CN105646544B - 一种头孢替坦二钠及其中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种头孢替坦二钠及其中间体的制备方法,将市售原料4‑(1‑氨基‑3‑叔丁氧基‑1,3‑二氧代‑2‑烯基)‑1,3‑二硫杂环丁烷‑2‑羧酸(2)和7‑MAC(3)进行缩合反应制得化合物4,再经过脱保护、成盐制得头孢替坦二钠(1)。本发明还提供了化合物2的制备方法。该路线避免了常规路线污染环境的氯化试剂的使用,具有工艺路线简单,降低工艺成本,产品总收率提高,环境友好的特点,适合于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域,特别涉及一种头孢替坦二钠及其中间体的制备方法。
背景技术
头孢替坦二钠是一种抗生素,具有如式1所示的结构,最先由日本藤泽公司于1979年研制,上世纪80年代末首先在日本上市。1985年12月27日在美国上市。
头孢替坦是迄今为止第二代头孢菌素(头霉素)中半衰期最长的药物。头孢替坦与青霉素结合蛋白具有很强的亲和力和结合性,它阻断细菌细胞壁粘肽的合成,从而发挥其抗菌活性。由于其β-内酰胺环上的7位碳原子具有甲氧基,因此对各种细菌产生的β-内酰胺酶(包括青霉素酶和头孢菌素酶)极为稳定,对产生β-内酰胺酶的细菌有强大抗菌作用,对革兰氏阴性菌和厌氧菌有良好抗菌作用;特别是对大肠杆菌,沙雷菌属,变形杆菌属,摩根菌属,普罗威登斯菌属,假单胞菌属,流感菌的抗菌作用比头孢美唑和头孢西丁强。因此,头孢替坦可用于治疗多种严重感染包括厌氧菌感染,特别是用于一种以上病原菌感染或厌氧菌感染。与目前应用的头孢菌素类药物(除头孢曲松外)相比,头孢替坦血浆和尿液清除半衰期最长。
现有工艺路线合成如下:
1)专利CN101050219A公开了以7β-氨基-7α-甲氧基-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯(7-MAC)为起始原料,与溴乙酰溴在低温条件下进行酰胺化反应得到7β-溴乙酰胺-7α-甲氧基-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯(中间体Ⅲ),再经过与4-羧酸-3-羟基-5-巯基异噻唑三钠反应,反应生成物经异构化、水解、成盐反应最终形成目标产物,具体的合成路线如下:
该方法合成步骤较繁琐,产品收率相对较低,不利于大规模工业化生产。
2)国外报道了另外一条合成路线,即以甲氧基7-ACA为原料,与b反应得到d,之后用二苯甲酮保护羧基,再与1-甲基-5-巯基-1H-四氮唑反应制得二苯甲酮保护的替坦酸,最后用苯甲醚脱保护即可得产品a—头孢替坦,该方法合成路线如下:
该合成路线反应物b国内外没有市售的原料,首先需要制备酰氯化合物b后才能进一步参加反应,反应中需要用到具有腐蚀性的氯化试剂,不利于工业化生产。
发明内容
本发明提供了一种头孢替坦二钠的制备方法,其工艺简单、产品收率较高,且避免使用重污染氯化试剂,环境友好,适合于工业化生产。
本发明采用的技术方案是:
本发明的一个目的是提供了一种头孢替坦二钠的合成方法,包括以下步骤:
a、化合物2与化合物3在缩合剂及活化剂条件下反应,制得化合物4;
b、化合物4经过脱保护、成盐制得化合物1;
合成路线如下:
优选的,步骤a所述缩合剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)、二氯化磷酸苯酯(PDCP)或二异丙基碳二亚胺(DIC),更优选1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)或二氯化磷酸苯酯(PDCP)。
优选的,步骤a所述活化剂为1-羟基苯并三唑(HOBT)或N,N-二异丙基乙胺。优选的,步骤a所用反应溶剂为二氯甲烷或N,N-二甲基甲酰胺。
优选的,步骤a所述的化合物2、化合物3、缩合剂及活化剂的摩尔比为1:1~2:1~1.2:1~1.2,更优选1:1.2:1.2:1.2。
