DE2740527A1 - Clavulansaeureabkoemmlinge und deren herstellung - Google Patents

Description

Dr. F. Zumstein sen. - Dr. E. Assmann - Dr. R. Koenigsberger Dipl.-Phys. R. Holzbauer - Dipl.-Ing. F. Klingseisen - Dr. F. Zumstein jun.

PATENTANWÄLTE

8000 München 2 · BrauhausstraBe 4 - Telefon Sammel-Nr. 225341 - Telegramme Zumpal - Telex 529070

-Λ0-

Antib. 28/31
12/bs

GIAXO LABORATORIES LIMITED, Greeford, Middlesex / Großbritannien

Die Erfindung betrifft neue antibiotische Zwischenprodukte sowie ein Verfahren zur ihrer Herstellung.

In der deutschen Offenlegungssohrift 26 04 697 wird die Isolierung von Clavulansäure und deren Salzen in reiner Form aus Fermentationen von Streptomyces clavuligerus beschrieben.

Die bicyclischen Verbindungen der vorliegenden Beschreibung werden als "Clavam" bezeichnet, wobei dieser Name dem Stammbeterocyclus der Formel A

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verliehen wird, in Analogie zum Ausdruck "Cepham", der zur Bezeichnung von Cephalosporin-Verbindungen in J. Amer. Chem. Soc, 1962, 8^, 3400, verwendet wird.

Es wurde nunmehr gefunden, monocyclische Betaine herzustellen, die mit der Clavulansäure verwandt sind und somit werdengaBäß einem Merkmal der Erfindung Verbindungen der Formel I

R¹

H "N-R²

geschaffen, worin R eine veresterte Carboxylgruppe darstellt; N%¹rV den Rest einer Stickstoff base bedeutet; und R⁴ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, eine verätherte Hydroxylgruppe, eine acylierte Hydroxylgruppe oder den Rest eines Schwefelnucleophils darstellt.

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R , R und R , die gleich oder verschieden sein können, stellen jeweils eine aliphatische, araliphatische oder aromatische Gruppe, z.B. Alkylgruppen mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen; Aralkylgruppen mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil oder Arylgruppen, wobei derartige Arylgruppen und Aralkylgruppen vorzugsweise monocyclisch sind; cycloaliphatische Gruppen, z.B. C, „, CyclOalkylgruppen dar; oder können zwei der Gruppen

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R , R und R zusammen mit dem Stickstoffatom , an das sie gebunden sind, einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthält, z.B. ein Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatom, wie in eine Piperidino-, Morpholino- oder Thiamorpholino-

1 2 ' ^

gruppe; oder können R , R und R zusammen den Teil eines heterocyclischen aromatischen Ringes bilden, z.B. eine Pyridinium-

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oder Collidiniumgruppe, oder ein polycyclisches, z.B. bicyclißches, heterocycliscbes System, z.B. eine Chinuclidinogruppe.

12 ^5

R , R und R·' sind jeweils vorzugsweise eine C^g Alkylgruppe,

wie Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butylgruppe. Irimethylammonium- und Iriäthylammoniumgruppen sind besonders bevorzugt.

Die Erfindung umfaßt ferner Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I. Derartige Salze können entweder mit organischen oder anorganischen Säuren gebildet werden. Geeignete organische Säuren umfassen Carbonsäuren, z.B. Citronensäure, Ameisensäure, Weinsäure und Essigsäure, oder Sulfonsäuren, z.B. p-Toluolsulfonsäure; geeingete anorganische Säuren umfassen Mineralsäuren, z.B. Salpetersäure, Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Perchlorsäure.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind im allgemeinen Gemische der Azetidin-2-on-4-Stellungs-epimeren und bilden in Lösung auch ein Gemisch von geometrischen Isomeren, um die Doppelbindung in der 1-Stellungs-Seitenkette aufgrund der möglichen Gleichgewichtseinstellung, die sich aus der Keto-Enol-Tautomerie ergibt, obwohl das kristalline Material normalerweise als eines oder das andere der möglichen E- und Z-Isomeren vorliegt.

Die Gruppe R kann eine verätherte Hydroxylgruppe -OR^ darstellen, worin R eine substituierte oder unsubstituierte Kohlenwasserstoffgruppe, z.B. eine aliphatische, araliphatische oder aromatische Gruppe, oder eine C-gebundene heterocyclische Gruppe ist. So kann beispielsweise R eine unsbustituierte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe sein, die 1-6 Kohlenstoffatome aufweisen kann, oder eine derartige Alkylgruppe, die eine substituierte Hydroxyl-, Acyl- (z.B. Cg_-^ Alkanoyl-), Carboxyl-, veresterte Carboxyl- (z.B. C₂_g AIkoxycarbonyl-) oder Cyanogruppe tragen kann; eine Hydroxyalkylgruppe mit 2-6 Kohlenstoffatomen; eine Aralkylgruppe, die 1-6 Kohlenstoffatome im Alkylteil tragen kann oder eine

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Arylgruppe, wobei derartige Aryl- oder Aralkylgruppen vorzugsweise monocyclisch sind und gegebenenfalls einen oder mehrere Nitro-, Halogen- oder C, . Alkoxy-Substituenten tragen; eine Cycloalkylgruppe, die 3-7 Kohlenstoffatome tragen kann, oder ein Kohlenstoff-gebundener gesättigter oder ungesättigter 5-7-gliedriger heterocyclischer Ring, der beispielsweise ein Sauerstoffatom enthält, wobei derartige Cycloalkyl- oder heterocyclischen Ringe gegebenenfalls eine C_1-/ Alkoxygruppe tragen können, vorzugsweise gebunden an das Äther-gebundene Kohlenstoffatom.

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Beispiele für die Gruppen R umfassen Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Allyl, Propargyl, Hydroxyäthyl, 1-Äthoxyäthyl, Acetonyl, 4-Nitrobenzyl, Cyanomethyl, Carboxyäthyl, ÄthoxycarbonyImethyI, Phenyl, Benzyl, Phenyläthyl, Cyclohexyl, 1-Methoxycyclohexyl und Tetrahydropyranyl.

Substituierte Hydroxylgruppen, wie sie vorstehend erwähnt wur»- den, umfassen acylierte und verätherte Hydroxylgruppen. Im allgemeinen können acylierte Hydroxylgruppen die Formel R°CO₂ aufweisen, worin R eine Kohlenwasserstoffgruppe, wie für R^ definiert, ist, wobei relativ einfache Gruppen R , wie C_1-. Alkyl, z.B. Methyl, bevorzugt sind, wohingegen verätherte Hydroxylgruppen die Formel R O aufweisen können, wobei einfache Gruppen R , wie C₁ . Alkyl, z.B. Methyl oder Äthyl, wiederum bevorzugt sind.

R^ kann auch eine Silylgruppe mit bis zu 24 Kohlenstoffatomen sein, die 3 Kohlenwasserstoffgruppen tragen kann. Die Gruppen, die gleich oder verschieden sein können, können ausgewählt werden aus Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl- und Arylgruppen. Derartige Gruppen sind vorzugsweise C_1-^ Alkyl-, z.B. Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butylgruppen. Beispiele für Silylgruppen umfassen Trimethylsilyl- und t-Butyldimethylsilylgruppen.

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Die Gruppe R kann darüberhinaus eine acylierte Hydroxylgruppe

7 7 R

-OR darstellen, worin R' vorzugsweise eine Acylgruppe, R-CO

darstellt, worin R eine aliphatische, araliphatische oder aromatische Gruppe, 'beispielsweise eine C_1-8 Alkyl-, C_2-8 Alkenyl-, C_2-8 Alkinyl-, C_5-12 Cyqloalkyl-, C_4-15 Aryl-C^g älkyl- oder ⁰A_--Jc Arylgruppe darstellt, die substituiert sein kann, beispielsweise durch ein oder mehrere Hydroxyl-, C_1-- Alkoxy-, Phenoxy- oder Cyanogruppen, oder eine Amino- oder mono- oder di-substituierte Aminogruppe, oder eine Carboxyl- oder veresterte Carboxylgruppe. Die Gruppe R kann auch eine Amino- oder mono- oder di-substituierte Aminogruppe darstellen, wodurch die Gruppe R zu einer Carbamoyloxygruppe wird, die beispielsweise dargestellt werden kann als Q 10 Q 1Ω

-0.CO.NR³R , worin R* und R , die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff; C_1-5 Alkyl oder C_2-^ Alkanoyl, die gegebenenfalls durch beispielsweise Halogen substituiert sein können; Aralkyl, z.B. Benzyl; oder Aryl, z.B. Phenyl-

q 4Q
gruppen sind oder R und R zusammen mit dem Stickstoffatom,. an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring mit vorzugsweise 5-7 Ringgliedern bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom, z.B. ein Stickstoff-, Sauerstoffoder Schwefelatom, enthalten kann. R kann ausserdem darge-

Q Q

stellt werden als O.CS.HH R³⁷, worin R^ wie vorstehend definiert, jedoch unterschiedlich von Wasserstoff ist.

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Beispiele für Gruppen R umfassen Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Amyl, Allyl, Propenyl, Propargyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Adamantyl, Benzyl, Ihienylmethyl, Phenyl, Thienyl, Amino, Methylamino, Anilino, α-Benzyloxycarbonylbenzyl, a-Phenoxycarbonylbenzyl, Aminomethyl oder a-Aminobenzyl.

Die Gruppe R kann auch den Rest eines Schwefelnucleophils, beispielsweise eine Acylthlo- oder Thioacylthiogruppe, eine Thioäthergruppe oder ein Sulfon- oder Sulfoxidderivat dieser Thioäthergruppe oder eine Thiolgruppe darstellen. Im allge-

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meinen können diese Reste dargestellt werden durch die Formeln -SH, -SR¹¹, -SO.R¹¹ oder -SO₂R¹¹ (worin R¹¹ eine aliphatische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische Gruppe ist)

1 ?
oder durch -SC=Y.R (worin Y die Bedeutung von 0 oder S hat

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und R eine Gruppe wie vorstehend für R definiert oder

11 11 11
eine Gruppe OR oder SR , worin R wie vorstehend definiert

ist oder eine Gruppe NR¹⁵R¹⁴, worin R¹⁵ und R¹⁴, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder aliphatische, araliphatische oder aromatische Gruppen sind oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring bilden, ist).

So können beispielsweise R¹¹, R¹², R¹⁵ und R¹⁴ Alkyl-, Alkenyl-¹ oder Alkinylgruppen sein, die 1-6 Kohlenstoffatome enthalten können; Aralkylgruppen, die 1-6 Kohlenstoffatome in dem Alkylteil enthalten können oder Arylgruppen, wobei derartige Aryl- und Aralkylgruppen vorzugsweise monocyclisch sind; Cylcoalkylgruppen, die 3-7, vorzugsweise 5 oder 6 Kohlenstoffatome enthalten können, oder Kohlenstoff-gebundene 5-7 gliedrige heterocyclische Ringe mit einem oder mehreren Heteroatomen, wie Stickstoff, Schwefel oder Sauerstoff und die eine oder mehrere Alkylgruppen tragen können, die 1-6 Kohlenstoffatome haben können. Derartige Gruppen können selbst Substituenten tragen, wie Hydroxyl- oder substituierte Hydroxyl-, Carboxy1- oder substituierte Carboxyl-, Amino- oder substituierte Aminorgruppen oder Cyanogruppen.

Beispiele für Gruppen R umfassen Methyl, Äthyl* Propyl, Butyl, Allyl, Propargyl, 2-Aminoäthyl, Cyanomethyl, Hydroxyäthyl, Äthoxyäthyl, Phenyl, Benzyl, Cyclohexyl und Pyridyl.

