AT334535B

AT334535B - Verfahren zur herstellung neuer cepham-verbindungen

Info

Publication number: AT334535B
Application number: AT666275A
Authority: AT
Original assignee: Glaxo Lab Ltd
Priority date: 1973-01-04
Filing date: 1975-08-28
Publication date: 1976-01-25
Also published as: ATA666275A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin R1 eine Aminogruppe oder eine blockierte Aminogruppe bedeutet, Ra, Rb, Re und Rf, die gleich oder
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bindung der allgemeinen Formel
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in der R1 eine freie oder blockierte Aminogruppe bedeutet, weiters R2 eine Gruppe der allgemeinen Formel
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bedeutet, worin R5, R6, R7 und R, die gleich oder verschieden sein können, je für Wasserstoff oder eine Alkyl-, Aralkyl-, Aryl-, Cyan- oder freie oder blockierte Carboxyl-Gruppe stehen, R9 und RiO miteinander
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abspaltbaren Substituenten bedeutet und Ril und Ril miteinander ein divalentes Sauerstoffatom darstellen, und ferner R4 Wasserstoff bedeutet, cyclisiert.

Nach einer Ausführungsform der Erfindung wird die Cyclisierung in Gegenwart einer Base ausgeführt, die zur Deprotonisierung des ss-Lactam-Stickstoffatoms dient, wobei die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels ausgeführt wird.

Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen sind wichtige Zwischenprodukte oder Vorläufer-Verbindungen für die Herstellung von Cephalosporinen und verwandten, antibiotisch wirkenden ss-Lactamverbindungen.

Die erste bekannte Totalsynthese eines Cephalosporins verwendete als Ausgangsmaterial l (+)-Cystein.

Jedoch erfordert die Umwandlung dieses Materials in ein ss-Lactam der erforderlichen stereochemischen Konfiguration eine äusserst sorgfältige Regelung der Stereochemie an verschiedenen Punkten.

In den belgischen Patentschriften Nr. 770.726, Nr. 770. 727, Nr. 770.728, Nr. 770. 729undNr. 770. 730 wurde inter alia die Herstellung von Penicillinen aus Verbindungen beschrieben, die durch folgende allgemeine Formel dargestellt werden können :
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wor. in R1 e. ine Aminogruppe oder eine blockierte Aminogruppe, insbesonders Gruppen-NHCOR, welche Sei- tenketteninder6-StellunginPenicillinensind,beduetetundR2eineAcylgruppe (einschliesslicheinerSulfonyl-, Sulfinyl-oder Phosphoryl-Gruppe) oder den Rest-S.

R3 eines thiophilen Schwefel-Nukleophils RSH bedeu-

tet oder R2 eine Gruppe der allgemeinen Formel
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ist oder R1 und R2 zusammen mit dem Schwefelatom eine Gruppe
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bilden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) besitzen die ss-Lactam-Ringstruktur der Penicilline, von denen sie abstammen, mit derselben sterischen Konfiguration. Sie sind daher sehr geeignete Zwischenpro- dukte zur Herstellung von ss-Lactam-Antibiotika wie Pename und die verwandten Cephame und Cepheme.

In der belgischen Patentschrift Nr. 770.731 (Teil 9) ist die Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit einem reaktiven Ester eines Alkohols oder Phenols, mit einem Acyliermittel oder mit einer aliphatischen oder araliphatischen Verbindung, enthaltend eine elektrophile Kohlenstoff-Kohlenstoff Mehrfachbindung, in Gegenwart einer zur Deprotonisierung des ss - Lactams Stickstoffes fähigen Base beschrieben, wobei man analoge Verbindungen zu jenen nach Formel (I) erhält, die aber am mss-Ijactam-Stickstoff- atom eine aliphatische, aromatische, araliphatische oder Acylgruppe gebunden haben.

Entsprechend der Funktionalität der an das ss-Lactam-Stickstoffatom gebundenen Gruppe können derartige Verbindungen cyclisiert werden, wobei man bicyclische Strukturen vom Penam-, Cepham- oder Cephem-Typ erhält, die dann leicht entweder in die aktiven Antibiotika mit bekannter Aktivität umgewandelt werden können, die man früher durch schwierigere Synthesen erhalten hat, oder man kann neue aktive Antibiotika erhalten. Eine neue Klasse von aktiven Antibiotika, die in den obigen Patentschriften beschrieben ist, sind die 2-Carboxypename.

