ES2224452T3 - Procedimiento de halogenacion de grupo hidroxilo. - Google Patents
Procedimiento de halogenacion de grupo hidroxilo.Info
- Publication number
- ES2224452T3 ES2224452T3 ES98959149T ES98959149T ES2224452T3 ES 2224452 T3 ES2224452 T3 ES 2224452T3 ES 98959149 T ES98959149 T ES 98959149T ES 98959149 T ES98959149 T ES 98959149T ES 2224452 T3 ES2224452 T3 ES 2224452T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- group
- compound
- ion
- formula
- compounds
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
- C07C257/02—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by halogen atoms, e.g. imino-halides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B39/00—Halogenation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
- C07C17/093—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens
- C07C17/16—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of hydroxyl groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
La invención se refiere aun agente de halogenación de la **fórmula** y un procedimiento para halogenar grupos hidroxilo, en la que R1 y R2 son iguales o diferentes y son cada uno etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, o alilo; X es un átomo de cloro o un átomo de bromo; e Y es un ión cloro, ión bromo, ión diclorofosfato, ión dibromofosfato, ión de clorosulfonato, ión bromo sulfonato, ión cloro oxalato o ión bromo-oxalato.
Description
Procedimiento de halogenación de grupo
hidroxilo.
La invención se refiere a un método para preparar
un compuesto halogenado usando un agente de halogenación.
El método de halogenación de la invención
posibilita una alta pureza y un alto rendimiento de producción de
compuestos aromáticos halogenados, compuestos heterocíclicos
halogenados y derivados halogenados de colesterol, cada uno de
ellos útiles como una sustancia intermedia para la química médica y
agrícola, y también del derivado
7-acilamida-3-halocefem útil para los antibióticos generales con núcleo cefem usados mediante administración oral.
7-acilamida-3-halocefem útil para los antibióticos generales con núcleo cefem usados mediante administración oral.
Como método de halogenación del grupo hidroxilo,
se ha propuesto convencionalmente emplear, por ejemplo, un
compuesto de dimetilhaloiminio y un compuesto de difenilhaloiminio
como un agente de halogenación.
Más específicamente, el Journal of Synthetic
Organic Chemistry, 1980, 746, describe un método en el que se hace
reaccionar dimetilformamida con dicloruro de oxalilo para obtener el
compuesto dimetilcloroiminio, y el grupo hidroxilo unido a un grupo
alquilo de cadena lineal se clora usando el compuesto anterior de
cloroiminio. Con este método, se consigue un rendimiento del 90%,
sin embargo, tal alto rendimiento no siempre se obtiene. Además, la
pureza del halogenuro resultante es, aproximadamente, 80% como
máximo y el tiempo de reacción es extremadamente largo, a saber, 24
horas.
El Journal of the Pharmaceutical Society of Japan
85(6), 544-546 (1965), describe un método en
el que se hace reaccionar dimetilformamida con cloruro de tionilo
para formar un compuesto dimetilcloroiminio, y un grupo hidroxilo
fenólico se clora usando este compuesto. Sin embargo, este método
tiene el inconveniente de que no es aplicable a un compuesto que
tenga en su anillo de benceno un sustituyente susceptible de ser
clorado, excepto para el grupo hidroxilo, y como el sistema de
reacción se hace extremadamente ácido, la aplicación está limitada a
uno que pueda separarse del sistema en forma de un cristal
inmediatamente después de la conclusión de la reacción, lo que
resulta poco práctico.
También se usa un compuesto de dimetilhaloiminio
para preparar
N-acil-4-cloro-1,2-dihidropiridina,
que es una sustancia intermedia para los alcaloides [J. Org. Chem.
(1993), 58, 7732-7739]. Sin embargo, este método
resulta poco práctico porque el tiempo de reacción es extremadamente
largo, a saber, tres días.
Adicionalmente, se ha propuesto usar un compuesto
de dimetilhaloiminio para producir un derivado
3-halogenado de cefem, que es una sustancia
intermedia para los antibióticos cefalosporinas usados mediante
administración oral (documento
JP-A-116095/1974). Sin embargo, con
este método el rendimiento es tan bajo como, aproximadamente, 60%
porque el grupo acilo de la posición 7 también se clora, además del
grupo hidroxilo deseado de la posición 3.
Al mismo tiempo, se conoce un método en el que el
grupo hidroxilo unido a un grupo alquilo de cadena lineal, el grupo
hidroxilo unido a un grupo alquenilo de cadena lineal, y el grupo
hidroxilo del colesterol, se cloran usando cloruro de
difenilcloroiminio [Chemistry Letters, págs.
1173-1174 (1984)]. Sin embargo, este método no es
capaz de superar los inconvenientes del tiempo de reacción largo,
la pureza del halogenuro resultante es baja, y no se asegura el alto
rendimiento. Además, este método es insatisfactorio para la
producción industrial porque el rendimiento no excede el 90% cuando
se clora colesterol o compuestos que contengan un enlace doble o un
enlace éter dentro de las moléculas de cadena lineal.
Un objeto de la invención es superar los
inconvenientes del tiempo de reacción largo, el rendimiento
inestable, la baja pureza, y la formación de productos secundarios
obtenidos mediante halogenación de grupos distintos al grupo
hidroxilo deseado, siendo, estos inconvenientes, comunes en los
métodos de halogenación de un grupo hidroxilo usando un compuesto
de dimetilhaloiminio o un compuesto de difenilhaloiminio.