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Beispiele für Gruppen R .C=Y- umfassen Athoxythiocarbonyl, Carbamoyl, Thiocarbamoyl, Dimethylthiocarbamoyl, Thiobenzoyl, Benzoyl, Thioacetyl und Acetyl. Stellt NR¹⁵R¹⁴ einen heterocyclischen Ring dar, so kann dieser beispielsweise 5-7 Ringatome enthalten, einschließlich einem oder mehrerer anderer Heteroatome, z.B. Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefel-

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-X-

atome und kann beispielsweise ein Piperidino-, Piperazino-, Morpholino- oder Thiamorpholinoring sein.

Substituierte Hydroxylgruppen umfassen acylierte und verätherte Hydroxylgruppen, wie vorstehend erwähnt. Substituierte Carboxylgruppen können die Formel COOR ^J aufweisen, worin R ^J eine aliphatische, araliphatische oder aromatische Gruppe ist, wohingegen substituierte Aminogruppen die Formel NR ^R wie vorstehend definiert haben können, wobei einer der Reste R^ und R von Wasserstoff unterschiedlich ist. Bevorzugte Gruppen R , R * und R¹^ sind C_1-. Alkylgruppen, z.B. Methyl.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Ester, worin die Gruppe R eine veresterte Carboxylgruppe darstellt, die sich zweckmäßig von einem Alkohol (aliphatisch oder araliphatisch), einem Phenol oder einem Stannanol ableitet. Derartige Alkohole, Phenole oder Stannanole, die zur Veresterung der Carboxylgruppe verwendet werden, enthalten vorzugsweise nicht mehr als 24 Kohlenstoffatome.

So kann die Gruppe R dargestellt werden als COOR , worin R eine geradkettige oder verzweigte, unsubstituierte oder substituierte Alkyl- oder Alkenylgruppe, vorzugsweise mit 1-8 Kohlenstoffatomen, beispielsweise eine Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropyl-, Butyl-, sec-Butyl-, tert-Butyl- oder Allylgruppe darstellt, wobei bevorzugte Substiuenten beispielsweise sind Alkoxy, z.B. Methoxy; Halogen, d.h. Fluor, Chlor, Brom oder Jod; Cyano; Acyloxy, z.B. Alkanoyloxy, wie Acetoxy oder Pivaloyloxy; Acyl, z.B. p-Brombenzoyl und Alkoxycarbonyl, z.B. Athoxycarbonyl;

eine Aralkylgruppe mit bis zu· 20 Kohlenstoffatomen, insbesondere eine Arylmethylgruppe, z.B. eine Benzyl- oder substituierte Benzylgruppe, wobei geeignete Ringsubstituenten Halogen, z.B. Chlor; Nitro, z.B. o- oder p-Nitro; Sulfonyl; Cyano; Alkyl, z.B. p-Methyl oder Alkoxy, z.B. p-Methoxy sind; eine Diphenylmethyl- oder Triphenylmethylgruppe, oder eine Fur-2-ylmethyl-, Thien-2-ylmethyl- oder Pyridylmethylgruppe, wobei

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die heterocyclischen Gruppen davon auch substituiert sein können, z.B. durch eine niedrig-Alkylgruppe, vorzugsweise Methyl;

eine Arylgruppe mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, z.B. eine Phenyl- oder substituierte Phenylgruppe, wobei geeignete Substituenten Halogen, z.B. Chlor; Nitro, z.B. o- oder p-Nitro; Cyano; Alkyl, z.B. p-Methyl oder Alkoxy, z.B.· p-Methoxy sind;

eine Cycloalkylgruppe mit nicht mehr als 12 Kohlenstoffatomen, z.B. Adamantyl;

eine heterocyclische Gruppe mit nicht mehr als 12 Kohlenstoffatomen, wobei das Heteroatom beispielsweise Sauerstoff ist, wie in der Tetrahydropyranyl- oder Phthalidylgruppe; oder eine Stannylgruppe mit bis zu 24 Kohlenstoffatomen, beispielsweise eine Stannylgruppe mit drei Substituenten, die gleich oder verschieden sein können, ausgewählt aus Alkyl-, Alkenyl-, Aryl-, Aralkyl-, Cycloalkyl-, Alkoxy-, oder Aralkoxygruppen. Derartige Gruppen umfassen Methyl, Ä'thyl, Propyl-, η-Butyl-, Phenyl- und Benzylgruppen.

Die Ester, die man verwendet wenn man letztlich eine Carbonsäure oder ein Salz davon herstellen will, sind günstigerweise solche, die unter Bedingungen gespalten werden können, die nicht zu unerwünschten Nebenreaktionen führen. Pur diesen Zweck geeignete Ester umfassen die Arylmethylester, beispielsweise p-Nitrobenzyl- und Benzhydrylester; derartige Ester können durch Reduktion, beispielsweise durch Hydrogenolyse, z.B. an einem Edelmetallkatalysator, gespalten werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind nützliche Zwischenprodukte bei der Synthese oder Reinigung von weiteren ß-Lactamverbindungen, beispielsweise von Verbindungen mit der Formel II

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worin Br wie vorstehend definiert ist und R ' eine Carboxyl- oder veresterte Carboxylgruppe darstellt sowie von Salzen der

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Verbindungen, worin R ' eine Carboxylgruppe bedeutet. Derartige Verbindungen sind in der den britischen Patentanmeldungen 37482/76 und 37445/76 der gleichen Anmelderin entsprechenden Patentanmeldung mit dem gleichen Anmeldedatum wie die vorliegende Anmeldung und dem Titel "Clavulansäureabkömmlinge und deren Herstellung" beschrieben.

Die Verbindungen der Formel II weisen die Fähigkeit auf, ß-Lactamaseenzyme zu inhibieren, die sowohl durch gram-positive als auch durch gram-negative Organismen erzeugt werden, wie durch Stämme von Proteus mirabilis, Staphylococcus aureus Escherichia coli, Proteus morganii, Klebsielila aerogenes, Salmonella typhimurium, Shigella sonnei, Haemophilus influenzae, Enterobacter cloacae, Pseudomonas aeruginosa, Indolpositive Proteus-Spezies und Bacteroides fragilis. So weisen Verbindungen der Formel II die Fähigkeit auf, gegen ß-Lactamase empfindliche ß-Lactam-Antibiotica vor der ß-Lactamasehydroly&e zu schützen.

Die Verbindungen der Formel I erwiesen sich auch als wertvoll bei der Reinigung der Estern der vorstehenden Formel II, da sie kristalline Materialien bilden können, aus denen die Ester der Formel II leicht in einem Zustand hoher Reinheit regeneriert werden können.

Die Verbindungen der Formel II können bequem aus Verbindungen der Formel I oder ihren Säureadditionssalzen durch Entfernung der Gruppe NRRr hergestellt werden. Eine derartige Entfernung kann beispielsweise dadurch erzielt werden, daß man z.B. auf 50 - 10O⁰C, vorzugsweise unter Rückfluß, in einem geeigneten flüssigen Medium, erhitzt. Verwendet man ein Säureadditionssalz einer Verbindung der Formel I, so kann es vorteilhaft sein, ein Äquivalent eines säurebindenden Mittels zuzufügen. Das flüssige Medium ist vorzugsweise eine niedrig-siedende inerte Flüssigkeit, z.B. ein Ester, wie Äthylacetat, ein halogenierter

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Kohlenwasserstoff, wie 1,2-Dichloräthan oder Chloroform, ein Kohlenwasserstoff, wie Benzol, ein Keton, wie Aceton, oder ein Äther, wie Tetrahydrofuran. Höher-siedende Flüssigkeiten, wie Amide, z.B. Dimethylformamid, können ebenfalls verwendet werden. Wünscht man eine Säure der Formel II oder ein Salz davon, so kann dies durch Spaltung eines ursprünglich hergestellten Esters erzielt werden.

Gewisse Verbindungen der Formel I sind auch nützlich bei der Herstellung von Dienestern der Formel III

(worin R eine veresterte Carboxylgruppe darstellt), wie im folgenden genauer beschrieben.

Derartige Diene werden in der den britischen Anmeldungen 26595/76 und 37446/76 entsprechenden deutschen Patentanmeldung P 27 28 533.2

beschrieben und stellen wertvolle Zwischenprodukte bei der Herstellung von u.a. antibiotisehen und ß-Lactamase-inhibitorischen Thioderivaten von Clavulansäure des in der DOS 27 08 beschriebenen Typs dar; es wurde berichtet, daß diese Dienester ebenfalls eine ß-Lactamase-inhibierende Aktivität besitzen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zweckmäßig durch Um-

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Setzung einer Verbindung der Formel II, worin R ' eine veresterte Carboxygruppe ist oder einer Verbindung der Formel IV

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O '

CH-CH₂R⁴

worin R und R wie vorstehend definiert sind mit einem Amin der Formel R¹R²R⁵N (worin R¹, R² und R⁵ wie vorstehend definiert sind) hergestellt werden, wobei man die gewünschte Verbindung der Formel I erhält.

Ist R eine Gruppe, die leicht eliminiert werden kann, z.B. eine Dichloracetoxygruppe, so besteht in Anwesenheit einer Base die Neigung zu einer Eliminierung, wobei ein Sien der Formel III erzeugt wird. Wünscht man eine Verbindung der Formel I, worin R^ eine leicht eliminierbare Gruppe darstellt, so wird diese zweckmäßig aus einer Verbindung der Formel I dargestellt, worin R⁴" Hydroxy ist.

Im allgemeinen kann die Umwandlung einer Verbindung der Formel II in eine Verbindung der Formel I unter Verwendung einer schwächeren Base durchgeführt werden als sie zur Umwandlung einer Verbindung der Formel IV erforderlich ist. So kann beispielsweise eine aromatische tertiäre Base, wie Pyridin erfolgreich zur Umwandlung einer Verbindung der Formel II verwendet werden, wohingegen im allgemeinen zur Umwandlung der Verbindung der Formel IV eine stärkere Base, wie Triäthylamin, benötigt wird.

Andererseits kann eine Verbindung der Formel IV in eine Ver-

12 5 bindung der Formel I umgewandelt werden, worin NR R R^ der Rest einer schwachen Base ist, wie Pyridin, durch Umsetzung mit der schwachen Base in Anwesenheit einer katalytischen Menge einer starken Base.

Die Anwendung von einfacheren Trialkylaminen jedoch, z.B. mit 1-6 Kohlenstoffatomen in jeder Alkylgruppe, insbesondere

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Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butylgruppen, ist bevorzugt und Trimethylamin und Iriäthylamin sind besonders für beide Reihen von Verbindungen bevorzugt.

Die Umsetzung kann in einem geeigneten nicht-Hydroxylgruppenhaltigen Lösungsmittel, z.B. einem Ester, wie Äthylacetat, einem Amid, wie Dimethylformamid, einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Dichlormethan oder Chloroform, einem Keton, wie Aceton, oder einem Äther, wie Diäthyläther, durchgeführt werden. Alternativ kann das Amin seblst als Lösungsmittel dienen. Es ist bevorzugt, Äthylacetat oder Dimethylformamid als Lösungsmittel zu verwenden.

Die Umsetzung kann bei einer Temperatur von -40 bis +3O⁰C durchgeführt werden, wobei eine Temperatur von +10 bis +2O⁰C bevorzugt ist. In einigen Fällen kann eine anschließende Kühlung vorteilhaft sein, um die Isolierung eines Produkts der Formel I in reinem Zustand zu erleichtern.

Die Verbindungen der Formel I können leicht aus dem Reaktionsgemisch durch übliche Abtrennungs- und Isolierungstechniken abgetrennt werden. Wie vorstehend erwähnt, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen Betaine und kristallisieren normalerweise leicht aus einigen der vorstehenden Lösungsmittel. Häufig ist es der Fall, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen aus der Reaktionslösung kristallisieren, wenn man sie während einer gewissen Zeit stehen läßt, sollte sich jedoch ein Öl bilden, so kann beispielsweise ein Feststoff häufig durch einfache Reinigungsmethoden, z.B. Triturieren mit frischen Lösungsmitteln, erzielt werden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen der Verbindungen der Formel I löst man bevorzugt die isolierten Betaine erneut in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Wasser und fügt ein Äquivalent der entsprechenden Säure zu.