Das eingangs definierte, neue Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen der allgemeinen Formel (III), welches ähnlich jenem gemäss der belgischen Patentschrift Nr. 770. 731 ist, eröffnet nun die Möglichkeit zur Gewinnung einer neuen Klasse von Cephamen, nämlich zur Gewinnung von 3-Hydroxy-oder 3-0xo-7-amino-oder-blockierten-amino- (6R, 7R)-cephamen. Die erfindungsgemäss erhaltenenneuen Cephame können durch bekannte Massnahmen, wie Oxydation und Kondensationsreaktionen in andere Cephame, zur Gewinnung von ss-Laetamantibiotika, übergeführt werden.

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (IV) ihrerseits werden aus Verbindungen der allgemeinen Formel (I) durch Umsetzung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
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(worin R5, RI, R7, R8, R9, R"und R die vorstehend angegebene Bedeutungen haben und X ein leicht abspaltbarer Substituent ist) erhalten, u. zw. unter Bedingungen, unter denen eine Gruppe der allgemeinen For- mel (V) an das Schwefelatom angefügt wird.

Die erfindungsgemässe Cyclisierung einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV) erfolgt im allgemeinen unter basischen Reaktionsbedingungen, wobei der ss-Lactam-Stickstoff deprotonisiert wird. Basen, welche vorhanden sein können, sind z. B. Alkalimetallcarbonate, z. B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, in welchem Falle das Medium einiges Wasser enthalten kann ; Alkalimetallhydride, Amide oder Silylamide, z. B. Natrium- oder Kaliumhexamethyldisilanazylj tertiäre organische Basen, wie Trialkylamine, die ausreichend gehindert sind, um Alkylierung der tertiären Base zu verhindern ; oder quaternäre Ammoniumbasen, z. B.

N, N, N-Trimethyl-N-benzylammoniumhydroxyd.

Vorzugsweise ist ein inertes Lösungsmittel anwesend, vorteilhaft ein polares Lösungsmittel, z. B. ein Keton wie Aceton oder Methyläthylketon, ein cyclischer Äther wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder ein Amid- oder Imid-Lösungsmittel wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid.

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (IV) können aus Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und (VI) nach folgender Arbeitsweise erhalten werden. Im allgemeinen wird die Reaktion, falls R i

und R2 nicht eine Gruppe
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bilden, nach analogen Methoden ausgeführt, wie sie in der belgischen Patentschrift Nr. 770.730 beschrieben sind. Falls R2 eine Gruppe R3 oder eine Gruppe der Formel (II) ist, kann die -S-S-Bindung einer reduktiven Spaltung z.

B. mittels reduzierender Mittel oder durch Hydrolyse unterzogen werden, wodurch Elektronen eingeführt werden, oder mittels eines thiophilen Nukleophils, welches ebenfalls Elektronen liefert ; in einem solchen Fall wird angenommen, dass sich intermediär ein Produkt bildet, das ein Thiolat-Anion besitzt, welches dann mit dem Verätherungsmittel reagiert.
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zugsweise monocyclische Gruppen mit 1 bis 6 C-Atomen 1m Alkylteil, wie Benzyl-, Phenäthyl-, Benzyloxyoder Phenäthoxygruppen ; oder aromatische Gruppen, vorzugsweise monocyclische Gruppen, wie Phenyl-, Tolyl-, Phenoxy- oder Tolyloxygruppen oder Diarylaminogruppen sind ;

oder R12 und R13 zusammen mit dem Phosphoratom einen Ring bilden und Ri4 eine Gruppe wie R12 und R13 oder eine Hydroxylgruppe ist.
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Die Reaktion mit Reagentien auf Phosphorbasis wird vorzugsweise zwischen 0 und 120 C, vorzugsweise im Bereich von 15 bis 50 C, ausgeführt.

Im allgemeinen ist vorzugsweise ein inertes Lösungsmittel anwesend, z. B. ein cyclische Äther wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, ein Esterlösungsmittel wie Äthylacetat, oder ein Kohlenwasserstofflösungs- mittel wie Benzol oder Toluol. Vorzugsweise ist eine hydroxylhältige Substanz, z. B. Wasser, in geringer Menge anwesend.

