CN109336908B - 一种头孢唑林内酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种头孢唑林内酯的制备方法，该方法以D‑7‑ACA(7‑氨基‑3‑羟基‑3‑头孢菌素‑4‑羧酸)溶液和四氮唑乙酸混酐溶液为反应原料，通过加水萃取、温度控制、酸碱控制、过滤洗涤系列操作，制得头孢唑林内酯成品。本发明提供了一种通过化学合成的手段来制备头孢唑林内酯的工艺方法，能够稳定、高效的获取头孢唑林内酯标准品，进而提高头孢唑林钠的生产品质。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成领域，尤其涉及头孢唑林内酯的制备工艺方法。
背景技术
头孢唑林钠，化学名称为(6R，7R)-3-[[(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)硫]甲基]-7-[(1H-四唑-1-基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠。头孢唑林钠是第一代头孢菌素，抗菌谱广，适用于治疗敏感细菌所致的中耳炎、支气管炎、肺炎等呼吸道感染、尿路感染、皮肤软组织感染、骨关节感染、败血症、感染性心内膜炎、肝胆系统感染及眼、耳、鼻、喉科等感染；也可作为外科手术前的预防用药。
在头孢唑林钠在生产过程中，头孢唑林乙酰氧基类似物发生自身关环反应，不可避免的产生头孢唑林内酯这一杂质。头孢唑林内酯也是头孢类药物的重要杂质。头孢唑林内酯结构式：
目前，国内还未发现通过化学合成的手段来制备该杂质的文献报道。然而，就目前的行业现状来讲，为了提高头孢唑林钠的品质、降低临床用药的风险来讲，开发一种获取头孢唑林内酯标准品的方法又是十分必要和紧要的。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种填补现有技术的空白，提供一种通过化学合成的手段来制备头孢唑林内酯的工艺方法，以便能够稳定、高效的获取头孢唑林内酯标准品，进而提高头孢唑林钠的生产品质。
为解决上述技术问题，本发明所采取的技术方案如下。
一种头孢唑林内酯的制备方法，该方法以D-7-ACA(7-氨基-3-羟基-3-头孢菌素-4-羧酸)溶液和四氮唑乙酸混酐溶液为反应原料，通过加水萃取、温度控制、酸碱控制、过滤洗涤系列操作，制得头孢唑林内酯成品。
作为本发明的一种优选技术方案，该方法包含如下步骤：
A、D-7-ACA溶液的制备：在不大于-5℃的温度条件下，取化合物Ⅰ即D-7-ACA原料溶解到有机溶剂中，然后再向其中缓慢滴加四甲基胍，直至D-7-ACA溶解完全为止，得到D-7-ACA溶液，备用；
B、四氮唑乙酸混酐溶液的制备：在不大于-5℃的温度条件下，取化合物Ⅱ即四氮唑乙酸溶解到有机溶剂中，然后向其中加入N，N-二甲基乙酰胺、三乙胺和特戊酰氯，得到四甲基胍混酐溶液，备用；
C、头孢唑林内酯的合成：C-1、将步骤A所得D-7-ACA溶液滴加到步骤B所得四氮唑乙酸混酐溶液中，搅拌反应，然后加水、萃取并收集水相；C-2、用碱将上步所得溶液pH调至6.0～10.5，进行水解反应；C-3、水解反应后收集水解液并进行脱色处理，然后用酸将溶液pH调至3.0～5.0，过滤，弃晶体；C-4、剩余水液继续用酸调pH至1.5～2.5，然后过滤、洗涤、干燥得到化合物Ⅲ，即头孢唑林内酯成品。
作为本发明的一种优选技术方案，步骤A中，操作过程控温-5℃～-20℃，操作完成后在-30℃以下保存溶液备用；
作为本发明的一种优选技术方案，步骤B中，操作过程控温-10℃～-30℃，操作完成后在-30℃以下保存溶液备用；
作为本发明的一种优选技术方案，步骤C中，初始控温-30℃以下，加水前控温10～35℃，脱色处理后控温10～20℃，溶液pH调至1.5～2.5后控温0～5℃，反应完成后，滤饼在30～50℃下减压干燥得成品。