Die Verbindungen der Formel IV können bei Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen selbst auf verschiedenen Wegen

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aus Clavulansäure oder ihren Salzen oder Estern und reaktiven Derivaten davon, wie Halogenderivaten (d.h. Verbindungen der Formel IV, worin Ir ein Halogenatom ist) hergestellt werden. Diese Halogenderivate werden in der DOS 26 57 081 beschrieben.

Die Verbindungen der Formel IV, worin R^ ein Wasserstoffatom darstellt, können durch katalytische Hydrogenolyse, wie in der DOS 26 57 081 und der südafrikanischen Patentschrift 76/1953 beschrieben, hergestellt werden.

Verbindungen der Formel IV, worin R^" eine verätherte Hydroxygruppe darstellt, können durch Verätherung eines Esters der Clavulansäure, wie in der DOS 26 57 048 und dem südafrikanischen Patent 76/5560 beschrieben, hergestellt werden.

Silyläther können unter Verwendung des entsprechenden Silylhalogenids, z.B. von Trimethylsilylchlorid oder t-Butyldimethylsilylchlorid, hergestellt werden.

Verbindungen der Formel IV, worin R^ eine acylierte Hydroxyl-

O O

gruppe -OCOR darstellt, worin R wie vorstehend definiert ist, können durch Umsetzung von Clavulansäure oder einem Ester davon mit einer Verbindung der Formel R COY (worin R wie vorstehend definiert ist und Y eine Hydroxylgruppe oder einen leicht eliminierbaren Substituenten darstellt) hergestellt werden. Die Umsetzung führt man vorzugsweise unter milden Bedingungen durch, um einen Bruch des bicyclisehen Kerns zu verhindern. Die Anwendung von neutralen oder schwach sauren oder basischen Bedingungen bei Temperaturen von -70 bis +35⁰C ist daher bevorzugt. Stellt man zuerst eine Carbonsäure her, so kann diese in einen Ester nach den nachstehend beschriebenen Methoden umgewandelt werden.

So können Clavulansäure oder ein Ester davon mit einem reaktiven Derivat einer Carbonsäure, z.B. einem Halogenid oder Anhydrid, beispielsweise einem Säurechlorid, umgesetzt werden. In diesem Falle kann die Umsetzung unter Anwendung entweder der freien

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antibiotisehen Carbonsäure oder bevorzugter eines Esters davon günstigerweise unter milden basischen Bedingungen, z.B. in Anwesenheit einer Pyridinbase in einem Lösungsmittel, wie einem Äther, z.B. Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder Ester, z.B. Äthylacetat, oder halogeniertem Kohlenwasserstoff, z.B. Methylenchlorid, oder einem substituierten Amid, z.B. Dimethylacetamid, durchgeführt werden.

Alternativ kann ein raono-N-substituiertes Carbamat oder Thiocarbamat hergestellt werden unter Anwendung eines Isocyanate

Q Q

der Formel R⁷NCO oder eines Isothiocyanate der Formel R⁷NCS,

q
worin R⁷ wie vorstehend definiert ist. Die Umsetzung wird vorzugsweise durchgeführt dadurch, daß man einen Ester der Clavulansäure mit einem Isocyanat oder Isothiocyanat, gegebenenfalls in Anwesenheit einer milden organischen Base, z.B. von Pyridin, unter Bildung des acylierten Derivats der Verbindung der Formel IV umsetzt.

Di-substituierte Carbamate können wie nachstehend, bezogen auf die Verbindungen der Formel I beschrieben, hergestellt werden.

Verbindungen der Formel IV, worin R den Rest eines Schwefelnucleophils darstellt, können leicht hergestellt werden durch Umsetzung eines Esters eines Halogenderivats von Clavulansäure mit einem Schwefelnucleophil, wie in der DOS 27 08 330 beschrieben. Andere Methoden zur Herstellung derartiger Schwefelverbindungen sind auch in der vorsteheheden Literaturstelle beschrieben.

Verbindungen der Formel I, worin R eine Acyloxygruppe darstellt, können aus Verbindungen der Formel I hergestellt werden, worin B7 Hydroxyl ist, wobei man wie vorstehend in Bezug auf die Verbindungen der Formel IV beschrieben, acyliert. Zusätzlich können Verbindungen der Formel I, worin R eine di-substituierte Carbamatgruppe ist, hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel I, worin R^ Hydroxyl ist,

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mit einem Carbamoylhalogenid der Formel R⁹R¹⁰NCOX (worin R⁹ und R wie vorstehend definiert sind, jedoch von Wasserstoff unterschiedlich sind und X ein Halogenatom, z.B. ein Chloratom ist) vorzugsweise in Anwesenheit einer schwachen Base als Halogenwasserstoffakzeptor.

Das Carbamoylhalogenid kann hergestellt werden durch Umsetzung eines Carbonyldihalogenids, wie Phosgen, mit einem sekundären Amin. Alternativ kann eine Verbindung der Formel I, worin R Hydroxyl ist, umgesetzt werden mit einem Carbonyldihalogenid, worauf die Umsetzung mit einem sekundären Amin folgt.

Sie Ester von Clavulansäure können hergestellt werden aus der Säure oder einem reaktiven Derivat davon durch Umsetzung mit einem Alkohol, Phenol oder Stannanol oder einem reaktiven Derivat davon unter Bildung des gewünschten Esters, wie in der DOS 26 57 081 beschrieben. Andere Ester der Formel IV können in gleicher Weise hergestellt werden.

Die Herstellung der Verbindungen der Formel IV führt oft zur Herstellung von geringen Mengen des Ε-Isomeren, d.h. worin sich die Gruppe -CH₂R in trans-Stellung, bezogen auf das Ring-Sauerstoff-Atom befindet, wobei das Hauptprodukt das Z-Isomere darstellt. So kann das Ausgangsmaterial der Formel IV ein Gemisch der E- und Z-Isomeren sein, jedoch führt der Shift der Doppelbindung beim erfindungsgemäßen Verfahren zu keinen Konsequenzen.

Die Verbindungen der Formel IV können in ihrer E-Isomeren-Form auch direkt aus dem Ε-Isomeren von Clavulansäure nach Methoden hergestellt werden, die zu den vorstehend beschriebenen analog sind.

Die Verbindungen der Formel II, worin R ' und R^ wie vorstehend definiert sind, können bequem hergestellt werden aus entsprechenden Verbindungen der Formel IV, durch Umsetzung bei

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erhöhter Temperatur und in Anwesenheit einer tertiären organischen Base, wie beispielsweise einem Amin der Formel R¹RTN, worin R , R und R wie vorstehend unterschiedlich von einem aromatischen heterocyclischen Amin definiert sind, in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, z.B. einem Ester, wie Äthylacetat. Die Umsetzung wird günstigerweise bei 50 bis 10O⁰C, vorzugsweise unter Rückfluß, durchgeführt.

Wie vorstehend angezeigt, sind gewisse Verbindungen der Formel I zur Herstellung von Verbindungen der Formel III geeignet.

Derartige Verbindungen der Formel I sind solche, worin R Hydroxyl oder ein leicht eliminierbarer Substituent ist.

Die Verbindungen der Formel I, worin R^ ein leicht eliminierbarer Substituent, wie eine Dichloracetoxygruppe ist, können durch Umsetzung mit einer tertiären organischen Base in Verbindungen der Formel III umgewandelt werden. Die Verbindungen der Formel I, worin R^ Hydroxyl ist, können in Verbindungen der Formel III durch Umsetzung mit Reagenzien umgewandelt werden, die dazu dienen, die Hydroxylgruppe durch eine leicht eliminierbare Gruppe zu ersetzen, die anschließend in Anwesenheit einer tertiären organischen Base eliminiert wird. Die tertiäre organische Base kann während des Ersatzes der Hydroxylgruppe vorhanden sein oder anschließend zugesetzt werden. Die Base kann beispielsweise ein tertiäres Amin (einschließlich einem heterocyclischen aromatischen Amin) sein.

Geeignete Amine umfassen Amine, die aliphatische, araliphatisch^ oder aromatische Gruppen tragen, z.B. Alkylgruppen mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Aralkylgruppen mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, oder eine Arylgruppe, wobei derartige Aryl- und Aralkylgruppen vorzugsweise monocyclisch sind. Amine mit cycloaliphatisehen, z.B. C» « Cycloalkylgruppen, oder Amine, worin das Stickstoffatom den Teil eines 5-, 6- oder 7-gliedrigen heterocyclischen Ringes bildet, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthält, z.B. N-Alkylpiperidine

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oder N-Alkylmorpholine sind ebenfalls geeignet. Geeignete aromatische heterocyclische Basen umfassen Pyridinbasen, z.B. Collidin.

Bevorzugte Basen umfassen Trialkylamine, vorzugsweise mit 1-6 Kohlenstoffatomen in jeder Alkylgruppe, insbesondere Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butylgruppen und Triäthylamin ist besonders geeignet. Die Umsetzung wird im allgemeinen in einem geeigneten inerten Lösungsmittel durchgeführt. Derartige lösungsmittel weisen vorzugsweise ein gewisses Polaritätsausmaß auf und umfassen Ester, z.B. Äthylacetat, Äther, z.B. Tetrahydrofuran, Ketone, z.B. Aceton, Amide, z.B. Dimethylformamid oder halogenierte Kohlenwasserstoffe, z.B. 1,2-Dichloräthan oder Chloroform.

Die Umsetzung wird bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise unter Rückfluß durch,
bevorzugt ist.

Rückfluß durchgeführt, wobei eine Temperatur von 50 - 10O⁰C

So kann beispielsweise eine Verbindung der Formel I, worin R Hydroxyl ist, in Anwesenheit der tertiären organischen Base, z.B. von Triäthylamin, mit einem SuIfonylierungsmittel, wie Mesyl- oder Tosylhalogenid, in Anwesenheit oder Abwesenheit von Halogenid!onen oder mit anderen Acylierungsmitteln, die dazu dienen, eine leicht eliminierbare Gruppe einzuführen, oder mit einem Halogenxerungsmittel, wie Thionylchlorid, unter Bidlung eines Dienesters der Formel 111 umgesetzt werden.

Im folgenden wird die Erfindung an Hand von Herstellungsweisen und Beispielen erläutert, die keine Einschränkung darstellen sollen.

Die folgenden Herstellungen veranschaulichen die Methoden zur Erzielung der Ausgangsmaterialien für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.

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Herstellung 1 Methyl-(3R,5R,Z)-2-äth;ylidenclavam-3-carboxylat

Eine Suspension von 4,0 g Lithium-(3R,5R»Z)-2-(2-hydroxyäthyllden)-clavam-3-carboxylat in einem Gemisch von 50 ml Salzlösung und 50 ml Äthylacetat wurde mit 15 ml 2-n-Chlorwasserstoffsäure angesäuert und geschüttelt. Die abgetrennte wäßrige Phase wurde weiter mit Äthylacetat extrahiert und die vereinten organischen Lösungen wurden getrocknet und filtriert. Die resultierende Äthylacetatlösung der freien Säure wurde bei Atmosphärendruck und bei Raumtemperatur über 5% Palladium auf Kohle (6,0 g) hydriert. Die Hydrierung wurde 3 Minuten nach Aufhören der ursprünglich raschen Aufnahme von etwa 630 ml Wasserstoff beendet. Das Gemisch wurde durch Kieselgur filtriert und die organische Lösung wurde nacheinander mit Wasser und Salzlösung gewaschen und getrocknet. Die Lösung wurde filtriert, durch Verdampfen auf etwa 50 ml konzentriert, auf O⁰C gekühlt und tropfenweise mit einem Überschuß von ätherischem Diazomethan behandelt. Durch Verdampfen der Lösungsmittel erhielt man ein Öl, das an einer Trockensäule von Siliciumdioxidgel chromatographiert und mit Äther-Petroläther (Kp; 40-6O⁰C) (1:2) eluiert. Die Franktionen wurden auf der Basis der Bewertung im Dünnschichtchromatogramm vereint und verdampft, wobei man ein farbloses Öl erhielt, das erneut in Chloroform gelöst und verdampft wurde, wobei man 1,42 g des Titelesters erhielt, der etwa 15$ des entsprechenden Ε-Isomeren enthielt; [«In + 97,8° (C 0,8; DMSO),^ _mov (CHBr,) 1788 cm"¹ (ß-Lactam); χ (CDCl₅)-Werte für das Z-Isomere umfassen 4,35 (d, J 2Hz, C-5 H), 6,23 (s, Methylester), 8,32 (dd, J 1 und 7 Hz, C=C-CH₅), χ (CDCl₅)-Werte für das Ε-Isomere umfassen 4,90 (m, C-5H).

