CN103570745A - 一种盐酸头孢替安内酯的制备方法 - Google Patents

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Abstract

一种盐酸头孢替安内酯的制备方法。本发明提供了一种盐酸头孢替安降解过程中一个主要杂质的合成方法并经过经过经液质分析进一步确证该杂质的结构。用D-7ACA替代原料7-ACA与头孢替安的一步中间体ATC-HCl反应，经后处理得到较纯的该杂质。

Description

一种盐酸头孢替安内酯的制备方法
技术领域
本发明涉及一种盐酸头孢替安内酯的合成方法，属于药物合成领域。 
背景技术
盐酸头孢替安为第二代头孢菌素类抗生素。临床用药为其注射粉针形式。英文名称Cefotiam Hydrochloride for Injection分子式C18H23N9O4S3·2HCl ，对革兰阳性菌的作用与头孢唑林相接近，而对革兰阴性菌，如嗜血杆菌、大肠埃希菌、克雷伯杆菌、奇异变形杆菌等作用较优，对肠杆菌、枸橼酸杆菌、吲哚阳性变形杆菌等也有抗菌作用。其作用机制为与细菌细胞膜上的青霉素结合蛋白（PBPs）结合，使转肽酶酰化，抑制细菌中隔和细胞壁的合成，影响细胞壁粘肽成分的交叉连结，使细胞分裂和生长受到抑制，细菌形态变长，最后溶解和死亡。 
 盐酸头孢替安溶液在放置过程中，会产生多个杂质。盐酸头孢替安内酯是盐酸头孢替安溶液放置生成较快的一项杂质，为此探究该杂质在合成过程中如何产生，对进一步控制盐酸头孢替安成品中该杂质的大小，保证盐酸头孢替安的质量具有很重要的意义。 
发明内容
在盐酸头孢替安的降解过程中得到一个主要杂质。经液质分析该杂质，其分子量为352。并推断其为内酯，为进一步确证该杂质的结构，尝试对其进行合成。分析盐酸头孢替安的合成路线得出，此杂质是在合成盐酸头孢替安过程中降解的。为了得到较纯的该杂质设计合成方法如下: 用D-7ACA替代原料7-ACA与头孢替安的一步中间体ATC-HCl反应，经后处理得到该杂质。 
1.ATC-HCl的合成 
Figure 430227DEST_PATH_IMAGE001
2.头孢替安内酯的合成
Figure 160458DEST_PATH_IMAGE002
            IV                                V                                                        VI
其中I代表：2-氨基噻唑-4-乙酸盐酸盐
其中II代表：三氯氧磷
其中III代表：2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰氯
其中IV代表：2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰氯
其中V代表：去乙酰-7-氨基头孢烷酸
其中VI代表：5aR,6R-6-［2-（2-氨基噻唑-4-基）乙酰氨基］-5a,6-双氢-3H,7H-氮杂环丁基［2,1-b］-呋喃［3,4-d］［1,3］噻嗪-1,7（4H）-二酮
实验步骤
第一步：ATC-HCl的合成
向干燥的反应器中加入二氯甲烷14g ，降温至0~5℃，取样检测水份合格（<0.05%）后，向其中加入三氯氧磷 5.9g ，然后用乙腈（水分<0.05%）2.4g冲壁，保持0~5℃滴加N,N-二甲基甲酰胺1.9g ，滴加完毕后0~5℃下保温反应30分钟。0~5℃缓慢投入ATA-HCl 3.8g ，4~6℃保温反应24小时。加入预先配制好的二氯甲烷/乙腈 10/3g 混合冷冻液（5℃）。加毕，0~2℃保温反应5小时。抽滤，二氯甲烷/乙腈 8/2.3g 、二氯甲烷/乙腈 8/2.3g两次打浆洗涤，二氯甲烷/乙腈 3.8/1.1g 洗涤，得湿品ATC-HCl密闭低温保存备用。母液用甲醇3.8g处理。
第二步： 内酯的合成 
  向反应器中加入10mL水和16mL乙腈，降温至-15～-17 ℃，加入3.0g D-7ACA和3mL三乙胺调节pH值至7.0此时D-7ACA全部溶解。分批加入ATC-HCl 共3.0g，并补加三乙胺控制pH使溶液无固体析出。保持-15～-17℃反应1小时。反应结束后加入6mL 浓盐酸、50mL 二氯甲烷搅拌10 分钟，分液，水相加入50mL丙酮，有固体析出，抽滤，干燥，得白色固体3g经1H-NMR测定确定为内酯。
说明书附图说明： 
附图1：液质检测图谱
附图2：液质检测数据
实施例1  
第一步：ATC-HCl的合成
向干燥的反应器中加入二氯甲烷14g ，降温至0℃，取样检测水份0.03%向其中加入三氯氧磷 5.9g ，然后用乙腈2.4g冲壁，保持0℃滴加N,N-二甲基甲酰胺1.9g ，滴加完毕后5℃下保温反应30分钟。0℃缓慢投入ATA-HCl 3.8g ，4℃保温反应24小时。加入预先配制好的二氯甲烷/乙腈 10/3g 混合冷冻液（5℃）。加毕，0℃保温反应5小时。抽滤，二氯甲烷/乙腈 8/2.3g两次打浆洗涤，二氯甲烷/乙腈 3.8/1.1g 洗涤，得湿品ATC-HCl密闭低温保存备用。母液用甲醇3.8g处理。
第二步： 内酯的合成 
  向反应器中加入10mL  水和16mL 乙腈，降温至-15℃，加入3.0g D-7ACA  和3mL 三乙胺调节pH值至7.0,此时D-7ACA 全部溶解。分批加入ATC-HCl 共3.0g，并补加三乙胺控制pH使溶液无固体析出。保持-15℃反应1小时。反应结束后加入6mL 浓盐酸、50mL 二氯甲烷搅拌10 分钟，分液，水相加入50mL丙酮，有固体析出，抽滤，干燥，得白色固体3 g经1H-NMR测定确定为内酯。
实施例2 
第一步：ATC-HCl的合成
向干燥的反应器中加入二氯甲烷14g ，降温至5℃，取样检测水份0.04%向其中加入三氯氧磷 5.9g ，然后用乙腈2.4g冲壁，保持5℃滴加N,N-二甲基甲酰胺1.9g ，滴加完毕后5℃下保温反应30分钟。5℃缓慢投入ATA-HCl 3.8g ，6℃保温反应24小时。加入预先配制好的二氯甲烷/乙腈 10/3g 混合冷冻液（5℃）。加毕，5℃保温反应5小时。抽滤，二氯甲烷/乙腈 8/2.3g两次打浆洗涤，二氯甲烷/乙腈 3.8/1.1g 洗涤，得湿品ATC-HCl密闭低温保存备用。母液用甲醇3.8g处理。
第二步： 内酯的合成 
  向反应器中加入10mL水和16mL甲醇，降温至-17℃，加入3.0g D-7ACA和3mL氨水调节pH值至7.0,此时D-7ACA 全部溶解。分批加入ATC-HCl 共3.0g，并补加三乙胺控制pH使溶液无固体析出。保持-17℃反应1小时。反应结束后加入6mL 浓盐酸、50mL 二氯甲烷搅拌10 分钟，分液，水相加入50mL丙酮，有固体析出，抽滤，干燥，得白色固体3 g经1H-NMR测定确定为内酯。 

