DE2254632A1 - Substituierte ceph-3-eme und ceph3-em-sulfoxide und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents
Substituierte ceph-3-eme und ceph3-em-sulfoxide und verfahren zu ihrer herstellungInfo
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Description
DIPL.-CHEM. DR. ELISABETH JUNG DIPL.-PHYS. DR. JÜRGEN SCHIRDEWaHN
PATENTANWÄLTE
u.Z.: H
A. 597/624/060
MÖNCHE''·! 40,
GLEMENSSrRASSeSJ TELEFON 34 59 67
TELEGRAMM-ADRESSE: INVENT/MONCHEN
[&""Hov. 1972
BEECHAM GROUP LIMITED ' ' ' Brentford, Middlesex, Grossbritannien
"Substituierte Ceph-3-eme und Ceph-3-e.ro-sulfoxide" und Verfahren
zu ihrer Herstellung" · , - '
Priorität: >, Jarmar 1972* Grossbritannien, Nr. -142/72
1 -, ■ -21 ·, April ' 1972, örossbritannien, Nr/ l86:95/72 ■
5. September 1972, Grossbritannien,, Nr.'41091/72
In, Patent ,..,.«,,..,.. CPatentanraeldurig P 22.22 924.9.),.
sind neue substituierte Azetidin-^-one..der allgemeinen-Formel I
beschrieben ■ ■'·· ... " ■--· ■-··' ■■■ ; -
X—-CB-CSH
I I
00—Ιϊ
(I)
309829/ 11 1
in der η den Wert O oder 1 hat, X eine Amino- oder eine substituierte
Aminogruppe ist, Rein Wasserstoffatom oder ein Organischer Rest ist, A die Carbonylgruppo oder eine Ketal-
^---OR 1
gruppe =C^C_Q-nl ist, in der R ein Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen
ist, und B bedeutet (i) ein Wasserstoffatom,
(ii) einen Rest der allgemeinen Formel II
(II)
in der R eine veresterte Carboxylgruppe ist, (iii) einen Rest
der allgemeinen Formeln III oder IIIA
A.
(ΠΙ)
(iiiä)
in denen R^ eine veresterte Carboxylgruppe ist und R , R, und
R niedere Alkyl-, Aryl- oder Aralkylreste sind, die substi-
tuiert sein können, oder (iv) einen Rest der allgemeinen Formel HIB
309829/1117
225Ä632
G i-P
.0 .
(ΠΙΒ)
in der R und R-, gegebenenfalls substituierte Alkoxy- oder
3. D '
Aralkoxyreste sind und B-^ eine veresterte Carboxylgruppe ist,
Die neuen substo-tuierten Azetidin«2~one sind-wertvolle Zwischenprodukte bei der Herstellung .von substituierten Ceph-3~emen,
die eine antimikrobielle Wirksamkeit besitzen.
Obwohl alle Verbindungen der allgemeinen Formel"I wertvoll
als Zwischenprodukte be±': der Synthese von substituierten:
Ceph-*3~eEien sind, sind einige1 wertvoll bei verschiedenen
Stufen in diesen Synthesen als andere Verbindungen. Deshalb sind nur Verbindungen der allgemeinen Formel· I-, in der X".
eine Amino- oder substituierte Amindgruppe ist, η den/Wert
oder 1 hat,/ ■ ' ~ >
■ f A die Carbonylgruppe und B ein organischer Best ist
und B ein Rest der allgemeinen Formeln III, HIA oder IIIB
ist, als unmittelbare Vorstufen für die gewünschten Ceph~3~
eme vorteilhaft. Die restlichen Verbindungen der .allgemeinen
Formel I sind für die Umwandlung in diese unmittelbaren Vorstufen nützlich und bilden-daher Zwischenprodukte in
einer früheren Stufe der Synthese, wie aus den nachstehenden
typischen Reaktionsscheinata ersichtlich ist. Die Schemata I,
.30 9829/1117 ^
225A632
II und III sind nur beispielhaft, und es ist klar, daß die Reihenfolge, in der die verschiedenen Stufen ausgeführt
v/erden, in Abhängigkeit von den einzelnen verschiedenen Zwischenprodukten variiert werden können.
SCHEMA I
.N.
BrCH2C= CR
SCH2C-CR
KMnO/
_HH
SCH2C-CR
(1) Glyoxylsäure este
(2) Thionylchlorid
SCH2C-CR
(i)
(2) Base
SCH2CrCR
VC
P-R.
309829/1117
-5-
8AD ORIGINAL
»2°
SGH0COCH0R
/V
JI
SCHEMA II
~1ϊ—-J-CR
EOC(CIL').,
Ji
Oxy elation
CR
H2O
Ji
\- ;"'■■■'■- '■" '■■ ;.· ;: ή »·■
9 8 2 9 / 1 1 11
'
Sad
. χ
Reduktion
SCH2COCIi R
SCH COCII R
(1) Glyoxylsäureester
(2) Thionylchlorid
-R-
Ji P
(4) Base
SCHEMA III
.N.
BrCH2CzCR
R2
X.
f.
ο ·
-KH (1)Glyoxy1säurees ter(z.B.t-Butyl)
ι, -,,-,... . L ll., .■ ir r.i. j ■·. ι .ir .Uli - „ .,„'V
(2)Thionylchlorid
30 9829/1117 bad original
-N
S(H2-C Ξ ι
Cl
(1)
R .
a
a
(2) Base
• CO Bu
Persäure
t.
SCH2C-CR
(1 ■')■ primäres oder
sekundäres AmIn
(2) .Hydrolyse
■*>
0 . 0
.f ■ !I
a·
309829/11 17
In Patent (Patentanmeldung P 22 22 924.9)
ist vreiterhin ein Verfahren zur Herstellung der substituierten Azetidin-2-one beschrieben, das dadurch
gekennzeichnet ist, daß (i) bei der Herstellung einer
Verbindung der allgemeinen Formel I, in der A die Carbonyl·-
gruppe ist, eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
CIL
CE
-ClI
CO II
(IV)
309829/1117
in der η, X, B und R die in Formel I angegebenen Bedeutungen haben, mit einem primären oder sekundären Amin Umgesetzt
und, wenn das erhaltene Enamin-ZwischenprodUkt unter den bei . · der Unisetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel IV mit
einem primären oder sekundären Amin gewählten Bedingungen nicht
spontan hydrolysiert, anschließend das erhaltene Enamin~Zv.»ischenprodukt
einer Säurehydrolyse unter Bildung der gewünschten Verbindung der allgemeinen Formel I unterworfen wird, oder
daß (ii) bei der Herstellung einer Verbindung.der allgemeinen
Formel I, in der A die Carboxylgruppe ist, eine Verbindung der
allgemeinen Formel IV mit Wasser in Gegenwart von Quecksilber(II)·
Ionen als Katalysator umgesetzt wird, oder daß (iii) bei der
Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der
A eine Ketalgruppe ist, eine Verbindung der allgemeinen For-
mel IV mit einem Alkanol mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in Gegenwart von Quecksilber(Il)-Ionen als Katalysator Umgesetzt
wird* ■ ■ . .
Die Umsetzung des Acetylenderivats IV mit dem primären oder
sekundären Amin gemäß Stufe (i) kann zwei mögliche Enamine oder deren Gemisch liefern. . .
Verbindung IV
(QX
η 2
RRM
S-CH^ C-CH^R
/TI /
I 2
X-CH-CH 1Γ , - 1X CH-CH N
I ! R^ \ und/oder .. ι ι s X
XB (IVA) Γ ; ^B X
309829/1117 ~ ~8~
Außerdem nimmt man an, daß die Bildung der Enamino aus dein
Acetylenderivat IV zumindest in einigen Fällen über ein
Allenzwischenprodukt laufen kann.
HC K Base S-CH=O=OH R
R und/oder
x y (IVB)
In der Formel I ist der Rest X als eine Amino- oder eine substituierte
Aminogruppe definiert worden. L1^r Ausdruck "substituierte Aminogruppe" schließt sowohl mono- als auch dieubstituierte
Aminogruppen ein.
Verbindungen der allgemeinen Formel I können aus Verbindungen der allgemeinen Formel IV als Ausgangsverbindungen hergestellt
werden. Der Rest X in den Verbindungen IV muß die Reaktionsbedingungen aushalten, um zum Rest X in den Verbindungen
I zu führen. Da freie Aminogruppen oder protonierte Aminogruppen zu einer gewissen Reaktionsfähigkeit neigen,
ist es nicht immer wünschenswert, die Reaktion unter Verwendung der Verbindungen IV durchzuführen, in denen X eine
dieser Gruppen ist«, Vorzugsweise ist deshalb der Rest X der Ausgangsverbindung IV eine substituierte Aminogruppe. Die
einzelnen Substituenten sind nicht kritisch, doch müssen sie
selbstverständlich unter den gewählten einzelnen Reaktionsbedingungen eine Stabilität der gesamten substituierten Amino-
309829/1117 ~9~
gruppe X liefern. Palls die gewählte besondere substituierte
Arainogruppe ohne Aufspaltung des ß~Lactararings der Verbindung
I in eine freie Aminogruppe überführt werden kann, kann
es bei der Herstellung der Verbindungen I mit einer freien
Arainogruppe vorteilhaft sein, von einer Verbindung IV auszugehen,
in der X eine substituierte Aminogruppe ist, und dann die Substituenten zu entfernen. Beispiele für die substituierte
Aminogruppe X, die in den Ausgangsverbindungen IV vorliegen kann und die nach der Reaktion zur Herstellung, der Ver- ■
bindungen I in.freie Aminogruppen überführt werden können,
sind die Triphenylmethylarainogruppe, deren Triphenylmethylgruppe durch Säurehydrolyse oder katalytische Hydrierung abgespalten
werden· kann, die tertiar-Butoxycarbonylaminogruppe,
die durch Behandlung mit wasserfreier Saure.entfernt werden
kann, die Trichloräthoxyc ar bony-lamino gruppe, die durch Reduktion
mit Zink-und Essigsäure entfernt werden kann, und ferner
Acylaminoreste, z.B. die Phenylacetylamino- oder die Phenoxyacetylaminogruppe,
die gegebenenfalls entweder enzymatisch oder mittels bekannter chemischer -Verfahren entfernt werden
können.
Im Hinblick auf die substituierten Azetidin-2-one der allgemeinen.
Formel I ist zu vermerken, daß der Rest B' Wasserstoff oder einer der Reste II, III, IHA oder IHB ist. Wenn B
einem dieser Reste entspricht, sind die Reste R und R-^ veresterte Carboxylgruppen. Diese veresterte Carboxylgruppe nimmt
309829/1117 .- ~10'
nicht an der vorgenannten Umsetzung teil, so daß sie in dieser
Beziehung nicht kritisch ist. Die vielseitigsten VerbIn-
2 3 düngen I werden erhalten, wenn R und Kr solche veresterten
Carboxylgruppen sind, die in einfacher Weise in freie Carboxylgruppen überführt werden können, ohne den Rest des Moleküls au
beeinträchtigen. Beispiele derartiger Ester sind der tert*-
Butyl- und der p-Methoryljcnzylester, die mit starken wasserfreien
Säuren, wie Trifluoressigsäure, entfernt werden können*
Gegebenenfalls können jedoch auch andere, vielleicht weniger leicht entfernbares Ester verwendet worden, z»B, niedere Alkylester
oder -thioester, z.B. Methyl-, Äthyl- oder Propylcster
oder -thioester; Aralkylester oder -thioester, z.B. Benzyl-,
substituierte Benzyl- oder Benzhydrylester oder -thioester;
Arylester oder -thioester, z.B. Phenyl- oder substituierte Phenylester oder -thioester; Acyloxyalkylester, z.B. Acetozy-Eiethyl-
oder Pivaloyloxyraethylester.
Der Rest 1? in den Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel
IV und demnach auch in den Endprodukten der allgemeinen Formel I ist als Wasserstoffatom oder als organischer Rest in allgemeinen
Sinn definiert. Es wurde gefunden, daß aufgrund der sorgfältigen Auswahl der Reaktionsbedingungen und der Ausgangsverbindungen
die vorgenannte Reaktion mit einen weiten Bereich von organischen Resten R durchgeführt werden kann, die
in den Ausgangsverbindungen vorliegen. Auf die Beziehungen zwischen dem Rest R und den Reaktionsbedingimgen wirdspäter
309829/1117 ~11~
BAD
43' ■··■'.
225Λ632
ausführlicher eingegangen,, doch soll im Augenblick die Feststellung
ausreichend sein, daß" im allgemeinen R ein Wasserstoff atom, ein Alkyl-, Ar alkyl·* oder Arylrest, die gegebenenfalls
substituiert sein können, oder ein heterocyclischer Rest sein kann, wobei die Ringatome Substituenten aufweisen können.
Insbesondere kann R ein unsubstituierter Alkylrest mit 1 bis
6 Kohlenstoffatomen oder ein Cycloalkylrest sein, die Phenyl™
. gruppe, ein Phenylalkylrest mit 1 bis if Kohlenstoffatomen im
Alkylrest, ein " Alkoxyalkylrest rait I bis 4 Kohlenstoffatomen
' im. Alkylrest oder ein monocyclischer neterοcyclischer Rest sein.
Es ist bereits auf die Beziehungen zwischen den Reaktionsbedingungen
und den einzelnen verschiedenen Gruppen der' Ausgangsverbindungen
I? hingewiesen worden. Bevor diese Beziehungen
. näher besprochen werden, muß darauf hingewiesen' werden, daß
geeignete "Quellen von Quecksilber( II)-Ionen.".in den Stufen
(ii) und (iii) des vorgenannten Verfahrens wertvoll sind,· . einschließlich Quecksilber (TI)-sulfat in verdünnter Schwefelsäure, Quecksilber(II.)~chlorid in Piperidin, Morpholin oder
Pyrrolidin, Quecksilber(II)-*acetat, Quecksilberacetamld,
Quecksilber-para-tolualsulfonamid und ein quecksilberimprägniert
es Polystyrol in wäßriger Essigsäure» Mit Wasser als Reaktionspartner, d.h. in Stufe (ii) des vorgenannten-Verfall«
' rens, ist es zweclimäßig, im Reaktionsgemisch ein organisches
Lösungsmittel für die Ausgangsverbindung.IV mitzuverwenden,
wie ein" niederes Alkanol, Essigsäure, Aceton, Dioxan^, Äthylacetat,
Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Tetrahydro-
309829/1117 βΛ ^12-.
ßAD ORIGIfSiAL ·
furan. Im allgemeinen lagert sich Wasser an die Dreifachbindung
leichter als ein Alkanol an. Wenn somit sowohl Wasser als auch Alkanol vorliegen, entsteht das Keton (I: Ac Carbonylgruppe)
gewöhnlich als Hauptprodukt, obwohl auch etwas Ketal (I: A = J^-CC^Qp1) gebildet wird, insbesondere, wenn die Alkanolraenge
die des Wassers bei weitem übersteigt.
Wenn man das Ketal als Hauptprodukt erhalten will, muß die Men-
einem/
ge des Wassers auf / . Minimum gehalten werden, und es ist zweckmäßig, das Alkaiiol sowohl als Lösungs^.j.! tel als auch
als Reaktionspartner zu verwenden. Die Anlagerung des Alka~
nolß an die Dreifachbindung der Verbindung IV kann durch die '
vorstehend erwähnten Quecksilberverbindungen katalysiert werden. Gegebenenfalls kann ein spezieller Katalysator, der das
Risiko einer Hydrol5rse auf ein Miniraum herabdrückt, dadurch
gebildet werden, daß rotes Quecksilber(II)-oxid, Xther-bortrifluorid-Komplex,
Trichloressigsäure und ein geeigneter niederer Alkohol miteinander kurz erhitzt werden.
Die Anlagerung sowohl von Wasser als auch einem niederen Alkanol
an die Dreifachbindung kann bei Temperaturen ZY/iechen O
und TOO0C durchgeführt werden, doch verläuft die Reaktion rascher
bei höheren Temperaturen.
Beim vorgenannten Verfahren sind für die Herstellung der Verbindungen
der allgemeinen Formel I, in der A die Carbonylgruppe
bedeutet, deutlich zwei Methoden ersichtlich. Bei der
30 98 29/1117
* BAD ORIGINAL -13~
ersten Methode wird das acetylenische Sulfid oder.SuIfoxid IV
mit einem primären oder sekundären Amin unter Bildung eines Enamins umgesetzt, das dann spontan unter 'Bildung der gewünschten
Verbindung hydrolysiert, oder sie wird zur Bildung der ■ gewünschten Verbindung einer SäurenydrοIyse unterworfen« Manchmal
tritt schon eine Hydrolyse auf, wenn das Enarnin einer Chromatographie an Silikagel unterworfen wird. Bei der zweiten
Methode wird in Gegenwart von Quecksilber(II)-Ionen Wasser an das acetylenische Sulfid oder SuIfoxid IV angelagert.
Wenn das Sulfid oder SuIfoxid IV mit einem primären oder se~
kundaren Amin umgesetzt wird, ist gefunden worden, daß die
Reaktion bedeutend- schneller mit einem SuIfoxid IV (n = 1)
als mit einem Sulfid IV (n = 0) verläuft. Bevorzugte Amine
umfassen cyclische sekundäre Amine, wie Piperidin, Morpholin und Pyrrolidin, doch können gegebenenfalls andere sekundäre
Amine, wie Dimethylamin, Diethylamin, Dibenzylamin, und primäre
Amine, wie Äthylamin, n~Butylamin? Benzylamin, Cyclohexylamin
und tertiär~Butylamin, verwendet werden, insbesondere bei
SuIfoxiden« .