Herstellung 2

4-Nitrobenzyl-(3R.5R« Z)-2-äthylidenclavam-3-carboxylat

Eine gerührte Lösung von 3,0 g Natrium-(3R,5R,Z)-2-äthylidenclavam-3-carboxylat in 40 ml Ν,Ν-Dimethylformamid wurde in Eis gekühlt und mit 3_|I6_ g^4-Nitrobenzylbromid versetzt. Die

resultierende Lösung wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt und anschließend zwischen Äthylacetat und Salzlösung aufgeteilt. Die organische Lösung wurde nacheinander mit Salzlösung, Wasser und Salzlösung gewaschen und anschließend getrocknet. Durch Verdampfen erhielt man ein öl, das beim Stehen kristallisierte. Durch Umkristallisieren aus Äther-Petroläther (Kp. 40-60°) erhielt man 2,67 g des Titelesters, der weniger als 2% des Ε-Isomeren vom F. = 81,6° enthielt; OJt> ⁺ 73° (c 0,7 DMSO)A?*⁰,¹¹ 263 mm (E 10 200),^ _mQY (CHBr,) 1780 cm"¹ (ß-Lactam), die X(CDCl₃)-Werte umfassen 4,35 (d, «Γ 2Hz, C-5 H), 8,36 (dd, J 1 und 7 Hz, C=C-CH₃).

Herstellung 3

4-Nitrobenzyl-(3R,5R_<Z)-2-(2-benzoyloxyäthyliden)-clavam-3-carboxylat

Eine Lösung von 2,0 g 4-Nitrobenzyl-(3R,5R,Z)-2-(2-hydroxyäthyliden)-clavam-3-carboxylat in 40 ml Äthylacetat wurde euf 0° gekühlt, gerührt und mit 3,22 ml Pyridin und 1,39 ml Benzoylchlorid versetzt. Das Gemisch konnte auf Raumtemperatur ansteigen, wurde 1 Stunde gerührt und anschließend zwischen Äthylacetat und 0,5 η-Chlorwasserstoffsäure aufgeteilt. Die organische Phase wurde mit 0,5 η wäßrigem Natriumhydrogenqarbonat und mit Wasser gewaschen. Die Lösung wurde über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne in Anwesenheit vom 7 g chromatographischem Siliciumdioxidgel verdampft. Das resultierende Pulver wurde in den oberen Teil einer trockenen Säule von Siciliumdioxidgel eingebracht und mit Gemischen von Petroläther (Petroleum spirit) (Kp. 40-60°) und Äther eluiert. Die Fraktionen wurden gewonnen und auf der Basis der Bewertung im Dünnschichtchromatogramm vereint und verdampft, wobei man 2,267 g des Titelesters erhielt; [a]_D (c 0,43 DMSO) + 18°,*_max (EtOH) 260 nm (£ 12360),

^ ««,. (CHBr_x) 1798 cm"¹ (ß-Lactam), die (CDC1,)-Werte um-¹ max j j

fassen ca. 1,95 und ca. 2,5 (m, COPh), 4,21 (d, J 3Hz, C-5H).

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Herstellung 4

4-Ni-£robenzyl-(3R_<5R,Z)-2-(2-tert-butyldimethylsilyloxyäthyliden)-clavam-3-carboxylat

Eine Lösung von 1,67 g Imidazo! in 25 ml Äthylacetat wurde zu einer gerührten Losung von 8,44 g 4-Nitrobenzyl-(3R,5R,Z)-2-(2-hydroxyäthyliden)-clavam-3-carboxylat in 125 ml Äthylacetat, die 3,69 g tert-Butyldimethylsilylchlorid enthielten, gefügt. Nach 30 Minuten wurde das Gemisch filtriert und das Filtrat wurde zur Trockne verdampft und anschließend an einer Säule von Siliciumdioxidgel fraktioniert. Geeignete Fraktionen wurden vereint und verdampft, wobei man 6,5 g des Titelesters erhielt; ^max (^CHBr3) ¹⁷⁹⁸ (ß-laotam), 1752 (Ester), 1522 und 1348 cm"¹. (NO₂), T(CDCl₃) 1,79 und 2,51 (Dubletts J 9 Hz, aromatische Protonen), 4,33 (d, J 3 Hz, C-5H), 4,73 (s, benzylische Protonen), 4,90 (d, J 1 Hz, C-3H), 5,18 (dt, J 7 und 1 Hz, olefinische« Proton), 5,73 (d, J 7 Hz, C=C-CH₂), 6,49 und 6,96 (dd, J 17 und 3 Hz, und d, J 17 Hz, C-6 Protonen), 9,11 (s, Si(CH^)₉-C(CH_x),), 9,91 (s, Si(CH,)₉-C(CH,),.

Herstellung 5 4-Nitrobenzyl-(3R_t5R_<Z)-2-(2-acetoxyäthyliden)-clavam-3-carboxyla1

Eine gerührte Lösung von 1,0 g 4-Nitrobenzyl-(3R,5R,Z)-2-(2-hydroxyäthyliden)-clavam-3-carboxylat in 25 ml Äthylacetat wurde bei 0° mit 1,61 ml Pyridin und anschließend mit 0,43 ml Acetylchlorid behandelt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 3 1/2 Stunden gerührt und anschließend zwischen Äthylacetat und 0,5 η Chlorwasserstoffsäure aufgeteilt. Die organische Phase wurde mit gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat, Wasser und 'Salzlösung gewaschen und anschließend über Natriumsulfat getrocknet. Durch Verdampfen des Lösungsmittels erhielt man Öl, das beim Stehen kristallisierte unter Bildung von 1,19 g des Titelesters vom JP. = 62,5 - 63,5°; Ia]-T, + 42° (c 0,96; DMSO),7t_m„_v (EtOH) 264,5 nm ( € 11000),

ι) —* max

(CHBr₃) 1792 (ß-Lactam), dieΈ(CDCl₃)-Werte umfassen 4,27 (d, J 2,5 Hz, C-5H), 5,33 (d, J 7 Hz, -CH₂OCOCH₃), 7,95 (s, CH₃)

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Beispiel 1

1-(4-Nitrol)enzyloxycarbonyl)--1-(2-oxo-4--triäthylammoniumazetidin-1-yl)-but-1-en-2-olat

Eine Lösung von 1,0 g 4-Nitrobenzyl-(3R,5R,Z)-2-äthylidenclavam-3-carbonxylat und 0,84 g Triäthylamin in 15 ml Äthylacetat wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die resultierende kristalline Masse wurde aufgebrochen, gesammelt, mit Äthylacetat und mit Äther gewaschen und anschließend im Vakuum getrocknet, wobei man 0,812 g des Titelsalzes vom P. = 110 - 112° erhielt; [α]^ 0° - 1° (£ 1,0, H₂O), Amax (pH 6 Puffer) 273,5 nm (£29 800) <)_mgx (Nujol) 1770 cm"¹ (ß-Lactam), die^(DMSO-dg)-Werte für etwa 1:1 Gemisch der Isomeren umfassen 4,48 + 4»90 [verschleiert] (m, Azetidinyl C-4 H), 7.2 bis 7,7 (m, CH₂CH₃), 8,82 + 8,90 (t, J 8Hz, N(CH₂CH₅)₅), und 9,06 + 9,08 (t, J 8 HZ, CH₂CH₃).

Ein Teil von 0,2 g des Produkts wurde aus 3 ml Wasser umkristallisiert, wobei man 0,066 g Material vom P. 116 - 118° mit ähnlichen Spektralcharakteristika wie vorstehend erhielt.

Beispiel 2

1-Benzyloxycarbonyl-1-(2-Q3co-4-triäthylammoniumazetidin-1-yl)-but-1-en-2-olat

Eine Lösung von 0,547 Benzyl-(3R,5R,Z)-2-äthylidenclavam-3-carboxylat und 0,55 ml Triethylamin in 1 ml N,N-Dimethvlformamid wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen und anschließend mit Äther verdünnt. Das resultierende öl wurde mit Äthylacetat trituriert, wobei man einen Peststoff erhielt, der gewonnen und im Vakuum getrocknet wurde, unter Bildung von 0,358 g des Titelsalzes vom P. = 107°; TUax ^{(pH 6} ******) ²⁷²»5 nm (E 19 100),^_max (Nujol) 1762 cm"¹ (ß-Lactam) die T(D₂O)-Werte für Gemische der Isomeren umfassen 4,42 + 4,78 (m, Azetidinyl C-4 H), 7,0 bis 7,4 (m, CH₂CH₃), 8,59 + 8,76 (t, J 7 Hz, CH₂CH₃) und 8,88 (t, J 7Hz, t

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Beispiel 3

1-Methoxycarbonyl-1-(2-oxo-4-triäthylammoniumazetidin-1-yl)-but-1-en-2-olat

Eine Lösung von 0,5 g Methyl-(3R,5R,Z)-2-äthylidenclavam-3-carboxylat und 0,7 ml Triäthylamin in 0,5 ml N,N-Dimethylformamid wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen und anschließend mit Äthylacetat verdünnt. Der resultierende kristalline Niederschlag wurde gesammelt, mit Äthylacetat und mit Äther gewaschen und anschließend im Vakuum getrocknet, wobei man 0,398 g des Titelsalzes vom F. = 109 - 109,5° erhielt;A_max (pH 6 Puffer) 270 nm (£ 20 500),^_m&x (Nujol) 1767 cm"¹ (ß-Lactam), dieT(DMSO-d₆)-Werte für ein etwa 1:1 Gemisch der Isomeren umfassen 4,48 + 4,80 (m, Azetidinyl C-4 H), 6,30 (s, CO₂CH₃), 7,1 bis 7,7 (m, CH₂CH₃), 8,78 (t, J 7Hz, N(CH₂CH₃)₃), und 9,06 + 9,08 (t, J 7Hz, CH₂CH₃).

Beispiel 4

4-Benzoyloxy-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-1-(2-oxo-4-triäthylammoniumazetidin-1-yl)-but-1-en-2-olat

Eine Lösung von 0,657 g 4-Nitrobenzyl-(3R,5R,Z)-2-(2-benzoyloxyäthyliden)-clavam-3-carboxylat und 3,03 g Triäthylamin in 15 ml Athylacetat wurde 5 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die überstehende Flüssigkeit wurde von dem abgeschiedenen Feststoff abdekantiert, der anschließend mit Äthylacetat und mit Äther gewaschen wurde. Der Feststoff wurde im Vakuum getrocknet unter Bildung von 0,502 g der Titelverbindung vom F. = 133 - 4°;^_max (Nu j öl) 1784 (ß-Lactam), 1712 cm"¹

(-OCOPH), die T(DMSO-d₆)-Werte für Gemische der Isomeren umfassen 4,44 + 4,80 (m, Azetidinyl C-4 H), 5,50(CH₂OCOPh), etwa 6,64 (Azetidinyl C-3 Protonen und n(CH₂CH₃)₃), 8,84 + 8,90 (t, N(CH₂CH₃)₃).