作为本发明的一种优选技术方案，步骤A中，所述D-7-ACA、有机溶剂、四甲基胍三者的用量比例为：15g:(100～200mL):(5～15mL)；步骤B中，所述四氮唑乙酸、有机溶剂中、N，N-二甲基乙酰胺、三乙胺、特戊酰氯的用量比例为25g:(100～200mL):(30～50mL):(4～16mL):(4～16mL)。
作为本发明的一种优选技术方案，步骤A中，所述D-7-ACA、有机溶剂、四甲基胍三者的用量比例为：15g:150mL:10mL；步骤B中，所述四氮唑乙酸、有机溶剂中、N，N-二甲基乙酰胺、三乙胺、特戊酰氯的用量比例为25g:150mL:40mL:10mL:12mL。
作为本发明的一种优选技术方案，步骤A与步骤B中有机溶剂的用量比例为1:(0.8-1.2)v/v。
作为本发明的一种优选技术方案，步骤A与步骤B中，所述有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷中的一种或多种组合。
作为本发明的一种优选技术方案，步骤C中，调节pH所用的碱为碳酸钠、碳酸氢钠、三乙胺中的一种或几种组合；调节pH所用的酸为盐酸、硫酸中的一种或几种组合。
采用上述技术方案所产生的有益效果在于：
总体上看，鉴于目前国内外还未有通过化学合成的手段来制备该杂质的文献报道，鉴于本发明提供的头孢唑林内酯制备方法能够快速、简便、高效的得到头孢唑林内酯杂质对照品，从而，本发明的技术方案对于提高头孢唑林钠的质量和降低临床用药的风险等，具有重要的理论意义和实际应用价值。
从工艺路线上显见，本发明的合成操作简单快捷，主要产物为固体，易分离纯化，不需要层析分离等操作。这也是本发明技术方案的一个明显和突出的有益效果。
本发明的具体合成工艺中，低温环境的控制对于产品的合成具有实质影响，在本发明摸索得到的温控工艺下，使得目标产物的收率始终保持在50％以上，最高可达57.52％。
另一方面，本发明制备工艺中各物料的用量配比也对产物的收率和纯度具有显著影响，在本发明研发确定的物料配比下，所得产物的纯度(HPLC)不低于98％，最高可达99.18％。
具体实施方式
下式给出了本发明合成工艺的化学过程：
以下实施例详细说明了本发明。本发明所使用的各种原料及各项设备均为常规市售产品，均能够通过市场购买直接获得。
实施例1
500mL的四口瓶中加入15.75g D-7-ACA，150mL二氯甲烷，搅拌反应15min，控温-5℃～-15℃，滴加四甲基胍10.2mL，约15min滴加完毕，继续搅拌30min，至D-7-ACA全部溶解，降温至-30℃，备用；另一个500mL的四口瓶中加入150mL二氯甲烷，24.74g四氮唑乙酸，41.3mL N,N-二甲基乙酰胺，控温-10℃～-25℃，搅拌15min，用约20min滴加11mL三乙胺后，再搅拌15min，用约30min滴加12mL特戊酰氯，搅拌2h；控温在-30℃以下，将D-7-ACA溶解液滴加入四氮唑乙酸混酐中，搅拌反应1h，然后控温10～35℃，加入200mL水，用三乙胺调pH为7.0～7.5，搅拌水解15min，收集水相，用活性炭脱色，过滤，加入10％盐酸调pH至4.0，过滤，弃去晶体；水相继续调pH为1.5～2.5，然后将体系温度降至0～5℃，搅拌30min，抽滤，用二氯甲烷100mL溶散滤饼，再过滤，滤饼用烘箱40℃减压干燥4h，得到产品22.36g。该实施例中制的目标产物的收率为55.22％，HPLC纯度为98.69％。
实施例2
500mL的四口瓶中加入15.82g D-7-ACA，150mL二氯甲烷，搅拌反应15min，控温至-15℃～-35℃，滴加四甲基胍10.4mL，约15min滴加完毕，继续搅拌30min，至D-7-ACA全部溶解，降温至-30℃，备用；另一个500mL的四口瓶中加入150mL二氯甲烷，25.23g四氮唑乙酸，41.6mL N,N-二甲基乙酰胺，控温-25℃～-40℃，搅拌15min，用约20min滴加11mL三乙胺后，再搅拌15min，用约30min滴加12mL特戊酰氯，搅拌2h；控温在-30℃以下，将D-7-ACA溶解液滴加入四氮唑乙酸混酐中，搅拌反应1h，然后控温10～35℃，加入200mL水，用饱和碳酸钠溶液调pH8.0～8.5，搅拌水解15min，收集水相，用活性炭脱色，过滤，加入10％盐酸调pH至4.0，过滤，弃去晶体；水相继续调pH至1.5～2.5，然后将体系温度降至0～5℃，搅拌30min，抽滤，用二氯甲烷100mL溶散滤饼，再过滤，滤饼用烘箱40℃减压干燥4h，得到产品22.47g。该实施例中制的目标产物的收率为54.74％，HPLC纯度为98.78％。