Wenn das Sulfid oder Sulfoxid IV mit Wasser in Gegenwart des
Quecksilberkatalysators umgesetzt wird, ist bereits ausgesagt worden, daß die einzelnen Reste X, B und R in den Ausgangsverbindungen
die Auswahl des Katalysators beeinflussen.
309829/1117
Wenn der Katalysator Quecksilber(II)-sulfat/Säure, z.B. in He-
1I
thanol, ist, erfordert die Gegenwart der Säure, daß die Reste X und R in den Verbindungen IV säurestabil sein nüssen. Das
quecksilberimpragnierte Polystyrol in wäßriger Säure erscheint in vielen der gleichen Umstände wie HgSO,/H wertvoll zu sein,
obwohl es weniger aktiv ist.
Wenn QuecksilberClIJ-acetat, Quecksilberacetamid oder Queckoilber-para-toluolsulfonamid
als Katalysator verwendet wird, brauchen die Reste X und R bei den Ausgangsverbindungen IV nicht
ßäurestabil zu sein, doch scheinen diese Katalysatoren nur für den Fall R=H wirksam zu sein.
Der Katalysator, der durch kurzzeitiges gemeinsames Erhitzen von rotem Quecksilberoxid, A'ther-bortrifluorid-Komplex, Trichloressigsäure
und einem geeigneten niederen Alkanol gebildet worden ist, erscheint nur wirksam zu sein bei Verbindungen
IV, in denen X säurestabil und R = H ist.
Gegebenenfalls können auch Quecksilber(II)-Salze bei dem Verfahren
verwendet werden, das in der Behandlung des Acetj'len-·
derivats IV mit einem primären oder sekundären Aniin unter Lieferung
eines Enamins besteht, das danach zum Keton I (A = CO)
hydrolysiert wird. Die Verwendung von Quecksilber(II)-chlorid
in Piperidin ist typisch für solch ein Verfahren, In bestimmten Fällen, insbesondere wenn R = II und η = 0 ist, finden
Reaktionen, die nur beim Erhitzen in Anwesenheit von Piperidin
* . ■. 309829/1 117
*. ■ 2254432—
auftreten, allein bei Raumtemperatur statt, wenn Quecksilber(II)-""chlorid
vorliegt* In anderen fällen, insbesondere wenn'R ein
organischer Best ist, scheint die Verwendung eines Quecksilbersalzes in Verbindung Mit einem primären oder sekundären 1min
einen geringen oder gar keinen Vorteil gegenüber der Verwendung
des Mins - allein zu liefern« - ~~ - ■-."...
Zusammenfassend ist das im allgemeinen nützlichste Verfahren zur
Umwandlung des Acetylenderivats IV in das entsprechende Keton
I (1 s CO) eine Umsetzung mit einem primären oder sekundären
linin, entweder allein oder in Gegenwart eines Quecksilbersalzes
mit anschließender sehr milder Säurehydrolyse des Enamin-Zwischenprodukts*
Dieses Verfahren ist besonders vorteilhaft, wenn X eine säurelabile Gruppe ist, wie die Tritylamingruppe,
Eine Anlagerung an die Dreifachbindung tritt schnellem ein,
wemn = 1 ist, als wenn η s 0 ist, und in bestimmten ballen,
nämlich wenn R die Methyl-, Äthyl·-- oder Benzylgruppe ist, findet die .Anlagerung in einer annehmbaren Geschwindigkeit, nurstatt,
wenn η = 1 ist. Die unmittelbare Anlagerung von Wasser
an die Dreifachbindüng in Gegenwart einer Quecksilberverbindung
als Katalysator ist hauptsächlich dann vorteilhaft, wenn R=H ist und im Falle einer Anwendung von 'sauren Bedingungerij
wenn X säurestabil ist» - .
Das Katalysatorsystem HgCl^/Piperidin ist nicht wirksam bei
Verbindungen IV, in denen B = H ist. Wenn in irgendeinem Falle
309829/1117
die Herstellung von Verbindungen I1 in denen η & O ist (d.h.
von Sulfiden), gewünscht wird und wenn das vorstehend beschriebene Verfahren nur die Herstellung von entsprechenden Verbindungen,
in denen η = 1 ist, d.h. SuIfoxiden, gestattet, dann
kann das SuIfoxid in das Sulfid mittels bekannter Verfahren
zum Reduzieren von Penicillin- oder Cephalosporin-sulfoxiden
zu den Stararapenicillinen oder -cephalosporinen umgewandelt werden. Derartige Verfahren sind z.B. in der belgischen Patentschrift 73? 121 beschrieben.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel IV werden auf
verschiedenen Wegen erhalten, wie nachstehend näher ausgeführt wird.
Verbindungen der allgemeinen Formel IV, in denen η « 0, B=
ein Rest der allgemeinen Formel II, X eine substituierte Aminogruppe ist und R die bei der Formel I angegebenen Bedeutungen
besitzt, können durch ein Verfahren hergestellt werden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß ein Penxcillansaurederivat der
allgemeinen Formel V
x-jH-a j C0H3
wie
in der X eine substituierte Aminogruppe ist und R /in der Formel I definiert ist, in einem im wesentlichen wasserfreien
309829/1117 ~17"
"BAD 0RK3JNAL
flüssigen Medium mit einer starken Base, die den ß-Lactamring
des Penicillansaurederivates V nicht spaltet, und einem Reaktionspartner der allgemeinen Formel VI
£C-
(VI)
umgesetzt wird, in der R die in der.Formel I angegebene Bedeutung
besitzt und Z ein reaktionsfähiges Atom oder ein Rest ist
der die Einführung der Gruppe -CH2 - C SC ~'JR am Schwefelatombewirken
kann« Diese Reaktion erzeugt im allgemeinen eine Ausgangsverbindung
der allgemeinen Formel IV, in der η == 0, B
ist, . ein Rest der allgemeinen Formel Il/und X lind R die' bei der
Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen. Mit einigen Basen
und mit einigen Verbindungen VI tritt jedoch-eine Umlagerung
der Mehrf(achbindung auf, so daß die erhaltene Verbindung tatsächlich
ein Gemisch der Ausgangsverbindungen IV und IVA
S-CH «= C = CH-R .
CH- CH
CO N
(IVA)
ist, in der η ,= 0, B. = ein Rest der allgemeinen Formel II ist
und X und R die in Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen.
3 09829/1.1 17
-18-
Diese beiden Verbindungen können spektroskopisch identifiziert und gegebenenfalls mittels üblicher Maßnahmen, wie einer Chromatographie,
voneinander getrennt werden. Jedoch ist eine Isolierung der Isomeren nicht erforderlich, da das Gemisch gelegentlich
beim erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden
kann, · ■
Geeignete starke Basen, die zur Spaltung des Thiazolidinrings der Verbindung V verwendet werden können, sind Alkalimetallhydride,
insbesondere Natriumhydrid, Alkalimetall-tertiär-alkoxide,
z.B. Kalium-tertiär-butoxid, und organische Derivate von Alkalimetallen, wie Natriumdimethylsulfoxid. Im allgemei~
nen werden Gemische der Verbindungen IV und IVA häufiger mit Alkalimetall-tertiär-alkoxiden als mit anderen Basen erhalten,
doch ist es bis jetzt nicht möglich, dies zu verallgemeinern.
Das reaktionsfähige Atom oder der Rest Z in der Verbindung VI kann ein Halogenatom, insbesondere ein Brom- oder Jodatpm,
sein. Das wasserfreie Medium, in dem die Reaktion durchgeführt wird, kann Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid
oder ein Gemisch von tertiär-Butanol und Tetrahydrofuran sein.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel IV, in denen η = 1, B ein Rest der allgemeinen Formel Il ist und X und R
die in Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen, können durch Oxidation der entsprechenden Sulfidverbindungen (n = 0) erhal-
309829/1117 1O
ten werden. Eine derartige Oxidation kann unter Verwendung
der für die Umwandlung von Penicillinen in Pe-nicillinsulfoxide
bekannten Techniken durchgeführt werden, z,B, durch
Behandlung des Sulfids mit H^Op oder einer Persäure, insbesondere
m.-~Chlorper benzoesäure* .
Ausgangsverbindungen ,der allgemeinen Formel IV, in denen η =
itnd B s H ist und-X und B die in Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen, können durch Behandlung der entsprechenden
Verbindung/ in der B ein Rest der allgemeinen Formel II ist,
mit einem Reaktionsmittel hergestellt werden, das oxidativ
an-die Doppelbindung angelagert werden kann,. z.B. Gsruiumtetrοχιά oder vorzugsweise Kaliumpermanganat, Diese Reaktion entfernt
den Rest.II vom Stickstoffatom des Azetidin~2-»on-Rings
und liefert die gewünschte Verbindung IV, in der B=H ist«
Eine gegebenenfalls stattfindende Kebenreaktion ist die Oxidation am Schwefelatom unter Bildung eines SuIfons.. Diese
Hebenreaktion kann unter Verwendung milder Reaktionsbedingun- ■
gen praktisch vermieden werden, Bei Verwendung von Ivaliumper-,
inanganat kann die Reaktion in verschiedenen Lösungsmitteln,,
wie Aceton^ wäßrigem Aceton, Pyridin und wäßrigem Eyridin,
bei einer Temperatur von -Ά0 bis +TO0C .durchgeführt werden.
Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel IV, in denen'η s
1 und B ·= H sind und X und R die in Formel I angegebenen Bedeutungen
besitzen, können durch Oxidation der entsprechenden
' ■ · ' —PO—
3 O 9 8 29/1117 ^
Sulfidverbindung unter Verwendung von H-P2 oder einer Persäure,
wie m-Chlorperbenzoesaure, erhalten werden.
Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel IV, in denen.η =
0 und B ein Rest der allgemeinen Formeln III, IHA oder IIIB
sind und X und R- die in der Formel I angegebenen Bedeutungen haben, können mittels eines Verfahrens hergestellt werden,
bei dem die entsprechenden Verbindungen IV, in denen η = 0 und B=H sind und X und R die in Formel I angegebenen Bedeutungen
besitzen, ar; einem Ester der Glyoxylsäure umgesetzt
werden, wodurch eine Verbindung der allgemeinen Formel VII
CH2-C=O -R
X CH — CH
CO N
OH
(VII)
CH
entsteht, in der X und R die in Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen und R-^ eine veresterte Carboxylgruppe ist, und
bei dem die Verbindung YII mit Thionylchlorid zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel VIIA
BAD ORIGINAL
'3 098 29/1 117
S CH,r— C^C -R
GO N
Cl
(VIIA)
CH'
in der X, R und ""Tr die vorstehenden Bedeutungen besitzen, umgesetzt
wird und dann die Verbindung der allgemeinen Formel VIIA mit einem Phosphin der allgemeinen Formel HIC
(mc)
. C
in der R } R, und R die in den -Formeln"· III oder IIIA angegebenen
Bedeutungen besitzen, oder einem Phosphin der allgemeinen Formel IIID · .
(MID)"
11 1 '
in der R . R, und R„ substituierte oder nicht-substituierte
a* . D C
Alkoxy- oder Aralkoxyreste sind, umgesetzt wird.
309829/1117
. SAD OR0INAL
-22-
Die erste Stufe des vorgenannten Verfahrens, d.h. die Umsetzung
mit einem Ester der Glyoxylsäure, kann durch Erhitzen der Reaktionsteilnehmer unter Rückfluß in trockenem Benzol
mit der Maßnahme einer kontinuierlichen Entfernung des Wassers bewirkt werden. Die zweite Stufe, d.h. die Umsetzung mit
Thionylchlorid, muß in einem inerten Lösungsmittel, z.B. trokkenem
Tetrahydrofuran und/oder Dioxan in Gegenwart eines Säureakzeptors, wie Pyridin, unter einer inerten Atmosphäre durchgeführt
werden. Thionylchlorid muß dem Reaktionsgemisch tropfenweise zugegeben werden. Die dritte Stufe, d.h. die Umsetzung
mit dem Phosphin IIIC oder IHD, muß auch in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran und/oder Dioxan, in Gegenwart
eines Säureakzeptors durchgeführt werden. V/eitere Einzelheiten dieser Stufen können aus der britischen Patentschrift
130 entnommen werden.
Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel IV, in denen η =■
1 und B ein Rest der allgemeinen Formeln III, IHAoder IHB
sind und X und R die in Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen, können durch Oxidation der geeigneten Vorbindung der
allgemeinen Formel VIlA unter Verwendung von z.B. 11-0- oder
einer Persäure, wie in r-Chlorperbenzoesäure, und anschließender Behandlung des erhaltenen Sulfoxids mit einer geeigneten
Phosphinverbindung in üblicher ■ Weise hergestellt werden.
Unter Bezugnahme auf die vorstehenden Ausführungen im Hin-
/werden blick auf die eingangs angegebenen Schemata I , II und III /
309829/1 1 17 „23-
•ι« ■ BAD QWAL
22B4632
in allen Täll&R, ά±& Em^tüi&n ate die Mskfr&mt ά&&
sehenp^ocJüktesj aas saeiirdör j&lagwtmg
gebildet worden-ist, u&t. &ij^p-Hi-o&^
3 -
''Formel IHC, in eier If..;', IL ttnä ß die $1<§4©ίΐβ2ΐ
Uli. im& HIB Häib&nf "mit ■ an
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Zagstes" eia^i* Base
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Außer ά&& ίϊϊ .
lieh
:.-. .geneigtea Stufe» wü3?d# es it©
Stufe
di©
di©
j gegebenenfalls,. - · di©
* Wenn 2* B. X aafsmgö. .eine
wie ©ine frit
die üfritylgrüppe setz
tau e.iae lest© X atf--;-
©&■
in
A- isr Her*
ia eiit^* tffi«
terschiedlich substituierte Aminogruppe in irgendeiner anderen
V/eise überführt werden kann* Im allgemeinen wird jedoch bevorzugt, durch das ganze Keaktionsschöma hindurch die glei~
ehe Gruppe X beizubehalten·
Die Schemata I, ίΐ und III schließen ©ine Stufe
ein, die. die Anlagerung von Wasser an die Dreifachbindung dee Substituenton am Schwofelatom beschreibt. Die Ketalverbindung
liefert manchmal besser© Ausbeuten nach der oxid&tiven
Entfernung der Isopropylidengrupp© ale das entsprechende Ketonnatürlich
können Ketale in hohen Ausbeuten aus dem entsprechenden Keton hergestellt und dann durch Behandlung Kit *
Säure wieder in das Keton rückverwandelt werden. In derartigen
Fällen muß der Rest X säurestabil sein.
Ba diese Verbindungen die unmittelbaren Vorstufen für die
gewünschten Ceph~3~em Strukturen sind, besitzt eine bevorzugte
Klasse der erfindungsgemaßen Verbindungen die allgemeinen Formeln IA und IB,
30 98 29/1117
(IA)
(IB)
in denen η - 0 oder 1,/ * - . ·
X eine iuninogruppe, eine ein Wasserstoff tragende
Arainogruppe oder eine substituierte Aminogruppe, B ein Wasseristoff
atom oder ein organischer Rest und R-^ eine veresterte
Carboxylgruppe sind, R , R1 und R jeweils niedere Alkyl-,
Aryl- oder Aralkylreste sind, die substituiert sein können,
und ü[ und r| substituierte oder nichfe-substituierte niedere
Alkoxy- oder Aralkoxyreste sind. Die Verbindungen IA und IB
können in verschiedenen stereoisomeren Formen vorliegen. Die bevorzugte Konfiguration ist aus den allgemeinen Formeln IA
und 'IB ersichtlich.
• H
(0)
I I I
i2.v
CO-
(IA1)
•H
-26-
30182 9 ΛΪ
I
ι
ι
H {Vn
S.CH2.CO.CH2.R
I!
(ΐΒ1)
CO
-R1
(Die Stereokonfig^r-ation bei den Sulfoxiden IA und IB ist
nicht einzeln angegeben itforden, da keines der Isomeren besonders
bevorzugt wird.)
Es ist vorstehend ausgeführt worden, daß die substituierten Azetidin-2-one der allgemeinen Formeln IA oder IB unmittelbare
Vorstufen von substituierten Ceph-j5-emen sind.
8AD ORiGIMAL
309829/1117
Eel vorliegender Erfindung g&ife ää- WM äie! Äöfgä^e: %\& 1θί§θ&>rieite
substituierte Oepn~j?-eme" üii &1ia
Verfügung zu· stellen/ die ä-ifs deri
Äzetiöin~?-öneri eier äl-I-geMeiööÖ föiiWölö SÄ WzM#- XB Bier'®teilIßäii*
sind.' Die1
xxüä ÖöpK-^-em^s^dfoicia^ deF äügeftelfö@ri WbfÜt&l fill
'N
in der η deri Werfe Θ öder i iläfe>
X eiifi§ ätiislife#Ie*f*t§
ist, R eine veresterte Garfeuoiylgfiappe iyedetitefe üftd R §ifi
Wasserstoffatoni öder ein organischer' Käöfc
Gegenstand der Erfindung ist weiternd.h ein Verfahren zur ! Her
stellung der substituierten Geph-3-eme und
der allgemeinen Formel Viii,-,- das däduröÄ gefEenn2§iöhhet ist,
dass man eine Verbindung der aligemeinen Formeln IA öder IB
CH
I I
CO—-N
S.
00.CH2R
ψ m β
ßt CHg, CO.