Die selektive Reduktion der-S-S-Bindung kann auch mittels Elektrolyse oder mit Hilfe eines Reagens wie Jodwasserstoff oder insbesonders mittels Hydridreduziermitteln ausgeführt werden. Derartige Reagentien sollten andere Teile des Moleküls nicht angreifen und es wurde gefunden, dass Borhydride besonders geeignet sind, insbesonders Alkalimetallborhydride wie Natrium- oder Kaliumborhydrid. Borhydride können in hydroxylhältigen Lösungsmitteln wie Alkanolen, z. B. Methanol, Äthanol u. dgl. und bzw. oder Wasser, verwendet werden.

Die Spaltung kann auch unter Verwendung thiophiler Schwefel-Nukleophile, insbesonders Thiole, einschliesslich Substanzen wie Thioharnstoff und andere Thioamide, Thiophosphate, Thiosulfate, Sulfite, Sulfi-
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werden. Die Thiole oder Schwefelwasserstoff werden vorzugsweise entweder in Gegenwart einer Base oder als Salze mit Basen umgesetzt. Derartige Basen umfassen anorganische Basen, insbesonders Alkalimetallverbindungen, z. B. Natrium-, Kalium-oder Lithiumverbindungen, z. B. Hydroxyde, Alkoxyde, sowie Hydride, und organische Basen wie Amine, z. B. Triäthylamin, oder quaternäre Ammoniumhydroxyde. Die Spaltung kann ausserdem mittels Cyaniden erfolgen. Die vorhererwähnten Thiophosphate, Thiosulfate, Sulfite, Sulfonate, Thiocyanate und Cyanide sind vorzugsweise Alkalimetallsalze, z.

B. von Natrium oder Kalium, oder quaternäre Ammoniumsalze.

Wenn R1 und R2 in der Verbindung der allgemeinen Formel (I) eine Gruppe-N=CR-S-bilden, kann die Reaktion in Gegenwart eines Thalliumtriacylates oder einer schwachen Base mit einem pKa-Wert von weniger als 10 (in Wasser bei 250C), z. B. Harnstoff, sowie einer hydroxylierten Verbindung ausgeführt werden.

Wo die hydroxylierte Verbindung andere Ionen als Hydroxylionen erzeugt, kann das Ausgangsprodukt, in Abwesenheit von Wasser ein Iminoäther anStelle eines Amids sein und eine Behandlung mit einem protischen Lösungsmittel wie Wasser wird nötig sein, damit das Amid gebildet wird. Die hydroxylierte Verbindung kann z. B. ein Alkanol wie Methanol oder Äthanol sein. Im allgemeinen wird bevorzugt, dass genügend Wasser während der Reaktion vorhanden ist, damit das Amid direkt gebildet wird. Geeignete Lösungsmedien umfassen Alkanole wie Äthanol oder Methanol, Ketone wie Aceton oder Methyläthylketon, cyclische Äther wie Dioxan oder Tetrahydrofuran oder Amid-, Imid- oder Hydantoin-Lösungsmittel wie Dimethylformamid und Dimethylacetamid.

Wenn R1 und R2 in der Verbindung der allgemeinen Formel (I) miteinander eine Gruppe-N=CR-S-oder

eine entsprechende Thiazolidingruppierung-NH-CHR-S-bilden, kann die Reaktion in Gegenwart einer Säure, z. B. einer Mineralsäure, wie Phosphor- oder Schwefelsäure oder einer Carbonsäure, wie Ameisen-, Essig- oder Propionsäure, ausgeführt werden, vorteilhaft in Gegenwart eines protischen Lösungsmittels wie Wasser oder eines Amidlösungsmittels wie Dimethylformamid, sowie in Gegenwart eines elektrophilen Promotors wie Metallsalze, z.

B. von Zn und Mg, insbesonders Zn (OAc) . Lewis-Säuren wie Trialkylborate oder Phosphortrihalogenide können auch verwendet werden ; gewöhnlich wird ein aprotisches Lösungsmittel verwendet, in welchem Falle eine wässerige Aufarbeitung nötig ist, um die 3-hydroxylierten Produkte aus den ursprünglich gebildeten Komplexen freizusetzen.

