,

i<
2

daß Ir keine Isopropyl-_S Isopropenyl- oder substituierte

Isopropyl- oder Isopropenyl-Gruppe bedeutet, wenn R
V/asserstoff oder eine Formylgruppe darstellt.

Die Erfindung schafft ferner ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

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O'

s - R⁴

"^H (IV)

worin R die oben unter der !Formel (IX) angegebene Bedeutung besitzt, R eine aliphatische, araliphatisch^, cycloaliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoff- oder

2a

Acylgruppe und R ein Wasserstoffatom oder eine aliphatische, araliphatische oder aromatische Gruppe bedeuten

2a 4·

oder R und R^ gemeinsam eine zweiwertige Kohlenwasserstoff gruppe bilden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß die -S-S-Bindung eines Disulfide der Formel

R¹ S-S-R⁵

R²

ρ
worin R ein Wasserstoffatom oder eine aliphatische, arali-

phatische oder aromatische Gruppe und R den Rest eines

thiophilen Schwefelnukleöphils bedeuten, der Spaltung in

Gegenwart eines Reagenz unterzogen wird, das dazu dient, die Gruppe R einzuführen.

Die -S-S-Bindung kann der reduktiven Spaltung in Gegenwart eines S-Verätherungsmittels oder S-Veresterungsmittels durchgeführt werden, das dazu dient, die Gruppe R^ einzu-

2 0 9819/11 SO

führen. Im allgemeinen besitzt das Reagenz die allgemeine Formel RX, worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt und X eine reaktive Estergruppe darstellt. X kann somit ein Halogenatom, wie ein Chlor-, Brom- oder Jodatom oder eine aromatische oder aliphatisch^ Sulfonyloxygruppe, wie eine Tosyloxygruppe oder eine Mesyloxygruppe sein.

Die Gruppe R in den Verbindungen (II) kann wirksam als S-Verätherungsmittel oder S-Veresterungsmittel dienen, wenn

ρ
R eine reaktive Estergruppe aufweist, wodurch es möglich wird, eine Cyclisierung zu bewirken und man Verbindungen der Formel (IV) erhält, worin R und R ^a gemeinsam eine zweiwertige Kohlenwasserstoffgruppe bilden.

Die reduktive Spaltung der -S-S-Bindung kann z.B. durch Reduktionsmittel oder durch Elektrolyse oder durch Elektronen eingeführt werden oder durch ein thiopiles nukleophiles Reagenz eingeführt werden, das ebenfalls Elektronen liefert; in derartigen Fällen wird angenommen, daß das Thiolatanion ein Übergangszwischenprodukt bildet, das anschließend mit dem Verätherungsmittel reagiert.

So kann z.B. das Disulfid der Formel (II) mit einer dreiwertigen Phosphorverbindung umgesetzt werden, um die gewünschte Spaltung zu bewirken. Dieses Reagenz kann durch

κ g 7 ς β

die Formel PR-It R dargestellt werden, worin R-^ und R , die gleichartig oder verschieden sein können, Kohlenwasserstoffgruppen, Kohlenwasserstoffoxygruppen oder Kohlenwasser stoff aminogruppen, z.B. Alkyl-, Alkoxy- oder Dialkylaminogruppen, vorzugsweise mit 1 bia 6 Kohlenstoffatomen, wie Methylgruppen, Äthylgruppen, tert.-Butylgruppen, Methoxygruppen oder Ä'thoxygruppen, Aralkylgruppen, Aralkoxygruppen oder Diaralky!aminogruppen, vorzugsweise monocyclische Gruppen mit 1 bia 6 Kohlenstoffatomen im

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Alkylteil, wie Benzylgruppen, Phenäthylgruppen, Benzyloxygruppen oder Phenäthoxygruppen oder aromatische Gruppen, vorzugsweise monocyclisch^ Gruppen, wie Phenylgruppen, Tolylgrpppen, Phenoxygruppen oder Tolyloxygruppen oder Diarylaminogruppen bedeuten oder R und R können gemeinsam mit dem Phosphoratom einen Ring bilden und R¹ bedeutet eine Gruppe der Art, wie sie für R^ und R definiert wurde oder eine Hydroxylgruppe. Reagentien dieser Art sind z.B. Di- und Trialkylphosphite, vorzugsweise die letzteren und tri-substituierte Phosphines wobei geeignete Reagentien Tri-n-butylphosphine und Iri-n-octylphosphine und Trimethylphosphit und Iriäthylphosphit sind. Die Verbindung P(NMe ^)* ist ein geeignetes Reagenz des Tri-(kohlenwasserst offamino)-phosphin-Typs,

Es sei gesagt, daß die oben angegebenen Phosphite selbst als S-Verätherungsmittel reagieren können, da sie reaktive Esterderivate von Alkoholen oder Phenolen sind. So ergibt z.B. die Reaktion von Trimethylphosph.it mit dem Disulfid ein Methylderivat der Formel (IY), worin R CH~- bedeutete Durch den Einsatz des Phosphitreagenz mit geeigneten Sub= stituenten können Produkte der Formel (IV) erhalten werden^ bei denen R eine Kette darstellt, die Substituenten trägt, die in der Lage sind, direkt mit dem ß-Lactamstickstoff oder einer daran gebundenen Gruppe zu reagieren.

Eine weitere Möglichkeit besteht darin, daß bei der Spaltung der -S-S-Bindung durch das dreiwertige Phosphor's reagenz das abgespaltene Fragment -SR^ unter Bildung

eines Phosphoniumkations R^-S=P R^R R' an das Reagenz addiert wird, das dann als S-Yerätherungsrnittel reagiert, so daß man ein Produkt der Formel (IY) erhält, worin R^

'S

identisch mit R^ ist.

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Wenn die -Gruppe E einen Substituenten trägt, der in der lage ist, eine Cyclisierung mit dem anfänglich gebildeten Thiolation zu bewirken, kann direkt ein Produkt der Formel

2a 4

(IV), worin R" und R eine zweiwertige Gruppe bilden, erhalten werden, z.B. ein Cepham oder Penara.

Die Reaktion rait Phospliorreagentien wird vorzugsweise bei !Temperaturen von 0 bis 120⁰C, bevorzugter im Bereich von 15 bis 5O⁰C durchgeführt.

Das S-Verätherungsmittel kann, wenn es flüssig ist, in manchen Fällen als Lösungsmittel dienen, jedoch ist im allgemeinen ein inertes Lösungsmittel vorzugsweise vorhanden, z.B. ein cyclisches Ätherlösungsmittel, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, ein Esterlösungsmittel, wie Äthylacetat oder ein Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie Benzol oder Toluol. Eine geringe Menge einer hydroxylisehen Substanz ist mit Vorzug vorhanden, z,B. Wasser,

Die selektive Reduktion der -S-S-Bindung kann ebenfalls durch Elektrolyse oder durch Mittel, wie Jodwasserstoff oder mit reduzierenden Hydridmitteln durchgeführt werden. Derartige Reagentien sollten andere Teile des Moleküls nicht angreifen und es wurde gefunden, daß Borhydride besonders geeignet sind, insbesondere Alkalimetallborhydride, wie Natrium- oder Kaliumborhydrid. Borhydride können in hydroxylischen Lösungsmitteln, wie Alkanolen, z.B. Methanol, Äthanol etc, und/oder Wasser eingesetzt werden.

Die Spaltung kann ebenfalls unter Verwendung von thiophilon SchwGfelnukleoph.ilen und insbesondere Thiolen einschließlich Substanzen, wie Thioharnstoff und anderen Thioamiden, Thiophosphaten, Thiosulfaten, Sulfiten, Sulfinaten, Thiocyanaten und Thioglykollaten, die als Thiole reagieren kön-

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neu und Schwefelwasserstoff durchgeführt werden. Die Thiole oder der. Schwefelwasserstoff werden vorzugsweise entweder in Gegenwart einer Base oder als Salze mit Basen umgesetzt. Derartige Basen schließen anorganische Basen ein, insbesondere Alkalimetallverbindungen, ζ,B. .Natrium-, Kaliumoder Lithiumverbindungen, z.B. Hydroxyde, Alkoholate und Hydride und organische Basen, wie Amine, z.B. Triäthylamin oder quaternäre Ammoniumhydroxyde. Die nukleophilen Schwefelverbindungen können durch die allgemeine Formel B/SH dargestellt werden, worin R die oben angegebene Bedeutung außer der der Gruppe der Formel (III) besitzt. Die Spaltung kann zusätzlich durch Cyanide erfolgen_β Die oben angegebenen Thiophosphate, Thiosulfate, Sulfite, Sulfonate, Thiocyanate und Cyanide sind vorzugsweise AlkalimetallsalaB, z.B. Natrium- oder Kaliumsalze oder quaternäre Ammoniumsalze,

Es sei bemerkt, daß die oben angegebenen reduktiven Spaltungsreaktionen und die Spaltung mit einem Schwefelnukleophil, das Disulfid selektiv spal
der gewünschten Weise einführen.

phil, das Disulfid selektiv spalten und die Gruppe Ir in

Alternativ kann die Spaltung der -S~S-Bindung der Disulfide in der Formel (II) durch Oxidation erfolgen, wodurch Elektronenmangelverbindungen, wie ein Kation der Formel R S gebildet werden, worin R eine Gruppe der oben angegebenen Formel (III) darstellt. Dieses Kation reagiert im allgemeinen mit den hauptsächlichen vorhandenen anionischen Verbindungen unter Bildung eines Sulfenylderivats. So ergibt z.B. die Oxidation mit Chlor, Brom oder Jod die in vorteilhafter Weise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie eines halogenierten Kohlenwasserstoffs, z,B. von Tetrachlorkohlenstoff, durchgeführt wird, ein Sulfenylhalogenid, Das Sulfenylhalogenid kann dann mit einem ungesättigten, aliphatischen oder cyclö-

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aliphatischen Kohlenwasserstoff, z.B. einem Alken oder Cycloalken, z.B. Äthylen oder Cycloliexen, umgesetzt werden und an dessen Doppelbindung zu addieren, wodurch man ein ß-Halogenalkylsulfid der Formel E⁸-S-R^-Hal erhält, worin R eine Gruppe der Formel (ill), R eine zweiwertige aliphatisch^ oder cycloaliphatische Gruppe und Hai ein Chlor- Brom oder Jodatom bedeuten. Der aliphatisch^ oder cycloaliphatische Kohlenwasserstoff, und darin die

q
Gruppe R , können Substituenten tragen, wie aromatische Ringe oder andere Substituenten, insbesondere wie sie im folgenden in Bezug auf R- angegeben v/erden.

Wenn R in der Verbindung der Formel (II) eine Gruppe der Formel (III) darstellt, kann die Spaltung nicht immer symmetrisch sein und demzufolge kann einer der beiden ß-lactamringe verschwendet werden. Im allgemeinen ergibt die Reduktion jedoch zwei Ihiolatanionen. Die Reaktion mit einem Dialkalimetallsulfid ergibt normalerweise anfänglich eine Mischung von Alkalimetallthiolaten R SAIk und R⁸-S-S-Alk, worin Alk ein Alkalimetall und R⁸ eine Gruppe der Formel (III) bedeuten, wobei die letztere Verbindung sich mindestens teilweise umsetzt, so daß man das entsprechende Thiolat R⁸SAIk und Schwefel erhält. Die Reaktion kann somit mehr als die Hälfte des ursprünglichen ß-Iactamgehaltes in Form des für die S-Verätherung oder S-Veresterung gewünschten Thiolats ergeben.

Die Thioäther der Formel (IV), die Sehlüsselzwischenprodukte der Umwandlung you Penicillinen in Cephalosporine oder modifizierte Penicilline darstellen, können ebenfalls durch S-Verätherung oder S-Veresterung von Thiazolinen der allgemeinen Formel (l) hergestellt werden.