La invención se refiere a un método para preparar
un compuesto halogenado de fórmula (3)
(3)A-X
en la que A es un grupo alquilo de
cadena lineal o cadena ramificada que puede estar sustituido, un
grupo alquenilo de cadena lineal o cadena ramificada que puede estar
sustituido, un resto aromático monocíclico o policíclico que puede
estar sustituido, un resto esteroide, o un resto heterocíclico
monocíclico o policíclico que puede estar sustituido, y X es un
átomo de cloro o un átomo de
bromo,
que comprende hacer reaccionar en un disolvente
orgánico al menos un agente de halogenación de fórmula (1)
en la que X es como se define
anteriormente e Y es un ión de cloro, ión de bromo, ión
diclorofosfato, ión dibromofosfato, ión clorosulfonato, ión
bromosulfonato, ión clorooxalato o ión bromooxalato, con un grupo
hidroxilo que contiene el compuesto de fórmula
(2)
(2)A-OH
en la que A es como se define
anteriormente.
De acuerdo con la invención, pueden producirse
compuestos obtenidos mediante halogenación de un grupo hidroxilo
con alto rendimiento y alta pureza en un corto periodo de
tiempo.
Después de que el autor de la presente invención
llevara a cabo una intensa investigación para resolver los
problemas de la técnica anterior, ha sido superada una diversidad
de conocidos inconvenientes en el caso de usar el compuesto de
dimetilhaloiminio para llevar a cabo la halogenación del grupo
hidroxilo usando un compuesto específico de dialquilhaloiminio, a
saber, el compuesto en el que la parte alquilo tiene 2 átomos de
carbono permitiéndose, de este modo, producir el halogenuro deseado
con alto rendimiento y alta pureza en un corto periodo de
tiempo.
Más específicamente, cuando se usa el agente de
halogenación de la invención, sólo se halogena selectivamente el
grupo hidroxilo, con independencia de la estructura del compuesto
que contiene el grupo hidroxilo y del tipo del sustituyente
distinto del grupo hidroxilo. Por ejemplo, en la reacción con el
compuesto 3-hidroxicefem descrito en el documento
JP-A-116095/1974, el grupo acilo de
la posición 7 y la parte lactámica no se halogenan, y sólo se
halogena selectivamente el grupo hidroxilo de la posición 3. Por lo
tanto, el halogenuro deseado puede producirse con alto rendimiento y
alta pureza, y el tiempo de la reacción es corto.
Se describirán los respectivos grupos indicados
en la presente memoria descriptiva.
Los ejemplos del átomo de halógeno son el átomo
de cloro y el átomo de bromo.
Los ejemplos del grupo alquilo
C_{1}-C_{4} son los grupos alquilo de cadena
lineal o cadena ramificada tales como metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, sec-butilo y
tert-butilo.
Los ejemplos del grupo alquenilo
C_{2}-C_{8} son los grupos alquenilo de cadena
lineal o cadena ramificada tales como vinilo, propenilo, butenilo,
pentenilo, hexenilo, isopropenilo, isobutenilo, isopentenilo,
octenilo e isoprenilo.
Los ejemplos del grupo hidrocarburo aromático
monocíclico o policíclico son el grupo fenilo, el grupo naftaleno y
el grupo antraceno. Los ejemplos del grupo hidrocarburo
heterocíclico monocíclico o policíclico son el grupo furilo, el
grupo pirrolilo, el grupo tienilo, el grupo oxazolilo, el grupo
imidazolilo, el grupo tiazolilo, el grupo piridilo, el grupo
piracilo, el grupo piridacilo, el grupo morfolinilo, el grupo
quinolilo, el grupo isoquinolilo, el grupo indol, el grupo
indolicilo, el resto penicilino y el resto cefalosporino. Los
ejemplos del resto esteroide son el resto androsterona, el resto
testosterona y el resto colesterol.
Los ejemplos del grupo alquilo
C1-C15 son los grupos alquilo de cadena lineal, de
cadena ramificada o cíclicos tales como metilo, etilo, propilo,
butilo, isopropilo, isobutilo, tert-butilo, hexilo,
ciclohexilo y pentadecanilo.
Los ejemplos del grupo oxicarbonilo sustituido
son bromobutoxicarbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo,
propoxicarbonilo, butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo y
aliloxicarbonilo.
Los ejemplos del grupo acilo son formilo,
acetilo, propionilo, butirilo, valerilo, benzoilo, toluoilo y
naftoilo.
Los ejemplos del grupo amino protegidos son los
grupos amido tales como fenoxiacetamido,
p-metilfenoxiacetamido,
p-metoxifenoxiacetamido,
p-clorofenoxiacetamido,
p-bromofenoxiacetamido, fenilacetamido,
p-metilfenilacetamido,
p-metoxifenilacetamido,
p-clorofenilacetamido,
p-bromofenilacetamido, fenilmonocloroacetamido,
fenildicloroacetamido, fenilhidroxiacetamido, tienilacetamido,
fenilacetoxiacetamido, \alpha-oxofenilacetamido,
benzamido, p-metilbenzamido,
p-metoxibenzamido, p-clorobenzamido,
p-bromobenzamido, fenilglicilamido, fenilglicilamido
que tiene el amino protegido,
p-hidroxifenilglicilamido,
p-hidroxifenilglicilamido que tiene el amino
protegido y/o el hidroxilo protegido, etc.; los grupos imido tales
como ftalimido, nitroftalimido, etc., además de los grupos descritos
en Teodora W. Greene, 1981, " Protective Groups in Organic
Synthesis" (de aquí en adelante denominado simplemente
"bibliografía"), capítulo 7 (págs. 218-287).
Los ejemplos de los grupos protectores del amino del grupo
fenilglicilamido y del grupo
p-hidroxifenilglicilamido son los descritos en la
bibliografía, capítulo 7, (págs. 218-287). Los
ejemplos de los grupos protectores del hidroxilo del grupo
p-hidroxifenilglicilamido son los descritos en la
bibliografía, capítulo 2 (págs. 10-72).