Beispiel 5

4-Hydroxy-1-methoxycarbonyl-1-(2-oxo-4-triäthylamtnonium azetidin-1-yl)-but-1-en-2~olat

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Eine Lösung von 2,0 g Methyl-(3R,5R,Z)-2-(2-hydroxyäthyliden)-clavam-3-carboxylat und 2,8 ml Triäthylamin in 50 ml Äthylacetat wurde 1 1/2 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen, mit 25 ml Äthylacetat verdünnt und weitere 18 Stunden stehen gelassen. Der resultierende kristalline Feststoff wurde gewonnen, mit Äthylacetat und mit Äther gewaschen und anschließend im Vakuum getrocknet, wobei man 1,84 g des Titelsalzes erhielt; [(X]₇₁ 0° ± 1° (c 1,0, DMSO) y\_ (pH 6 Puffer) 270,5 nm (C 16 800) Λ) _mav (Nujol) 1760 cm"¹ (ß^Lactam), die T(DMSO-d^)-Werte für eine etwa 1:1 Mischung der Isomeren umfassen '4,48 + 4,80 (m, Azetidinyl C-4 H), 6,50 (s, CO₂CH₅) und 8,78 (t, J 7 Hz, ())

Beispiel 6

4-Hydroxy-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-1-(2-0X0-4-triäthylammoniumazetidin-1-yl)-but-1-en-2-olat

Eine Lösung von 0,334 g 4-Nitrobenzyl-(3R,5R,Z)-2-(2-hydroxyäthyliden)-clavam-3-carboxylat und 0,27 ml Triäthylamin in 10 ml Äthylacetat wurde bei Raumtemperatur während 5 Stunden gerührt, wobei sich ein Öl abschied. Das Gemisch wurde weitere 18 Stunden stehen gelassen und die überstehende Flüssigkeit wurde anschließend von dem Öl abdenkantiert. Durch Triturieren des Öls mit Äthylacetat erhielt man einen Feststoff, der gewonnen wurde, mit Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei man 0,261 g des Titelsalzes erhielt; [a]_D 0° - 1° (£ 1,0, H₂O),

* ^{(pH 6} **^i£e*) ²⁷⁴'^{5 nm} (^{£ 25 000)}'^max (^NuJ^o1) ^{1764 cm}~¹ (ß-Lactam), die T(DMSO-dg)-Werte für ein etwa 1:1 Gemisch der Isomeren umfassen 4»50 + 4,65 (m, Azetidinyl C-4 H), und 8,81 + 8,88 (t, J 7 Hz, N(CH₂CH₅)₅).

Beispiel 7

1-(4-Nitrobenzyloxycarbonyl)-1-(2.-oxo-4-trimethylammoniumazetidin-1-yl)-but-1-en-2-olat

Eine Lösung von 0,5 g 4-Nitrobenzyl-(3R,5R,Z)-2-äthylidenclavam-3-carboxylat in 2,5 ml Äthylacetat wurde mit 2,5 ml

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einer 1,3 m-Lösung von Triethylamin in Äthylacetat versetzt. Bald begann sich ein Öl abzuscheiden. Das Geraisch wurde mit Äthylacetat verdünnt und 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Der resultierende kristalline Feststoff wurde gewonnen, mit Äthylacetat und mit Äther gewaschen und anschließend im Vakuum getrocknet, wobei man 0,39 g des Titelsalzes vom F. = 131° (Zers.) erhielt; A_max (H₂O) 273 nm (£ 27 400M _max

die UCDMSO-dgJ-Werte für ein 1:1 Gemisch der Isomeren umfassen 4,64 + 4,95 (m, Azetidinyl C-4 H), 6,78 (s, N(CH₅)₅), und 9,04 (t, J 7Hz, CH₂CH₃).

Beispiel 8 4-Nitrobenzyl-2-äthylclav-2-em-3-carboxylat

Eine Suspension von 4,5 g 1-(4-Nitrobenzyloxycarbonyl)i-(2-oxo-4-triäthylammoniumazetidin-1-yl)-but-1-en-olat in 250 ml Äthylacetat wurde rasch erwärmt und 2 Minuten zur Auflösung unter Rückfluß erwärmt. Die gekühlte Lösung wurde auf etwa 20 ml konzentriert, mit Äther verdünnt und kristallisieren gelassen. Die resultierende kristalline Masse wurde gebrochen, gewonnen, mit Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei man 2,65 g des Titelesters vom F..= 116-118° erhielt. [a]_D0°± 1° (c 1,0, ^DMS0)'^max (^Wu3^o1) ^^{806 cm}~"¹ (ß-Iactam), die T(DMSO-d₆)-Werte umfassen 3,96 (m, C-5 H), 7,1 bis 7,5 (m, CH₂CH₅) und 8,90 (t, J 7Hz, CH₂CH₃).

Beispiel 9 2-Äthylclav-2-em-3-carbonsäure

Eine Lösung von 0,10 g 4-Nitrobenzyl-2-äthylclav-2-em-3-carboxylat in 7 ml Äthylacetat wurde etwa 1 Minute unter Atmosphärendruck und bei Raumtemperatur über 0,10 g 10% Palladium auf Kohle hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtrieren durch Kieselgur entfernt und mit TO ml Äthylacetat gewaschen. Die vereinten organischen Lösungen wurden mit 2 χ 10 ml Puffer vom pH-Wert 7 extrahiert. Der wäßrige Extrakt wurde mit Äther gewaschen und mit dem Puffer vom pH-Wert

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auf ein Volumen von 100 ml gebracht, wobei man eine lösung der Titelsäure erhielt. Ein Teil der vorstehenden frisch bereiteten Lösung, verdünnt auf 1:10 mit pH-Wert 7 Puffer, zeigte ein Λ-,_β._. von 263 nm mit einer Absorption vom 1,49 in einer 1 cm Zelle.

Beispiel 10

1-(4-Nitrobenzyloxycarbonyl)-1-(2-oxo-4-triäthylammoniumazetidin-1-yl)-but-1-en-2-olat

Eine gerührte Suspension von 0,32 g 4-Nitrobenzyl-2-äthylclav-2-em-3-carboxylat in 3 ml Äthylacetat wurde mit 0,27 ml Triäthylamin behandelt. Das Gemisch wurde 18 Stunden gerührt und die Ausfällung gewonnen, mit Äthylacetat und mit Äther gewaschen und anschließend im Vakuum getrocknet, wobei man 0,363 g des Titelsalzes erhielt. Die physikalischen Daten und Spektralcharakteristika des Produkts waren gleich den in Beispiel 1 beschriebenen.

Beispiel 11

1-(4-Nitrobenzyloxycarbonyl)-1-(2-oxo-4-pvridinium-azetidin-1-.vl)-but-1-en-2-olat

Eine Lösung von 0,69 g 4-Nitrobenzyl-2-äthylclav-2-em-3-carboxylat und 0,37 ml Pyridin in 9 ml Äthylacetat wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen und es schied sich ein Öl ab. Die überstehende Flüssigkeit wurde entfernt und das Öl wurde mit Äthylacetat untex· Bildung eines Feststoffs trituriert. Der Feststoff wurde gewonnen, mit Äthylacetat und mit Äther gewaschen und anschließend im Vakuum getrocknet, wobei man 0,44 g des Titelsalzes erhielt; h_max (PH 6 Puffer) 272 nm (E 26 100),S>_max (Nujol) 1781 (ß-Lactam), die ^DMSO-d₆)-Werte umfassen 3»53 (m, Azetidinyl C-4H), 6,37 und 6,69 (dd, J 17 und 4 Hz, und d, J 17 Hz, Azetidinyl C-3 Protonen) und 9,09 (t, J 7Hz, CH₂CH₅).

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Beispiel 12 4-Nitrobenzyl-2-ath.vlclav-2-em-3-carbox.ylat

Eine Suspension von 0,05 g 1-(4-Nitrobenzyloxycarbonyl)-1-(2-oxo-4-pyridiniumazetidin-1-yl)-but-1-en-2-olat in 10 ml Äthylacetat wurde unter Rückfluß während 5 Minuten zur Auflösung erwärmt. Die Lösung wurde verdampft unter Bildung eines Öls, das beim Triturieren mit Äther unter Bildung von 0,035 g des Titelesters kristallisierte. Die spektralen Charakteristika des Produkts waren gleich den in Beispiel 8 beschriebenen.

Beispiel 13

1-(4-Nitrobenzyloxycarbonyl)-1-(2-oxo-4-triäthylammoniumazetidin-1-.yl)-but-1-en-2-ol-4-toluolsulfonat

0,095 g 4-Toluolsulfonsäure-monohydrat wurden zu einer Lösung von 0,205 g 1-(4-Nitrobenzyloxycarbonyl)-1-(2-0X0-4-triäthylammoniumazetidin-1-yl)-but-1-en-2-olat in 1 ml Dimethylformamid gefügt. Wach 10 Hinuten wurde die Lösung mit Äther verdünnt und die überstehende Flüssigkeit wurde von dem abgeschiedenen Öl abdekantiert. Durch Triturieren des Öls mit Äther erhielt man einen Feststoff, der gewonnen wurde, mit Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet wurde unter Bildung von 0,150 g des Titelsalzes; A_mev (pH 6 Puffer) 273,5 nm

UIaX λ

(6 27 300),>)_max (Nujol) 2640 (OH), 1790 (ß-Lactam), 1032 cm"¹

SO₃"), dieT(DMSO-d₆)-Werte umfassen 2,50 und 2,90 (Dublette, J 9 Hz, "O₃SC₆H₄CH₃), 6,2 bis 9,9 (m, C-3 Protonen,N(CH₂CH₃)₃, und CH₂CH₃), 7,50 (s, "O₃SC₆H₄CH₃), 8,82 und 8,88 (Multipletts, N(CH₂CH₃)₃ und CH₂CH₃).

Beispiel 14 4-Hitrobenzyl-2-äthylclav-2-em-3-carboxylat

Eine Suspension von 0,041 g 1-(4-Nitrobenzyloxycarbonyl)-1-(2-oxo-4-triäthylammoniumazetidin-1-yl)-but-1-en-2-ol-4-toluolsulfonat in 30 ml Äthylacetat wurde während 5 Minuten gelinde unter Rückfluß erwärmt. Die resultierende Mischung wurde auf 25° gekühlt und anschließend filtriert. Das Piltrat wurde ver-

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dampft unter Bildung von 0,032 g des Titelesters, dessen spekt'rale Charakteristika gleich den in Beispiel 8 beschriebenen waren.

Beispiel 15

4-N3-Dimethylthiocarbamoylthio--1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl) 1-(2-oxo-4-triäthylaminoniumazetidin-1-yl)-but-1-en--2-olat

Eine Lösung von 0,044 g 4-Nitrobenzyl-(3R,5R,Z)-2-(2-N,N-dimethylthiocarbamoylthioathyliden)-clavam-3-carboxylat und 0,03 ml Triäthylamin in 1 ml Äthylacetat wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur stehen gelassen und anschließend mit Äther verdünnt. Das resultierende Öl wurde mit Äther trituriert unter Bildung eines Peststoffs, der gewonnen und im Vakuum unter Bildung von 0,04 g des Titelsalzes getrocknet wurde; \) _v (Nujol) 1772 cm"¹ (ß-Lactam), die X (DMSO-dJ-Werte umfassen für ein etwa 1:1 Gemisch der Isomeren umfassen 4,50 + 4,90 [verschleiert] (m, Azetidinyl C-4 H), 8,82 + 8,90 (t, J 7Hz, N(CH₂CH₅)₅).

