CN108101812A - 一种月桂酰精氨酸乙酯盐酸盐的生产纯化工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种月桂酰精氨酸乙酯盐酸盐的生产纯化工艺，包括下列步骤：步骤A：在乙醇中酯化，得到精氨酸乙酯二盐酸盐；步骤B：在有机体系中，有机碱条件下加入月桂酰氯缩合得到月桂酰精氨酸乙酯；步骤C：在有机体系中酸化成盐酸盐，并纯化产品；步骤D：重结晶析出固体，干燥得到月桂酰精氨酸乙酯盐酸盐。本发明公开的一种月桂酰精氨酸乙酯盐酸盐的生产纯化工艺可有效避免产品水解，在工业生产中稳定性高，产品摩尔收率97%以上，产品纯度97%以上，与现有生产技术相比有明显提高。
Description
技术领域
本发明属于涉及月桂酰精氨酸乙酯盐酸盐的生产技术领域，具体涉及一种月桂酰精氨酸乙酯盐酸盐的生产纯化工艺。
背景技术
食品防腐剂是能防止由微生物引起的腐败变质、延长食品保质期的添加剂，它的主要作用是抑制食品中微生物的繁殖。常规的食品防腐剂，如苯甲酸钠、山梨酸钾等，毒理学安全评价早已证明，长期使用苯甲酸钠会对人的肝脏产生危害，并可致癌；山梨酸钾也对人体有一定的副作用，因此，研发新型的、更安全的抗菌防腐剂代替常规的抗菌防腐剂已成为必然的趋势。
月桂酰精氨酸乙酯盐酸盐是氨基酸型防腐剂，是一种安全性更高的新型的抗菌剂原料，以其为主原料制成的新型食品防腐剂具有广泛的抑菌活性，能有效抑制革兰氏阳性、革兰氏阴性细菌、霉菌和酵母菌，并且能在消化道迅速代谢，对人体几乎无副作用，是优良的新型防腐剂产品。
月桂酰精氨酸乙酯盐酸盐作为抗菌剂，也在化妆品市场广泛应用，如保湿霜、面部肥皂(除唇妆产品、口腔卫生产品和喷雾产品之外)，并且月桂酰精氨酸乙酯盐酸盐是表面活性剂，具有良好的乳化性能，因此可以添加到洗发水中，使头发更柔顺平滑。
月桂酰精氨酸乙酯盐酸盐作为新型防腐剂的主原料，其市场需求日益增加。因此，提供更加稳定的生产工艺，从而提高产量、收率和更高纯度的月桂酰精氨酸乙酯盐酸盐具有重大意义。
US2011/0077423和US2010/0152480改进了早期专利中在步骤二上使用的无水反应体系，避免使用了昂贵的偶联剂--二环己基碳二亚胺，虽然声称能够得到纯度较高的产品，但是其中的杂质概况保持不变。由于其反应在水体系中进行，且对碱的使用条件非常苛刻(在反应体系中滴加氢氧化钠水溶液调PH的过程中，会无法避免的造成体系的局部范围pH过高，温度过高)，产生过多的水解产物--月桂酰精氨酸和精氨酸，成为其固有缺点。
这些杂质被认为在使用中无副作用，在现有制定的标准当中，这些杂质也允许在一定限量内存在(参照已有专利标准)，在上述专利中最高收率是--US2011/0077423中的例一，其投料量为47.1g，这个小试反应可以达到98％的重量比收率，但是其摩尔收率仅有64％。Ethyl lauroyl arginate(CTA)2008上仅描述了目前的工业化生产就是上述方法，此方法下的放大反应可以预见，其水解副产物会更多，收率更低。
