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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Azetidinverbindungen der allgemeinen Formel
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worin Ri eine Aminogruppe oder blockierte Aminogruppe, beispielsweise eine Urethan-, Arylmethylaminooder Oniumgruppe oder eine Gruppe-NHCOR bedeutet, in der R für Wasserstoff oder den 1 bis 20 C-Atome aufweisenden Rest der die Aminogruppe schützenden Acylgruppe RCO steht, weiters R2aWasserstoffoder eine aliphatische, araliphatische oder aromatische Gruppe und R4 eine allenfalls substituierte aliphatische, araliphatische, cycloaliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffgruppe oder eine Acylgruppe bedeuten oder R2a und R4 gemeinsam eine Äthylengruppe bilden, die an dem dem Schwefelatom benachbarten CAtom einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV) durch eine freie oder veresterte Carboxylgruppe substituiert ist,
und dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin R Wasserstoff oder einen organischen Rest, vorzugsweise den 1 bis 20 C-Atome aufweisenden Rest einer Acylgruppe RCO bedeutet und R2 für Wasserstoff oder eine aliphatische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische Gruppe steht a) für den Fall, dass R2 eine reaktive Gruppe trägt, nämlich eine an dem co-C-Atom durch eine freie oder veresterte Carboxylgruppe substituierte Vinylgruppe bedeutet, zur Herstellung einer Verbindung (IV), in welcher R2a und R4 zusammen eine Äthylengruppe, wie vorstehend definiert, bilden, unter sauren Bedingungen behandelt, wonach die Cyclisierung über die Gruppen R2a und R 4 erfolgt, oder b) zur Herstellung einer Verbindung (IV) in welcher R2a die Bedeutung von R2 hat, mit einem S-Verätherungsmittel,
oder S-Veresterungsmittel der allgemeinen Formel R umsetzt, in welcher X eine reaktive Estergruppe, beispielsweise ein Halogenatom oder eine aromatische oder aliphatische Sulfonyloxygruppe, bedeutet, wonach man im Falle einer erhaltenen Verbindung (IV) mit Ri als Iminogruppe diese in eine Aminogruppe oder in eine blockierte Aminogruppe im Rahmen der vorstehend angeführten Bedeutung überführt, gegebenenfalls durch Hydrolyse zu-NH-CO-R und weiter zu-NH nach an sich bekannten Methoden und Folgereaktionen.
Die erste Totalsynthese eines Cephalosporinantibiotikums wurde von R. B. Woodward (J. A. C. S. [1966], 88 (4), 852) erreicht, der von L (+)-Cystein ausging und über etwa acht Synthesestufen zu einem ss-Lactam (i) gelangte, das dann gemäss der folgenden Reaktionssequenz in ein Cephem (iii) überführt wurde.
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B.Acylaminogruppe, wodurch die Thiazolinringstruktur gebildet wird.
Die Verbindungen, bei denen die Gruppe R2 Wasserstoff bedeutet, können gewünschtenfalls mit Reagentien umgesetzt werden, die am ss-Laetamstickstoff eine Gruppe einführen, die letztendlich in der Lage ist, mit dem Schwefelatom oder einer daran gebundenen Gruppe zu cyclisieren. Diese Verbindungen können, wie es in der belgischen Patentschrift Nr. 770.728 beschrieben ist, reduziert und N-acyliert werden, wodurch man Thiazolidine erhält, die man genau den gleichen Reaktionen wie dieWoodward'sche Verbindung (i) unterwerfen kann.
In der belgischen Patentschrift Nr. 770.729 ist das Einfangen des Penicillinschwefelatoms durch ein äusseres thiophiles Reagens nach der Spaltung der 1, 2-Bindung beschrieben, wodurch manss-Laotame der allgemeinen Formel
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erhält, worin Ri eine Gruppe-NHCOR darstellt, wobei R die oben angegebene Bedeutung besitzt, R2 Wasserstoff oder eine aliphatische, araliphatische oder aromatische Gruppe einschliesslich Reste, die sich von dem Thiazolidinring eines Penicillins ableiten und R3 den Rest eines thiophilen Schwefelnukleophils bedeuten.
Es wurde in dieser Patentschrift ebenfalls die Oxydation von Thiazolinen der Formel (I) unter Bildung symmetrischer Disulfide der Formel (II) beschrieben, bei denen R3 eine Gruppe der Formel
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darstellt, und Ri und R2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.
Ein Ziel der Erfindung besteht darin, Penicilline zu modifizieren, um andere bicyclische Strukturen zu erhalten. Im folgenden werden bevorzugte Merkmale des erfindungsgemässen Verfahrens dargelegt.
