DE69839315T2

DE69839315T2 - Verfahren zur Herstellung von einer halogenierten Verbindung

Info

Publication number: DE69839315T2
Application number: DE69839315T
Authority: DE
Inventors: Daisuke Tokushima-shi SUZUKI; Ryo Tokushima-shi Kikuchi; Masaru Tokushima-shi Yasui
Original assignee: Otsuka Chemical Co Ltd
Current assignee: Otsuka Chemical Co Ltd
Priority date: 1998-02-17
Filing date: 1998-12-10
Publication date: 2009-04-16
Anticipated expiration: 2018-12-11
Also published as: ES2303874T3; EP1319642B1; JPH11228452A; EP1319642A2; EP0976700A1; ES2224452T3; AU1505399A; DE69825262D1; CN1226245C; US6403789B1; DE69825262T2; CN1252783A; EP0976700B1; DE69839315D1; KR100317425B1; HK1027089A1; EP1319642A3; KR20010006241A; US6194567B1; JP3202960B2

Description

Technisches Gebiet
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Halogenierung einer eine Hydroxylgruppe enthaltenden Verbindung.
Technischer Hintergrund
Das Halogenierungsverfahren der Erfindung ermöglicht mit hoher Reinheit und hoher Ausbeute die Herstellung von halogenierten aromatischen Verbindungen, halogenierten heterocyclischen Verbindungen und halogenierten Cholesterinderivaten, die jeweils als Zwischenprodukt für medizinische und Agrochemikalien geeignet sind, und auch eines 7-Acylamid-3-halogencephem-Derivats, das für allgemeine Cephem-Antibiotika brauchbar ist, die für die orale Verabreichung verwendet werden.
Als ein Verfahren zur Halogenierung von Hydroxylgruppen ist gewöhnlich vorgeschlagen worden, z. B. eine Dimethylhalogeniminium-Verbindung und eine Diphenylhalogeniminium-Verbindung als Halogenierungsmittel einzusetzen.
Genauer offenbart Journal of Synthetic Organic Chemistry, 1980, 746, ein Verfahren, bei dem Dimethylformamid mit Oxalyldichlorid umgesetzt wird, um eine Dimethylchloriminium-Verbindung zu erhalten, und die Hydroxylgruppe, die an einer geradkettigen Alkylgruppe gebunden ist, durch die Verwendung der vorstehenden Chloriminium-Verbindung chloriert wird. Durch dieses Verfahren wird eine Ausbeute von 90% erhalten, eine derartig hohe Ausbeute wird aber nicht immer erhalten. Auch die Reinheit des sich ergebenden Halogenids ist höchstens etwa 80% und die Reaktionszeit ist außerordentlich lang, nämlich 24 Stunden.
Das Journal of the Pharmaceutical Society of Japan 85 (6), 544 bis 546 (1965) beschreibt ein Verfahren, in welchem Dimethylformamid mit Thionylchlorid umgesetzt wird, um eine Dimethylchloriminium-Verbindung zu bilden, und eine phenolische Hydroxylgruppe unter Verwendung dieser Verbindung chloriert wird. Dieses Verfahren besitzt aber die Nachteile, dass es nicht für eine Verbindung anwendbar ist, die an einem Benzolring neben der Hydroxylgruppe einen Substituenten aufweist, der leicht chloriert wird, und, da das Reaktionssystem stark sauer wird, dass die Anwendung auf solche beschränkt ist, die aus dem System als Kristalle unmittelbar nach der Beendigung der Reaktion abgetrennt werden können, wodurch es unpraktisch ist.
Eine Dimethylhalogeniminium-Verbindung wird auch bei der Herstellung von N-Acyl-4-chlor-1,2-dihydropyridin verwendet, das ein Zwischenprodukt für Alkaloid ist [J. Org. Chem. (1993) 58, 7732–7739]. Dieses Verfahren ist jedoch unpraktisch, da die Reaktionszeit sehr lang ist, nämlich drei Tage.
Ferner ist vorgeschlagen worden, eine Dimethylhalogeniminium-Verbindung bei der Herstellung eines 3-halogenierten Cephem-Derivats zu verwenden, das ein Zwischenprodukt für Cephalosporin-Antibiotika ist, die zur oralen Verabreichung verwendet werden ( JP-A-116095/1974 ). Bei diesem Verfahren ist aber die Ausbeute so gering wie etwa 60%, da die Acylgruppe in 7-Position zusätzlich zu der gewünschten Hydroxylgruppe in 3-Position auch chloriert wird.
In der Zwischenzeit ist ein Verfahren bekannt geworden, mit dem die Hydroxylgruppe, die an einer geradkettigen Alkylgruppe gebunden ist, die Hydroxylgruppe, die an einer geradkettigen Alkenylgruppe gebunden ist, und die Hydroxylgruppe von Cholesterin durch Verwendung von Diphenylchloriminiumchlorid chloriert werden [Chemistry Letters, Seiten 1173 bis 1174 (1984)]. Mit diesem Verfahren gelingt es aber nicht, die Nachteile, dass die Reaktionszeit lang ist, die Reinheit des sich ergebenden Halogenids gering ist und eine hohe Ausbeute nicht gewährleistet ist, zu überwinden. Dieses Verfahren ist ferner für die industrielle Produktion nicht zufriedenstellend, da die Ausbeute 90% nicht überschreitet, wenn Cholesterin oder Verbindungen, die eine Doppelbindung oder eine Etherverknüpfung in den geradkettigen Molekülen enthalten, chloriert werden.
Ein Ziel der Erfindung ist die Überwindung der Nachteile der langen Reaktionszeit, der instabilen Ausbeute, der geringen Reinheit und der Bildung von Nebenprodukten, die durch Halogenierung von etwas anderem als der gewünschten Hydroxylgruppe erhalten werden, wobei diese Nachteile den Verfahren zur Halogenierung einer Hydroxylgruppe durch Verwendung einer Dimethylhalogeniminium-Verbindung oder einer Diphenylhalogeniminium-Verbindung gemeinsam sind.