Adicionalmente, también se incluyen los grupos de
fórmula (A)
en la que Ri y Rj son el mismo o
diferentes y cada uno de ellos un átomo de hidrógeno, un grupo
alquilo C_{1}-C_{15}, un grupo hidrocarburo
aromático o un grupo hidrocarburo heterocíclico, o pueden estar
unidos para formar un grupo
cíclico.
Los ejemplos del grupo alquilo
C_{1}-C_{15}, el grupo hidrocarburo aromático y
del grupo hidrocarburo heterocíclico son los mismos que los
proporcionados anteriormente. Los ejemplos del grupo cíclico
mencionado anteriormente son un grupo cicloalquilo
C_{4}-C_{8} (por ejemplo, ciclobutilo,
ciclohexilo, ciclooctilo, etc.), incluyendo el carbono unido al N,
y grupos aromáticos (por ejemplo, fenilo, tolilo, naftilo,
etc.).
Los ejemplos del grupo alcoxilo inferior son los
grupos alcoxilo C_{1}-C_{4} de cadena lineal o
cadena ramificada tales como metoxi, etoxi,
n-propoxi, isopropoxi, sec-butoxi y
tert-butoxi. Los ejemplos del grupo protector del
amino cíclico son el grupo ftaloilo y el grupo nitroftaloilo. Los
ejemplos del grupo protector del ácido carboxílico son el grupo
alilo, el grupo bencilo, el grupo p-metoxibencilo,
el grupo p-nitrobencilo, el grupo difenilmetilo, el
grupo triclorometilo, el grupo tricloroetilo y el grupo
tert-butilo, además de una diversidad de grupos
como se describen en el capítulo quinto de la bibliografía
mencionada anteriormente (págs. 152-192).
El compuesto de dietilhaloiminio de fórmula (1)
puede producirse, por ejemplo, permitiendo que la dietilformamida
reaccione con un agente de halogenación en un disolvente
orgánico.
El disolvente orgánico usado en el presente
documento no está específicamente limitado hasta el punto en que no
provoque un efecto adverso sobre la reacción entre la
dietilformamida y el agente de halogenación. Por ejemplo, hay
ésteres de alquilo inferior de ácidos carboxílicos inferiores tales
como formato de metilo, formato de etilo, formato de propilo,
formato de butilo, acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de
propilo, acetato de butilo, propionato de metilo y propionato de
etilo; cetonas tales como acetona, metiletilona, metilpropilona,
metilbutilona, metilisobutilona y dietilona; éteres tales como éter
dietílico, éter etil propílico, éter etil butílico, éter
dipropílico, éter diisopropílico, éter dibutílico, éter monometílico
de etilenglicol y dimetoxietano; éteres cíclicos tales como
tetrahidrofurano, dioxano y dioxolano; nitrilos tales como
acetonitrilo, propionitrilo, butironitrilo, isobutironitrilo y
valeronitrilo; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno,
xileno, clorobenceno y anisol; hidrocarburos halogenados tales como
diclorometano, cloroformo, dicloroetano, tricloroetano,
dibromoetano, dicloruro de propileno y tetracloruro de carbono;
hidrocarburos alifáticos tales como pentano, hexano, heptano y
octano; cicloalcanos tales como ciclopentano, ciclohexano,
cicloheptano y ciclooctano. Pueden usarse solos o en una combinación
de al menos dos de ellos. Si se desea, estos disolventes orgánicos
pueden deshidratarse previamente antes de su uso mediante, por
ejemplo, tamices moleculares. Aunque la cantidad del disolvente
orgánico no está específicamente limitada, es normalmente,
aproximadamente, 1 a 100 litros, preferentemente, aproximadamente,
5 a 50 litros, por 1 kg de dietilformamida.
Puede usarse como agente de halogenación uno
cualquiera de los conocidos en la técnica. Por ejemplo, hay
fosgeno, dicloruro de oxalilo, cloruro de tionilo, pentacloruro de
fósforo, tricloruro fosforoso, oxicloruro de fósforo, dibromuro de
carbonilo, bromuro de oxalilo, bromuro de tionilo, bromuro
fosforoso y oxibromuro de fósforo. Los agentes de halogenación
pueden usarse solos o en una combinación de al menos dos de ellos.
Aunque la cantidad de la gente de halogenación no está
específicamente limitada, es, normalmente, 0,5 a 10 equivalentes
con respecto a la dialquilformamida o dialilformamida. Si fuera
necesario, el agente de halogenación puede añadirse adicionalmente
hasta que la dietilformamida esté agotada.
Normalmente, la reacción anterior se lleva a cabo
a temperaturas de, aproximadamente, -78 a 60ºC, preferentemente,
aproximadamente, 0 a 30ºC y, normalmente, la reacción concluye en,
aproximadamente, 0,5 a 20 horas, preferentemente, aproximadamente,
0,5 a 8 horas. Después de la conclusión de la reacción, la mezcla de
reacción se purifica por medios normales tales como concentración,
aislándose, de este modo, el agente de halogenación de la invención
(compuesto de dietilhaloiminio). De un modo alternativo, la mezcla
de reacción que contiene el agente de halogenación de la invención
puede usarse directamente, sin purificación, en la reacción de
halogenación del grupo hidroxilo.
Se describirá un método de halogenación del grupo
hidroxilo de acuerdo con la invención. En la invención, los
halogenuros de la siguiente fórmula (3) (de aquí en adelante
denominado "halogenuro (3)") se producen haciendo reaccionar al
menos uno de los agentes de halogenación de fórmula (1) (de aquí en
adelante denominado "agente de halogenación (1)") con un
compuesto que contiene un grupo hidroxilo de la siguiente fórmula
(2) (de aquí en adelante denominado "compuesto que contiene
hidroxilo (2)") en un disolvente orgánico
(2)A-OH
en el que A es un grupo alquilo de
cadena lineal o cadena ramificada que puede estar sustituido, un
grupo alquenilo de cadena lineal o cadena ramificada que puede estar
sustituido, un resto aromático monocíclico o policíclico que puede
estar sustituido, un resto esteroide, o un resto heterocíclico
monocíclico o policíclico que puede estar
sustituido
(3)A-X
en la que A y X son los mismos que
anteriormente.