Wo R2 in der Verbindung der allgemeinen Formel (I) eine Acylgruppe ist, kann die Spaltung durch Behandlung mit einer Base erfolgen. Bei der anfänglichen Reaktion zwischen Verbindungen (I) und (VI) bewirkt diese eine Reaktion sowohl an den N- als auch an den S-Atomen. Im allgemeinen ist die Base z. B. ein Alkalimetallhydroxyd oder-alkoxyd. Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (IV) sind ebenfalls neue Verbindungen.

Die Verbindung der Formel (I) ist vorzugsweise ein Thiazolin, wobei R1 und R2 zusammen mit dem S-Atom vorzugsweise eine Gruppe
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bilden.

Die Gruppe X der Verbindung der Formel (VI) ist vorteilhafterweise ein Brom-, Chlor- oder Jod-Atom
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solche Kohlenwasserstoffsulfonyloxygruppe.

Die Verbindung der allgemeinenFormel (VI) ist vorteilhafterweise eine Verbindung mit einem Molekulargewicht von nicht mehr als 600. Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) sind solche, wo alle Substituenten R5, R6, R7 und RS Wasserstoffatome sind.

In den vorstehend gezeigten Formeln kann R1 eine Aminogruppe oder eine blockierte Aminogruppe sein.

Der hier verwendete Ausdruck "blockiert" besagt, dass die blockierte Gruppe mindestens einen Substituenten trägt und nicht mehr eine freie Amino-, Carboxyl- oder Hydroxylgruppe ist. Der hierin verwendete Ausdruck "geschützt" besagt, dass die betreffende Gruppe mindestens einen Substituenten trägt, der leicht selek- tivbeseitigtwerdenkann, ohnedass der Rest des Moleküls zerstört wird, z. B. durch Hydrolyse, Hydrogenolyse oder Reduktion.

R1 kann somit eine geschützte Aminogruppe sein und dies kann vorteilhaft eine der Gruppen sein, die in der folgenden Tabelle angegeben sind :
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die vorzugsweise 1 bis 20 C-Atome enthält.

Im allgemeinen sind die folgenden Hauptklassen von Interesse für die Acylgruppe RCO- : i) RUCnH-CO worin Ru Aryl (carboeyelisch oder heterocyclisch), Cycloalkyl, substituiertes Aryl, substituiertes Cycloalkyl, Cyclohexadienyl, oder eine nichtaromatische oder mesoionischeheterocyclische Gruppe ist und n eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist. Beispiele für diese Gruppen umfassen Phenylacetyl, substituiertes Phenylacetyl, z. B. Fluorphenylacetyl, Nitrophenylacetyl, Aminophenylacetyl, Acetoxyphenylacetyl, Methoxyphenylacetyl, Methylphenylacetyl, oder Hydroxyphenylacetyl ; N, N-bis- (2-Chloräthyl) amino- phenylpropionyl ; Thienyl-2- und -3-acetyl ; 4-Isoxazolyl und substituiertes 4-Isoxazolylacetyl ; Pyridylacetyl ; Tetrazolylacetyl oder eine Sydnonacetylgruppe.

Die substituierte 4-Isoxazolylgruppe kann eine 3-Aryl- 5-methylisoxazol-4-yl-gruppe sein, wobei die Arylgruppe z. B. Phenyl oder Halogenphenyl, z. B. Chloroder Brom-phenyl, ist. Eine Acylgruppe dieses Typs ist 3-0-Chlorphenyl-5-methylisoxazol-4-yl-acetyl. ii) Hn.. CO-, worin n eine ganze Zahl von 1 bis 7 ist.

Die Alkylgruppe kann gerade oder verzweigt sein und kann gewünschtenfalls durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom unterbrochen sein oder substituiert sein, z. B. durch ein oder mehrere Halogenatome, eine Cyanogruppe, eine Carboxylgruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe, eine Hydroxylgruppe oder eine Carboxycarbonylgruppe (-CO. COOH). Beispiele für solche Gruppen umfassen die Cyanoaeetyl-, Hexanoyl-, Heptanoyl-, Oetanoyl-, Butylthioacetyl-, Chloracetyl- und Trichloracetyl-Gruppen. iii) CH-CO-, worin n eine ganze Zahl von 2 bis 7 ist.