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Es wurde gefunden, daß die Reaktion des Thiazoline I mit einem S-Veresterungs- oder S-Verätherungsmittel, vorzugsweise in Gegenwart von ThaÜiumtriacylat oder einer schwachen Base mit einem pKa-Wert von weniger als 10 (in Wasser bei 25⁰C gemessen) z.B. Harnstoff und einer hydroxylierten Verbindung eine Verbindung der Formel (IV) ergibt, worin

1 2a

R -ITIIGOR wie oben angegeben bedeutet und R die oben angegebene Bedeutung besitzt. Das Reagenz kann z.B. eine Verbindung der Formel RX sein, worin R eine elektronenanziehende Gruppe in der α-Stellung, Z₉B, eine Carbonylgruppe wie in einem a-Halogenester oder einem a~Halogenketon, z.B. Äthylbromacetat, α-Bromaceton oder Phenycylbromid und X eine reaktive Estergruppe bedeutet.

Wenn die hydroxylierte Verbindung andere Ionen als Hydroxylionen bildet, kann das anfängliche Produkt,in Abwesenheit von Wasser ,eher ein Irninoäther als ein Amid der Formel (IV) sein und es kann eine Behandlung mit einem protischen Lösungsmittel, wie Wasser, erforderlich sein, um das Amid zu bilden. Die hydroxylierte Verbindung kann z.B. ein Alkohol, wie Methanol oder Äthanol sein₈ Im allgemeinen ist es bevorzugt, daß während der Reaktion genügend Wasser vorhanden ist, so daß sich das Amid direkt bildet. Geeignete Lösungsmittelmedien schließen Alkanole, wie Äthanol oder Methanol, Ketone₅ wie Aceton oder Methyläthylketon, cyclische Äther, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran oder Amid-, Imid- oder Hydantoin-Lösungsmittelp wie Dimethylformamid oder Dirnethylacetamid, ein.

4a
Die Gruppe R in dem Veresterungs- oder Verätherungsmittel

4a
R X ist vorzugsweise eine Gruppe, die letztendlich mit dem ß-Lactamstickstoff oder einer daran gebundenen Gruppe cyclisiert und somit schließt ζ .B₀ nützliche Reagentien

4a
der Formel R X ein: a-Halogenessigsäureester, wie Äthyl-

BAD ORIGINAL

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bromacetat, 1-Halogeiiketone, wie Bromaceton oder Phenacylbromid, a^ß-Dihalogenpropionsä-ureester, wie Methyl- oder p-Mtrobenzyl~aß-dibrompropionat, «-Halogenacrylsäureester, wie Methyl- und p-Uitrobenzyl-a-bromacrylate und Acylhalogenide, wie aliphatische, araliphatische oder aromatische Acylhalogenide, z.B. Acetylbromid.

Das Thalliurntriacylat kann sich von aliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Carbonsäuren ableiten, ist jedoch vorzugsweise Thalliumtriacetat. Die als Alternative zu dem Thalliuratriacylat zugegebene schwache Base kann z.B. eine schwache Base wie Harnstoff sein.

Die Verbindungen der Formel IV, worin R Wasserstoff und

R^ eine Acylgruppe bedeuten, können ebenfalls durch Reaktion eines Penam-1-oxyds der Pormel

(VII)

worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt und R eine Hydroxyl- oder Aminogruppe oder eine geschützte Hydroxyl- oder Aminogruppe bedeuten, mit einer dreiwertigen Phosphorverbindung in Gegenwart eines Anhydrids oder eines gemischten Anhydrids einer Carbonsäure hergestellt werden, so daß man eine Verbindung der Formel

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R¹ S-R⁴*

(viii)

⁰ \ _u

R¹ '

erhält, worin R eine Acylgruppe und R V/asserstoff oder eine Gruppe der Formel

_E'1Oa

10a
bedeuten, worin R eine geschützte Hydroxyl- oder Aminogruppe darstellt, worauf man die geschützte Gruppe, wenn sie vorhanden ist, in eine Hydroxylgruppe oder Aminogruppe überführt und anschließend die Gruppe

durch Viasserstoff ersetzt.

Die in der obigen Reaktion verwendeten Anhydride können symmetrische Anhydride oder unsymmetrische Anhydride sein, bei denen die Acylgruppe an eine Acyloxygruppe gebunden ist, die sich von einer anderen Säure, wie z.B. einer Garbonsäure oder Sulfonsäure ableitet. Die Acylgruppe R weist vorzugsweise eine Gruppierung auf, die für die anschließende Cyclisierung geeignet ist, wie es im folgenden

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beschrieben wird. Einfachere Acylgruppen, wie Acetylgruppen sind ebenfalls brauchbar dadurch daß sie anschließend in .'■-..: Gegenwart von Reagentien abgespalten werden können, die dazu dienen, kompliziertere Seitenketten einzuführen, die einer Cyclisierung fähig sind und die gewünschten Ringeergeben und derartige einfache Acylgruppen dienen daher dazu, das B-Atom einzufangen und zu schützen.

Die Gruppe H ist eine Hydroxyl- oder Aminogruppe oder eine geschützte Hydroxyl- oder Arainogruppe, d.h. eine Gruppe, die ohne einen unerwünschten Abbau anderer Teile des Moleküls, wie z.B. durch, milde saure oder basische Hydrolyse, durch enzymatisch^ Hydrolyse oder Hydrogenolyse in eine Hydroxylgruppe oder eine Aminogruppe überführt werden kann. Geeignete geschützte Hydroxylgruppen schließen z.B. ein leicht abspaltbare Äther- und Estergruppen, wie sie im folgenden für die Gruppe R der lormel (V) angegeben sind. Die veresterte Gruppierung in den Urethanen kann z.B. ein Alkoholrest sein, der leicht von dem Urethan abgespalten werden kann, wie er z.B. im folgenden für die Gruppe R¹³³ der Formel (V) angegeben ist.

In den obigen Formeln stellt R im allgemeinen eine Aminogruppe oder eine blockierte Aminogruppe dar einschlißelich der 6-Acylaminogruppen, die im Penicillin vorhanden sind, die als -WIICOR dargestellt werden können,

Typische geschützte Aminogruppen sind in der folgenden Tabelle angegeben:

BAD ORIGINAL

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Art	Beispiel	Üblicher Name und Analoga etc.
Urethan	HNC0CHoPhenyl O	Ben^yloxycarbonyl, p-Methoxy
Urethan	HHCOC(CH,)„ π 3 3 O	t-Butoxycarbonyl
Urethan	HiICOCHPh0 Il £ O	Diphenylmethoxycarbony.l
Urethan	IDTOO- (1 -Ad amantyl) I! O	1-Adamantyloxycarbonyl
Arylmethyl- am in ο	HNOPh	Trityl
Onium	HH, + 3
Urethan	HN0 CO,OCH2CCl5	β ρ 13, ß-Trichloräthoxy- earbonyl

In der oben erwähnten Kette -EHCOR kann die Gruppe R Wasserstoff oder eine Gruppierung sein_? die in der 6-Acylaminoseitenkette eines Penicillins vorhanden ist und im allgemeinen während des Reaktionsablaufs unverändert bleibt, obwohl eine Modifizierung der Kette im Endprodukt nicht unerwünscht sein kann«, R kann im, allgemeinen als Wasserstoff oder eine organische Gruppe_s die vorzugsweise 1 bis 20 Kohlenstoff atome enthält, definiert werden«,

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Ein weiter Bereich von Substituenten kann vorhanden sein. Im allgemeinen sind die folgenden Hauptklassen für die Acylgruppe RCO besonders geeignetι

(I) ^Ευ°η^Η2η~^σ0' ^{worin rU} eine Arylgruppe (carbocyclisch oder heterocyclisch), eine Cycloalkylgruppe, eine substituierte Arylgruppe_? eine substituierte Cycloalkylgruppe, eine Cyclohexadienylgruppe oder eine nicht-aromatische oder mesoionische heterocyclische Gruppe und η eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeuten«, Beispiele für diese Gruppe schließen ein Phenylacetyl-, substituierte Phenylacetyl-, z.B* Arainophenylacetyl-, Acetoxyphenylacetyl-, Methoxyphenylacetyl-, Fluorphenylacetyl-, Mtrophenylacetyl-, Methylphenylacetyl-- oder Hydrozyphenylacetyl-, STjH«-Bis~(2-chloräthyl)-ajflinophenylp35pionyl-, 3?hienyl-2- und -J-acetyl-, 4-Isoxasolyl- und substituierte 4-Isqxazolylacetyl-, Pyridylacet3^rl-, Tetrazolylacetyl- oder Sydnonacetyl-Gruppen. Die substituierte 4-Isoxazolylgruppe kann eine 5-Aryl-5~ioethylisoxa25ol~4-yl-Gruppe sein, wobei die Arylgruppe z.B. eine Phenylgruppe oder eine Halogenphenylgruppe, z.B, eine Chlor- oder Bromphenylgruppe ist» Eine Acylgruppe dieser Art ist die 3-o~Chlorphenyl~5~niethylisoxa2ol-4-yl-acetylgruppe.

(II) ⁰Ii^n+-!⁰⁰""* worin η eine ganze Zahl von 1 bis 7 bedeutet. Die Alkylgruppe kann geradkettig oder verzweigt sein, gewünschtenfalls durch ein Sauerstoff oder Schwefelatom unterbrochen sein oder durch z.B. ein oder mehrere Halogenatome, eine Gyanogruppe, eine Carboxygruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe, eine

2098 1 9/ 11 SO

Hydroxygruppe oder eine Carboxycarbonylgruppe (-CO.COOH) substituiert sein. Beispiele derartiger Gruppen schließen ein: Cyanoacetyl-, Hexanoyl-, Heptanoyl-, Octanoyl-, Butylthioacetyl-, Chloracetyl- und Trichloracetyl-G-ruppen,

(III) C H₀ .,CO-, worin η eine ganze Zahl von 2 bis 7 bedeutet. Die Alkenylgruppe kann geradkettig oder verzweigt sein und gewünschtenfalls durch ein Sauerstoff oder Schwefelatom unterbrochen sein. Ein Beispiel einer derartigen Gruppe ist die Allylthioacetylgruppe.

R^v

(IV) R^UOC-CO-, worin R¹¹ die oben unter (I) angegebene Be-

deutung besitzt und zusätzlich die Benzylgruppe bedeutet und R^v und R^w, die gleichartig oder verschieden sein können, Wasserstoff, Phenyl-^ Benzyl-, Phenäthyl- oder Hiedrigalkyl-Gruppen bedeuten können, Beispiele derartiger Gruppen schließen eins Phenoxyacetyl-, 2-Phenoxy-2-phenylacetyl-_i 2-Phenoxypropionyl-, 2-Phenoxybutyryl«, 2-Methyl-2-phenoxypropionyl-, p-Cresoxyacetyl- und p-Methylthiophenoxyacetyl-Gruppen.

R^V ■

(V) R^US-C-CO-, worin R^u die oben unter (l) angegebene Be-

deutung besitzt und zusätzlich ©ine Benzylgruppe bedeuten kann und R^v und R^w die oben unter (IV) angegebene Bedeutung besitzen. Beispiele derartiger Gruppen schließen eins S-Phenylthioacetyl-, S-Chlorphenylthioacetyl-, S-Fluorphenylthioaeetyl=_p Pyridylthioacetyl- und S-Bsnzylthioacety!-Gruppen·

209819/11SQ

¹¹Z(CH) CO worin R¹¹

(YI) R¹¹Z(CH₂) CO-, worin R¹¹ die oben unter (I) angegebene Bedeutung besitzt und zusätzlich die Benzylgruppe bedeuten kann, Z ein Sauerstoff oder Schwefelatom und m eine ganze Zahl von 2 bis 5 bedeuten. Ein Beispiel einer derartigen Gruppe ist die S-Benzylthiopropionylgruppe.