El compuesto que contiene el grupo hidroxilo no
está específicamente limitado y puede usarse cualquier compuesto
orgánico que tenga un grupo hidroxilo en la molécula. Por ejemplo,
están los siguientes compuestos (5) a (11). Los ejemplos de los
sustituyentes son el grupo arilo y el grupo alcoxicarbonilo
inferior. Los ejemplos del grupo alcoxilo inferior del grupo
alcoxicarbonilo inferior son los grupos alcoxilo que tienen de 1 a
4 átomos de carbono.
Compuesto (5): alquil alcohol de cadena lineal o
cadena ramificada en el que la parte alquilo tiene de 1 a 15 átomos
de carbono y puede estar sustituida.
Compuesto (6): alquenil alcohol de cadena lineal
o cadena ramificada en el que la parte alquenilo tiene de 2 a 8
átomos de carbono y puede estar sustituida.
Compuesto (7):
3-\beta-colesterol
Compuesto (8): compuestos de la fórmula (8):
en la que R^{5} a R^{8} son el
mismo o diferentes y cada uno de ellos es un átomo de hidrógeno, un
grupo alquilo C_{1}-C_{4}, un grupo nitro, un
grupo hidroxilo, un grupo carboxilo, o un grupo oxicarbonilo
sustituido.
Compuesto (9): compuestos de las fórmulas (9a) a
(9c):
en las que R^{9} es un grupo
alquilo C_{1}-C_{15} de cadena lineal o cadena
ramificada, un grupo alquenilo C_{2}-C_{8} de
cadena lineal o cadena ramificada, un grupo ciclohexilo, o un grupo
fenilo; y Ra es un átomo de hidrógeno o un grupo oxicarbonilo
sustituido.
Compuesto (10): compuestos de la fórmula
(10):
en la que R^{10} es un átomo de
hidrógeno, un grupo amino, o un grupo amino protegido; R^{11} es
un átomo de hidrógeno o un grupo alcoxilo, alternativamente,
R^{10} y R^{11} pueden estar unidos uno al otro para formar un
grupo protector cíclico de amino; y R^{12} es un átomo de
hidrógeno o un grupo protector de ácido
carboxílico.
Compuesto (11): compuestos de la fórmula
(11):
en la que R^{13} a R^{16} son
el mismo o diferentes y cada uno de ellos es un átomo de hidrógeno,
un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, un grupo nitro, un
grupo hidroxilo, un grupo carboxilo, o un grupo oxicarbonilo
sustituido; y n es 1 ó
2.
De estos, los compuestos (5) a (10) son
preferidos. Los compuestos (7) a (10) son más preferidos. Los
compuestos (9) y (10) son los más preferidos y el compuesto (10) es
el mejor.
Como disolvente orgánico pueden usarse los que
son usados en la producción del agente de halogenación (1) de la
invención (los mencionados anteriormente). También es posible usar
amidas que contienen dimetilacetoamida, dimetilimidazolidinona y
una amida cíclica tal como
N-metil-2-pirrolidona.
Pueden usarse solas o en una combinación de al menos dos de ellas.
La cantidad del disolvente orgánico no está específicamente limitada
y puede seleccionarse apropiadamente a partir de un amplio
intervalo. Sin embargo, es normalmente, aproximadamente, 1 a 200
litros; preferentemente, aproximadamente, 5 a 20 litros, por 1 kg
del compuesto que contiene el grupo hidroxilo (2).
La cantidad de la gente de halogenación (1) no
está específicamente limitada y puede seleccionarse adecuadamente a
partir de un amplio intervalo. Sin embargo, es normalmente, 0,1 a
10 equivalentes, preferentemente, 0,5 a 2,0 equivalentes, con
respecto al compuesto que contiene el grupo hidroxilo (2). El
compuesto de halogenación (1) puede añadirse, si se requiere, hasta
que el compuesto que contiene el grupo hidroxilo (2) en el sistema
de reacción esté agotado.
La reacción anterior se lleva a cabo con o sin
agitación, normalmente a temperaturas de, aproximadamente, -78 a
60ºC, preferentemente, aproximadamente, 0 a 30ºC y normalmente, la
reacción concluye en, aproximadamente, 0,5 a 20 horas,
preferentemente, aproximadamente, 0,5 a 8 horas. Si fuera necesario,
la reacción también puede llevarse a cabo en un recipiente sellado
o en presencia de un gas inerte, por ejemplo, nitrógeno gaseoso. El
halogenuro (3) resultante se aísla fácilmente mediante operaciones
de purificación normales, tales como concentración, destilación,
cromatografía y cristalización.
Los siguientes ejemplos de preparación
(preparación del agente de halogenación (1)), ejemplos y ejemplos
comparativos se suministran para definir adicionalmente la presente
invención.
Ejemplo de preparación
1
Se sustituyó la atmósfera de un matraz de cuatro
cuellos de 300 ml equipado con un termómetro, un tubo de cloruro
cálcico y un agitador por argón gaseoso, se colocaron en el matraz
50 ml de cloruro de metileno y 4,3 g de
N,N-dietilformamida y, seguidamente, se agitó
enfriando en hielo. Seguidamente, se añadieron 5,23 ml de dicloruro
de oxalilo mediante una jeringuilla y se agitó adicionalmente con
enfriamiento en hielo durante una hora. La mezcla de reacción se
sometió a concentración al vacío y, seguidamente, a cristalización
con 50 ml de éter etílico, para preparar 6,4 g de cloruro de
N,N-dietilcloroiminio (1a).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta
1,45 (t, J = 7,4 Hz, 6 H), 4,23 (brs, 4 H), 10,94 (s, 1 H).