Die Alkenylgruppe kann gerade oder verzweigt sein und gewünschtenfalls durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom unterbrochen sein. Ein Beispiel für eine solche Gruppe ist Allylthioacetyl. iv)
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oder verschieden sein können, Wasserstoff, Phenyl, Benzyl, Phenäthyl oder niedriges Alkyl bedeuten. Beispiele für solche Gruppen sind Phenoxyacetyl, 2-Phenoxy-2-phenylacetyl, 2-Phenoxypropionyl, 2-Phenoxybutyryl, 2-Methyl-2-phenoxypropionyl, p-Cresoxyacetyl und p-Methylthiophenoxyacetyl. v)
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S-Chlorphenylthioacetyl,substituiertes Benzoyl (z. B. Aminobenzoyl), 4-Isoxazolyl und substituiertes 4-Isoxazolylcarbonyl, Cyclo - pentancarbonyl, Sydnonearbonyl, Naphthoyl und substituiertes Naphthoyl (z.

B. 2-Äthoxynaphthoyl), Chinoxalinylcarbonyl und substituiertes Chinoxalinylcarbonyl (z. B. 3-Carboxy-2-chinoxalinylcarbonyl). Andere mögliche Substituenten für Benzoyl umfassen Alkyl, Alkoxy, Phenyl, durch Carboxy substituiertes Phenyl, Alkylamido, Cycloalkylamido, Allylamido, Phenyl (nieder) alkylamido, Morpholinocarbonyl, Pyrrolidinocar-
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viii)
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worin RU die bei (i) angegebene Bedeutung hat und X Amino, substituiertes Amino (z. B. Acylamido oder eine Gruppe, erhalten durch Umsetzung der a-Aminoacylamidogruppe der 6-Seitenkette mit einem Aldehyd oder Keton, z. B. Aceton, Methyläthylketon oder Äthylacetoacetat), Hydroxyl, Carboxyl, verestertes Carboxyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Cyan, Halogen, Acyloxy (z.

B. Formyloxy oder niederes Alkanoyloxy) oder eine ver- ätherte Hydroxylgruppe ist. Beispiele für solche Acylgruppen sind a-Aminophenylacetyl und a-Carboxyphe- nylacetyl. ix)
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worin R. X, RY lmd RZ, die gleich oder verschieden sein können, niederes Alkyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl bedeuten. RI kann auch Wasserstoff sein. Ein Beispiel für eine solche Acylgruppe ist Triphenylmethylcarbonyl. x)
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und Ar eine Arylengruppe, z. B. p-Phenylen oder 1, 4-Naphthylen ist. Beispiele für solche Gruppen sind in der brit. Patentschrift Nr. 1, 054, 806 angeführt. Eine Gruppe dieses Typs ist die p-Amtnophenylacetylgruppe. Andere Acylgruppen dieses Typs umfassen z.

B. ö-Aminoadipoyl, abgeleitet von natürlich vorkommen-

den Aminosäuren und Derivaten hievon, zB. N-BenzoyI-o-amlnoadipoyl oder N-Chloracetyl-6-amino- adipoyl. xiii) Substituierte Glyoxylyl-Gruppen der Formel Ry. CO. CO-, worin RY eine aliphatische, araliphatische oder aromatische Gruppe, z. B. eine Thienylgruppe, eine Phenylgruppe, oder eine mono-, di- oder tri-substituierte Phenylgruppe ist, wobei die Substituenten z. B. ein oder mehrere Halogenatome (F, Cl, Br oder J), Methoxygruppen, Methylgruppen oder Aminogruppen sind, oder ein verschmolzener Benzolring.

Eingeschlossen in diese Gruppe sind auch die o'-Carbonylderivate der obgenannten substituierten Glyoxylylgruppen, beispielsweise gebildet mit Hydroxylamino, Semicarbazid, Thiosemicarbazid, Isoniazid oder Hydrazin. xiv) Formyl oder Halogenformyl, z. B. Chloroformyl. xv)
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(mit syn- oder anti-Konfiguration), worin RZ eine Cyanogruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Aryl (carbocyclisch oder heteroeyclisch) gruppe oder eine Cycloalkadienylgruppe ist und Ra a) Wasserstoff ; oder b) carboxylisches Acyl, z.