本发明的另一个目的是提供了制备化合物2的方法,包括以下步骤:
4-羧基-5-巯基-3-羟基-异噻唑三钠(5)酸化后与二碳酸二叔丁酯(Boc2O)在缚酸剂条件下进行反应,制备中间体6,其中缚酸剂选自N,N-二甲基氨基吡啶,反应溶剂选自二氯甲烷。中间体6再与1-溴代乙酸反应制备4-(1-氨基-3-叔丁氧基-1,3-二氧代-2-烯基)-1,3-二硫杂环丁烷-2-羧酸(2)。
本发明所使用的原料4-(1-氨基-3-叔丁氧基-1,3-二氧代-2-烯基)-1,3-二硫杂环丁烷-2-羧酸(2)可以通过商业途径直接从市场上购买(供应商:国威化学有限公司、江苏宇田医药有限公司),也可以通过本发明提供的制备方法制得。
本发明的有益效果如下:
(1)本发明使用现有市售原料4-(1-氨基-3-叔丁氧基-1,3-二氧代-2-烯基)-1,3-二硫杂环丁烷-2-羧酸和7-MAC进行缩合反应一步法制得化合物4,其工艺简单,收率高(90%以上);与现有技术路线2)相比,避免了具有污染性的二氯亚砜等氯化试剂的使用,有益环境和工业化生产。
(2)与现有路线相比,工艺路线简单,提高了总收率。
(3)本发明提供化合物2制备是新的合成方法,没有文献报道,工艺简单、成本低、适合工业化生成。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明的发明内容作进一步详细的说明,但并不因此而限定本发明的内容。
实施例1
4-(1-氨基-3-叔丁氧基-1,3-二氧代-2-烯基)-1,3-二硫杂环丁烷-2-羧酸(2)的制备
室温条件下,4-羧基-5-巯基-3-羟基-异噻唑三钠(5)(24.31g,0.10mol)加入到300ml二氯甲烷中,搅拌溶解,加入6mol/L(约65ml)盐酸搅拌,使pH至2-3,加入297mg DMAP继续搅拌20分钟,随后再加入50ml叔丁醇、6ml吡啶、Boc2O(21.83g,0.10mol),在干燥环境室温条件下搅拌反应18h,HPLC监控反应完全,旋蒸除去溶剂,得到油状物用乙酸乙酯进行萃取,有机层用无水硫酸镁干燥,浓缩后,用乙醇重结晶得到中间体6(24.11g),摩尔收率87%,HPLC纯度99.2%。
取化合物6(23.89g,0.086mol),加入250ml丙酮,搅拌至溶解,冷至5~10℃,分批加入1-溴代乙酸,控制反应温度不大于10℃。加毕,分批加入碳酸氢钠39g,使溶液pH为8。加毕,在室温下继续搅拌6h,HPLC监控反应完全,过滤,滤液缓慢滴加到冰的5%盐酸溶液中,搅拌20分钟,过滤,滤饼用少量冰水洗涤至pH为6左右,减压干燥得到化合物2(18.79g),摩尔收率75%,HPLC纯度91%。
实施例2
化合物4的制备
于反应瓶中依次加入化合物2(14.56g,0.05mol)、化合物3(31.48g,0.06mol)和二氯甲烷1000ml,搅拌使其溶解;加入1-羟基苯并三唑(HOBT)(8.11g,0.06mol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)(9.31g,0.06mol),混合物于室温搅拌反应时间18h,HPLC监控反应完全,然后旋转蒸发除去二氯甲烷,所得油状物加入1500ml乙酸乙酯和1200ml饱和碳酸氢钠溶液,分层,有机层经无水硫酸钠干燥,过滤,滤液浓缩后,用乙醚重结晶得白色固体化合物4(39.10g),摩尔收率98%,HPLC纯度99.6%。
实施例3
化合物4的制备
于反应瓶中依次加入化合物2(14.56g,0.05mol)、化合物3(26.23g,0.05mol)和二氯甲烷1000ml,搅拌使其溶解;加入N,N-二异丙基乙胺(7.75g,0.06mol)和二氯化磷酸苯酯(PDCP)(12.66g,0.06mol),混合物于室温搅拌反应时间32h,HPLC监控反应完全,然后旋转蒸发除去二氯甲烷,所得油状物加入1500ml乙酸乙酯和1200ml饱和碳酸氢钠溶液,分层,有机层经无水硫酸钠干燥,过滤,滤液浓缩后,用乙醚重结晶得白色固体化合物4(37.11g),摩尔收率93%,HPLC纯度99.5%。