Zusammenfassung der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer halogenierten Verbindung der Formel (3) A-X (3)worin A eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe, die substituiert sein kann, eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkenylgruppe, die substituiert sein kann, ein monocyclischer oder polycyclischer, aromatischer Rest, der substituiert sein kann, ein Steroidrest oder ein monocyclischer oder polycyclischer, heterocyclischer Rest, der substituiert sein kann, ist und X ein Chloratom oder ein Bromatom ist,
welches umfasst das Umsetzen in einem organischen Lösungsmittel von mindestens einem Halogenierungsmittel ausgewählt aus Halogenierungsmitteln der Formel (1)
worin R¹ und R² gleich oder verschieden sind und jeweils Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl oder Allyl sind; X wie vorstehend definiert ist; und Y ein Chlorion, Bromion, Dichlorphosphation, Dibromphosphation, Chlorsulfonation, Bromsulfonation, Chloroxalation oder Bromoxalation ist,
und Halogenierungsmitteln der Formel (4)
worin R³ und R⁴ Methyl oder Phenyl sind; und X und Y wie vorstehend definiert sind,
und mindestens einer Verbindung ausgewählt aus niederen Alkylsulfonen, niederen Alkenylsulfonen, Arylsulfonen und heterocyclischen Sulfonen zur gleichen Zeit,
mit einer eine Hydroxylgruppe enthaltenden Verbindung der Formel (2) A-OH (2)worin A wie vorstehend definiert ist.
In Übereinstimmung mit der Erfindung können Verbindungen, die durch Halogenierung einer Hydroxylgruppe erhalten werden, in hoher Ausbeute und hoher Reinheit in kurzer Zeit hergestellt werden.
Nachdem der Erfinder umfangreiche Untersuchungen zur Lösung der Probleme im Stand der Technik ausgeführt hat, ist festgestellt worden, dass eine Vielzahl von Nachteilen, die im Fall der Verwendung einer Dimethylhalogeniminium- Verbindung bekannt sind, überwunden werden durch Ausführen einer Halogenierung von einer Hydroxylgruppe durch Verwendung einer bestimmten Dialkylhalogeniminium-Verbindung, nämlich der Verbindung, in der der Alkylteil 2 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, wodurch es ermöglicht wird, das gewünschte Halogenid in hoher Ausbeute und hoher Reinheit in kurzer Zeit herzustellen.
Wenn das Halogenierungsmittel der Erfindung verwendet wird, wird genauer gesagt unabhängig von der Struktur der die Hydroxylgruppe enthaltenden Verbindung und der Art von Substituent, der von der Hydroxylgruppe verschieden ist, nur die Hydroxylgruppe selektiv halogeniert. Z. B. werden in der Reaktion mit der 3-Hydroxycephem-Verbindung, die in JP-A-116095/1974 beschrieben ist, die Acylgruppe in 7-Position und der Lactamteil nicht halogeniert und nur die Hydroxylgruppe in 3-Position wird selektiv halogeniert. Daher kann das gewünschte Halogenid in hoher Ausbeute und hoher Reinheit hergestellt werden und die Reaktionszeit ist kurz.
Es ist von dem Erfinder auch festgestellt worden, dass der gemeinsame Einsatz einer Dimethylhalogeniminiumverbindung und einer bestimmten organischen Schwefelverbindung auch die Nachteile der Dimethylhalogeniminiumverbindung überwinden kann und nur die Hydroxylgruppe selektiv halogeniert wird, wodurch es ermöglicht wird, das gewünschte Halogenid mit hoher Ausbeute und hoher Reinheit in kurzer Zeit herzustellen.
Es folgt die Beschreibung der betreffenden Gruppen, die in der vorliegenden Beschreibung angegeben sind.
Beispiele für C₁-C₄-Alkylgruppen sind geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppen, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl und tert.-Butyl.
Beispiele für C₂-C₈-Alkenylgruppen sind geradkettige oder verzweigtkettige Alkenylgruppen, wie Vinyl, Propenyl, Butenyl, Pentenyl, Hexenyl, Isopropenyl, Isobutenyl, Isopentenyl, Octenyl und Isoprenyl.
Beispiele für monocyclische oder polycyclische, aromatische Kohlenwasserstoffgruppen sind eine Phenylgruppe, Naphthalingruppe und Anthracengruppe. Beispiele für monocyclische oder polycyclische, heterocyclische Kohlenwasserstoffgruppen sind eine Furylgruppe, Pyrrolylgruppe, Thienylgruppe, Oxazolylgruppe, Imidazolylgruppe, Thiazolylgruppe, Pyridylgruppe, Pyrazylgruppe, Pyrida zylgruppe, Morpholinylgruppe, Chinolylgruppe, Isochinolylgruppe, Indolgruppe, Indolizylgruppe, ein Penicillinrest und ein Cephalosporinrest. Beispiele für Steroidreste sind ein Androsteronsrest, ein Testosteronrest und ein Cholesterinrest.
Beispiele für C₁-C₁₅-Alkylgruppen sind geradkettige, verzweigtkettige oder cyclische Alkylgruppen, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Isopropyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Hexyl, Cyclohexyl und Pentadecanyl.
Beispiele für substituierte Oxycarbonylgruppen sind Brombutoxycarbonyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl und Allyloxycarbonyl.
Beispiele für Acylgruppen sind Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Valeryl, Benzoyl, Toluoyl und Naphthoyl.
Beispielhaft für die geschützte Aminogruppen sind Amidogruppen, wie Phenoxyacetamido, p-Methylphenoxyacetamido, p-Methoxyphenoxyacetamido, p-Chlorphenoxyacetamido, p-Bromphenoxyacetamido, Phenylacetamido, p-Methylphenylacetamido, p-Methoxyphenylacetamido, p-Chlorphenylacetamido, p-Bromphenylacetamido, Phenylmonochloracetamido, Phenyldichloracetamido, Phenylhydroxyacetamido, Thienylacetamido, Phenylacetoxyacetamido, α-Oxophenylacetamido, Benzamido, p-Methylbenzamido, p-Methoxybenzamido, p-Chlorbenzamido, p-Brombenzamido, Phenylglycylamido, Phenylglycylamido, das geschütztes Amino aufweist, p-Hydroxyphenylglycylamido, p-Hydroxyphenylglycylamido, das geschütztes Amino und/oder geschütztes Hydroxyl aufweist, usw., Imidogruppen wie Phthalimido, Nitrophthalimido, usw., neben den Gruppen, die in Theodora W. Greene, 1981, "Protective Groups in Organic Synthesis" (hier im Folgenden bloß als "Literatur" bezeichnet), Kapitel 7 (Seiten 218–287) offenbart sind. Beispiele für Schutzgruppen für das Amino der Phenylglycylamidogruppe und der p-Hydroxyphenylglycylamidogruppe sind jene, die in der Literatur, Kapitel 7 (Seiten 218–287) offenbart sind. Beispiele für Schutzgruppen für das Hydroxyl der p-Hydroxyphenylglycylamidogruppe sind jene, die in der Literatur, Kapitel 2 (Seiten 10–72) offenbart sind.