(VII) R^UCO-, worin R^u die oben unter (i) angegebene Bedeutung besitzt. Beispiele derartiger Gruppen schließen ein: Benzoyl-, substituierte Benaoyl- (z.B. Arainobenzoyl-), 4-Isoxazolylcarbonyl- und substituierte 4-Isoxazolylcarbonyl-, Cyclopentancarbonyl-, Sydnoncarbonyl-, IJaphthoyl- und substituierte Naphthoyl- (z.B. 2-Äthoxynaphthoyl-), Chinoxalinylcarbonyl- und substituierte Chinoxalinylcarbonyl-Gruppen (z.B. 3-Carboxy-2-chinoxalinylcarbonylgruppe). Andere mögliche Substituenten für die Benzoylgruppe ■ schließen ein Alkyl-, Alkoxy-, Phenyl-, durch Carboxy substituierte Phenyl-, Alky!amido-, Cycloalkylamido-, Allylamido-, Phenyl-(niedrig)-alkylamido-, Morpholinocarbonyl-, Pyrrolidinooarbonyl-, Piperidino carbonyl-, Tetrahydropyridine-, Purfurylaiaido- oder U-Alkyl-KT-anilino-Gruppen oder Derivate davon und derartige Substituenten können in den 2- oder 2- und 6~Stellungen stehen. Beispiele derartiger substituierter Benzoylgruppen sind die 2,6-Dimethoxybenzoylgruppe, die 2-Methylamidobenzoylgruppe und die 2-Carboxybenzoylgruppe. Wenn die Gruppe R^u eine substituierte 4-Isozazolylgruppe darstellt, können die Substituenten, die oben unter (l) angegebene Bedeutung besitzen«, Beispiele derartiger 4-Isoxazolylgiuppen sind: 3-Phenyl-5-methylisoxazol-4-yl-carbonyl-, 5_o-Chlorphenyl-5-methylisoxazol-4-yl-carbonyl- und 3-(2,6-Dichlorphenyl)-5-iHethylisoxazol-4-yl-carbonyl-Gruppen.

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(VIII) R^U-CH-CO-, worin R^ die oben "unter (I) angegebene ι

Bedeutung besitzt und X eine Aminogruppe eine substituierte Aminogruppe (z,B, eine"Acylamidogruppe oder eine Gruppe die man durch Umsetzen der a-Amino acylarnidogruppe der 6-Seitenkette mit einem Aldehyd oder Keton, z.B. Aceton, Methylethylketon oder Äthylacetoacetat erhielt), eine Hydroxygruppen eine Carboxygruppe, eine veresterte Carboxygruppe, Bine Triasolylgruppe, eine £etrazolylgruppe_p eine Cyanogruppe, Halogenatome, eine Acyloxygruppe (z.B. die Pormyloxygruppe oder eine Uiedrigalkanoyl oxygruppe) oder eine verätherte Hydroxygruppe bedeuten c Beispiele derartiger Acylgruppen sind ci-Aminophenylacetylgruppen und cc-Garbo xyphenylacetylgruppen«

(IX) R^y-C-CO»j worin R^x _? R^y und R^z _$ die gleichartig oder

R²
■verschieden sein können^ liiedrigalkylgruppenj, Phenyl* gruppen oder substituierte Phenylgruppen bedeuten und R^x ein Wasserstoffatom darstellen kann_e Ein Beispiel einer derartigen Acylgruppe ist die Triphenylmethylcarbonylgruppe·

\^) R -NH-C-5 worin R die oben unter (I) angegebene Bedeutung besitzt und zusätzlich ein Vasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe oder eine durch Halogenatora substituierte Niedrigalkylgruppe bedeuten kann«, Ein Beispiel einer derartigen Gruppe ist die Gruppe der Formel Gl(GHg)₂IHCO₀

(XI) ■ (CH₀)^ C-CO-, worin Σ die oben unter (VIII) ^ η ^, ι

g ^x
angegebene Bedeutung besitzt und η eine ganze Zahl

von 1 bis 4 bedeutet. Ein Beispiel einer derartigen Acylgruppe ist die I-Aminocyclohexancarbonylgruppe.

(XII) Aminoacylgruppen, z.B. der Formel R^w0H(M₂) .(CIi₂)_nC0, worin η eine ganze Zahl von 1 bis 10 bedeutet oder

der Formel Mg.C_nH_2nAr(CHp)_1nCO, worin m Null oder

f eine ganze Zahl von 1 bis 10 und η Null, 1 oder 2 bedeuten, R^w_ein-Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Aralkyl- oder Carboxygruppe oder eine der oben unter B^ angegebene Gruppe bedeutet und Ar eine Arylengruppe, z.B. eine p-Phenylengruppe oder eine 1,4-Naphthylengruppe darstellt, Beispiele derartiger Gruppen sind in der britischen Patentschrift Nr, 1 054 806 beschrieben. Eine Gruppe dieser Art ist die p-Aminophenylacetylgruppe. Andere Acylgruppen dieser Art schließen diejenigen, die sich von natürlich vorkommenden Aminosäuren ableiten, z.B. die cf-Aminoadipoylgruppe oder Derivate davon, z.B. die N-Benzoyl-cf-aminoadipoylgruppe oder die K-Chlor-

acetyl-ck-aminoadipoylgruppe ein.

(XIII) Substituierte Glyoxylylgruppen der Formel R^y.CO.CO-, worin R^ eine aliphatische, araliphatisch^ oder aromatische Gruppe, z.B. eine Thienylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine mono-, di- oder tri-substituierte Phenylgruppe bedeutet, wobei die Substituenten z.B. ein oder mehrere Halogenatome (]?, Cl, Br oder J), Methoxygruppen, Methylgruppen oder Aminogruppen oder ein kondensierter Benzolring sind. Zu

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dieser Gruppe gehören ebenfalls die α-Carbonylderivate der oben angegebenen substituierten Glyoxylylgruppen, die z.B. mit Hydroxylamin, Semicarbazid, Ihiosemicarbazid, Isoniazid oder Hydrazin gebildet werden.

Bevorzugte Aminschutzgruppen sind die Kohl'enwasserstoffoxycarbonylgruppen (worin die Aminogruppe Seil eines Urethane bildet), insbesondere Alkoxycarbonylgruppen, wie Methoxycarbonylgruppen, Äthoxycarbonylgruppen und am bevorzugtesten tert.-Butoxycarbonylgruppen, die Substituenten tragen können, wie Halogenatome, wie es bei der 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylgruppe der Pail ist, als auch, Aralkoxycarbonylgruppen, wie die Benzyloxycarbonylgruppe, die p-Methoxybenzyloxycarbonylgruppe und die Diphenylmethoxycarbonylgruppen. Gycloalkoxycarbonylgruppen sind ebenfalls von Vorteil, insbesondere die Adamantyloxycarbonylgruppe. Die p-Uitrobenzyloxycarbonylgruppen, die selektiv durch. Reduktion, z.B. durch. Hydrogenolyse, abgetrennt werden kann, ist ebenfalls nützlich. Es versteht sich, daß Penicilline,_;die Schutzgruppen dieser Art aufweisen, durch übliche Verfahren aus 6-Aminopenamen, z.B. durch Reaktion mit einem geeigneten Halogenameisensäureester hergestellt werden können.

Die Gruppe R bedeutet Wasserstoff oder eine aliphatische, araliphatische oder aromatische Gruppe, z.B. eine Gruppe, die sich von dem Thiazolidinring des Penicillins ableitet.

So kann R z_eB. eine Gruppe der Formeln

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^oder

(v) ■ (VI)

worin R^m ein Wasserstoffatom, eine veresterte oder vcrätherte Hydroxylgruppe, eine Acylaminogruppe, z.B. eine Urethangruppe, eine Carboxylgruppe oder eine veresterte Carboxy- W gruppe bedeutet, sein. R kann ebenfalls ein Pyrazolinderivat einer Gruppe der Formel (Vl) sein.

Wenn R^ra eine verätherte oder veresterte Hydroxylgruppe ist, wird die über Sauerstoff gebundene Gruppe vorzugsweise leicht z.B. durch milde saure basische oder enzymatisch^ Hydrolyse, durch Reduktion oder Hydrogenolyse zu einer Hydroxylgruppe gespalten, wodurch die Abtrennung der ganzen Kette am ß-Lactarastickstoff möglich wird. Derartige . abtrennbare Gruppen schließen insbesondere ein:die Tetrahydropyranyloxygruppe, die 4-Methoxytetrahydropyranyloxygruppe, die Di-(2~chloräthoxy)-methoxygruppe, die Di-} phenylmethoxygruppe, die Carbobenzoxygruppe oder die Trifluoracetoxygruppe. Wenn R ein Urethan oder eine veresterte Carboxylgruppe darstellt, ist der terminale Alkoholoder Phenolrest vorzugsweise ein Rest, der leicht durch saure, basische oder enzymatische Hydrolyse oder durch Reduktion oder Hydrogenolyse gespalten wird. Derartige Alkoholreste schließen insbesondere 2-Halogen-niedrigalkylgruppen ein, die vorzugsweise mehr als ein Halogenatom aufweisen, z.B. eine 2,2,2-Trichloräthoxygruppe oder eine 2,2,2-Trichlor-1-raethyläthoxygruppe oder eine 2,2,2-Tribromäthoxygruppe oder eine 2-Jodäthoxygruppe. Diese Gruppen können leicht durch Reduktion entfernt werden. Der Alko-

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holrest kann ebenfalls eine Arylmethylgruppe, wie eine Benzylgruppe sein, die durch Hydrolyse beseitigt werden kann.

E² kann ebenfalls eine aliphatische, araliphatisch^ oder aromatische Gruppe außer dem.Rest eines Thiazolidinrings sein.Derartige Gruppen können z,B, vor der Schwefelspaltung durch Reaktion von Verbindungen der Formel (II)

(oder Vorläufern davon), bei denen R Yfasserstoff bedeutet, mit einem reaktiven Ester, z«B. einem Halogenid eines Alkohols oder Phenols, vorzugsweise in Gegenwart einer starken Base eingeführt werden,, Derartige Gruppen tragen mit Vorteil funktionelle Substituenten, die die Cyclisierung der Verbindung, wenn das Disulfid gespalten ist, ge-

SQ

stattet,/daß man eine polycyclische Struktur, wie ein weiteres Penicillin oder ein Cephalosporin erhält» Derartige funktionelle Substituenten schließen insbesondere einireaktive Estersubstituenten ₉ wie Halogenatome und

2 aliphatische oder aromatische SuIfonyloxygruppen« R kann ebenfalls geeigneterweise inerte Substituenten_s wie veresterte Carboxylgruppen, z.B. p-Nitrobenzyloxycarbonyl~ gruppen oder Phenacyloxycarbonylgruppen aufweisen«

Die Gruppe R in dem Disulfidausgangsmaterial ist vorzugsweise eine Gruppierung der Formel (III) oder der Rest eines Thiols, vorzugsweise eine aliphatische, araliphatisch^, cycloaliphatische oder aromatische Gruppe, die mit Vorteil 1 bis 20 Kohlenstoffatome aufweist. R^ kann z_eB. eine Alkylgruppe, vorzugsweise mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ₉ z.B. eine Methyl-, Äthyl-, Butyl- oder Isobutylgruppe, eine Aralkylgruppe, vorzugsweise mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, z.B. eine Benzylgruppe oder eine Phenylpropylgruppe, eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen im Ring, die andere aliphatische Ringsubstituenten mit bis

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zu 6 Kohlenstoffatomen aufweisen kann, eine monocyclisch^ Arylgruppe, wie eine Phenyl- oder substituierte Phenylgruppe sein. Derartige Gruppen können gesättigt oder ungesättigt sein und können Substituenten aufweisen, Wie oben angegeben, kann die Gruppe R^ die Gruppe R der Verbindung der Formel (IV) werden und kann vorteilhafterweise Substituenten oder reaktive Bindungen aufweisen, die eine Cyclisierung mit dem ß-lactamstickstoff oder einer daran gebundenen Gruppe gestatten. Derartige Substituenten schließen reaktive Estersubstituenten, z.B. Halogenatome und aromatische und aliphatische SLtIf onyloxygruppen, Carboxylgruppen oder veresterte Carboxylgruppen oder Aminogruppen ein.