实施例3
500mL的四口瓶中加入7.88g D-7-ACA，100mL二氯甲烷，搅拌反应10min，控温至-15℃～-35℃，滴加四甲基胍5.2mL，约15min滴加完毕，继续搅拌30min，至D-7-ACA全部溶解，降温至-30℃，备用；另一个500mL的四口瓶中加入100mL二氯甲烷，12.38g四氮唑乙酸，20.73mL N,N-二甲基乙酰胺，控温-10℃～-35℃，搅拌10min，用约10min滴加5.5mL三乙胺后，再搅拌10min，用约15min滴加6mL特戊酰氯，搅拌1h；控温在-30℃以下，将D-7-ACA溶解液滴加入四氮唑乙酸混酐中，搅拌反应30min，然后控温10～35℃，加入100mL水，用三乙胺调pH9.0～9.5，搅拌水解15min，收集水相，用活性炭脱色，过滤，加入10％盐酸调pH至4.0，过滤，弃去晶体；水相继续调pH至1.5～2.5，然后将体系温度降至0～5℃，搅拌30min，抽滤，用二氯甲烷100mL溶散滤饼，再过滤，滤饼用烘箱40℃减压干燥4h，得到产品11.28g。该实施例中制的目标产物的收率为55.68％，HPLC纯度为98.72％。
实施例4
500mL的四口瓶中加入15.87g D-7-ACA，150mL二氯乙烷，搅拌反应15min，控温至-25℃～-35℃，滴加四甲基胍10.3mL，约15min滴加完毕，继续搅拌30min，至D-7-ACA全部溶解，降温至-30℃，备用；另一个500mL的四口瓶中加入150mL二氯乙烷，24.82g四氮唑乙酸，41.5mL N,N-二甲基乙酰胺，控温-10℃～-25℃，搅拌15min，用约20min滴加11mL三乙胺后，再搅拌15min，用约30min滴加12mL特戊酰氯，搅拌2h；控温在-30℃以下，将D-7-ACA溶解液滴加入四氮唑乙酸混酐中，搅拌反应1h，然后控温10～35℃，加入200mL水，用三乙胺调pH10.0～10.5，搅拌水解15min，收集水相，用活性炭脱色，过滤，加入10％盐酸调pH至4.0，过滤，弃去晶体；水相继续调pH为1.5～2.5，然后将体系温度降至0～5℃，搅拌30min，抽滤，用二氯乙烷100mL溶散滤饼，再过滤，滤饼用烘箱40℃减压干燥4h，得到产品22.48g。该实施例中制的目标产物的收率为55.25％，HPLC纯度为99.18％。
实施例5
500mL的四口瓶中加入15.82g D-7-ACA，150mL三氯甲烷，搅拌反应15min，控温至-15℃～-25℃，滴加四甲基胍10.8mL，约15min滴加完毕，继续搅拌30min，至D-7-ACA全部溶解，降温至-30℃，备用；另一个500mL的四口瓶中加入150mL三氯甲烷，24.80g四氮唑乙酸，42.1mL N,N-二甲基乙酰胺，控温-30℃～-40℃，搅拌15min，用约20min滴加11mL三乙胺后，再搅拌15min，用约30min滴加12mL特戊酰氯，搅拌2h；控温在-30℃以下，将D-7-ACA溶解液滴加入四氮唑乙酸混酐中，搅拌反应1h，然后控温10～35℃，加入200mL水，用三乙胺调pH为7.0～7.5，搅拌水解15min，收集水相，用活性炭脱色，过滤，加入10％盐酸调pH至4.0，过滤，弃去晶体；水相继续调pH至1.5～2.5，然后将体系温度降至0～5℃，搅拌30min，抽滤，用三氯甲烷100mL溶散滤饼，再过滤，滤饼用烘箱40℃减压干燥4h，得到产品22.76g。该实施例中制的目标产物的收率为56.03％，HPLC纯度为98.83％。