WO 2013/098659 A1改进了上述方法，使步骤二反应在温和的有机相中反应，溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷或三氯甲烷等中的一种，有机碱为三乙胺、二乙胺、二异丙胺、吡啶或哌啶中的一种；在水体系下反应使用温和的无机碱碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸铵、碳酸氢铵、碳酸钾、碳酸氢钾、氨气、氨水等中的一种，反应温度在20～35℃的范围。步骤三的萃取过程，在酸性条件下加入有机溶剂二氧六环、正己烷、四氢呋喃、乙醚或乙酸烷基酯等中的一种加热溶解后干燥，浓缩得到产品。
在WO 2013/098659 A1中收率最高的是实施例2和实施例4：实施例2加入27.5g(0.1mol)精氨酸乙酯二盐酸盐，在四氢呋喃中由室温反应至升温到40℃反应完，浓缩后加入水，低温下酸化，用乙酸乙酯升温萃取最后得到高纯度产品，收率94.06％；实施例4加入112g(0.4mol)精氨酸乙酯二盐酸盐，在水体系下反应完低温调酸过滤，再用四氢呋喃加热溶解后干燥，热过滤后低温结晶得到高纯度产品，收率94.06％。
WO 2013/098659 A1中实施例2和实施例4的小试反应，在放大生产过程中并不能完全重复实现。本发明者研究发现，在工业化生产过程中，产品在酸性体系中并有大量水存在下，会出现明显的乙酯水解！实施例2中低温下酸化，产品会在水体系中大量析出，再用乙酸乙酯升温萃取过程中，通过HPLC监控会发现产品发生明显水解，实施例4中同样存在这一现象。
发明内容
本发明针对现有技术中，由于月桂酰精氨酸乙酯盐酸盐在低温下溶解度低，易结晶析出，无法有效避免产品的水解，且产品的干燥过程条件苛刻。本发明提供一种月桂酰精氨酸乙酯盐酸盐的生产纯化工艺，采用在有机溶液条件下进行反应并萃取干燥，有效避免了产品的水解问题，实现了稳定高效的高纯度月桂酰精氨酸乙酯盐酸盐的工业化生产。
本发明通过下述技术方案实现，包括以下步骤：
步骤A：以乙醇做溶剂，将L-精氨酸加入体系中，在15～75℃温度下缓慢滴加二氯亚砜，搅拌下反应成酯，然后减压浓缩干燥，得到精氨酸乙酯二盐酸盐；
步骤B：将步骤A得到的精氨酸乙酯二盐酸盐加入有机溶剂中，搅拌充分溶解，并在5～15℃下分别缓慢滴加三乙胺、月桂酰氯，保持反应体系PH值在7～8之间，25～40℃下搅拌至反应完全，反应完后减压浓缩至干，得到月桂酰精氨酸乙酯；
步骤C：将步骤B得到的月桂酰精氨酸乙酯加入乙酸乙酯，保持体系温度在25～45℃之间，用水洗涤，然后在有机相中依次加入饱和氯化钠水溶液和稀盐酸，调节pH值至2～3，搅拌使其酸化，使得月桂酰精氨酸乙酯被酸化为月桂酰精氨酸乙酯盐酸盐，静置分层，然后再用饱和氯化钠水溶液洗涤有机相；洗涤结束后用无水硫酸钠干燥有机相，并减压浓缩去除乙酸乙酯溶剂，得到粗产品；
步骤D：在步骤C中得到的粗产品中加入石油醚或正己烷或环己烷，降温结晶后离心，得到月桂酰精氨酸乙酯盐酸盐晶体，鼓风烘干得到产品。
步骤A中，L-精氨酸与乙醇、二氯亚砜反应得到精氨酸乙酯二盐酸盐，但在步骤B中由于反应条件为pH7～8之间，是在碱性条件下，精氨酸乙酯二盐酸盐中的盐酸脱落，使其生成的产物为月桂酰精氨酸乙酯。因此，在步骤C中采用稀盐酸酸化，使其生成的月桂酰精氨酸乙酯被酸化形成月桂酰精氨酸乙酯盐酸盐。
所述步骤D中，产物的重结晶可采用石油醚，也可以采用正己烷或环己烷。
所述有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃中的一种。
所述步骤A中，所述乙醇为L-精氨酸重量的4～10倍，二氯亚砜为L-精氨酸摩尔量的3.5～4.5倍。