So wurde gefunden, dass die Reaktion des Thiazolins (I) mit einem S-Veresterungs- oder S-Verätherungs- mittel, vorzugsweise in Gegenwart von Thalliumtriacylat oder einer schwachen Base mit einem pKa-Wert von weniger als 10 (in Wasser bei 250C gemessen), z. B. Harnstoff, und einer hydroxylierten Verbindung eine Verbindung der Formel (IV) ergibt, worin Ri-NHCOR wie oben angegeben bedeutet und R2a die oben angegebene Bedeutung besitzt. Das Reagens kann z. B. eine Verbindung der Formel R4ax sein, worin R4a eine elektronenanziehende Gruppe in der anstellung, z.
B. eine Carbonylgruppe wie in einem s-Halogenester oder einen α-Halogenketon, z.B. Äthylbromacetat, α-Bromaceton oder Phenacylbromid und X eine reaktive Estergruppe bedeutet.
Wenn die hydroxylierte Verbindung andere Ionen als Hydroxylionen bildet, kann das anfängliche Produkt, in Abwesenheit von Wasser, eher ein Iminoäther als ein Amid der Formel (IV) sein und es kann eine Behandlung mit einem protischen Lösungsmittel, wie Wasser, erforderlich sein, um das Amid zu bilden. Diehydroxylierte Verbindung kann z. B. ein Alkohol, wie Methanol oder Äthanol sein.
Im allgemeinen ist es bevorzugt, dass während der Reaktion genügend Wasser vorhanden ist, so dass sich das Amid direkt bildet. Geeignete Lösungsmittelmedien schliessen Alkanole, wie Äthanol oder Methanol, Ketone, wie Aceton oder Methyläthylketon, cyclische Äther, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran oder Amid-,
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oder Hydantoin-Lösungsmittel,letztendlich mit dem ss-Lactamstickstoff oder einer daran gebundenen Gruppe cyclisiert und somit schliesst z.
B. nützliche Reagentien der Formel R4ax ein : c'-Halogenessigsäureester, wie Äthylbromacetat, 1-Halo- genketone, wie Bromaceton oder Phenacylbromid, a'. jg-Dihalogenpropionsäureester, wie Methyl- oder p-Ni- trobenzyl-a-"ss-dibrompropionat, a-i-Ialogenacrylsäureester, wie Methyl-und p-Nitrobenzyl-a-bremacrylate und Acylhalogenide, wie aliphatische, araliphatische oder aromatische Acylhalogenide, z. B. Acetylbromid.
Das Thalliumtriacylat kann sich von aliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Carbonsäuren ableiten, ist jedoch vorzugsweise Thalliumtriacetat. Die als Alternative zu dem Thalliumtriacylat zugegebene
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schwache Base kann z. B. eine schwache Base wie Harnstoff sein.
In der obigen Formel (IV) stellt R1 im allgemeinen eine Aminogruppe oder eine blockierte Aminogruppe dar, einschliesslich der 6-Acylaminogruppen, die im Penicillin vorhanden sind, die als-NHCOR dargestellt werden können. -
Typische geschützte Aminogruppen sind in der folgenden Tabelle angegeben :
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substituiert sein. Beispiele derartiger Gruppen schliessen ein : Cyanoacetyl-, Hexanoyl-, Hep- tanoyl-, Octanoyl-, Butylthioacetyl-, Chloracetyl- und Trichloracetyl-Gruppen.
(m) C Hi-CO-, worin n eine ganze Zahl von 2 bis 7 bedeutet. Die Alkenylgruppe kann geradkettig
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ein Sauerstoff-oderBenzylgruppe bedeuten kann und RV und RW die oben unter (IV) angegebene Bedeutung besitzen.
Beispiele derartiger Gruppen schliessen ein : S-Phenylthioacetyl-, S-Chlorphenylthloacetyl-, S-
Fluorphenylthioacetyl-, Pyridylthioacetyl-und S-Benzylthioacetyl-Gruppen.
(VI) RZ (CH) mCO-, worin Ru die oben unter (1) angegebene Bedeutung besitzt und zusätzlich die Benzylgruppe bedeuten kann, Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und m eine ganze Zahl von
2 bis 5 bedeuten. Ein Beispiel einer derartigen Gruppe ist die S-Benzylthiopropionylgruppe.