Die Gruppe R in dem Produkt der Formel (IV kann eine aliphatische, araliphatische, cycloaliphatische oder aromatische Gruppe, mit vorzugsweise 1 bis 20 Kohlenstoffatomen sein und kann z.B. eine Alkylgruppe mit z.B. 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, z.B. eine Methyl-, Äthyl- oder Butylgruppe, eine Aralkylgruppe, vorzugsweise eine monocyclische Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, z.B. eine Benzyl-, Phnäthyl- oder Phenylpropylgruppe oder eine Cycloalkylgruppe, wie eine 1-Äthyl- oder 1-Propylcyclohexyl- oder -cyclopentylgruppe sein. TJm die anschließende Cyclisierung zu bewirken, .muß die Gruppe R letztendlich entweder durch eine weitere Reaktion zur Einführung einer reaktiven Gruppe oder Bindung oder durch Einführung eines reaktiven funktionellen Substituenten funktionalisiert werden. So kann die Gruppe R mit Vorteil ein oder mehrere Substituenten, z.B. reaktive Estergruppen, wie Halogenatome, z.B. Chlor-, Brom- oder Jodatome, aromatische oder aliphatische SuIfonyloxygruppen, z.B. Mesyloxygruppen oder" Tosyloxygruppen oder veresterte Carboxylgruppen, z.B. Vj-T- ^ -, aufweisen. _J ,. ■ Athoxycarbonylgrijppen / wobei diese Gruppen vorzugs-

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weise so angeordnet sind, daß sie mit dem Stickstoffatom des ß-Lactamringes oder mit einer daran gebundenen Gruppe unter Bildung einer polycyclischen Struktur, wie einer Cepham-,. Cephem- oder Penamstruktur reagieren können.

E kann ebenfalls eine Acylgruppe sein, z.B. eine aliphatische, araliphatische oder aromatische Acylgruppe, worin der aliphatische, araliphatische oder aromatische Teil, z.B. die oben für die direkt an den Schwefel gebundenen Kohlenwasserstoffgruppen angegebene Bedeutungen besitzen kann.

4· 2a

E kann ebenfalls mit der Gruppe R eine zweiwertige Kohlenwasserstoffgruppe bilden, d.h. daß die Schwefel- und Stickstoffatome Teile eines Rings bilden können. Wenn R und R gemeinsam eine Äthylen- oder eine substituierte

2a ' Äthylengruppe bilden, ist das Produkt ein Penam; wenn R und R gemeinsam eine n-Propylengruppe oder eine substituierte n-Propylengruppe bilden, ist das Produkt ein Cepham.

In der Patentschrift Patentanmeldung

?2Uf 3 45.7- (CASE M. 52290/70 (TEIL 9)) der gleichen Anmelderin vom gleichen Tag ist die Addition einer aliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Gruppe an

eine Verbindung der Formel (II), worin R Wasserstoff be-

2 deutet, beschrieben. Verbindungen, bei denen R eine Gruppe der Formel (Vl) darstellt, können durch Umsetzen mit einem Diazoreagenz der Formel NpCH R , worin R eine aliphatische, araliphatische oder aromatische Gruppe darstellt, in deren Pyrazolinderivate überführt werden. Die Reaktion kann in einem inerten lösungsmittel, z.B. einem Äther, eiran halogenieren Kohlenwasserstoff oder einem Kohlenwaaserstofflösungsmittel, vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen -15 bis +50⁰C, bevorzugter zwischen -10 bis +15⁰O 'bewirkt werden.

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Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls Verbindungen der Formel

■ Έ

COOH

" sowie deren Salze und Ester. Die Isomeren 2R,5R»6R-6-Phenylacetamido-penam-2-carbonsäure und 2S,5R,6R-6-Phenylaeetainidopenam-2-carboiisäure in Form ihrer ITatriumsalze zeigten insbesondere eine Aktivität gegen penicillinresistente gram-positive Organismen.

Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung weiter erläutern, ohne sie jedoch zu beschränken. Die Säulenchromatographie wurde unter Verwendung von Merck 0,05-0,2 mm Silicagel durchgeführt. Die Dünnschichtchromatographie wurde an Merck F₂,-.-Plat ten ausgeführt, wobei die verwendeten Lösungsmittel bei den einzelnen Bei- \ spielen angegeben sind. Die WMR-Spektren wurden mit Hilfe eines Varian HA 100-Instruments, wenn nicht anders < angegeben, gemessen. Die Integrale stehen im Einklang mit der angegebenen Protonenzahl. Die Zeichen für die Kupplungs konstante (J) wurde nicht bestimmt.

Die Disulfidausgangsmaterialien wurden gemäß den in der Patentschrift (Patentanmeldung P £1 JF J2*.

(CASE UR. 52288/70 (Teil 5)) der gleichen Anmelderin vom gleichen Tag beschriebenen Verfahren hergestellt.

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Beispiel 1

(3R, 4R)-3~Phenylacetamido-4~( 2»-chloräthylthio^azetidin-2-on

Eine Suspension von 1 g (2,12 mMol) Bis-[-(3R,4R)-3-phenylacetamidoazetidin-2-on-4-yl]-disulfid in 150 ml trockenem Methylenchlorid wurde bei 0 bis 5⁰C mit einer lösung von 12 ml (9,0 mMol) Chlor (2 g) in 75 ml trockenem Tetrachlorkohlenstoff behandelt und gerührt, bis die Hauptmenge des Feststoffs sich gelöst hatte.- Dann wurde Äthylen während 30 Minuten in die gekühlte Mischung eingeleitet und daraufhin ließ man die Lösung sich au Γ Raumtemperatur erwärmen und dampfte sie unter Bildung eine« Feststoffes zur Trockene ein.

Eine lösung des Feststoffs wurde über Silikagel (3 χ 10 cm) mit Benzol/ithylacetat (3/1) als Lösungsmittel Chromatograph! ert. Das Hauptprodukt wurde in Form eines gelben Harzes gesammelt, das als die Titelverbindung identifiziert werden konnte. (0,096 g, 7,6 ^aJ>) _t

IR-Spektrum Y (CHBr,), 3410 (HH), 1778 (ß-Lactam)_t 1676 und 1500 (COHH) cm"¹,

HMR-Spektrum (100 HHz, CDCl₅, t ) 2,66 (C₆H₅), 3,01 (1-HH), 3,34 (COHH, Dublett, J 9Hz), 4,47 (doppeltes Dublett, J 4,5, 3-H), 4,85 (Dublett, J 4,5, 4-H), 6,34 (Triplett, 3 7,5Hz, CH₂-CH₂Cl), 6,40 (PhCH₂), 6,86 (Triplett, J7,5 Hz, CH₂-CH₂Cl).

Eine weitere Charge (0,64 g) des Produktes, das mit einem Hebenbestandteil der Reaktionsmischung verunreinigt war, wurde erhalten,

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Beispiel 2
(3R>4R}-4-Acetonylthio-3~phenylacetamidoazetidin~2~on

1 g (0,0046 Mol) (iR,5R)-3-Benzyl-4,7-diazo-6-oxo-2-thiabicyclo-[3.2.0]~hept-3-en wurde mit 1,5 ml Bromaceton in 10 ml F,IT-I)imethylformamid, das 0,25 ml Wasser, 3g Harnstoff und 50 mg 2,6-Di-tert.-butyl-4~methylphenol (als Antioxidants) enthielt, bei 50⁰C während 5 Stunden erhitzt. Die Mischung wurde dann mit 250 ml Äthylacetat ve-rdünnt und mit 3 χ 200 ml Wasser gewaschen, bevor man die organische Lösung eindampfte. Pas entstehende braune Harz wurde über Siliciumdioxyd chromatographiert, wobei die Elution mit Äthylacetat 552 mg (41 ?°) (3E,4E)-4-Acetonylthio-3-phenylaeetamidoazetidin-2-on ergab. Eine analytische Probe wurde durch Umkristallisation aus Äthylacetat erhalten.

[a]J3° +28,8° (c 1,00 Dioxan), P = 141⁰C

IR-Spektrum Y_maXt (CHBr₃) 3^20 und 3350 (NH), 1770 (ß-Lactam), 1700 (COCH₃), und 167^ und I506 cm"¹ (Amid),

NMR-Spektrum (dg-DMSO, ΐ ) 1,07 (Dublett, J 8 Hz; C-3 NH), 1,23 (Singulett; ß-Lactam NH), 2,7^ (Singulett; Phenylprotonen), 1,77 (doppeltes Dublett, J 8, H H ; C-3H), 5,13 (Dublett, J H Hz; C-HlI)_x 6,50 (Singulett, PhCI-Ip-), 6,62 (Singulett; -SCH₂-CO) und 7,90 (Singulett; COCH₃).

C₁₇H₁₆N₂O S₃ (292):

C H N " "■ S ■'

ber.: 57,5 5,5 9,6 11,0 '% gef.: 57,1. 5,1 9,7 10,9 %

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Beispiel 3

S-Alkylderivate von l(R),5(R)-3-Benzyl-4_>7-diazo-6-oxo-2 thiablcyclo- [3.2.cQ-hept-3-en

Die folgenden S-Alkyl&erivate wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 2 angegeben hergestellt:

+ XCH₂R'

H₂0/Harnstoff

H

O'

SCH₂R¹

-N,

Halogenid	R	Lösungsmittel	Aus beute Cf /"	Ver bindung
BrCH2COOAt	H	DMF / Wasser	50	A
ClCH2COPh	H	DMP / Wasser	62	B
ClCH2COPh	-CH2COOAt	DMP / Wasser	41	C
BrCH2CO- (ζ% -Br	H	DMP / Wasser		C
BrCH2CH^CHCOOXt	H	DMP / Wasser		E
BrCH2COCH2COOAt	H	DMP / Wasser	i|2|	P

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Die Konstante sind die folgenden:

VERBINDUNG A Äthyl~(3R,ⁱtR)-Ophenylacetamidoazetldinon-4-yl)-thioacetat

Harz, IR-Spektrum V_n,_ev (CHBr,) 3420 und 3340 (NH), 1778

ΙΩαΛ · J)

(ß-Laetam), 1728 (Ester) und 1680 und 1510 (Amid),

NMR-Spektrum 7" (CDCl₃) 2,69 (Singulett; Phenyl Protonen), 2,92 (Singulett; N-IH), 2,9¹J (Dublett, J 9 Hz, C-3 NH), 4,52 (doppeltes Dublett, J 9, f Hz, C-3H), ²1,96 (Doublett, J 4 Hz, C-4H), 5,86 (Quartett, J 7 Hz, -CH₂CH₃), 6,40 (Singulett; PhCH₂-), 6,84 (Singulett; -SCH₂-) und 8,74 (Triplett, J 7 Hz, -CH₂CH₃).

VERBINDUNG B
(3R,4R)-3-Phenylacetamido-4-phenacylthioazetidin-2-on

Kristalliner Feststoff, P = I60 bis l62°C W20 i o° (C 1,00 Dioxan),

IR-Spektrum Y _mtsv (CHBr,) 3380 und 3300 (zwei NH-Gruppen), - max· j

1770 (ß-Lactam), I678 (Keton) und I678 und 1518 cm"¹ (Amid),

NMR-Spektrum ? (dg-DMSO) 0,97 (Dublett, J 9Hz; C-3nH), 1,15 (Singulett N-IH), 2,02 bis 2,37 (Multiplett; CO.Ph), 2,72 (Singulett; -CH₃Ph), 4,68 (doppeltes Dublett, J 9, ^Hz; 3-H), 499 (Dublett, J 4Hz; 4-H), 5,84 und 6,03 (AB-Quartett,

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J 15Hz; SCH₂), und .6,48 (Singulett; -CH₂Ph) C₁₉H₁₈N₂O₃S.O.-25H₂O (358,5):

C H N-S

ber.: 63,5 5,1 7,8 8,9 % gef.: 63,4 5,1 7,8 8,9 %

VERBINDUNG C

Äthyl-(3R,4R)-(3-phenylacetamido-4-phenacylthioazetidin-2-onl-yl)-acotat

Kristalliner Feststoff, F = 110 bis 125°C,

IR-Spektrum Y (CHBr_x) 344o (NH), 1766 (ß-Lactam), 1740 (Ester), I69O (Keton) und I678 und 1510 cm"¹ (Amid),

NMR-Spektrum T^(DMSO-dg), 0,98 (Singulett; NH), 1,99 bis ■ 2,35 (Multiplett; COPh), 2,70 (Singulett; CH₂Ph), 4,66 (doppeltes Dublett, J 8, 5Hz; 3-H), 4,79 (Dublett, J 5Hz; *1 ,-H),. 5,82 .(komplex; -SCH₂, N-CH₂, - CH₂CH₃), 6,46 (Singulett; CH₂Ph) und 8,76 (Triplett; J 7Hz; -CH₂CH₃).