B. eine aliphatische, cycloaliphatische oder aromatische Acylgruppe, oder eine Acylgruppe, in welcher die Carbonylgruppe an eine aliphatische, cycloaliphatische oder aromatische
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Gruppen sind Alkanoyl, Alkenoyl, Alkinoyl, Alkoxycarbonyl, Alkylthiocarbonyl, Aralkoxycarbonyl, Aroyl, Carbamyl und Thiocarbamyl-Gruppen, wobei alle Substituenten tragen können ; oder e) eine monovalente organische Gruppe, durch ein C-Atom an den Sauerstoff gebunden, z. B. eine niedere Alkylgruppe, eine Alkenylgruppe, eine Alkinylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine Cycloalkenylgruppe, eine Carboxyl ; oder heterocyclische Aryl-nieder-Alkylgruppe, eine carbocyclische Arylgruppe oder eine heterocyclische Arylgruppe, wobei alle diese Gruppen Substituenten tragen können, ist.

Beispiele für Gruppen RZ sind Phenyl, Naphthyl, Thienyl, Furyl, Pyridyl, Oxadiazolyl und Isoxazolyl und substituierte Derivate hievon, welche z. B. ein oder mehrere Hydroxy-, Halogen (Cl, F oderBr)-, Amino-, Nitro-, Alkyl-, Alkoxy-, Phenyl oder Halogenphenyl-Atome oder-Gruppen tragen.

Bevorzugte aminoschützende Gruppen sind die Hydrocarbyloxycarbonylgruppen (worin die Aminogruppe einen Teil eines Urethans bildet), insbesonders Alkoxycarbonylgruppen wie Methoxycarbonyl. Äthoxycyrbonyl undbesonders bevorzugttert. Butoxycarbonylgruppen, welche Substituenten tragen können, wie Halogenatome in der 2, 2, 2-Trichloräthoxycarbonylgruppe, und auch die Aralkoxycarbonylgruppen wie Benzyloxycarbonyl, p-Methoxybenzyloxycarbonyl und Diphenylmethoxycarbonylgruppen. Cycloalkoxycarbonylgruppen sind eben-
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Reduktion, z. B. durch Hydrogenolyse, abgetrennt werden kann, ist ebenfalls brauchbar.Ausgangspenicilline, welche derartige schützende Gruppen tragen, können aus 6-Aminopenamen nach üblichen Methoden hergestellt werden, z.

B. durch Umsetzung mit einem geeigneten Halogenameisensäureester.

WennR2 eine Acylgruppe ist, kann diese eine aliphatische, araliphatische oder aromatische Acylgruppe
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vorzugsweise mit ltyl-oder Propionylgruppe ; eine monocyclische Aralkanoylgruppe, vorzugsweise mit 1 bis 6 C-Atomen im Alkylteil, z. B. eine Phenacetyl- oder Phenylpropionylgruppe ; oder eine monocyclische Aroylgruppe, z. B.

Benzoyl- oder Toluoyl-Gruppe.

Wo R2 gleich ist-SR, ist R vorzugsweise eine aliphatische, araliphatische oder aromatische Gruppe mit 1 bis 20 C-Atomen, z. B. eine Alkylgruppe (z. B. eine Cl-5 Alkylgruppe) wie Methyl-, Äthyl- oder Butylgruppe ; eine Aralkylgruppe, vorzugsweise eine monocyclische Aralkylgruppe mit 1 bis 5 C-Atomen im Alkylteil, z. B. eine Benzyl, Phenäthyl oder Triphenylmethylgruppe ; oder eine monocyclische Arylgruppe wie eine Phenyl- oder Tolylgruppe.

Die Hydroxycephame, erhalten durch Cyclisierung der Verbindungen der allgemeinen Formel (IV), können danach in die entsprechenden 3-OXocephame durch übliche oxydative Methoden übergeführt werden. So kann z. B. die Oxydation bequem mittels Dimethylsulfoxyd in Gegenwart von Essigsäureanhydrid oder einem Carbodiimid, z. B. Dicyclohexylcarbodiimid, mittels Rutheniumtetroxyd, mittels Aluminiumisopropoxyd oder mittels eines Chromtrioxyd-Oxydationsmittels, z. B. Chromtrioxyd/Pyridin, ausgeführt werden.