(VII) RUCO-, worin RU die oben unter (I) angegebene bedeutung besitzt. Beispiele derartiger Grup- pen schliessen ein : Benzoyl-, substituierte Benzoyl- (z. B. Aminobenzoyl-), 4-Isoxazolylcarbonyl-
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Morpholinocarbonyl-, Pyrrolidinocarbonyl-, Piperidinocarbonyl-, Tetrahydropyridino-, Fur- furylamido- oder N-Alkyl-N-anilino-Gruppen oder Derivate davon und derartige Substituenten können in den 2-oder 2-und 6-Stellungen stehen. Beispiele derartiger substituierter Benzoylgruppen sind die 2, 6-Dimethoxybenzoylgruppe, die 2-Methylamidobenzoylgruppe und die 2-Carboxybenzoylgruppe. Wenn die Gruppe Ru eine substituierte 4-Isoxazolylgruppe darstellt, können die Substituenten die oben unter (I) angegebene Bedeutung besitzen.
Beispiele derartiger 4-Isoxa-
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: 3-Phenyl-5-methylisoxazol-4-yl-carbonyl-, 3-o-Chlorphenyl-5-methylisoxa-durch Umsetzen der o'-Aminoacylamidogruppe der 6-Seitenkette mit einem Aldehyd oder Keton, z. B. Aceton, Methyläthylketon oder Äthylacetoacetat erhielt), einer Hydroxygruppe, eine Carboxygruppe, eine veresterte Carboxygruppe, eine Triazolylgruppe, eine Tetrazolylgruppe, eine Cyanogruppe, Halogenatome, eine Acyloxygruppe (z. B. die Formyloxygruppe oder eine Niedrigalkanoyloxygruppe) oder eine verätherte Hydroxygruppe bedeuten.
Beispiele derartiger Acylgruppen sind a-Aminophenylacetylgruppen und a-Carboxyphenylacetylgruppen.
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Was-falls ein Pyrazolinderivat einer Gruppe der Formel (VI) mit der allgemeinen Formel
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worin Rm die vorstehend angeführte Bedeutung hat, sein.
Wenn Rm eine verätherte oder veresterte Hydroxylgruppe ist, wird die über Sauerstoff gebundene Gruppe vorzugsweise leicht z. B. durch milde saure basische oder enzymatische Hydrolyse, durch Reduktion oder Hydrogenolyse zu einer Hydroxylgruppe gespalten, wodurch die Abtrennung der ganzen Kette am ss-Lactam- stickstoff möglich wird. Derartige abtrennbare Gruppen schliessen insbesondere ein : die Tetrahydropyranyl- oxygruppe, die 4-Methoxytetrahydropyranyloxygruppe, die Di- (2-chloräthoxy) -methoxygruppe, die Diphenylmethoxygruppe, die Carbobenzoxygruppe oder die Trifluoracetoxygruppe.
Wenn Rm ein Urethan oder eine veresterte Carboxylgruppe darstellt, ist der terminale Alkohol- oder Phenolrest vorzugsweise ein Rest, der leicht durch saure, basische oder enzymatische Hydrolyse oder durch Reduktion oder Hydrogenolyse gespalten wird.
Derartige Alkoholreste schliessen insbesondere 2-Halogen-niedrigalkylgruppen ein, die vorzugsweise mehr als ein Halogenatom aufweisen, z. B. eine 2,2, 2-Trichloräthoxygruppe oder eine 2,2, 2-Trichlor-l- methyläthoxygruppe oder eine 2,2, 2-Tribromäthoxygruppe oder eine 2-Jodäthoxygruppe. Diese Gruppen können leicht durch Reduktion entfernt werden. Der Alkoholrest kann ebenfalls eine Arylmethylgruppe, wie eine Benzylgruppe sein, die durch Hydrolyse beseitigt werden kann.
R2 kann ebenfalls eine aliphatische, araliphatische oder aromatische Gruppe ausser dem Rest eines Thiazolidinringes sein.
Derartige Gruppen tragen mit Vorteil funktionelle Substituenten, die die Cyclisierung der Verbindung (IV) gestattet, so dass man eine polycyclische Struktur, wie ein weiteres Penicillin oder ein Cephalosporin erhält. Derartige funktionelle Substituenten schliessen insbesondere ein : reaktive Estersubstituenten, wie Halogenatome und aliphatische oder aromatische Sulfonyloxygruppen. R kann ebenfalls geeigneterweise inerte Substituenten, wie veresterte Carboxylgruppen, z. B. p-Nitrobenzyloxycarbonylgruppen oder Phenacyloxycarbonylgruppen aufweisen.