Verbindung D
(3R,4R)-4-p-Bromophenacylthio-3-phenylacetamidoazetidinon

Kristalliner Feststoff, F = I60 bis l6l°C,

IR-Spektrum V „„ (CHBr,) 3430 und 3350 (NH), 178Ο (ß-Lactam)

IUcLA · J

168Ο (ArCO-) und 168Ο und 1510 cm"¹ (Amid).

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VERBINDUNG E

Äthyl-4-(3^f R, Jl'R)- (3' -phenylacetamidoazetidinon-4 ' -yl)-thiocrotonat

Kristalliner Peststoff, P = 84 bis 87°C, M^⁰ -40° (C-1,00 Dioxan)

IR-Spektrum Y _ (CHBr,) 3430 und 3330 (zwei NH-Gruppen),

IiItLX * J

1780 (ß-Lactam), 1710 (ungesättigter Ester), I676 und 15IO

—1
(Amid), und 975 cm (trans-Doppelbindung),

Ψ NMR-Spektrum 'T (CDCl,) 2,71 (Singulett; Phenyl Protonen),

3,00 (Singulett, N-I¹H), 3,09 (Dublett, J 9Hz; '0-3¹NH), 3,18 (doppeltes Triplett, J l6, 7Hz; 3-H), 4,15' (Dublett, J l6Hz; 2-H), 4,56 (doppeltes Dublett, J 9,4.5Hz; 3'-H), 5,20 (Dublett, J 4.5Hz; 4'-H), 5,80 (Quartett, J 7Hz; CH₀CH,), 6,38 (Singulett; -CH₉Ph), 6,94 (Dublett, J 7Hz; 4-H), und 8,72 (Triplett, J 7Hz; CII₃),

C₁₇H₂₀N₂C^S (348):
_k CHNS

ber.:	58	,5	5	,75	8	,0	9	,2
gef.:	58	,5	5	,8	8	9	,3

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VERBINDUNG P

Äthyl-¹»-(3¹R,4 ¹R)-(3^f-phenylacetamidoazetidinon-4 ·-yl)-thioacetoacefat

Kristalliner Pest stoff, P = 60 bis 7-0°C, Klp⁰ +12,1° (C 1,00 Dioxan)

IR-Spektrura V (.CHBr,), 3500 (OH),. 3^08 und 3340 (NH),

max * j

1776 (ß-Lactam), 1722 (Ester), 1720 (Ester und Carbonyl) und I679 und 1509 cm"¹ (Amid),

NMR-Spektrum Ό* (DMSO-dg) 1,04 (Dublett, J 8Hz; CO.NH), 1,20 (Singulett; NH), 2,71 (Singulett; Phenyl Protonen), 4,75 (doppeltes Dublett, J 4, 8Hz; C-3H), 5,12 (Dublett, J 4Hz; 4-H), 5,88 (Quartett, J 7Hz; -CH₂CH₃), 6,35 (Singulett; CO.CH₂), 6,48 (Singulett; PhCH₂), 6,70 (Singulett; S.CH₃) und 8,80 (Triplett, J 7Hz; CH₂-CH₃).

CH₁₇H₂₁N₂O₅S (365):

H N

ber.: 56,0 5,7 7,7 8,7 % gef.: 56,0 5,8 7,7 7,0 %

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Beispiel

(3R,4R)~3-Phenylacetamido-4-äthyldithioazetidin-2-on und (3R,4R)-3-Phenylacetamido-4-äthylthioazetidin-2~on

Eine lösung von 750 mg (1,6 mMol) Bis-[-(3R,4R)-3~phenylacetamidoazetidin-2-on-4-yl]-disulfid und 10 ml (124 mMol) Äthyljodid wurden bei 21⁰C in 30 ml Dimethylsulfoxyd mit einer Lösung von Natriumsulfid in Methanol (4j5 ml einer Lösung, die 0,83 g Na₂S in 20 ml enthielt, 2,4 mMol) behandelt. Nach 1 Minute wurde die Lösung mit 100 ml Äthylacetat verdünnt, mit Wasser gewaschen und dann eingedampft. Bs zeigte sich durch Dünnschichtchromatographie (Merck F₂^ Silikagel mit Benzol/Äthylacetat (1/1) als Lösungsmittel) daß das entstehende Harz zwei Produkte Verbindung A (R_f 0,4) und Verbindung B (R_f 0,3) enthielt.

Diese zwei Verbindungen wurden durch Chromatographie über Silikagel mit Benzol/Äthylacetat (3/1) als Lösungsmittel getrennt. Die Verbindung A, die in Form farbloser Prismen aus Äthylacetat auskristallisierte, war die Verbindung (3R,4R)-3-Phenylacetamido-4-äthyldithio-azetidin-2-on (120 mg, 13 ⁰Jo)₁ IR-Spektrum V _mQV (Nu;jol) 3280 (NH), 1760

(ß-Lactam), 1670 und 1530 cm"¹ (CONH), NMR-Spektrum ₅ 2,72 (O₆H₅), 3*16 (breites Singulett, XZSh )» 3,4-2 (Doub lett, J » 9Hz, CONH), 4,46 (doppeltes Doublett, J = 4,5 und 9 Hz, 3-H), 5,14 (Doublett, J = 4,5 Hz, 4-H), 6,42 (PhCH₂), 7,43 und 8,82

C13H16U2O	C	2S	2	H	5	Λ	N	9	,7	S	21	»6
ber.:	C	52	,6	H	5	»6	N	9		S	20	,9
gef.:	52	,5

209819/1150

Die Verbindung B, die aus·Äthylacetat in Porm von farblosen Prismen auskristallisierte, war die ?erbindung (3R,4R)~3-Phenylacetamido-4-äthylthioazetidin-2-on (93 mg, 11 °/°), F = 167 bis 8⁰C, ^¹ +24° "(C 1 Tetrahydrofuran),

IR-Spelctrum Y_raOv (Nujol) 3288 (NH), 1760 (ß-Lactam), 1671 und 1532 cm""¹ (CONH),

NMR-Spektrum (CDCl₅, t ) 2,75 (CgH₅), 3,40 (breites Singulett, j j_m), 3,63 (Dublett, J 9Hz, COM),

4,50 (doppeltes Dublett, J 4,5 und 9Hz, 3-H), 5,17 (Dublett, J 4,5 Hz, 4-H), 6,40 (PhCH₂), 7,68 und 8,90 (CH₂CH₅).

C₁₅H₁₆N₂O₂S. 1/2 H₂O:

C HNS

ber,: 57,2 6,3 10,5 11,7 $> gef.: 57,2 6,3 10,2 11,4 ⁰I*

Beispiel 5 (3R,4R)~3-Phenylacetamido-4-äthylthioazetidin~2-on

Eine Lösung von 0,5 g (1,06 aMol) Bis-[-(3R,4R)-3-pl·lenylacetamidoazetidin-2-on-4-yl]-disulfid und 5 ml (62 mliol) Äthyljodid in 10 ml Ν,Ν-Dimethylforraamid wurde bei 21⁰C mit 0,8 ml (3,15 mMol) Tri-n-butylphosphin behandelte. Nach Minuten vmrde die lösung mit 50 ml Äthylacetat verdünnt,

209819/1150

mit ¥asser gewaschen und eingedampft. Dae entstehende Harz wurde.über Silikagel mit 2 ^cß> Äthanol in Chloroform als Lösungsmittel chromatographiert und man erhielt die Titelverbindung in Form eines farblosen kristallinen Feststoffs (160 mg, 28,5 ^)₀ Diese Verbindung war in jeder Hinsichtmit dem in Beispiel 4 beschriebenen Material identisch.

Beispiel 6 (gR,4R)-5~Phenylacetamido-4-äthylthioazetidin-2-on

Eine Lösung von 0,5 g (1,54 mMol) (3R,4R)-4-(2'-Methylpropyldithio)-3-phenylacetaraidoazetidin-2-on und 0,5 ml (6,2 mMol) Äthyljodid in 10 ml Ν,Ν-Dimethylformamid wurde hergestellt. Fach 5 Minuten wurde die Lösung mit 50 ml Äthylacetat verdünnt, mit Wasser gev/aschen und eingedampft. Das entstehende Harz wurde über Silikagel mit Benzol/Äthylacetat (3/1) ^al^s Lösungsmittel chromatographiert und man erhielt die Titelverbindung in Form eines farblosen kristallinen Feststoffes (228 mg, 56 fo), Diese Verbindung war in jeder Hinsicht mit dem in Beispiel 4 beschriebenen Material identisch.

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Beispiel 7

2^f,2·,2^f-Trichloräthyl-(3R,4R)-a~isopropyliden-ou[3-phenylacetamido~4-methylthioazetidin-2-on--1--yl]--acetat

Eine Lösung von 1,00 g (1,81 mMol) 2¹,2^f,2^f-0}richioräthyl-(3R,4R)-o—isopropyliden~oc-]5-phenylacetamido-4-(2'-methylpropyl)-dithioazetidin-2-on-1-yl]-acetät und 0,425 ml (3,62 mMol) frisch, destilliertes Trimethylphosphit in 50 ml über natrium getrocknetem Benzol "wurde während 30 Minuten am Rückfluß gehalten. Die Mischung wurde dann unter Bildung eines Öles eingedampft, das durch Ausfällen aus Petroläther (Siedepunkt 40 bis 6O⁰C) gereinigt wurde und 2»,2«_l2»-Trichloräthyl-(3R»4R)~a-isopropyliden-a-[3-phenylacetamido-4-methylthioazetidin-2-on-1-yl]-acetat in Form eines Schaum ergab (0,58 g, 67 <fo),

IR-Spektrum Y „_ev (CHBr,) 3¹^OO (NH), 1765 (ß-Lactam). 1735 (ungesättigter Ester), I68O (Amid) und 1525 cm"¹ (Amid),

NMR-Spektrum (CDCl, t* ) 2,63 (5-Protonen Singulett, Phenylprotonen), 3,6l (1-Protonen Dublett, J 8Hz, Amid NH), iJ,52 (1-Protonen Doppel-Dublett, J H, 8Hz 3-H), 4,74 (1-Protonen Dublett, J 4Hz/ 4-H)j 5,21 (2-Protonen AB-Quartett, J 12Hz, -CH₂CCl₃), 6,33 (2-Protonen Singulett, -CH₂Ph), 7,63 (3-Protonen Singulett, (CH,)), 7,94 (3-Protonen Singu^ lett, (CH^)) und 8,09 (3-Protonen Singulett, -SCH₃).

209819/1150

Beispiel 8

Methyl-(5R, 6R) ^-phenylacetainidopenam-^-oarboxylat

Eine lösung von 0,25 g (0,31 mMol) Bis-[-(3R,4R)-3-phenylacetamido-1-[-(2 · -brom-2' -meth.oxycarbonyl).-ätliyl ]~azetid in-2-on-4-ylJ-disulfid in 5 ml U,U-Diraethylformamid wurde mit 0,2 ml (2,5 Äquivalente) Tri-n-butylphosphin während 15 Minuten bei 22⁰C behandelt. Die Mischung wurde dann in 50 ml Wasser gegossen und mit 25 ml Äthylacetat extrahiert. Fach dem Vaschen mit Wasser, dem Irocknen und dem Eindampfen erhielt man ein Harz. Die Chromatographie über Siliciumdioxyd (7g) mit Benzol/Äthylacetat (4/1) als lösungsmittel ergab zwei Produkte (R_f 0,5 und 0,4 in Benzol/Ätliylacetat 1/1) in Form einer Mischung.

unter Verwendung von Fraktionen, die hauptsächlich weniger polares Produkt enthielten, wurde die Kristallisation durch Verreiben mit Äther in Gang gebracht. (40 mg, 20 i»), P= 120 bis 121⁰C.

IR-Spektrum V _ov (CHBr_x), 3333 (NH), 1775 (ß-Lactam), 1725 (CO₂R), und I675 cm"¹ (CONH),

NMR-Spektrum (CDCl₃,? ) 2,68 (Phenyl), 3,82 (NH), 4,35 und 4,67 (6-H bzw. 5-H AB-Quartett J = 4Hz),

5,8 (3-H und 2-H, Multiplett), 6,26 (OCH₃), 6,39 (CH₃ Phenyl) und 6,67 (2-H, Multiplett).