Claims (5)

1.一种盐酸头孢替安内酯的制备方法，其步骤如下： 
第一步：ATC-HCl的合成 
向干燥的反应器中加入二氯甲烷14g，降温至0～5℃，取样检测水份合格（<0.05%）后，向其中加入三氯氧磷5.9g，然后用乙腈（水分<0.05%）2.4g冲壁，保持0～5℃滴加N,N-二甲基甲酰胺1.9g，滴加完毕后0～5℃下保温反应30分钟；0～5℃缓慢投入ATA-HCl 3.8g，4～6℃保温反应24小时，加入预先配制好的二氯甲烷/乙腈10/3g混合冷冻液（5℃），加毕，0～2℃保温反应5小时，抽滤，二氯甲烷/乙腈8/2.3g，得湿品ATC-HCl密闭低温保存备用，母液用甲醇3.8g处理. 
第二步：内酯的合成 
向反应器中加入10mL水和16mL极性溶剂，降温至-15～-17℃，加入3.0gD-7ACA和3mL碱液调节pH值至7.0此时D-7ACA全部溶解，分批加入ATC-HCl共3.0g，并补加三乙胺控制pH使溶液无固体析出，保持-15～-17℃反应1小时，反应结束后加入6mL浓盐酸、50mL二氯甲烷搅拌10分钟，分液，水相加入50mL丙酮，有固体析出，抽滤，干燥，得白色固体3g经1H-NMR测定确定为内酯。 
2.如权利要求1所述的盐酸头孢替安内酯的制备方法，第一步中得到的ATC-HCl需密闭低温保存。 
3.如权利要求1所述的盐酸头孢替安内酯的制备方法，第二步中所述极性溶剂是指已乙腈、甲醇、丙酮、N,N二甲基甲酰胺。 
4.如权利要求1所述的盐酸头孢替安内酯的制备方法，第二步中所述碱液是指氨水、三乙胺等。 
5.如权利要求1所述一种盐酸头孢替安内酯的制备方法，包括如下工艺步骤： 
第一步：ATC-HCl的合成 
向干燥的反应器中加入二氯甲烷14g，降温至2℃，取样检测水份0.02%向其中加入三氯氧磷5.9g，然后用乙腈2.4g冲壁，保持3℃滴加N,N-二甲基甲酰胺1.9g，滴加完毕后2℃下保温反应30分钟；2℃缓慢投入ATA-HCl 3.8g，5℃保温反应24小时，加入预先配制好的二氯甲烷/乙腈10/3g混合冷冻液（5℃），加毕，0℃保温反应5小时，抽滤，二氯甲烷/乙腈8/2.3g洗涤两次，得湿品ATC-HCl密闭低温保存备用，母液用甲醇3.8g处理. 
第二步：内酯的合成 
向反应器中加入10mL水和16mL乙腈，降温至-17℃，加入3.0g D-7ACA和3mL三乙胺调节pH值至7.0,此时D-7ACA全部溶解，分批加入ATC-HCl共3.0g，并补加三乙胺控制pH使溶 液无固体析出，保持-17℃反应1小时，反应结束后加入6mL浓盐酸、50mL二氯甲烷搅拌10分钟，分液，水相加入50mL丙酮，有固体析出，抽滤，干燥，得白色固体3g经1H-NMR测定确定为内酯。
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