所述步骤B中，所述的有机溶剂为L-精氨酸重量的10～20倍。
所述步骤B中，所述三乙胺的量为L-精氨酸的摩尔量的3～4倍，月桂酰氯的量为L-精氨酸的摩尔量的0.95～1.05倍。
步骤C中，所述的乙酸乙酯为L-精氨酸重量的10～20倍。
所述步骤C中洗涤加入的水与饱和氯化钠水溶液的质量比为1:1；所述饱和氯化钠水溶液与L-精氨酸的质量比为1～3:1。
优选地，所述纯化工艺具体包括以下步骤：
步骤A：按照质量比为1:4～10的比例称取L-精氨酸和乙醇，并以乙醇做溶剂，将L-精氨酸加入乙醇中，搅拌溶解后，在15～75℃温度下缓慢滴加二氯亚砜，加入的二氯亚砜与L-精氨酸的摩尔比为3.5～4.5:1，搅拌下反应成酯，然后减压浓缩干燥，得到精氨酸乙酯二盐酸盐；
步骤B：将步骤A得到的精氨酸乙酯二盐酸盐加入有机溶剂中，搅拌充分溶解，并在5～15℃下分别缓慢滴加三乙胺、月桂酰氯，所述三乙胺与L-精氨酸的摩尔比为3～4:1；所述月桂酰氯与L-精氨酸的摩尔比为0.95～1.05:1；保持反应体系PH值在7～8之间，在25～40℃条件下搅拌至反应完全，反应完后减压浓缩至干，得到月桂酰精氨酸乙酯；
步骤C：将步骤B得到的月桂酰精氨酸乙酯加入L-精氨酸质量10～20倍的乙酸乙酯，保持体系温度在25～45℃之间，用与L-精氨酸质量比为1～3:1的去离子水洗涤，再在有机相中依次加入饱和氯化钠水溶液和10％的稀盐酸，调节pH至2～3，搅拌使其酸化，使月桂酰精氨酸乙酯被酸化成月桂酰精氨酸乙酯盐酸盐，静置使其分层，再用与饱和氯化钠水溶液洗涤有机相；洗涤完成后，用无水硫酸钠干燥有机相，减压浓缩至去除乙酸乙酯溶剂，得到粗产品；
步骤D：在步骤C得到的粗产品中加入与L-精氨酸质量比为5～10:1的石油醚正己烷或环己烷，降温至0～10℃结晶后离心，得到月桂酰精氨酸乙酯盐酸盐晶体，并在35～45℃鼓风烘干得到产品。
本发明与现有技术相比，具有以下优点及有益效果：
(1)本发明所提供的一种月桂酰精氨酸乙酯盐酸盐的生产纯化工艺将粗产品直接加入pH值在7～8之间的乙酸乙酯将体系并溶解均匀，然后进行产品的酸化成盐酸盐和纯化步骤，继而结晶，得到产品，有效避免了产品的水解问题，实现了稳定高效的高纯度月桂酰精氨酸乙酯盐酸盐的工业化生产。
(2)本发明所提供的一种月桂酰精氨酸乙酯盐酸盐的生产纯化工艺采用降温重结晶制得纯化的月桂酰精氨酸乙酯盐酸盐晶体，产品摩尔收率97％以上，产品纯度97％以上，与现有生产技术相比有明显提高。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步地详细说明，但本发明的实施方式不限于此。
本发明所涉及的化学式为：
步骤A涉及的化学式为：
步骤B涉及的化学式为：
步骤C涉及的化学式：
实施例1
本实施例按照专利WO 2013/098659 A1中的实施例2公开的技术方案实施，作为本发明专利的对比实施例。
称取27.5kg(100mol)L-精氨酸乙酯二盐酸盐加入100L四氢呋喃中搅拌至溶解完全，然后加入20.2kg的三乙胺(200mol)缓慢滴加入体系后搅拌30min，然后在15℃条件下滴加22kg月桂酰氯(100mol)，继续反应2h，再加入10.1kg三乙胺(100mol)后升温至40℃，至反应完全。过滤除去三乙胺盐酸盐，浓缩干体系得到粗品，加入250L水，体系降温至10℃以下用10％的稀盐酸调pH至酸性。加入250L乙酸乙酯，升温至30℃尽量溶解萃取产品，乙酸乙酯体系中加入50％饱和氯化钠水溶液25L搅洗后分层，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得到产品月桂酰精氨酸乙酯盐酸盐35kg，摩尔收率83.53％。