H N

ber.:	56	,2	5	,0	8	,8	%
gef.:	56	,1	4	,9	8	,6	%

209819/1150

Es zeigte sich, daß die Mutterlauge im wesentlichen die polarere Verbindung (75 mg, 37 $) in Form eines Öles enthielt,

IR Spektrum Y_1n- (CHBr,) 3338 (BH), 1775 (ß-Lactam), 1725 (CO₂R) und 1675 cm""¹ (COlJH),

NMR-Spektrum (CDCl₃T), 2,68 (Phenyl), 3,0 (HH)₁ 4,26 und 4,64 (6-H bzw· 5-H, AB-Quartet, J 4Hz), 5,62 (3-H, Dublett, J 14 Hz), 5,93 (2-H Dublett J 7Hz), 6,36 (-CH Phenyl), 6,40 (OCH,) und 6,90 (3-H, doppeltes Dublett, J 14 und 7Hz).

Beispiel 9
. p-Nitrobenzyl-(5Ri6R)-6-phenylacetamidopenain-2f-carboxylat

Eine Lösung von 0,2 g (0,32 mMol) p-nitrobenzyl-3-[-(3^fR,4^fR)-3'-phenylacetamido-4^f-(2"-methylpröpyldithio)-azetidin-2^t-on-1'-yl]-2-brompropionat in 3 ml ΪΤ,ΙΤ-Dimethylformamid wurde bei 22⁰C mit 0,2 ml (2,5 Äquivalent) Tri-n-butylphosphin 15 Minuten behandelt. Die Mischung wurde dann in 25 ml Was- ■ ser gewaschen und mit 15 ml Äthylacetat extrahiert. Nach dem zweimaligen Waschen mit Wasser, .dem Trocknen und Eindampfen erhielt man einen Schaum. Die zwei Produkte (R_f 0,45 und 0,35, Benzol/Äthylacetat l/l) wurden durch Chromatographie über Siliciumdioxid (5g) mit Benzol/Äthylacetat (4/1) als Lösungsmittel isoliert. Die weniger polare Verbindung kristallisierte beim Eindampfen aus dem Eluierungsmittel aus. (29 mg, 19,5 $), E = 181 bis 183°C,

IR-Spektrum V _maXe (CHBr₃) 3415 (MI), 1780 (ß-Lactam), 1734 (CO₂R), 1672 und 15IO (CONH) und 1522 und 1348 cm"¹ (Ar₀HO₂),

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NMR-Spektrum (CDCl₃ T), I₃ 75 und 2,45 (-O^^N02* AB-Quartett J 9Hz), 2,2 (NH), 2,55 (Phenyl), 4,4 und 4,65 (6-H bzw. 5-H, Multipletts, J 4Hz), 4,7 -CH₂-(^)-NO₂), 5,6 (2-H, 3-H, Multiplett), 6,4 (CH₂ Phenyl) und 6,6 (3-H, Multiplett).

Die Mutterlauge der obigen Kristallisation enthielt hauptsächlich das andere Isomer (R-, 0,35)» das in Form eines Harzes isoliert wurde (0,70 g, 41 ^σ/°).

IR-SpektrumV (CHBr_x) 3250 (NH), 1790 (ß-Lactam),

III o, X · ρ

1738 (CO₂R), 1675 und 1500(-CONH), und 1528 und 1345 cm"¹ (ArNO₀).

NMR-Spektrum (CDCl₃ ?), 1,75 und 2,55 (-AB-Quartett, J 9Hz), 2,65 (Phenyl), 3,1 (NH), 4,25 und 4_S65 (6-H bzw. 5-H, AB-Quartett, J 4Hz), 4,9 (-CH₂- -^3-^N02^9 5a⁷ ^²"^{11 und} 3-H, Multiplett, J 13 und 7 Hz), 6,4 (-CH₂ Phenyl) und 6,85 (3-H, Multiplett, J 13 und 7Hz).

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Beispiel 10

Reaktion von (3R,4R)-4-(2¹-Methylpropyl)-dithio-3-pnenylacetamidoazetidin-2-on mit Äthyljodid in Gegenwart von Tr is- (d iiae thylamino) -pho sphin

Eine Lösung des Disulfids (50 mg, 0,17 mMol) und 0,1 ml (1,24 mMol) Äthyljodid in 2 ml Ν,Ν-Dimethylformainid wurde bei 21⁰C mit 55 mg (0,21 mMol)' Tris-(dimethylamino)■ phosphin behandelt. Hach 1 Minute wurde die Lösung mit Äthylacetat verdünnt und diese Lösung mit Wasser gewaschen. Die Dünnschichtchromatographie der organischen Schicht zeigt die Anwesenheit eines einzigen Produktes an R- 0,25. Die authentische Verbindung (3R,4R)-4-Äthylthio-3-phenylacetamidoazetidin~2-on besaß ebenfalls einen R_f-Wert von 0,25.

Beispiel 11

pyt^^^
on-41 -yl)-sulfinyl J-acrylat

Eine Lösung von 0,5 g (2,3 mMol) (iR,5R)-3-Benzyl-4,7-diaza-6-0X0-2-thiabicyclo-[3.2.0]-hept-3-en in 15 ml N,!-Dimethylformamid, die 1,5 g (25 mMol) Harnstoff und 0,87 g (2,5 mMol) 2,3-Dibrompropionsäure-p-nitrobenzylester enthielt, wurde 5 Tage bei 22⁰C stehen gelassen. Die Mischung wurde dann in überschüssiges Yfasser gegossen und mit 50 ml Äthylacetat extrahiert. Hach dem Waschen mit Wasser, dem Trocknen und Eindampfen erhielt man das rohe Produkt in Form eines Schaumes. Die Chromatographie über 7 g Silikagel unter Verwendung von Benzol/Äthylacetat (4/1) als Lösungsmittel er-

209819/1150

- 46 - 2Ί38320

gab die Titelverbindung (0,12 g, 24 ^c/°) in Form eines Öles, R_£ 0,24 (Benzol/Äthylacetat

IR-Spektrurn Y _ (CHBr,) 3415 (NH), 1772 (ß-Lactam), 1722 max · j

(Ester), 1678 und 1510 (COHH), 1520 und 1350 cm"¹ (Nitro).

NMR-Spektrum (CDCl,, 7*) 1,76 und 2,47 (AB-Quartett, J 9Hz,

3,57 und 4,30 ( =^ ), 4,37 und 4,93 (3^f-H und 4'-H, J 4Hz),

'!,70 (OCH₂), und 6,43 (CH₂Ph)

Beispiel 12

(3R|4R)-3~PhenylacetamidoH--phenacyltliioazetidin~2-on

0>5 g (0,0015 Mol) (3R,4R)-4-(2'-Methyl-n-propyldithio)-3-phenylacetamidoazetidin-2-on, 1,0 g (0,005 Mol) Phenacylbromid und 0,8 ml (0,0032 Mol) Iributylphosphin wurden während 0,25 Stunden in 10 ml Bi,IT-Dimethylformamid gerührt. Die ßeaktionsmischung wurde in 100 ml Wasser gegossen und mit dreimal 100 ml Xthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit zweimal 100 ml Wasser gewaschen und eingedampft, so daß man ein gelbes Öl erhielt, das über Silikagel chromatographyert wurde, wobei m&n733 $ Äthylacetat in Benzol eluierteund man 0,429 g (78 #) (5R,4R)-3-

209819/1150

Phenylacetarnido^-phenacylthioazetidin^-on erhielt. Die Analysenwerte waren diejenigen, die weiter oben in Beispiel 3 für die Verbindung B beschrieben wurden.

Beispiel, 13

(a) Benzyl-(3^lR,4^lR)-2-brom-3-(4^tn-butyldithio~3^l-phenylacetamidoazetidin-2'-on-1 '-yl)-propionat ^^

Zu 3 g (9,25 EiMoI) (3R,4R)-4-n~Butyldithio-3-phenylaeetaraidoazetidin-2-on in 75 ml Aceton gab man 8,9 g (37 mHol) 2-Broraacrylsätirebenzylester und 3 g Kaliumcarbonat und rühre die Mischung während 24 Stunden bei 21⁰C. Nach der Filtration durch ein Kieselgur-Bett wurde die Mischung unter vermindertem Druck unter Bildung eines braunen Harzes eingedampft. Die Chromatographie des Harzes über Silikagel (5 x 10 cm) mit 9/1 Benzol/lthylacetat als lösungsmittel ergab die Titelverbindung (2,3 g» 44 °/°) in Form eines gelben Harzes.

IB-Spektrum γ _raQv (CHBr,) 3390 (NH), 1762 (ß-iactam),

üjcljC· ^)

1722 und 1242 (-CO₂R), 1670 und 1500 cm"¹ (COOlTH).

(b) Benzyl-[5R_>6R]-6-phenylacRtamido-penara-2^-carboxylat (Isomere A und B)

Zu einer Lösung von 17,5 g (0,031 Mol) Benzyl-[3^!R,4'R]-2-brom-3-(4^l-n-butyldithio-3^l-phenylacetaiaidoazetidin-.2^l-on-1^lyl)-propionat in 350 ml !!,^-Dimethylformamid gab man unter Rühren eine Lösung von 12,25 g (0,049 Mol) Katriumthiosulfat in 175 ml V/asner und 175 ml !!,^-Dimethylformamid,, Nach 10-minütigem Rühren bei 23°C wurde die Lösung in 2 Liter Wasser gegossen und mit 4 x 400 ml Äthylacetat extrahiert. Die

2 09819/1150 ^BAD ORIGINAL

A'thyla ce tat extrakte wurden mit 2 χ 500 ml Wasser gewaschen, getrocknet und unter Bildung eines gelben Harzes eingedampft, das langsam beim Stehen kristallisierte. Das Aufschlämmen mit 25 ⁰Jo Äthylacetat in Äther ergab das Isomere A der Titelverbindung (3,5 g, 28,5 $) in Form von farblosen Prismen, ' F = 130 bis 132⁰C,

[σ]^² +266° (c, 1,1, Tetrahydrofuran),

IR-Spektrum Y (CHBr^), 34θ4 (NH), 1780 (ß-Lactam),

111 Cl Λ · ^J

. 1732 (CO₂R) und 1678 und 1508 cm"¹ (COOHH).

NMR-Spektrum T (CDCl,), 2,5 bis 2,8 (Multiplett, PhCH₂ und CO₂CH₂P_h), 3,72 (Dublett, J 9Hz, NH), ¹1,38 (doppeltes Dublett, J 9Hz, J 4,5Hz, 6-H), 4,72 (Dublett, J 4,5Hz, 5-H), 4,84 (Singulett, CO₂CH₂Ph), ABX-System.Zentrum bei 5,80 und 6,68 (2-H, 3-H und 3'-H) und 6,42 (PhCH₂).

H N

bei·.:	63	,4	5	A	7	A	8	A	%
gef.:	63	5	,2	7	,0	8	,0	%

209819/1150

Hach. dem Abfiltrieren des Isomeren A wurde das Filtrat "unter Bildung eines braunen Harzes eingedampft, das über Silikagel (6x12 cm) mit Benzol/Äthylacetat (8/1) als

wurde —
Lösungsmittel chromatographierV. Die Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthielten, wurden vereinigt und eingedampft, so daß man ein gelbes Harz erhielt, aus dem man eine weitere Probe des Isomeren A (0,5 g, 4»5 ⁰I") langsam auskristallisierte. Nach dem Abfiltrieren des Isomeren A ergab das Eindampfen des Pil trat s das Isomere B der Tit'elverbindung (3,7 g (30 ^G/o) in ]?orm eines ,gelben Harzes,

² +179° (C, 0,95, Tetrahydrofuran). .

IR-SpektrumV (CHBr_x) 3370 (NH), 1788 (ß-Lactam). max · j) - * - . *

1730 (CO₂R), 1676 und 1518 cm"¹ (CONH),

NMR-Spektrum t (CDCl,), 2,6l bis 2,70 (Multiplett, PhCH₉ und CO₂CH₂Ph), 3,08 (Dublett, J IQHz, NH), 4,30 (doppeltes Dublett, J lOHz, J 4Hz, 6-H), 4,68 (Dublett, J 4Hz, 5-H), 4,92 (CO₂CH₂Ph), 5,62 (Dublett, J 13Hz, 3-H), 5,91 (Dublett, J 7 Hz, 2-H), 6,48 (PhCH₂), 6,96 (doppeltes Dublett, J 13Hz, J 7Kz, 3-H).