Ejemplo de preparación
2
En un matraz seco del tipo berenjena de 50 ml se
colocaron 35 ml de dietilformamida deshidratada y, seguidamente, se
añadieron a esto 4,2 g de oxicloruro de fósforo a temperatura
ambiente. La mezcla se agitó a 30ºC durante una hora para preparar
una solución del compuesto cloruro de dietilcloroiminio en
dietilformamida.
Ejemplo de preparación
3
El procedimiento se realizó del mismo modo que en
el ejemplo de preparación 2 excepto en que se usó dimetilformamida
deshidratada en lugar de dietilformamida deshidratada para preparar
una solución del compuesto cloruro de dimetilcloroiminio en
dimetilformamida.
En un matraz de cuatro cuellos de 300 ml equipado
con un termómetro, un tubo de cloruro de calcio y un agitador se
colocaron 12,5 g de (6R,
7R)-7-fenilacetamida-3-hidroxi-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]octo-2-ene-2-carboxilato
de difenilmetilo (2a) (pureza: 90%, 22,5 mmoles) y, seguidamente, se
añadieron a esto 70 ml de dietilformamida deshidratada y se
disolvieron con agitación a temperatura ambiente. Se añadió a esta
solución la solución en dietilformamida del compuesto cloruro de
dietilcloroiminio del ejemplo de preparación 2 con enfriamiento en
hielo. Después de que la mezcla de reacción se agitara
adicionalmente a temperatura ambiente durante 6 horas, se vertió en
1 litro de agua enfriada con hielo. Se filtraron los cristales
separados y, seguidamente, se lavaron con una pequeña cantidad de
agua, seguido de secado al vacío para preparar 11,9 g del compuesto
(3a) deseado (pureza: 94%, rendimiento: 96%).
^{1}H-RMN (DMSO) \delta ppm
3,52 (ABq., 2 H, J = 12 Hz), 3,96 (ABq., 2 H, J = 15 Hz), 5,21 (d,
1 H, 5,5 Hz), 5,78 (dd, 1 H, 7,5 Hz, 5,5 Hz), 6,97 (s, 1 H),
7,18-7,49 (m, 15 H), 9,20 (d, 1 H, 7,5 Hz).
En un matraz de cuatro cuellos de 300 ml equipado
con un termómetro, un tubo de cloruro de calcio y un agitador se
colocaron 11,4 g de (6R,
7R)-7-fenilacetamida-3-hidroxi-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]octo-2-ene-2-carboxilato
de p-metoxibencilo (2b) (pureza: 92%, 23,1 mmoles)
y, seguidamente, se añadieron a esto 70 ml de dietilformamida
deshidratada y se disolvieron con agitación a temperatura ambiente.
A esta solución se añadió la solución en dietilformamida del
compuesto cloruro de dietilcloroiminio del ejemplo de preparación 2
con enfriamiento en hielo. La mezcla de reacción se trató del mismo
modo que en el ejemplo 1 para preparar 11,0 g del compuesto (3b)
deseado (pureza: 96%, rendimiento: 97%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta
ppm 3,42 (d, 1 H, J = 17,8 Hz), 3,72 (d, 1 H, J = 17,8 Hz), 3,58
(d, 1 H, J = 16,4 Hz), 3,64 (d, 1 H, J = 16,4 Hz), 3,79 (s, 3 H),
4,96 (d, 1 H, 5,1 Hz), 5,21 (s, 2 H), 5,79 (dd, 1 H, 9,2 Hz, 5,1
Hz), 6,39 (d, 1 H, 9,2 Hz), 6,82-7,40 (m, 9 H).
En un matraz de cuatro cuellos de 300 ml equipado
con un termómetro, un tubo de cloruro de calcio y un agitador se
colocaron 12,7 g de (6R,
7R)-7-ftalimida-3-hidroxi-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]octo-2-ene-2-carboxilato
de difenilmetilo (2c) (pureza: 95%, 23,8 mmoles) y, seguidamente,
se añadieron a esto 70 ml de dietilformamida deshidratada y se
disolvieron con agitación a temperatura ambiente. A esta solución
se añadió la solución en dietilformamida del compuesto cloruro de
dietilcloroiminio del ejemplo de preparación 2 con enfriamiento en
hielo. La mezcla de reacción se trató del mismo modo que en el
ejemplo 1 para preparar 12,5 g del compuesto (3c) deseado (pureza:
93%, rendimiento: 92%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta
ppm 4,19-4,90 (m, 2 H), 4,625 (ABq., 2 H, J = 5,5
Hz), 5,975 (d, 1 H, J = 4,8 Hz), 6,970 (s, 1 H),
7,21-7,62 (m, 10 H), 7,76-7,94 (m, 4
H).
En un matraz de cuatro cuellos de 300 ml equipado
con un termómetro, un tubo de cloruro de calcio y un agitador se
colocaron 7,2 g (23 mmoles) de N-[(benciloxi)
carbonil]-2-ciclohexil-2,3-dihidro-4-piridona
(2d) y, seguidamente, se añadieron a esto 70 ml de dietilformamida
deshidratada y se disolvieron con agitación a temperatura ambiente.