实施例6
500mL的四口瓶中加入15.94g D-7-ACA，150mL1，2-二氯乙烷，搅拌反应15min，控温至-25℃～-35℃，滴加四甲基胍11.4mL，约20min滴加完毕，继续搅拌30min，至D-7-ACA全部溶解，降温至-30℃，备用；另一个500mL的四口瓶中加入150mL1，2-二氯乙烷，24.81g四氮唑乙酸，42.0mL N,N-二甲基乙酰胺，控温-30℃～-40℃，搅拌15min，用约20min滴加11mL三乙胺后，再搅拌15min，用约30min滴加12mL特戊酰氯，搅拌2h；控温在-30℃以下，将D-7-ACA溶解液滴加入四氮唑乙酸混酐中，搅拌反应1h，然后控温10～35℃，加入200mL水，用三乙胺调pH8.0～8.5，搅拌水解15min，收集水相，用活性炭脱色，过滤，加入10％盐酸调pH至4.0，过滤，弃去晶体；水相继续调pH至1.5～2.5，然后将体系温度降至0～5℃，搅拌30min，抽滤，用1，2-二氯乙烷100mL溶散滤饼，再过滤，滤饼用烘箱40℃减压干燥4h，得到产品22.44g。该实施例中制的目标产物的收率为55.07％，HPLC纯度为98.44％。
实施例7
500mL的四口瓶中加入15.85g D-7-ACA，150mL二氯甲烷和二氯乙烷(2:1)，搅拌反应15min，控温-5℃～-15℃，滴加四甲基胍10.6mL，约15min滴加完毕，继续搅拌30min，至D-7-ACA全部溶解，降温至-30℃，备用；另一个500mL的四口瓶中加入150mL二氯甲烷和二氯乙烷(2:1)，24.62g四氮唑乙酸，40.9mL N,N-二甲基乙酰胺，控温-10℃～-15℃，搅拌15min，用约20min滴加11mL三乙胺后，再搅拌15min，用约30min滴加12mL特戊酰氯，搅拌2h；控温在-30℃以下，将D-7-ACA溶解液滴加入四氮唑乙酸混酐中，搅拌反应1h，然后控温10～35℃，加入200mL水，用三乙胺调pH6.0～6.5，搅拌水解15min，收集水相，用活性炭脱色，过滤，加入10％盐酸调pH至4.0，过滤，弃去晶体；水相继续调pH至1.5～2.5，然后将体系温度降至0～5℃，搅拌30min，抽滤，用二氯甲烷和二氯乙烷(2:1)100mL溶散滤饼，再过滤，滤饼用烘箱40℃减压干燥4h，得到产品23.28g。该实施例中制的目标产物的收率为57.52％，HPLC纯度为98.74％。
上述描述仅作为本发明可实施的技术方案提出，不作为对其技术方案本身的单一限制条件。
Claims (5)
1.一种头孢唑林内酯的制备方法，其特征在于：该方法以D-7-ACA溶液和四氮唑乙酸混酐溶液为反应原料，通过加水萃取、温度控制、酸碱控制、过滤洗涤系列操作，制得头孢唑林内酯成品；该方法包含如下步骤：
A、D-7-ACA溶液的制备：
在不大于-5℃的温度条件下，取化合物Ⅰ即D-7-ACA原料溶解到有机溶剂中，然后再向其中缓慢滴加四甲基胍，直至D-7-ACA溶解完全为止，得到D-7-ACA溶液，备用；
B、四氮唑乙酸混酐溶液的制备：
在不大于-5℃的温度条件下，取化合物Ⅱ即四氮唑乙酸溶解到有机溶剂中，然后向其中加入N，N-二甲基乙酰胺、三乙胺和特戊酰氯，得到四氮唑乙酸混酐溶液，备用；
C、头孢唑林内酯的合成：
C-1、将步骤A所得D-7-ACA溶液滴加到步骤B所得四氮唑乙酸混酐溶液中，搅拌反应，然后加水、萃取并收集水相；
C-2、用碱将上步所得溶液pH调至6.0～10.5，进行水解反应；
C-3、水解反应后收集水解液并进行脱色处理，然后用酸将溶液pH调至3.0-5.0，过滤，弃晶体；
C-4、剩余水液继续用酸调pH至1.5～2.5，然后过滤、洗涤、干燥得到化合物Ⅲ，即头孢唑林内酯成品；
步骤A中，操作过程控温-5℃～-20℃，操作完成后在-30℃以下保存溶液备用；
步骤B中，操作过程控温-10℃～-30℃，操作完成后在-30℃以下保存溶液备用；