Ein Peak bei 4,82 Y zeigte an, daß die Probe 10 % des Isomeren A enthielt.

20981971150

-50- 2Ί38320

Beispiel 14

Natrium-[5E.» 6R]-6-phenylacetamidopenam-2 ^-carboxylat (isomeres A)

Zu einer Lösung von 2,5 g (0,0063 Mol) B.enzyl-[5R»6R]-6~ phenylacetamidopenam-2-carboxylat (Isomeres A) in 250 ial Äthylacetat gab man 2,5 g (0,0024 Mol) 10 °ß> Palladium auf Aktivkohle und schüttelte die Mischung bei Atmosphärendruck und 24°C mit Wasserstoff* ITach 2 Stunden wurde der Katalysator abfiltriert, frischer Katalysator (2,5 g, 0,0024 Mol) zugesetzt und die Hydrierung fortgesetzt. Der Katalysator wurde nochmals nach weiteren 2 Stunden erneuert und danach wurde nach 30-minütigem Schütteln mit Wasserstoff die Mischung abfiltriert. Es wurden 200 ml Wasser zu dem Piltrat gegeben und die gerührte Mischung wurde mit gesättigter wäßriger Matriumhydrogencarbonatlösung auf einen pH-Wert von 7 eingestellt. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt und die organische Phase mit 1 χ 80 ml Wasser extrahiert, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, so daß man 0,65 g des Ausgangsesters erhielt. Die vereinigten wäßrigen Extrakte wurden mit 1 χ 100 ml Äther gewaschen und gefriergetrocknet, so daß man das IJatriumsalz (Isomeres A) in Form eines weißen Feststoffes (950 mg, Gesamtausbeute 62 $) erhielt. Eine geringe Probe wurde weiter durch Auflösen in Aceton,Abfiltrieren und Wiederausfällen aus Äther unter Bildung des festen Produktes gereinigt.

[a]£² +272° (C, 0,99, Wasser),

IR-Spektrum Y _β (Nujol) 3500 (Wasser), 3300 (NH), max.

1770 (ß-Lactam), 1668 und 1550 (CONH), l608 cm"¹

209819/1150

NMR-Spektrum J^(D₅O), 2,6l (C₅H₅), 4,60 (Multiplett, 5-H und 6-H), ABX-Systeme Zentrum bei 5,8 und 6,85 (2-H, 3-CH_?).

^ ^ ^ C H N S

ber.: 45,0 .4,9 7,5 8,6 % gef.: 44,7 4,6 7,8 7,9 %

R_f 0,40 (Äthylacetat : n-Butanol : 0-1M Natriumacetat auf pH 5,0 eingestellt = 8:1:8) (Papierchromatographie).

In vitro M.I.C. (mg/ml) 31 (Staph.Aureus 6o4),

16 (Staph.Aureus 663),

125 (Staph.Aureus 3452), 62 (Staph.Aureus 11127),

250 (H. influenzae 1184E).

Beispiel 15

Natrium-^RtoRJ-e-phenylacetamidopenam^J-carboxylat (Isomeres E)

Zu einer Lösung von 2,4 g (0,00605 Mol) Benzyl-[5R,6r]-6-phenylacetamidopenam-2^-carboxylat (Isomeres B) in 240 ml Äthylacetat gab man 2,4 g (0,0023 Hol) 10 °/o Palladium auf Aktivkohle und schüttelte die Mischung bei 24⁰C und atmosphärischem Druck mit Wasserstoff. Nach 2 Stunden wurde der Katalysator abfiltriert und 2,4 g (0,0023 Mol) frischer Katalysator zugesetzt und die Hydrierung fortgesetzt. Der

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Katalysator wurde 2mal in zweistündigen Intervallen erneuert, HacIi dem letzten Schütteln mit Wasserstoff während 1 Stunde wurde die Mischung filtriert und es wurden 200 ml Wasser zu dem Filtrat gegeben. Die gerührte Kiachung wurde mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogenearbonatlösung auf einen pH-Wert von 7 eingestellt, dann wurde die wäßrige Schicht abgetrennt und die organische Schicht mit 1 χ 100 ml Wasser extrahiert, getrocknet und eingedampft. Man erhielt 0,93 g des AuGgangsesters in Form eines Harzes. Die vereinigten wäßrigen Phasen wurden mit 1 χ 100 ml Äther gewaschen und gefriergetrocknet, so daß man das natriumsalζ (Isomeres B) in Form eines fast weißen Feststoffes erhielt (0,13 g, Gesamtausbeute 10,7 $),

[(X]J² +152° (C 0,66, Wasser),

IR-Spektrum Y _TnQV (Hujol) 3300 (NH)₉ 1768 (ß-Lactam), 1660 und 1530 (CONH) und l6O2 cm"¹ (CO₂),

NMR-Spektrum ^(CDCl₃), 2,62 (PhCH₂), 4,52 und H,69 (AB-QUARTETT, J 4Hz, 6-H und 5-H), 5,58 (Dublett, J 12IJz, 3-H)_s 5_S84 (Dublett, J 7Hz, 2-H), 6,32 (PIiCH₂), 6,83 (doppeltes Dublett, J 12Hz, J 7Hz, 3-H), R_f 0,^9 (Äthylacetat : n-Butanol : 0,1Ll Natriumacetat auf pH 5,0 eingestellt = 8:1:8) (PapierChromatographie).

In vitro M₉I.C, (mg/ml) l6 (Staph. Aureus 60Ί),

16 (Staph. Aureus 663),

31 (Staph. Aureus 3*152)

16 (Staph. Aureus 11127),

250 (H. influenzae 1184 E).

- 52a

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2Ί38320 Si

Das in den obigen Beispielen 1, 4 und 5 verwendete Ausgangsmaterial kann in der V/eise hergestellt werden, wie es in den Beispielen 7 und 8 der Patentschrift (Patentanmeldung ?ζ ι ifIZ4. i - Case 52288/70 (Teil 5) ) der gleichen Anmelderin vom gleichen Tag "beschrieben ist. Die in den Beispielen 6, 10 und 12 eingesetzten Ausgangsmaterialien können gemäß Beispiel 4 dieser Patentschrift und die in den Beispielen 7, 8, 9 und 13(a) verwendeten Verbindungen gemäß den Beispielen 1, 9i 6 bzw. 10 jener Patentschrift hergestellt werden.

Die Ausgangsmaterialien für die Beispiele 2, 3 und 11 können in. der Weise hergestellt werden, wie es in dem Beispiel i(c)

der Patentschrift (Patentanmeldung P H 3? 3oS.$

Case 37186/70 und 52289/70 (Teil 1/7) ) der gleichen Anmelderin vom gleichen Tag beschrieben ist.

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Claims (1)

1. worin R eine i&iinogrupp»³ oder eine blockierte Arninogruppe, R ein Wasserte toff atom oder eine aliplmtische, araliphatische oder aromatische Gruppe und E eine aliphatisch©, araliplmti seife, cycloaliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoifgruppe bedeuten, mit der Ausnahme, daß R^ keine I^Opropyl-, Isopropenyl- oder substituierte Iso-

   / 2

   propyl/ oder Isopropenyl-Gruppe darstellt, wenn R \7asserstoff oder eine Pormylgruppe bedeutet.

   2, Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Acylarainogruppe -ITHGOR, die 1 bis 21 Kohlenstoff atome aufweist, bedeutet.

   3. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnot, daß R eine Kohlenwasserstoffoxycarbonylarainogruppe ist.

   Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennseich-

   209819/1150

   net, daß die Gruppe R eine Methoxycarbonylamino~_? Athoxycarbonylamino-, tert ,-Butoxycarbonylamirio-j, 2,2,2-Trichlor ä thoxycarboiiylainiiio-, Benzyloxycarbonylamino= ₉ p-Metlioxybensyloxycarbonylamino-, Mphenyliaethoxyc&rbonylamino-, Adamantyloxycarbonylaraino- odex p-ITitrobenzyloxy carbonylamino-Gruppe ist.

   5, Verbindungen geraäß einem der Ansprüche 1 bis 4,

   2 dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppe R eine Gruppe der Formeln

   R^m H CH, R^m

   (V)

   bedeutet, worin R ein Wasserstoff Erb Om₉ eine yeresterte oder verätherte Hydroxylgruppe, eine Acylaminogruppe, eine Carboxylgruppe oder eine veresterte Carboxylgruppe darstellt«

   6. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichi
   stoffatome enthält.

   dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppe R 1 bis 20 Kohlen«

   7. Verbindungen gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine monocyclisch^ Aralkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil ist«

   BAD ORIGINAL 2 0 9 819/1150

   8, Verbindungen gemäß Anspruch. 6, dadurch gekennzeichnet, daß R eine aliphatische oder araliphatisclie Acyl gruppe, deren Alkylgruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält oder eine monocyclische Aralkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil bedeutet.

   9« Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß die
   reaktive Estergruppen auf v/eist.

   dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppe R eine oder mehrere

   TO. Verbindungen gemäß Anspruch 9> dadurch gekennzeichnet, daß R^" ein oder mehrere Halogenatome, aromatische oder aliphatische Sulfonyloxygruppen oder veresterte Carboxygruppen aufweist.

   11. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekenn-

   1
   zeichnet^ daß R eine Phenylacetamido- oder Phenoxyacetamiäogruppe ist«

   12« Verfahren sur Herstellung γοη Verbindungen der allgemeinen "Formel IV

   Jj ν I ^TT \±V)

   o-

   1
   worin R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitst, R ein Wasserstoffatom oder eine aliphatische, araliphatische oder aromatische Gruppe und E"" eine aliphatische, ar-

   20S81S/11 SO

   aliphatische, cycloalipliatische oder aromatische Kohlenwas-

   2a serstoffgruppe oder eine Aoylgruppe bedeuten oder R und. R gemeinsam eine zweiwertige Kohlenwasserstoffgruppe bilden, dadurch gekennzeichnet, daß man die -S-S-Bindung eines Disulfide der Formel II

   Rl ^S-S-R³

   II

   (II)

   2
   worin R ein Wasserstoffatom oder eine aliphatische, arali-

   3 phatische oder aromatische Gruppe und R den Rest eines thiophilen Schwefelnukleophils bedeuten, einer Spaltung in Gegenwart eines Reagenz unterzieht, das dazu dient, die Gruppe R einzuführen.

   13. Verfahren gemäß Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß die -S-S-Bindung der reduktiven Spaltung in Gegenwart eines S-Verätherungs- oder S-Veresterungs-Reagenz, das dazu dient, die Gruppe R einzuführen, unterzogen wird_e

   14t Verfahren gemäß Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß das S-Verätherungs- oder S-Veresterungs-Reagenz eine Verbindung der E
   Estergruppe bedeutet.

   eine Verbindung der Formel RX ist, worin X eine reaktive

   15. Verfahren gemäß Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß das S-Verätherungs- oder S-Veresterungs-Reagenz

   2
   eine Gruppe R in der Verbindung der Formel (II) ist, wobei die Gruppe eine reaktive Estergruppe trägt.

   209819/11BO

   16. Verfahren gemäß Anspruch 14 oder 15, dadurch gekennzeichnet, daß X ein Halogenatom oder eine aromatische oder aliphatiselie SuIfonyloxygruppe bedeutet.

   17· Verfahren geiaHß einen der Ansprüche 13 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß die Spaltung durch elektrolytische Reduktion erfolgt.

   18. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 13 bis 16, dafc durch gekennzeichnet, daß die Spaltung durch Reaktion rait Jodwasserstoff bewirkt wird.

   19· Verfahren gemäß einein der Ansprüche 13 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß die Spaltung durch Reaktion mit

   5 6 7 einer dreiwertigen Phoüphorverbindung der Formel PR R R

   5 6
   erfolgt, worin R und R , die gleichartig oder verschieden sein können, Kohlenwasserstoff-, Kohlenwasserstoffoxy-

   5 6 oder Kohlenwaaserstoffaminogruppen bedeuten oder R und R

   7 gemeinsam mit dem Phosphoratom einen Ring bilden und R¹

   C g

   eine Gruppe, wie sie für R und R genannt wurde oder eine Hydroxygruppe bedeutet.