(IB)
CH —> CH '
I I
CO N
CH' 3
'I
*b
309829/11
in denen η, X, R und R die in Formel VIII angegebenen Bedeutungen
besitzen, R , R, und R substituierte oder nicht-substituierte
niedere Alkyl-, Aryl- oder Aralkylreste sind und R und Rv substituierte oder nicht substituierte Alkoxy- oder
a D ■ · - - ■
Aralkoxyreste bedeuten, in einem inerten organischen Lösungsmittel
auf Temperaturen von 30 bis 1500C erhitzt und dann in
an sich bekannter Weise die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel VIII isoliert.
Der bevorzugte Temperaturbereich liegt zwischen 75 und 125
Beispiele geeigneter Lösungsmittel, die unter den Reaktionsbedingungen
inert sind und zwischen JO und I5O C sieden, sind
Dioxan, Toluol und Benzol. Hochsiedende Lösungsmittel lassen
sich nach der Umsetzung schwer.entfernen und sind deshalb
weniger geeignet.,Für einen glatten Verlauf der Umsetzung wird
die Ringschlussbildung unter einer inerten Atmosphäre, z.B. unter Stickstoff, durchgeführt, obwohl dies nicht wesentlich
ist. Vorzugsweise wird, jedoch das Lösungsmittel gut getrocknet, um Zersetzungen bei den Ausgangsverbindungen zu vermeiden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln TA oder IB können auf
zwei Wegen hergestellt werden. Nach der ersten Methode wird
309829/1117 gÄD
eine Verbindung der allgemeinen Formel IX
CH0- C — CH0 R
2 -Il 2
:—cn
CO —Η
(IX)
CH'
in der. n,X,R und R die in Formel VIII angogcoenen Bedeutungen
besitzen und Z ein Halogenatom oder ein organischer Sulfonyloxyrest
ist, (i) mit einer Phosphorverbindung der allgemeinen
Formel IHC, falls; eine Verbindung der allgemeinen Formel ΙΛ
herzustellen ist,
1U
(mc)
in der K , K1 und R die in Formel ΙΛ angegebenen Bedeutungen
cX O C
besitzen, umgesetzt und gegebenenfalls die als Zwischenprodukt erhaltene Phosphoniuinsalzverbindung in die gewünschte
Verbindung der allgemeinen Formel IA durch Eliminierung der
Elemente der »Saure JIZ umgewandelt oder (ii) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IIID, falls eine Verbindung der
allgemeinen Formel IB herzustellen ist,
It
(IIID)
309829/ 1117
8AD ORfGINAL
11 1
in der R , R," und R substituierte oder unsubstituierte Alkoxy-
oder Aralkoxyreste sind, umgesetzt.
Die reaktionsfähige Gruppe Z in der allgemeinen Formel IX kann
ein "Halogenatom,, vorzugsweise ein Chlor*- oder Bromato'm,. oder
e3.n organischer Sulfonyloxyrest sein,-z.B. die p-Tbluplsulfonyloxygruppe,
.
Die Reste R , R, und U in der Phosphinverbindung der allge~
meinen Formel HIC .!"innen gegebenenfalls substituierte niedere
Alkyl- oder Arylreste, vorzugsweise die Phenylgruppe, sein und
die Reste R^, rJ und R in der Phosphinverbindung·.: HID können
gegebenenfalls^ substituierte niedere Alkoxy-Reste, z.B.
die Methoxy« oder A'thoxygruppe", sein, - .
FaJ,ls eine Phosplioniumverbindung als Zwischenprodukt während
der Herstellung_der Verbindungen IA erhalten wird, können die
Elemente der Säurg -HZ durch Behandlung mit einer schwachen Base,
z.B* Pyridin, entfernt werden»
Bei der-zweiten Methode für die Herstellung der Verbindungen
der allgemeinen .Formeln IA oder IB wird eine Verbindung der allgemeinen Formel X ■
■'"■■ . ' ÖAD ORiGWAL
30 9 829/1117'
: (0)n T
S.
^C,R
CH-
CO
CH
(χ)
CH
R'
in der η,X,R und R die in Formel VIII angegebenen Bedeutungen
besitzen und Z die in Formel IX angegebenen Bedeutungen besitzt, mit einer Phocphinverb'indung der allgemeinen Formel
IHC oder IIID umgesetzt und erforderlichenfalls eine als
eine Zwischenverbindung erhaltene Phosphoniumsalzverbindung durch Eliminierung der Elemente der Säure HZ in eine Verbindung
der allgemeinen Formeln XI oder ΧΙΛ überführt -
- C SiC-
Uli ClI
(XI)
CO
-JI
R'
309829/1117
BAD ORIGINAL
S -'.CH-C^=C-R
CH
CO
1ί
Il
Ρ
1 a
(XIA)
CH'
In der η, X, R, H^, R , R, , R , R^ und R. die vorstehenden
Bedeutungen haben. Die Verbindungen der allgemeinen Formeln
ΧΓ oder XlA werden dann entweder (i) mit einem primären oder
sekundären Amin behandelt und das erhaltene Enajninzwischen-
produkt, wenn es nicht spontan hydrolysiert, anschliesscnd
einer Säurehydrolyse unterworfen oder (ii) mit Wasser in
Gegenwart von Quecksilber(II)-ionen oder (iii) mit einem
Alkanol mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in Gegenwart von
Quecksilber(II)-ionen und anschliessend mit Säure behandelt.
Die Verfahren (ii) und (iii) werden hauptsächlich durchgeführt, wenn R ein Wasserstoffatom ist. . "
Es ist natürlich ersichtlich, dass das in den vorstehenden Absätzen beschriebene. Verfahren dem zu Beginn der Beschreibung
beschriebenen Verfahren gleicht", das bei einer Verbindung XI
oder XIA angewandt worden ist. Die dort gegebene Erörterung
bezieht sich auch auf das Verfahren vorliegender Erfindung.
309829/1117
ORIGINAL
Bei den vorgenannten Verbindungen IA und IB ist der Rest X eine substituierte Aminogruppe. Der Ausdruck "substituierte
Aminogruppe" umfasst sowohl mono- als auch disubstituierte Aminogruppen. Nach der Cyclisierung von IA oder IB entweder
spontan oder durch Erhitzen in einem inerten Lösungsmittel bleibt der Rest X unverändert erhalten und steht dann in der
7-Stellung des substituierten Ceph-2-ems oder Ceph-Jremsulfoxids
VIII. Da die bekannten, antibakteriell wirksamen Cephalosporine Acylaminoreste in der 7-Stellung haben, ist
es manchmal erwünscht, dass der Rest X bei den Verbindungen VIII ein Acylaminorest ist. Dies kann entweder durch Cyclisieren
der Verbindungen IA oder IB erreicht werden, in denen X
der gewünschte Acylaminorest ist, oder, wenn der gewünschte
Acylaminorest entweder die Cyclisierungsstufe nicht übersteht oder störend auf die Wirksamkeit der Cyclisierungsstufe
einwirkt, durch Cyclisierung der Verbindungen IA oder IB, in denen χ eine geschützte Aminogruppe ist, wodurch eine
Verbindung VIII gebildet wird, in der X eine geschützte Aminogruppe ist. Anschliessend wird die Schutzgruppe entfernt und
die freie Aminogruppe nach irgendeinem bekannten Verfahren zur Acylierung von 7-Aminocephalosporansäure acyliert.
Beispiele von durch keine Acylaminoreste substituierte Aminogruppen
X, die in den Verbindungen IA oder IB vorliegen können und die die Cjclisierungsstufe gewöhnlich überstehen, sind
die Triphenylniethylarnino-, tert. -Butoxy carbonyl amino- und die
Trichloräthoxycarbonylaminogruppe. Acylaminoroste, die anscheinend
die Cyclisierungsstufe überstehen, sind die Phenoxy-
309829/1117
acetylamino-, die o(- (tert. ^Butoxycarbonylamino)-, die Phenyl-"
aeetylamino- und die S-Thienylacetylaminogruppe,, obwohl
theoretisch kein Grund vorliegt, warum nicht beinahe alle Acyl-··
aminoreste in den Verbindungen IA oder IB vorliegen sollten, die bei den antibakteriell wirksamen Penicillinen und Cephalosporine!!
bekannt sind. Gegebenenfalls kann der Acylaminorest. eine reaktionsfähige Gruppe, z.B. die Amlnogruppe enthalten, die
während des Reaktionsablaufs geschützt sein soll.
Der Rest R in den Verbindungen IA und IB ist eine veresterte
Carboxylgruppe. Obwohl praktisch alle veresterten Carboxylgruppen eingesetzt werden können, können stark "elek.tr.onenanziehende
Ester dazu neigen, die Ausbeute an der cyclisierten Verbindung VIII herabzusetzen. Daher sollten im allgemeinen
stark elektronenanziehende Ester, wie die. Trichloräthylester,
vorzugsweise vermieden'werden. Analog der bekannten antibakteriell
aktiven Penicilline und Cephalosporine ist zu erwarten, dass die
Verbindungen der allgemeinen Formel VIII, in denen R-.eine veresterte
Carboxylgruppe ist, wahrscheinlich weniger wirksam als die entsprechenden Verbindungen sind, in denen R eine freie
Säuregruppe oder ein Salz einer freien Säuregruppe ist. Daher
soll vorzugsweise die Gruppe R^ in den Verbindungen IA oder IB,
die natürlich die Cyclisierungsstufe unverändert überstehen,
leicht überführbar in freie Carboxylgruppen sein. Beispiele
solcher Ester sind die tert.--Butyl- und p-Methoxybenzylester,
die beide mit starken wasserfreien Säuren, wie die Trifluoressigsäure,
' verseift werden können,
■' ■ ' ■ ';'.■' bad
■ 3Q98 2&-/1 1 1 1
Gelegentlich können jedoch andere, vielleicht weniger leicht verseifbare Ester angewendet werden, z.B. niedere Alkylester
oder -thioester, wie die Methyl-, Äthyl- oder Propylenter oder
-thioester, Aralkylester oder -thioester, wie die Benzyl-, substituierten Benzyl- oder Benzhydrylester oder -thioester,
Arylester oder -thioester, wie die Phenyl- oder substituierten Phenylester oder -thioester, oder Acyloxyalkylester, wie die
Acetoxymethyl- oder Pivaloyloxymethylester.
Der Rest R in den Vor··bi.ndungen IA und IB ist ein Wasseratoffatom
oder ein organischer liest. Da der Rest CIIpIi in der 3-
Stellung der Verbindungen VIII steht und da von den cinzel-
non Resten in der 3~Stellung der bekannten Cephalosporine bekannt
ist, daß sie die antibaktoriolle Wirksamkeit der Ccphalos·
beeinflusst;/
porine / ist natürlich das erfindungsgenüße Vorfahren
von großer Badeutung und Vielseitigkeit» Das Verfahren ermöglicht
die Einführung der Gruppe CHpR, in der R ein Wasserstoffatom oder praktisch jeder beliebige organische liest ist, an
• der 3-Stellur.g des Ccph-3-em-I?inges, wo bei den meisten der
fr*üher zugänglichen/
/Verfahren zur iiodi.iizierung der Gruppen in dieser Stellung Iediglich die Substitution der 3~Acetoxygruppc von natürlichen Cephalosporine)! durch Wasserstoff oder nukloophilo Gruppen möglich - war. Beispiele von organischen Resten R, die in den Verbindungen ΙΛ oder IB und damit in der Verbindung VIII
/Verfahren zur iiodi.iizierung der Gruppen in dieser Stellung Iediglich die Substitution der 3~Acetoxygruppc von natürlichen Cephalosporine)! durch Wasserstoff oder nukloophilo Gruppen möglich - war. Beispiele von organischen Resten R, die in den Verbindungen ΙΛ oder IB und damit in der Verbindung VIII
309 8 29/1117
. . . BAD.
225A632
vorliegen können, sind Alkylreste und substituierte Alkylroste,
wie die Methyl-, Äthyl-, n~ und iso-Propyl-, n-, se-k.- oder
tert.'-Butyl-, Cyclopentyl- oder die Cyclohexylgruppe; Alkoxyalkylreste,
.wie die Methoxyäthyl- oder Äthoxyäthylgruppe;
Acyloxyreste, wie die Acetoxygruppe; Arylreste., wie die Phenyl-
oder Naphthylgruppe; substituierte Phenyl- und Naphthylreste,
die als Substituonten 'Alkoxy-, Aralkoxy-.? niedere Alkylreste,
Halogenatome, Hydroxyl--,Nitro-, Amino-, substituierte
AiTiino-, Carboxylgruppen, Salz-, Ester- oder Amidderivate
der Carboxylgrupx^>-- ·· - sowie Arälkylreste, nie die Benaylsubstituierte
Benzyl-, Phenyläthyl- oder die substituierte
Phenylethylgruppej und schliesslich heterocyclische Reste, wie
die Tetrahydropyranyl-, Tetrahydropyranyloxymethyl- oder" die
2-, 5- oder 4-Pyridylgruppe. · , ' · ·
Da das vorgenannte Cyclisierungsverfahren zur Erzeugung antibakteriell
wirksamer Ceph-3~ei-ie bestimmt ist, entspricht die
bevorzugte Konfiguration dor Ausgangsverbindungen IA und IB
derjenigen in natürlich vorkommenden wirksamen Cephalosporx-"nen,
nämlich der.· in den Formeln IA' und IB' gezeigten Konfiguration.
.
3 0 9 8 2i9 /1117
Cephem-sulfoxide der allgemeinen Formel VIII können zu den
Cephemen selbst nach üblichen bekannten Verfahren reduziert werden, wie sie z.B. in der britischen Patentschrift 1 280 693
beschrieben sind. Besonders vorteilhaft unter diesen beschriebenen Verfahren ist die Behandlung mit Triphenylphosphin und
Acetylchlorid.
Aus der vorstehenden Abhandlung ist klar ersichtlich, dass das ausgeführte Cyelisierungsverfahren die Bildung einer grossen
Anzahl substituierter Ceph-3-eme gestattet. Zahlreiche Ver- :
bindur.gen, die mittels dieses Verfahrens gebildet werden können, sind Ester bekannter Cephalosporine und Cephalosporinsulfoxide,
doch einige der Verbindungen VIII sind neue Verbindungen, die auf bekannten Wegen früher nicht zugänglich gewesen
sind.
Eine besondere Gruppe neuer substituierter Ceph-3-eme, die nach
dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellt werden können, weisen die allgemeine Formel VIIIA auf
S
CH CH CH,
CO N C — CH0:
(viiiä)
30 98 23/1117
"5· - ' '"■'"' !
In der X eine substituierte ÄmlhOgruppe, Rr eine Carboxyl- ;
gruppe oder ein Salz oder Ester der* Carboxylgruppe und R ■
ein Alkyl- oder substituierter Älkylrest mit 2 bis IC Kohlen-, ·
st off atomen, ein Phenyl- oder fralögensubstltuierter Phenylrest, '
ein Phenylalkyl- oder (halogensubstituierter Phenyl)-älkylrest ■
mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Älkylfcette oder ein mono- '
cyleischer heterocyeliseher Rest mit 5 bis J Ringatomen istv ;
- f
i In der vorstehenden Formel. YIIIA "ist X eine substituierte ';"
Aminogruppe. Bevorzugte Substituenten sind solche,- die unter :
Hinterlassung einer unsubstltulerten Aminogruppe ohne Beeinfcräoti-
■ restlichen/ '·
tigung des / : Moleküls leicht entfernt werden können. '
Beispiele geeigneter substituierter Aminogruppen.dieses Typs
sind die Triphenylmethylamlnogruppe, deren Tripheny!methyl-
sind die Triphenylmethylamlnogruppe, deren Tripheny!methyl-
gruppe durch katalytisch^ Hydrierung oder durch Behandlung mit !
Säure entfernbar ist, die tert.-Butoxycarbonylaminogruppe, die ;
durch Behandlung mit wasserfPeier Säure entfernbar ist, und ;
die Trichloräthoxy carbonyl aminogruppe, die durch.- Reduktion mit |
Zink und Essigsäure entfernbar Ist. . I
Andere bevorzugte Reste der substituierten Aminogruppen sind Mono-r
acylaminoreste, insbesondere solche wie die PhenOxyacetamido-,
die (^(-Aminophenylacetamido-, die 2- oder 3-Thienylacetamido- oder
die (^(-Aminophenylacetamido-, die 2- oder 3-Thienylacetamido- oder
die o(--Azidophenylacetamidogruppe, die bei antibakteriell wirksamen
Penicillinen-und Cephalosporinen gefunden werden.
In der Formel VIIIA kann der Rest R z.B. die A'thyl-,η- oder Iso->
propyl-, n-, sek.- oder-tert.-Butyl-, Cyelopropyl- Cyclobutyl-
oder die Cyclohexylgruppe, die Tetrahydropyranyloxymethyl-, die :
Phenyl-, · . :.
I"
3 0 9 8 2 9 / 111 7 SÄÖ
p-Fluorphenyl-, Bromphenyl- oder Chiorphenyl-, die Benzyl-,
die Phenäthyl- oder die Tetrahydropyranylgruppe sein.
Verbindungen der allgemeinen Formal VIIIA, bei denen die stereochemische Lage des Azetidinringes derjenigen der Formel
IA entspricht und in der Fr eine Carboxylgruppe, ein Salz davon oder ein Ester ist, der leicht hydrolisyerbar ist, wie
die Acetoxymethyl- oder Pivaloyloxymethylgruppe, und in der X ein Acylaminorest ist, sind gewöhnlich antibakteriell
wirksam. .. Einige Verbindungen der allgemeinen
1 ■ '
Formel IA haben einen geringen Grad einer antibakteriellen '
Wirksamkeit, doch liegt ihre hauptsächliche Verwendung darin, ■' als Zwischenprodukt zur Umwandlung in antibakteriell wirksame
Cephalosporinanaloga, d.h. substituierte Ceph-3-eme, zu dienen.