Die Gruppe R4 in dem Produkt der Formel (IV) kann eine aliphatische, araliphatische, cycloaliphatische oder aromatische Gruppe, mit vorzugsweise 1 bis 20 Kohlenstoffatomen sein und kann z. B. eine Alkylgruppe mit z. B. 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, z. B. eine Methyl-, Äthyl- oder Butylgruppe, eine Aralkylgruppe, vorzugsweise eine monocyclische Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, z. B. eine Benzyl-, Phen- äthyl- oder Phenylpropylgruppe oder eine Cycloalkylgruppe, wie eine 1-Äthyl-oder 1-Propylcyclohexyl- oder -cyclopentylgruppe sein.
Um die anschliessende Cyclisierung zu bewirken, muss die Gruppe R4 letztendlich entweder durch eine weitere Reaktion zur Einführung einer reaktiven Gruppe oder Bindung oder durch Einführung eines reaktiven funktionellen Substituenten funktionalisiert werden. So kann die Gruppe R4 mit Vorteil ein oder mehrere Substituenten, z. B. reaktive Estergruppen, wie Halogenatome, z. B. Chlor-, Brom-oder Jodatome, aromatische oder aliphatische Sulfonyloxygruppen, z. B. Mesyloxygruppen oder Tosyloxygruppen oder veresterte
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Bildung einer polycyclischen Struktur, wie einer Cepham-, Cephem- oder Penamstruktur reagieren können.
R4 kann ebenfalls eine Acylgruppe sein, z. B. eine aliphatische, araliphatische oder aromatische Acyl-
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Schwefel gebundenen Kohlenwasserstoffgruppen angegebene Bedeutungen besitzen kann.
R4 kann ebenfalls mit der Gruppe R2a eine zweiwertige Kohlenwasserstoffgruppe bilden, d. h. dass die Schwefel- und Stickstoffatome Teile eines Ringes bilden können. Wenn R2a und R4 gemeinsam eine Äthylenoder eine substituierte Äthylengruppe bilden, ist das Produkt ein Penam ; wenn R2a und R4 gemeinsam eine n-Propylengruppe oder eine substituierte n-Propylengruppe bilden, ist das Produkt ein Cepham.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung weiter erläutern, ohne sie jedoch zu beschränken. Die Säulenchromatographie wurde unter Verwendung von Merck 0, 05 bis 0, 2 mm Silicagel durchgeführt. Die Dünnschichtchromatographie wurde an Merck F-Platten ausgeführt, wobei die verwendeten Lösungsmittel bei den einzelnen Beispielen angegeben sind. Die NMR-Spektren wurden mit Hilfe eines Varian HA 100-Instruments (allgemein üblich für NMR-Spektoskopie ; Firma Varian), wenn nicht anders angegeben, gemessen. Die Integrale stehen im Einklang mit der angegebenen Protonenzahl. Die Zeichen für die Kupplungskonstante (J) wurde nicht bestimmt.
Die Disulfidausgangsmaterialien wurden gemäss den in der belgischen Patentschrift Nr. 770. 729 beschrie- benen Verfahren hergestellt.
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butyl-4-methylphenol (als Antioxydans) enthielt, bei 500C während 5 h erhitzt. Die Mischung wurde dann mit 250 ml Äthylacetat verdünnt und mit 3 x 200 ml Wasser gewaschen, bevor man die organische Lösung eindampfte. Das entstehende braune Harz wurde über Siliciumdioxyd ehromatographiert, wobei die Elution mit Äthylacetat 552 mg (41%) (3R,4R)-4-Acetonylthio-3-phenylacetamidoazetidin-2-on ergab.
Eine analytische Probe wurde durch Umkristallisation aus Äthylacetat erhalten.
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!] Ci7H16N20 S3 (292) :
C H N S
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: 57, 5 5, 5 9, 6 11, 0%Beispiel 2 : S-Alkylderivate von 1(R),5(R)-3-Benzyl-4,7-diazo-6-oxo-2-thiabicyclo-[3. 2. 0]-hept- - 3-en
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:C17H20N204S (348) :
C H N S
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: 58, 5 5, 75 8, 0 9, 2%(Triplett, J 7 Hz; CH@@CH@),
CH17H21N2O5S (365) :
C H N S
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: 56, 0 5, 7 7, 7 8, 7%säure-p-nitrobenzylester enthielt, wurde 5 Tage bei 220C stehen gelassen.
Die Mischung wurde dann in überschüssiges Wasser gegossen und mit 50 ml Äthylacetat extrahiert. Nach dem Waschen mit Wasser, dem Trocknen und Eindampfen erhielt man das rohe Produkt in Form eines Schaumes. Die Chromatographie über 7 g Silikagel unter Verwendung von Benzol/Äthylacetat (4/1) als Lösungsmittel ergab die Titelverbindung (0, 12 g, 24%) in Form eines Öles, Rf 0,24 (Benzol/Äthylacetat 1/1).