实施例2
本发明所提供的一种月桂酰精氨酸乙酯盐酸盐的生产纯化工艺采用以下步骤制备并提纯月桂酰精氨酸乙酯盐酸盐：
步骤A：室温下在200L反应釜中加入L-精氨酸10.5kg(60.3mol)和乙醇95kg，缓慢滴加氯化亚砜26kg(218.48mol)，滴加过程放热，滴加温度控制到25℃以内，滴加完毕体系溶解澄清，45℃下10h反应完毕，浓缩干乙醇得到精氨酸乙酯二盐酸盐，进入下一步反应。
步骤B：在上一步反应产物中加入三氯甲烷120kg，釜内降温至5℃，滴加三乙胺12kg(118.8mol)，搅拌1h至体系溶解澄清，再滴加月桂酰氯13.45kg(61.48mol)，反应放热，控制温度在15℃以内，随着反应进行补加三乙胺使整个反应体系PH控制在7～8之间，滴加完毕，升温至25℃反应3h反应完毕，浓缩至干，得到月桂酰精氨酸乙酯。
步骤C：将步骤B得到的月桂酰精氨酸乙酯加入乙酸乙酯160kg和水30kg，加热至28℃搅拌溶解，待体系溶解澄清并静置分层，在有机相中加入30kg饱和氯化钠水溶液，然后再加入质量分数为10％稀盐酸调节pH值为2～3，搅拌使其酸化，静置分层，再次在有机相中加入饱和氯化钠水溶液30kg，加入后搅拌30min，然后静置分层，并用无水硫酸钠干燥有机层10min；抽滤得到滤液。
步骤D：将步骤D得到的滤液浓缩去除乙酸乙酯，然后降温至室温，加入50kg石油醚降温至5℃，静置2小时，析出月桂酰精氨酸乙酯盐酸盐晶体，离心，得到月桂酰精氨酸乙酯盐酸盐晶体，并在40℃烘干，得产品25kg，产物的摩尔收率98.42％。
实施例3
本实施例是在实施例2的基础上进一步进行工艺放大，其生产纯化工艺采用以下步骤制备并提纯月桂酰精氨酸乙酯盐酸盐：
步骤A：室温下1000L反应釜中加入L-精氨酸50kg(287.35mol)和乙醇450kg，缓慢滴加氯化亚砜130kg(1092.43mol)，滴加过程放热，滴加温度控制到25℃以内，滴加完毕体系溶解澄清，30℃下18h反应完毕，浓缩干乙醇得到精氨酸乙酯二盐酸盐，进入下一步反应。
步骤B：在上一步反应产物中加入二氯甲烷750kg，釜内降温至5℃，滴加三乙胺60kg(594mol)，搅拌1h至体系溶解澄清，再滴加月桂酰氯63kg(287.8mol)，反应放热，控制温度在15℃以内，随着反应进行，补加三乙胺使整个反应体系pH值控制在7～8之间.滴加完毕，升温至25℃反应3h反应完毕，浓缩至干，得到粗产品。
步骤C：将步骤B中得到的粗产品加入乙酸乙酯900kg和水80kg，加热至30℃搅拌溶解，待体系溶解澄清并静置分层，在有机相中加入80kg饱和氯化钠水溶液，然后再加入质量分数为10％稀盐酸调节pH值为2～3，搅拌使其酸化，静置分层，再次在有机相中加入饱和氯化钠水溶液80kg，加入后搅拌30min，然后静置分层，并用无水硫酸钠干燥有机层10min；抽滤得到滤液。
步骤D：将步骤C的得到的滤液浓缩至超过3/4的乙酸乙酯后降至室温，加入300kg石油醚降温至8℃，静置2小时，析出月桂酰精氨酸乙酯盐酸盐晶体，离心，得到月桂酰精氨酸乙酯盐酸盐晶体，并在42℃烘干，得产品120kg，摩尔收率99.25％。