Beispiel 16

4-Acetylthio-1-(4-nitrobenzyloxyearbQnyl)-1-(2-oxo-4-triäthylammoniumazetidin-1-yl)-but-1-en-2-olat

Eine Lösung von 0,078 g 4-Nitrobenzyl-(3R,5R,Z)-2-(2-acetylthioäthyliden)-clavam-3-carboxylat und 0,06 ml Triäthylamin in 1 ml Äthylacetat wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur stehen gelassen und anschließend mit Äther verdünnt. Das resultierende Öl wurde mit Äther trituriert unter Bildung eines Peststoffs, der gewonnen und im Vakuum unter Bildung von 0,035 g der Titelverbindung getrocknet ^wurde»"^_max (Nujöl) 1770 (ß-Lactam), 1680 cm"¹ (SCOR), dief (DMSO-d₆)-Werte für ein 1:1 Gemisch des Isomeren umfassen 4,50 + 4,90 [verschleiert] (m, Azetidinyl C-4 H), 6,9 bis 7,3 (m, -GH₂CH₂S-), 8,80 + 8,88 (t,, J 7Hz, N(CH₂CH₃)₅).

Beispiel 17 4-Benzoylthio-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-1-(2-oxo-4-triäthyl-

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ammoniumazetidin-1-yl)-but-1-en-2-olat

Eine "Lösung von 0,045 g 4-Nitrobenzyl-(3R,5R,Z)-2-(2-benzoylthioäthyliden)-clavara-3-carboxylat und 0,03 ml Triäthylamin in 1 ml Äthylacetat wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur stehen gelassen. Der resultierende kristalline Feststoff wurde gewonnen und im Vakuum getrocknet unter Bildung von 0,039 g des Titelsalzes; \)_max (CHBr₅) 1782 (ß-Lactam), 1626 cm"¹ (SCOAr), die T(DMSO-dg)-Werte für einGemisch der Isomeren umfassen 2,13 + 2,45 (komplexe Multipletts COPh), 4,48. + 4,90 [verschleiert] (m, Azetidinyl C-4 H), 8,82 + 8,90 (t, J 7Hz,

Beispiel 18

1-(4-Nitrobenzyloxycarbonyl)-1-(2-oxo-4-triäthylammoniumazetidin-1-yl)-4-phenylthiobut-1-en-2-olat

Eine Lösung von 0,548 g 4-Nitrobenzyl-(3R,5R,Z)-2-(2-pbenylthioäthyliden)-clavam-3-carboxylat und 0,35 ml .Triäthylamin in 2 ml Äthylacetat wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur stehen gelassen und die überstehende Flüssigkeit wurde anschließend von dem abgeschiedenen Öl abdekantiert. Durch Triturieren des Öls mit Äthylacetat erhielt man einen Feststoff, der gewonnen und mit Äther gewaschen wurde und beim Trocknen im Vakuum 0,272 g des Titelsalzes ergab. [<x]_D 0° ± 1° (c_ 1,0, H₂O),^_max (Nujol) 1768 cm"¹ (ß-Lactam)_f die X (DMSO-d₆)-Werte für ein Gemisch der Isomeren umfassen 2,5 bis 2,9 (m, SPh), 4,48 + 4,90 [verschleiert] (m, Azetidinyl C-4 H), 8,82 + 8,89 (t, J

Beispiel 19

1-(4-Nitrobenzyloxycarbonyl)-1-(2-oxo-4-triäthylammoniumazetidin-1-yl)-4-phenylsulfonylbut-1-en-2-olat

Eine Lösung von 0,046 g 4-Nitrobenzyl-(3R,5R,Z)-2-(2-phenylsulfonyläthyliden)-clavam-3-carbonxylat und 0,02 g Triäthylamin in 1 ml Äthylacetat wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur

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stehen gelassen. Das Gemisch wurde mit Äther verdünnt und der ausgefällte Feststoff wurde gewonnen und im Vakuum getrocknet unter Bildung von 0,018 des Titelsalzes; O_n,^ (Nujol) 1778 cm""¹ (ß-Lactam), die t(DMSO-dg) Werte für Gemische der ϊ Isomeren umfassen 2,0 "bis 2,4 (m, SO₂Ph), 4,56 + 4,64 (m, Azetidinyl C-4 H), 8,80 + 8,88 (t, J 7Hz,

Beispiel 20

4-Mercapto-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-1-(2-oxo-4-triäthylammoniumazetidin-1-yl)-but-1-en-2-olat

0,085 ml Triäthylamin wurden zu einer Lösung von 0,105 g 4-Hitrobenzyl-(3R,5R,Z )-2-(2-mercaptoäthyliden)-clavam-3-carboxylat in 3 ml Äthylacetat, die 0,5 ml N,lf-Dimethylformamid enthielten, gefügt. Nach 1 Stunde wurde das Reaktionsgemisch mit 50 ml Petroläther (40-60°) verdünnt und der ausgefällte Feststoff wurde gewonnen und im Vakuum unter Bildung von 0,06 g des Titelsalzes getrocknet; ^____ (Nujol) 1774 cm (ß-Lactam), die TT(DMSO-d₆)-Werte für Gemische von Isomeren umfassen 4,52 + 4,66 (m, Azetidinyl C-4 H), 8,81 + 8,89 (m, N(CH₂CH₃)₃).

Beispiel 21

4-Methylthio-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-1-(2-0X0-4-triäthylammoniumazetidin-1-yl)-but-1-en-2-olat

Eine Lösung von 2,263 g 4-Nitrobenzyl-(3R,5R,Z)-2-(2-methylthioäthyliden)-clavam-3-carboxylat und 1,73 ml Triäthylamin in 20 ml Äthylacetat wurde 1,5 Stunden bei 23° stehen gelassen. Das ausgefällte öl wurde mit Äther trituriert unter Bildung eines Feststoffs, der gewonnen wurde und im Vakuum unter Bildung von 1,97 g des Titelsalzes vom F. = 91,0° (Mettler) getrocknet wurde;"0 „,. (Nujol) 1772 cm"¹ (ß-Lactam), dieT(DMSO-dg)-Werte für Gemische von Isomeren umfassen 4,46 + 4,61 (m, Azetidinyl C-4 H), 7,95 (s, SMe), 8,79 + 8,86 (t, J 7Hz, N(CH₂CH₅)₅).

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Beispiel 22

1-(4J,Uitro"benzyloxycarbonyl)-1-(2-oxo-4-triäthylammoniumazetidin-1 -yl )-4- (tetrahydropyran-2-yloxy )-but-1 -en-2-olat

Eine lösung von 5,73 g 4-Nitrobenzyl-(3R,5R,Z)-2-(2-[(2RS)-tetrahydropyran-2-yloxy ]-äthylidenV-clavam-3-carl>oxylat und 2,76 g Triethylamin in 30 ml Äthylacetat wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das resultierende Öl wurde mit Äther trituriert unter Bildung eines Peststoffs, der gewonnen und im Vakuum unter Bildung von 3,29 g des Titelsalzes getrocknet ^wurde»A_max (P^{H 6} Puffer) 274 nm (ε 23 400) ^mo^ (Nujol) 1774 cm"¹ (ß-Lactam,, die ^(DMSO-d^-Werte für ein

* IUcLa. O

etwa 1:1 Gemisch von Isomeren umfassen 4,52 + 4,62 (m, Azetidinyl C-4 H), 5,48 (m, Tetrahydropyranyl C-2 H), 8,1 bis 8,7 (m, Tetrahydropyranyl C-3, C-4, und C-5 Protonen), 8,82 und 8,89 (t, J 7Hz, H(CH₂CH₅)₃).

Beispiel 23

4-Hethoxy-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-1-(2-oxo-4-triäthyl ammoniumazetidin-1-yl)-but-1-en-2-olat

Eine Lösung von 10,45 g 4-Nitrobenzyl-(3R,5R,Z)-2-(2-methoxyäthyliden)-clavam-3-carboxylat und 8,36 ml Triäthylamin in 50 ml Äthylacetat wurde 23 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen und anschließend mit 150 ml Äther verdünnt. Das resultierende Öl wurde mit Äther trituriert unter Bildung eines Feststoffs, der gewonnen und im Vakuum unter Bildung von 13,27 g des Titelsalzes getrocknet wurde; /\_max (pH 6 Puffer) 274 nm (£26 600), S) _max (Nujol) 1770 ein" (ß-Lactam), die ^(DMSO-dg)-Werte für Gemische von Isomeren umfassen 4,47 + 4,63 (m, Azetidinyl C-4 H), 6,78 (s, OCH₅), 8,79 + 8,86 (t, J 7Hz, N(CH₂CH₅)₃).

Beispiel 24

4-(1-Äthoxyäthoxy)-1-(4-ni trobenzyloxycarbonyl)-1-(2-oxo-4- triäthylammoniumazetidin-1-yl)-but-1-en-2-olat

Eine Lösung von 9,92 g 4-Nitrobenzyl-(3R,5R,Z)-2-^2-[(iRS)-1-

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äthoxyäthoxy]-äthylidenJ-clavam-3-carboxylat und 6,81 ml Triethylamin in 20 ml Äthylacetat wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Der resultierende Feststoff wurde gewonnen und mit Äther gewaschen und anschließend im Vakuum unter Bildung von.8,66 g des Titelsalzes getrocknet: A_max (P^{H 6} Puffer) 273,5 nm (8 27'600) 0 _max (Nujol) 1758 cm"¹ (ß-Lactam), die ^C(DMSO-dg)-Werte für Gemische von Isomeren umfassen 4,52 + 4,86 (m, Azetidinyl C-4 H), 5,40 (q, J 5 Hz, 0-CH(CH₅)OEt), 8,82 + 8,90 (t, J 7 Hz, NiCHgCH^), 8,90 [teilweise verschleiert] (m, OCH(CH₅)OEt).

Beispiel 25 4-Nitrobenzyl-2-vinylclav-2-em-3-carboxylat

Eine Lösung von 0,435 g 4-Hydroxy-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-1-(2-oxo-4-triäthylammoniumazetidin-1-yl)-but-1-en-2-olat in 25 ml von Äthanol befreitem Chloroform wurde 12 Minuten unter Rückfluß erwärmt. Durch Dünnschichtbewertung zu diesem Zeitpunkt zeigte sich eine völlige Umwandlung in 4-Nitrobenzyl-2-(2-hydroxyäthyl)-clav-2-em-3-carboxylat. Die Lösung wurde mit 0,101 g Triäthylamin und anschließend mit 0,1 ml Mexylchlorid behandelt und es wurde weitere 5 Minuten unter Rückfluß erwärmt. Die gekühlte Lösung wurde mit etwa 225 ml Petroläther (Petroleum spirit) verdünnt und etwas ausgefällter Feststoff wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Bildung eines kristallinen Feststoffs konzentriert. Der Feststoff wurde gewonnen, mit Petroläther gewaschen und im Vakuum unter Bildung von 0,112 g des Titelesters getrocknet; [α]_Ώ 0° - 1° (£ 1,0, DMSO).$_max (CHBr₅) 1810 cm"¹ (ß-Lactam), die Z(CDCl₅)-Werte umfassen 2,94 (dd, J 10 und 17 Hz, -CH = CH₂) 4,01 (dd, J2 und 3 Hz, C-5 H), 4,03 (dd, J 2 und 17 Hz, olefinisches Proton) , 4,32 (dd, J 2 und 10 Hz, .olefinisches Proton).

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Beispiel 26 4-Nitrobenzyl-2-vinylclav-2-em-3-carboxylat

Zu einer Suspension von 0,217 g 4-Hydroxy-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl )-1 - (2-oxo-4-triäthylammoniumazeticlin-1-yl )-but-1 en-2-olat und 30 ml mit Aluminiumoxid getrocknetem Chloroform wurden 0,050 g Triäthylamin und anschließend 0,068 g Methansulfonylchlorid gefügt. Das Gemisch wurde gelinde unter Rückfluß während 17 Minuten erwärmt und anschließend auf 25° kühlen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0° in 200 ml Petroläther (40-60°) gegossen und die resultierende Suspension wurde filtriert. Das Filtrat wurde zu einem Öl verdampft, das beim Stehen unter Bildung von 0,038 g des Titelesters fest wurde. Die spektralen Charakteristika des Produkts waren gleich den in Beispiel 25 beschriebenen.