Ferner sind auch Gruppen der Formel (A)
enthalten, worin Ri und Rj gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, eine C₁-C₁₅-Alkylgruppe, eine aromatische Kohlenwasserstoffgruppe oder eine heterocyclische Kohlenwasserstoffgruppe sind oder sie können unter Bildung einer cyclischen Gruppe miteinander verbunden sein.
Beispiele für die C₁-C₁₅-Alkylgruppe, die aromatische Kohlenwasserstoffgruppe und die heterocyclische Kohlenwasserstoffgruppe sind die gleichen wie vorstehend angegeben. Beispiele für die vorstehend genannte cyclische Gruppe sind eine C₄-C₈-Cycloalkylgruppe (z. B. Cyclobutyl, Cyclohexyl, Cyclooctyl usw.), einschließlich Kohlenstoff gebunden an N, und aromatische Gruppen (z. B. Phenyl, Tolyl, Naphthyl, usw.).
Beispiele für niedere Alkoxygruppen sind geradkettige oder verzweigtkettige C₁-C₄-Alkoxygruppen, wie Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, sek.-Butoxy und tert.-Butoxy. Beispiele für cyclische Amino-Schutzgruppen sind eine Phthaloylgruppe und eine Nitrophthaloylgruppe. Beispiele für die Schutzgruppe für Carbonsäure sind eine Allylgruppe, Benzylgruppe, p-Methoxybenzylgruppe, p-Nitrobenzylgruppe, Diphenylmethylgruppe, Trichlormethylgruppe, Trichlorethylgruppe und tert.-Butylgruppe neben einer Vielzahl von Gruppen, wie sie im fünften Kapitel der vorstehend genannten Literatur (Seiten 152–192) beschrieben sind.
In der Erfindung können die Dialkylhalogeniminiumverbindungen der Formel (1) als Halogenierungsmittel für eine Hydroxylgruppe eingesetzt werden. Beispiele für diese Dialkylhalogeniminiumverbindungen sind eine Diethylhalogeniminiumverbindung, Diisopropylhalogeniminiumverbindung, Dibutylhalogeniminiumverbindung, Diallylhalogeniminiumverbindung, Methylethylhalogeniminiumverbindung, Ethylpropylhalogeniminiumverbindung, Ethylbutylhalogeniminiumverbindung und Ethylpentylhalogeniminiumverbindung. Von diesen ist die Dialkylhalogeniminiumverbindung bevorzugt, in der R¹ und R² die gleiche Gruppe sind, und besonders bevorzugt ist die Diethylhalogeniminiumverbindung. Die Dialkylhalogeniminiumverbindungen können einzeln oder in Kombination von mindestens zwei von ihnen verwendet werden.
Die Dialkylhalogeniminiumverbindungen oder Diallylhalogeniminiumverbindungen der Formel (1) (hier im folgenden werden beiden einfach als Dialkylhalogeniminiumverbindungen bezeichnet) können z. B. hergestellt werden, indem man Dialkylformamid oder Diallylformamid der folgenden Formel mit einem Halogenierungsmittel in einem organischen Lösungsmittel reagieren lässt
worin R¹ und R² gleich oder verschieden sind und jeweils gleich wie vorstehend angegeben sind.
Das hier verwendete organische Lösungsmittel ist nicht besonders beschränkt, sofern es keine nachteilige Wirkung auf die Reaktion zwischen dem Diethylformamid und dem Halogenierungsmittel bewirkt. Es gibt z. B. niedere Alkylester von niederen Carbonsäuren, wie Methylformiat, Ethylformiat, Propylformiat, Butylformiat, Methylacetat, Ethylacetat, Propylacetat, Butylacetat, Methylpropionat und Ethylpropionat, Ketone, wie Aceton, Methylethylketon, Methylpropylketon, Methylbutylketon, Methylisobutylketon und Diethylketon, Ether, wie Diethylether, Ethylpropylether, Ethylbutylether, Dipropylether, Diisopropylether, Dibutylether, Methylcellosolve und Dimethoxyethan, cyclische Ether, wie Tetrahydrofuran, Dioxan und Dioxolan, Nitrile, wie Acetonitril, Propionitril, Butyronitril, Isobutyronitril und Valeronitril, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol, Chlorbenzol und Anisol, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, Chloroform, Dichlorethan, Trichlorethan, Dibromethan, Propylendichlorid und Tetrachlorkohlenstoff, aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Pentan, Hexan, Heptan und Octan, und Cycloalkane, wie Cyclopentan, Cyclohexan, Cycloheptan und Cyclooctan. Sie können allein oder in einer Kombination von mindestens zwei von ihnen verwendet werden. Falls gewünscht, können diese organischen Lösungsmittel vor dem Einsatz vorher wasserfrei gemacht werden, z. B. durch Molekularsiebe. Obwohl die Menge des organischen Lösungsmittels nicht besonders beschränkt ist, beträgt sie gewöhnlich etwa 1 bis 100 l, bevorzugt etwa 5 bis 50 l, pro 1 kg des Dialkylformamids oder Diallylformamids.
Als Halogenierungsmittel kann irgendein in der Technik bekanntes verwendet werden. Dies sind z. B. Phosgen, Oxalyldichlorid, Thionylchlorid, Phosphorpentachlorid, Phosphortrichlorid, Phosphoroxychlorid, Carbonyldibromid, Oxalylbromid, Thionylbromid, Phosphorbromid und Phosphoroxybromid. Die Halogenierungsmittel können allein oder in Kombination von mindestens zwei von ihnen verwendet werden. Obwohl die Menge an Halogenierungsmittel nicht besonders beschränkt ist, beträgt sie gewöhnlich 0,5 bis 10 Äquivalente zu Dialkylformamid oder Diallylformamid. Falls notwendig kann das Halogenierungsmittel weiter zugegeben werden, bis das Dialkylformamid oder Diallylformamid verbraucht ist.