实施例4
化合物4的制备
于反应瓶中依次加入化合物2(14.56g,0.05mol)、化合物3(52.46g,0.10mol)和N,N-二甲基甲酰胺800ml,搅拌使其溶解;加入1-羟基苯并三唑(HOBT)(6.76g,0.05mol)和二异丙基碳二亚胺(DIC)(6.30g,0.05mol),混合物于室温搅拌反应时间24h,HPLC监控反应完全,然后旋转蒸发除去N,N-二甲基甲酰胺,所得油状物加入1500ml乙酸乙酯和1200ml饱和碳酸氢钠溶液,分层,有机层经无水硫酸钠干燥,过滤,滤液浓缩后,用乙醚重结晶得白色固体化合物4(35.91g),摩尔收率90%,HPLC纯度99.2%。
实施例5
头孢替坦二钠(1)的制备
在反应瓶中加入900ml二氯甲烷、化合物4(30.18g,0.038mol),冰水冷却至0℃,缓慢加入苯甲醚(42ml,0.38mol)和三氟乙酸(29ml,0.38mol),在此温度下继续用少量异丙醚洗涤,30~35℃减压干燥得到白色固体,加入2000ml纯水,控制温度在10℃以下,分批加入饱和碳酸氢钠水溶液使pH至6.9,搅拌至溶解,加入活性炭搅拌30分钟,过滤,滤液经0.22μ滤膜过滤至无菌室,冷冻干燥,粉碎后得头孢替坦二钠(1)18.59g,摩尔收率85%,HPLC纯度99.7%。
实施例6
头孢替坦二钠(1)的制备
在氮气保护下,于反应瓶中加入无水三氯化铝(31.39g,0.13mol)和苯甲醚(42ml,0.38mol)在室温进行搅拌5分钟,再加入二氯甲烷900ml在室温继续搅拌15分钟,冰水冷却至0℃,缓慢加入化合物4(30.18g,0.038mol),加毕,在此温度下搅拌3.5h,HPLC监控反应完全后,过滤,乙酸乙酯萃取(2×900ml),减压浓缩至400ml,加入200ml乙醇,于0℃缓慢搅拌6h,待结晶析出,过滤,滤饼用乙醇洗涤2次(200ml×2),30~35℃减压干燥得到白色固体,加入2000ml纯水,控制温度在10℃以下,分批加入饱和碳酸氢钠水溶液使pH至7,搅拌至溶解,加入活性炭搅拌30分钟,过滤,滤液经0.22μ滤膜过滤至无菌室,冷冻干燥,粉碎后得头孢替坦二钠(1)17.72g,摩尔收率81%,HPLC纯度99.5%。
Claims (7)
1.一种头孢替坦二钠的制备方法,其特征在于,所述制备方法包括如下步骤:
a、化合物2与化合物3在缩合剂及活化剂条件下反应,制得化合物4;
b、化合物4经过脱保护、成盐制得化合物1;
合成路线如下:
其中,化合物2的制备方法,包括如下步骤:
1)4-羧基-5-巯基-3-羟基-异噻唑三钠(5)酸化后与二碳酸二叔丁酯(Boc2O)在缚酸剂条件下进行反应,制备中间体6;
2)中间体6和1-溴代乙酸在丙酮溶剂中反应制备化合物4-(1-氨基-3-叔丁氧基-1,3-二氧代-2-烯基)-1,3-二硫杂环丁烷-2-羧酸(2)。
2.根据权利要求1所述的头孢替坦二钠的制备方法,其特征在于:步骤a所述缩合剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)、二氯化磷酸苯酯(PDCP)或二异丙基碳二亚胺(DIC)。
3.根据权利要求1所述的头孢替坦二钠的制备方法,其特征在于:步骤a所述活化剂为1-羟基苯并三唑(HOBT)或N,N-二异丙基乙胺。
4.根据权利要求1所述的头孢替坦二钠的制备方法,其特征在于:步骤a所用的反应溶剂为二氯甲烷或N,N-二甲基甲酰胺。
5.根据权利要求2所述的头孢替坦二钠的制备方法,其特征在于:步骤a所述的化合物2、化合物3、缩合剂及活化剂的摩尔比为1:1~2:1~1.2:1~1.2。
6.根据权利要求1所述的化合物2的制备方法,其特征在于:步骤1)所述的 缚酸剂为N,N-二甲基氨基吡啶(DMAP)。
7.根据权利要求1所述的化合物2的制备方法,其特征在于:步骤1)反应所用的溶剂为二氯甲烷。
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