Das wesentlichste Merkmal der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I liegt in der Bedeutung der einzelnen Reste R. Bis jetzt
war der Bereich von Reaktionen, die eine Modifikation des Rings von natürlich vorkommenden Cephalosporinen an der 3-StGlliing;
des Schwefel enthaltenden Rings gestatten, stark begrenzt. Verbindungen der allgemeinen Formel VIIIA können nach dem
zuvor beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Im Anschluss . daran kann gegebenenfalls der Carboxylesterrest in der
4-Stellung des Cephemringsystems in die gev/ünschte Carboxylgruppe,
deren Salz oder Ester R^ umgewandelt v/erden. Einige
Verbindungen der allgemeinen Formel VIIIA können durch Austausch
der Substituenten an der Aminogruppe X gegen andere,
unter die erfindungsgemässe Definition für die Formel VIIIA
3098297 1117
fallenden Substituenten durch Acylieren der erhaltenen freien
Aminogruppe hergestellt werden.1 ■ , '.
Derartige wertvolle Zwischenprodukte mit freier Aminogruppe
entsprechen Verbindungen der allgemeinen Formel VIIIB
CH
CH
CH,
CO
(viiib)
in der K eine Carboxylgruppe, deren Salz oder Ester ist und
R einen Alkyl- oder substituierten Alkylrest mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Phenyl- oder halogen substituierten
Phenjrirest, einen Phenylalkyl- oder halogeneubstituierten
Phenylalkylrest mit .1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Alkylkette
oder einen monocyclischen heterocyclischen Rest mit 5 bis 7 Ringatomen bedeutet, und deren Säureadditionssalzen.
In der allgemeinen Formel VIIIB kann der Rest R z.B. die Äthyl-, n- oder- Isopropyl-, n-, sek,- oder tert.-Butyl-, Cyclo- ■
propyl-, Cyclobutyl-, Cyclohexyl-, TetrahydropyranylöxymethyI-,
Phenyl-, p-Fluor-, Brom- oder Chlorphenyl-, Benzyl-, Phenäthyl-
oder die .Tetrahydropyranylgruppe sein. :
'': . : 3-03a207-1-1 17 ·.
Verbindungen der Formel VIIIB können aus Verbindungen der For-
mel VIIIA durch Entfernen des Substituenten aus der substituierten
Arainogruppe X und gegebenenfalls v/eitere Modifizierung der Gruppe IK hergestellt werden. Die Modifikationen, die bei der
Gruppe IK der Verbindungen der allgemeinen Formeln VIIIA und
VIIIB gestattet sind, sind den mit der Penicillin- und Cephalosporinchemie
vertrauten Fachleuten ohne weiteres ersichtlich, z.B. Entfernen der Estergruppe unter Bildung
einer freien Säure, Umwandlung der freien Säuregruppe in ein Salz oder e?n nev.ro Esterderivat.
Die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel VIIIB sind nützlich im Verfahren zur Herstellung von Cephalosproinanaloga der allgemeinen
Formel VIIIC
CH CO
CIl
' CIL
C CH R
(vmc)
in der R ein organischer Acylrest ist, 1? ein niederer Alkyl-
oder substituierter Alkylrest, die Phenyl- oder substituierte
Phenyl-, Benzyl- oder substituierte Bonzylgruppe ist, IK" eine
Carboxylgruppe oder ein Salz, Ester oder Thioesterderivat der Carboxylgruppe ist. Bei der Herstellung dieser Verbindungen
309829/1 1 1 7
ORfGiNAL
' ■ .22!5483Z
¥1110 wird eise VerMiÄng: d@r allgemein» Formel VIIIB: ader
i ■
· ·
ßäureadditlönss-als ©der Soylderf^afc mit Arte®; rea%t:io-nsleylierTingsderlvat;
-einer geeignete!^ Sluara ZEX-
umgesetzt und, wenn ein sil-yilß-ctas IteKiTat ©teer
allgemeinen Formel VIIIB verwendet worden ist,, der
unter Bildung der gewünschten Verbindung der allgemeinen Formel VIIIB durch Rlkoholyse oder Hydrolyse entfernt..
Der Ausdruck: '"Silyldcrivat": der Verbindung VIIIB bed;eutet ein
Reaktionsprodukt zwischen einer Verbindung der allgemeineri
gilylierungsmltte-I ?,/' - - "
Formel VIIIB-und einem f~ \ - T^wTe einem, Halogentrialkyl
si lan,, eineiB Dihalogendialkylsilan,, einem; Kalogentrialkoxysilan,
einem Dihalogendia];koxy3ilan , oder einem· entspre.chenderl·
Aryl- oder Aralkylsilan, sowie Verbindungen: wie Hfexametliyldisllazan.
Gewöhnlich werden iialogentrialJ^lsilane bevorzugt,
insbesondere das Trimethylchlorsilan. Die Silylderivate der
Verbindungen der allgemeinen Formel VIIiB sind gegen; Feuchtigkeit und Hydroxyl verbindungen ousserordentlich empfindlich:.,
/koji i erungscleriy at
so dass nach der Umsetzung mit dem reaktionsfähigen; ' " ~ /
der Verbindung XII die Silylgruppe der acyllerten Zv;ischenverr
bindung durch Hydrolyse oder Alkoholyse entfernt vierden. kann.
In, den vorgenannten Formeln VIIIB, VIIIC und XII ist der lest
R ein organischer Acylrest. Geeignete Äcylreste sind solche,
die bei antibakteriell wirksamen Penicillinen und Cephalosporinen
einschließlich der halbsynthetischen Penicilline und Cephalosporine gefunden wurden. Beispiele dieser Reste sind
die Phenylacetyl-, 3"^hienylacetyl~ und die'Phenoxyacetyl~
gruppe.
Die Reaktionsbedingungon zur Durchführung des erfindungsgemäßen
Verf.ahrens sind den bei der Herstellung von halbsynthetischen
Penicillinen und Cex^halosporinen verwendet?-.! "'Bedingungen analog.
Deshalb sind geeignete reaktionsfähige Derivate der Säure IV Säurehalogonide, 2»B. das Chlorid oder BroKiid, Anhydride,
gemischte Anhydride und reaktionsfähige Zwischenprodukte, die aus der Säure und einem Garbodiiroid oder einem Carbonyldiimi-·
dazol gebildet worden sind« Wenn eine reaktionsfähige Gruppe,
wie eine Aininogruppo, in dem liest Ii vorliegt, muß sie selbstverständlich während dos Reaktionsablaufes geschützt werden,.
In diesem Falle können beliebige, aus der Literatur für die
Synthese von c^-Aminobenzylpenicillin oder oO-Atninobcnzylcephalosporin
bekannten Schutzgruppen verwendet werden.
Die nachstehenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung, In jedem dieser Beispiele, in denen ein Azotidin-H—on«Bing
gezeigt wird, ist die stcreochemischo Konfiguration des Junges
die gleiche, wie die :ln natürlich vorkommenden antibakteriell
wirksamen Penicillinen » nämlich .die .in der allgemeinen Formel IA angegebene Koniigura-
tion. 3098297 1117
■·■■■■' BAD
B e i β ρ i ell
7-fl-(Triphenylmethylamino)-desacetoxycephalosporansäure-r.er;r.vl-
| ester (II) | 0 | f | TrNH | A |
| TrNH | N ^ PPh. ' | 1 | ||
| CO2CH, | J CH, | |||
| CO2CH3 | ||||
| O^ | ||||
97 mg des Lactams (I) werden 24 Stunden unter Stickstoff In 5 ml
trockenem Dioxan erhitzt. Nach dem Abdampfen des Lösur.irrriiti
wird der Rückstand an Siliciumdioxid chromatography ert. y.än
erhält 21 mg amorphe Verbindung (II). ^max(c'IC1^:
1778 (ß-Lactam), 1723 (Ester), 1635 (C=C) cm"1.
cf ppm'(CDCl3) ;7j 91 (s, 3H)^ 6,88 (Zentrum des A3-Quartetts,
J-17HzJt 6,96 (d, IH, J-IOHz, auf DgO-Austausch), 6.2 (r., ^H).
5,75 (d, IH, J=5Hz), 5,3 (q, IH, J=5Hz, lOHz, fällt r.u einer
Dublette zusammen; J=5Hz, auf DpO-Austausch), 2,3-2,7 (rri. li>H).
TrNH
Ph
TrIiH
PPh,
CO2Me
(III)
309829/1117
(IV)
135 mg des Lactams (III) werden 60 Stunden unter Stickstoff
in 20 ml trockenem Dloxan schwach unter Rückfluß erhitzt. Nach
dem Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand an Silicium-
eines/ dioxld chromatographiert. Man erhält 66 mg / weißen Feststoffs
(IV). Nach Umkristallisieren aus Methanol erhält man weiße Plättchen vom Fp. 163°C.
vmax (CHC13)·· 5480 (NH), 1775 (ß-Lactam), 1720 (Ester),
-1
1650 (C=C) cm
8 ppm (CDCl,): 2,98 (d, IH, J-IOHz, auf D20-Austausch),
3,07 (s, 2H), 3,77 (Zentrum des AB-Quartetts,J=15Hz),
3*83 (s, 3H), 4,3 (d, IH, J=5Hz), 4,71 (q, IH, J=5Hz, 10Hz,zu
einer Dublette zusammenfallend, J=5Hz, auf DpO-Austausch),
7,1-7,7 (m, 20H).
Beispiel 3 3-Benzyl-7-tritylamino-3-cephem-4-carbonsäure-tert.-butylester (Vl)
TrNH
SCH2COCH2Ph
PPh
CO2Bu1
CO2Bu
(V)
(VI)
331 mg des Lactams (V) werden 25 Stunden unter Stickstoff in
unter Rückfluß
15 ml trockenem Dioxan/erhitzt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels
und Chromatographieren des Rückstands an Siliciumdioxid erhält man l4l mg der Verbindung (VI).
309829/1117
4*
vmax(CHGl3):
, 1775,
cm
-1
S ppm (CDCl,): 1,5 (s, 9H), 2,95 (d, IH, J«10Hz, auf
tausch), 3,00 (Zentrum des AB-Quartetts), 3,68 (Zentrum des
AB-Quartetts, J>=15Hz), 4,25 (d, IH, J=5Hz), 4,70 (q, IH,
10Hz, zu einer Dublette zusammenfallend, J=5Hz, auf DgO-Austausch),
7,1-7,7 (m,
Beispiel 4
3-p-Fluorbenz.y 1 -7- tr ipheny Ime thy lamlno -31- c epheni»· 4 - c ar bons äur e ·
tert.-butylester (VIII) - . ■■ -
CO2Bu
(VII)
253 mg des NLactarns (VIi) werden 24 Stunden unter Stickstoff in
25 ml trockenem Dioxan unt r Rückfluß erhitzt, Nach dem Abdampfen
des Lösungsmittels und nach dem Chrojnatographieren des Bückstands
einos/
an Siliciumdioxid er'Ält man 131 mg / weilen Peststoffs (VIII).
vmax(CHCl3): 1775, 1715 enT1. ' '
£ ppm (CDCl3): 1,52 (s, 3H), 3,01 (q, J=17Hz, 2H), 2,66-3^2 '
(IH, auf DpO-Austausch), 3,63 (a, J=ISHz* 2H)1, 4,28 ;(d, J=4,5Hz'.
IH), 4,71 (zu einer Dublette zusammenfallendes Multiplett, J=4.,
.auf D2O-AUStausch, IH), 6,77-7,58 (ro, aromatisch).
30982971111
39
(i) 3-Xthyl-7-triphenylmethylamino-3-cepfaem-4>Garbonsäuretert,-butylester-l-oxld (X)
TrNH
v-r
CO2Bu1
■V/
(IX)
0,31 g des Lactams (IX) werden l8 Stunden unter Stickstoff in
20 ml trockenem Dioxan unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abdampfen
des Lösungsmittels und nach dem Chromatographieren des Rückstands an sauer eingestelltem Siliciumdioxid erhält man 0,10 g der Verbindung
(X) als gummiartige Substanz.
(CHCl,): 1780, 1712, I62O cm"1.
3-Ä thy 1-7-trl pheny lme thy lan) ino-3-G ephenn--Jt-carbonsäure
tert.-butylester (Xl)
(X)
3098 29/1117
98 mg des Sulfoxids (X) in 5 ml Dimethylformamid werden bei 0°C
mit 95 ,mg Triphenylphosphin und 4.5 mg Acetylchlorid behandelt. Das Gemisch wird bei 5°G über Nacht stehengelassen. Nach dem Verdünnen
mit Äthylacetat wird die organische Phase': mit gesättigter,
wässriger .Natriumbicarbonatlösung und dann mit Kochsalzlösung
gewaschen, danach getrocknet und eingedampft. Nach dem Chromatographieren an einem sauer eingestellten Siliciumdioxid erhält man
53 mg des Sulfids als weißen amorphen Feststoff.
Vmax(CHCl3): 1770, 1710, I63O cm"1.
S ppm (CDCl3): 1,07 (t, J=7,5Hz, '3H), '1,54 (&, 9H),
2,27 (q, J=7,5Hz, 2H), 2,9 (breit, IH tauscht gegen D2"0 aus),
3,15 (s, 2H), 4,23' (d, J=4,5H;j, 'IH), 4,67 (breit, liefert eine
Dublette, j=4„5Hz auf DgO-Äustausch, IH), 7*13-7*6 (aromatisch)
3- ^'-Tetrahyäropyranyloxy^
^-carbonsäure-tert.-butylester (XIII)
TrNH " .5CTI0COCH0CH0O -LtJ
ν S 2 2 2 y^ TrNH
(XII) , ■ (XIII)
3 0 9 8 2 9/1117
S3
220 mg des Lactams (XIl) werden 47 Stunden unter Stickstoff in
10 ml trockenem Dioxan unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels und nach Chromatographieren des Rückstands
an Siliciumdioxid erhält man 102 mg der Verbindung (XIII).
vmax(CHCI3): 1770, 1708, 1625 cm"1.
3-
(2-Tetrahydropyrany!methyl)-7-triphenylmethylamlno-^-cephem-4-carbonsäure-tert.-butylester (XV)
PhjCHH
CO2Bu1"'
(XIV) (XX)
700 mg des Keto-phosphorans (XIV) v;erden in 20 ml Dioxan aufge-
unter Stickstoff
nommen. Das Ganze wird/26 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wird das Dioxan abgezogen und das Rohprodukt an Siliciumdioxidgel chromatographiert. Man eluiert mit Gemischen von Petroläther (Siedebereich 6o bls 80°C)/Äthylacetat in den Verhältnissen 8 : 2/ 7 : 3 und 6 : h. Aus den Anfangsfraktionen erhält man l80 mg Cephem (XV).
nommen. Das Ganze wird/26 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wird das Dioxan abgezogen und das Rohprodukt an Siliciumdioxidgel chromatographiert. Man eluiert mit Gemischen von Petroläther (Siedebereich 6o bls 80°C)/Äthylacetat in den Verhältnissen 8 : 2/ 7 : 3 und 6 : h. Aus den Anfangsfraktionen erhält man l80 mg Cephem (XV).
vm iCHCl·,): 1770 cm"1 (ß-Lactarn. C=O), 1710 cm"1 (U,ß-ungesättigm
CiXL 3
ter Ester), 1β25 cm"1 (C=C).
309829/1117
Die späteren Fraktionen enthalten 256 mg unveränderte Ausgangs
verbindung. Diese wird wiederum in Dioxan gelöst und jj Tage unter
Rückfluß erhitzt. Man erhält 70 mg Cephem.
(i) ^-ß-Phenyläthyl^-triphenylmethylamino-^-cephem-frcarbonsäure-tert.-butylester-1-oxld (XVII)
3^NH I j. " TrNH
)-C
(XVI) .*
200_ mg des Ketons (XVI) werden 8 Stunden unter Stickstof Γ in 5 nil
trockenem Dioxan unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Eindampfen des
Gemisches erhält man einen Schaum. Der rohe Schaum wird an SiIiciumdioxidgel
chrörnatographiert. Beim Eluieren mit Gemischen aus Äthylacetat/Petroläther.erhält man 87 mg (=63 Prozent der Theo-'
rie) des Cephem-Sulfoxids (XVlI) als gelben Feststoff.
vm rcHCU): 1785 cm-1 (ß-Lactam)i 1720 cm"1 (Ester).
ΓΠα.Λ. j
- ■
(ii) 3-ß"Phenyläthyl-7^trl pheny lme thylamino-3-cephem-4'-carbonsäure-tert.-butylester (XVIII)
309829/1117
(XVIII)
87 mg des Cephem-Sulfoxids (XVII) werden in 1 ml Dimethylform-
auf
amid gelöst und/O C gekühlt. Dann werden 74 mg Triphenylphosphin und 33 mg Acetylchlorid zugegeben. Das Gemisch wird 4 Stunden bei 0 bis 5°C stehengelassen. Dann wird das Gemisch mit 25 ml Äthylacetat verdünnt und nacheinander mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat wird die organische Schicht eingedampft. Man erhält eine gutrcniartige Verbindung.
amid gelöst und/O C gekühlt. Dann werden 74 mg Triphenylphosphin und 33 mg Acetylchlorid zugegeben. Das Gemisch wird 4 Stunden bei 0 bis 5°C stehengelassen. Dann wird das Gemisch mit 25 ml Äthylacetat verdünnt und nacheinander mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat wird die organische Schicht eingedampft. Man erhält eine gutrcniartige Verbindung.
Diese gummiartige Verbindung wird an Siliciumdioxidgel chromatographiert.