Die vorstehende Reaktion wird gewöhnlich bei Temperaturen von etwa –78 bis 60°C, bevorzugt etwa 0 bis 30°C, durchgeführt und die Reaktion ist gewöhnlich in etwa 0,5 bis 20 h, bevorzugt etwa 0,5 bis 8 h, abgeschlossen. Nach Beendigung der Reaktion wird die Reaktionsmischung durch gewöhnliche Mittel gereinigt, wie Konzentrierung, wodurch das Halogenierungsmittel der Erfindung (Dialkylhalogeniminium-Verbindung) isoliert wird. Alternativ kann die Reaktionsmischung, die das Halogenierungsmittel der Erfindung enthält, direkt ohne Reinigung für die Halogenierungsreaktion der Hydroxylgruppe verwendet werden.
Ein Verfahren zur Halogenierung der Hydroxylgruppe nach der Erfindung wird beschrieben. In der Erfindung werden Halogenide der Formel (3) (hier im Folgenden als "Halogenid (3)" bezeichnet) hergestellt durch Umsetzen mindestens eines der Halogenierungsmittel der Formel (1) oder (4) (hier im Folgenden als "Halogenierungsmittel (1) oder (4)" bezeichnet) und mindestens einer Verbindung ausgewählt aus niederen Alkylsulfonen, niederen Alkenylsulfonen, Arylsulfonen und heterocyclischen Sulfonen mit einer eine Hydroxylgruppe enthaltenden Verbindung der folgenden Formel (2) (hier im Folgenden als "Hydroxyl enthaltende Verbindung (2)" bezeichnet) in einem organischen Lösungsmittel.
Die die Hydroxylgruppe enthaltende Verbindung ist nicht besonders beschränkt und alle organischen Verbindungen, die eine Hydroxylgruppe im Molekül aufweisen, können verwendet werden. Es gibt z. B. die folgenden Verbindungen (5) bis (12). Beispiele für Substituenten sind eine Arylgruppe und eine niedere Alkoxycarbonylgruppe. Beispiele für die niedere Alkoxygruppe der niederen Alkoxycarbonylgruppe sind Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.

Verbindung (5): geradkettiger oder verzweigtkettiger Alkylalkohol, in dem der Alkylteil 1 bis 15 Kohlenstoffatome aufweist und substituiert sein kann.
Verbindung (6): geradkettiger oder verzweigtkettiger Alkenylalkohol, in dem der Alkenylteil 2 bis 8 Kohlenstoffatome aufweist und substituiert sein kann.
Verbindung (7): 3-β-Cholesterin
Verbindung (8): Verbindungen der Formel (8):
worin R⁵ bis R⁸ gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, eine niedere C₁-C₄-Alkylgruppe, eine Nitrogrupe, eine Hydroxylgruppe, eine Carboxylgruppe oder eine substituierte Oxycarbonylgruppe sind.
Verbindung (9): Verbindungen der Formeln (9a) bis (9c):
worin R⁹ eine geradkettige oder verzweigtkettige C₁-C₁₅-Alkylgruppe, eine geradkettige oder verzweigtkettige C₂-C₈-Alkenylgruppe, Cyclohexylgruppe oder Phenylgruppe ist und Ra ein Wasserstoffatom oder eine substituierte Oxycarbonylgruppe ist.
Verbindung (10): Verbindungen der Formel (10):
worin R¹⁰ ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe oder eine geschützte Aminogruppe ist, R¹¹ ein Wasserstoffatom oder eine C₁-C₄-Alkoxygruppe ist, alternativ R¹⁰ und R¹¹ miteinander verbunden sein können, um eine cyclische Amino-Schutzgruppe zu bilden, und R¹² ein Wasserstoffatom oder eine Carbonsäure-Schutzgruppe ist.
Verbindung (11): Verbindungen der Formel (11):
worin R¹³ bis R¹⁶ gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, eine C₁-C₄-Alkylgruppe, eine Nitrogruppe, eine Hydroxylgruppe, eine Carboxylgruppe oder eine substituierte Oxycarbonylgruppe sind und n 1 oder 2 ist.
Verbindung (12): Verbindung der Formel XII:

Von diesen sind Verbindungen (5) bis (10) bevorzugt und Verbindungen (7) bis (10) bevorzugter, wobei Verbindungen (9) und (10) am meisten bevorzugt sind und am besten Verbindung (10) ist.
Als organisches Lösungsmittel können jene, die bei der Herstellung des Halogenierungsmittels (1) der Erfindung (die vorstehend genannten) verwendet werden, verwendet werden. Es ist auch möglich, Amide enthaltend Dimethylacetoamid, Dimethylimidazolidinon und ein cyclisches Amid wie N-Methyl-2-pyrrolidon zu verwenden. Sie können allein oder in einer Kombination von mindestens zwei von ihnen verwendet werden. Die Menge des organischen Lösungsmittels ist nicht besonders beschränkt und kann in geeigneter Weise aus einem weiten Bereich ausgewählt werden. Sie ist jedoch gewöhnlich etwa 1 bis 200 l, bevorzugt etwa 5 bis 20 l, pro 1 kg der die Hydroxylgruppe enthaltenden Verbindung (2).
Die Menge des Halogenierungsmittels (1) ist nicht besonders beschränkt und kann in geeigneter Weise aus einem weiten Bereich ausgewählt werden. Sie ist aber gewöhnlich 0,1 bis 10 Äquivalente, bevorzugt 0,5 bis 2,0 Äquivalente, zur die Hydroxylgruppe enthaltenden Verbindung (2). Die Halogenierungsverbindung (1) kann nach Bedarf zugegeben werden, bis die die Hydroxylgruppe enthaltende Verbindung (2) im Reaktionssystem verbraucht ist.