Beispiel 27

1-(4-Nitrobenzyloxycarbonyl)-1-(2-oxo-4-N.N _tN-benzyldimethylammoniumazetidin-1-yl)-but-1-en-2-olat

Eine Lösung von 320 mg 4-Nitrobenzyl-(3R>5R,Z)-2-äthylidenclavam-3-carboxylat und 0,29 ml Ν,Ν-Dimethylbenzylamin in 10 ml Äthylacetat wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen und es schied sich ein Öl ab. Durch Triturieren des Öls erhielt man einen Feststoff, der gewonnen, gewaschen und unter Bildung von 180 mg des Titelsalzes getrocknet wurde; λ max ^{(pH 6} ^^t£er) ²74 nm (E 31 700),>)_max (Nujol) 1778 cm"¹

(ß-Lactatn), die^(DMSO-dg)-Werte für Gemische von Isomeren umfassen 4,62 (m, Azetidinyl C-4H), 2,46 (s, Ph).

Beispiel 28

1-(4-Nitrobenzyloxycarbonyl)-1-(2-oxo-4-N-methylpiperidinoazetidin-1-yl)-but-1-en-2-olat

Eine Lösung von 320 mg 4-Nitrobenzyl-(3R,5R»Z)-2-äthylidenclavam-3-carb.oxylat und 0,245 ml n-Methylpiperidin in 10 ml Äthyläcetat wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Der resultierende Feststoff wurde gewonnen, gewaschen

8098Ί W0897

und unter Bildung von 290 rag des Titelsalzes getrocknet; A_max (pH 6 Puffer) 273,5 nm (£ 27 300), S) _max (Nujol) 1780 cm"¹

(ß-Lactam), die T(DMSO-dg)-Werte für Gemische vom Isomeren umfassen 4,60 (m, Azetidinyl C-4H), 6,75 und 6,95 (Singuletts,

Beispiel 29

1~(4»Nitrobengiyloxycarl)on.vl)-1-(2-oxo-4-pyridiniuniazetidin-1-yl)-but-1-en-2-olat

Eine Lösung von 0,316 g 4-Nitrobenzyl-(3R,5R,Z)-2-äthylidenclavam-3-carbonxylat und 2 inl trockenem Pyridin, enthaltend einen Tropfen trockenes Triäthylamin, wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die resultierende Lösung wurde mit 3 ml Äthylacetat und anschließend mit 30 ml Äther verdünnt und der abgeschiedene Feststoff wurde gewonnen, mit Äther gewaschen und anschließend im Vakuum unter Bildung von 0,28 g des Titelsalzes getrocknet, dessen spektrale Charakteristika denen des Beispiels 11 glichen.

Beispiel 30

1-(4~N"itrobenzyloxycarbonyl)-1~(2-oxo-4-triäthylammoniumazetidin-1-yl)-but-1-en-2-ol-chlorid

Ein Gemisch von 210 mg 1-(4-Nitrobenzyloxycarbonyl)-1-(2-oxo-4 triäthylammoniumazetidin-1-yl)-but-1-en-2-olat in 10 ml Wasser und 5 ml 0,1 η-Chlorwasserstoffsäure wurde lyophilisiert und der Rückstand wurde mit Äther trituriert unter Bildung von 220 mg des Titelsalzes,"^ ___ (NuJoI) 1790 cm"¹ (ß-Lactam), die*i"(IMSO-d₆)-Werte für Gemisch von Isomeren umfassen 4,50 (m, Azetidinyl C-4H), 6.3-6,8 (m, NCH₂), 6,7 - 7,3 (m,

OH
=C-CH₂-).

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Beispiel 31

1-(4-Nitro'bengyloxycarbonyl)-1-(2-oxo-4-triäthylaffimoniumazetidin-1-yl)-but-1-en-2-ol-nitrat

Ein Gemisch von 210 mg 1-(4-Eitrobenzyloxycarbonyl)-1-(2-oxo-4-triäthylamnioniuniazetidin-1-yl)-but-1-en-2-olat in 10 ml Wasser und 0,5 ml 1,0 n-Salpetersäure wurde lyophilisiert und der Rückstand wurde mit Äther trituriert unter Bildung von 240 mg des Titelsalzes; n>„,„_v (CKBr,,) 1794 cm"¹ (ß-Lactam), die

III cl-X j

^(DMSO-d-OWerte des Gemisches der Isomeren umfassen 4»50 ^b OH

(m, Aaetidinyl C-4H), 6,7 - 7,4 (m, =C-CH₂- ).

Beispiel 32

1- (4-Nitrobenzyloxy carbonyl )-1 - (2-oxo-4-triäthylanimonium azetidin-1-yl)-but-1-eri-2-ol-citrat

Eine Lösung von 180 mg 1-(4-Nitrobenzyloxycarbonyl)-1-(2-oxo-4-triäthylammoniumazetidin-1-yl)-but-1-en-2-olat und 90 mg Citronensäure in 10 ml Wasser wurde lyophilisiert und der Rückstand wurde mit Äther trituriert unter Bildung von 260 mg des Titelsalzes; y_mQV (Nujöl) 1784 (ß-Lactam), 1720 und 2650 (CL₂H) und 1580 cm"¹ (CO₂ -), die Ύ (DMSO-d₆)-Werte für Gemische von Isomeren umfassen 4»50 (m, Azetidinyl C-4H), 7,32 (Citrat CH₂).

Beispiel 33

4-Ac etoxy-1-(4-ni trobenzyloxycarbonyl)-1-(2-oxo-4-triäthylammoniumazetidin-1-yl)-but-1-en-2-olat

Eine Lösung von 375 mg 4-Nitrobenzyl-(3R,5R»Z)-2-(2-acetoxyäthyliden)-clavam-3-carboxylat und 0,27 ml Triäthylamin in 15 ml Äthylacetat wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur stehen gelassen und anschließend mit Äther verdünnt, bis eine Trübung auftrat. Das Gemisch wurde weitere 2 Stunden stehen gelassen und die resultierende Ausfällung wurde gewonnen, mit Wasser gewaschen und unter Bildung von 260 mg des Titelsalzes getrocknet; ^_möV (Nujol) 1760 (ß-Lactam), 1720cm"¹ (OAc),

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die T(lÄiSO-dg)-¥erte für Gemische von Isomeren umfassen 4,54 (m, Azetidinyl C-4H), 5,83 (t, J 7 Hz, CH₂OAc), 8,10 (s, OCOCH₅).

Beispiel 34

4-N-Methylcarbamoyloxy-1-(4-nitrobensyloxy carbonyl)-1··(2-oxo- 4-triäthylainmoniumazetidin-1-yl)-but-1-en-2-olat

Eine gerührte lösung von 400 mg 4-Hydroxy-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-1-(2-oxo-4-triäthylammoniumazetidin-1-yl)-but-1-en-2-olat in 10 ml Dimethylformamid wurde mit 0,06 ml Methylisocyanat behandelt. Weitere Anteile von 0,1 ml Methylisocyanat wurden nach 30 Minuten und nach weiteren 3 Stunden zugesetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde nach der endgültigen Zugabe gerührt und anschließend in Äther gegossen. Das ausgefällte gummiartige Produkt wurde mit frischem Äther trituriert, wobei man 256 mg des Titelsalzes als Feststoff erhielt; A_max (pH 6 Puffer) 274,5 nra (£ 26 250), ^_max (Huj öl) 3320 (NH), 1770 (ß-Lactam), 1706 und 1512 cm""¹ (OCONH), die TT(IMSO-O₆)-Werte für Gemische von Isomeren umfassen 3,24 (m, OCONH), 4,50 (m, Azetidinyl C-4H), 7,44 und 7,40 (OCONHCH₃).

Beispiel 35

4-tert-But.vldimethylsil.yloxy-1-(4-nitroben2i_rvloxycarbonyl)-1-(2-oxo-4-triäthylamrooniumazetidin-1-yl)-but-1-en-2-olat

Eine Lösung von 1,346 g 4-Nitrobenzyl-(3R,5R,Z)-2-tert-butyldimethylsilyloxyäthyliden)-clavam-3-carboxylat in 4 ml Äthylacetat, enthaltend 0,61 g Triäthylamin, wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Der resultierende Peststoff wurde gewonnen und im Vakuum getrocknet unter Bildung von 1,10 g des Titelsalzes vom P. = 109,0° (Mettler); ^_max (u_ui_oi) 1764 cm"¹ (ß-Lactam), die Z (DMSO-dg)-Werte für Gemische von Isomeren umfassen 4,56 (m, Azetidinyl C-4H), 8,85 + 8,93 (t, J 7 Hz, N(CH₂CHj)₃), 9,16 (s, OSi-(CH₃)₂-e(CH₃)₃), 10,0 (s, OSi-(CH₃)₂-C(CH₃)₃).

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Beispiel 36

4-Acetoxy-1-(4-nitrobenzvloxycarbonyl)-1-(2-oxo-4-triäthylammoniumazetidin-1-yl)-but-1-en-2-olat

Eine gerührte Lösung von 400 rag 4-Hydroxy-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-1-(2-pxö-4-triäthylammoniumazetidin-1-yl)-but-1-en-2-olat in 20 ml Dimethylformamid wurde bei 0° mit 0,136 ml Triäthylamin und anschließend mit 0,72 ml Acetylchlorid behandelt. Nach 10 Minuten wurde das Reaktionsgemisch in etwa 400 ml gerührten Äther gegossen und mit etwa 100 ml Petroläther (Petroleum spirit) (Kp. 40-60°) verdünnt. Dan ausgefällte guramiartige Produkt wurde trituriert unter Bildung eines Feststoffs, der gewonnen wurde und mit Äther gewaschen und getrocknet wurde. Das Produkt (483 mg) wurde mit etwa 5 ml Wasser gewaschen und der unlösliche Rückstand wurde gewonnen und getrocknet unter Bildung von 102 mg des l'itelsalzes;A_max (pH 6 Puffer) 273 nm (<f 22700) <)_max (Nujol) 1768 (ß-Lactam) und 1720 cm"¹ (OAc), die tr (DMSO-d₆)-Werte glichen den in Beispiel 33 beschriebenen.

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Claims (28)

1. Patentansprüche

   1· Verbindung der Pormel I

   H
   5

   N

   CH₂CH₂R⁴

   worin R eine veresterte Carboxylgruppe darstellt,

   -NR¹R R^ den Rest einer Stickstoffbase bedeutet und R^ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, eine verätherte Hydroxylgruppe, eine acylierte Hydroxylgruppe oder den Rest eines Schwefelnucleophils darstellt, sowie die Säureadditionssalze davon.

   12 ^5
2. 2. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R , R und R , die

   gleich oder verschieden sein können, Alkylgruppen mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen; Aralkylgruppen mit bi3 zu 6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil oder Arylgruppen, wobei diese Aryl- und Aralkylgruppen monocyclisch sind; oder C, η Cycloalkylgruppen bedeuten, oder worin zwei der Reste R , R und R^ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-» 6- oder 7-gliedrigen heterocyclischen Ring, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom

   12 "3 enthält, bilden oder worin R , R und R^ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Teil eines heterocyclischen aromatischen Ringes bilden.

   12 ^
3. 3. Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2, worin R , R und R ,

   • 0981 UOHT ORIQNAL INSPECTED

   die gleich oder verschieden sein können, C.g Alkylgruppen bedeuten.