Nach dem Eluieren mit Gemischen aus Äthylacetat/ Petroläther erhält man 77 mg (« 91 Prozent der Theorie) des
Cephems (XVIII) als festen Schaum.
vmax(CHCl3): 1775 cnT1 (ß-Lactam); 1715 cm"1 (Ester).
S ppm (CDCl3): 1,51' (s, 9H); 2,4-3,2 (m, 7H, IH tauscht gegen '
D2O aus); 4,19 (d, IH, J-SHz); 4,5-4,9 (m, IH); 7,0-7,9 (aromatisch).
309829/1117
Herstellung der Ausgangsverbindung für das Beispiel 1
Stufe (A)
Herstellung von 1- (l-Benzyloxycarbonyl-2-methyl-l-propenyl )-3-(triphenylmethylamino)-4-(propargylthio)-azetidin-2-on (II) und
1- (l-Benzyloxycarbonyl-2-methyl-l-propenyl )-3- (.triphenylmethylamino)-4-(allenylthio)-azetidin-2-on (III).
TrIfH
(I)
CO2CH2Ph
(II)
Tetrahydrofuran + tert.-Butanol Kalium-tert.-butoxid
-TrNH
SCH=C-CH,
(III)
g o-ß-iTriphenylmethylaminoy-peniciilansäure-benzylester
werden unter Stickstoff in 100 ml eines Gemisches von trockenem Tetrahydrofuran und tert.-Butanol im Verhältnis 1 : 1 eingerührt.
Dann.werden 2,38 g Propargylbromid zugegeben. Während 2,5 Stunden
wird hierzu eine Lösung von 1,30 g Kaiium-tert.-butoxid in 12 ml
tert.-Butanol und 12.ml Tetrahydrofuran zugetropft. Nach weiteren
15 Minuten wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck auf ein geringes Volumen eingedampft und mit Äthylacetat versetzt.
Die organische Schicht wird mit Wasser und Salzlösung gewaschen,
über
getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand
309829/1117
SC
wird an 150 g SiOp chromatographiert. Nach dem Eluicren mit 2 1
Athylacetat-Petroläther im Verhältnis 1 : 9 erhält man 1,58 g
der Verbindung III als Schaum.
VmoV (CHOl-) 1940 (Allen), 1760 (ß-Iactam), 1715 (Ester) und
1625 (Doppelbindung) cm" .
t?ppin (CECl17) 2,16 (s, 5H), 2,20 (s, 5H), 2,84 (b.s., 1H, D2O
ausgetauscht), 4,45 (verbreitertes Signal, zu einer Dublette 1H
zusammenfallend, J=5Hz nach DpO Austausch), 4,76 (d, 1H, J=5HjO ,
5,07 (AB-Quartott, 211, J = I 2Hz) , 4,63 - 5,5 (m, 5H), 7,10 - 7,66
(m, 20H).
Eino.weitere Eluiorung der Säule mit 500 «1 Äthylacetat-Pctroläther
im Verhältnis 2 : 8 liefert 2,85 g der Verbindung IJ,
P 86-880G.
Analyse für C^H., .NpO^.S:
ber. 75,255s 0, 5,96?$ H, 4,885« Ii, 5,58# Sj
ßcf. ■ 75,45?' (J, 6,195» H, 4,45?i Ii, 5,25^S.
^nnv (OHOl,,) 5250 («OH), 1759 (ß-Lactan) , 1718 (Ester) 1622 cm"1
max ^
ium (ODGl7)J 1,98 (ß, 311), 2,28 (s, 3II) (die e~C=Drci3*achbin-<
dung liegt unt erJirJ b dicjcr beiden Signale), 2,67 (t, 2H) f 5f6
(ra, 111), 4,55 (d, 1H, J^Hz), 4,83 (d, 1H}. J=SHs5), 5,03 (q, 211,
J=1.2Ifo.), 7,0-7,7 (m, 5H).
Stufe (B).
Herstellung von 5-(^riphcriylmetliylrir.ino)-4-(propargyltMo)--,'iar;-tidiu-2-on
(IV).
309829/1117
TrNH SCH C-CH TrKH SCH0C = CH
0' v^1" o
.HH
(Jl) CO2CH2Ph v
(i) 288 mg lactam Il werden in 3 ml Pyridin gelöst. Die Lösung wird in "einem Eisbad auf etwa 0-50Q gekühlt. Dann werden 0,2 ml Wasser und anschließend 118 rag Kaliurnpermanganat zugegeben, und das Geföisch wird 1 Stunde bei 0«5°G gerührt» Nach Zugabe von 100 ml Äthylaeetat und 20 rcl Salzlösung wird das Geraisch kräftig geschüttelt j um das Mangandioxid zn koagulieren«. ' XetBteres v/ird mittels eines Kiοselgurf.ilters abfiltriert und der JJ1IItei-kuchen sorgfältig mit Äthylacetat gewaschen» . Die organische Schicht wird abgetrennt, mit n-.Chlorwasserstoffsäure und Wasser gewaschen getrocknet und zu einem Öl (244 mg) eingedampft* Die Chromatographie an SiOp lief ort 95 mg unveränderte- Ausgangsverbindung und 62 mg der Verbindung IV als Schaum.. ." .tf Y 3595 (HH), 3295 (Soll), 1768 (ß~laetain) cm"*'1. Sljygm (CDOIv): 2,22 .'(X9 IH, J=2,5Hz) ,. 3^3. Cd, 2H, J=2,5Ha) , 3,OC (bsf 1ΙΓ, ausgetauscht mit DgO), 4,62 (bs, 2"n)f 6tA3 (bs? IH, aus* getauscht mit DpO) ? 7,3 (κ, 15H).. . . : -■-,-'
(i) 288 mg lactam Il werden in 3 ml Pyridin gelöst. Die Lösung wird in "einem Eisbad auf etwa 0-50Q gekühlt. Dann werden 0,2 ml Wasser und anschließend 118 rag Kaliurnpermanganat zugegeben, und das Geföisch wird 1 Stunde bei 0«5°G gerührt» Nach Zugabe von 100 ml Äthylaeetat und 20 rcl Salzlösung wird das Geraisch kräftig geschüttelt j um das Mangandioxid zn koagulieren«. ' XetBteres v/ird mittels eines Kiοselgurf.ilters abfiltriert und der JJ1IItei-kuchen sorgfältig mit Äthylacetat gewaschen» . Die organische Schicht wird abgetrennt, mit n-.Chlorwasserstoffsäure und Wasser gewaschen getrocknet und zu einem Öl (244 mg) eingedampft* Die Chromatographie an SiOp lief ort 95 mg unveränderte- Ausgangsverbindung und 62 mg der Verbindung IV als Schaum.. ." .tf Y 3595 (HH), 3295 (Soll), 1768 (ß~laetain) cm"*'1. Sljygm (CDOIv): 2,22 .'(X9 IH, J=2,5Hz) ,. 3^3. Cd, 2H, J=2,5Ha) , 3,OC (bsf 1ΙΓ, ausgetauscht mit DgO), 4,62 (bs, 2"n)f 6tA3 (bs? IH, aus* getauscht mit DpO) ? 7,3 (κ, 15H).. . . : -■-,-'
(ii) 288 rag Lactam XI werden in 7 ml Aceton gelöst, das 0?25 ral
Pyridin. enthält« Die .Lösung viird in einem Eiobad auf 0-50C gekühlt. V/ährend 3 Stunden wird eine Lösung von 118 mg Kaliuruper»
manganat in 5 ml Wasser zugetropft. Nach dem'Aufarbeiten wie
bei (i) und nach der.. Chromatographie an SiO2 erhält man 4'5.ag
Ausgangsverbindung and 23 mg der Verbindimg;-· IV,
309829/1117 ;* ■ bad "ORIQINAL'
Stufe (G).
Herstellung von i-O-Hydroxy-i-methoxycarbonylmethylJ^-itri
phenylmethylamino)-4-(propargylthio)-azetidin-2-on (V)·
Trim
H 0
(V)
56 mg 3-(Triphenylmethylamino)-4-(propargylthio)-azetidin-2-on
(IV) und 177 mg Kethylglyoxylat werden in 3 ml Benzol unter
Bückfluß erhitzt. Eine Vorrichtung zur Abscheidung von Wasser ist vorgesehen. Nach 90 Minuten wird das lösungsmittel abgedampft
und der Rückstand an SiO2 chromatographiert. Man erhält
49 mg der Verbindung V als amorphen Feststoff.
*Lo,r (CHCl-) 3450 (-0H), 325Ο (SCH), 1770 (ß-Lactam), 1750 cm"1
(Ester).
WMR-Spektruta in CDCl,. Aus dem Spektrum ist deutlich zu sehen,
dass das Produkt ein Gemisch von zwei Epimeren mit unterschiedlicher
Konfiguration an dem neu eingeführten asymmetrischen
Kohlenstoffatom ist. Signale bei 4,62 und 4,70 6 {nach D2 0-Auotausch)
weisen auf das Iuothin-Y/asserstoffatom hin, das bei
jedem Isoneren in der Nähe der Hydroxylgruppe liegt.
Stufe (D).
Herstellung von 1-(i-Chlor-1-methoxycarbonyliaethyl)-3-(triph3-nylmethylamino)-4-(propargylthio)-azetidin-2-on
(VI).
309829/1117
S3
IrHH \
TrKH
-■it.
OH
CO2CH2
188 mg Lactam ¥ in 6 ml "eines 1 ί1--Gemisches von trockenem Tetrahydrofuran
.und Dioxan werden unter. Stickstof f auf -10 C gekühlt,,
Dann werden 98 rag Pyridin in 1,5 ml trockenem Dioxan zugegeben-
und ansclilicßexid während 2-3 Minuten O509 ml" IhionylclO.orid in
1y5 ral trockenem Dioxan »ugetropfte Nach weiteren 15 Minuten
wird der Niederschlag abfiltriert und das FiItrat zur Trockne
eingedampft« Nach der Zugabe von trockenem !Toluol v/ird vom
!Feststoff dekantiert· Die organißclie Lösung wird eingedampft·
!•fan erhält 190 mg der Verbindung YI als amorphen "Feststoffe
„ 3280 (=CH), 1770 (breit, ß~Iactaa und -Ester) ca"1,, ,
'Stufe (J3) .'■-..
Hör et ellung ν on 1 - (1 -Eethoxyearbonyl-1 -triphen
d:ln~2-on- (VII)
TriDI
TrJffl ■
Cl
JV
"ϊ
I1Ph.,
'(VI)
.. (VII)
309829/1117
bad
ίο
190 mg der rohen Verbindung VI aus Stufe (D) werden in 6 ml
eines 1:1-Gemisches von trockenem Tetrahydrofuran und Dioxan gelöst und unter trockenem.Stickstoff mit' 210 mg Tripheny!phosphin und 65 mg Pyridin versetzt. Das Gemisch wird 7 Stunden auf
500C erhitzt und dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand
wird in trockenem Toluol aufgenommen und wieder eingedampft. Der Rückstand wird an SiO2 Chromatograph!ert. Man erhält 150 mc
der Verbindung VII als amorphen Peststoff.
V (CHCl.,) 5260, 1750 (breit), I610 (breit) cm""1.
ill (X JfL J?
& ppm (CDCl3): 7,9 (m, 1H, D3O ausgetauscht), 7,6 (m, 1H)5 6,85
(s, 2H), 6,48 (s, 3H), 5,6 (m, 1H), 5,1 (in, 1U), 2,3 U, 30II).
Stufe (P).
Herstellung von ^(Kcthoxycarboiiyl-i-triphcnylphosphoranylidcnraethyl)
-3- (triphenylmet hylamino) -4- (acct onylt hio) -a?.et id.i n-2« on
(VIII).
Tr]JlI .ς Tr]JII
fr~K^^
(VIII)
124 mg Lactam VII in 2 ml feucht cm Piperidin worden unter »Stickstoff mit 88 mg Quecksilber(II)-chl.orid be.handelt. Das Gemisch
wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gorührt und dann durch ein
Celitü-Filter filtriert. Der Filterkuchen wird gut mit Äthylacetat
und Y,rassue*r gewaschen. Die organische Schicht wird iJt
verdünnter Salzsäure und Salzwasser gewaschen, getrocknet und
309829/1117
BAD ORIGINAL
zu einem amorphen Feststoff (137 mg) eingedampft. Nach der
Chromatographie'an SiO2 erhält man 117 mg der Verbindung VIII
als amorphen Feststoff.
175Oi 174O>
1
Das vorstehende Verfahren wird genau wiederholt, jedoch mit, der'
Ausnahme, daß trockenes Pip eridin verwendet und Quecksilber(II) cblorid
v/eggelassen wird. Man erhält die Verbindung VIII.
30982 9/1117
Herstellung der Ausgangsverbindung für das Beispiel 2
Stufe (A)
Herstellung von 1-(1-Benzyloxycarbonyl-2-methyl-1-propenyl)-3-
-(triph'enylraethylaraino)-4-(3-phenylprop-2-inylthio)-azetidin-
-2-on (II).
TrNH
TrNH \
/V-
(I)
(II)
2,74 g 6-ß-(Iriphenylmethylamino)-penicillansäure--benzylester
werden unter Stickstoff in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran mit 1 g 1-Brom-3-phenylprop-2-in verrührt. Dann worden 0,48 g einer
60prozentigen öldispersion von Natriuiahydrid zugegeben. Das Gemisch
wird 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit Äthylacetat verdünnt, und die organische
Schicht wird mit Salzwasser und Wasser gewaschen. Der getrocknete Äthylacetatextrakt wird zur Trockne eingedampft und der
Rückstand mit Äthylacetat verrieben. Beim Filtrieren erhält man 1,05 g unveränderte Ausgangsverbindung zurück. Die Chromatographie
der Muttorlaugcn an SiO2 und das anschließende Eliiicren
mit Äthylacetat-Petroläther im Verhältnis 1 : 9 liefert welters
230 mg unveränderte Ausgangsverbindung I und 905 mg der Verbindung
II.
309829/1117
„ '(CHCl,): I76O (ß-Lactarn), 1715 (Ester), 1625 cm"*1 (C=C).
ΪΙΙ&Λ J
S ppm (CDCl,): 2,07 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,95 (AB-Quartett,
J»l-7Hz), 2,95 (b, IH, ausgetauscht durch DgO), 4,55 (verbreitertes,
zu einer Dublette zusammenfallendes Signal, IH, J=5Hz, auf D2O-Austausch),
4,93 (d, J=5Hz), 4,98 (s, 2H), 7-7,7 (m, 25H).
Stufe (B)
Herstellung von 3-(Triphenylmethylamlno)-4~(3-phenylprop-2-inylthio)-azetidln-2-on (II)
TrMH . ^NH . Ph
3,24 g des nach Beispiel 2 (A) hergestellten Lactams (I) werden
in 30 ml Pyridin und 2 ml Wasser gelöst. Das Gemisch wird in einem
Eisbad gekühlt. Dann werden 1,19 g festes Kaliumpermanganat zugegeben.
Das Gemisch wird 1 Stunde gerührt. Es werden Äthylacetat und Salzwasser zugefügt,und das Gemisch wird kräftig geschüttelt^
um das MnOp zu koagulieren, das nach dem Abfiltrieren durch Kieselgur gut 'mit Äthylacetat ausgewaschen wird. Die organische
Schicht wird abgetrennt, mit η-Chlorwasserstoffsäure und Wasser
gewaschen, getrocknet und zu einem Schaum (2,67 g).-eingedampft.
Die Chromatographie an SiO2 liefert 826 mg unveränderte Ausgangsverbindung
(I) und 674 mg Verbindung (II) als Schaum, die mit
10 Prozent Äthylacetat enthaltendem Petrolether mit einem Siedebe-
reich von 60 bis 80°C verrieben werden und dann 576 mg eines
weißen Peststoffs liefern. Eine Probe wird aus dem genannten
Lösungsmittelgemisch umkristallisiert. Pp.109 bis 110°C.
vmax(CHCl3); 3300, 3230, 1765 cm"1.
Stufe (C)
methylamlno)-4-(3-phenylprop-2-inylthlo)-azetldln-2-on (III)
CO2Ho (II) (III)"
526 mg Lactam (II) und 1,17 g MethylglyoxaLat werden unter der
Möglichkeit einer Wasserabscheidung in 25 ml trockenem Benzol
unter Rückfluß erhitzt. Nach 90 Minuten wird das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand an SiOp chromatographiert. Man erhält
399 mg der Verbindung (III) als amorphen Feststoff.
(-0H), 1770 (ß-Lactam), 1750 cm"1 (Ester).
OR(GiNAL
309829/11 17
Herstellung von l-(l-Chlor-l-methoxycarbonylmethyl)-3-(triphenylmethylamlno)-4-(3-phenylprop-2-iny
1 thio)-aze t i d i η-2-οη(Γν").
TrIJII
CO2Me . C02Mo
(III) (IV)
395 mg Lactam (III) werden in 14 ml eines 1 : 1-Gemisches von
trockenem Tetrahydrofuran und iDioxan gelöst. Die Lösung wird
unter Stickstoff auf -100C gekühlt. Nach der Zugabe von 1?6 mg
Pyridin in 1 ml trockenem Dioxan werden während 2 bis 3 Minuten
0,153 ml Thionylchlorid in 4 ml trockenem Dioxan zugetropft.
Nach weiteren 15 Minuten wird der Niederschlag abfiltriert und das Piltrat zur Trockne eingedampft. Nach Zugabe von trockenem
Toluol wird vom Peststoff dekantiert. Die organische Lösung wird
eingedampft, und ergibt nach etwa 15«tündigem Trocknen unter vermindertem Druck 4*19 mg der Verbindung (IV) als amorphen Peststoff,
ν (CHClA* 1770 cm"1 (breit, Ö-Lactam und Ester).