Die vorstehende Reaktion wird mit oder ohne Rühren gewöhnlich bei Temperaturen von etwa –78 bis 60°C, bevorzugt etwa 0 bis 30°C, durchgeführt und die Reaktion wird gewöhnlich in etwa 0,5 bis 20 h, bevorzugt etwa 0,5 bis 8 h, beendet. Falls notwendig, kann die Reaktion auch in einem verschlossenen Behälter oder in Anwesenheit von einem Inertgas, z. B. Stickstoffgas, durchgeführt werden. Das sich ergebende Halogenid (3) wird ohne weiteres durch gewöhnliche Reini gungsoperationen, wie Konzentrierung, Destillation, Chromatographie und Kristallisation, gewonnen.
Für das Halogenierungsmittel (4) können die Art und Menge des eingesetzten organischen Lösungsmittels, die Menge des Halogenierungsmittels und die Reaktionsbedingungen, wie die Reaktionstemperatur und -zeit, gleich wie im Fall des Halogenierungsmittels (1) sein.
Beispiele für das niedere Alkylsulfon, niedere Alkenylsulfon, Arylsulfon und heterocyclische Sulfon (sofern nicht anders angegeben hier als "Sulfone" bezeichnet) sind Dimethylsulfon, Diethylsulfon, Dipropylsulfon, Diisopropylsulfon, Dibutylsulfon, Diisobutylsulfon, Methylethylsulfon, Methylpropylsulfon, Methylbutylsulfon, Ethylpropylsulfon, Ethylbutylsulfon, Divinylsulfon, Dipropenylsulfon, Vinylpropenylsulfon, Diphenylsulfon, Ditoluylsulfon und Dipyridylsulfon. Sulfone können allein oder in Kombination von mindestens zwei von ihnen verwendet werden. Die Menge der Sulfone ist nicht besonders beschränkt und kann aus einem breiten Bereich in geeigneter Weise ausgewählt werden. Sie beträgt aber gewöhnlich etwa 0,1 bis 20 Mol-%, bevorzugt etwa 3 bis 10 Mol-%, zu der die Hydroxylgruppe enthaltenden Verbindung (2).
Nach einem anderen Aspekt der Erfindung werden Halogenide bereitgestellt, indem unter Verwendung von Dialkylformamid oder Diallylformamid selbst als organischem Lösungsmittel ein bekanntes Halogenierungsmittel damit umgesetzt wird, um das Halogenierungsmittel (1) und/oder das Halogenierungsmittel (4) der Erfindung im Reaktionssystem zu bilden, und die die Hydroxylgruppe enthaltende Verbindung (2) wird dann in das Reaktionssystem gegeben. In diesem Fall können die Reaktionsbedingungen, wie die Menge des Dialkylformamids oder Diallylformamids, die Menge des Halogenierungsmittels (1) und/oder des Halogenierungsmittels (4), die Art und Menge der Sulfone und die Reaktionstemperatur und -zeit, die gleichen wie früher angegeben sein. Bei Bedarf kann die Reaktion auch in einem verschlossenen Behälter oder in Anwesenheit eines Inertgases, z. B. Stickstoffgas, durchgeführt werden. Das sich ergebende Halogenid (3) wird ohne weiteres durch gewöhnliche Reinigungsoperation, wie Konzentrierung, Destillation, Chromatographie und Kristallisation, gewonnen.
Beste Art zur Durchführung der Erfindung
Die folgenden Herstellungsbeispiele (Herstellung des Halogenierungsmittels (1) oder des Halogenierungsmittels (4)), Beispiele und Vergleichsbeispiele werden angegeben, um die vorliegende Erfindung weiter zu definieren.
Herstellungsbeispiel 1
Die Atmosphäre eines 300 ml Vierhalskolbens, der mit einem Thermometer, einem Calciumchlorid-Rohr und einem Rührer versehen war, wurde durch Argongas ersetzt und 50 ml Methylenchlorid und 4,3 g N,N-Diethylformamid wurden in den Kolben gegeben und dann wurde unter Eiskühlung gerührt. Dann wurden 5,23 ml Oxalyldichlorid über eine Spritze zugegeben und es wurde weiter unter Eiskühlung für 1 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum konzentriert und dann mit 50 ml Ethylether kristallisiert, um 6,4 g N,N-Diethylchloriminiumchlorid (1a) herzustellen.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1,45 (t, J = 7,4 Hz, 6H), 4,23 (brs, 4H), 10,94 (s, 1H)
Herstellungsbeispiel 2
Das Verfahren wurde auf die gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 1 durchgeführt, außer dass 6,0 g N,N-Di-n-propylformamid anstelle von 4,3 g N,N-Diethylformamid eingesetzt wurden, um 8,8 g N,N-Di-n-propylchloriminiumchlorid (1b) herzustellen.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1,39 (t, J = 7,4 Hz, 6H), 3,75 (m, 2H), 3,95 (m, 2H), 4,34 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 4,44 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 10,71 (s, 1H)
Herstellungsbeispiel 3
Das Verfahren wurde auf die gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 1 durchgeführt, außer dass 6,1 g N,N-Diisopropylformamid anstelle von 4,3 g N,N-Diethylformamid verwendet wurden, um 8,7 g N,N-Diisopropylchloriminiumchlorid (1c) herzustellen.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1,41 (m, 12H), 3,81 (m, 1H), 4,20 (m, 1H), 10,93 (s, 1H)
Herstellungsbeispiel 4
Das Verfahren wurde auf die gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 1 durchgeführt, außer dass 7,6 g N,N-Di-n-butylformamid anstelle von 4,3 g N,N-Diethylformamid verwendet wurden, um 11,3 N,N-Di-n-butylchloriminiumchlorid (1d) zu erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1,37 (t, J = 7,4 Hz, 6H), 3,89 (m, 8H, 4,14 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 10,75 (s, 1H)
Herstellungsbeispiel 5
Das Verfahren wurde auf die gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 1 durchgeführt, außer dass 5,7 g N,N-Di-allylformamid anstelle von 4,3 g N,N-Diethylformamid verwendet wurden, um 8,5 g N,N-Di-allylchloriminiumchlorid (1e) herzustellen.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 3,56 (d, J = 7,5 Hz, 4H), 5,35 (m, 4H), 6,10 (m, 2H), 10,94 (s, 1H)
Herstellungsbeispiel 6
In einen getrockneten 50 ml Spitzkolben wurden 35 ml wasserfreies Diethylformamid gegeben und dann wurden 4,2 g Phosphoroxychlorid bei Raumtemperatur dazugegeben. Die Mischung wurde bei 30°C für 1 h gerührt, um eine Lösung von der Diethylchloriminiumchlorid-Verbindung in Diethylformamid zu ergeben.