   20. Verfahren gemäß Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppen R·^, R und R' Alkyl-, Alkoxy-, Dialkylamino- Aralkyl-, Aralkyloxy- und/oder Diaralkylamino-Gruppen umfassen, worin die Alkylgruppen 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen und die aromatischen Ringe monocyclisch sind.

   21. Verfahren gemäß Anspruch 19 oder 20, dadurch gekennzeichnet, daß die dreiwertige Phosphorverbindung ein Di- oder Tri-alkylphosphit oder ein tri-substituiertes Phosphin ist.

   BAD OFUGI^NAU

   209819/1160

   2138321

   22, Verfahren gemäß Anspruch 21 _s dadurch gekennzeichnet, daß die dreiwertige Phosphorverbindung Tri-n-butylphospliin, Tri-n-octylpliospMn, Triiaethylphosphot, Triäthylphoerphit oder Tris-CdimctliylaminoJ-phosphin ist₀

   23e Verfahren gemäß einem der Ansprüche 19 biß 22, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion mit der dreiwertigen Phosphorverbindung bei einem Temperaturbereich von O⁰C bis 120⁰G durchgeführt wird.

   24. Verfahren gemäß Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet _s daß die Reaktion bei einer Temperatur im Bereich von 15⁰C bis 50⁰C durchgeführt wird»

   25. Verfahren geraäß einem der Ansprüche 13 bis 24-, dadurch gekennzeichnetj daß die Reaktion in einem inerten Lösungsnittel durchgeführt wird₀

   26c Verfahren gemäß Anspruch 25p dadurch gekennzeichnet daß das inerte Lößimgsmittel ein cyclischer Äther, ein Ester oder ein Kohlenwasserstoff ist₀

   27. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 13 bis 26, dadurch gekennzeichnetj daß die Reaktion in Gegenwart einer geringen Menge Wasser durchgeführt wird»

   28. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 13 bis 16, dadurch, gekennzeichnet, daß die Spaltung durch Reaktion mit einem Hydridreduktionsmittel bewirkt wird,,

   29. Verfahren gemäß Anspruch 28_S dadurch gekennzeichnet j, daß das Hydridrediiktionsmittel ein Borlwdrid ist_s

   BAD ORIGINAL

   20981 S/ 1 UO

   30. Verfahren gemäß Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, daß ein Alkalimetallborhydrid verwendet wird.

   31. Verfahren gemäß Anspruch 29 oder 30, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in einem hydroxylinchon Lösungsmittel durchgeführt wird.

   32. Verfahren gemäß Anspruch 31, dadurch gekennzeichnet} daß das Lösungsmittel ein oder mehrere Alkanole und/ oder Wasser enthält.

   33. Verfahren gemäß Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Spaltung durch Reaktion mit einem thiophilen Schwefelnuklooph.il erfolgt«

   34ο Verfahren gemäß Anspruch 33? dadurch gekennzeichnet«, daß das thiophile Schwefelnukleophil ein Thiol einschlißelich einer Substanz, die in der Lage ist als 3?hiol zn reagieren^ oder Schwefelwasserstoff ist₀

   35β Verfahren gemäß Anspruch 34? dadurch gekennzeichnet, daß ein Thioamid_s Thiophosphat, Thiosulfat, Sulfit? Sulfinatj Thiocyanat oder Thioglykollat als thiophiles Schwefelnukleophil verwendet wird,

   36» Verfahren gemäß einem der Ansprüche 33 bis 35, dadurch gekennzeichnet_f daß die Reaktion in Gegenwart einer Base durchgeführt wird,

   37β Verfahren gemäß einem der Ansprüche 33 bis 35, dadurch gekennzeichnet, daß das thiophile Schwel*elnukleophil als Salz mit einer Base umgesetzt wird«

   BAD ORIGiNAL

   2 0 9 S1 8 / 11 6 0

   - «β— ■

   38. Verfahren gemäß Anspruch 36 oder 37, dadurch, gekennzeichnet, daß die Base eine Alkalimetallbase_s ein Amin oder ein quaternäres Aimnoniumhydroxyd ist.

   39. Verfahren gemäß Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Spaltung durch Reaktion mit einem Dialkalirnetallsulfid erfolgt.

   40. . Verfahren gemäß Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Spaltung durch Reaktion mit einem Cyanid durchgeführt wird.

   41. . Verfahren gemäß Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Spaltung oxidativ erfolgte

   42. Verfahren gemäß Anspruch 4I» durch gekennzeichnet, daß Chlor, Brom oder Jod als Oxidationsmittel verwendet wird.

   43. Verfahren gemäß Anspruch 41 oder 42, dadurch gekennzeichnet, daß das oxidierte Produkte mit einem ungesättigten aliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoff umgesetzt wird.

   44. Verfahren gemäß Anspruch 42 _v dadurch gekenn= zeichnet, daß der Kohlenwasserstoff ein Alken oder Cycloalken ist.

   45. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (IV) wie sie in Anspruch 12 definiert wurden^ dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (!)■

   ta

   (D

   (worin R und R die in Anspruch. 1 angegebenenBedcutungen besitzen) mit einem S-Verätherungs- oder 6-Veresterungs-Reagenz umsetzt.

   46. Verfahren gemäß Anspruch 45» dadurch gekennzeichnet, daß das S-Verätherungs- odor S-Veresterungs-Reagenz eine Verbindung der Formel R X ist, worin R eine aliphatische Gruppe mit einem elel-etronenanziehenden Substituenten in der CUStellung relativ zu Z ist und X eine reaktive Estergruppe bedeutet.

   47» Verfahren gemäß Anspruch 46, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in Gegenwart eines iPhalliumtriacylatB oder einer schwachen Base mit einem pKa-Y/ert von weniger als 10 (in V/a s s er bei 25⁰C bestimmt) oder einer hydro xyli er ten Verbindung bewerkstelligt wird.

   48o Verfahren gemäß Anspruch 47, dadurch gekennzeichnet, daß das Thalliumtriacylat Thalliumtriacetat ist.

   49. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 46 bis 48,

   4a dadurch gekennzeichnet, daß das Reagenz R X ein a-Halogenes3igsäureester, ein a-IIalogenketon, ein aß-Dihalogenpropionsäureesterj, ein a-Halogenacrylsäureester oder ein

   209819/1150 BAD ORIGINAL

   Acylhalogenid ist,

   50. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 12 bis 49, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Gruppe -IiHCOR ist, worin R den Rest einer Acylgruppe, die 1 bis 21 Kohlenstoffatom e enthält, bed eiltet.

   51* Verfahren gemäß einem der Ansprüche 12 bis 49,

   •j

   dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppe R eine Kohlenwasserstoff oxycarbonylaminogruppe ist.

   52. Verfahren gemäß Anspruch 51₉ dadurch gekennzeichnet, daß die (
   tung besitzt.

   net, daß die Gruppe R die in Anspruch 4 angegebene Bedeu

   53. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 12 bis 52, da=

   durch gekennzeichnetj, daß R eine Gruppe der Formeln

   ο d er /^!-='"

   H "CIU ^m CH,

   (V) (VI) -

   bedeutet, worin R ein Wasserstoffatoin, eine veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe _s eine Acylaminogruppe_s eine Carboxylgruppe oder eine veresterte Carboxylgruppe darstellt«,

   54-0 Verfahren gemäß einem der Ansprüche 12 bis 52, da-

   BAD ORIGINAL

   20981 9/ 1 1 EO

   2
   durch gekennzeichnet, daß R ein Pyrazolindcrivat einer Gru.ppe der Pormel (VI), v;ie sie in Anspruch 53 definiert wurde, iot.

   55. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 12 bis 54-,

   2
   dadurch gekennzeichnet, daß R ein oder mehrere funktionolle Gubstituenten trägt, die die Cyelj ;:.:i orimg mit dem ringgebundenen Schvefelatorn bei der Spaltung des Diwulfids gestatten.

   56. Verfahren geroäß j'mspruch 55, dadurch gekennjjoich-

   2
   net, duß R ein oder mehrere reaktive Estersubstituenten aufweist ο

   57* Verfahren gemäß Anspruch 56, dadurch gekennseich-

   2
   net, daß R ein oder meiirer?; Ilalogenatome oder aliphatische oder aromatische Gulfonyloxygruppen aufweist.

   58, Verfahren gemäß einem der Ansprüche 12 bis 52, dadurch gekennzeichnet, daß R ein oder raeSrcre/ tuenten trägt₀

   59· Verfahren gemäß Anspruch 5Q, dadurch-gckennEeich-

   net, daß K" eine oder mehrere veresterte Carboxylgruppen trägt.

   60. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 12 bis 59, dadurch gekonnzercl.net, daß R eine aliphatische, araliphatischc, cycloaliphatische oder aromatische Gruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen bedeutet.

   BAD ORIGINAL

   20S&19/1.-160

   61. Verfahren gemäß Anspruch. 60, dadurch gekennseich-

   •z

   net, daß R eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine ÄralkylgrupiJe mit 1 biß 6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eino Cycloalkylgruppe mit 5 biß 7 Kohlenstoffatomen ira Ring und bis zu 6 Kohlenstoffatomen in den Ringoubstituonten oder eine monocyclische Arylgruppe bed eiltet,

   6?.c · Vorfahren gemäß eimern dexⁱ Anaprliehe 12 bis 61, dadurch ^eIcennaeiclmet, daß R ein oder mehrere Stibstituenten oder reaktive Bindungen aufvreist, die die Cyclisiemit dem ß-Lactamöi;iel:stol.'x oder mit einer Funktion

   ρ
   der Gruppe IL" erlauben.

   63. Verfahren gemäß Anspruch 62, dadurch gekennzeichnet, ι
   ben trägt.

   ■5
   zeichnet, daß IV ein oder mehrere rea.ktive Esterwubstituen

   64. Verfahren gemäß Anspruch 63, dadurch gekennzeichnet, daß R durch ein oder mehrere Halogenatome, aromatische oder aliphatisch^ BuIfonyloxygruppen, Carboxylgruppen oder veresterte Carboxylgruppen oder Aminogruppen substituiert ist.

   65. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 12 bis 59> dadurch gekennzeichnet, daß R^ eine Gruppe der Formel III

   E¹

   ll-''

   BAD

   209819/1160

   1 2

   bedeutet, v/orin R und R die oben für d.ic I'oriael (II) an gegebenen Bodeutungeii bonltrvcn.

   66. Verfahren gemäß eine;, der Anrpr-uehe 12 bin 6Π» dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppe· ], 1 bin 20 Kohlenstoff atome enthält.

   67. Verfahren gemäß Am:prueh 66, dadurch gokonnzeich- YiGl, daß R^ eine .Alkyl gruppe i-iit 1 bi;:i 6 Kolilontj toxfator.iurj

   L· oder eine nonocyclinclio Arallcyl^ruppe uit 1 bin 6 Kohlenotofiatomen irn Alkyl teil ißt.

   68. Verfahren gemäß Anspruch 66, dadurch gekennzeichnet, daß R eine aljy«hatiöche oder araliplif-tischo Acylgruppo, worin dor aliphatische Teil eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist oder eine aonocycliuche Arolkylgruppe, die 1 bia 6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil enthält, bedeutet.

   69. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 12 bis 68, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppe R ein oder mehrere

   f reaktive Estergruppen auf v/eist.

   70. Verfahren gernäß Anspruch 69, dadurch gekennzeichnet, daß R ein oder wehr ere Ilalogenatorne, aromatische oder aliphatische SuIfonyloxygruppen.oder veresterte Ca3:boxylgruppen trägt.

   71. Verbindungen der Formel

   BAD ORIGINAL

   0 9 8 19/1150

   π-'1 ItI¹LJ

   v/orin R die in Anspruch 1 an^e^ebene Bedeutung besitzt, sovnLe deren Salze und Este?:.

   72. 2R, 5R, 6R-6«Phen3^rlacctaiTiidopen?.rn-2-ca.rbcnsiiurc und deren ITatriui-inals,

   73. 2S,5R₎6R-6~riicnylacetarrjidopcnan-2-carbonsäure und deren ITa tr ium salz.

   BAD

   209819/115