Stufe (E) "
Herstellung von 1- (l-iviethoxycarbonyl-l-trlphenylphosphoranylidenme thyl) -^-(trlpheny !methyl amino)
-4- (3-pheny lprop-2-inyl thio) -azetidln-2-on
(V). ■
ORI(SlNAL
309829/1117
TrKH „ _
ν A/V"1
TrHH
CO2Me
CO2Me
(IV)
(V)
mg des Chlorids (IV) werden unter Stickstoff In 12 ml eines
1 : 1-Gemisches von trockenem Tetrahydrofuran und DIoxan gelöst.
Nach der Zugabe von 370 mg Triphenylphosphin in 111 mg trockenem
Pyridin wird das Gemisch 13 Stunden auf 55°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch
wird filtriert und das Flltrat eingedampft. Der Rückstand wird in trockenem Toluol aufgenommen und wieder eingedampft.
Die Chromatographie an SiO2 ergibt 429 rog der Verbindung
(V) als weißen Feststoff.
max
(CHCl-,): 1750 (breit), I6l5 cm'1 (breit).
Stufe (F)
Herstellung von \ -(l-Methqxycarbonyl-l-tripheny]phosphoranylidenmethyl)-3-(triphony!methylamlno)-4-(3-phenylprop-2-onthio)-azetidln-2-on
(VI).
ατΝΗ
Ph
CO2Mo
(V)
e γ
(VI)
309829/1117
BAD
mg Lactam (V) werden 8,5 Stunden in Gegenwart von 242 mg
Quecksilber(Il)-chlorid in 8 ml feuchtem Piperidin unter Rückfluß
erhitzt. Das Gemisch wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann durch Diatomeenerde filtriert. Der Filterrückstand wird
gut mit Äthylacetat und Wasser gewaschen. Die organische Schicht wird mit verdünnter Salzsäure und Kochsalzlösung gewaschen, dann
getrocknet und zu einem amorphen Feststoff eingedampft. Nach der Chromatographie an SiOp erhält man 245 mg der Verbindung (VI)
als weißen Feststoff. ' .
ν v(GHCl,)· 1755 (breit), 1720 (breit), l6l5 cm"1 (breit).
Hi O.A. ^) '
Das für die Herstellung der Ausgangsverbindung für das Beispiel 1
angewendete Verfahren wird wiederholt, jedoch mit der Ausnahme, daß in der Stufe (C) tert.-Bütylglyoxalat an Stelle von Methyl-'
glyoxalat verwendet wird. Im Verlauf der weiteren Umsetzungen erhält man schließlich l-(l-tert.-Butoxycarbonyl-i-triphenylphosphoranylidenmethyl)-5-(triphenylmethylamino)-4-(j5-phenyl-2-.
oxopropylthio)-azetidin-2-on. ■
vmax(CHCl5): 1755. 1720, 1635 cm4"1. . . " _
Herstellung der Ausgangsverbindung für das Beispiel 4
Stufe (A)
Herstellung von l-(l-Benzyloxyc'arbonyr-2-mothyl-l-propc;nyl)-3-(triphcnylmethylamino)—>4-(3-p-fluorpficny]prop-2-in,vlthlo)-aze-.
tidin-2-on (II)
308829/1117
q· i;ij_ ι:μ κ» Ο
CO9Ci]0Ph
2
(I) (Π)
(I) (Π)
6,1 g 6-ß-(Triplienylmrthylaraino) -penicillansäure-benxylester I
v/erdcn unter Stickstoff in 100 ml trockejieo '.Tetrahydrofuran ein
gerührt. Zu dieser Lösung v/orden 5 $04 g i-Broru-o-P'-l'lworpIiOJiyl·
prop-2-in gegeben. Umni werden während 2^5 Stunden 11,1 ml einer
1,1-molaren Lör,unß von ICaliun-tca-t.-butoxid. in tertt-3utanol,
mit 10 ml Tetraliydrofuran verdünnt, zu&ctropft* Nach ci'ncci ν/ε:1· tcren 2,5-ständigen liührfui v/ird daß Gerniscli mit Äthylacetat ver dünnt. Die organische Schicht wird mit .Snlzlüsung ßevvasc ho η,
getrocknet und eingedampft« Boim Verreiben des Hüekotandcü ;/iit Xthylaoetat werden 0j81 /; unverilndertc Auüßangövei'biiKhaiß al;.;
weiße Kristalle erhalten. Nach der Chrowatoßraph.ie der Llutterlauben an S1O2 und nach dem Kluieren mit Äthylacotat-PetrointliCj (1 : 9) erhält mim 0,525 β unveränderte Au^an^sVorbindung und 3,70 g der Verbindung II, die nach dem lirl;:rintallisiere?i aurj
Äthylacetat/Petroläthor woißo Kristalle, 3? 111^-I?4°Ü,- gibt.
V ;_ (CKCl7) 1758 (ß-.Loctam) s 17I8 (Euter) , Ί625 cm"1 (C-O).
iUMl (CDOl5); 2,02 (w, 3H), 2,17 (s, TD)1 2f94 Uu 211, J^iG}.!^.. dec];end IJI ausgetauscht JJ^O), 4,54 (m, Ui, auf 1^0 Austauscii yai einer Dublette J=5]la zuKnmiricnfallend) , 4,9 (d, 1H, J:-5}i^) f -1,97 (α, 2)It «7=1 23Jk), 6,8-7,6 (24 J^)1
mit 10 ml Tetraliydrofuran verdünnt, zu&ctropft* Nach ci'ncci ν/ε:1· tcren 2,5-ständigen liührfui v/ird daß Gerniscli mit Äthylacetat ver dünnt. Die organische Schicht wird mit .Snlzlüsung ßevvasc ho η,
getrocknet und eingedampft« Boim Verreiben des Hüekotandcü ;/iit Xthylaoetat werden 0j81 /; unverilndertc Auüßangövei'biiKhaiß al;.;
weiße Kristalle erhalten. Nach der Chrowatoßraph.ie der Llutterlauben an S1O2 und nach dem Kluieren mit Äthylacotat-PetrointliCj (1 : 9) erhält mim 0,525 β unveränderte Au^an^sVorbindung und 3,70 g der Verbindung II, die nach dem lirl;:rintallisiere?i aurj
Äthylacetat/Petroläthor woißo Kristalle, 3? 111^-I?4°Ü,- gibt.
V ;_ (CKCl7) 1758 (ß-.Loctam) s 17I8 (Euter) , Ί625 cm"1 (C-O).
iUMl (CDOl5); 2,02 (w, 3H), 2,17 (s, TD)1 2f94 Uu 211, J^iG}.!^.. dec];end IJI ausgetauscht JJ^O), 4,54 (m, Ui, auf 1^0 Austauscii yai einer Dublette J=5]la zuKnmiricnfallend) , 4,9 (d, 1H, J:-5}i^) f -1,97 (α, 2)It «7=1 23Jk), 6,8-7,6 (24 J^)1
Λ , „ A , - 8AD ORIGINAL
309829/1117
Stufe (B)
α
2,68 g der in Stufe (A) erhaltenen Verbindung werden in 30 nil .
Pyridin und 2 ml Wasser gelöst. Das Gemisch wird in einem Eisbad gekühlt und unter Rühren mit 0,93 g Kaliumpermanganat versetzt.
Nach 1 Stunde werden 50 ml Äthylacetat und 5 ml Wasser zugegeben
und solange Schwefeldioxid in das gekühlte Gemisch eingeleitet,
bis es farblos geworden ist. Die organische Schicht wird abgetrennt, .mit gesättigter Natriumbicärbonatlösung gewaschen, dann
mit Kochsalzlösung, danach mit 1-n Salzsäure und schließlich nochmals
mit Kochsalzlösung gewaschen, dann getrocknet und zu einem Schaum eingedampft.
Nach der Chromatographie an s_auer eingestelltem Siliciumdioxid
erhält man 0,77 g unveränderte Ausgangsverbindung und 0,71 g
3-(Triphenylmethylamino)-4-(3-P-fluorphenylprop-2-inylthio)-azetidin-2-on
als Schaum..
vmax (CHCl3): 3350, 1765cm"1. ./
S ppm (CDCl^): 2,94-3,2 (IH. tauscht gegen Do0 aus), 3*25 (s, 211),
4,58 (2H breites Maximum sich verschärfend auf Do6-Austausch),
6,22 (s, IH tauscht gegen DpO aus), 6,81-7*58 (aromatisch).
Stufe (C)
1,02 g der in Stufe (B) erhaltenen Verbindung und 2,76 g tert.-Butylglyoxalat
werden "unter gleichzeitiger Entfernung des gebildeten
Wassers in 50 ml trockenem Benzol'unter Rückfluß erhitzt.
Nach 1 Stunde wird die Benzollösung 5mal mit Wasser gewaschen, dann getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Silicium-
309829/
dioxid chromatographiert. Man erhält 0,969 g 1-(1-Hydroxy-1-tert.
butoxycarbonylmethy1)-3-(triphenylmethy!amino)-4-(3-p-fluorphenyl
prop-2-inylthio)-azetldin-2-on als amorphen Feststoff.
vmax 3
Stufe (D)
570 mg der in Stufe (C) erhaltenen Verbindung werden in 20 ml eines 1 : 1-Gemisches aus trockenem Tetrahydrofuran und trockenem
Dioxan gelöst. Die Lösung wird unter Stickstoff auf -100C gekühlt.
Dann werden 224 mg Pyridin in 5 ml trockener TVrocan zugegeben.
Anschließend werden zu dem Gemisch während 2 bis 3 Minuten 0,206
trockenem
ml Thionylchlorid in 5 mVDioxan zugetropft. Nach weiteren 15 Minuten
wird der gebildete Niederschlag abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Nach Zugabe von trockenem Toluol wird
vom Feststoff dekantiert. Die organische Lösung wird zur Trockne eingedampft. Nach der Aufnahme des Rückstands in trockenem Äther
und Wiedereindampfen erhält man l-(l-Chlor-l-tert.-butoxycarbony1-methyl)-3-(triphenylmethylamino)-4-(3-p-fluorphenylprop-2-inylthio)-azetldin-2-on
als amorphen Feststoff.
Stufe (E)
570 mg der in Stufe (D) erhaltenen Verbindung werden unter Stickstoff
in 20 ml eines 1 : !-Gemisches aus trockenem Tetrahydro-
unter Stickstoff gelöst./ furan und trockenem Dioxan / Nach Zugabe von 495 mg
Triphenylphosphin und 150 mg trockenem Pyridin wird das Gemisch
l6 Stunden auf 49°C erwärmt. Nach dem Filtrieren des Roaktionsgemisches
wird das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird mit Toluol verrieben und der lösliche Anteil wiederum eingedampft.
3098 2 9/1117
BAD
-'ir -
Die Chromatographie tin Siliciumdioxid liefert 4l8 mg l-(l-tert.
Butoxycarbonyl-1-triphenylphosphoranylidenmethy1)-3-(triphenyl
methylamino)-4-(3-p-fluorphenylprop-2-inylthio)-azetidin-2-on als weißen Feststoff. -
vm , (CHCl,): 17^5, 1630 (breit) cm"1.
Stufe (F)
370 mg der in Stufe (E) erhaltenen Verbindung werden 6 Stunden unter Stickstoff in 25 ml Piperidin unter Rückfluß erhitzt. Das
Gemisch wird gekühlt und dann mit Äthylacetat verdünnt. Die organische
Schicht wird mit 1-n Salzsäure und Kochsalzlösung gewaschen, dann getrocknet und zu einem amorphen Feststoff eingedampft.
Die Chromatographie an Siliciumdioxid liefert 330 mg l-(l-tert.-Butoxycarbonyl-1-triphenylphosphoranylidenmethyl)-3-(triphenylmethylamino)-4-(3-p-fluorphenyl-2-oxopropylthio)-azetidln-2-on
als amorphen Feststoff.
vmav (CHCl^): 1750, 1718, I625 (breit) em"1. ■ .
Herstellung der Ausgangsverbindung für' da.s Beispiel 5
Stufe (A)
Herstellung von 1-(l-Benzyloxycarbonyl-2-methyl-l-propenyl)-3-(triphenyl?r.ethyl3rclno)-4-(but-2-inylthlo)-azetidin-2-on (II)
TrNH "„.-■ TrNH S-CH0-C-C-CH./
I2C6H5 0 ^
(D 30 9829/1117
1|1 g ö-ß-iTriphenylmethylaminoJ-penicillansäure-benzylester I
In 40 ml trockenem Tetrahydrofuran, das 0,3 G 1-Bronibut-2-in
enthält, werden unter Stickstoff mit 0,2 g einer 50prozentigen Dispersion von liatriumhydrid behandelt, 7 Stunden unter Rückfluß
erhitzt und dann etwa 15 Stunden bei Kaumtemperatur gerührt. Dao.Heaktionsgemisch wird mit 150 ml Äthylacetat verdünnt und
Bit Salzwasser und Wasser gewaschen. Der getrocknete Äthylacetatextrakt
wird dann zur Trockne eingedampft und anschließend der Rückstand mit Äthylacetat verrieben. Nach dem Filtrieren
erhält man 0,5 g unveränderte AusgangsverMndung. Die Chromatographie
der Mutterlaugen an SiO2 ergibt nach dem Eluieren mit
Xthylacetat-Petroläther (3*7) weitere 0,11 g unveränderte Ausgangsverbindung
und dann 0,25 g der Verbindung II als Schaum.
K«ov (CHGl,) 1760 (ß-Lactam) , 1720 (Ester), 1625 cm*"1 (C=C).
max ρ
6 ppm (CDCl3): 1,67 (t, 3H, J==2,5Hz), 2,00 (3, 3H), 2,22 (s,
, 2,63 U, 2H, J=2,5Hz), 2,92 (d, 1H, Austausch NH) , 4,50
zusammenfallend/
(dd, 111, auf D2O Zugabe zu einem Singlet J=5Hz), 4,75 (d, 111,
J=5Hz) , 5,08 (q, 2H, J=12Hz), 7,1-7,6 (Ar, 20H).
Stufe (B)
4,4 g der in Stufe (A) genannten Verbindung werden in 4o ml
Dimethylformamid, 4 ml Wasser und 1,6 ml Pyridin gelöst. Das Gemisch wird auf -20°C gekühlt. Dann werden 1,74 g fer3tes Kaliurnpermanganat
zugegeben, und das Gemisch wird 2 Stunden bei Tempera turen zwischen -20 und -5°C gerührt. Nach Zugabe von Äther und
Wasser wird das Gemisch geschüttelt. Nach dem Filtrieren durch
Kieselgur wird die organische Schicht mit 1-n Salzsäure und Koch-
309829/1117 tt4iN
2254132 .
- W-
säläläsüng gewaschen, darin getrocknet und eingedampft. Man erhält
2,73 g eines amorphen Fest.stp.ffg, IJaeh der Chromatographie, an
saurem Siliciumdioxid erhält, man 1Q1J g unveränderte Äusgangsverbindung
und 1,2 g 3-^(Triphenylrnethylarnino)-4- (but-2-inylthlQ)razetidinr-2-Qn
als Schaum, , . . .-v (CHCl^): 3370, 1770 errfV .·.;,.-.
S ppm (CDCi3): 1,73: (t, '3H, J=3Hz), 2,97 (q, 2Hy J=3
4,50 (verbreitertes signal^ 2ΗΛ auf P'0-Austausoh zu einem scharfen
Singülett zusammenfallend'), '6,5^ {verbfieitertes Signale
IH, Austausch), 7?1~7,7 (aromatisch,
Stufe (C) - ■·'--' - ■ - ' . ■ - ■
' 1,03 g der nach Stufe (B) erhaltenen Verbindung und 3*3 gf
tert.-Butylglyoxalat werden unter gleichseitiger Abscheidung
gebildtiten Vlasse'rs in 5'0 ml trockenem Benzol unter Rückfluß
erhitzt.Nach 1 Stunde wird die BenzQllösung 5ir-a.l mit V/asser
gewaschen, dann getroclcnet und eingedampft, Nach der Chromato
• - " . sauer elngeste11tem/ ■ ■
graphie des Ruckstarids an.-f." ölixciüinaiüjorci erhält
0,978 E 1- (l-THydroxy-l-tert. -T
inethylamino)^4-(but-2"inylthiö)-äzetidin-2»on als.' amorphen ' weißen Feststoff, - '
inethylamino)^4-(but-2"inylthiö)-äzetidin-2»on als.' amorphen ' weißen Feststoff, - '
,vmax (CHCl3)^OQ, 1765,
Q,4lg der nach Stufe (G) erhaltenen Verbindung Wird in TO ml
eines" 1- : Γ-Gemisohes aus· trockenem ' Tetrahydrofuran und
trockenem DiQ3can ge.lo.st.Dxe Lösung, vi'ird' unter 5tielestiQff ;auf
SAD
•ν»
flO°C gekühlt. Dann werden 0,2 g Pyridin und 2,5 ml trockenes
Dioxan zugegeben. Anschließend werden während 2 bis J5 Minuten
0,19 ml Thionylchlorid in 2,5 ml Dioxan zugetropft. Nach weiteren 15 Minuten wird der Niederschlag abfiltriert und das Piltrat zur
Trockne eingedampft. Nach Zugabe von trockenem Toluol zum Rückstand wird vom Feststoff dekantiert. Die organische Lösung wird
zur Trockne eingedampft, der Rückstand mit trockenem Äther wieder aufgenommen und die Lösung wiederum eingedampft. Man erhält
0,45 g l-(l-Chlor-l-tert.-butoxyearbonylmethyl)--3--(triphenylmethylamino)-4-(but-2-inylthio)-azetidin-2-on
als amorphen Peststoff.
v„ov (CHCU): 1775, 1740 cm"1.
moLX j
moLX j
Das erhaltene Chlorderivat wird ohne weitere Reinigung in ätha·*
nolfreiem Chloroform gelöst. Die Lösung wird unter Stickstoff in einem Eisbad gekühlt. Dann werden während weniger Minuten
0,l6 g m-Chlorperbenzoesäure in Chloroform zugetropft. Nach weiteren
30 Minuten wird die organische Lösung mit gesättigter,
wässriger Natriumbicarbonatlösung und danach mit Kochsalzlösung
gewaschen, dann getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in trockenem Äther aufgenommen und wiederum eingedampft. Man erhält
1- (1-Chlor-l-tert. -butoxycarbonylmethyl )-3- (triphenylme'ihyiamino)-4-(but-2-inylthio)-azetidin-2-on-sulfoxid
als amorphen Peststoff.
v„,av (CHCl-,): 1785, 1740 cm"1.