Herstellungsbeispiel 7
Das Verfahren wurde auf die gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 6 durchgeführt, außer dass wasserfreies Dimethylformamid anstelle des wasserfreien Diethylformamids verwendet wurde, um eine Lösung der Dimethylchloriminiumchlorid-Verbindung in Dimethylformamid herzustellen.
Beispiel 1
Herstellung von Diphenylmethyl(6R,7R)-7-phenylacetamid-3-chlor-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]octo-2-en-2-carboxylat (3a):
In einen 300 ml Vierhalskolben, der mit einem Thermometer, einem Calciumchlorid-Rohr und einem Rührer versehen war, wurden 12,5 g Diphenylmethyl(6R,7R)-7-phenylacetamid-3-hydroxy-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylat (2a) (Reinheit: 90%, 22,5 mmol) gegeben und dann wurden 70 ml wasserfreies Dimethylformamid dazugegeben und unter Rühren bei Raumtemperatur gelöst. Zu dieser Lösung wurden die Diethylformamid-Lösung der Dimethylchloriminiumchlorid-Verbindung aus Herstellungsbeispiel 7 und 118 mg (5 mol-%) Dimethylsulfon unter Eiskühlung zugegeben. Nachdem die Reaktionsmischung weitere 6 h bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde sie in 1 l Eiswasser gegossen. Die ausgeschiedenen Kristalle wurden filtriert und dann mit einer geringen Wassermenge gewaschen und anschließend wurde im Vakuum getrocknet, um 11,5 g der gewünschten Verbindung (3a) zu erhalten (Reinheit: 95%, Ausbeute 94%).
¹H-NMR (DMSO) δ ppm 3,52 (AB q., 2H, J = 12 Hz), 3,96 (AB q., 2H, J = 15 Hz), 5,21 (d, 1H, 5,5 Hz), 5,78 (dd, 1H, 7,5 Hz, 5,5 Hz), 6,97 (s, 1H), 7,18-7,49 (m, 15H), 9,20 (d, 1H, 7,5 Hz)
Beispiel 2
Herstellung von p-Methoxybenzyl(6R,7R)-7-phenylacetamid-3-chlor-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylat (3b):
In einen 300 ml Vierhalskolben, der mit einem Thermometer, einem Calciumchlorid-Rohr und einem Rührer versehen war, wurden 11,4 g p-Methoxybenzyl(6R,7R)-7-phenylacetamid-3-hydroxy-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylat (2b) (Reinheit: 92%, 23,1 mmol) gegeben und dann wurden 70 ml wasserfreies Dimethylformamid dazugegeben und unter Rühren bei Raumtemperatur gelöst. Zu dieser Lösung wurde die Dimethylformamid-Lösung der Dimethylchloriminiumchlorid-Verbindung aus Herstellungsbeispiel 7 und 118 mg (5 mol-%) Dimethylsulfon unter Eiskühlung zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 behandelt, um 10,8 g der gewünschten Verbindung (3b) herzustellen. (Reinheit: 96%, Ausbeute 95%).
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm 3,42 (d, 1H, J = 17,8 Hz), 3,72 (d, 1H, J = 17,8 Hz), 3,58 (d, 1H, J = 16,4 Hz), 3,64 (d, 1H, J = 16,4 Hz), 3,79 (s, 3H), 4,96 (d, 1H, 5,1 Hz), 5,21 (s, 2H), 5,79 (dd, 1H, 9,2 Hz, 5,1 Hz), 6,39 (d, 1H, 9,2 Hz), 6,82-7,40 (m, 9H)
Beispiel 3
Herstellung von Diphenylmethyl(6R,7R)-7-phthalimid-3-chlor-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylat (3c):
In einen 300 ml Vierhalskolben, der mit einem Thermometer, einem Calciumchlorid-Rohr und einem Rührer versehen war, wurden 12,7 g Diphenylmethyl(6R,7R)-7-phthalimid-3-hydroxy-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxylat (2c) (Reinheit: 95%, 23,8 mmol) gegeben und dann wurden 70 ml wasserfreies Dimethylformamid dazugegeben und unter Rühren bei Raumtemperatur gelöst. Zu dieser Lösung wurden die Dimethylformamid-Lösung der Dimethylchloriminiumchlorid-Verbindung aus Herstellungsbeispiel 7 und 118 mg (5 mol-%) Dimethylsulfon unter Eiskühlung zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 behandelt, um 13,1 g der gewünschten Verbindung (3c) herzustellen (Reinheit: 90%, Ausbeute 93%).
¹H-NMR (CDCl₃) δ 4,19-4,90 (m, 2H), 4,625 (AB q., d, 2H, J = 5,5 Hz), 5,975 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 6,970 (s, 1H), 7,21-7,62 (m, 10H), 7,76-7,94 (m, 4H)
Beispiel 4
Herstellung der Verbindung (3a):
In einen 300 ml Vierhalskolben, der mit einem Thermometer, einem Calciumchlorid-Rohr oder einem Rührer versehen war, wurden 12,5 g Verbindung (2a) (Reinheit: 90%, 22,5 mmol) zugegeben und dann wurden 70 ml wasserfreies Dimethylformamid dazugegeben und unter Rühren bei Raumtemperatur gelöst. Zu dieser Lösung wurde die Diethylformamidlösung der Diethylchloriminiumchlorid-Verbindung aus Herstellungsbeispiel 6 und 118 mg (5 mol-%) Dimethylsulfon unter Eiskühlung zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 behandelt, um 12,2 g der gewünschten Verbindung (3a) (Reinheit: 92%, Ausbeute 96%) zu erhalten. Diese war im ¹H-NMR (DMSO)-Spektrum identisch mit Beispiel 1.