A esta solución se añadió la solución en dietilformamida del
compuesto cloruro de dietilcloroiminio del ejemplo de preparación 2
con enfriamiento en hielo. La mezcla de reacción se agitó
adicionalmente a temperatura ambiente durante 6 horas y esto se
vertió en 1 litro de agua enfriada en hielo y, seguidamente, se
extrajo con 50 ml de acetato de etilo. Después de secar con sulfato
magnésico anhidro se sometió a concentración a presión reducida y,
seguidamente, se purificó mediante cromatografía en columna de gel
de sílice para preparar 7,7 g del compuesto (3d) deseado (pureza:
97%, rendimiento: 98%), en forma de un aceite transparente incoloro.
Este fue idéntico a la muestra estándar en el espectro
^{1}H-RMN (CDCl_{3}).
En un matraz de cuatro cuellos de 300 ml equipado
con un termómetro, un tubo de cloruro de calcio y un agitador se
colocaron 5,5 g (23 mmoles) de
4-tert-butil-2,6-dinitrofenol
(2e) y, seguidamente, se añadieron a esto 70 ml de dietilformamida
deshidratada y se disolvieron con agitación a temperatura ambiente.
A esta solución se añadió la solución en dietilformamida del
compuesto cloruro de dietilcloroiminio del ejemplo de preparación 2
con enfriamiento en hielo. Después de que la mezcla de reacción se
agitara adicionalmente a temperatura ambiente durante 6 horas, se
vertió en 1 litro de agua enfriada en hielo. Se filtraron los
cristales separados y, seguidamente, se lavaron con una pequeña
cantidad de metanol frío, seguido de secado al vacío para preparar
6,1 g del compuesto (3e) deseado (pureza: 95%, rendimiento: 97%).
Su punto de fusión (113 a 115ºC) fue similar al de la muestra
estándar (115ºC).
En un matraz de cuatro cuellos de 300 ml equipado
con un termómetro, un tubo de cloruro de calcio y un agitador se
colocaron 8,9 g (23 mmoles) de
3-\beta-colestanol (2f) y,
seguidamente, se añadieron a esto 70 ml de dimetilformamida
deshidratada y se disolvieron con agitación a temperatura ambiente.
A esta solución se añadió la solución en dietilformamida del
compuesto cloruro de dietilcloroiminio del ejemplo de preparación 2
con enfriamiento en hielo. La mezcla de reacción se trató de la
misma manera que en el ejemplo 1 para preparar 9,5 g del compuesto
(3f) deseado (pureza: 90%, rendimiento: 91%). Su punto de fusión
(105 a 106ºC) fue similar al de la muestra estándar (104ºC).
En un matraz de cuatro cuellos de 300 ml equipado
con un termómetro, un tubo de cloruro de calcio y un agitador se
colocaron 3,4 g (23 mmoles) de
4,4-etilendioxipentan-1-ol
(2g) y, seguidamente, se añadieron a esto 70 ml de dimetilformamida
deshidratada y se disolvieron con agitación a temperatura ambiente.
A esta solución se añadió la solución en dietilformamida del
compuesto cloruro de dietilcloroiminio del ejemplo de preparación 2
con enfriamiento en hielo. La mezcla de reacción se trató de la
misma manera que en el ejemplo 10 para preparar 3,9 g del compuesto
(3g) deseado (pureza: 96%, rendimiento: 98%), en forma de un aceite
transparente incoloro. Este fue idéntico a la muestra estándar en
el espectro ^{1}H-RMN (CDCl_{3}).
Ejemplos 8 a
16
La reacción de halogenación se realizó de la
misma manera que en el ejemplo 1 excepto en el uso de un material
de partida mostrado más adelante y un agente de cloración mostrado
en la tabla 1 y con el empleo de las condiciones de reacción
mostradas en la tabla 2, para preparar el halogenuro deseado.
Ejemplo comparativo
1
En un matraz de cuatro cuellos de 300 ml equipado
con un termómetro, un tubo de cloruro de calcio y un agitador se
colocaron 12,5 g del compuesto (2a) (pureza: 90%, 22,5 mmoles) y,
seguidamente, se añadieron a esto 70 ml de dietilformamida
deshidratada y se disolvieron con agitación a temperatura ambiente.
A esta solución se añadió la solución en dimetilformamida del
compuesto cloruro de dimetilcloroiminio del ejemplo de preparación
3 con enfriamiento en hielo.
Después de que la mezcla de reacción se agitara
adicionalmente a temperatura ambiente durante 24 horas, se vertió
en 1 litro de agua enfriada en hielo. Se filtraron los cristales
separados y, seguidamente, se lavaron con una pequeña cantidad de
agua, seguido de secado al vacío para preparar 12,1 g del compuesto
(3a) deseado (pureza: 80%, rendimiento: 83%). Este fue idéntico al
ejemplo 1 en el espectro ^{1}H-RMN (DMSO).
Ejemplo comparativo
2
En un matraz de cuatro cuellos de 300 ml equipado
con un termómetro, un tubo de cloruro de calcio y un agitador se
colocaron 11,4 g del compuesto (2b) (pureza: 92%, 23,1 mmoles) y,
seguidamente, se añadieron a esto 70 ml de dietilformamida
deshidratada y se disolvieron con agitación a temperatura ambiente.
A esta solución se añadió la solución en dimetilformamida del
compuesto cloruro de dimetilcloroiminio del ejemplo de preparación
3 con enfriamiento en hielo.
La mezcla de reacción se trató de la misma manera
que en el ejemplo comparativo 2 para preparar 10,7 g del compuesto
(3b) deseado (pureza: 81%, rendimiento: 80%). Este fue idéntico al
ejemplo 3 en el espectro ^{1}H-RMN
(CDCl_{3}).
De acuerdo con la invención, es posible superar
las desventajas del largo periodo de reacción, del rendimiento
inestable, de la baja pureza y de la formación de productos
secundarios obtenidos mediante la halogenación de un grupo
hidroxilo distinto al deseado, siendo, estas desventajas, comunes en
los métodos de halogenación de un grupo hidroxilo usando un
compuesto de dimetilhaloiminio o un compuesto de
difenilhaloiminio.