IR-Spektrum v max (CHBr3) 3415 (NH), 1772 (j3 -Lactam), 1722 (Ester), 1678 und 1510 (CONH), 1520und 1350 cm- (Nitro).
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Die Ausgangsmaterialien für die Beispiele 1, 2 und 3 können in der Weise hergestellt werden, wie es In dem Beispiel l (c) der belgischen Patentschrift Nr. 770. 726 beschrieben ist.
Beispiel 4 : a) Benzyl-3-[(1'R,5'R)-3'-benzyl-4',7'-diaza-6'-oxo-2'-thiabicyclo[3. 2. 0]-hept-3'-en- 7'-yl]-2 E-brom-propionat (Gemisch von Isomeren) (1R,5R)-3-Benzyl-4,7-diaza-06-oxo-2-thiabicyclo-[3. 2. 0]-hept-3-en (10 g, 46 mMol) wurden mit Benzylbromacrylat (50ml) in Aceton (500 ml), das Kaliumcarbonat (20 g) enthielt, bei 210C 22 h lang gerührt.
Nach dem Filtrieren wurde das Reaktionsgemisch zu einem rötlichen Öl eingedampft, welches an Silicagel (200 g) chromatographiert wurde, wonach die Säule mit Aceton (0 bis 5%) in Methylenehlorid eluiert wurde, und man erhielt die Titelverbindung (17, 5 g, 83%) als gummiartiges Gemisch von Isomeren. b) Benzyl- (2S, 5R, 6R)-6-phenylacetamidopenam-2-carboxylatund seine 2R-Isomeren
Benzyl-3- [(1'R,5'R)-3'-benzyl-4',7'-diaza-6'-oxo-2'-thiabicyclo[3.2.0]-hept-3'-en-7'-yl]-2-brompropionat (12,6 g, 0,0275 Mol) wurden in Aceton (260 ml), Essigsäure (26 ml) und Wasser (77 ml) aufgelöst. Der
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wurde zugesetzt und das Gemisch wurde in einem Wasserbad bei 500C gerührt.
Die Umsetzung wurde durch Beobachten der Änderungen des pH-Wertes und durch periodisches Probenziehen unter Kühlen des Reaktionsgemlsches in Eiswasser, welche Proben durch IR-Spektroskopie geprüft wurden, verfolgt.
Nach einer gesamten Reaktionszeit von 50 min war der pH-Wert auf 1, 6 gefallen und es zeigte sich danach keine weitere Änderung. Im IR zeigte sich Amidabsorption (1680 und 1520 cm-1) und das Fehlen von C=N-Absorption (1600 cm-1). Natriumcarbonat wurde zugesetzt, um den pH-Wert auf 4, 9 zu bringen und das Aceton wurde verdampft.
Der wässerige Rückstand wurde zwischen Äthylacetat (300 ml) und Wasser (300 ml) verteilt. Die wässerige Schichte wurde mit Äthylacetat (2 x 200 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte wurden mit wässeriger Natriumcarbonatlösung gewaschen, bis die Waschwässer alkalisch waren, wonach mit Wasser (2x50 ml) gewaschen wurde.
Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand wurde an Silicagel (60 g) chromatographiert. Das Eluieren mit einem Gemisch aus Aceton und Methylendichlorid ergab eine braune, gummiartige Substanz, welche mit Äther verrührt und 6 h lang bei 40C stehen gelassen wurde. Die Titelverbindung (2S-Isomeres) wurde als weisse Kristalle (1, 81 g) abfiltriert und das Filtrat wurde eingedampft und ergab das 2R-Isomere als orangebraune, gummiartige Substanz (5, 13 g). Die Gesamtausbeute an beiden Isomeren betrug 86%.
Beispiel 5 : Trichloräthyl- (5R, 6R)-6-phenylacetamidopenam-2 e-carboxylat
Die Titelverbindung wurde aus Trichloräthyl-3- [ (1'R, 5'R)-3'-benzyl-4', 7'-diaza-6'-oxo-2'-thiabicyclo- [3. 2. 0]-hept-3'-en-7'-yl]-2-brompropionat nach dem im vorstehendenBeispiel 4b) beschriebenen Verfahren als Gemisch von Isomeren mit einer Ausbeute von 26% gewonnen. Das Ausgangsmaterial wurde analog zu dem Verfahren nach dem vorstehenden Beispiel 4 a) hergestellt.
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