IT) cL A J? ,
Dieses Sulfoxid wird ohne weitere Reinigung 17 Stunden bei 50QC
unter Stickstoff mit 0,52 g Triphenylphosphin und O1125 g
308829/1117
2,6-Dimethylpyridin in 10 ml trockenem Dioxan behandelt. Das
Gemisch wird filtriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft.
Nach der Chromatographie an sauer eingestelltem Siliciumdioxid erhält man 0,2 g l-(l-tert.-Butoxycarbonyl-l-triphenylphosphoranylidenmethyl)-3-(triphenylmethylamino)-4-(but-2-inylthio)-azetidln-2-on-sulfoxid
als weißen Peststoff.
"1=
v,„„ (CHCl,): 176O (b), 1730 (b) cm
max j
, ■ "
Stufe (E)
0*39 g des in Stufe (D) erhaltenen Sulfoxide *.'ird 24 Stunden bei
Raumtemperatur mit 4o ml Piperidin behandelt. Dann wird Äthylacetat
zugegeben und die organische Phase. 3mal mit l-.n Salzsaure
und Kochsalzlösung gewaschen, dann getrocknet und eingedampft. Nach der Chromatographie an sauer eingestelltem Siliciumdioxid
erhält man 0,27 g l-Cl-tert.-Butoxycarbonyl-l-triphftnylphosphoranylidenmethyl)-3-(triphenylmethylamino)-4-(2-oxobutylthio)-azetidin-2-on-sulfoxid
als weißen Feststoff.
v™ v (CHCl,): 1765, I7IO, 1635■(b) cm"1,
max 2
Stufe (A) '
Herstellung von 1-(i-Benzyloxycarbonyl-2-methyl-1-propenyl)-3-
- (trip heny Inet liylaini no) -4- ( 4-t e t r ahydropyranyl-oxy but -2-inyl-
thio)-azetidin-2-on (IV).
Trim
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BAD
7»17 & ö-ß-CTriphenylraethylaminoJ-penicillansäure-benzylester I
werden unter Stickstoff in 60 ml trockenes Tetrahydrofuran einge-
rührt, das 3,1 β 1-Brom-4-tetrahydropyranyloxy-but-2-in enthält.
während 30 Minuten In diese Lösung wirdyeine Lösunß von 1,4 g Kalium-tert.-butoxid
in 12,5 ml tert.-Butanol und 10 ml Tetrahydrofuran getropft. Nach
einem weiteren 1-stündigen Rühren wird das Reaktionsgemisch wie
in Beispiel 1OA aufgearbeitet. Das Rohprodukt wird an 100 g SiO2
chromatographiert. Nach dem Eluieren mit Athylacetat-Petroläther
(1 : 9) erhält man 4,05 g der Verbindung IV als amorphen Feststoff.
v mQ^ (GHCl,) 1755 (ß-Lactam), 1715 (Ester), 1620 cm"1 (C=C).
v mQ^ (GHCl,) 1755 (ß-Lactam), 1715 (Ester), 1620 cm"1 (C=C).
IUaX P
6 ppm (CDCl,): 1,6 (m, 6H), 1,98 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,72 (211,
AB-Quartett J=15Hz, jedes Signal wird weiter gespalten mit J=1,5
Hz), 2,9 (m, 111, D2O ausgetauscht), 3,55 (m, 1H), 4,98 (t, 2H,
J=1,5Hz), 4,5 (ra, 1H, auf D2O Austausch zu einer Dublette J~5Hz
zusammenfallend), 4,75 (d, 1H, J=5Hz), 5,07 (q, 2H, J=12Hz), 7,1-7,6 (m, 20H).
Stufe (B)
7 g der in der Stufe (A) genannton Verbindung werden In 50 ml
Dimethylformamid, das 5 ml Wasser und 2 ml Pyridin enthält,
gelöst. Die Lösunp, wird auf -K)0C gekühlt und mit 2,4 g pulverförmicem
Kaliumpermanganat auf einmal versetzt. Nach lstündißeni
Stehenlassen bei -10 C wird das Gemisch in Äther gegossen, mit
Kochsalzlösung geschüttelt und durch Kieselgur filtriert. Die
Ätherschicht wird abgetrennt, mit wenig verdünnter Salzsäure und danach mit Kochsalzlösung gewaschen, dann getrocknet und eingedampft.
Nach der Chromatographie an Siliciumdioxid erhält man
309829/1117
2,03 g unveränderte Ausgangsverbindung und 1,36 g 3-(Triphenylmethylamlno)-4-(4-tetrahydropyranyloxybut-2-lnylthio)razetidin-2-on
als amorphen Feststoff,
vmav (CHCl,): 3400, 3300, I768 cm"1.
S ppm (CDCl3): 1,63 (breites Singulett,6H), 3,17 (t, 2H, "j=2Hz),-3,00
(m, IH auf D20-Äustausch), 3,7 (m, 3H), 4,23 (t, 2H, J=2Hz),
4,63 (m, 2H), 6,7 (breites Singulett, IH auf DpO-Austausch),
7,0-7,6 (m, 15H).
Stufe (C)
934 mg der nach Stufe (B) erhaltenen Verbindung und 2,5 g; tert,-Butylglyoxalat
werden unter gleichzeitiger Entfernung des entstehenden
Wassers in 20 ml Benzol unter Rückfluß erhitzt. Nach
1 Stunde wird die gekühlte Lösung 6ma.l mit je 5 nil Wasser
gewaschen, dann getrocknet und eingedampft. Nach der Chromatographie
an Siliciumdioxid erhält man l-(l-Hydroxy-l-tert.-butoxycarbonylmethyl)-3-(trlphenylmethylamino)-4-(4-tetrahydropyrany1-oxybut-2-inylthio)-azetidin-2-on,
das noch mit etwas tert.-Butylglyoxalat
verunreinigt ist. Nach nochmaliger Chromatographie an Siliciumdioxid erhält man 419 mg der reinen Verbindung als
amorphen Feststoff. .
(CHCl,): 3500, 3350, 1770, 1738 cm'1.
Stufe (D) '
■■ ' . -in
646 mg der nach Stufe (C) erhaltenen Verbindung werden/12 ml
eines 1:!-Gemisches aus trockenem Tetrahydrofuran und trockenem Dioxan gelöst. Die'Lösung wird unter Stickstoff auf
ien 227 mg trocke
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-15°C. gekühlt. Dann werden 227 mg trockenes Pyridin in 1 ml
Dioxan zugegeben. Im Anschluß daran werden während 1 bis 2 Minuten
357 mg Thionylchlorid in 5 ml einer 1 : 1-Mischung von Tetra
hydroduran und Dioxan zugetropft. Nach weiteren 15 Minuten wird
der Niederschlag abfiltriert und das Piltrat zur Trockne eingedampft. Nach Zugabe von trockenem Toluol wird die Lösung vom
Peststoff dekantiert. Nach Eindampfen der Lösung und Trocknen
über Nacht unter vermindertem Druck erhält man 65O mg
l-Cl-Chlor-l-tert.-butoxycarbony!methyl)-3-(triphenylmethylamino)-4-(4-tetrahydropyranyloxybut-2-inylthio)-azetidin-2-on
als amorphen Feststoff.
(CHCl,): I78O, 1745 cm"1.
Stufe (E)
650 mg der nach Stufe (D) erhaltenen Verbindung werden unter
Stickstoff in 12 ml eines 1 : l-Gemlsches von Tetrahydrofuran
und Dioxan gelöst. Nach Zugabe von 525 mg Triphenylphosphin
und 158 mg Pyridin wird das Gemisch 15,5 Stunden auf 55°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird dann filtriert und das Filtrat
eingedampft. Nach Zugabe von trockenem Toluol zum Rückstand wird die Lösung vom Feststoff dekantiert und eingedampft. Nach der
Chromatographie an Siliciumdioxid erhält man 470 mg
!-(l-tert.-Butoxycarbonyl-l-triphenylphosphoranylidenmethyl
)-3-(triphonylmethylamino)-4-(4-tetrahydropyranyloxybut-2-inylthio)-azetidin-2-on
als amorphen Feststoff.
vmax (CHC13>: !755, I638 cm"1.
309829/1117
Stufe (F)
462 mg der nach Stufe (E) erhaltenen Verbindung In 7 ml Piperidin
werden unter Stickstoff 17,5 unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand
in Äthylacetat aufgenommen. Die Lösung wird mit wenig verdünnter
Salzsäure und anschließend mit Kochsalzlösung gewaschen, dann
getrocknet und eingedampft. Nach der Chromatographie an Siliciumdioxid erhält man 47 mg unveränderte Ausgangsverbindung und 224 mg
amorphes festes !-(l-tert.-Butoxycarbonyl-l-triphenylphosphoranylidenmethyl)-3-(triphenyl-methylamino)-4-(4-tetrahydropyranyloxy-2-oxobutylthio)-azetidin-2-on
.
v„QV (CHCl,): 1778, I72O, I638 cm"1.
TOcLX. ^P
Herstellung der Ausgangsverbindung für das Beispiel 7
Stufe (A)
. 30 g 6-Triphenylmethylamino-penicillansaure-benzylester werden
unter Stickstoff in 500 ml trockenem Tetrahydrofuran suspendiert und mit 11,7 g l-Brom-3-(2-tetrahydropyranyl)-prop-2-in versetzt.
Dann wird zu der unter Stickstoff gerührten Mischung über 3 Stunden
eine O,78molare Lösung von Kalium-tert.-butoxid in 78 ml
tert.-Butanol getropft. Nach der beendeten Zugabe des Butöxids wird das Gemisch noch 1 Stunde unter Stickstoff gerührt und dann
mit Äthylacetat versetzt. Die Lösung wird anschließend mit Kochsalzlösung
und dann mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingcdarnpft. Das erhaltene
öl wird an Siliciumdioxid chromatoßraphiert. Das Eluieren
erfolgt mit Gemischen aus Petroläther (Siedebereich 60 bis 8o°)/
A\thylacetat in Verhältnissen von 9:1, 17 : 3 und 8 : 2.
309829/1117:
Man erhält 19 g l-(l-Benzyloxycarbonyl-2-methyl-l-propenyl)-5-triphenylmethylamino-l-^3-(2-tetrahydropyranyl)-prop-inylthiq7-azetidln-2-on
als Schaum·
V1-1, (CHCl,): 1755 cm"1 (ß-Lactam-C-O), 1718 cm"1 (Ester),
ΠΙ SIX J)
I625 cm"1 (C«C).
3 ppm (CDCl3): 1,1-1,9 (breites s, 6h); 1,99 (s,3H);
3,5-5,0 (Komplex, 5H), AB-Quartett, Zentrum bei 5,1 (2H),
7,1-7,2 (m, 20H).
Stufe
(B)
2,2 g der nach Stufe (A) erhaltenen Verbindung werden in 20 ml
Pyridin gelöst und mit 2 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird
Els-Salz-Baci/
gerührt und in einem / gekühlt. Dann werden 780 mg feingemahlenes
Kaliumpermanganat zugegeben. Das Gemisch wird eine wei-
unter Kühlen
tere Stunde/Berührt und dann mit Äthylacetat/Kochsalzlösung vernetzt.
Dann leitet man in das Gemisch Schwefeldioxid, bis sich olles Mangandioxid gelöst hat. Nach Auftrennung in Schichten wird
die organische Schicht nacheinander mit wässriger NatriurnbJ carbonatlösung,
1-n Salzsäure und Kochsalzlösung gewaschen. Die über Magnesiumsulfat getrocknete organische Schicht wird eingedampft.
Dar: erhaltene öl wird an Siliciumdioxidgel chromatographiert.
Nach dem Eluieren mit Gemischen von Ätliylacelat/Petrolüther
(Siedeborelch 60 bis 8()°C) in Verhältnissen von 2 : 8 und 3 : 7
(?rhä"lt man in den letzten Fraktionen 31IO mg 4/3- (2-Tetrahydro-
;>;»·rimy] )-prop-2-i nyl thi q/-3-tri phenylmothylaminc-ozetidin-2-on.
): 1763 cm"1. ' '
309829/1117 9AD
■ -■ti ·
Stufe (C)
370 mg tert.-Butylglyoxalat-hydrat werden in 8 ml trockenem Benzol
unter gleichzeitiger Entfernung des Wassers unter Rückfluß erhitzt.
Dann werden 120 mg der nach Stufe (B) erhaltenen.Verbindung in
4 ml Benzol zugegeben. Das Gemisch wird unter Rückfluß erhitzt.
Nach 2,75 Stunden wird das Gemisch gekühlt und mit Benzol versetzt.
Die Benzollösung wird 5mal mit Wasser und Imal mit Kochsalzlösung
gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft.
Das erhaltene öl wird an Siliciumdioxidgel chromatographiert.
Die Eluierung erfolgt mit Gemischen von Äthylacetat/Petroläther
(Siedebereich 60 bis 8o°C) in Verhältnissen von 2: 8 und 7 : 5-Man
erhält auf diese Weise 90 mg l*-(l~Hydroxy-l-tert.-butoxycarbonylme
thyl) -j5- (triphenylmethylamino)-4-/3- (2-tetrahydropyranyl)-prop-2-inylthiq7-azetidin-2-on.
v™^ (CHCl,): 1775 cm"1 (ß-Lactam-C=O) ixid 174Ό cm"1 (Ester-C=0).
ITIcLX _y
Stufe (D) ο '.'..■
2,7 g der nach Stufe (C) erhaltenen Verbindung werden in 50 ml
Tetrahydrofuran aufgenommen. Die Lösung wird auf -15°C gekühlt und
dann mit 0,5 ml Pyridin in 15 ml Tetrahydrofuran versetzt. Die Mischung wird 45 Minuten bei -15°C gerührt und dann weitere
15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von Toluol wird das ausgefalene Pyridinium-rfydrochlorid abfiltriert. Nach
dem Entfernen des Lösungsmittels aus dem Filtrat hinterbleibt als öl das rohe l-(l-tert.-Butoxycarbonyl-l-chlormethyl)-3-(triphenylmethylamino)-4-/3-(2-tetrahydropyranyl)-prop-2-inylthio7-azetidin-2-on.
(CHCl,): 1775 cm"1 (ß-Lactam-C=O) und 1745 Cm-
309829/1117
Zu dem rohen Chlorderivat werden 30 ml Tetrahydrofuran und 25 ml Dloxan gegeben. Die Lösung wird auf 500C erwärmt und dann mit
1/^5 g Triphenylphosphin und 0,5 ml Pyrldin versetzt. Nach 21stündigem
Rühren bei 55°C wird das Lösungsmittelgemisch entfernt und das rohe Produkt an Silikagel chromatographiert. Dann wird mit
einem Gemisch aus Petroläther vom Siedebereich 60 bis 8o°C und Äthylacetat in Verhältnis 7 : 3 eluiert. Man erhält 1,96 g glasartiges
!-(l-tert.-Butoxycarbonyl-l-triphenylphosphoranylidenmethyl)-3-(triphenylmethylamino)-1-/3-(2-tetrahydropyranyl)»
prop-2-inylthio/-azetidin-2-on.
v„ev (CHCl,): 1750 cm"1, 1635 cm"1.
IXlelX 2
Stufe (E)
1,86 g der gemäß Stufe (D) gewonnenen Verbindung werden in 15 ml
Pyrrolidin aufgenommen. Das Gemisch wird unter Stickstoff 19 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wird das Pyrrolidin entfernt
und der Rest in 150 ml Chloroform aufgenommen. Die Lösung wird zuerst lmal mit 100 ml, dann 2mal mit Je 50 ml 0,5-n Salzsäure
und anschließend mit Kochsalzlösung gewaschen. Dann wird die Chloroformlösung über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft.
Dann wird das öl an 20 g Silikagel chromatographyert.
Als Eluierungsmittel wird ein vom Verhältnis 7 : 3 zum Verhältnis
1 : 1 steigendes Gemisch von Petroläther (Siedebereich 60 bis 80°C)/Äthylacetat verwendet. Man erhält 700 mg l-(l-tert.-Butoxycarbonyl-l-triphenylphosphoranylidenmethyl)-3-(triphenylr,iethylamino)-4-/3-(2-tetrahydropyranyl)-prop-2-onthiq7-azetidin-2-on.
v (CHCU): 1755; 1710 und 1635 cm"1.
309829/1117
Herstellung der Ausgangsverbindung für das Beispiel 8
Stufe (A) " .