Claims (7)
1. Un método para preparar un compuesto
halogenado de fórmula (3)
(3)A-X
en la que A es un grupo alquilo de
cadena lineal o cadena ramificada que puede estar sustituido, un
grupo alquenilo de cadena lineal o cadena ramificada que puede
estar sustituido, un resto aromático monocíclico o policíclico que
puede estar sustituido, un resto esteroide, o un resto
heterocíclico monocíclico o policíclico que puede estar sustituido,
y X es un átomo de cloro o un átomo de
bromo,
que comprende hacer reaccionar en un disolvente
orgánico al menos un agente de halogenación de fórmula (1)
en la que X es como se define
anteriormente e Y es un ión de cloro, ión de bromo, ión
diclorofosfato, ión dibromofosfato, ión clorosulfonato, ión
bromosulfonato, ión clorooxalato o ión bromooxalato, con un
compuesto que contiene un grupo hidroxilo de fórmula
(2)
(2)A-OH
en la que A es como se define
anteriormente.
2. El método de la reivindicación 1, en el que el
compuesto que contiene el grupo hidroxilo (2) se selecciona entre al
menos uno de los compuestos (5) a (12):
Compuesto (5): alquil alcohol de cadena lineal o
cadena ramificada en el que la parte alquilo tiene de 1 a 15 átomos
de carbono y puede estar sustituida,
Compuesto (6): alquenil alcohol de cadena lineal
o cadena ramificada en el que la parte alquenilo tiene de 2 a 8
átomos de carbono y puede estar sustituida,
Compuesto (7):
3-\beta-colesterol,
Compuesto (8): compuestos de la fórmula (8):
en la que R^{5} a R^{8} son el
mismo o diferentes y cada uno de ellos es un átomo de hidrógeno, un
grupo alquilo C_{1}-C_{4}, un grupo nitro, un
grupo hidroxilo, un grupo carboxilo, o un grupo oxicarbonilo
sustituido,
Compuesto (9): compuestos de las fórmulas (9a) a
(9c):
en las que R^{9} es un grupo
alquilo C_{1}-C_{15} de cadena lineal o cadena
ramificada, un grupo alquenilo C_{2}-C_{8} de
cadena lineal o cadena ramificada, un grupo ciclohexilo, o un grupo
fenilo; y Ra es un átomo de hidrógeno o un grupo oxicarbonilo
sustituido,
Compuesto (10): compuestos de la fórmula
(10):
en la que R^{10} es un átomo de
hidrógeno, un grupo amino o un grupo amino protegido; R^{11} es
un átomo de hidrógeno o un grupo alcoxilo
C_{1}-C_{4}, alternativamente, R^{10} y
R^{11} pueden estar unidos uno al otro para formar un grupo
protector cíclico de amino; y R^{12} es un átomo de hidrógeno o
un grupo protector de ácido carboxílico,
y
Compuesto (11): compuestos de la fórmula
(11):
en la que R^{13} a R^{16} son
el mismo o diferentes y cada uno de ellos es un átomo de hidrógeno,
un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, un grupo nitro, un
grupo hidroxilo, un grupo carboxilo, o un grupo oxicarbonilo
sustituido; y n es 1 ó
2,
Compuesto (12): compuesto de fórmula XII:
\vskip1.000000\baselineskip
3. El método de la reivindicación 2, en el que el
compuesto que contiene el grupo hidroxilo (2) es al menos uno
seleccionado entre los compuestos (5) a (10).
4. El método de la reivindicación 3, en el que el
compuesto que contiene el grupo hidroxilo (2) es al menos uno
seleccionado entre los compuestos (7) a (10).
5. El método de la reivindicación 4, en el que el
compuesto que contiene el grupo hidroxilo (2) es al menos uno
seleccionado entre los compuestos (9) y (10).
6. El método de la reivindicación 5, en el que el
compuesto que contiene el grupo hidroxilo (2) es un compuesto
(10).
7. El uso de un haluro de
N,N-dietilhaloiminio de fórmula (1)
en la que X es un átomo de cloro o un átomo de
bromo e Y es un ión de cloro, ión de bromo, ión diclorofosfato, ión
dibromofosfato, ión clorosulfonato, ión bromosulfonato, ión
clorooxalato o ión bromooxalato, como un agente de
halogenación.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP05273498A JP3202960B2 (ja) | 1998-02-17 | 1998-02-17 | ハロゲン化剤及び水酸基のハロゲン化方法 |
| JP5273498 | 1998-02-17 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2224452T3 true ES2224452T3 (es) | 2005-03-01 |
Family
ID=12923170
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES98959149T Expired - Lifetime ES2224452T3 (es) | 1998-02-17 | 1998-12-10 | Procedimiento de halogenacion de grupo hidroxilo. |
| ES03003782T Expired - Lifetime ES2303874T3 (es) | 1998-02-17 | 1998-12-10 | Procedimiento de preparacion de una composicion halogena. |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES03003782T Expired - Lifetime ES2303874T3 (es) | 1998-02-17 | 1998-12-10 | Procedimiento de preparacion de una composicion halogena. |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6194567B1 (es) |
| EP (2) | EP1319642B1 (es) |
| JP (1) | JP3202960B2 (es) |
| KR (1) | KR100317425B1 (es) |
| CN (1) | CN1226245C (es) |
| AT (2) | ATE272050T1 (es) |
| AU (1) | AU1505399A (es) |
| DE (2) | DE69839315T2 (es) |
| ES (2) | ES2224452T3 (es) |
| HK (1) | HK1027089A1 (es) |