Die 4-unsubstituierten 3-Oxoverbindungen, erhalten gemäss der Erfindung, z. B. die Verbindung der For-
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zur Herstellung von Verbindungen des Cephalosporintyps mit antibakterieller Aktivität verwendet werden. Sie können z. B. einer basenkatalysierten Alkoxycarbonylierung zur Einführung einer Alkoxycarbonylgruppe

indie4-Stellungund anschliessend einer Reduktion der 3-Ketogruppe zu Hydroxyl, Eliminierung der letzteren zur Einführung einer 3, 4-Doppelbindung und Deesterifizierung unterworfen werden. 3-unsubstituierte Ceph- 3-em-4-carbons uren sind, wie in der deutschen Patentschrift Nr. 2151567 beschrieben, wertvolle antibiotische Substanzen ;

wo eine 4-Carbonylgruppe bereits vorhanden ist, ergibt die Eliminierung der 3-OH- Gruppe eine 3, 4-Doppelbindung, wobei man also direkt ein solches Antibiotikum erhält.

Das folgende Beispiel dient zur Erläuterung der Erfindung. Die Integrale für die pmr-Signale stimmen mit den erwarteten überein, sofern nichts anderes angegeben ist. Kenndaten für die Kupplungskonstanten (J) wurden nicht bestimmt. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. Unter"Epibromhydrin"ver- steht man DL-Oxiran-2-ylmethyl bromid.

Beispiel :a)(3R,4R)-4-(3'-Bromacetonylthio)-3-phenylacetamidoazetidin-2-on,
Eine gerührte Suspension von (1R, 5R)-3-Benzyl-4, 7-diaza-6-oxo-2-thiablcyclo- [3, 2, 0]-hept-3-en (1, 09 g, 5 mMol) in Essigsäure (30 ml) und Wasser (25 ml) wurde mit 1,3-Dibromaceton (8,2g,38 mMol) versetzt. Nach 1 h bei 220C wurde die erhaltene Lösung zwischen Wasser und Äthylacetat verteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser, dann mit Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, worauf man sie über Natriumsulfat trocknete. Nach Abtrennung des Lösungsmittels erhielt man ein Öl, welches man mit Isopropyläther verrieb und einen Gummi (2,0 g) erhielt. Umkristallisation aus Äthylacetat ergab (3R, 4R)- 4- (3'-Bromacetonylthio)-3-phenylacetamidoazetidin-2-on (0,84 g, 45,4%).

Eine Probe wurde durch Chromatographie in Chloroform an Silikagel gereinigt und besass dann einen Fp. von 104 bis 1060C (Kap. Zersetz.)
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kagel (10 x 4 cm) mit Analar Chloroform als Lösungsmittel chromatographiert und ergab einen blassgelben Schaum. Kristallisation aus Äthylacetat ergab (6R,7R)-3-Keto-7-phenylacetamidocepham (0,1 g, 12,5%). Fp. IR und NMR stimmen mit den im folgenden angegebenen Werten überein, welche bei einem Standardma-
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:CHNOgS erfordert C 57, 9 ; H 4, 9 ; N 9, 6 ; S 11, 0%.

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen der allgemeinen Formel EMI8.3 worin Ri eine Aminogruppe oder eine blockierte Aminogruppe bedeutet, Ra, Rb, Re und Rf, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Alkyl-, Aralkyl-, Aryl-, Cyan-, Carboxyl-oder blockierte Carboxylgruppen bedeuten, RC eine Hydroxylgruppe und Rd ein Wasserstoffatom bedeuten oder Re und Rd zusammen ein Sauerstoffatom bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der <Desc/Clms Page number 9> EMI9.1 EMI9.2 EMI9.3 EMI9.4 EMI9.5 ein divalentes Sauerstoffatom darstellen und R11 Wasserstoffbedeutet oder R3 Wasserstoff oder einen leicht abspaltbaren Substituenten bedeutet und Rio und R miteinander ein divalentes Sauerstoffatom darstellen,

und ferner R4 Wasserstoff bedeutet, cyclisiert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Cyclisierung in Gegenwart einer Base ausführt, die zur Deprotonisierung des ss-Lactam-Stickstoffatoms dient. EMI9.6