实施例4
本实施例是在实施例3的基础上进一步进行工艺放大，其生产纯化工艺采用以下步骤制备并提纯月桂酰精氨酸乙酯盐酸盐：
步骤A：室温下2000L反应釜中加入L-精氨酸100kg(574.71mol)和乙醇950kg，缓慢滴加氯化亚砜260kg(2184.87mol)，滴加过程放热，滴加温度控制到25℃以内，滴加完毕体系溶解澄清，35℃下12h反应完毕，浓缩干乙醇得到精氨酸乙酯二盐酸盐，进入下一步反应。
步骤B：在上一步反应产物中加入二氯甲烷1600kg，由于反应过程放热，先将釜内降温至5℃，再滴加三乙胺150kg(1485mol)，搅拌1h至体系溶解澄清，再滴加月桂酰氯126kg(575.97mol)，反应放热，整个反应过程控制温度在15℃以内，随着反应进行补加三乙胺使整个反应体系PH控制在7～8之间.滴加完毕，升温至25℃反应3h反应完毕，浓缩至干，得到粗产品。
步骤C：将步骤B得到的粗产品加入乙酸乙酯1800kg和水100kg，加热至30℃搅拌溶解，待体系溶解澄清，静置分层，在有机相中加入100kg饱和氯化钠水溶液，然后再加入质量分数为10％稀盐酸调节pH值为2～3，搅拌使其酸化，静置分层，再次在有机相中加入饱和氯化钠水溶液100kg，搅拌后静置分层，并用无水硫酸钠干燥有机层10min，抽滤得到滤液。
步骤D：将步骤D得到的滤液浓缩至蒸发超过2/3的乙酸乙酯后降至室温，加入800kg石油醚降温至6℃，静置2小时，析出月桂酰精氨酸乙酯盐酸盐晶体，离心，得到月桂酰精氨酸乙酯盐酸盐晶体，并在45℃烘干，得产品238kg，摩尔收率98.36％。
实施例2～4中对应的步骤D中，石油醚均可以替换为正己烷或环己烷，用于月桂酰精氨酸乙酯盐酸盐的重结晶，其产品的摩尔收率均大于97％。
采用HPLC对实施例1～4得到的产品进行检测，并采用HPLC逐步分析各步骤中的杂质含量。其检测结果如表1所示。
从实施例中可知，在实施例1中(专利WO 2013/098659 A1中实施例2的放大实施例)，产品纯度有明显下降，其纯化工艺中先加水，加稀盐酸调pH至酸性，再用乙酸乙酯加热溶解萃取过程，产品很容易发生水解，生成月桂酰精氨酸杂质。
而本发明所公开的生产纯化工艺在改进了纯化过程后，在投料量逐渐增大的批次中，产品收率有略微降低，但是产品纯度变化很小，此生产纯化工艺在放大过程中比较稳定。这个情况也验证了本发明方法在工业化生产过程中比之前文献中所提到的方法更加有效、更加稳定，所得到的产品纯度更高，质量更好。
表1
以上所述，仅是本发明的较佳实施例，并非对本发明做任何形式上的限制，凡是依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化，均落入本发明的保护范围之内。
Claims (8)
1.一种月桂酰精氨酸乙酯盐酸盐的生产纯化工艺，其特征在于，包括以下步骤：
步骤A：以乙醇做溶剂，将L-精氨酸加入体系中，在15~75℃温度下缓慢滴加二氯亚砜，搅拌下反应成酯，然后减压浓缩干燥，得到精氨酸乙酯二盐酸盐；
步骤B：将步骤A得到的精氨酸乙酯二盐酸盐加入有机溶剂中，搅拌充分溶解，并在5~15℃下分别缓慢滴加三乙胺、月桂酰氯，保持反应体系PH值在7~8之间，25~40℃下搅拌至反应完全，反应完后减压浓缩至干，得到月桂酰精氨酸乙酯；