Herstellung von 1-(l-Benzyloxycarbonyl-g-methyl-l-propenyl)-^~
(triphenylmethlamino)-j^-(4-phenylbut-2-lnylthlo)-az'#tj-dln-2-on (XI)
TrIIH _ TrIiH
r K ^
1,64 g 6~ß-(TriphenyliQethylamino)-penicillansäure-benzyleöter I
werden unter Stickstoff in 60 ml trockenes Tetrahydrofuran eingerührt,
das 0,6g β (1,1 Äquivalent) 1«Brom-.4-phonyl-but-2-in
enthält, das durch Behandlung der entsprechenden Hydroxyverbiridung
mit PBr5 erhalten worden ist. Ώάώλ ή erden während 45 Minuten
4,3 ml einer mit 15 ml Tetrahydrofuran verdünnten 0,778-iaolaren
Lösung von Kalium-tert.-butoxid in tert.-Butanol zußeßebcn.
Das Rühren wird 90 Minuten fortgesetzt. Die Aufarbeitung erfolßt
v/ie in Beispiel 1. Nach chromatogrripLicoher Reinigung erliHli;
man 639 mg (=32^) amorphes Produkt.
MBiax (0110V 1?55 (ß-Lactara), 17I8 cm"1 (Ester)'.
MBiax (0110V 1?55 (ß-Lactara), 17I8 cm"1 (Ester)'.
(CDCl3): i;99 (s, 3H) f 2,19 (0, 3H),'2,75 (in, .
getauscht), "3,50 (t,-2H, J=2ila) , 4,150 (m, 1H, nit D3O au «jncr
Dublette zusammenfallend J=5Hz), 4 ,B1 (rf, 1H, :J^,Jfe) , 57O1 (q,
aiO, 7,0-7,8 (Ar). , , ,
30982S/iri7
Stufe (B)
5,4O g einer gemäß der Stufe (A) erhaltenen Verbindung werden in
einem Gemisch aus 60 ml Pyridin und 6 ml Wasser gelöst. Die ge-
Eis-Salz-Bad/
rührte Mischung wird in einem / gekühlt und mit 2,50 g
feinpulvrigem Kaliumpermanganat versetzt. Dann wird die gekühlte Mischung weitere 1,5 Stunden gerührt. Anschließend wird das
Gemisch mit 100 ml Äthylacetat und 10 ml Wasser verdünnt. In das Gemisch wird Schwefeldioxid eingeleitet, bis sich das Mangandioxid
gelöst hat. Die organische Schicht wird abgetrennt und nacheinander mit Natriumbicarbonatlösung, Kochsalzlösung, 1-n Salzsäure
und nochmals mit Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Eindampfen der über Magnesiumsulfat getrockneten organischen Schicht
erhält man 4,8 g einer gummiartigen rohen Verbindung, die dann an Silikagel Chromatograph!ert wird. Man eluiert mit Gemischen
aus Äthylacetat/Petroläther und erhält 0,852 g (= 22 Prozent der Theorie) Kristalle, die nach dem Umkristallisieren farbloses
kristallines 4-(4-Phenylbut-2-inylthio)-3-triphenylmethylaminoazetidin-2-on
vom Fp. 145 bis 146°C ergeben.
v„ov (CHCl-J: 3400 cm"1 (N-H), 1765 cm"1 (ß-Lactam).
<! ppm (CDCl,): 3,05 (Zentrum des Multij\l.ett3, 3H zu einem Triplett.
zusammenfallend, PM, J=-PHz mit D3O); 3,57 (t, 2H, J=2Hz);
4,55 (Zentrum ävv, Multipletts, 2H mit D.,0 zu einem breiten Slripulett
zusammenfallend); 6,15 (brejtes s, IH tauscht ßep;en D0O au:;);
7,0-7,7 (aromatisch).
,'M nf e (C)
Γ, ] g tcrt.-Dut.yl^]yo>;a]aL'· und -°5 ml Ivucken^r, Donzol worden unt<-r
SH r>i;-;t.off untor χ] eicjv/,pj 1-i gcr Ent.fern'Jiir d<.·:; Wnssers untr'r Hiick-
2 0 9 0 2 9/1117
fluß erhitzt, bis alles Wasser entfernt worden ist. Dann werden
i 0,700 g der nach Stufe (B) hergestellten Verbindung zugegeben.
Das Gemisch wird unter Stickstoff weitere 2 Stunden unter Rückfluß
erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt und 5mal mit je 15 ml
Wasser gewaschen. Nach dem Eindampfen'der über Magnesiumsulfat
getrockneten organischen Schicht erhält man eine gummiartige Verbindung,
die an Silikagel chromatographiert wird. Nach dem EIu-. ieren mit einem Gemisch aus Äthylacetat und Petroläther erhält man ,
0,490 g (=55 Prozent der Theorie) l-(l-HydroX5r-l-tert.-butoxycarbonylmethyl)-4-(il—phenylbut-2-inylthio)-3-triphenylmethylaminoazetidin-2-on
als festen Schaum. * .
v«e,r (CHCl-,): 1765 cm"1 (ß-Lactam);1730 (Ester).
Stufe (D)
0,100 g der gemäß Stufe (C) erhaltenen Verbindung wird in einem
l:l-Gemisch aus. trockenem Tetrahydrofuran und Dioxan gelöst. Die erhaltene Lösung wird auf eine Temperatur von
-5 bis -100C gekühlt . Dann werden 0,0^8 g trockenes Pyridin in
0,5 ml trockenem Dioxan zugegeben' ftid anschließend 0,058 g gereinigtes
Thionylchlorid in 0,5 ml trockenem Dioxan in 3 Minuten
zugetropft. Die erhaltene Mischung wird noch 1 Stünde bei ~5°C gerührt. Dann wird das Gemisch filtriert und der Rückstand mit
2 ml trockenem Toluol gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden eingedampft. Die erhaltenen gummiartigen Rückstande werden 4mal ■
mit je 5 ml trockenem Toluol extrahiert. Die vereinigten Extrakte
werden filtriert und eingedampft. Man erhält eine gumriiiartige
Verbindung, die in trockenem Äther gelöst wird. Nach dem Eindampfen der Ätherlösung erhält man 99 mg (=-$6 Prozent der Theo-
309829/1117
rie) l-(l-Chlor-l-tert/-butoxycarbonylmethyl)-4-(4-phenylbut-2-inylthio)-3-triphenylmethylamino-azetidin-2-on
als festen Schaum.
(CHCl,): 1775 cm"1 (ß-Lactam); 1745 (Ester).
Stufe (F)
30 mg m-Chlorperbenzoesäure in 3 ml äthanolfreiem Chloroform
werden bei O0C Innerhalb 10 Minuten zu einer gerührten Lösung von
99 mg der gemäß Stufe (E) erhaltenen Verbindung in 3 ml äthanolfreiem
Chloroform gegeben. Das Gemisch wird weitere 30 Minuten
bei 00C gerührt, dann mit 10 ml äthanolfreiem Chloroform verdünnt
und nacheinander mit 5 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung und 2mal mit je 5 ml Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Eindampfen
der über Magnesiumsulfat getrockneten organischen Schicht erhält
trockenem man einegummiartige Verbindung, die nach dem Lösen in/Äther und
Wiedereindampfen 92 mg (= 91 Prozent der Theorie) 1-(1-Chlor-1-tert.-butoxycarbonylmethyl)-4-(4-phenylbut-2-inylsulfinyl)-3-triphenylmethylamino-azetidin-2-on
als festen Schaum liefert.
vav (CHCl,): 1785 cm"*1 (ß-Läctam); 1740 (Ester).
ΙΠ el X 3
Stufe (G)
Methode A
46 mg des nach Stufe (F) erhaltenen Chlor-sulfoxids, 37 mg Triphenylphosphin
und 9 mg 2,6-Dimethylpyridin werden miteinander
verrührt und unter Stickstoff 12 Stunden in 1 ml trockenem Dioxan auf 50°C erwärmt. Das Gemisch wird mit 20 ml Äthylacetat verdünnt
und dann nacheinander mit 5 ml 1-n Salzsäure und 2mal mit je 5 ml
Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Eindampfen der über Magnesiumsulfat getrockneten organischen Schicht erhält man eine gummiar-
309829/1117
tige Verbindung, die.an Silikagel Chromatograph!ert wird. Nach
dem Eluieren mit Mischungen aus Äthylacetat/Petroläther erhält
man 9 mg (= 15 Prozent der Theorie) " 4-(4-Phenylbut-2-inylsulfinylJ-l-Cl-tert.-butoxycarbonyl-l-triphenylphosphoranylidenmethyl)-3-triphenylmethylamino-azetidin-2-on
als Peststoff. v (CHCl,): 1765 cm"1 (ß-Lactam); 1635 cm""1.
Methode B
50 mg des gemäß Stufe (P) erhaltenen Chlor-sulfoxids, 40 mg Triphenylphosphin
und l6 mg 1,8-bis- (Dimethyl'amino)-naphthalin
werden miteinander verrührt und unter Stickstoff 36 Stunden in
1 ml trockenem Dioxan auf 500C, erhitzt. Das Gemisch wird eingedampft,
und man erhält eine gummiartige Verbindung, die nach einer
Prozent Chromatographie gemäß der Methode A 7 mg (=.10/de"r Theorie) des
gewünschten Phosphorans als Peststoff liefert.
Methode C ■
54 mg des gemäß der Stufe (P) erhaltenen Chlor-sulfoxids, 36 mg
wasserfreies Lithiumbromid und 2J4 mg- Triphenylphosphin werden
6ö Stunden bei -Raumtemperatur in 2 ml trockenem Tetrahydrofuran
gerührt. Man fügt 2 Tropfen Pyridin hinzu und rührt das Gemisch
weitere 10 Minuten. Nach dem Eindampfen des Gemisches erhält man
eine gummiartige Verbindung, die nach dem Chromatographieren gemäß der Methode A 13 mg (-iß Prozent der Theorie) des gewünschten"
Phosphorans als Peststoff liefert.
Methode D
1,]4 g des. gemäß Stufe (P) erhalten(^n Cl)Jor«r,u3foxJds, 0,76 r,
iva.sserfrej es Lithiumbromid und 0,92 n Ti- iplxjiiy !phosphin vurd'-.ji
3Ü98 29/ 111V
unter Stickstoff 2 Stunden In 30 ml trockenem Tetrahydrofuran
auf 60°C erhitzt. Nach dem Abkühlen des Gemisches auf Raumtemperatur werden 0,l4\Pyridin zugegeben. Das Gemisch wird weitere 10
Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann gemäß der Methode A aufgearbeitet. Man erhält 0,244 g (= 17 Prozent der Theorie) des
gewünschten Phosphorans als Peststoff.
Stufe (H)
244 mg 4-(4-.Phenylbut-2-inylsulfinyl)-l-(l-tert.-butoxycarbonyll-triphenylphosphoranylidenmethyl)-3-triphenylmethylamino
-azetidln-2-on werden 'd^ Stunden bei Raumtemperatur in 5 ml Piperidin
stehengelassen. Das Gemisch wird mit 100 ml fithylacetat verdünnt
und dann jjmal mit je 20 ml 1-n Salzsäure und anschließend mit
Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Eindampfen der über Magnesiumsulfat getrocknten organischen Schicht erhält man 240 mg einer
gummiartigen Verbindung, die an Sillkagel chromatographlert wird. Man eluiert mit Gemischen aus Äthylacetat und Petroläther und
erhält 204 mg (= 82 Prozent der Theorie) 4-(4-Phenyl-2-oxobutylsulfinylJ-l-O-tert.-butoxycarbonyl-l-triphenylphosphoranylidenmethyl)-3-triphenylmethylamina-azetidin-2-on
als festen Schaum.
v„oV (CHCl-,): 1770 cm"1 (G-Lactam); 1715 cm"1 (Enter + Keton);
iTicxX J?
1635 crrT .
BAD ORIGINAL 30 9829/1117
Claims (1)
- Pat e η t a ns ρ r ü c .h e "1. Verfahren zur Herstellung von substituierten Ceph-3-remen und Ceph-3-em-sulfoxiden der allgemeine!! Formel (VIII)S.X CH" "i"""1" CH ip' j (viii)J3in der η den Wert 0 oder 1 hat, X eine substituierte Aminogruppe ist, R eine veresterte Carboxylgruppe bedeutet und R ein Wasserstoff atom oder ein organischer Rest ist, d a d u r c h «gekennzeichnet , daß man eine Verbindung der allgemeinen Formeln (IA) oder (IB)CO--CH309823/1117- 86 -90-■ (ο).S.CH2.CO.CH2R(IB)in denen η, X, R und R die vorstehenden Bedeutungen haben, R , R. und R substituierte oder nicht-substituierte niedere Alkyl-, Aryl- ooer Aralkylreste sind und R und R. sub-et Dstituierte oder nicht-substituierte Alkoxy- oder Aralkoxyreste bedeuten, in einem inerten organischen Lösungsmittel auf Temperaturen von 30 bis 150 C erhitzt und dann in an sich bekannter Weise die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (VIII) isoliert.2. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindungen der allgemeinen Formeln (IA) oder (IB) auf-O,Temperaturen von 75 bis 125 C erhitzt.3. Verfahren nach den Ansprüchen l oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als inertes organisches Lösungsmittel Dioxan, Toluol oder Benzol verwendet.4. Verfahren nach einem der Ansprüche ι bis 3 , dadurch gekenn.ein im wesentlichen
zeichnet, daß man/wasserfreies inertes organischem Lösungsmittel verwendet. -309829/11 175. Verfahren nach einem der Ansprüche l bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (IA) oder (IB) solche verwendet, in denen der Rest X die Triphenylmethylamino-, tert.-Butoxycarbonylamino-, Trichloräthoxy carbonylamino-, Phenoxyacetylamino-, oi-(tert.-Butoxycarbonylamino)-, Phenylacetylamino- oder die 2-Thienylacetylaminogruppe ist. ■ ' · "." ■6. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formeln (IA) oder (IB) verwendet, in denen Pr die t^rt. -Butyl- oder die p-Methoxybenzylgruppe ist.7. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formeln (IA) oder (IB) verwendet, in denen der Rest R die Phenyl-, p-Fluorphenyl-, Methyl-, S-Tetraiiydropyranyloxymethyl-, 2-Tetrahydropyranylmethyl- oder die Benzylgruppe ist.8. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man als Verbindung der allgemeinen Formel (IA) solche verwendet, in denen die Reste R_, R, und R Phenylgruppen sind.9. Verfahren nach einem der vorstellenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindungen der allgemeinen Formeln (IA) oder (IB) dadurch hergestellt worden, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel (IX)309829/1.1 17(O)n/ -CH S— CH0 — C — -CH0 I / 2 Il d O CH- I co — Z CHin der η, X, R und V? die in Anspruch l angegebene Bedeutung haben und Z ein Halogenatom oder eine organische Sulfonyloxygruppe ist, entweder (i) mit einer Phosphinverbindung der allgemeinen Formel (XIIC)„ain der R , R, und R die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung a D c .besitzen, umsetzt, wenn eine Verbindung der Formel (IA)-hergestellt werden soll, und gegebenenfalls die als Zwischenprodukt ePhosphoni urns al ζ Verbindunghaltene / in die gewünschte Verbindung der allgemeinen Formel (ΙΛ) durch Abspalten der Säure HZ umwandelt odor (ii) mit einer Verbinden·;, der allgemeinen Formel (HlD)(HJi))BAD ORIGINAL309829/1117in der R , R, and R substituierte oder nicht-substituierte Alkoxy- oder Aralkoxygruppen sind, Umsetzt, wenn eine Verbindung der allgemeinen Formel (IB) hergestellt werden soll.10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch -gekennzeichnet,.. daß_ eine Verbindung der allgemeinen Formel (IX) verwendet wird, in der Z ein Halogenatom ist. ■ ■11. Verfahren nach Anspruch 9r dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel (IX) verwendet wird, in der Z ein Chlor- oder Bromatom oder die p-Toluolsulfonyloxygruppe ist. . ·12 · 'Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindungen der allgemeinen Formeln (IA) oder (IB)- dadurch herstellt, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (X)CH---CHCO-(O)S. CH2CSS=C. R(χ)CH3 0.9 8.29/1 117BADin der X, R und Ry die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und Z die in Anspruch 10 angegebene Bedeutung besitzt, mit einer Phosphinverbindung der allgemeinen Formeln (IIIC) oder (IIID) umsetzt und gegebenenfalls die als Zwischenprodukt erhaltene Phosphoniumsalzverbindung durch Abspaltung der Säure HZ in eine Verbindung der allgemeinen Formeln (XI) oder (XIA) umwandelt(O)nt ■3 ι QJ-J ,.ti, Q ^H" Q ,. J>2 ——CH'I . /K (χι)S CH2 Cf£.C —Rχ CH CH' Q (XIA)CO M PCH'I XTi 1-.J-SAD ORiGSNAL309829/1117in denen X, R, Yr, R . R1. R . Re und R?; die in den vorstehenden9. D G ei D ··Ansprüchen angegebene Bedeutung haben, und dann die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formeln (Xl) oder (XIA) entweder (i) mit einem primären oder sekundären Amin behandelt und falls das erhaltene Enamin-Zwischenprodukt nicht spontan hydrolysiert, : das erhaltene Enamin-Zwißchenprodukt anschließend einer Säurehydrolyse unterwirft, oder (ii) mit Wasser in Gegenwart von Queck silber(Il)-ionen behandelt oder (iii) mit einem Alkanol mit, 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, in Gegenwart*von Quecksilber(II)-ionen und einer Säure behandelt. ·13.' Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß man in Stufe (i) bei der Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formeln (IA) oder (IB) als Amin Piperidin,. Morpholin oder Pjrrrolidin verwendet. ' ·309829/111 7
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