步骤C中，初始控温-30℃以下，加水前控温10～35℃，脱色处理后控温10～20℃，溶液pH调至1.5～2.5后控温0～5℃，反应完成后，滤饼在30～50℃下减压干燥得成品；
步骤A中，所述D-7-ACA、有机溶剂、四甲基胍三者的用量比例为：15g:（100～200mL）:（5～15mL）；步骤B中，所述四氮唑乙酸、有机溶剂中、N，N-二甲基乙酰胺、三乙胺、特戊酰氯的用量比例为25g:（100～200mL）:（30～50mL）:（4～16mL）:（4～16mL）。
2.根据权利要求1所述的一种头孢唑林内酯的制备方法，其特征在于：步骤A中，所述D-7-ACA、有机溶剂、四甲基胍三者的用量比例为：15g:150mL:10mL；步骤B中，所述四氮唑乙酸、有机溶剂中、N，N-二甲基乙酰胺、三乙胺、特戊酰氯的用量比例为25g:150mL:40mL:10mL:12mL。
3.根据权利要求1所述的一种头孢唑林内酯的制备方法，其特征在于：步骤A与步骤B中有机溶剂的用量比例为1:（0.8～1.2）v/v。
4.根据权利要求1所述的一种头孢唑林内酯的制备方法，其特征在于：步骤A与步骤B中，所述有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷中的一种或多种组合。
5.根据权利要求1所述的一种头孢唑林内酯的制备方法，其特征在于：步骤C中，调节pH所用的碱为碳酸钠、碳酸氢钠、三乙胺中的一种或几种组合；调节pH所用的酸为盐酸、硫酸中的一种或几种组合。
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Legal Events
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Denomination of invention: A preparation method of cefazolin lactone Effective date of registration: 20220629 Granted publication date: 20200526 Pledgee: China CITIC Bank Co.,Ltd. Shijiazhuang Branch Pledgor: HEBEI HEJIA PHARMATECH GROUP CO.,LTD. Registration number: Y2022130000043 |
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Date of cancellation: 20230831 Granted publication date: 20200526 Pledgee: China CITIC Bank Co.,Ltd. Shijiazhuang Branch Pledgor: HEBEI HEJIA PHARMATECH GROUP CO.,LTD. Registration number: Y2022130000043 |
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| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |
Denomination of invention: A preparation method of cefazolin lactone Effective date of registration: 20230904 Granted publication date: 20200526 Pledgee: China CITIC Bank Co.,Ltd. Shijiazhuang Branch Pledgor: HEBEI HEJIA PHARMATECH GROUP CO.,LTD. Registration number: Y2023980055239 |