步骤C：将步骤B得到的月桂酰精氨酸乙酯加入乙酸乙酯，保持体系温度在25~45℃之间，用水洗涤，然后在有机相中依次加入饱和氯化钠水溶液和稀盐酸，调节pH值至2~3，酸化后，再用饱和氯化钠水溶液洗涤；洗涤结束后用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩去除乙酸乙酯溶剂，得到粗产品；
步骤D：在步骤C中得到的粗产品中加入石油醚或正己烷或环己烷，降温结晶后离心，得到月桂酰精氨酸乙酯盐酸盐晶体，鼓风烘干得到产品。
2.根据权利要求1所述的一种月桂酰精氨酸乙酯盐酸盐的生产纯化工艺，其特征在于：所述有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃中的一种。
3.根据权利要求1所述的一种月桂酰精氨酸乙酯盐酸盐的生产纯化工艺，其特征在于：步骤A中，所述乙醇为L-精氨酸重量的4~10倍，二氯亚砜为L-精氨酸摩尔量的3.5~4.5倍。
4.根据权利要求1所述的一种月桂酰精氨酸乙酯盐酸盐的生产纯化工艺，其特征在于：步骤B中，所述的有机溶剂为L-精氨酸重量的10~20倍。
5.根据权利要求1所述的一种月桂酰精氨酸乙酯盐酸盐的生产纯化工艺，其特征在于：步骤B中，所述三乙胺的量为L-精氨酸的摩尔量的3~4倍，月桂酰氯的量为L-精氨酸的摩尔量的0.95~1.05倍。
6.根据权利要求1所述的一种月桂酰精氨酸乙酯盐酸盐的生产纯化工艺，其特征在于：步骤C中，所述的乙酸乙酯为L-精氨酸重量的10~20倍。
7.根据权利要求1所述的一种月桂酰精氨酸乙酯盐酸盐的生产纯化工艺，其特征在于：所述步骤C中洗涤加入的水与饱和氯化钠水溶液的质量比为1:2；所述饱和氯化钠水溶液与L-精氨酸的质量比为1~3:1。
8.根据权利要求1~7任一项所述的一种月桂酰精氨酸乙酯盐酸盐的生产纯化工艺，其特征在于：包括以下步骤：
步骤A：按照质量比为1:4~10的比例称取L-精氨酸和乙醇，并以乙醇做溶剂，将L-精氨酸加入乙醇中，搅拌溶解后，在15~75℃温度下缓慢滴加二氯亚砜，加入的二氯亚砜与L-精氨酸的摩尔比为3.5~4.5:1，搅拌下反应成酯，然后减压浓缩干燥，得到精氨酸乙酯二盐酸盐；
步骤B：将步骤A得到的精氨酸乙酯二盐酸盐加入有机溶剂中，搅拌充分溶解，并在5~15℃下分别缓慢滴加三乙胺、月桂酰氯，所述三乙胺与L-精氨酸的摩尔比为3~4:1；所述月桂酰氯与L-精氨酸的摩尔比为0.95~1.05:1；保持反应体系pH值在7~8之间，在25~40℃条件下搅拌至反应完全，反应完后减压浓缩至干，得到月桂酰精氨酸乙酯；
步骤C：将步骤B得到的月桂酰精氨酸乙酯加入L-精氨酸质量10~20倍的乙酸乙酯，保持体系温度在25~45℃之间，用与L-精氨酸质量比为1~3:1的去离子水洗涤，再在有机相中依次加入饱和氯化钠水溶液和10%的稀盐酸，调节pH至2~3，酸化后，再用与饱和氯化钠水溶液洗涤；洗涤完成后，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩至去除乙酸乙酯溶剂，得到粗产品；
步骤D：在步骤C得到的粗产品中加入与L-精氨酸质量比为5~10:1的石油醚，降温至0~10℃结晶后离心，得到月桂酰精氨酸乙酯盐酸盐晶体，并在35~45℃鼓风烘干得到产品。
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