   12 ^
4. 4. Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2, worin R , R und R^

   zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, ein polycyclisches Aminsystem bilden.
5. 5. Verbindung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, worin

   a 5 5

   R eine verätherte Hydroxylgruppe -OR , worin R^ eine unsubstituierte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; eine C.g Alkylgruppe mit einer acylierten oder verätherten Hydroxyl-, Acyl-, Carboxyl-, veresterten Carboxyl- oder Cyanogruppe; eine Hydroxyalkylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen; eine Aralkylgruppe die 1 bis 6 Kohlenstoffatome im Alkylteil haben kann oder eine Arylgruppe, wobei diese Aryl- und Aralkylgruppen monocyclisch sind und gegebenenfalls einen oder mehrere Nitro-, Halogen- oder CL 4 Alkoxysubstituenten tragen; eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen oder einen Kohlenstoff-gebundenen gesättigten oder ungesättigten 5-7-gliedrigen heterocyclischen Ring, wobei derartige Cycloalkyl- oder heterocyclische Ringe gegebenenfalls eine C, . Alkoxygruppe tragen, bedeutet, darstellt;

   oder worin R⁴ eine acylierte Hydroxylgruppe -OR' darstellt,

   V R 8

   worin R eine Acylgruppe R CO-, worin R eine CY ₈ Alkyl-, C_2-8 Alkenyl-, Cg_-8 Alkinyl-, C, ₁₂ Cycloalkyl-, C..,-Aryl—C, g-alkyl- oder CL_-1,- Arylgruppe, die durch ein oder mehrere Hydroxylgruppen, C₁, Alkoxy-, Phenoxy-, Cyanogruppen oder eine Amino- oder mono- oder di-substituierte Aminogruppe oder eine Carboxyl- oder verätherte Carboxylgruppe substituiert sein kann, ist, darstellt,

   λ Q 10 Q

   oder worin R^" eine Gruppe OCOIiR⁷R sein kann, worin R^ und R , die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, C₁ e Alkyl oder C₂_g Alkanoyl bedeuten, die sub- , stituiert sein können durch Halogen, Aralkyl- oder Aryl-

   Q -IQ

   gruppen, oder worin R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-7-glied-

   809811/0897

   rigen heterocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatom enthält;

   A Q

   oder worin IT eine Gruppe OCSNHIr darstellen kann, worin

   R wie vorstehend definiert ist mit Ausnahme eines Wasserstoff atoms;
   oder R den Rest eines Schwefelnucleophils, dargestellt

   durch -SH, -SR¹¹, -SOR¹¹ oder -SO₉R¹¹ oder -SC=YR¹² dar-

   11
   stellt, worin R eine Cj_₆ Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe, eine Aralkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil oder eine Arylgruppe, wobei diese Aralkyl- und Arylgruppen monocyclisch sind; eine C, ₇ Cycloalkylgruppe; oder einen Kohlenstoff-gebundenen 5-7-gliedrigen hetero· cjclischen V ^mi"t ei*¹ oder mehreren Heteroatomen, mit gegebenenfalls ein oder mehreren C₁ r Alkylgruppen bedeutet,

   wobei alle diese Gruppen R unsbustituiert sind oder substituiert sind durch eine Hydroxyl- oder substituierte Hydroxyl-, Carboxyl- oder substituierte Carboxyl-, Amino- oder substituierte Arainogruppe oder Cyanogruppe; und worin"

   12 11

   R eine Gruppe wie für R definiert oder eine Gruppe

   -OR¹¹ oder -SR¹¹ oder -NR¹⁵R¹⁴ bedeutet, worin R¹⁵ und R^U, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl-

   11 oder Arylgruppen wie vorstehend für R definiert bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring mit 5 bis 7 Ringatomen bilden; und Y Sauerstoff oder Schwefel darstellt; oder worin R eine silylierte Hydroxylgruppe OR^ darstellt, worin R-^ eine tri-Kohlenwasserstoffsilylgruppe mit bis zu 24 Kohlenstoffatomen bedeutet.

   Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3» worin R eine verätherte Hydroxylgruppe -OR·*, worin R^ eine unsubstituierte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; eine C₁_g Alkylgruppe mit einer acylierten oder verätherten Hydroxylgruppe; eine C2-6 Hydroxyalkylgruppe; eine Aralkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoff-

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   atomen im Alkylteil oder eine Arylgruppe, wobei derartige Aryl- oder Aralkylgruppen monocyclisch sind; eine Qz η Cycloalkylgruppe oder einen Kohlenstoff-gebundenen gesättigten oder ungesättigten 5-7-gliedrigen heterocyclischen Ring darstellt, bedeutet,
   oder worin R eine acylierte Hydroxylgruppe -OR darstellt,

   7 fi ο

   worin R' eine Acylgruppe R CO- bedeutet, worin R eine C, q Alkyl-, C₂_3 Alkenyl-, C2-8 Al^iⁿyl~f ^C3_12 ^cy^clo~ alkyl-, C^_-1 ^ Aryl— C_1-6 alkyl- oder C^_₁^ Arylgruppe, die substituiert sein kann, durch ein oder mehrere Hydroxyl-, Qa λ Alkoxy-, Phenoxy-, Cyanogruppen oder eine Amino- oder mono- oder disubstituierte Aminogruppe,ist; oder worin R eine Gruppe OCONR^yR darstellen kann, wo-

   Q 10
   rin R und R , die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, C. ,- Alkyl oder C₂_₆ Alkanoyl, wobei diese Gruppen substituiert sein können durch Halogen, Aralkyl

   Q -IQ

   oder Arylgruppen bedeuten oder worin R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-7-gliedrigen heterocyclischen Ring, gegebenenfalls enthaltend ein weiteres Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatom, bilden;

   oder worin R den Rest eines Schv/efelnucleophils, dargestellt durch -SR¹¹, -SOR¹¹ oder -SO₉R¹¹ oder -SC=YR¹²

   11
   bedeutet, worin R eine C_-._,- Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe, eine Aralkylgruppe mit 1-
6. 6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil oder eine Arylgruppe, wobei derartige Aralkyl- und Arylgruppen monocyclisch sind; eine C~ „ Cycloalkylgruppe; oder eine Kohlenstoff-gebundene C_5-7 heterocyclische Gruppe mit ein oder mehreren Heteroatomen, gegebenenfalls tragend ein oder mehrere C₁ r Alkylgruppen

   11 darstellt, wobei alle derartige Gruppen R unsubstituiert sind oder substituiert sind durch eine Hydroxyl- oder substituierte Hydroxyl-,' Carboxyl- oder substitituierte Carboxyl-oder Amino- oder substituierte Aminogruppen

   12 11

   und R eine Gruppe wie für R definiert oder eine Gruppe

   -OR¹¹ oder -SR¹¹ oder -NR¹³R¹⁴ ist, worin R¹³ und R¹⁴'

   809811/0897

   die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl- oder Arylgruppen wie vorstehend für 11 definiert bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring mit 5-7 Ringatoraen bilden;
   und Ϊ Sauerstoff oder Schwefel darstellt.
7. 7. Verbindung gemäß Anspruch 6, worin R Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Allyl, Propargyl, Hydroxyäthyl, 1-Äthoxyäthyl, Phenyl, Benzyl, Phenäthyl, Cyclohexyl oder Tetrahydropyranyl bedeutet;

   ft
   oder worin R eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl- oder oder Amylgruppe, eine Benzylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine Methylamino- oder Anilinogruppe bedeutet; oder R¹¹ eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Allyl-, Propargyl-, Hydroxyäthyl-, Äthoxyäthyl-, Phenyl-, Benzyl-, Cyclohexyl- oder Pyridy.lgruppe ist;

   12
   oder R C=Y-eine Athoxythiocarbonyl-, Carbamoyl-, Thiocarbamoyl-, Dimethylthiocarbamoyl-, Thiobenzoyl-, Thioacetyl- oder Acetylgruppe darstellt.
8. 8_# Verbindung gemäß Anspruch 5» worin R·^ eine t-Butyldimethylsilylgruppe ist.
9. 9. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3» 6 und 7> worin R eine Gruppe -COOR ist, worin R eine substituierte oder unsubstituierte C. _Q Alkyl- oder Alkenylgruppe, eine Aralkylgruppe mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen, eine Arylgruppe mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, eine heterocyclische Gruppe mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls enthaltend ein oder mehrere Heteroatome in dem Ringsystem oder eine Stannylgruppe mit bis zu 24 Kohlenstoffatomen darstellt.

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10. 10. Verbindung gemäß Anspruch 9, worin R eine Arylmethylgruppe ist.
11. 11. Verbindung gemäß Anspruch 10, worin R eine p-Nitrobenzyl- oder Benzylgruppe ist.
12. 12. Säureadditionssalz einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3> 6, 7 und 9 bis 11, gebildet mit einer Carbonsäure, Sulfonsäure oder anorganischen Säure bzw. Mineralsäure.
13. 13. Salz gemäß Anspruch 12, gebildet mit Citronensäure, Ameisensäure, Weinsäure, Essigsäure, p-Toluolsulfonsäure, Salpetersäure, Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Perchlorsäure .
14. 14. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, 6, 7 und 9 bis 13 in kristalliner Form.
15. 15. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II

    (worin R wie in Anspruch 1 definiert ist und R eine veresterte Carboxylgruppe darstellt) oder eine Verbindung der Formel IV H

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    worin R und R wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einem Amin der FormelR¹R²R⁵N, worin R¹, R², R⁵N wie in Anspruch 1 definiert ist, umsetzt, wodurch man eine Verbindung der Formel I erhält, aus der man, falls gewünscht, ein Salz bildet.
16. 16. Verfahren gemäß Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß man als Amin ein 'i'rialkylarain mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in jeder Alkylgruppe verwendet.
17. 17. Verfahren gemäß Anspruch 15 oder 16, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in einem nicht-hydroxylgruppenhaltigen. Lösungsmittel umsetzt und die erhaltene Verbindung der Formel I aus der Lösung kristallisiert.
18. 18. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 15 bis 17, dadurch gekennzeichne"
    durchführt.

    kennzeichnet, daß man die Umsetzung bei -40 bis +3O⁰C
19. 19. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 15 bis 18, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der Formel II herstellt durch Umsetzung einer Verbindung der Formel IV bei erhöhter Temperatur in Anwesenheit einer tertiären organischen Base.
20. 20. Verfahren gemäß Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei 50 bis 100⁰C in Anwesenheit eines Amins R¹R²R⁵N, worin R¹, R und R⁵ wie in Anspruch 2 definiert sind und sich von einem heterocyclischen aromatischen Amin unterscheiden, durchführt.
21. 21. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel III

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    worin R eine veresterte Carboxylgruppe ist, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I, worin R eine Hydroxylgruppe darstellt, mit einem Reagens umsetzt, das dazu dient, eine Hydroxylgruppe durch eine leicht abspal tbare Gruppe zu ersetzen, die anschließend in Anwesenheit einer tertiären organischen Base eliminiert wird.
22. 22. Verfahren gemäß Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß man als Reagens ein Sulfonylierungsmittel in Anwesenheit oder Abwesenheit von Halogenidionen oder einem Halogenierungsmittel verwendet.
23. 23. Verfahren gemäß Anspruch 21 oder 22, dadurch gekennzeichnet, daß man als Base ein tertiäres Amin mit aliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Gruppen verwendet.
24. 24. Verfahren gemäß Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß man ein tertiäres Amin verwendet, das Alkylgruppen mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Aralkylgruppen mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, Arylgruppen, wobei derartige Aryl- oder Aralkylgruppen monocyclisch sind oder CUa Cycloalkylgruppen trägt.
25. 25. Verfahren gemäß Anspruch 24» dadurch gekennzeichnet, daß man als Base ein Trialkylamin mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in jeder Gruppe verwendet.

    kennzeichnet, daß man die Umsetzung bei 50 bis 10O⁰C
26. 26. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 21 bis 25, dadurch gekennzeip]
    bewirkt.

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27. 27. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel III, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I, worin IT" ein leicht eliminierbarer Substituent ist, mit einer tertiären organischen Base umsetzt.
28. 28. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I,

    A. 1 ?

    worin R eine acylierte Hydroxylgruppe ist und R, R , R und

    R^ wie in Anspruch 1 definiert sind, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I, worin R^ eine Hydroxylgruppe ist, mit einem Acylierungsmittel umsetzt.

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