Beispiel 5
Herstellung der Verbindung (3a):
In einen 300 ml Vierhalskolben, der mit einem Thermometer, einem Calciumchlorid-Rohr oder einem Rührer versehen war, wurden 12,5 g Verbindung (2a) (Reinheit: 90%, 22,5 mmol) zugegeben und dann wurden 70 ml wasserfreies Dimethylformamid dazugegeben und unter Rühren bei Raumtemperatur gelöst. Zu dieser Lösung wurde die Dimethylformamidlösung der Dimethylchloriminiumchlorid-Verbindung aus Herstellungsbeispiel 7 und 154 mg (5 mol-%) Diethylsulfon unter Eiskühlung zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 behandelt, um 11,6 g der gewünschten Verbindung (3a) (Reinheit: 95%, Ausbeute 95%) zu erhalten. Diese war im ¹H-NMR (DMSO)-Spektrum identisch mit Beispiel 1.
Beispiel 6
Herstellung der Verbindung (3a):
In einen 300 ml Vierhalskolben, der mit einem Thermometer, einem Calciumchlorid-Rohr oder einem Rührer versehen war, wurden 12,5 g Verbindung (2a) (Reinheit: 90%, 22,5 mmol) zugegeben und dann wurden 70 ml wasserfreies Dimethylformamid dazugegeben und unter Rühren bei Raumtemperatur gelöst. Zu dieser Lösung wurde die Dimethylformamidlösung der Dimethylchloriminiumchlorid- Verbindung aus Herstellungsbeispiel 7 und 274 mg (5 mol-%) Diphenylsulfon unter Eiskühlung zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 behandelt, um 11,8 g der gewünschten Verbindung (3a) (Reinheit: 90%, Ausbeute 91%) zu erhalten. Diese war im ¹H-NMR (DMSO)-Spektrum identisch mit Beispiel 1.
Beispiel 7
Herstellung von N-[(Benzyloxy)carbonyl]-4-chlor-2-cyclohexyl-1,2-dihydropyridin (3d):
In einen 300 ml Vierhalskolben, der mit einem Thermometer, einem Calciumchlorid-Rohr und einem Rührer versehen war, wurden 7,2 g (23 mmol) N-[(Benzyloxy)carbonyl]-2-cyclohexyl-2,3-dihydro-4-pyridon (2d) gegeben und dann wurden 70 ml wasserfreies Dimethylformamid dazugegeben und unter Rühren bei Raumtemperatur gelöst. Zu dieser Lösung wurden die Dimethylformamid-Lösung der Dimethylchloriminiumchlorid-Verbindung aus Herstellungsbeispiel 7 und 118 mg (5 mol-%) Dimethylsulfon unter Eiskühlung zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur weitere 6 h gerührt und dies wurde in 1 l Eiswasser gegeben und dann mit 50 ml Ethylacetat extrahiert. Nach Trocknung mit wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde dies einer Konzentrierung unter vermindertem Druck unterworfen und dann über Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt, um 7,6 g der gewünschten Verbindung (3d) (Reinheit: 96%, Ausbeute 96%) als farbloses, transparentes Öl herzustellen. Dieses war mit der Standardprobe im ¹H-NMR (CDCl₃)-Spektrum identisch.
Beispiel 8
Herstellung von 2-Chlor-5-tert.-butyl-1,3-dinitrobenzol (3e):
In einen 300 ml Vierhalskolben, der mit einem Thermometer, einem Calciumchlorid-Rohr und einem Rührer versehen war, wurden 5,5 g (23 mmol) 4-tert.-Butyl-2,6-dinitrophenol (2e) gegeben und dann wurden 70 ml wasserfreies Dimethylformamid dazugegeben und unter Rühren bei Raumtemperatur gelöst. Zu dieser Lösung wurde die Dimethylformamid-Lösung der Dimethylchloriminiumchlorid-Verbindung aus Herstellungsbeispiel 7 und 118 mg (5 mol-%) Dimethylsulfon zugegeben. Nachdem die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur weitere 6 h gerührt worden war, wurde sie in 1 l Eiswasser gegeben. Die ausgefallenen Kristalle wurden filtriert und dann mit einer geringen Menge gekühltem Methanol gewaschen und anschließend im Vakuum getrocknet, um 6,0 g der gewünschten Verbindung (3e) herzustellen (Reinheit: 92%, Ausbeute 92%). Der Schmelzpunkt (113 bis 115°C) ähnelte dem der Standardprobe (115°C).
Beispiel 9
Herstellung von 3-α-Chlorcholestan (3f):
In einen 300 ml Vierhalskolben, der mit einem Thermometer, einem Calciumchlorid-Rohr und einem Rührer versehen war, wurden 8,9 g (23 mmol) 3-β-Cholestanol (2f) gegeben und dann wurden 70 ml wasserfreies Dimethylformamid dazugegeben und unter Rühren bei Raumtemperatur gelöst. Zu dieser Lösung wurden die Dimethylformamid-Lösung der Dimethylchloriminiumchlorid-Verbindung aus Herstellungsbeispiel 7 und 118 mg (5 mol-%) Dimethylsulfon unter Eiskühlung zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 behandelt, um 9,6 g der gewünschten Verbindung (3f) herzustellen (Reinheit: 93%, Ausbeute 95%). Der Schmelzpunkt (105 bis 106°C) ähnelte dem der Standardprobe (104°C).
Beispiel 10
Herstellung von 4,4-Ethylendioxypentan-1-chlorid (3g):
In einen 300 ml Vierhalskolben, der mit einem Thermometer, einem Calciumchlorid-Rohr und einem Rührer versehen war, wurden 3,4 g (23 mmol) 4,4-Ethylendioxypentan-1-ol (2g) gegeben und dann wurden 70 ml wasserfreies Dimethylformamid dazugegeben und unter Rühren bei Raumtemperatur gelöst. Zu dieser Lösung wurden die Dimethylformamid-Lösung der Dimethylchloriminiumchlorid-Verbindung aus Herstellungsbeispiel 7 und 118 mg (5 mol-%) Dimethylsulfon unter Eiskühlung zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 7 behandelt, um 3,8 g der gewünschten Verbindung (3g) (Reinheit: 94%, Ausbeute 95%) als farbloses, transparentes Öl herzustellen. Dieses war mit der Standardprobe im ¹H-NMR (CDCl₃)-Spektrum identisch.