| WO (1) | WO1999041214A1 (es) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6977492B2 (en) * | 2002-07-10 | 2005-12-20 | Marvell World Trade Ltd. | Output regulator |
| CN109180767A (zh) * | 2018-09-04 | 2019-01-11 | 浙江仙琚制药股份有限公司 | 一种制备糠酸莫米松的方法 |
| CN114716296B (zh) * | 2022-03-25 | 2023-12-12 | 润药仁智(北京)科技有限公司 | 一种烷基卤化物的高效卤化合成方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3962227A (en) | 1973-02-23 | 1976-06-08 | Eli Lilly And Company | 3-halo cephalosporins |
| US4447432A (en) * | 1981-11-17 | 1984-05-08 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | Azino rifamycins |
| US4568741A (en) * | 1984-05-15 | 1986-02-04 | The Upjohn Company | Synthesis of 7-halo-7-deoxylincomycins |
| US4652644A (en) * | 1985-04-29 | 1987-03-24 | Bristol-Myers Company | Process for preparation of N7 -amidino substituted mitomycin C derivatives |
-
1998
- 1998-02-17 JP JP05273498A patent/JP3202960B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-10 EP EP03003782A patent/EP1319642B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-10 AT AT98959149T patent/ATE272050T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-12-10 DE DE69839315T patent/DE69839315T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-10 US US09/402,863 patent/US6194567B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-10 ES ES98959149T patent/ES2224452T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-10 CN CNB988042150A patent/CN1226245C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-10 AU AU15053/99A patent/AU1505399A/en not_active Abandoned
- 1998-12-10 WO PCT/JP1998/005579 patent/WO1999041214A1/ja active IP Right Grant
- 1998-12-10 ES ES03003782T patent/ES2303874T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-10 DE DE69825262T patent/DE69825262T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-10 EP EP98959149A patent/EP0976700B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-10 AT AT03003782T patent/ATE390394T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-12-10 KR KR1019997009323A patent/KR100317425B1/ko not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-09-26 US US09/670,017 patent/US6403789B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-09-27 HK HK00106136A patent/HK1027089A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE69825262T2 (de) | 2005-07-21 |
| HK1027089A1 (en) | 2001-01-05 |
| EP0976700B1 (en) | 2004-07-28 |
| WO1999041214A1 (fr) | 1999-08-19 |
| JPH11228452A (ja) | 1999-08-24 |
| EP1319642A2 (en) | 2003-06-18 |
| EP0976700A4 (en) | 2001-04-11 |
| KR20010006241A (ko) | 2001-01-26 |
| US6194567B1 (en) | 2001-02-27 |
| AU1505399A (en) | 1999-08-30 |
| KR100317425B1 (ko) | 2001-12-22 |
| DE69839315D1 (de) | 2008-05-08 |
| DE69839315T2 (de) | 2009-04-16 |
| ATE390394T1 (de) | 2008-04-15 |
| EP1319642B1 (en) | 2008-03-26 |
| DE69825262D1 (de) | 2004-09-02 |
| EP0976700A1 (en) | 2000-02-02 |
| ATE272050T1 (de) | 2004-08-15 |
| CN1252783A (zh) | 2000-05-10 |
| EP1319642A3 (en) | 2003-12-03 |
| US6403789B1 (en) | 2002-06-11 |
| ES2303874T3 (es) | 2008-09-01 |
| CN1226245C (zh) | 2005-11-09 |
| JP3202960B2 (ja) | 2001-08-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2242068T3 (es) | Proceso de preparacion de repaglinida. | |
| ES2252762T3 (es) | Procedimiento para preparar compuestos de 2-clorotiazol. | |
| ES2224452T3 (es) | Procedimiento de halogenacion de grupo hidroxilo. | |
| ES2274802T3 (es) | Procedimiento para preparar compuestos de 3-sulfoniloxi-3-cefem. | |
| ES2300147T3 (es) | Procedimiento de preparacion de un compuesto 3-cefem. | |
| EP0444708B1 (en) | Process for preparation of beta-lactam derivatives | |
| ES2228171T3 (es) | Procedimiento de preparacion de esteres beta-hidroxi. | |
| JP3775818B2 (ja) | ハロゲン化β−ラクタム化合物の製造法 | |
| PT85850B (en) | Process for preparing 7-((meta-substituted) phenylglycine)-1-carba-1-dethiacephalosporins | |
| JP3541252B2 (ja) | 臭素化β−ラクタム化合物の製造法 | |
| US5428173A (en) | Process for the preparation of aminothiadiazolylacetyl halide derivtives | |
| US6150519A (en) | Process for preparing β-lactam derivatives | |
| ES2283781T3 (es) | Procedimiento para producir un compuesto de 1,2,3-triazol. | |
| CA1097652A (en) | Eprimerization process | |
| JP3775820B2 (ja) | ハロゲン化β−ラクタム化合物の製造法 | |
| ES2362616T3 (es) | Derivado de imidazotiazol y proceso para producir el mismo. | |
| JP3791941B2 (ja) | ３−ハロゲン化セフェム誘導体の製造法 | |
| ES2384792T3 (es) | Procedimiento para la producción de gamma-cetoacetales | |
| JP3265381B2 (ja) | ２−置換メチル−３−セフェム化合物及びその製造法並びに２−エキソメチレンセフェム誘導体の製造法 | |
| KR830001907B1 (ko) | 3-할로-세팔로스포린 이미노할라이드의 제조방법 | |
| JPH08245634A (ja) | セフェム化合物及びその製造法 | |
| HU203525B (en) | Process for producing phenyl-glycine-chloride alt | |
| JPH09249643A (ja) | β−ラクタム化合物の製造法 | |
| JPH101482A (ja) | ３−ノルセフェム化合物の製造法 | |
| ES2302658A1 (es) | Preparacion de derivados de insotiazolinona n-sustituidos. |