Vergleichsbeispiel 1
Herstellung der Verbindung (3a):
In einen 300 ml Vierhalskolben, der mit einem Thermometer, einem Calciumchlorid-Rohr und einem Rührer versehen war, wurden 12,5 g der Verbindung (2a) (Reinheit: 90%, 22,5 mmol) gegeben und dann wurden 70 ml wasserfreies Diethylformamid dazugegeben und unter Rühren bei Raumtemperatur gelöst. Zu dieser Lösung wurde die Dimethylformamid-Lösung der Dimethylchloriminiumchlorid-Verbindung aus Herstellungsbeispiel 7 unter Eiskühlung zugegeben.
Nachdem die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur weitere 24 h gerührt worden war, wurde sie in 1 l Eiswasser gegeben. Die abgeschiedenen Kristalle wurden filtriert und dann mit einer geringen Wassermenge gewaschen und anschließend im Vakuum getrocknet, um 12,1 g der beabsichtigten Verbindung (3a) herzustellen (Reinheit: 80%, Ausbeute 83%). Diese war im ¹H-NMR (DMSO)-Spektrum mit Beispiel 1 identisch.
Vergleichsbeispiel 2
Herstellung der Verbindung (3b):
In einen 300 ml Vierhalskolben, der mit einem Thermometer, einem Calciumchlorid-Rohr und einem Rührer versehen war, wurden 11,4 g der Verbindung (2b) (Reinheit: 92%, 23,1 mmol) gegeben und dann wurden 70 ml wasserfreies Diethylformamid dazugegeben und unter Rühren bei Raumtemperatur gelöst. Zu dieser Lösung wurde die Dimethylformamid-Lösung der Dimethylchloriminiumchlorid-Verbindung aus Herstellungsbeispiel 7 unter Eiskühlung zugegeben.
Die Reaktionsmischung wurde auf die gleiche Weise wie in Vergleichsbeispiel 2 behandelt, um 10,7 g der beabsichtigten Verbindung (3b) herzustellen. (Reinheit: 81%, Ausbeute 80%). Diese war im ¹H-NMR-Spektrum (CDCl₃) mit Beispiel 3 identisch.

Claims

Verfahren zur Herstellung einer halogenierten Verbindung der Formel (3) A-X (3)worin A eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe, die substituiert sein kann, eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkenylgruppe, die substituiert sein kann, ein monocyclischer oder polycyclischer aromatischer Rest, der substituiert sein kann, ein Steroidrest oder ein monocyclischer oder polycyclischer heterocyclischer Rest, der substituiert sein kann, ist und X ein Chloratom oder ein Bromatom ist, welches umfasst das Umsetzen in einem organischen Lösungsmittel von mindestens einem Halogenierungsmittel ausgewählt aus Halogenierungsmitteln der Formel (1)
worin R¹ und R² gleich oder verschieden sind und jeweils Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl oder Allyl sind; X wie vorstehend definiert ist und Y ein Chlorion, Bromion, Dichlorphosphation, Dibromphosphation, Chlorsulfonation, Bromsulfonation, Chloroxalation oder Bromoxalation ist, und Halogenierungsmitteln der Formel (4)
worin R³ und R⁴ Methyl oder Phenyl sind und X und Y wie vorstehend definiert sind, und gleichzeitig mindestens einer Verbindung ausgewählt aus niederen Alkylsulfonen, niederen Alkenylsulfonen, Arylsulfonen und heterocyclischen Sulfonen, mit einer eine Hydroxylgruppe enthaltenden Verbindung der Formel (2) A-OH (2)worin A wie vorstehend definiert ist.
Verfahren nach Anspruch 1, worin die eine Hydroxylgruppe enthaltende Verbindung (2) ausgewählt ist aus mindestens einer der Verbindungen (5) bis (12): Verbindung (5): geradkettiger oder verzweigtkettiger Alkylalkohol, bei dem der Alkylteil 1 bis 15 Kohlenstoffatome aufweist und substituiert sein kann, Verbindung (6): geradkettiger oder verzweigtkettiger Alkenylalkohol, bei dem der Alkenylteil 2 bis 8 Kohlenstoffatome aufweist und substituiert sein kann, Verbindung (7): 3-β-Cholesterol, Verbindung (8): Verbindungen der Formel (8):
worin R⁵ bis R⁸ gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, eine C₁-C₄-Niederalkylgruppe, Nitrogruppe, Hydroxylgruppe, Carboxylgruppe oder substituierte Oxycarbonylgruppen sind, Verbindung (9): Verbindungen der Formeln (9a) bis (9c):
worin R⁹ eine geradkettige oder verweigtkettige C₁-C₁₅-Alkylgruppe, eine geradkettige oder verzweigtkettige C₂-C₈-Alkenylgruppe, Cyclohexylgruppe oder Phenylgruppe ist und Ra ein Wasserstoffatom oder eine substituierte Oxycarbonylgruppe ist, Verbindung (10): Verbindungen der Formel (10):
worin R¹⁰ ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe oder eine geschützte Aminogruppe ist, R¹¹ ein Wasserstoffatom oder eine C₁-C₄-Alkoxygruppe ist, wobei alternativ R¹⁰ und R¹¹ miteinander verbunden sein können, um eine cyclische Amino-Schutzgruppe zu bilden, und R¹² ein Wasserstoffatom oder eine Carbonsäure-Schutzgruppe ist, und Verbindung (11): Verbindungen der Formel (11):
worin R¹³ bis R¹⁶ gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, eine C₁-C₄-Alkylgruppe, Nitrogruppe, Hydroxylgruppe, Carboxylgruppe oder eine substituierte Oxycarbonylgruppe sind und n 1 oder 2 ist, Verbindung (12): Verbindungen der Formel XII:
Verfahren nach Anspruch 2, worin die eine Hydroxylgruppe enthaltende Verbindung (2) mindestens eine ist, die aus den Verbindungen (5) bis (10) ausgewählt ist.
Verfahren nach Anspruch 3, worin die eine Hydroxylgruppe enthaltende Verbindung (2) mindestens eine ist, die aus den Verbindungen (7) bis (10) ausgewählt ist.
Verfahren nach Anspruch 4, worin die eine Hydroxylgruppe enthaltende Verbindung (2) mindestens eine ist, die aus den Verbindungen (9) und (10) ausgewählt ist.
Verfahren nach Anspruch 5, worin die eine Hydroxylgruppe enthaltende Verbindung (2) eine Verbindung (10) ist.